JPS63301860A - 芳香族複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、5−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく抗
アレルギー作用を育する1、新規でを川な芳香族複索環
化合物に関する。
アレルギー作用を育する1、新規でを川な芳香族複索環
化合物に関する。
従来の技術
従来、種々の化学構造を存する抗アレルギー剤が市販あ
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素部子がジ置換アミノ
アルキル基又はジ置換アミノアルケニル基で置換された
ω−芳香M複素環アルカ/アミド、ω−芳香族Ml素環
アルケンアミド又は芳香族複索環アミド誘導体が抗アレ
ルギー作用を示すとの報告は見当たらない。
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素部子がジ置換アミノ
アルキル基又はジ置換アミノアルケニル基で置換された
ω−芳香M複素環アルカ/アミド、ω−芳香族Ml素環
アルケンアミド又は芳香族複索環アミド誘導体が抗アレ
ルギー作用を示すとの報告は見当たらない。
究明が解決しようとする課題
近年、大気汚染、家屋構造の変化(密閉性。
冷暖房など)等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、8麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性医患
が増加してきている。これらricitlの予防及び治
療に経口投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望され
ている。また、接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの
治療に用いられているステロイド類はしばしばmtqな
副作用を生ずるため、遅延型アレルギーにを効な非ステ
ロイド系薬剤の出現も要望されている。
、8麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性医患
が増加してきている。これらricitlの予防及び治
療に経口投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望され
ている。また、接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの
治療に用いられているステロイド類はしばしばmtqな
副作用を生ずるため、遅延型アレルギーにを効な非ステ
ロイド系薬剤の出現も要望されている。
課題を解決するための手段2作用及び発明の効果本発明
者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を存
し、かつ優れた効果を発揮する新′規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表される芳
香族複素環化合物が該目的に合致することを見いだし、
本発明を完成した。
者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を存
し、かつ優れた効果を発揮する新′規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表される芳
香族複素環化合物が該目的に合致することを見いだし、
本発明を完成した。
本発明は、一般式(I)
[式中、Netはピaリル基、フリル基、チェニル基、
ピラゾリル基、イミダゾリル基、インキサゾリル基1イ
ンチアゾリル基、オキサシリル基。
ピラゾリル基、イミダゾリル基、インキサゾリル基1イ
ンチアゾリル基、オキサシリル基。
チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基。
ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基。
アザインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイン
キサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサ
シリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、インキノ
リル基、キノキサリニル基、チェノピリジル基、ナフチ
リジニル基又はピリドピリミジニル基を意味し、 Xは単結合、低級アルキレフ基又は −(CRT=CRa)r−(式中、R)及びR畠は同−
又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
であり、rは1又は2である)を意味し、Aはアルキレ
フ基又は少なくとも1個の二重結合で中断されているア
ルキレフ基を意味し、R1,R1及びR3は同−又は異
なって水W#原子。
キサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサ
シリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、インキノ
リル基、キノキサリニル基、チェノピリジル基、ナフチ
リジニル基又はピリドピリミジニル基を意味し、 Xは単結合、低級アルキレフ基又は −(CRT=CRa)r−(式中、R)及びR畠は同−
又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
であり、rは1又は2である)を意味し、Aはアルキレ
フ基又は少なくとも1個の二重結合で中断されているア
ルキレフ基を意味し、R1,R1及びR3は同−又は異
なって水W#原子。
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ(低級)ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ置換
アミ7基、ジ置換アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を意
味し、R4は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を意味し、 を意味し、R+・はフェニル基、窒素原子含有ヘテ索原
子、低級アルキル基又はフェニル基であり、R+@はフ
ェニル基又はピリジル基であり、mは、θ〜5の整数で
ある)を意味し、qは2又は3を意味し、 R口は水素u子を意味し、R12は水素原子又はヒドロ
キシ基を意味するか、あるいはRuとR12が一緒にな
って結合を形成してもよ<、R+sは水素原子、低級ア
ルキル基又はフェニル基を意味し、R14はフェニル基
又はピリジル基を意味し、Yは単結合又は酸素原子を意
味する。
ルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ置換
アミ7基、ジ置換アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を意
味し、R4は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を意味し、 を意味し、R+・はフェニル基、窒素原子含有ヘテ索原
子、低級アルキル基又はフェニル基であり、R+@はフ
ェニル基又はピリジル基であり、mは、θ〜5の整数で
ある)を意味し、qは2又は3を意味し、 R口は水素u子を意味し、R12は水素原子又はヒドロ
キシ基を意味するか、あるいはRuとR12が一緒にな
って結合を形成してもよ<、R+sは水素原子、低級ア
ルキル基又はフェニル基を意味し、R14はフェニル基
又はピリジル基を意味し、Yは単結合又は酸素原子を意
味する。
但し、1) 前記定義におけるフェニル基又はフェニ
ル部分は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、ト
リフルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ
基で置換されていてもよく、N)Yが酸素原子を意味す
るとき、R11及びRI2は共に水素原子を意味し 1ii) 1letがピリジル基を意味するとき、X
は単結合を意味する。] で表される芳香族複素環化合物及びその塩類を提供する
ものである。
ル部分は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、ト
リフルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ
基で置換されていてもよく、N)Yが酸素原子を意味す
るとき、R11及びRI2は共に水素原子を意味し 1ii) 1letがピリジル基を意味するとき、X
は単結合を意味する。] で表される芳香族複素環化合物及びその塩類を提供する
ものである。
式(I)で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、す7Wa塩等
の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
7マル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。
酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。式(I)の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
塩が挙げられる。式(I)の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式(1)においてXが−(CRt=CR@)r −(式
中、R?IRa及びrは前掲に同じものを意味する)で
ある化合物及び式(I)においてAが少なくとも1個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式(I)の化合物は場合によって
は1個以上の不斉炭素原子を有する。
中、R?IRa及びrは前掲に同じものを意味する)で
ある化合物及び式(I)においてAが少なくとも1個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式(I)の化合物は場合によって
は1個以上の不斉炭素原子を有する。
したがって、これらの化合物は数種の立体異性体の形で
存在し得る0本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ体が包R2又はR3の組合
せによっては互変異性体の形で存在することもあるので
、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に包含され
る。
存在し得る0本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ体が包R2又はR3の組合
せによっては互変異性体の形で存在することもあるので
、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に包含され
る。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数!〜6
を意味する。アルキレフ基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖伏でも分枝吠でもよい。「アルキレフ
基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
/、テトラメチレン。
