NO862541L - Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents
Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.Info
- Publication number
- NO862541L NO862541L NO862541A NO862541A NO862541L NO 862541 L NO862541 L NO 862541L NO 862541 A NO862541 A NO 862541A NO 862541 A NO862541 A NO 862541A NO 862541 L NO862541 L NO 862541L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- stands
- compounds
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 8
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- -1 methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100459439 Caenorhabditis elegans nac-2 gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPNUABCIIOWBW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-dioxothieno[3,2-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 YZPNUABCIIOWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003312 cholesterol blood level Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloropropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCl ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M iodonitrotetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JORABGDXCIBAFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000001322 lipid blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Nye tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel. hvori. A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppe av formelen. og den stiplede linjen i tienostrukturen antyder den i formlene Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen, n står for et helt tall 2,3 eller 4, R står for hydrogen eller lavere alkyl, Ri står for hydrogen, lavere alkyl, halogen, trifluormetyl, lavere aklkoksy eller laverealkyltio og Rstår for hydrogen, lavere alkyl eller halogen, og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelsene av generell formel I, hvori R står for hydrogen, en fremgangsmåte til fremstiling derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene i legemidler. Forbindelsene av formel I og salter derav har lipid senkende virkning.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel
hvori
A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppe av formelen
og den stiplede linjen antyder den i tianostrukturen av formel Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen,
n er et helt tall 2, 3 eller 4,
R er hydrogen eller lavere alkyl,
Ri er hydrogen, lavere alkyl, halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkytio og
I?2 er hydrogen, lavere alkyl eller halogen;og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelsene av generell formel I hvori R står for hydrogen, en fremgangsmåte til frremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene som legemidler.
Uttrykket "lavere alkyl" som benyttes i foreliggende beskrivelse betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til 4 karbonatomer, som f.esk. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl(l,l-dimetyletyl). Uttrykket "lavere alkoksy" står for en alkyletergruppe hvori alkylresten har den ovenfor angitte betydning, eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sek.butyloksy, tert.butyloksy, og betegnelsen "lavere alkyltio" står for en alkyltioetergruppe med den for alkylresten ovenfor angitte betydning, som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek.butyltio eller tert .butyltio. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, fluor eller jod.
I en foretrukket klasse av forbindelserav formel I betyr n tallet 2 eller 3, tallet 2 er spesielt foretrukket. R utgjør fortrinnsvis hydrogen, 1,1-dimetyletyl eller etyl, hvori R fortrinnsvis har betydningen hydrogen. I en ytterligere foretrukket klasse av forbindelser av formel I står A for tienogruppen av formel lic. I forbindelser av formel I hvori A utgjør en gruppe av formel Ila står R fortrinnsvis for hydrogen og i forbindelser av formel I, hvori A står for en gruppe av formel Hb, er R2fortrinnsvis hydrogen eller klor.
Tieno-l,2-tiazolderivatene av generell formel I og saltene derav fremstilles ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at man
a) omvandler en forbindelse av generell formel
hvori
A har den ved formel I angitt betydning, til alkalisalt og omsetter dette med en forbindelse av den generelle formel
hvori
n og R har de med formel I angitte betydninger og
X står for en reaktiv avspaltbar gruppe, hvorpå man
b) eventuelt omvandler en slik fremstilt forbindelse av generell formel I hvori R står for 1,1-dimetyletyl, ved oppvarming i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre til en forbindelse av generell formel I, hvori R står for hydrogen og
c) eventuelt overfører en i trinn a) eller b) oppnådd frisyre av generell formel I, hvori R står for hydrogen, med uorganiske eller organiske baser til et farmasøytisk tålbart salt.
