KR960004827B1 - 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 5-리폭시게나아제 저해작용등을 토대로 하는 항알레르기 작용을 가지는 신규하고 유용한 헤테로아릴카르복시아미드 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
영국특허 제 1,433,774호와 미합중국특허 제 3,943,141호 명세서는 각각 유용한 항알레르기제로서 1,4-디히드로-4-옥소-N(1H-테트라졸-5-일)-3-퀴놀린카르복시아미드 유도체와 1,4-디히드록-4-옥소-N(1H-테트라졸-5-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드 유도체를 개시하고 있다. 서독공개특허 제 3242344호 명세서는 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-2-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복시아미드 같은 알킬렌디아민 유도체가 동빈맥 및 허혈성심질환의 치료에 유용하다고 개시하고 있다.
기관지 천식, 알레르기성 비염같은 알레르기성질환의 발명 메카니즘은 일반적으로 다음과 같다고 여겨진다. 유전적으로 특이하게 규정된 사람이 화분 또는 진드기와 같은 알레르기 항원과 접촉하게 되면 B-림프구는 마크로파지 및 T-림프구와 협력하여 항원-특이적 IgE 항체를 생성한다. 항원-특이적 IgE 항체는 비만세포(mast cell) 또는 호염기성 세포의 막상에 있는 IgE 수용체에 결합한다. 재침입한 항원에 의한 IgE 분자의 가교(bridging)는 세포막구조의 변화, 막유동성의 증가 및 다양한 효소(5-리폭시게나아제를 포함하여)의 활성화를 야기한다. 그 결과로서, 류코트리엔 C4. D4, E4및 B4, 히스타민 및 프로스타글린딘 같은 화학적 전달물질이 이를 세포로부터 유리되고, 알레르기성 질환에서 증후를 유발한다.
이들 화학적 전달물질중에서, 류코트리엔 C4, D4및 E4는 강력한 기관평활근의 수축 [P. Hedqvist et al., Acta Physiol. Scand., 110, 331(1980)], 혈관투과성 항진작용 [A. Ueno et al., Prostaglandins, 21, 637(1981)], 및 점액분비작용 [S. J. Coles et al., Prostaglanding, 25, 155(1983)]을 가지며 류코트리엔 B4는 백혈구 유주작용 [A. W. Ford-Hutchinson et al. Nature, 286, 264(1980)]을 가지며, 알레르기성 질환의 전개에 있어서 중요한 역할을 한다. 류코트리엔의 생합성 및 유리를 저해하거나 또는 류코트리엔과 그들의 수용체와의 결합을 저해하는 화합물들 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 5-리폭시게나아제는 류코트리엔의 생합성의 초기단계, 즉, 아라키돈산의 5-히드록페록시에이코사테트라에 노산으로의 전환을 촉매하는 효소이다.
본 발명자들은 5-리폭시게나아제를 저해할 수 있는 화합물을 발견하기 위하여 집중적인 연구를 한 결과, 다음식(Ⅰ)로 표시되는 방향족 복소환 카르복실산 유도체가 상기 목적에 부합하는 것을 발견하였고, 그로써 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명의 식(Ⅰ)
[식중, A는 탄소원자수 3 내지 5의 알킬렌기를 의미하고, X는 NCHPh2또는 C=CPh2를 의미하며, 그중 Ph는 페닐을 의미하고
은 식 :
을 의미하며, 그중 Y는 질소원자 또는 =CH-를 의미하고, R1은 히드록시, 또는 메르캅토를 의미하며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시기, 니트로 또는 시아노를 의미하고, R3은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다.
단, Y가 질소원자를 의미할 때 R2는 7-위치에 부착된다.]로 표시되는 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 및 그의 생리적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 활성성분으로서 그것을 함유하는 의약조성물을 제공한다.
식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염으로는 예를들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염등과 같은 무기산염, 및 옥살산염, 말레산염, 푸말산염, 유산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄-술폰산염 등과 같은 유기산염이 있다. 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수도 있기 때문에, 이들 수화물 및 용매화물 또는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 다음 식(Ⅰ')으로 표시되는 호변이성체의 형태로 존재할 수도 있기 때문에, 이들 호변이성체 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
[식중, A와 X는 상기 정의된 바와 같고,
은 식:
의 기를 의미하며, 그중 Y, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Z는 산소원자 또는 황원자를 의미한다.]
