SU1015824A3 - Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных мер каптримидазола общей формулы тиенилгруппа, а другой в соответствующем случае - замещенна  низшим С - Сд-алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильна  группа Rj - водород или низший алкил/ п - 0,1 илн 2; R - низший С - - Сд-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение формулы (П) Л {О)„-БФ (I) Ss 1где по меньшей мере один из остафкоц Rj - незамещенна  пиридил- йош где X - меркаптогруппа или его соль подверггиот взаимодействию с низишм 02 - С алкеном и полученное соединение t вьще- g л 1от в виде сульфинил- или сульфЪнилпроизводного , или пиридил-Нгоксида, или в виде соли.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных меркапт имидазола общей формулы (0}n-1R где по меньшей мере один из остатко R и R2 означает незамещенную пирид или тиенил-группу, а другой в соответствующем случае означает замещен ную низшим С - С алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильную группу, RJ - водород или низший алкил, п - равно 0,1 или 2, - С2 низший алкил, или к их кислотно-аддитивным сол м, обладающим ценными фармакологическими свойствами. Известна реакци  присоединени  меркаптанов по св з м в среде органического растворител  в присутствии основного катализатора Цель изобретени  - синтез новых соединений, про вл ющих противовоспалительное , антиноцицептивное и/ил антитромботическое действие, а такж действие, тормоз щее синтез простаг ландиной. Поставленна  цель достигаетс  сп собом получени  производных меркапт имидазола вышеуказанной формулы (1 I заключающимс  в том, что соединение формулы . где X -- меркаптано-группа , или его соль подвергают взаимодействию с С 2 С низшим алкеном и полученное соединение формулы (Т) выдел ют в виде суль фенил- или сульфонилпроизводного, или пиридил-N-оксида, или в виде сол , П р и м е р 1. Через суспензию 10 4-фенил-5- (3-пиридил }-имидазолин-2-тиона в 90 мл диметилформамида и 3 мл дииз-опропиламина пропускают по порци м в течение 1 ч 25 г этилена. Смесь перемешивают в автоклаве с мешалкой 6 ч при комнатной температуре Затем концентрируют до половины, выл вают в смесь воды со льдом и перемешивают 3 ч, до тех пор, пока не выкристаллизуетс  в масл ном виде оса док. Кристаллы отсасывают, дополнительно промывают водой и перекриста лизовывйют из изопропанола/петролей ного эфира. Получают 2-этилтио-4- .5 )-фенилт5(.4 )- (3-пиридил )-имидазо с т.пл. 195-198°С. Аналогичным образом, исход  из 3 г 4,5-бис-{2-тиенил)-имидазолин-2-тиона и 10 г этилена получают 2-зтй тио-4 ,5-бис- (2-тиенил )-имидазол с т.пл. 209-210, выход 0,9 г(27% теоретически и исход  из 4 г 4(3)- п-фторфенил )-5 (4 )- (2-тиенил))-имидазолин-2-тиона и 12 г этилена получают 2-этилтио-4(5 )- (п-фторфенил -5(4)-(2-тиенил )-имидазол с т.пл. 160-163, выход 2,1 г (49,6% теоретически. Пример 2. Аналогично описанному в примере 1 способу подвергают взаимодействию 10 г 4-фенил-5-(3-пиридил )-имидазолин-2-тиона с 37,5 г пропилена в присутствии 3 мл диизопропиламина . Получают смесь из 2-пропилтио-4 (5 )-феыил-514)-(З-пиридил)- имидазола и 2-изопропилтио-4(5 )-фенил-5 , 4 ) - (.3-пиридил) -имидазола , котора  плавитс  приблизительно при .. Эту смесь можно разделить посредством фракционированной кристаллизации из изопропанола/гексана. Получают 3,3 г (28,2% теоретически ) 2-пропилтио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил )-имидазол с т.пл. 143-144°и 2,6 г (22,2% теоретически ) 2-изопропилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (З-пиридил )--имидазола с т. пл. 182-184 . Аналогичным образом, исход  из 4,5 г 4(5)-(п-метоксифенил -5(4)-(4-пиридил )-имидазолин-2-тиона и 20 г пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5)-(п-метоксифенил )-5(4)- (,4 пиридил )-имидазола с т.пл. 207-209°, выход 1,0 г (21% теоретически), которую можно отдел ть и исход  из 2 г 4 (.5).-(п-фторфенил )-4- (4-пиридил)-имидазолин-2-тиона и 8 г пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5)-(п-метоксифенил )-5 (4 )- 14-пиридил )-имидазол с т.пл. 263-264°, выход 0,62 г(26,7% теоретически), которую ;4ожно отдел ть. Примерз. К суспензии 8 г 2-этилтио-415)-фенил-5(4)-(З-пиридил 5 имидазола в 400 мл хлороформа при перемешивании прибавл ют по капл м раствор 6,3 г 85%-ной м-хлорбензойной кислоты в 70 мл хлороформа. Образовавшийс  раствор оставл ют сто ть в течение ночи и затем последовательно промывают раствором бикарбоната натри  и водой, сушат сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола/петролейного ,эфира. Получают 2- . , -этансульфинил-4(5 )-фечил-5(4 )-ЛЗ-пиридил -имипазол с т.пл. 162-164. Выход 4,0 г (47,2% теоретически . Аналогичным образом, исход  из 8 г 2-этилтио-4(, 5 )-(п-фторфенил -5 (,4 )-(2-тиенил)-имидазола, получают 2-этансульфинил-4(5 )-(п-фторфенил)-5 (4 )-(2-тиенил )-имидазол с т.пл. 143-145°, выход 6,6 г (78% теоретически ) и, исход  из 0,5 г 2-пропилтио-4 (5 )- 1п-метоксифенил)-5-(4)- (4-пиридил )-имидаэола, получают 2-пропансульфинил-4 (, 5) - ( п-метоксифенил )-5 UI-14-пиридил)-имидаэола с т.