を意味する。アルキレフ基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖伏でも分枝吠でもよい。「アルキレフ
基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
/、テトラメチレン。
ペンタメチレ乙へキサメチレ乙へブタメチレフ等が挙げ
られる。「少なくとも1個の二重結合で中断されている
アルキレン基」とは、炭素原子数4〜lOのものを意味
し、例えば2−ブテニレン。
られる。「少なくとも1個の二重結合で中断されている
アルキレン基」とは、炭素原子数4〜lOのものを意味
し、例えば2−ブテニレン。
2−ベンテニレン、3−べ/テニレン、2−ヘキセニレ
ン、2.4−ヘキサジエ二しン等が挙1!られる。「低
級アルキル基」としては、例えばメチル。
ン、2.4−ヘキサジエ二しン等が挙1!られる。「低
級アルキル基」としては、例えばメチル。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等
が挙げられる。[ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。
が挙げられる。[ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。
町素、臭素が好ましい。[ヒドロキシ(低級)アルキル
)kJとしては、例えばヒドロキシメチル。
)kJとしては、例えばヒドロキシメチル。
ヒドロキシメチル等が挙げられる。「低級アルコキシ基
」としては、例えばメトキシ、エトキシ。
」としては、例えばメトキシ、エトキシ。
プロポキシ、インプロボキ?/、ブトキシ、べエトキシ
等が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」として
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げら
れる。「モノ置換アミノ基」としては、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。
等が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」として
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げら
れる。「モノ置換アミノ基」としては、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。
「ジ置換アミ/IAJとしては、例えばジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、1−ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペリジ7等が挙げられる。「場合により置換されている
フェニル基又はフェニル部分」としては、例えばフェニ
ル、2−.3−又は4−フルオロフェニル。
、ジエチルアミノ、1−ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペリジ7等が挙げられる。「場合により置換されている
フェニル基又はフェニル部分」としては、例えばフェニ
ル、2−.3−又は4−フルオロフェニル。
2−23−又は4−クロロフェニル、2−.3−又は4
−ブロモフェニル、2−.3−又は4−メチルフェニル
、3−トリフルオロメチルフェニル。
−ブロモフェニル、2−.3−又は4−メチルフェニル
、3−トリフルオロメチルフェニル。
2−23−又は4−メトキシフェニル、3.4−ジメチ
ルフェニル等が挙げられる。「窒素含「ヘテロアリール
基」としては、例えば2−又は4−ピリジル、2−又は
4−キノリル、1−又は3−インキノリル等が挙げられ
る。
ルフェニル等が挙げられる。「窒素含「ヘテロアリール
基」としては、例えば2−又は4−ピリジル、2−又は
4−キノリル、1−又は3−インキノリル等が挙げられ
る。
(以下余白)
本発明化合物は例えば以下の方法により!2造すること
ができる。
ができる。
方法(a)ニ
一般式(II)
ものを意味する。)
で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式(I
II) (式中、A、 Ra、 Rs及びR8は前掲に同じもの
を意味する。) で表されるジアミン類とを反応させることにより、式(
1)で表される化合物を得ることができる。
II) (式中、A、 Ra、 Rs及びR8は前掲に同じもの
を意味する。) で表されるジアミン類とを反応させることにより、式(
1)で表される化合物を得ることができる。
式(II)の化合物の反応性Ts4体としては、例えば
活性エステル、a無水物、aハライド(特に酸クロリド
)、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはp−二トロフェ二ルエステル
、2.45−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。
活性エステル、a無水物、aハライド(特に酸クロリド
)、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはp−二トロフェ二ルエステル
、2.45−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。
シアノメチルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−−ジカルボキシイミドエステル
、N−ヒドロキシピペリジンエステル、8−ヒドロキシ
キノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステル、
2−ヒドロキシ−4.5−ジクロロフェニルエステル、
′2ーヒドロキシピリジンエステル、2−ピリジルチオ
ールエステル等が挙げられる.a無水物としては、対称
酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の
具体例としてはクロル炭酸エチル。
エステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−−ジカルボキシイミドエステル
、N−ヒドロキシピペリジンエステル、8−ヒドロキシ
キノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステル、
2−ヒドロキシ−4.5−ジクロロフェニルエステル、
′2ーヒドロキシピリジンエステル、2−ピリジルチオ
ールエステル等が挙げられる.a無水物としては、対称
酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の
具体例としてはクロル炭酸エチル。
クロル炭酸インブチルのようなりロル炭酸アル牛ルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸べエチルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合lIlI無水物、
クロル炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステ
ルとの混合酸無水物、イン吉草酸.ピバリン酸のような
アルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸べエチルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合lIlI無水物、
クロル炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステ
ルとの混合酸無水物、イン吉草酸.ピバリン酸のような
アルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
式(U)の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシル
カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド境酸塩,N,N’ーカルボ
ニルジイミダゾール、!ーエトキシカルボニルー2ーエ
トキシ−1.2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存
在下に反応させることができる.縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロ
キシベ/シトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−t+7
−3.4−ジヒFaー1.2.3ーヘyシトリアジン、
N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2.3−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
カルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド境酸塩,N,N’ーカルボ
ニルジイミダゾール、!ーエトキシカルボニルー2ーエ
トキシ−1.2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存
在下に反応させることができる.縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミド又は1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロ
キシベ/シトリアゾール、3−ヒドロキシ−4−t+7
−3.4−ジヒFaー1.2.3ーヘyシトリアジン、
N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2.3−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
式(n)の化合物又はその反応性誘4体と式(III)
のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中
で行われる.使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、ト
ルエ/−、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジインプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは2!i以上混合して用いられる0本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、重炭酸ナトリ゛ウム2重炭酸カリウムのよ
うなm炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン。
のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中
で行われる.使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、ト
ルエ/−、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジインプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは2!i以上混合して用いられる0本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、重炭酸ナトリ゛ウム2重炭酸カリウムのよ
