JP2546841B2 - 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は置換基として２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル基を有するイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘
導体に関する。本発明のイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
誘導体は、カリウムイオン依存性アデノシントリホスフ
ァターゼ［以下（H⁺＋K⁺）ATPアーゼと略す。］の活性
を特異的に阻害する作用を有し、胃又は十二指腸潰瘍の
治療薬として期待されるものである。

従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学において、胃
小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与する（H⁺＋K⁺）AT
Pアーゼの挙動が注目され、この酵素の活性阻害の有無
が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至って来た［ガス
トロエンテロロジィー（Gastroenterology）１巻 420頁
1943年；同73巻 921頁 1977年］。２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル基を置換基として持つ化合物に
おいて、かかる観点から研究され、抗潰瘍剤としての利
用を示唆されているものとしては、ベンズイミダゾール
骨格を有する２−［（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル］ベンズイミダゾール（以下「NC−1300」と
仮称する。）が報告されている［特開昭61−60660号公
報；第14回薬物活性シンポジウム講演要旨集（日本薬学
会・日本薬理学会共催）97頁 昭和60年10月１日発
行］。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、NC−1300の周辺化合物を鋭意探索した
結果、２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル基を２
位に持つイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘導体が、顕著
な（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ活性阻害作用を具備し、しかも
その作用がNC−1300に比べて勝ることを知り、本発明に
到達した。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ （式中、Ｒはシクロプロピル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルキルチオ
基又はアルキルスルフィニル基を表す。） で示されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘導体が提供
される。

この一般式［Ｉ］で示されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピ
リジン誘導体には、下記一般式［Ｉ′］ （式中、Ｒは前記と同意義である。） で示される互変異性体も包含される。

一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］中のＲに関し、炭素数１〜
４個の直鎖状もしくは分岐状のアルキルチオ基又はアル
キルスルフィニル基における「アルキル」の概念はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチルを意味
する。

前記一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］で示されるイミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物
［Ｉ］と略す。）は、下記一般式［II］ （式中、Ｒ′はシクロプロピル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分岐状のアルキルチ
オ基を表わす。） で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒の存在
下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造すること
ができる。反応割合はＲがアルキルチオ基の場合、スル
フィド化合物［II］に対して酸化剤を1.0〜1.3倍モル量
とする。また酸化剤を2.0〜2.5倍モル量使用すれば、ア
ルキルチオ基も同時に酸化されてアルキルスルフィニル
基とすることができる。使用できる酸化剤としては、例
えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又は過酢酸など
の過酸化物が挙げられるが、安定性が高いという点にお
いて、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適当な反応溶
媒としては、例えばクロロホルムもしくはテトラクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコ
ール類又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられ
る。しかしながら、酸化反応における選択性及び収率の
点において、特にクロロホルム又はクロロホルムとメタ
ノールの混合液が好ましい。反応温度は−70〜30℃、好
ましくは−20〜10℃の範囲内とし、反応時間は１分間〜
24時間、好ましくは５分間〜１時間程度とする。

上述のスルフィド化合物［II］は、下記一般式［II
I］ （式中、Ｒ′前記と同意義である。） で示されるチオール化合物と、２−ジメチルアミノベン
ジルクロライド塩酸塩とを、反応溶媒中で攪拌下に縮合
させ、ついで適当な塩基を用いて脱塩酸することにより
製造することができる。反応割合はチオール化合物［II
I］に対して、２−ジメチルアミノベンジルクロライド
塩酸塩を等モル量とする。反応溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドもしくは
ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒もし
くは水又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられ
る。脱塩酸用の塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムなどが挙げられる。反応は０〜200
℃、好ましくは20〜80℃の範囲で行い、反応時間は１分
間〜12時間、好ましくは５分間〜４時間程度とする。出
発原料となるチオール化合物［III］は、公知の方法、
例えばジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）24巻 1455頁 1959
年に記載された方法に準じて製造することができる。

作用及び発明の効果 本発明化合物［Ｉ］の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼに対する
阻害活性及び胃酸分泌抑制作用を以下に詳述する。被験
化合物としては、本発明化合物［Ｉ］の代表例である以
下に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの
括弧内の表示は、本明細書におけるそれら化合物の仮称
名を夫々意味し、かつ後述の実施例に夫々対応するもの
である。

２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−エチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン（実施例
１）、 ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−イソブチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン（実
施例３）、 ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−エチルスルフィニルイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
（実施例５）、 ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
７−エチルスルフィニルイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン
（実施例７）、 ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−イソブチルスルフィニルイミダゾ［4,5−ｂ］ピリ
ジン（実施例８）、 ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−
５−シクロプロピルメチルスルフィニルイミダゾ［4,5
−ｂ］ピリジン（実施例９）。