다음의 설명에서, 본 발명의 화합물의 구조 및 이름은 식(Ⅰ)에 의하여 표시된다.
본 명세서에 있어서의 용어를 이하에 설명한다.
알킬렌기, 알킬기 및 알콕시기는 직쇄 또는 분기쇄일 수 있다. "알킬렌기"로서는 예컨대 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌등이 있으며 테트라메틸렌이 바람직하다.
"알콕시기"로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시등이 있으며 탄소원자수 1 내수 4를 가지는 것이 바람직히다. "할로겐원자"는 플루오린, 염소, 불모 및 요오드를 의미하며, 플루오린, 염소 및 보롬이 바람직하다.
"알킬기"로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 등이 있으며 탄소원자수 1 내지 4를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 A가 테트라메틸렌인 경우의 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염이 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 식(Ⅰa):
[식중, X는 상기 정의된 바와 같고,
은 식:
의 기를 의미하며, 그중 R2a와 R3a는 각각 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기를 의미한다.]로 표시되는 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염이 있다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 화합물로는 식(Ⅰb):
[식중, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, R2b는 수소원자, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시기 또는 시아노를 의미한다.]로 표시되는 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염이 있다.
본 발명의 특별히 바람직한 화합물로는 다음의 화합물과 그의 생리적으로 허용가능한 염이 있다.
N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜)부틸]-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드,
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드,
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복시아미드, 그리고
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-2-히드록시-6-이소프로필피리딘-3-카르복시아미드,
본 발명화합물은 예컨대 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다.
식(Ⅱ):
[식중,
은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물, 또는 그의 반응성 유도체는 식(Ⅲ):
[식중, A와 X는 상기 정의된 바와 같다.]
의 아민과 반응하여 식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체로는 예컨대, 활성화된 에스테르, 산무수물, 산할로겐화물(특히 산염화물) 및 저급알킬 에스테르가 있다. 활성화된 에스테르의 적당한 실례로는 p-니트로페닐 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르, N-히드록시피페리딘 에스테르, 8-히드록시퀴놀린 에스테르, 2-히드록시페닐 에스테르, 2-히드록시-4,5-디클로로페닐 에스테르, 2-히드록시피리딘 에스테르, 2-피리딜티올 에스테르등이 있다. 산무수물로는 대칭 산무수물과 혼합산무수물의 두가지가 있다. 혼합 산무수물의 적당한 실례로는 클로로포름산 에틸 또는 클로로포름산 이소부틸 같은 클로로포름산 알킬, 클로로포름산 벤질같은 클로로포롬산 아르알킬, 클로로포름산 페닐같은 클로로포름산 아릴, 이소발레르산 또는 피발산 같은 알칸산 등과의 혼합산무수물이 있다.
식(Ⅱ)의 화합물을 그 자체로 사용하는 경우에는, 화합물(Ⅱ)는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염, N, N'-카르보닐디이미다졸, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드록시퀴놀린등과 같은 축합제의 존재하에 화합물(Ⅲ)과 반응될 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-2-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염이 축합제로서 사용되는 경우에는 반응은 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-4-옥소-3, 4-디히드록-1, 2, 3-벤조트리아진, N-히드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카르복시이미드 등을 첨가함으로써 수행될 수 있다.
식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 식(Ⅲ)의 아민과의 반응은 무용매하에서, 또는 적당한 용매 중에서 수행된다. 사용되는 용매는 출발화합물의 종류등에 따라 매우 달라지긴 하지만, 본 발명의 반응에 사용된 용매로는 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르 ; 염화 메틸렌 및 클로로포름 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물등이 있다.
이들 용매는 단독으로 또는 둘 또는 그 이상을 조합하여 사용된다. 반응은 필요에 따라 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기로는 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨같은 중탄산 알칼리 금속, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨같은 탄산 알칼리 금속, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 같은 유기염기가 있다. 과잉량의 식(Ⅲ)의 아민이 또한 염기로서 사용될 수 있다. 반응온도는 출발 화합물의 종류등에 다라 매우 달라질 수 있지만 통상 약 -40℃에서 약 200℃ 범위이고 바람직하게는 약 -20℃에서 약 150℃이다.