пл. ISO-lSl , выход 3,4 г Ii50% теоретически ) . П р и м е р4, К 1,0г 2-этансуль финил-4 Is ),-фенил-514) - (З-пиридил )-имидазола прибавл ют 8 мл уксусной кислоты и 0,38 мл 30% перекиси водо рода и перемешивают в течение ночи при 70° . Охлаждают, нейтрализуют натровым щелоком и отсасывают. Получают 0,62 г (.55,1% теоретически) 2-этансУльФонил-4 5l-фeнил-5 ((1 -oкcид6пиpидиниoJ-имидазола с т.пл. .2О8-210,выход 4,1 г (45,б%теоретически . П р и м е р 5. 15 г 2-этилтио-4(5 -фенил-5 (4 )-(З-пиридил)-имидазолт суспендируют в 15 мл этанола и поС15едством прибавлени  этанольной сол ной кислоты значение рН довод т до 1, при этом образуетс  прозрачный раствор соли, которую можно осадить посредством прибавлени  диэтилового эфира, Дкгидрохлорид 2-этилтио-4{5)-фенил-5 (.4)-(3-пиридил Ьимидазола от сасывают и перекристаллиэовывают на этаноле. Плавитс  при 176°, выход составл ет 17,1 г (90% теоретически Аналогичным образом можно полу чить 2-ЭТИЛТИО-4 (.5 }-фенил-5 (4)-(З-пи ридил )-имидазол-бисметансульфонат с т.пл. 150-152°, выход 27,0 г (93,7% теоретически ). Пример 6. 5,6г 2-этилтио-4 (5)-фенил-5(4)-(З-пиридил -имидазола раствор ют в 150 мл тетрагидро фурана. Затем прибавл ют 8,5 г сырой гфиблизительно 85% ) м-хлорбензойной кислоты. Реакционную смесь пере мешивают 6 ч при 70°С. Избыток м-хло бензойной кислоты можно затем восст новить при комнатной температуре гид рюсульфитом или диметилсульфитом. Растворитель значительно спускают в вакууме. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме и хроматографи руют на 90 г силикагел  сперва при помощи хлороформа/сложного эфира уксусной кислоты (1:1) и затем уксу ным эфиром в качестве растворител . Фракцию сложного эфира, уксусной кис лоты собирают, упаривают досуха и кристаллический остаток перекристал лизовывают (из этанола.) . Получают . 2-этан-сульфонил-4.5 )-фенил-5 (4 )- (3 -пиридил )-имидазол, т.пл. 190-192. Выход 5,0 г (74,5% теоретически). Аналогичным образом, исход  из 1 г 2-этилтиО-4(5)-(п-фторфенил)-5 (4 )-(2-тиенил )-имидазола, получают 2-этансульфонил-4(5 )-(п-фторфенил )-5 U )-(2-тиазол )-имидаз.ола с т.пл. 180-182, выход 0,4 г (38,1% теоретически ). В случае предлагаемых фармацевтических препаратов, которые содержат соединени  формулы 1 или П или фармацевтически совместимые соли их,речь идет о таковых дл  кишечного , как перорального. или ректального , или парентерального введени ,а также дл  локального применени  дл  теплокровных , которые содержат фармакологическое биологически активное вещество индивидуально или вместе с фармацевтически используемой осно вой. Дозировка биолргичесби активного вещества зависит от вида теплокровного , возраста и индивидуального состо ни , а также от вводимого вида. В обычном случае примерно на 75 кг веса теплокровного или пероральном применении примерна  суточна  доза составл ет примерно 30300 мг, предпочтительно в виде нескольких одинаковых частичных доз. Новые фармацевтические препараты содержат, примерно 10-80%, предпочтительно примерно 20-60% биологически активного вещества. Фармацевтические препараты дл  кишечного или перентерального применени  представл ют собой, например, в таких формах дозиметрических единиц, как драже , таблетки, капсулы или свечи, ампулы . Их готов т известным образом, например,с помощью конвенционных способов смещени , гранулировани , дражировани , растворени  или лиофилизации . Так, фармацевтические пре-. параты дл  перорального применени  можно получать благодар  тому, что биологически активное вещество комбинируют с твердыми основами, полученную смесь пранулируют, и смесь или гранул т, если желательно или необходимо , после добавки пригодных вспомогательных веществ перерабатывают в таблетки или  дра драже. Пригодными основами  вл ютс  в особенности наполнители, как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит .-. или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальци , например, трикальций фосфат или вторичный фосфат кальци , далее, св зующие, как крахмальный клейстер, при применении, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатины, траганта, метилцеллюлозы и/или поливинилпиролидона,и/или,если желательно, смазки ( Spren.gm i ttel , как вышеуказанные крахмалы, далее карбоксиметильные крахмалы, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар, альгинова  кислота или ее соль, как альгинат натри . Вспомогательными средствами в первую очередь  вл ютс  регулирующие текучесть средства и смазки, например, кремниева  кислота, тальк, сТгеаринова  кислота или ее соли , |Как стеарат магни  или кальци , и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже снабжаютс  пригодными при известных услови х устойчивыми к желудочному соку покрыти ми, причем используют концентрированные растворы сахара, которые при этих услови х содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон , полиэтиленгликоль и/и«и двуокись титана, лаковые растворы в при10 годных органических растворител х или смес х растворителе, или, дл  получени  устойчивых к желудочному соку покрытий, растворы пригодных целлюлозных препаратов, как фталат ацетилцеллюлозы или Фталат оксипро15 пилметилцеллюлозы. К таблеткам или к покрыти м драже могут добавл тьс  красители или пигменты, например, дл  идентификации или дл  отличи  различных доз биологически активных