（ｉ）（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性本発明化合物
［Ｉ］の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性の試験は、蛋白
質量に換算して300〜500μｇの該酵素を含有する溶液に
被験化合物を添加し、これを35〜37℃で５〜30分間反応
させたのち、反応液中の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの残存活
性を測定することにより行った。被験化合物は予めメタ
ノール又はエタノールに溶解したものを用い、反応系に
おける被験化合物の濃度が１×10^-3モル濃度になるよう
に加えた。（H⁺＋K⁺）ATPアーゼは食用豚（Hog）の新鮮
な胃底腺部よりサッコマニ（Saccomani）らの方法［ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（The Journal of Biological Chemistry）251巻 23号
7690頁 1976年］に従って調製したものを使用した。
（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの残存活性は得られた反応液に塩
化マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、これにアデ
ノシン三燐酸を添加して37℃で５〜15分間酵素反応を行
い、ついで遊離してくる無機リン酸をモリブデン酸アン
モニウム試薬を用いて比色定量することにより求めた。
塩化マグネシウム、塩化カリウム及びアデノシン三燐酸
の初発濃度はそれぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度
及び２ミリモル濃度とした。比色は360〜400nmの波長で
行った。また、被験化合物を添加しなかった場合の（H⁺
＋K⁺）ATPアーゼの残存活性も上述と同様な操作をして
測定し、これを対照実験とした。結果を第１表に示す。
表中、阻害効果は、対照実験で得られた測定値と被験化
合物を添加した場合の測定値との差を求め、これを対照
実験の測定値の百分率で表示した。なお、同表には上述
と同様な方法で測定したNC−1300の（H⁺＋K⁺）ATPアー
ゼ阻害活性を比較の為併記した。

（ii）胃酸分泌抑制作用 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験
は、一夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性
ラット（１群５匹；体重200g前後）を用い、75マイクロ
モル/Kgの被験化合物を経口投与し、４時間経過したの
ちの各ラットにおける胃液の総酸度を測定することによ
り行った。被験化合物は結紮30分前に、0.5％カルボキ
シメチルセルロース水溶液に懸濁して投与した。胃液は
各ラットを屠殺し、開腹して採取した。胃液の総酸度は
0.1規定水酸化ナトリウム水溶液を用い、胃液のpH値が
7.0になるまで滴定することにより求めた。対照実験と
して、無投与群の胃液総酸度も上述と同様に操作して測
定した。胃酸分泌抑制作用は、胃液総酸度抑制率で評価
した。当該抑制率は、無投与群と各被験化合物投与群と
の総酸度の差をとり、これの無投与群の総酸度に対する
百分率で表わした。結果を第２表に示す。なお、同表に
は上述と同様にして求めたNC−1300の当該抑制率を比較
の為併記した。

第１表及び第２表から明白なように、本発明化合物
［Ｉ］は、強力な（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性に基づ
き、胃酸分泌を顕著に抑制することが認められる。

（iii）毒性試験 ５週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明の代
表的化合物として実施例１及び５の化合物について急性
毒性（LD₅₀）試験を行った。

LD₅₀値はいずれの化合物とも経口投与で4000mg/Kg以
上、腹腔内投与で500mg/Kg以上であった。NC−1300のLD
₅₀値は経口投与で4000mg/Kg以上であった。

従って、本発明化合物［Ｉ］は胃又は十二指腸潰瘍の
経口用治療薬として有望視できるものである。

本発明化合物［Ｉ］は通常の製剤担体を配合すること
により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固
形製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の
液剤に調製できる。固形剤にあっては、コーティング法
により腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、
液剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容
できる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合
物［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製す
る。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜
選択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、
デキストリン、α，βもしくはγ−シクロデキストリ
ン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、アル
ギン酸ナトリウム、ウィテプソールW35、ウィテプソー
ルE85、ポリビニルアルコールもしくは合成ケイ酸アル
ミニウムなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タル
ク、ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビ
ニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共
重合体もしくはポリビニルアセタルジエチルアミノアセ
テートなどの滑沢剤もしくは被覆剤；グリセリン、プロ
ピレングリコールもしくはマンニトールなどの溶解補助
剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチ
レンセチルアルコールエーテル、ポリエチレングリコー
ルもしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしくは
懸濁剤；もしくはソルビトール、ツィーン80、スパン60
もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が挙げら
れる。

本発明化合物［Ｉ］の患者への投与量は、年令、病気
の症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り
0.5〜2000mg、好ましくは３〜200mgを１〜６回、好まし
くは１〜３回に分けて投与する。

本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。参
考例はスルフィド化合物［II］の製造例である。

参考例 ２−メルカプト−５−エチルチオイミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン2.11g（0.01モル）及び２−ジメチルアミ
ノベンジルクロライド塩酸塩2.06g（0.01モル）を、80m
lのメタノール中、50℃で30分間攪拌した。この反応液
を水浴中10℃に冷却したのちジエチルエーテル160mlを
攪拌下加えた。析出した淡黄色結晶を濾取し、２−（２
−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−エチルチオイミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン２塩酸塩を3.90g（収率93.5
％）得た。この物質に10％炭酸水素ナトリウム水溶液25
0mlを注ぎ、暫時攪拌し、ついでこれをクロロホルム800
mlで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち減圧乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム）
で精製し、２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−
５−エチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの淡黄色
油状物3.05g（収率88.7％）を得た。