출발 화합물(Ⅱ)는 예컨대 J. Am. Chem. Soc., 70, 3348(1948) 및 상기 동일지, 68, 1264(1946)에 기재되어 있는 것과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다. 출발 화합물(Ⅲ)은 예컨대 참고예에 기재되어 있는 것과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 방법으로 제조된 화합물은 크로마토그래피, 재결정 또는 재침전과 같은 종래방법에 의하여 단리 및 정제될 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물은 반응과 처리의 조건등에 따라 유리염기 또는 염의 형태로, 수화물의 형태로 또는 용매화합물의 형태로 얻어진다. 염은 종래방법에 의하여, 예컨대 탄산알칼리 금속과 같은 염기로 처리함으로써 유리염기로 전환될 수 있다. 다른 한편으로, 유기염기는 종래방법에 따라 다양한 산으로 처리함으로써 염으로 전환될 수 있다.
다음에, 본 발명화합물의 약리작용을 본 발명의 대표적인 화합물과 시판되고 있는 항알레르기 제인 푸마르산 케토티펜에 대한 약리 시험에 의하여 설명한다.
[실험 1]
5-리폭시게나아제 활성에 대한 저해 작용(시험관내 항알레르기 활성)
이 실험은 미야모또와 오바따의 방법["Perspectives in Prostaglandin Research". ed. by Y. Shiokawa et al., Excerpta Medical, Amsterdam-Oxford-Princeton, 1983. p. 89]을 약간 변형하여 실행하였다.
수컷 하틀레이 기니아 피그(체중 400 내지 700g)로부터의 복강삼출세포의 시토졸(cytosol) 유분을 5-리폭시게나아제로서 사용하였다. 표준반응용액으로서, 50mM 인산칼륨완충액(pH 7.4), 1mM 염화칼슘, 1mM 글루타티온, 1mM 아데노신 삼인산, 10μM 인도메타신 및 효소의 혼합물을 사용하였다. 반응용액에 0.02μCi의 [1-14C] 아라키돈산을 첨가하여 그 혼합물을 30℃에서 5분동안 항온반응시킨 후, 이어서 디에틸 에테르-메탄올-0.2M 시트르산(30 : 4 : 1)을 함유하는 차가운 용액을 0.6ml 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층(300μl)을 얇은 층 크로마토그래피용 플레이트의 실리카 겔 60F254(E. Merck, 서독)에 놓고, 전개시킨 후, 라디오크로마토그램 스캐너(Packard, 미합중국)에 의하여 방사능을 측정하였다. 5-리폭시게나아제의 활성을 다음 식에 의하여 계산하였다.
5-HETE : 5-히드록시에이코사테트라에노산
저해율을 시험화합물(10-5M) 첨가시의 5-리폭시게나아제 활성을 무첨가시의 활성과 비교하여 계산하였다. 그 결과를 3 내지 7회 실험의 평균값을 나타낸 표 1에 제시한다.
[표 1]
5-리폭시게나아제 저해 활성
*) 실시예 1의 화합물을 의미한다(이하 동일).
**) 상단의 값은 5-시아노 화합물에 관한 것이고 하단의 값은 7-시아노 화합물에 관한 것이다.
***) 농도는 10-4M이다.
표 1로부터 명백한 바, 본 발명화합물은 5-리폭시게나아제 활성을 강력하게 저해하였다. 다른 한편으로, 푸마르산 케토티펜은 그 농도가 10-4M인 경우에도 어떤 유의한 저해 활성도 나타내지 못했다.
[실험 2]
수동 피부 과민증(PCA)에 대한 저해 작용(체내 항알레르기 활성)
이 실험은 페르페르 등의 방법[J. Pharmacol. Exp. Ther. 193, 594(1975)]에 의하여 실행하였다. 수컷 위스타르 쥐(체중 130 내지 190g)에 레빈등의 방법[Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 39, 156(1970)]에 의하여 제조된, 난 알부민에 대한 생쥐 항혈청의 희석용액(0.1ml)을 털깎은 복부피부의 2곳에 주사하였다. 48시간후, 2mg의 난 알부민을 함유하는 0.5%의 에반스 블류용액(1ml)을 쥐의 꼬리에 정맥내 주사하였다. 염료를 주사하고 30분후, 복부피부를 벗겨내고 파랗게 된 부분의 면적을 측정하였다. 각 쥐에서, 두 부분의 평균값을 쥐의 반응값으로 하였다. 0.5% 트라가칸트 수용액에 용해 또는 현탁된 20mg/kg의 투여량의 시험화합물로 염료주사 1시간 전에 경구투여하였다.