Fremstillingen av de vannfrie alkalisaltene av forbindelsene av generell formel III kan foregå på vanlig måte, ved at man eksempelvis behandler en forbindelse av formel III med beregnede mengder vandig alkalilut, fortrinnsvis vandig natrium- eller kaliumhydroksydoppløsning, eller med beregnede mengder av alkoholisk alkalialkoholatoppløsning, fortrinnsvis en alkoholisk natriummetylat-, natriumetylat- eller kaliummetylatoppløsning, og ved inndampning av den oppnådde oppløsningen oppnås alkalisaltene i den tørre resten. Spesielt enkelt og fordelaktig kan man også fremstille alkalisaltene for fremgangmsåten ifølge oppfinnelsen insitu, ved at man blander en oppløsning av forbindelsen av generell formel III i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, som også kan finne anvendelse ved den etter-følgende omsetningen av alkalisaltet med en forbindelse av generell formel IV, eksempelvis i demetylformamid, dimetylsulfoksyd, demetylacet-amid, heksametylposforsyretriamid o.l., med den beregnede mengden natriumhydrid, eksempelvis en natriumhydridsuspensjon i flytende paraffin.
Den i formel IV med symbolet X betegnede avspaltbare gruppen er fortrinnsvis et lett avspaltbart halogenatom, som klor, brom eller jod, eller f.eks. en organisk sulfonsyreestergruppe, som eksempelvis tosyloksy eller mesyloksy o.l. Omsetningen av alkalisaltene av forbindelsene av generell formel III med forbindelsene av generell formel IV ifølge trinn a), kan foregå i nærvær eller fravær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen i et polart, aprotisk oppløsnings-middel, hvori alkalisaltet er godt oppløselig, herunder kommer de ved fremstillingen av alkalisaltene nevnte oppløsningsmidlene på tale. Omsetningen foregår fortrinnsvis ved oppvarming, hvorved temperaturer fra 80 til 140"C med en optimal temperatur på ca. 100°C, er spesielt foretrukket. Avhengig av reaksjonstemperaturen og reaktiviteten for de anvendte reaksjonspartnerne, spesielt naturen for den avspaltbare gruppen X, utgjør reaksjonstiden mellom noen timer og flere dager. Tert.butylesteren av generell formel I som oppnås ved denne omsetningen, hvori R står for en 1,1-dimetyoletylrest, kan, om ønsket, etter trinn b) omvandles til den frie syren av generell formel I hvori R står for hydrogen. Avspaltningen av 1,1-dimetyletylgruppen i form av isobutylen under dannelse av den frie karboksylgruppen gjennomføres derved hensiktsmessig på en slik måte at man oppløse utgangsforbindelsen av generell formel I (R = 1,1-dimetyletyl) i et aprotisk, reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnvis et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, og oppvarmer blandingen i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre. Fortrinnsvis anvendes for dette formålet sterke syrer som er helt eller delvis oppløselig i de nevnte oppløsnings-midlene, eksempelvis benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre o.l. Reaksjonstemperaturen, hvorved avspaltningen av 1,1-dimetyletylgruppen gjennomføres kan velges tilnærmet fritt innenfor et bredt temperaturområde over romtemperatur, hvorved tilbakestrømningstempera-truen for reaksjonsblandingen har vist seg å være spesielt fordelaktig. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen og utgjør eksempelvis ved tilbakestrømningsoppvarming av reaksjonsblandingen i toluen ca. 90 minutter. Forbindelser av generell formel I som oppnås ved omset-ningene i trinnene a) eller b), som inneholder en fri karboksylgruppe, kan på vanlig måte overføres til farmasøytisk anvendbare salter med uorganiske eller organiske baser. Saltdannelsen kan eksempelvis gjennomføres ved at man oppløser de nevnte forbindelsene av formel I (R = H) i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller en lav alifatisk alkohol, tilsetter en ekvivalent mengde av den ønskede basen, sørger for god sammenblanding og etter avsluttet saltdannelse avdestilleres opp-løsningsmiddelet i vakuum. Eventuelt kan saltene omkrystalliseres etter isoleringen.