うなm炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン。
ジインプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンの
ような有機塩基が挙げられるが、式(III)のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる0反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常的−40℃な
いし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約150
℃である。なお、式(II)の化合物又は式(III)
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。
ような有機塩基が挙げられるが、式(III)のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる0反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常的−40℃な
いし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約150
℃である。なお、式(II)の化合物又は式(III)
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。
原料化合物(II)は、例えば後記参考例1〜9に記α
の方法に準じて製造することができる。原料化合物(I
ll)は、例えば参考例10に記αの方法に準じて製造
することができる。
の方法に準じて製造することができる。原料化合物(I
ll)は、例えば参考例10に記αの方法に準じて製造
することができる。
方法(b)ニ
一般式(IV)
掲に同じものを意味し、2はアルフールの反応性エステ
ル残基を意味する。) で表される化合物と一般式(V) (式中、Rs及びR6は前掲に同じものを意味する。)
で表されるアミン類とを反応させることにより、式(I
)で表される化合物を得ることができる。
ル残基を意味する。) で表される化合物と一般式(V) (式中、Rs及びR6は前掲に同じものを意味する。)
で表されるアミン類とを反応させることにより、式(I
)で表される化合物を得ることができる。
式(It/)において2で表されるアルコールの反応性
エステル残基としては、例えば塩素、臭素。
エステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエ
ンスルホニルオキシ、m−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエ
ンスルホニルオキシ、m−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
式(fV)の化合物と式(V)の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼ/、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼ/、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は2%i以上を混合
して使用できる。本反応は#1基の存在下に行うのが好
ましく、塩基の具体例としては、(a)法の部分で述べ
た塩基の具体例をそのまま挙げることができるが、式(
V)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式
(IV)において2が塩素又は臭素である化合物を用い
るときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのような
アルカリ金fJ4Bつ化物を添加すると反応は円滑に進
行する。
して使用できる。本反応は#1基の存在下に行うのが好
ましく、塩基の具体例としては、(a)法の部分で述べ
た塩基の具体例をそのまま挙げることができるが、式(
V)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式
(IV)において2が塩素又は臭素である化合物を用い
るときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのような
アルカリ金fJ4Bつ化物を添加すると反応は円滑に進
行する。
反応tA度は用いる原料化合物の81類等により異なる
が、通常的20℃ないし約200℃、好ましくは約50
℃ないし約150℃である。
が、通常的20℃ないし約200℃、好ましくは約50
℃ないし約150℃である。
原料化合物(nl>は、例えば式(II)の化合物又は
その反応性誘導体と式: HN−A−Z (式中、A。
その反応性誘導体と式: HN−A−Z (式中、A。
R4及び2は前掲に同じものをき味する)で表される化
合物とを(a)法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
合物とを(a)法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
方法(C)ニ
一般式(Vl)
(式中、IIet+ RI+ R*+ Rs及びR
7は煎出に同じものを意味する。) で表される化合物と一般式(■) [式中、A、 R4,R5+ Re、 Rt、 Rs
及びrは前掲に同じものを意味し、Tは−P (Ul)
3)1alO又は−P (02) 2を意味し、ここ
に1(alは塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子
を意味しN Ulはフェニル基又は低級アルキル基を意
味し%U2は低級アルコキシ基を意味する。] で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式(I)においてXが−(CR7=CRa)r
−である化合物を得ることができる。
7は煎出に同じものを意味する。) で表される化合物と一般式(■) [式中、A、 R4,R5+ Re、 Rt、 Rs
及びrは前掲に同じものを意味し、Tは−P (Ul)
3)1alO又は−P (02) 2を意味し、ここ
に1(alは塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子
を意味しN Ulはフェニル基又は低級アルキル基を意
味し%U2は低級アルコキシ基を意味する。] で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式(I)においてXが−(CR7=CRa)r
−である化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド
等が挙げられる。
等が挙げられる。
式(VT)の化合物と式(■)の化合物との反応は、通
常のウィティヒ(WHHg)反応条件下に行うことがで
きる。使用する溶媒としては、エタノール、イソプロピ
ルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1.2−ジェトキ
シエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサ/のような炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙
げられる0反応温度は用いる原料化合物の種類等により
異なるが、通常的−30℃ないし約200℃である。
常のウィティヒ(WHHg)反応条件下に行うことがで
きる。使用する溶媒としては、エタノール、イソプロピ
ルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1.2−ジェトキ
シエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサ/のような炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙
げられる0反応温度は用いる原料化合物の種類等により
異なるが、通常的−30℃ないし約200℃である。
上記(a)、(b)及び(C)法により得られる生成物
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキ7基
を有するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキ7基
を有するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈緩のような常法に従って単離、精製さ
れる。
ー、再結晶、再沈緩のような常法に従って単離、精製さ
れる。
式(I)の化合物は、8料化合物の選定9反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
以下に、本発明の代表的化合物並びに重版の抗“アレル
ギー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての
薬理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明
する。
ギー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての
薬理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明
する。
試験例1 受身皮膚アナフィラキシ−(PCA )抑制
作用(胆匹抗アレルギー作用) 本試験はPerperらの方法[J、 Pharmac
ol、 Exp。
作用(胆匹抗アレルギー作用) 本試験はPerperらの方法[J、 Pharmac
ol、 Exp。
Ther、、 193.594(+975)]に準じて
行った。
行った。
ウィスター系雄性ラット(体m130〜190g)の腹
部2カ所に、Levineらの方法[1nt、^rch
。
部2カ所に、Levineらの方法[1nt、^rch
。
^11crgy Appl、 Immunol、、 3
9.158(+970)]に従って作製した抗卵白アル
ブミ/マウス抗血清の希釈液0.1■1を陵内注射し、
その48時間後に、卵白アルブミン2nを含む0.5%
エバンスブルー溶液1纏!を尾静脈内に注射した。色素
の注射30分後、腹部皮膚を?り離して色素斑の面積を
測定した。2カ所の色素斑の測定値の平均値を各ラット
の反応値とした。試験化合物は0.5%トラガント水溶
液に溶解又は懸濁し、20./hgの割合で色素の注射
1時間前に経口投与した。
9.158(+970)]に従って作製した抗卵白アル
ブミ/マウス抗血清の希釈液0.1■1を陵内注射し、
その48時間後に、卵白アルブミン2nを含む0.5%
エバンスブルー溶液1纏!を尾静脈内に注射した。色素
の注射30分後、腹部皮膚を?り離して色素斑の面積を
測定した。2カ所の色素斑の測定値の平均値を各ラット
の反応値とした。試験化合物は0.5%トラガント水溶
液に溶解又は懸濁し、20./hgの割合で色素の注射
1時間前に経口投与した。
試験化合物投与群の反応値を0.5%トラガ7ト水溶液
投与群(対照群)のそれと比較して求めた抑制率を表1
に示す、なお、表中の値は3〜4匹についての平均値で
ある。
投与群(対照群)のそれと比較して求めた抑制率を表1
に示す、なお、表中の値は3〜4匹についての平均値で
ある。
(以下余白)
表 I PCA抑制作用
1) 実施例1の化合物を意味する(以下同じ)。
“) 投与量は320呵/kgである。
試験例25−リポキシゲナーゼ阻害作用(in vtt