20 веществ.

Другими перорально используемЬми фармацевтическими препаратами  вл ютс  разъемные капсулы из желатины, а также м гкие, закрытые капсулы из

25 желатины и пластификаторы, как глицерин или сорбитол. Разъемные капсулы могут содержать биологически активное вещество в виде гранул та, например , в смеси с наполнител ми, как

30 лактоза, св зующие, как крахмал, и/или м гчители, как тальк или стеарат магни , и при известных услови х со стабилизаторами, В м гких капсулах биологически активное вей;ество пред35 почтительно растворено или суспендировано в пригодных жидкост х, как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, принем также могут быть добавлены стабилизаторы .

40

В качестве ректально используемых фармацевтических препаратов принимают во внимание, например, свечи, которые состо т из комбинации биологически активного вещества с основной

45 массой свечей. В качестве основной массы свечей пригодны, например, природные или синтетические триглицеридаа , парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Да50 лее, могут примен тьс  также желатинозные ректёшьные капсулы, которые содержат комбинацию биологически активного вещества с основной массой, в качестве основ принимают во внима55 ние, например, триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды .

Дл  перентерального применени  пригодны в первую очередь водные

60 растворы биологически активного вещества в водорастворимой форме, например , в виде водорастворимой соли, далее, суспензии биологически активного вещества, как соответстйующие масл ные суспензии дл  инъекций.

65

причем используют пригодные липофильные растворители или индиферентные основы лекарственных препаратов, как жирные масла, например, сезамол, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды , или водные суспензии дл  инъекций, которые содержат повышающие в зкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу , сорбит и/или декстран, и при известных услови х также стабилизаторы.

В качестве локал.но используемых фармацевтических препаратов в первую очередь принимают во внимание кремы, мази, пасты, пены, настойки и растворы , которые содержат примерно 0,520% биологически активного вещества.

Кремы представл ют собой эмульсии масло в воде, которые содержат более чем 50% воды. В качестве масл ной основы примен ют в первую очередь жирные спирты, например, лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жирные кислоты, например, пальмитиновую или стеариновую кислоту, воски от жидких до твердых, например, изопропилмистат , шерст ной воск или пчелиный воск и/или углеводороды, например, вазелнны (петролатум ) или парафиновое масло. В качестве эмульгаторов принимают во внимание поверхностно-активные вещества с преобладающими(гидрофильными свойствами, как соответствующие неионные эмульгаторы, например, сложные эфиры жирных кислот с многоатомньми спиртами или их аддукты с этиленоксидом, как сложный полиглицериновый эфир жирной кислоты или полиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты (твин), далее, простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов или сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, или соответствующие ионные эмульгаторы, как соли щелочных металлов сульфатов жирных спиртов, например, лаурилсуль фат натри , цетилсульфат натри  или стеарилсульфат натри , которые обычно примен ютс  в присутствии жирных спиртов, например, цетилового спирта или стеарилового спирта.