Farmasøytisk anvendbare salter er f.eks. metallsalter, spesielt alkali - metall- eller jordalkalimetall-salter, som natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsalter. Andre farmasøytisk anvendelige salter er eksempelvis også lett krystalliserende ammoniumsalter. De sistnevnte avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri-lavere-(alkyl, cykloalkyl eller hyd rok sy al kyl)-aminer, lavere alkylendiaminer eller (hydroksy-lavere alkyl eller aryl lavere alkyl)-lavere alkykammonium-baser, f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd o.l.
Utgangsforbindelsene av generell formel IV er kjente fra litteraturen. Utgangsforbindelsene av generell formel III for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er også enten kjente fra litteraturen (DE-OS-2 534 689, DE-OS-2 839 266 og DE-OS-2 749 640) eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra kjente produkter. Spesielt kan de syntetiseres ved følgende reaksjonskjema ved vanlige kjemiske arbeidsmetoder som er kjente for enhver fagmann. De i reaksjonsskjemaet angitte utgangsforbindelsene av formel V og VII er kjente fra litteraturen (DE-OS-2 537 070, DE-OS-2 835 760, DE-OS-2 838 851 og EP-A-142). Dersom ikke annet er angitt har A, Rj og R2i det følgende reaksjonsskjemaet de ved fromel I angitte betydningene. Forbindelsene av generell formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter viser verdifulle farmakologiske egenskaper ved dyreforsøk. Spesielt bevirker de en sterk senkning av kolesterin- og triglyserid-blodspeil-verdiene og kan på grunn av disse lipidsenkende egenskapene f.eks. anvendes innen humanmedisinen til behandling og profylakse av sykdommer som skyldes et forhøyet kolesterin- og/eller triglyseridspeil i blodet. Slike sykdommer er først og fremst kandiovaskulære forstyrrelser, bl.a. trombose, arteriosklerose, myokardinfarkt og angina pectoris.. Denne virkningen kan påvises ved in vitro forsøk eller in vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelsene kan tilføres enteralt eller parenteralt, med sikte på human anvendelse, spesielt også oralt. For undersøkelse de lipidsenkende egenskapene av forbindelsene av generell formel I anvendes bl.a. følgende forsøksmetode: Forsøksstoffene suspenderes i frisk tilberedt 1% karboksymetylcellulose og administreres til hannmus (stamme: OF 1, sveitsisk, SPF; vekt ved forsøkets begynnelse: ca. 25 g), som har fri tilgang til en standard diett og drikkevann, i løpet av et tidsrom på 14 dager én gang om dagen i konstante doser på 20 mg/kg med et enhetlig tilførselsvolum på 10 ml/kg ved intraperitoneal tilførsel. Kontrollgruppen får bare 10 ml/kg 1% karboksymetylcellulose. 4 timer etter den siste tilførselen av forsøk - stoffene, henholdsvis karboksymetylcellulosen i kontrollgruppen, avlives dyrene ved kutting av halspulsåren. Til bestemmelse av lipid-blodspeil-verdiene utvinnes EDTA (etylendiamintetraeddiksyre)-plasma fra forsøks-dyrene.
Analysemetoder:
Kolesterin bestemmes både ved den klassiske fremgangsmåten (fargetest ifølge Liebermann-Burchard; (Zbl. Pharm, 124 (7), 396, (1985)) og også ved en fullenzymatisk fremgangsmåte ("Celichrom Cholesterin"; forsøks-system: Firma Chemie Linz AG, diagnostika; Linz, Østerrike).
Triglyseridene bestemmes fullenzymatisk ("triglyserid jodnitrotetrazolium-fiolett"; forsøkssystem: Firma Chemie Linz AG, diagnostika; Linz, Østerrike). I dette forsøket viser forbindelsene av generell formel I sterkt lipidsenkende egenskaper. Eksempelvis bevirker 2,3-dihydro-3- okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l-l-dioksyd ved en dosering på 20 mg/kg i.p. en senkning på 9,2% av kolesterinblodspeilverdien og en senkning på 7,8% av triglyseridblodspeilverdien sammenlignet med kontrollgruppen.