ro抗アレルギー作用)本試験はMlyamoto及び
0bataの方法[” Per−spect!ves
in Prostaglandin Re5earch
、” ed、 byY、Sh蓋okawa et
al、、 Excerpta Med!ca、
^msterdam−Oxford−Prlnceto
n、 198L p、78]に準じて行った。
ro抗アレルギー作用)本試験はMlyamoto及び
0bataの方法[” Per−spect!ves
in Prostaglandin Re5earch
、” ed、 byY、Sh蓋okawa et
al、、 Excerpta Med!ca、
^msterdam−Oxford−Prlnceto
n、 198L p、78]に準じて行った。
ハートレイ系雄性モルモット(体ffi 400〜70
0g)から得た腹腔滲出細胞のサイドシル両分を6−リ
ボ牛シゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として
50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7,4) 。
0g)から得た腹腔滲出細胞のサイドシル両分を6−リ
ボ牛シゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として
50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7,4) 。
1 mM塩化カルシウム、1mMグルタチオン、1mM
アデノシ/トリリン酸、 105Mインドメタシン及び
酵素から成る混液を用いた0反応液に[1−’Clアラ
キト/酸0.02μCiを加え30℃で5分間インキエ
ベートした後、ジエチルエーテル−メタノール−0,2
MクエンII (30: 4 : 1)から成る冷溶液
0.0■1を添加して反応を停止させた。a機層300
μIを薄層クロマトグラフィmmプレートのシリカゲル
60F2aa (E、Merck社、西独)に付し、展
開したのち放射活性をラジオクロマトグラム拳スキャナ
ー(Packard社、米国)により測定した。5−リ
ポキシゲナーゼ活性は次式により算出した。
アデノシ/トリリン酸、 105Mインドメタシン及び
酵素から成る混液を用いた0反応液に[1−’Clアラ
キト/酸0.02μCiを加え30℃で5分間インキエ
ベートした後、ジエチルエーテル−メタノール−0,2
MクエンII (30: 4 : 1)から成る冷溶液
0.0■1を添加して反応を停止させた。a機層300
μIを薄層クロマトグラフィmmプレートのシリカゲル
60F2aa (E、Merck社、西独)に付し、展
開したのち放射活性をラジオクロマトグラム拳スキャナ
ー(Packard社、米国)により測定した。5−リ
ポキシゲナーゼ活性は次式により算出した。
5−HETE: 5−ヒドクキシェイコサテトラエン
潰試験化合物10’M添加時の5−リポキシゲナーゼ活
性を無添加時の活性と比較して求めた阻害率を表2に示
す、なお、表中の値は3〜6例についての平均値である
。
潰試験化合物10’M添加時の5−リポキシゲナーゼ活
性を無添加時の活性と比較して求めた阻害率を表2に示
す、なお、表中の値は3〜6例についての平均値である
。
表25−リポキシゲナーゼ阻害作用
“) 実施例1の化合物を意味する(以下同じ)。
w′) 上段が5−シアノ体、下段が7−シアノ体の
値である。
値である。
″“) 0度はlO°4Mである。
式(1)の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
5−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹、ア
トピー性皮肩炎、湿疹、アレルギー性眼炎のようなアレ
ルギー性ric!1mの予防並びに治療に使用すること
ができる。
5−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹、ア
トピー性皮肩炎、湿疹、アレルギー性眼炎のようなアレ
ルギー性ric!1mの予防並びに治療に使用すること
ができる。
式(1)の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、tpn口投与。
与経路としては、経口投与、tpn口投与。
直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい1式(f)の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物のam、投与方法1m者の症伏
・年令等により異なるが、通常0.005〜4G−八g
/へ、好ましくは0.01〜5#ハ客1日である0式(
■)の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、
製剤分野において常用され、かつ式(りの化合物又はそ
の塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例え
ば乳糖。
投与又は局所投与が好ましい1式(f)の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物のam、投与方法1m者の症伏
・年令等により異なるが、通常0.005〜4G−八g
/へ、好ましくは0.01〜5#ハ客1日である0式(
■)の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、
製剤分野において常用され、かつ式(りの化合物又はそ
の塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例え
ば乳糖。
ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキスト
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロビ
ルダンプ/。カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交換樹脂。
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロビ
ルダンプ/。カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交換樹脂。
メチルセルロース、ゼラチンlアラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチビレセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニ1ルアルコール、軽質無
水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガ
ント、ベントナイト。
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチビレセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニ1ルアルコール、軽質無
水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガ
ント、ベントナイト。
ビーガム、カルボキシビニルポリマー1酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、vi’J5ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤。
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、vi’J5ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤。
顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟育。
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であって6よい、また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい、注射剤の場合に
は、式(1)の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよ(、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であって6よい、また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい、注射剤の場合に
は、式(1)の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよ(、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
これらの製剤は、式(I)の化合物又はその生理的に許
容される塩を0.2%以上、好ましくは0.5情70%
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
容される塩を0.2%以上、好ましくは0.5情70%
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない、なお、化合物の同定は元! 分析値、マス・ス
ペクトル、 IRスペクトル。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない、なお、化合物の同定は元! 分析値、マス・ス
ペクトル、 IRスペクトル。
NMRスペクトル等によ゛り行った。
参考例1
3−(5−ベンズイミダゾリル)アクリル酸の製造:
旧oorg、 Chew、、 3.18 (1974)
に記載の方法に準じて合成したへ4−ジアミノ桂皮f1
2.Og及びオルト蟻酸メチル201を木酢N1N15
Oに加え、撹拌しながら3.5時間加熱還流する0反応
液をio縮し、残渣に水201を加えて溶解した後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。析出物を濾取し
て目゛約物1.1gを得る。
に記載の方法に準じて合成したへ4−ジアミノ桂皮f1
2.Og及びオルト蟻酸メチル201を木酢N1N15
Oに加え、撹拌しながら3.5時間加熱還流する0反応
液をio縮し、残渣に水201を加えて溶解した後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。析出物を濾取し
て目゛約物1.1gを得る。
参考例、2
3−(5−メトキシ−1,2−ベンズインキサシ−ルー
3−イル)アクリル酸の製造: Chin、 Ther、、 7.127(1972)に
記αの方法に準じて合成した3−ブロモメチル−5−メ
トキシ−1゜2−ベンズインキサゾール0.9g、)リ
フェニルホスフィン7.5g及びトルエン701から成
る混合物を撹拌しながら12時間加熱還流する。冷後、
析出物を濾取し、トルエンで洗浄したのち乾燥してホス
ホニウム塩13.7gを得る。
3−イル)アクリル酸の製造: Chin、 Ther、、 7.127(1972)に
記αの方法に準じて合成した3−ブロモメチル−5−メ
トキシ−1゜2−ベンズインキサゾール0.9g、)リ
フェニルホスフィン7.5g及びトルエン701から成
る混合物を撹拌しながら12時間加熱還流する。冷後、
析出物を濾取し、トルエンで洗浄したのち乾燥してホス
ホニウム塩13.7gを得る。
ジメチルスルホキンド201にカリウムt−ブトキシド
0.84gを懸濁し、水冷上上記ホスホニウム塩4.0
gを加え、室温で10分撹拌する。グリオキシル酸0.