표 2는 각 시험화합물이 투여된 주의 반응값과 0.5% 트라가칸트 수용액만이 투여된 쥐(대조군)의 방응값을 비교함으로써 얻어진 저해율을 나타낸다.
[표 2]
PCA 저해활성
*) 실시예 1의 화합물을 의미한다(이하 동일함).
표 2로부터 명백한 바, 본 발명의 화합물은 푸마르산 케토티펜의 PCA 저해활성과 동등한 또는 보다 강력한 PCA 저해활성을 나타냈다.
[실험 3]
급성독성
체중 25 내지 29g의 다섯마리의 수컷 ddy 생쥐를 각 군에 이용하였다. 0.5% 트라가칸트 수용액에 현탁된 실시예 1,3 또는 5의 화합물의 소정량을 경구투여하였고 투여후 7일동안에 생쥐의 사망유무를 관찰하였다.
그 결과로서, 실시예 1,3 또는 5의 각 화합물을 1000mg/kg 투여한 경우에는 생쥐의 사망을 관찰하지 못했다. 그러므로, 이들 화합물의 급성독성을 나타내는 투여량은 항알레르기 활성을 나타내는 투여량보다 훨씬 많다.
식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염이 주로 5-리폭시게나아제 저해 활성을 토대로 하는 우수한 항알레르기 활성을 저독성과 함께 나타내기 때문에, 그것들은 그관지 천식, 알레르기성 비염, 담마진(urticaria), 과민성 피부염, 습진 및 알레르기성 안염같은 알레르기성 질환의 예방 및 치료에 대한 항알레르기제로서 사용될 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리적 허용가능한 염은 경구 투여, 비경구 투여, 직장내 투여 및 국소투여의 어느 경로도로 투여될 수 있으며, 경구 또는 국소투여가 바람직하다. 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염의 투여량은 화합물의 종류, 투여경로, 질환의 증상 또는 환자의 연령등에 따라 다양할 수 있지만 0.005 내지 40mg/kg/일의 범위이며, 0.01 내지 5mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 통상 약제학적 허용가능한 담체와의 혼합물로 제조된 의약 조성물의 형태로 투여된다. 약제학적 허용가능한 담체로는 조제 분야에서 종래부터 사용되어 오고 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염과 반응하지 않는 물질이 사용된다. 담체의 적당한 실례로는 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 댁스트린, 시클로 댁스트린, 전분, 슈크로오스, 알루미노규산 마그네슘 사수화물, 합성규산알루미늄, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 이온교환 수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸세룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 경질 무수 규산, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 트라가칸트, 벤토나이트, 베에굼, 카르복시비닐 폴리머, 이산화티탄, 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴 황산 나트륨, 글리세린, 지방산 글리세린 에스테르, 무수 라놀린, 글리세로 젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 유동파라핀, 백색바셀린, 플로오로카본, 비이온성 계면활성제, 프로필렌 글리콜, 물 등이 있다. 의약 조성물은 정체, 캡슐제, 과립제, 분산제, 시럽제, 현탁제, 좌제, 연고, 크림제, 젤제, 첨부재, 흡수제, 주사제 등의 형태일 수 있다.
이들 조성물은 종래방법에 의하여 제조될 수 있다. 액체 제제는 사용시 물 또는 기타의 적합한 용매에 용해 또는 현탁된 형태일 수 있다. 정제 및 과립제는 통상의 방법으로 종래의 피복재료로 피복될 수 있다.
주사제는 통상 식(Ⅰ)의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염을 물에, 그러나 때로는 필요에 따라 생리식염수 또는 글루코오스 용액에 용해시킴으로써 제조되고 때로 거기에 완충제 또는 보존제가 첨가되기도 한다.