Forbindelsene av generell formel I kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytsike preparater, som inneholder forbindelsene i blanding med et for enteral eller parenteral tilførsel egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert hjelpe- og/eller bærermateriale, som f.eks. farma-søytisk akseptable oppløsningsmidler, gelatin, gummi arabicum, melke-sukker, stivelse, magnesiumstearat, kalk, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler, vaselin o.l. De farmasøytiske preparatene kan foreligge på fast form, eksempelvis som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler o.l. eller i flytende form, eksempelvis som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmiddel, salter til endring av det osmotiske trykket o.l. Spesielt kan farmasøytiske preparater inneholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammen med andre terapeutisk verdifulle stoffer. Sammen med disse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen settes sammen med de ovenfor angitte hjelpe- og/eller bærer-stoffene til kombinasjonspreparater.
De følgende eksemplene belyser oppfinnelsen nærmere:
Eksempel 1:
10,0 g (0,053 mol) tieno(2,3-d)-l,2tiazol-3 (2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylformamid, blandes med 2,54 g (0,053 mol) av en 50% natriumhydridsuspensjon vasket med benzen, oppløses ved omrøring (10 minutter) ved 70°C, avkjøles til 30°C, blandes med 12,16 g (0,058 mol) 3-brompropionsyre-l,l-dimetyletylester og oppvarmes i 3 timer til 100 "C. Deretter inndampes i vakuum, resten fordeles mellom NaH-C03-oppløsning og CH2CI2, den organiske fasen fraskilles, tørkes med Na2SC"4og inndampes. Den krystallinske resten som består av 1,1-di met yle ty 1-2,3- di hyd ro- 3- oks o-t ie no( 2,3 -d) -1,2- ti azo l-p ro pio nat -1,1 - dioskid, kan omkrystalliseres fra diisopropyleter.
Utbytte: 11 g (65,5%).
Smeltepunkt (diisopropyleter): 66-67° C, fargeløse krystaller.
Eksemepl 2:
10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylsulfoksyd og omsettespå tilsvarende måte som angitt i eksempel 1 i 4 timer ved 95 °C. Det oppnås 67% utbytte av 1,1-di met yle ty 1-2,3- di hyd ro- 3- oks o-t ie no( 3,2 -d) -1,2- ti azo l-p ropio nat -1,1 - dioskid.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 72-74°C.
Eksempel 3:
10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylacetamid og omsettes som beskrevet i eksempel 1 i 3 timer ved en reaksjonstemperatur på 110° C. Det oppnås 62% utbytte av 1,1- dime tyle tyl- 2,3- dihy dro- 3-ok so-t ieno (3,4 -d) -1,2-tiazol -propion at-1,1 - dioskid.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 94-95°C.
Eksempel 4:
10 g (0.045 mol) 5-klor-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd omsettes analogt eksempel 1 med 10,03 g (0,048 mol) 3-brompropionsyre-1,1-dimetylester. Det oppnås 60% utbytte av l,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-1,2-tiazol-propionat-1,1-dioskid.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 115-116°C.
Eksempel 5:
10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on blandes med en oppløsning av 2,12 g (0,053 mol) natriumhydroksyd i 150 ml vann og omrøres til det oppnås en oppløsning tilnærmet fri for bunnfall. Små mengder uoppløselige bestanddeler frafiltreres og ved fordampning av vannet i vakuum oppnås den tørre resten. Det oppnådd alkalisaltet pulveriseres og tørkes i høyvakuum inntil konstant vekt oppnås. Dette suspenderes i 100 ml tørr dimetylformamid, oppløses under imrøring ved 80 °C, avkjøles til 30 °C, vlandes med 7,92 g (0,058 mol) 3-klorpropion-syreetylester og oppvarmes i 4 timer og 15 minutter til 100 °C. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen gjnnomføres osm beskrevet i eksempel 1. Det oppnås 65% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(2,3-d)-l,2-tiazol -propionat -1,1- dioksyd.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 62-63°C.