09gを加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を希塩
酸中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去し
た後、残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加える。水層
をジエチルエーテルで洗浄したのち希塩酸で酸性とする
。析出物を濾取し、水洗した後50%エタノールから再
結晶して目的物!、Ogを得る。融点159〜162℃
参考例3 3−(6−メドキシー1.2−ベンズインキサシ−ルー
3−イル)アクリル酸の製造: 1)6−メドキシー1.2−ベンズイソキサゾール−〇
−酢F1130gと三塩化リン3mlをクロロホルム4
50■1に懸濁し、撹拌しながら臭素26.8gのクロ
ロホルム501溶液を2時間にわたって滴下する。
0.84gを懸濁し、水冷上上記ホスホニウム塩4.0
gを加え、室温で10分撹拌する。グリオキシル酸0.
09gを加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を希塩
酸中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去し
た後、残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加える。水層
をジエチルエーテルで洗浄したのち希塩酸で酸性とする
。析出物を濾取し、水洗した後50%エタノールから再
結晶して目的物!、Ogを得る。融点159〜162℃
参考例3 3−(6−メドキシー1.2−ベンズインキサシ−ルー
3−イル)アクリル酸の製造: 1)6−メドキシー1.2−ベンズイソキサゾール−〇
−酢F1130gと三塩化リン3mlをクロロホルム4
50■1に懸濁し、撹拌しながら臭素26.8gのクロ
ロホルム501溶液を2時間にわたって滴下する。
更に8時間撹拌したのち一夜放置する。不溶物を濾去し
、濾液を減圧で0縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とする。水層をジエチルエーテ
ルで洗浄したのち布地酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をトルエンから再
結晶してα−プロモー6−メドキシー1.2−ベンズイ
ンキサシ−ルー3−酢酸15gを得る。融点121〜1
23°C2) α−ブロモ−6−メドキシー1,2−べ
7ズインキサゾール−3−酢酸31.0gを160℃で
発泡が止むまフ撹拌する。放冷後、反応物をトルエフ′
−ヘキサンから再結晶して3−ブロモメチル−6−メド
キシー1.2−ベンズインキサゾール23.0gを得る
。融点101〜104℃ 3)3−ブロモメチル−6−メドキシー1,2−ベンズ
イソキサゾールを用い、参考例2と同様に反応・処理し
て目的物を得る。融点243〜246℃(エタノールか
ら再結晶) 参考例4 3−(2−ピロリル)アクリル酸の製造:ホスホノ酢酸
トリエチルエステル11.8gをジメチルホルムアミド
1101に溶解し、60%水素化ナトリウム2.1gを
徐々に加えた後、2−ビロールカルバルデヒド5.0g
を加える。反応液を’l ’14で一夜撹拌し、濃縮し
たのち水100 mlを加え、クロロホル1.+00■
Iずつで3回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥したのちり縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して3−
(2−ピロリル)アクリル酸エチルエステル8.5gを
得る。
、濾液を減圧で0縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とする。水層をジエチルエーテ
ルで洗浄したのち布地酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をトルエンから再
結晶してα−プロモー6−メドキシー1.2−ベンズイ
ンキサシ−ルー3−酢酸15gを得る。融点121〜1
23°C2) α−ブロモ−6−メドキシー1,2−べ
7ズインキサゾール−3−酢酸31.0gを160℃で
発泡が止むまフ撹拌する。放冷後、反応物をトルエフ′
−ヘキサンから再結晶して3−ブロモメチル−6−メド
キシー1.2−ベンズインキサゾール23.0gを得る
。融点101〜104℃ 3)3−ブロモメチル−6−メドキシー1,2−ベンズ
イソキサゾールを用い、参考例2と同様に反応・処理し
て目的物を得る。融点243〜246℃(エタノールか
ら再結晶) 参考例4 3−(2−ピロリル)アクリル酸の製造:ホスホノ酢酸
トリエチルエステル11.8gをジメチルホルムアミド
1101に溶解し、60%水素化ナトリウム2.1gを
徐々に加えた後、2−ビロールカルバルデヒド5.0g
を加える。反応液を’l ’14で一夜撹拌し、濃縮し
たのち水100 mlを加え、クロロホル1.+00■
Iずつで3回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥したのちり縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して3−
(2−ピロリル)アクリル酸エチルエステル8.5gを
得る。
該アクリル酸エチルエステル体8.5g、IN水酸化ナ
トリウム水溶液401及びエタノール20■1から成る
混合物を室温で5時間撹拌する。反応液を濃縮してエタ
ノールを留去した後、10%塩酸でpH4,5に調整す
る。析出物を濾取し、冷水で洗浄して目的物5.0 g
を得と。
トリウム水溶液401及びエタノール20■1から成る
混合物を室温で5時間撹拌する。反応液を濃縮してエタ
ノールを留去した後、10%塩酸でpH4,5に調整す
る。析出物を濾取し、冷水で洗浄して目的物5.0 g
を得と。
参考例5
3−(2−ベンゾチアゾリル)アクリル酸の製造:^n
gew、 Chew、 Int、 Ed、、 2.3
80 (1963)に記載の方法に準じて合成した2−
ベンゾチアゾールカルバルデヒド2.5gを用い、参考
例4と同様に反応・処理して目的物2.1gを得る。
gew、 Chew、 Int、 Ed、、 2.3
80 (1963)に記載の方法に準じて合成した2−
ベンゾチアゾールカルバルデヒド2.5gを用い、参考
例4と同様に反応・処理して目的物2.1gを得る。
参考例6
3−(5−アセトキシ−1,2−ベンズインキサシ−ル
ー3−イル)アクリル酸の製造:1)3−(5−メトキ
シ−1,2−ベンズインキサシ−ルー3−イル)アクリ
ル酸1.1gを47%臭化水素W140mlに溶解し、
130℃で2時間撹拌する。反応液に氷水を加えて放置
する。析出結晶を濾取し、水洗した後エタノールから再
結晶して3−(5−ヒドロキシ−1,2−べ/ダインキ
サゾール−3−′イル)アクリル酸0.83 gを得る
。
ー3−イル)アクリル酸の製造:1)3−(5−メトキ
シ−1,2−ベンズインキサシ−ルー3−イル)アクリ
ル酸1.1gを47%臭化水素W140mlに溶解し、
130℃で2時間撹拌する。反応液に氷水を加えて放置
する。析出結晶を濾取し、水洗した後エタノールから再
結晶して3−(5−ヒドロキシ−1,2−べ/ダインキ
サゾール−3−′イル)アクリル酸0.83 gを得る
。
融点280〜283℃
2)3−(5−ヒドロキシ−1,2−ベンズインキサシ
−ルー3−イル)アクリルl14.09g 81 N水
酸化ナトリウム水溶液44m1に溶解し、無水酢酸2.