이들 조성물은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염을 0.2% 이상, 바람직하게는 0.5 내지 70% 범위의 비율로 함유할 수 있다. 이들 조성물은 또한 치료에 유용한 다른 성분을 함유할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명을 다음의 실시예 및 참고예에 의항 예시한다. 그런, 이들 실시에에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 화합물의 확인은 원소분석, 질량스팩트럼, IR 스팩트럼, NMR 스펙트럼등에 의하여 시행하였다.
[실시예 1]
N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜)부틸]-4-히드록시-7-메딜-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드·1/4 수화물의 제조 :
4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(0.77g)에 건조 클로로포름(30ml)을 첨가하고 거기에 실온에서 교반하에 트리에틸 아민(0.76g)을 첨가한다.
그 용액을 -5℃이하에서 보관하고 거기에 클로로포름산 에틸(0.81g)을 적가하여, 그 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜) 부틸아민(1.2g)을 서서히 첨가한 후, 혼합물을 -5℃이하에서 1시간동안 교반하고 추가로 밤새 실온에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과물을 농축하여 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 이어서 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 용출하여 오일을 얻는다.
결정화된 생성물을 취하여 톨루엔으로부터 재결정하여 목적화합물(0.6g)을 얻는다. 융점 168 내지 170℃.
[실시예 2]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드·1/2 수화물의 제조 :
4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(0.63g)에 건조 클로로포름(30ml)을 첨가하고 거기에 실온에서 교반하에 트리에틸아민(0.63g)을 첨가한다.
용액을 -5℃이하에서 보관하고 거기에 클로로포름산 에틸(0.67g)을 적가하여 그 혼합물을 2시간동안 교반한다.
4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민(1g)을 서서히 첨가한 후 혼합물을 -5℃이하에서 1시간동안 교반하고 추가로 밤새 실온에서 교반한다. 불용성물질을 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 그 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고 이어서 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 용출하여 오일을 얻는다.
결정화된 생성물을 취하여 아세니트릴로부터 재결정하여 목적화합물(0.3g)을 얻는다. 융점 202 내지 205℃
[실시예 3]
N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복시아미드의 제조 :
4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복실산(1.0g)에 건조 피리딘(40ml)을 첨가하고 그 혼합물을 80℃에서 가열한다. 거기에 p-니트로페닐 트리플루오로아세테이트(2.6g)을 첨가하여 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다.
혼합물은 냉각시킨 후에 침전된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 활성화된 에스테르를 얻는다. 거기에 건조 디메틸포름아미드(30ml)을 첨가하고, 이어서 실온에서 교반하에 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민(3.5g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 디메틸포름아미드를 증류제거한다. 그 잔류물에 클로로포름을 첨가하고 클로로포름용액을 물로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨후 농축한다.
잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크롸토그래피를 행하고, 이어서 클로로포름-트리에틸아민(50 : 1)로 용출한다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정하여 목적화합물(1.02g)을 얻는다. 융점 209 내지 212℃.
[실시예 4]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4,5-디히드록시퀴놀림-3-카르복시아미드의 제조 :
건조디메틸술폭시드(30ml)중의, 일본국 특개소 56-65874호 공보에 기재된 방법을 따라 제조된 4,5-디히드록시퀴놀린-3-카르복실산(0.7g) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(1.2g)을 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합불에 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민(2.2g)을 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하고, 거기에 물(약 200ml)을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 용매를 증류제거한다. 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피와 이어서 클로로포름-메탄올(30 : 1)용출을 행한다.
얻어진 결정을 이소프로필 알코올로부터 재결정하여 목적화합물(0.72g)을 얻는다. 융점 215 내지 218℃
[실시예 5]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-2-히드록시-6-이소프로필피리딘-3-카르복시아미드의 제조 :
건조 피리딘(30ml)을 J. Am. Chem. Soc., 73, 1368(1951)에 기재되어 있는 방법을 따라 제조된 2-히드록시-6-이소프로필피리딘-3-카드복실산(1.0g)에 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 가열한다. 거기에 p-니트로페닐 트리플루오로아세테이트(2.9g)을 첨가하여 그 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각되도록 방지하고 침전된 결정을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하여 활성화된 에스테르를 얻는다.