Eksempel 6:
10,0 g (0,053 mol) tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on omrøres med en oppløsning av 3,61 g (0,053 mol) natriummetylat i 120 ml tørr etanol og omrøres til det oppnås en klar oppløsning. Ved fordampning av oppløs-ningsmiddelet i vakuum oppnås den tørre resten. Det oppnådde natrium-saltet pulveriseres, tørkes inn til konstant vekt oppnås, suspenderes deretter i 100 ml tørr dimetylformamid, oppløses under omrøring ved 80 "C, avkjøles til 30 °C og blandes med 10,49 g (0,058 mol) 3-brompropionsyreetylester. For å sikre fullstendig omsetning oppvarmes i ytterligere 3 timer til 100 °C. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen gjennomføres som beskrevet i eksempel 1. Det oppnås 60% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionat-l,l-dioksyd.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 95-96°C.
Eksempel 7:
10,0 g (0,053 mol) tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioksyd suspenderes i 100 ml tørr dimetylacetamid og behandles som angitt i eksempel 1 med natriumhydrid og omsettes i 2 timer og 40 minutter ved 110° C med 10,49 g (0,058 mol) 3-brompropionsyreetylester. Det oppnås 65% utbytte av etyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2thiazol-propionat-1,1-dioksyd.
Smeltepunkt (diisopropyleter): 105-107°C.
Eksempel 8:
10,8 g 1,1-dim etylet yl -2,3-dihydro-3 -okso -tieno(2,3-d) -1,2 -tiazol-propionat-1,1-dioksyd oppløses i 110 ml tørr toluen, tilsettes 113 mg p-toluensulfonsyre og reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakestrømning i 90 minutter. Etter avkjøling frasuges de fargeløse krystallene, bestående av 2,3-dihydro-3-okso-tieno-(2,3-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l,l-dioksyd og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 79%.
Smeltepunkt: 133-135° C.
Eksempel 9:
Ved omsetning analogt eksempel 8 av l,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionat-l,l-dioksyd i 120 ml tørr benzen under tilbaksestrømningsoppvarming oppnås 85% utbytte av 2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-propionsyre-l,l-dioksyd.
Smeltepunkt (vann): 140-142°C.
Eksempel 10:
10,8 g 1 ,l-dimetyletyl-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-prop-ionat-l,l-dioksyd i 100 ml tørr toluen, 110 mg benzensulfonsyre tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes i 95 minutter til tilbakestrømning. Det oppnås 78% utbytte av 2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,4-d)-l,2-tiazol-propion-syre-1,1-dioksyd.
Smeltepunkt (vann): 173-176°C.
Eksempel 11:
8 g l,l-dimetyletyl-5-klor-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d)-l,2-tiazol-prop-ionat-1,1-dioksyd oppløses i 90 ml tørr xylen, 95 mg metansulfonsyre tilsettes og reaksjonsblandingen oppvamres under omrøring i 105 minutter til 115°C. Det oppnås 82% utbyte av 5-klor-2,3-dihydro-3-okso-tieno(3,2-d) -1,2-tiazol-propionsyre-l ,1 -dioksyd.
Smeltepunkt (etanol): 195-197°C.
Claims (10)
1.
Tieno-l,2-tiazolderivater, karakterisert ved den generelle formelen
hvori
A sammen med begge karbonatomene i tiazolringen danner en gruppen av formelen
og den stiplede linjen antyder den i tieno-strukturene av formlene Ila og Hb foreliggende dobbeltbindingen,
n står for et helt tall 2,3 eller 4,
R står for hydrogen eller lavere alkyl,
Rj står for hydrogen, lavere alkyl, halogen,trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkyltio og
R2 står for hydrogen, lavere alkyl eller halogen,
og farmasøytisk anvendelige salter av forbindelser av generell formel I hvori R står for hydrogen.