25gを水冷下に加える。室温で30分撹拌したのち希
塩酸で酸性にする。析出物を濾取し、水洗し乾燥した後
、エタノール−水から再結晶して目的物番、9gを得る
。融点185〜188℃参考例7 3−(3−キノリル)アクリル酸の製造:J、Chew
、 Soc、、 413(1943)に記αの方法に準
じて合成した3−キ/す/カルバルデヒド2.25g、
マロ7fl12.9g、 ピリジン121及びピペリ
ジン0.5mlから成る混合物を100℃で5時間撹拌
する。反応液を濃縮した後、水2.5■1を加え、析出
物を一2取して目的物2.8gを得る。
−ルー3−イル)アクリルl14.09g 81 N水
酸化ナトリウム水溶液44m1に溶解し、無水酢酸2.
25gを水冷下に加える。室温で30分撹拌したのち希
塩酸で酸性にする。析出物を濾取し、水洗し乾燥した後
、エタノール−水から再結晶して目的物番、9gを得る
。融点185〜188℃参考例7 3−(3−キノリル)アクリル酸の製造:J、Chew
、 Soc、、 413(1943)に記αの方法に準
じて合成した3−キ/す/カルバルデヒド2.25g、
マロ7fl12.9g、 ピリジン121及びピペリ
ジン0.5mlから成る混合物を100℃で5時間撹拌
する。反応液を濃縮した後、水2.5■1を加え、析出
物を一2取して目的物2.8gを得る。
参考例8
3−(4−キノリル)アクリル酸の製造:Res、 C
ommun、 Chew、 Pathol、 Phar
macol、、 23゜307 (1979)に記αの
方法に準じて、4−メチルキノリン30gから目的物1
0.9gを得る。
ommun、 Chew、 Pathol、 Phar
macol、、 23゜307 (1979)に記αの
方法に準じて、4−メチルキノリン30gから目的物1
0.9gを得る。
参考例8と同様に反応・処理して3−(2−キノリル)
アクリル酸を得る。
アクリル酸を得る。
参考例9
3−(5−ピリミジニル)アクリル酸の製造:5−ブロ
モピリミジン17.8g、アクリル酸エチル14.8g
、 )リエチルアミン13.f1g、酢酸パラジウ
ム0.33g及びトリフェニルホスフィ70.[17g
から成る混合物をオートクレーブ中150℃で6時間反
応させる。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、10%炭
酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、トルエン20
0■1ずつで2回抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちt5縮して、3−(5−ピリミ
ジニル)アクリル酸エチルエステル14.9gを得る。
モピリミジン17.8g、アクリル酸エチル14.8g
、 )リエチルアミン13.f1g、酢酸パラジウ
ム0.33g及びトリフェニルホスフィ70.[17g
から成る混合物をオートクレーブ中150℃で6時間反
応させる。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、10%炭
酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、トルエン20
0■1ずつで2回抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちt5縮して、3−(5−ピリミ
ジニル)アクリル酸エチルエステル14.9gを得る。
該アクリル酸エチルエステル体12.4gに2N水酸化
ナトリウム水溶液201とエタノール40m lを加え
、100℃で1時間撹拌する8反応液を10%塩酸でp
H4に調整し、析出物を濾取して目的物8.8gを得る
。
ナトリウム水溶液201とエタノール40m lを加え
、100℃で1時間撹拌する8反応液を10%塩酸でp
H4に調整し、析出物を濾取して目的物8.8gを得る
。
参考例10
4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブ
チルアミンの製造: 4−ジ7工二ルメチレ/ピペリジンL5g、N−(4−
ブロモブチル)フタルイミドtag、 ヨウ化ナトリ
ウム8g及び炭酸カリウム9gをメチルエチルケトン2
001に加え、撹拌しながら4時間加熱還流する0反応
液を濃縮し、残渣は水150■1を加える。水層をクロ
ロホルム100 mlずつで3回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す、クロロホルムで溶
出・精製して、N−[:4− (4−ジフェニルメチレ
/−1−ピペリジニル)ブチル]フタルイミド13.7
gを得る。
チルアミンの製造: 4−ジ7工二ルメチレ/ピペリジンL5g、N−(4−
ブロモブチル)フタルイミドtag、 ヨウ化ナトリ
ウム8g及び炭酸カリウム9gをメチルエチルケトン2
001に加え、撹拌しながら4時間加熱還流する0反応
液を濃縮し、残渣は水150■1を加える。水層をクロ
ロホルム100 mlずつで3回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す、クロロホルムで溶
出・精製して、N−[:4− (4−ジフェニルメチレ
/−1−ピペリジニル)ブチル]フタルイミド13.7
gを得る。
該フタルイミド体13.7gとヒドラジン1水和物2.