거기에 건조 디메틸포름아미드(30ml)을 첨가하고 추가로 실온에서 교반하여 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민(1.8g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한후 디메틸포름아미드를 증류제거한다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고 클로로포름용액에 물로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨후 농축한다.
그 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 이어서 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 용출한다. 얻어진 결정을 아세토니트릴로부터 재결정하여 목적 화합물(1.6g)을 얻는다. 융점 184.5 내지 185.5℃.
[실시예 6]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복시아미드와 N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-7-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복시아미드의 제조 :
J. Med. Chem., 20, 1001(1977)에 기재되어 있는 방법에 따라 5-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실산과 7-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실산의 1 : 1 혼합물(NMR 스펙트럼에 의해 확인함)을 m-시아노 아닐린으로부터 제조한다.
실시예 1의 4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜) 부틸아민 대신에 각각 상기 혼합물과 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민을 실시예 1에 기재되어 있는 것과 같은 방법으로 반응시킨다.
불용성 물질을 증류제거한 후 여과물을 농축한다. 그 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 이어서 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 용출한다.
첫번째 용출된 유분으로부터 N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-7-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복시아미드를 얻고, 그것을 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점이 223 내지 225℃인 생성물을 얻는다. 계속해서 용출되는 유분으로부터 N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-5-시아노-4-히드록시퀴놀린-3-카르복시아미드를 얻고, 그것을 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점이 232 내지 234℃(분해)인 생성물을 얻는다.
[실시예 7]
N-[4-(4-디테닐메틸렌-1-피페리딜)부틸]-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복시아미드·푸마르산염의 제조 :
실시예 1의 4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 대신에 4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시에 1의 과정을 반복하여 N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜)부틸]-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복시아미드를 얻고, 그것을 통상의 방법으로 푸마르산염으로 전환시킨다.
푸마르산염을 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 융점 232 내지 236℃.
[실시에 8]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-메르캅토-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드·푸마르산염·1/2 수화물의 제조 :
실시예 1의 4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과의 4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜) 부틸아민 대신에 Farmaco. Ed. Sci., 28, 722(1973)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조된 4-메르캅토-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 부틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 과정을 반복하여 N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-메르캅토-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드를 오일상태로 얻고, 그것을 종래방법으로 푸마르산염으로 전환시킨다. 푸마르산염을 에탄올-물로부터 재결정하여 목적화합물을 얻는다. 융점 209 내지 212℃.
[실시예 9]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-2-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복시아미드의 제조 :
실시예 5의 2-히드록시-6-이소프로필피리딘-3-카르복실산 대신에, J. Org. Chem., 37 1145(1972)에 기재되어 있는 방법에 따라 제조된 2-히드록시-6-메틸피리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻는다. 융점 213 내지 214℃(톨루엔으로부터 재결정).
[실시예 10]
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-7-메톡시-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드·1/4 수화물의 제조 :
실시예 2의 4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 대신에 4-히드록시-7-메톡시-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 과정을 반복하여 목적화합물을 얻는다. 융점 205 내지 208℃(아세토니트릴로부터 재결정).
[실시예 11 내지 22]
해당하는 출발화합물을 사용하여, 실시예 1 내지 5의 과정을 반복하여 표 3에 제시된 화합물을 얻는다.
표 3에서는 기재를 간략화하기 위하여 다음의 약호를 사용한다.
AN : 아세토니트릴
CH : 클로로포름
E : 디에틸 에테르
IA : 이소프로필 알코올
M : 메탄올
T : 톨루엔
[표 3]
실시예 1 및 7의 출발 화합물은 다음의 참고에에 기재되는 방법에 의하여 제조한다.
[참고예]
4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜) 비틸아민의 제조 :
4-디페닐메틸렌피페리딘(9.5g), N-(4-브로모부틸) 프탈이미드(16g), 요오드화 나트륨(8g) 및 탄산칼륨(9g)을 메틸 에틸 케톤(200ml)에 첨가하고 그 혼합물을 4시간동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 물(150ml)을 잔류물에 첨가한다. 수성층을 클로로포름으로 3회(각 100ml씩) 추출한다.
조합된 추출물은 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 농축한다. 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 이어서 클로로포름으로 용출하여 N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페라지닐)부틸] 프탈이미드(13.7g)을 얻는다.
