JPH0633261B2 - 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents
新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤Info
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- JPH0633261B2 JPH0633261B2 JP1078888A JP1078888A JPH0633261B2 JP H0633261 B2 JPH0633261 B2 JP H0633261B2 JP 1078888 A JP1078888 A JP 1078888A JP 1078888 A JP1078888 A JP 1078888A JP H0633261 B2 JPH0633261 B2 JP H0633261B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導
体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤並びに製造
中間体及びその製造法に関する。本発明のイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体は、胃又は十二指腸潰瘍
の治療薬として利用できるものである。
体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤並びに製造
中間体及びその製造法に関する。本発明のイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体は、胃又は十二指腸潰瘍
の治療薬として利用できるものである。
従来の技術 胃又は十二指腸潰瘍における近年の病態生理の研究で
は、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウ
ムイオン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下
（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼと略す。］の挙動が注目さ
れ、この酵素の活性阻害の有無が抗潰瘍剤の一つの指標
とされるに至って来た［ガストロエンテロロジィー(Gas
troenterology)１巻420頁1943年；同73巻921頁1977
年］。無置換乃至三置換ピリジルメチルスルフィニル基
を側鎖に有する化合物において、かかる観点から、現
在、抗潰瘍剤として開発が進められている代表的なもの
としては、ベンズイミダゾール骨格を持つオメプラゾー
ル［特開昭54-141783号公報；ブリティッシュ・メディ
カル・ジャーナル(British Medical Journal)287巻12頁
1983年］が知られている。一方、イミダゾピリジン化合
物において、当該酵素の阻害作用が確認又は示唆されて
いる代表的なものとしては、下記一般式 （式中、ＸおよびＹは、一方が＝ＣＨ−基で他方が＝Ｎ
−基を示し、Ｒ１′およびＲ２′は、同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基または水酸
基、Ｒ３′およびＲ４′およびＲ５′は、同一または異
なって、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基または低
級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、ｌは０または１
を示す。ただし、Ｙが＝ＣＨ−基、Ｘが＝Ｎ−基、ｌが
０の場合は、Ｒ３′、Ｒ４′およびＲ５′は同時に水素
原子であることはない）で表わされる化合物（以下公知
イミダゾピリジン誘導体と仮称する。）が報告されてい
る（特開昭61-145182号公報）。
は、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウ
ムイオン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下
（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼと略す。］の挙動が注目さ
れ、この酵素の活性阻害の有無が抗潰瘍剤の一つの指標
とされるに至って来た［ガストロエンテロロジィー(Gas
troenterology)１巻420頁1943年；同73巻921頁1977
年］。無置換乃至三置換ピリジルメチルスルフィニル基
を側鎖に有する化合物において、かかる観点から、現
在、抗潰瘍剤として開発が進められている代表的なもの
としては、ベンズイミダゾール骨格を持つオメプラゾー
ル［特開昭54-141783号公報；ブリティッシュ・メディ
カル・ジャーナル(British Medical Journal)287巻12頁
1983年］が知られている。一方、イミダゾピリジン化合
物において、当該酵素の阻害作用が確認又は示唆されて
いる代表的なものとしては、下記一般式 （式中、ＸおよびＹは、一方が＝ＣＨ−基で他方が＝Ｎ
−基を示し、Ｒ１′およびＲ２′は、同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基または水酸
基、Ｒ３′およびＲ４′およびＲ５′は、同一または異
なって、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基または低
級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、ｌは０または１
を示す。ただし、Ｙが＝ＣＨ−基、Ｘが＝Ｎ−基、ｌが
０の場合は、Ｒ３′、Ｒ４′およびＲ５′は同時に水素
原子であることはない）で表わされる化合物（以下公知
イミダゾピリジン誘導体と仮称する。）が報告されてい
る（特開昭61-145182号公報）。
発明が解決しようとする問題点 オメプラゾール並びに公知イミダゾピリジン誘導体の具
体的代表例である、２−［２−（３，５−ジメチル−４
−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−ブロ
モイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物αと仮
称する。）及び２−［２−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物βと仮称す
る。）を用いて本発明者らが種々の試験を行ったとこ
ろ、これら化合物はインビトロ(in vitro)試験では高い
（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害作用が認められるもの
の、インビボ(in vivo)での胃酸分泌抑制試験では、そ
の作用が十分に反映されないという事実が判明した。
体的代表例である、２−［２−（３，５−ジメチル−４
−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−ブロ
モイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物αと仮
称する。）及び２−［２−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物βと仮称す
る。）を用いて本発明者らが種々の試験を行ったとこ
ろ、これら化合物はインビトロ(in vitro)試験では高い
（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害作用が認められるもの
の、インビボ(in vivo)での胃酸分泌抑制試験では、そ
の作用が十分に反映されないという事実が判明した。
本発明者らは、これらの事情に鑑み、上述の公知イミダ
ゾピリジン誘導体の周辺化合物を鋭意探索した結果、化
合物α及びβの臭素原子又はメチル基を種々のアルコキ
シ基に変換した化合物が、インビトロ(in vitro)及びイ
ンビボ(in vivo)での種々の試験において良好な抗潰瘍
作用を示すことを知り、本発明に到達した。
ゾピリジン誘導体の周辺化合物を鋭意探索した結果、化