2.
Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A står for gruppen av formel lic.
3.
Forbindelser ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at n står for tallet 2.
4.
Forbindelser ifølge et av kravnee 1 til 3, karakterisert ved at R står for 1,1-dimetyletyl eller etyl.
5.
Forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R står for hydrogen, og salter derav.
6.
Fremgangsmåte til fremstilling av tieno-l,2-tiazolderivater av generell formel I ifølge krav 1 og salter derav, karakterisert ved at mana) omvandler en forbindelse av generell formel hvori
A har betydningen angitt ved formel I, til dens alkalisalt og omsetter denne med en forbindelse av generell formel
hvori
n og R har de ved formel I angitte betydninger og
X står for en reaktiv avspaltbar gruppe, hvorpå man
b) eventuelt omvandler en på denne måten fremstilt forbindelse av generell formel I, hvori R står for 1,1-dimetyletyl, ved oppvarming i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av katalyttiske mengder av en sterk syre til en forbindelse av generell formel I hvori R står for hydrogen, og
c) om ønsket overfører en i trinn a) eller b) fremstilt fri syre av generell formel I, hvori R står for hydrogen, til et farmasøytisk tålbart salt med uorganiske eller organiske baser.
7.
Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, sammen med vanlige galeniske hjelpe- og/eller bærerstoffer.
8.
Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, eller et salt derav, sammen med andre terapeutisk verdifulle virksomme stoffer samt vanlige galeniske hjelpe- og/eller bærerstoffer.
9.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de anvedes som lipidsenkende midler.
10.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de anvendes som virksomme stoffer i legemidler for behandling or profylakse av sykdommer som er fremkalt ved et forhøyet kolesterin-og/eller triglyseridspeil i blodet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT198885 | 1985-07-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862541D0 NO862541D0 (no) | 1986-06-24 |
| NO862541L true NO862541L (no) | 1987-01-05 |
Family
ID=3525415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862541A NO862541L (no) | 1985-07-04 | 1986-06-24 | Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801591A (no) |
| EP (1) | EP0213295B1 (no) |
| JP (1) | JPS6210091A (no) |
| KR (1) | KR870001220A (no) |
| AT (1) | ATE62489T1 (no) |
| AU (1) | AU586485B2 (no) |
| CS (1) | CS259888B2 (no) |
| DD (1) | DD251557A5 (no) |
| DE (1) | DE3678645D1 (no) |
| DK (1) | DK316486A (no) |
| ES (1) | ES2000458A6 (no) |
| FI (1) | FI862513A (no) |
| HU (1) | HU194254B (no) |
| NO (1) | NO862541L (no) |
| NZ (1) | NZ216730A (no) |
| SU (1) | SU1424738A3 (no) |
| ZA (1) | ZA864765B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATA39088A (de) * | 1988-02-18 | 1990-06-15 | Binder Dieter Dr | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT390060B (de) * | 1988-05-02 | 1990-03-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
| JP2525531Y2 (ja) * | 1989-09-05 | 1997-02-12 | 京セラ株式会社 | 出力電圧制限回路 |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| WO2009084501A1 (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルタム誘導体 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2957883A (en) * | 1957-10-09 | 1960-10-25 | Merck & Co Inc | Sulfamyl derivatives of certain saccharins and process |
| JPS4514897Y1 (no) * | 1965-09-08 | 1970-06-23 | ||
| JPS47346U (no) * | 1971-01-16 | 1972-08-01 | ||
| BE793779A (fr) * | 1972-06-20 | 1973-05-02 | Central Glass Co Ltd | Procede et appareil pour decouper une pellicule en morceaux a inserer entre des feuilles de verre d'un stratifie |
| DE2534689B2 (de) * | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| JPS5441885Y2 (no) * | 1975-08-02 | 1979-12-06 | ||
| JPS555765Y2 (no) * | 1976-07-03 | 1980-02-09 | ||