얻어진 프탈이미드 화합물(13.7g)과 히드라진 1 수화물(2.5g)을 에탄올(34ml)에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반하면서 재환류시킨다. 냉각후에, 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 클로로포름(200ml)을 첨가하고 불용성 물질을 여과 제거한 후 클로로포름으로 2회(각 50ml식) 세척한다. 여과물과 세척물을 함께 조합하여 물로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 농축하여 목적화합물(12g)을 얻는다. 질량 스펙트럼 m/z : 320(M*)
[참고예]
4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜) 부틸아민의 제조 :
4-디페닐메틸렌피페리딘(9.5g), N-(4-브로모부틸) 프탈이미드(16g), 요오드화 나트륨(8g) 및 탄산칼륨(9g)을 메틸 에틸 케톤(200ml)에 첨가하고 그 혼합물을 4시간동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 물8150ml)을 잔류물에 첨가한다. 수성층을 클로로포름으로 3회(각 100ml씩) 추출한다.
조합된 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 농축한다. 잔류물에 대해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 행하고, 이이서 클로로포름으로 용출하여 N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페라지닐)부틸] 프탈이미드(13.7g)을 얻는다.
얻어진 프탈이미드 화합물(13.7g)과 히드라진 1 수화물(2.5g)을 에탄올(34ml)에 첨가하고 혼합무을 2시간동안 교반하면서 재환류시킨다. 냉각후에, 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 클로로포름(200ml)을 첨가하고 불용성 물질을 여과 제거한 후 클로로포름으로 2회(각 50ml씩) 세척한다. 여과물과 세척물을 함께 조합하여 물로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 농축하여 목적화합물(12g)을 얻는다. 질량 스펙트럼 m/z : 320(M+)
히드록시프로필 셀룰로오스…………………………………………5g
경질 무수 규산…………………………………………………………1g
스테아르산 마그네슘…………………………………………………1g
종래방법에 따라, 상기 성분들을 혼합하고, 과립화하고 1000 캡슐에 충전하여 1개당 180mg의 캡슐제를 제조한다.
[실시예 25]
연고
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-2-히드록시-
6-이소프로필피리딘-3-카르복시아미드…………………………5g
유동 파라핀……………………………………………………………10g
백색 바셀린……………………………………………………………85g
종래방법에 따라, 상기 성분들을 혼합하여 5% 연고를 제조한다.
산업상의 이용가능성
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염은 항알레르기제로서 사람을 포함하여 포유동물의 알레르기성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
Claims (10)
- 식(Ⅰ) :
[식중, A는 탄소원자수 3 내지 5의 알킬렌기를 의미하고, X는 NCHPh2또는 C=CPh2를 의미하며, 그중 Ph는 페닐을 의미하고은 식 :
의 기를 의미하며, 그중 Y는 질소원자 또는 =CH-를 의미하고, R1은 히드록시, 또는 메르캅토를 의미하며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기, 탄소우너자수 1 내지 6의 알콕시기, 니트로 또는 시아노를 의미하고, R3은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다. 단, Y가 질소원자를 의미할 때 R2는 7-위치에 부착된다.]의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, A가 테트라메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 식(Ⅰa) :
[식중, X는 제1항에서 정의된 바와 같고, Het은 식 :
의 기를 의미하며, 그중 R2a와 R3a는 탄소원자수 1내지 4의 알킬기를 의미한다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 식(Ⅰb) :
[식중, X 및 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R2b는 수소원자, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시기 또는 시아노를 의미한다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염. - 제3항에 있어서, N-[4-(4-디페닐메틸렌-1-피페리딜)부틸]-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서, N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복시아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
- 제4항에 있어서, N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린-3-카르복시아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서, N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸]-2-히드록시-6-이소프로필피리딘-3-카르복시아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염.
- 식(Ⅰ) :
[식중, A, X 및은 제1항에서 정의된 바와 같다.]의 화합물, 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염의 제조방법에 있어서, 식(Ⅱ) :
[식중,은 제1항에서 정의된 바와 같다.]의 화합물, 또는 반응성 유도체를 식(Ⅲ) :
[식중, A와 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.]의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제1항에서 설명된 바와같은 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염과 약제용 담체를 함유하는 항알레르기제.
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