Добавками к водной фазе  вл ютс , между прочим, средства, которые уменшают высыхание крема, например, многатомные спирты, как глицерин, сорбит пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли , далее, консерванты, душисты веществгГ и т.д.

Мази представл ют собой эмульсии вода в масле, которые содержат до 70% примерно 20-50% воды или водной фазы. В качестве жировой фазы принимают во внимание в первую очередь углеводороды , например, вазелины, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые дл  улучшени  св зывани  с водой содержат пригодные гидроксильные соединени , как жирные спирты ил их сложные эфиры, например, цетиловы спирт или спирты шерст ного воска, с ответственно шерст ной воск. Эмульга торами  вл ютс  соответствующие липофильные вещества, также как сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами (Spans ), например, сорбитанолеа и/или сорбитаниэостёарат, Добавками к водной фазе  вл ютс  средства дл  удержани  илажностн, как многоатомные спирты, например, глицерин, пропиленгликоль , сорбнт и/или полиэтиленглнколь , а также консерванты, душ стые вещества и т,д. Жирные мази безводны и содержат в качестве основы.в особенности угле водороды, например,парафины, вазелин и/или жидкие парафины, природные или полусинтетические жиры, например, триглицерид кокосовой жирной кислоты или отвёржденные масла, например, Г1)дрнррванное арахисовое или касторо вое масло, неполные сложные эфиры жирной кислоты с глицерином, например , глицерин-моно- и дистеарат, а также, например, -упом нут ле в св зи с маз ми, повышакицие способность к поглбщению воды жирные спирты, эмуль гаторы и/или добавки. Пасты представл ют собой кре( « мази с секретоабсорбирующими порошко образными составными част ми, как окислыМеталлов, например, окись титана нли окись цинка, далее, тальк и/или силикаты алюмини , задачей которых  вл етс  св зывать имеющуюс  влагу или секреты. Пены выдел ютс  из сосудов под давлением и представл ют собой наход щиес  в аэрозольной форме жидкие эмульсии масло в воде, причем в качеугтв е вспенивающего агента примен  ютс  галогенированные углеводороды, как хлорфтрр(низшие)алканы, например , дихлорфторметан и дихАортетрафторЭтан .В качестве масл ной фазы примен ют углеводороды, например, парафиновое масло, жирные спирты, например, цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот, например, изопропилмиристат , и/цли другие воски. В качестве эмульгаторов прим-2н ют смеси таковых с прьобладающими гидрофильными свойствами,-как сложные полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот (твины), и таковые с преобладающими липофильными свойствами как сложные сорбитановые эфиры жирных кислот (Spans/. К ним добавл ют обычные добавки, как консерванты и т.д. Настойки и растворы обладают чаще всего водно-этанольной.основой, к которой добавлены многоатомные спирты, например, глицерин, гликоли, и/или полнэтилеиглнколь, в качестве средств дл  поддержани  влажности н дл  предотвращени  испарени , и обратно замасливающие вещества, как сложные эфиры жирных кислот с низшими полиэтилен ликол ми., т.е. растворимые в водной смеси липофильные вещества в качестве замены дл  удал емых с кожи с помощью этанола жировых веществ, и, если необходимо, другие вспомогательные вещества и добавки. Приготовление локально примен емых фармацевтических препаратов осуществл етс  например, путем растворени  или суспендировани  биологически активного вещества.в основе или в ее части, если необходимо. При переработке биологически активного вещества в виде раствора его, как правило, раствор ют эмульгированием в одной из обеих фаз ,при переработке в виде суспензии его смешивают после эмульгировани  с частью основы и затем к остатку добавл ют полученную смесь.г Предлагаемый способ позвол ет примен ть соединени  формул I и П и солей таких соединений с солеобразующими свойствами дл  лечени  воспалений , в первую очередь воспаЛительных хронических заболеваний ревматической группы нозологических форм, особенно хронических артритов.

Claims (2)

1. Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы

   Βί

   ^о)_п-Вф

   где по меньшей мере один из остатком Ну-и К2 - незамещенная пиридил- или тиёнилгруппа, а другой в соответствующем случае - замещенная низшим - С.-алкоксилом или галоге ном с атомным номером не более 35 фенильная группа;

   -водород или низший алкилД η - 0,1 или 2;

   К₄ - низший С ₂- С^-алкил,

   или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы

   где X - меркаптогруппа или его соль подвергают взаимодействию с низшим С2 “ С₄-алкеном и полученное соединение формулы 2 ввде> ляют в виде сульфинил- или сульфонилпроизводного, или пиридил-N-оксида, или в виде соли.

   ё

   1сп

   Сп

   00

   ГО

   >

   1

   1015824
2. 2