| JPS5332118A (en) * | 1976-09-06 | 1978-03-27 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Agricultural and horticultural fungicide |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| JPS54141104U (no) * | 1978-03-24 | 1979-10-01 | ||
| DE3242477A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Heterocyclisch substituierte nitrile, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DK169255B1 (da) * | 1983-02-22 | 1994-09-26 | American Home Prod | Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno-isothiazol-1,1-dioxid-derivater og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| JPS6166456U (no) * | 1984-10-05 | 1986-05-07 |
-
1986
- 1986-06-12 FI FI862513A patent/FI862513A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-16 AT AT86108195T patent/ATE62489T1/de active
- 1986-06-16 EP EP86108195A patent/EP0213295B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-16 DE DE8686108195T patent/DE3678645D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-19 US US06/876,673 patent/US4801591A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-24 NO NO862541A patent/NO862541L/no unknown
- 1986-06-24 CS CS864651A patent/CS259888B2/cs unknown
- 1986-06-26 ZA ZA864765A patent/ZA864765B/xx unknown
- 1986-06-27 SU SU864027699A patent/SU1424738A3/ru active
- 1986-07-01 AU AU59455/86A patent/AU586485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 DD DD86292080A patent/DD251557A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 NZ NZ216730A patent/NZ216730A/xx unknown
- 1986-07-03 HU HU862800A patent/HU194254B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 KR KR1019860005374A patent/KR870001220A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-07-03 DK DK316486A patent/DK316486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-04 ES ES8600138A patent/ES2000458A6/es not_active Expired
- 1986-07-04 JP JP61156341A patent/JPS6210091A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU194254B (en) | 1988-01-28 |
| NZ216730A (en) | 1989-01-06 |
| ZA864765B (en) | 1987-02-25 |
| DE3678645D1 (de) | 1991-05-16 |
| US4801591A (en) | 1989-01-31 |
| CS259888B2 (en) | 1988-11-15 |
| JPS6210091A (ja) | 1987-01-19 |
| DK316486A (da) | 1987-01-05 |
| SU1424738A3 (ru) | 1988-09-15 |
| EP0213295A1 (de) | 1987-03-11 |
| FI862513A0 (fi) | 1986-06-12 |
| NO862541D0 (no) | 1986-06-24 |
| CS465186A2 (en) | 1988-03-15 |
| ES2000458A6 (es) | 1988-03-01 |
| AU586485B2 (en) | 1989-07-13 |
| DD251557A5 (de) | 1987-11-18 |
| FI862513A (fi) | 1987-01-05 |
| EP0213295B1 (de) | 1991-04-10 |
| ATE62489T1 (de) | 1991-04-15 |
| KR870001220A (ko) | 1987-03-12 |
| HUT41803A (en) | 1987-05-28 |
| DK316486D0 (da) | 1986-07-03 |
| AU5945586A (en) | 1987-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| KR20010021936A (ko) | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 | |
| NL8400817A (nl) | Thiazolidinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten ervan. | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| KR820001341B1 (ko) | 새로운 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제법 | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| NO862541L (no) | Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| NO780395L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| CZ129693A3 (en) | Novel thienothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH0327363A (ja) | チオウラシル誘導体 | |
| JP2002515042A (ja) | 糖尿病、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）および高血圧の治療に有用なアゾリジンジオン（ａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）およびそれらを含有する組成物 | |
| CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
| KR940003759B1 (ko) | 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| KR960011377B1 (ko) | 이미다졸유도체,그의제조방법및그를함유하는항궤양제 | |
| EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| JPH0633261B2 (ja) | 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| KR19990007796A (ko) | 혈관 신생 억제제 | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR0154281B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 |