合物α及びβの臭素原子又はメチル基を種々のアルコキ
シ基に変換した化合物が、インビトロ(in vitro)及びイ
ンビボ(in vivo)での種々の試験において良好な抗潰瘍
作用を示すことを知り、本発明に到達した。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、Ｒ
２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキ
シ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わ
し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
メチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体が提供される。
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、Ｒ
２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキ
シ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わ
し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
メチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体が提供される。
一般式［Ｉ］で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン誘導体には、下記一般式［Ｉ′］ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。）で示される互変異性体も包含される。
ン誘導体には、下記一般式［Ｉ′］ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。）で示される互変異性体も包含される。
一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］においてＲ１で表わされるア
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロ
ピルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、sec-ブチルオキ
シ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ｎ
−ブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、
２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられ
る。
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロ
ピルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、sec-ブチルオキ
シ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ｎ
−ブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、
２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられ
る。
前記一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］で示されるイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物
と略す。）は、下記一般式[II] （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。）で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒
の存在下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造す
ることができる。反応割合はスルフィド化合物[II]に対
して酸化剤を1.0〜1.3倍モル量とする。使用できる酸化
剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸
又は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性が高
いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好まし
い。適当な反応溶媒としては、例えばクロロホルムもし
くはテトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノ
ールなどのアルコール類又はこれらの二種以上からなる
混合液が挙げられる。しかしながら、酸化反応における
選択性及び収率の点において、特にクロロホルム又はク
ロロホルムとメタノールの混合液が好ましい。反応温度
は-70〜30℃、好ましくは-20〜10℃の範囲内とし、反応
時間は１分間〜24時間、好ましくは５分間〜１時間程度
とする。
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物
と略す。）は、下記一般式[II] （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。）で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒
の存在下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造す
ることができる。反応割合はスルフィド化合物[II]に対
して酸化剤を1.0〜1.3倍モル量とする。使用できる酸化
剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸
又は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性が高
いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好まし
い。適当な反応溶媒としては、例えばクロロホルムもし
くはテトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、
メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノ
ールなどのアルコール類又はこれらの二種以上からなる
混合液が挙げられる。しかしながら、酸化反応における
選択性及び収率の点において、特にクロロホルム又はク
ロロホルムとメタノールの混合液が好ましい。反応温度
は-70〜30℃、好ましくは-20〜10℃の範囲内とし、反応
時間は１分間〜24時間、好ましくは５分間〜１時間程度
とする。
上述のスルフィド化合物[II]は、下記一般式[III] （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるチオ
ール化合物と、下記一般式[IV] （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。）
で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下又は非存在下で縮合させることにより製造すること
ができる。塩基の非存在下で行うとスルフィド化合物[I
I]は塩酸塩として生成するので脱酸剤によって脱塩酸を
行なう。反応割合はチオール化合物[III]に対して、ピ
リジン化合物[IV]を等モル量、塩基を2.0〜3.0倍モル量
とする。使用できる塩基としては、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムなどが挙げられる。反応溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
もしくはブタノールなどのアルコール類、ジメチルホル
ムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上からなる
混合液が挙げられる。反応は10〜200℃、好ましくは60
〜80℃の範囲で行い、反応時間は１分間〜12時間、好ま
しくは５分間〜４時間程度とする。出発原料となるチオ
ール化合物[III]は、公知の方法、例えばジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organi
c Chemistry)24巻1455頁1959年に記載された方法に準じ
て製造することができる。
ール化合物と、下記一般式[IV] （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。）
で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下又は非存在下で縮合させることにより製造すること
ができる。塩基の非存在下で行うとスルフィド化合物[I
I]は塩酸塩として生成するので脱酸剤によって脱塩酸を
行なう。反応割合はチオール化合物[III]に対して、ピ
リジン化合物[IV]を等モル量、塩基を2.0〜3.0倍モル量
とする。使用できる塩基としては、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムなどが挙げられる。反応溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
もしくはブタノールなどのアルコール類、ジメチルホル
ムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上からなる
混合液が挙げられる。反応は10〜200℃、好ましくは60
〜80℃の範囲で行い、反応時間は１分間〜12時間、好ま
しくは５分間〜４時間程度とする。出発原料となるチオ
ール化合物[III]は、公知の方法、例えばジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー(Journal of Organi
c Chemistry)24巻1455頁1959年に記載された方法に準じ
て製造することができる。
作用及び発明の効果 本発明化合物［Ｉ］のインビトロ(in vitro)での（Ｈ＋
＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性及びインビボ(in vivo)
での胃酸分泌抑制作用について以下に詳述する。被験化
合物としては、本発明化合物［Ｉ］の代表例である以下
に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの括
弧内の表示は、本明細書におけるそれら化合物の仮称名
を夫々意味し、かつ後述の実施例に夫々対応するもので
ある。
＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性及びインビボ(in vivo)
での胃酸分泌抑制作用について以下に詳述する。被験化
合物としては、本発明化合物［Ｉ］の代表例である以下
に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの括
弧内の表示は、本明細書におけるそれら化合物の仮称名
を夫々意味し、かつ後述の実施例に夫々対応するもので
ある。
２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例１）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−イソプロルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施
例４）、 ２−［２−（３−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例５）、 ２−［２−（５−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例６）、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例７）、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例８）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルオキ
シ）ピリジルメチルスルフィニル］−５−ｎ−ブチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例９）、 ２−［２−（５−メチル−４−ｎ−プロピルオキシ）ピ
リジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１０）、 ２−［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例１１）、 ２−［２−（４−イソプロピルオキシ）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例１２）、 ２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジルメチルス
ルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１３）、 ２−［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチルス
ルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１４）、 ２−｛２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ピリジルメチルスルフィニル｝−５−メ
トキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１
５）、 ２−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジルメチルスルフィニル｝−５−イソプロピル
オキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１
６）。
ルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例１）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−イソプロルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施
例４）、 ２−［２−（３−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例５）、 ２−［２−（５−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例６）、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例７）、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例８）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルオキ
シ）ピリジルメチルスルフィニル］−５−ｎ−ブチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例９）、 ２−［２−（５−メチル−４−ｎ−プロピルオキシ）ピ
リジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１０）、 ２−［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例１１）、 ２−［２−（４−イソプロピルオキシ）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例１２）、 ２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジルメチルス
ルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１３）、 ２−［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチルス
ルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１４）、 ２−｛２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）ピリジルメチルスルフィニル｝−５−メ
トキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１
５）、 ２−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジルメチルスルフィニル｝−５−イソプロピル
オキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１
６）。
（イ）（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性 本発明化合物［Ｉ］の（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害
活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜500μｇの該酵
素を含有する溶液に被験化合物を添加し、これを35〜37
℃で５〜30分間反応させたのち、反応液中の（Ｈ＋＋Ｋ
＋）ＡＴＰアーゼの残存活性を測定することにより行っ
た。被験化合物は予めメタノール又はエタノールに溶解
したものを用い、反応系における被験化合物の濃度が１
×１０-3モル濃度になるように加えた。（Ｈ＋＋Ｋ＋）
ＡＴＰアーゼは食用豚(Hog)の新鮮な胃底腺部よりサッ
コマニ(Saccomani)らの方法［ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biolog
ical Chemistry)251巻23号7690頁1976年］に従って調製
したものを使用した。（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼの残
存活性は得られた反応液に塩化マグネシウム及び塩化カ
リウムを混和し、これにアデノシン三燐酸を添加して37
℃で５〜15分間酵素反応を行い、ついで遊離してくる無
機リン酸をモリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色
定量することにより求めた。塩化マグネシウム、塩化カ
リウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれぞれ２ミ
リモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリモル濃度とし
た。比色は360〜400nmの波長で行った。また、被験化合
物を添加しなった場合の（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼの
残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これを対照
実験とした。結果を第１表に示す。表中、阻害効果は、
対照実験で得られた測定値と被験化合物を添加した場合
の測定値との差を求め、これを対照実験の測定値の百分
率で表示した。なお、同表には上述と同様な方法で測定
したオメプラゾール並びに化合物α及びβの（Ｈ＋＋Ｋ
＋）ＡＴＰアーゼの阻害活性を比較の為併記した。
活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜500μｇの該酵
素を含有する溶液に被験化合物を添加し、これを35〜37
℃で５〜30分間反応させたのち、反応液中の（Ｈ＋＋Ｋ
＋）ＡＴＰアーゼの残存活性を測定することにより行っ
た。被験化合物は予めメタノール又はエタノールに溶解
したものを用い、反応系における被験化合物の濃度が１
×１０-3モル濃度になるように加えた。（Ｈ＋＋Ｋ＋）
ＡＴＰアーゼは食用豚(Hog)の新鮮な胃底腺部よりサッ
コマニ(Saccomani)らの方法［ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biolog
ical Chemistry)251巻23号7690頁1976年］に従って調製
したものを使用した。（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼの残
存活性は得られた反応液に塩化マグネシウム及び塩化カ
リウムを混和し、これにアデノシン三燐酸を添加して37
℃で５〜15分間酵素反応を行い、ついで遊離してくる無
機リン酸をモリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色
定量することにより求めた。塩化マグネシウム、塩化カ
リウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれぞれ２ミ
リモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリモル濃度とし
た。比色は360〜400nmの波長で行った。また、被験化合
物を添加しなった場合の（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼの
残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これを対照
実験とした。結果を第１表に示す。表中、阻害効果は、
対照実験で得られた測定値と被験化合物を添加した場合
の測定値との差を求め、これを対照実験の測定値の百分
率で表示した。なお、同表には上述と同様な方法で測定
したオメプラゾール並びに化合物α及びβの（Ｈ＋＋Ｋ
＋）ＡＴＰアーゼの阻害活性を比較の為併記した。
第１表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］のインビ
トロ(in vitro)における（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻
害活性は、オメプラゾールより遥かに優れ、化合物α及
びβと比較しても遜色がないことが認められる。
トロ(in vitro)における（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻
害活性は、オメプラゾールより遥かに優れ、化合物α及
びβと比較しても遜色がないことが認められる。
（ロ）胃酸分泌抑制作用 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験は、
一夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹；体重200ｇ前後）を用い、１〜100mg/kg
の被験化合物を経口投与し、４時間経過したのちの各ラ
ットにおける胃液の総酸度を測定することにより行っ
た。被験化合物は結紮30分前に、0.5％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液に懸濁して投与した。胃
液は各ラットを屠殺し、開腹して採取した。胃液の総酸
度は0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を用い、胃液のpH
値が7.0になるまで滴定することにより求めた。対照実
験として、無投与群の胃液総酸度も上述と同様に操作し
て測定した。胃酸分泌抑制作用は、胃酸分泌、即ち胃液
総酸度を50％抑制するのに必要な投与量（mg/kg；以下
ＥＤ50と略す。）で評価した。ＥＤ50値は、まず無投与
群と各被験化合物投与群との総酸度の差をとり、これを
無投与群の総酸度で除して抑制率を算出し、ついでこの
抑制率に基づいて作図した用量作用曲線から求めた。結
果を第２表に示す。なお、同表には上述と同様にして求
めたオメプラゾール並びに化合物α及びβのＥＤ50値を
比較の為併記した。
一夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹；体重200ｇ前後）を用い、１〜100mg/kg
の被験化合物を経口投与し、４時間経過したのちの各ラ
ットにおける胃液の総酸度を測定することにより行っ
た。被験化合物は結紮30分前に、0.5％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液に懸濁して投与した。胃
液は各ラットを屠殺し、開腹して採取した。胃液の総酸
度は0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を用い、胃液のpH
値が7.0になるまで滴定することにより求めた。対照実
験として、無投与群の胃液総酸度も上述と同様に操作し
て測定した。胃酸分泌抑制作用は、胃酸分泌、即ち胃液
総酸度を50％抑制するのに必要な投与量（mg/kg；以下
ＥＤ50と略す。）で評価した。ＥＤ50値は、まず無投与
群と各被験化合物投与群との総酸度の差をとり、これを
無投与群の総酸度で除して抑制率を算出し、ついでこの
抑制率に基づいて作図した用量作用曲線から求めた。結
果を第２表に示す。なお、同表には上述と同様にして求
めたオメプラゾール並びに化合物α及びβのＥＤ50値を
比較の為併記した。
第２表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］はオメ
プラゾール、化合物α及びβに比べて、インビボ(in vi
vo)での胃酸分泌抑制作用を顕著に発揮することが認め
られる。
プラゾール、化合物α及びβに比べて、インビボ(in vi
vo)での胃酸分泌抑制作用を顕著に発揮することが認め
られる。
（ハ）毒性試験 ５週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明の代表
的化合物として実施例２，３，４，１２及び１５の化合
物について急性毒性（ＬＤ50）試験を行った。ＬＤ50値
はいずれの化合物とも経口投与で4000mg/kg以上、腹腔
内投与で500mg/kg以上であった。オメプラゾールのＬＤ
50値は経口投与で4000mg/kg以上であった。
的化合物として実施例２，３，４，１２及び１５の化合
物について急性毒性（ＬＤ50）試験を行った。ＬＤ50値
はいずれの化合物とも経口投与で4000mg/kg以上、腹腔
内投与で500mg/kg以上であった。オメプラゾールのＬＤ
50値は経口投与で4000mg/kg以上であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物［Ｉ］は
胃又は十二指腸潰瘍の有力な治療薬ということができ
る。
胃又は十二指腸潰瘍の有力な治療薬ということができ
る。
本発明化合物［Ｉ］は通常の製剤担体を配合することに
より錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形
製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液
剤に調製できる。固形剤にあっては、コーティング法に
より腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液
剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容で
きる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合物
［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製す
る。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜
選択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、
デキストリン、α、βもしくはγ−シクロデキストリ
ン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロール、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、アル
ギン酸ナトリウム、ウィテプソールＷ３５、ウィテプソ
ールＥ８５、ポリビニルアルコールもしくは合成ケイ酸
アルミニウムなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タ
ルク、ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ
ビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸
共重合体もしくはポリビニルアセタルジエチルアミノア
セテートなどの滑沢剤もしくは被覆剤；グリセリン、プ
ロピレングリコールもしくはマンニトールなどの溶解補
助剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエ
チレンセチルアルコールエーテル、ポリエチレングリコ
ールもしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしく
は懸濁剤；もしくはソルビトール、ツィーン８０、スパ
ン６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が
挙げられる。
より錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形
製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液
剤に調製できる。固形剤にあっては、コーティング法に
より腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液
剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容で
きる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合物
［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製す
る。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜
選択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、
デキストリン、α、βもしくはγ−シクロデキストリ
ン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロール、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、アル
ギン酸ナトリウム、ウィテプソールＷ３５、ウィテプソ
ールＥ８５、ポリビニルアルコールもしくは合成ケイ酸
アルミニウムなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タ
ルク、ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ
ビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸
共重合体もしくはポリビニルアセタルジエチルアミノア
セテートなどの滑沢剤もしくは被覆剤；グリセリン、プ
ロピレングリコールもしくはマンニトールなどの溶解補
助剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエ
チレンセチルアルコールエーテル、ポリエチレングリコ
ールもしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしく
は懸濁剤；もしくはソルビトール、ツィーン８０、スパ
ン６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が
挙げられる。
本発明化合物［Ｉ］の患者への投与量は、年令、病気の
症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り0.