5gをエタノール341に加えlj2拌しながら2時間
加a還流する。冷後、反応液に少量の水を加え、減圧で
溶媒を留去する。残渣にりpロホルム200 mlを加
え、不溶物を濾去し、クロロホルム501ずつで2回洗
浄する。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちQ縮して目的物12gを得る。
5gをエタノール341に加えlj2拌しながら2時間
加a還流する。冷後、反応液に少量の水を加え、減圧で
溶媒を留去する。残渣にりpロホルム200 mlを加
え、不溶物を濾去し、クロロホルム501ずつで2回洗
浄する。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちQ縮して目的物12gを得る。
VX−Xベクトルm/z : 32G CM” )対応
する原料化合物を用い、参考例10と同様に反応・処理
して次の化合物を得る。
する原料化合物を用い、参考例10と同様に反応・処理
して次の化合物を得る。
・4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペリジニル)ブ
チルアミ/ ・4−(4−ジフェニルヒドロキシメチル−1−ピペリ
ジニル)ブチルアミン 実施例I N −[4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジン−3−カルボキサミドφ1/4水和物の
製造: 4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナフチリジン−
3−カルボ/酸0.77gを乾燥クロロホルム301に
加え、これに撹拌下トリエチルアミ70.18gを室温
で加える。この溶液を一5℃以下に保ち、クロル炭酸エ
チル0.81 gを滴下した後2時間撹拌゛する。4−
(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチル
ア=y1.2gを徐々に加えた後、−5℃以下で1時間
、更に室温で一夜撹拌する。
チルアミ/ ・4−(4−ジフェニルヒドロキシメチル−1−ピペリ
ジニル)ブチルアミン 実施例I N −[4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジ
ニル)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジン−3−カルボキサミドφ1/4水和物の
製造: 4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナフチリジン−
3−カルボ/酸0.77gを乾燥クロロホルム301に
加え、これに撹拌下トリエチルアミ70.18gを室温
で加える。この溶液を一5℃以下に保ち、クロル炭酸エ
チル0.81 gを滴下した後2時間撹拌゛する。4−
(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニル)ブチル
ア=y1.2gを徐々に加えた後、−5℃以下で1時間
、更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾去したのち濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール(40:t)で溶出・精製して油状物を得る。こ
れはやがて結晶化するのでトルエンから再結晶して目的
物0.6gを得る。
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール(40:t)で溶出・精製して油状物を得る。こ
れはやがて結晶化するのでトルエンから再結晶して目的
物0.6gを得る。
融点168〜170℃
実施例2
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボキサミド・1/2水和物の製造
: 4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナフチリジン−
3−カルボンff10.03gを乾燥クロロホルム30
−1に加え、これに撹拌下トリエチルアミン0.63g
を室温で加える。この溶液を一5℃以下に保ち、クロル
炭酸エチル0.67gを滴下した後2時間撹拌する。4
− (4−シフ、ニルメチル−1−ピペラジニル)ブチ
ルアミン1gを徐々に加えた後、−5℃以下で1時間、
更に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去したのち濾液を
&[lL、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(40:1)で溶出
・精製して油状物を得る。これはやがて結晶化するので
ア七ト二トリルから再結晶して目的物0.3gを得る。
)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボキサミド・1/2水和物の製造
: 4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナフチリジン−
3−カルボンff10.03gを乾燥クロロホルム30
−1に加え、これに撹拌下トリエチルアミン0.63g
を室温で加える。この溶液を一5℃以下に保ち、クロル
炭酸エチル0.67gを滴下した後2時間撹拌する。4
− (4−シフ、ニルメチル−1−ピペラジニル)ブチ
ルアミン1gを徐々に加えた後、−5℃以下で1時間、
更に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去したのち濾液を
&[lL、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(40:1)で溶出
・精製して油状物を得る。これはやがて結晶化するので
ア七ト二トリルから再結晶して目的物0.3gを得る。
融点202〜205℃
実施例3
N−C4−(4−ジフェニルメチル−1−ビベラジニル
)ブチル]−2−ヒドロキシキノキサリン−3−カルボ
キサミド・3/4水和物の製造:2−ヒドロキシキノキ
サリン−3−カルボ/酸エチル0.111 gと4−(
4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル)ブチルアミ
71.2gを乾燥トルエフ401に加え、撹拌しながら
240間加熱還流する。反応液をi5縮し、残渣にクロ
ロホルム番011を加え、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのちt5縮して油仕切を得る。これはやがて結
晶化するのでクロロホルム−ジエチルエーテルから再結
晶2して目的物1.3gを得る。融点228〜232℃
実施例4 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル] −3−(3−ピリダジニル)アクリルアミ
ド・1/4水和物の製造:3−(3−ピリダジニル)ア
クリル酸1.2g。
)ブチル]−2−ヒドロキシキノキサリン−3−カルボ
キサミド・3/4水和物の製造:2−ヒドロキシキノキ
サリン−3−カルボ/酸エチル0.111 gと4−(
4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル)ブチルアミ
71.2gを乾燥トルエフ401に加え、撹拌しながら
240間加熱還流する。反応液をi5縮し、残渣にクロ
ロホルム番011を加え、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのちt5縮して油仕切を得る。これはやがて結
晶化するのでクロロホルム−ジエチルエーテルから再結
晶2して目的物1.3gを得る。融点228〜232℃
実施例4 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル] −3−(3−ピリダジニル)アクリルアミ
ド・1/4水和物の製造:3−(3−ピリダジニル)ア
クリル酸1.2g。
4−(4−シフ8ニルメチル−!−ピペラジニル)ブチ
ルアミン1.8g及び1−エチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.89gを塩
化メチレン351に加え、室温で一夜撹拌する1反応液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。
ルアミン1.8g及び1−エチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.89gを塩
化メチレン351に加え、室温で一夜撹拌する1反応液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製した
後、アセトニトリルから再結晶して目的物0.59gを
得る。
ロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製した
後、アセトニトリルから再結晶して目的物0.59gを
得る。
融点1B6〜187.5℃
実施例5
N−[3−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)プロピル]−2−ヒドロキシベンズイミダゾール−5
−カルボキサミド・1/4水和物の製造: 3.4−ジアミノ安息香酸1.Og、 3− (4−ジ
フェニルメチル−1−ピペラジニル)プロピルアミン2
.4g及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミンプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩1.4 gを用い、実施例
4と同様に反応・処理してN−(3,4−ジアミノベン