２−メルカプト−５−エチルチオイミダゾ［4,5−
ｂ］ピリジン（0.01モル）を対応するチオール化合物
［III］（0.01モル）に変更し、反応温度、反応時間等
を若干変更した以外は、上述とほぼ同様に処理して以下
の四化合物を製造した。

２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−７−エチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン、 油状物 ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−６−メチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン、 油状物 ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−イソ
ブチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン、 油状物 ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−シク
ロプロピルメチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン、
油状物 実施例１ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−エチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン1.72g（0.005モ
ル）をクロロホルム200mlに溶解し、これにｍ−クロロ
過安息香酸0.86g（0.005モル）を−15〜−10℃で徐々に
加え、同温度で１時間攪拌した。この反応液に10％炭酸
水素ナトリウム水溶液100mlを０〜５℃で注入、混合し
たのち静置し、下層のクロロホルム層を分取した。この
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［展開溶媒はクロロホルム−酢酸エチル（1:
1）］に付し、目的物を含む分画液を採取した。この分
画液を減圧留去し、２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）−５−エチルチオイミダゾ［4,5−ｂ］
ピリジンの淡黄色油状物0.56g（収率31.1％）を得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr,cm^-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C₁₇H₂₀N₄OS₂として）： 理論値（％）;C,56.64 H,5.59 N,15.54 実測値（％）;C,56.80 H,5.51 N,15.48 実施例２〜４ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−エチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン（0.005モル）を対
応するスルフィド化合物［II］（0.005モル）に変更
し、反応温度、反応時間等を若干変更した以外は、実施
例１とほぼ同様に処理し、第３表に示す化合物を収率2
5.7〜41.3％で製造した。

実施例５ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−エチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン1.72g（0.005モ
ル）をクロロホルム200mlに溶解し、これにｍ−クロロ
過安息香酸1.72g（0.01モル）を０〜５℃で徐々に加
え、ついで同温度で20分間攪拌した。この反応液に10％
炭酸水素ナトリウム水溶液200mlを０〜５℃で注入、混
合したのち静置し、下層のクロロホルム層を分取した。
このクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒はメタノール−クロロホルム
（1:49）］に付し、目的物を含む分画液を採取した。こ
の分画液を減圧乾固し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン混合液から再結晶して、２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）−５−エチルスルフィニルイ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンの無色結晶1.44g（収率76.6
％）を得た。融点は、147〜149℃であった。

赤外線吸収スペクトル（KBr,cm^-1）： 1050（Ｓ＝０） 元素分析値（C₁₇H₂₀N₄O₂S₂として）： 理論値（％）;C,54.23 H,5.35 N,14.88 実測値（％）;C,54.37 H,5.26 N,14.92 実施例６〜９ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−エチ
ルチオイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン（0.005モル）を対
応するスルフィド化合物［II］（0.005モル）に変更
し、反応温度、反応時間等を若干変更した以外は、実施
例５とほぼ同様に処理し、第３表に示す化合物を収率6
2.1〜84.5％で製造した。

次に本発明化合物［Ｉ］の製剤例について示す。

（錠 剤） 重量（％） （１）実施例１の化合物 25.0 （２）乳糖 41.0 （３）トウモロコシ澱粉 15.0 （４）結晶セルロース 15.0 （５）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （６）ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の（１）〜（５）を混合し、水を添加して造粒
し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、
（６）を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠100mg
の錠剤を調製した。

（カプセル剤） 重量（％） （１）実施例５の化合物 25.0 （２）乳糖 50.0 （３）トウモロコシ澱粉 20.0 （４）ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 （５）合成ケイ酸アルミニウム 1.0 （６）ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。こ
れをカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 久光 明 埼玉県大宮市大字東門前１番地の２ 457 (56)参考文献 特開 昭62−175481（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−185078（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはシクロプロピル基で置換されていてもよい
   炭素数１〜４この直鎖状もしくは分岐状のアルキルチオ
   基又はアルキルスルフィニル基を表す。） で示されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘導体。
2. 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ′はシクロプロピル基で置換されていてもよ
   い炭素数１〜４この直鎖状もしくは分岐状のアルキルチ
   オ基又はアルキルスルフィニル基を表す。） で示されるスルフィド化合物を酸化することによる一般
   式 （式中、Ｒはシクロプロピル基で置換されていてもよい
   炭素数１〜４この直鎖状もしくは分岐状のアルキルチオ
   基又はアルキルスルフィニル基を表す。） で示されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘導体の製造
   法。
3. 【請求項３】一般式 （式中、Ｒはシクロプロピル基で置換されていてもよい
   炭素数１〜４この直鎖状もしくは分岐状のアルキルチオ
   基又はアルキルスルフィニル基を表す。） で示されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン誘導体を有効
   成分とする抗潰瘍剤。