5〜2000mg、好ましくは３〜200mgを１〜６回、好ましく
は１〜３回に分けて投与する。
症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り0.
5〜2000mg、好ましくは３〜200mgを１〜６回、好ましく
は１〜３回に分けて投与する。
本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。参考
例はスルフィド化合物[II]の製造例である。
例はスルフィド化合物[II]の製造例である。
参考例 ２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン1.81ｇ（0.01モル）及び２−クロロメチル−４
−エトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩2.36ｇ
（0.01モル）を、エタノール100ml中に加え、60℃で２
時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え攪拌し、ついでこ
れよりクロロホルム300mlで抽出した。得られた抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧乾固した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒 クロロホルム：エタノール(50:1)］に付し、単離
精製して２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキ
シ）ピリジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶3.02ｇ（収率87.8
％）を得た。
ピリジン1.81ｇ（0.01モル）及び２−クロロメチル−４
−エトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩2.36ｇ
（0.01モル）を、エタノール100ml中に加え、60℃で２
時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え攪拌し、ついでこ
れよりクロロホルム300mlで抽出した。得られた抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧乾固した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒 クロロホルム：エタノール(50:1)］に付し、単離
精製して２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキ
シ）ピリジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶3.02ｇ（収率87.8
％）を得た。
２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンを対応するチオール化合物[III]（0.01モル）
に、２−クロロメチル−４−エトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン塩酸塩を対応するピリジン化合物[IV]（0.01
モル）に夫々変更した以外は上述とほぼ同様に処理し、
以下の十五化合物を製造した。
ピリジンを対応するチオール化合物[III]（0.01モル）
に、２−クロロメチル−４−エトキシ−３，５−ジメチ
ルピリジン塩酸塩を対応するピリジン化合物[IV]（0.01
モル）に夫々変更した以外は上述とほぼ同様に処理し、
以下の十五化合物を製造した。
２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 ２−［２−（５−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルチオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルオキ
シ）ピリジルメチルチオ］−５−ｎ−ブチルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（５−メチル−４−ｎ−プロピルオキシ）ピ
リジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−イソプロピルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジルメチルチ
オ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチルチ
オ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−｛２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフロ
オロエトキシ）ピリジルメチルチオ｝−５−メトキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジルメチルチオ｝−５−イソプロピルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
ルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（３−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 ２−［２−（５−メチル−４−エトキシ）ピリジルメチ
ルチオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−エトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−ｎ−プロピルオキ
シ）ピリジルメチルチオ］−５−ｎ−ブチルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（５−メチル−４−ｎ−プロピルオキシ）ピ
リジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−プロピルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ２−［２−（４−イソプロピルオキシ）ピリジルメチル
チオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 ２−［２−（４−ｎ−ブチルオキシ）ピリジルメチルチ
オ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、 ２−［２−（４−イソブチルオキシ）ピリジルメチルチ
オ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−｛２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフロ
オロエトキシ）ピリジルメチルチオ｝−５−メトキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ２−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジルメチルチオ｝−５−イソプロピルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
実施例１ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン1.72ｇ（0.005モル）をクロロホルム150mlに溶
解し、これにｍ−クロロ過安息香酸0.86ｇ（0.005モ
ル）を０〜５℃で徐々に添加し、同温度で10分間攪拌し
た。この反応液に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを
０〜５℃で注入混合し、ついでクロロホルム層を分取し
た。このクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち減圧乾固した。得られた残渣を酢酸エチルで再結
晶し、２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）
ピリジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶1.45ｇ（収率80.6
％）を得た。融点は141〜143℃であった。
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン1.72ｇ（0.005モル）をクロロホルム150mlに溶
解し、これにｍ−クロロ過安息香酸0.86ｇ（0.005モ
ル）を０〜５℃で徐々に添加し、同温度で10分間攪拌し
た。この反応液に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを
０〜５℃で注入混合し、ついでクロロホルム層を分取し
た。このクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち減圧乾固した。得られた残渣を酢酸エチルで再結
晶し、２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）
ピリジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶1.45ｇ（収率80.6
％）を得た。融点は141〜143℃であった。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）： １０６０（Ｓ＝０） 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｎ４Ｏ３Ｓとして）： 理論値（％）；Ｃ，56.65Ｈ，5.59Ｎ，15.54 実測値（％）；Ｃ，56.42Ｈ，5.75Ｎ，15.58 実施例２〜１６ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−エトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（0.005モル）を対応するスルフィド化合物[I
I]（0.005モル）に変更し、反応時間及び反応温度等を
若干変更した以外は実施例１とほぼ同様に処理し、第３
表に示す化合物を収率70.5〜91.3％で製造した。
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（0.005モル）を対応するスルフィド化合物[I
I]（0.005モル）に変更し、反応時間及び反応温度等を
若干変更した以外は実施例１とほぼ同様に処理し、第３
表に示す化合物を収率70.5〜91.3％で製造した。
次に本発明化合物［Ｉ］の製剤例について示す。
（錠剤） 重量(%) (1)実施例２の化合物 25.0 (2)乳糖 41.0 (3)トウモロコシ澱粉 15.0 (4)結晶セルロース 15.0 (5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.3(6)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、ついで
乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)を加えて
混合し、これらを圧縮成形して１錠100mgの錠剤を調製
した。
乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)を加えて
混合し、これらを圧縮成形して１錠100mgの錠剤を調製
した。
（カプセル剤） 重量(%) (1)実施例１５の化合物 25.0 (2)乳糖 50.0 (3)トウモロコシ澱粉 20.0 (4)ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (5)合成ケイ酸アルミニウム 1.0(6)ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、Ｒ
２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキ
シ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わ
し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
メチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わし、Ｒ
２は炭素数２〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキ
シ基又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基を表わ
し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
メチル基を表わす。）で示されるスルフィド化合物を酸
化することによる請求項（１）記載のイミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。）で示されるスルフィド化合物。 - 【請求項４】一般式 （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるチオ
ール化合物と、一般式 （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。）
で示されるピリジン化合物とを縮合させることによる請
求項（３）記載のスルフィド化合物の製造法。 - 【請求項５】請求項（１）記載のイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1078888A JPH0633261B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1078888A JPH0633261B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01190682A JPH01190682A (ja) | 1989-07-31 |
| JPH0633261B2 true JPH0633261B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=11760078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1078888A Expired - Lifetime JPH0633261B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0633261B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200606163A (en) | 2004-04-22 | 2006-02-16 | Eisai Co Ltd | Imidazopyridine compound |
| US20070015782A1 (en) | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
| WO2012004802A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Continuous flow process for the preparation of sulphoxide compounds |
-
1988
- 1988-01-22 JP JP1078888A patent/JPH0633261B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01190682A (ja) | 1989-07-31 |
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