ゾイル)−3−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)プロピルアミン1.0gを得る。
)プロピル]−2−ヒドロキシベンズイミダゾール−5
−カルボキサミド・1/4水和物の製造: 3.4−ジアミノ安息香酸1.Og、 3− (4−ジ
フェニルメチル−1−ピペラジニル)プロピルアミン2
.4g及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミンプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩1.4 gを用い、実施例
4と同様に反応・処理してN−(3,4−ジアミノベン
ゾイル)−3−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)プロピルアミン1.0gを得る。
該ジアミノ体!、Ogを木酢fi30mlに溶解し、3
0%ホスゲン−トルエン溶液41を加え、−夜室温で撹
拌する0反応液を水中に注ぎ、炭酸カリウムで中101
クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して
目的物0゜35gを得る。
0%ホスゲン−トルエン溶液41を加え、−夜室温で撹
拌する0反応液を水中に注ぎ、炭酸カリウムで中101
クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して
目的物0゜35gを得る。
融点273〜275℃
実施例6
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル] −3−(5−ヒドロキシ−1゜2−ベンズ
イソキサゾール−3−イル)アクリルアミドの製造: 3−(5−アセトキシ−!、2−べ/ダインキサゾール
−3−イル)アクリルa1.3gとトリエチルアミン0
.58gをテトラヒドロフラン1511に加え、撹拌し
ながら一10℃でクロル炭酸エチル0.57gを加える
。同温度で3時間撹拌した後、4−(4−ジフェニルメ
チル−1〜ピペラジニル)ブチルアミン1.7gを加え
、室温で18時間撹拌する。テトラヒドロフランを留去
し、残渣をクロロホルムで抽出する。有a層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(20:1)で溶出・精製して、N
−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル)
ブチル] −3−(5−アセトキシ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−3−イル)アクリルアミド2、Ogを油
仕切として得る。これをメタノール201に溶解し、水
冷上炭酸カリウム1.5 gの水1011溶液を加え、
室温で30分撹拌する。メタノールを留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出する。a機層を水洗し、fIIIIil
!マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を
アセトンから再結晶して目的物0.9gを得る。融点2
0!〜203℃実施例7 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル] −3−(5−メトキシ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−3−イル)アクリルアミド・5/4シユ
ウ酸塩・1/2水和物の製造:3−(5−メトキン−1
,2−べ/ダインキサゾール−3−イル)アクリルi’
11.05gとトリエチルアミン0.84gをテトラヒ
ドロフラン201に加え、撹拌しながら一1O℃でクロ
ル炭酸エチル0.81 gを加える。同温度で4時間撹
拌した後、4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチルアミン2.4gを加え、室温で18時間撹
拌する。テトラヒドロフランを留去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。
)ブチル] −3−(5−ヒドロキシ−1゜2−ベンズ
イソキサゾール−3−イル)アクリルアミドの製造: 3−(5−アセトキシ−!、2−べ/ダインキサゾール
−3−イル)アクリルa1.3gとトリエチルアミン0
.58gをテトラヒドロフラン1511に加え、撹拌し
ながら一10℃でクロル炭酸エチル0.57gを加える
。同温度で3時間撹拌した後、4−(4−ジフェニルメ
チル−1〜ピペラジニル)ブチルアミン1.7gを加え
、室温で18時間撹拌する。テトラヒドロフランを留去
し、残渣をクロロホルムで抽出する。有a層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(20:1)で溶出・精製して、N
−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル)
ブチル] −3−(5−アセトキシ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−3−イル)アクリルアミド2、Ogを油
仕切として得る。これをメタノール201に溶解し、水
冷上炭酸カリウム1.5 gの水1011溶液を加え、
室温で30分撹拌する。メタノールを留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出する。a機層を水洗し、fIIIIil
!マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を
アセトンから再結晶して目的物0.9gを得る。融点2
0!〜203℃実施例7 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル] −3−(5−メトキシ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−3−イル)アクリルアミド・5/4シユ
ウ酸塩・1/2水和物の製造:3−(5−メトキン−1
,2−べ/ダインキサゾール−3−イル)アクリルi’
11.05gとトリエチルアミン0.84gをテトラヒ
ドロフラン201に加え、撹拌しながら一1O℃でクロ
ル炭酸エチル0.81 gを加える。同温度で4時間撹
拌した後、4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチルアミン2.4gを加え、室温で18時間撹
拌する。テトラヒドロフランを留去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。
fr機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)で
溶出・精製して油状物2.2gを得′る。これを常法に
従ってシュウ酸塩となし、エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶して目的物を得る。融点108〜113℃ 実施例8 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−3−(6−メドキシー1.2−ベンズイン
キサシ−ルー3−イル)アクリルアミ ドの製造: 3−(6−メドキシー1,2−べ7ズイソキサゾール−
3−イル)アクリル酸2.2gのクロロホルム551懸
濁液に塩化チオニル1.5gを漬下し、次いでジメチル
ホルムアミド2滴を加え、室温で5時間撹拌したのち一
夜放置する。減圧で溶媒を留去し、残渣にクロロホルム
401を加えて溶解し、撹拌しなから4−(4−ジフェ
ニルメチル−1−ピペラジニル)ブチルアミ/2.0g
のクロロホルム10sl#’j液を滴下する。6時間撹
拌した後、反応液を10%炭酸カリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順で洗i1L、61fliマグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をアセトニトリルか
ら再結晶して目的物2゜Ogを得る。融点153〜15
5℃実施例9〜39 対応する原料化合物を用い、実施例1〜8と同様に反応
・処理して表3〜5に示す化合物を得る。
を留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)で
溶出・精製して油状物2.2gを得′る。これを常法に
従ってシュウ酸塩となし、エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶して目的物を得る。融点108〜113℃ 実施例8 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−3−(6−メドキシー1.2−ベンズイン
キサシ−ルー3−イル)アクリルアミ ドの製造: 3−(6−メドキシー1,2−べ7ズイソキサゾール−
3−イル)アクリル酸2.2gのクロロホルム551懸
濁液に塩化チオニル1.5gを漬下し、次いでジメチル
ホルムアミド2滴を加え、室温で5時間撹拌したのち一
夜放置する。減圧で溶媒を留去し、残渣にクロロホルム
401を加えて溶解し、撹拌しなから4−(4−ジフェ
ニルメチル−1−ピペラジニル)ブチルアミ/2.0g
のクロロホルム10sl#’j液を滴下する。6時間撹
拌した後、反応液を10%炭酸カリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順で洗i1L、61fliマグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をアセトニトリルか
ら再結晶して目的物2゜Ogを得る。融点153〜15
5℃実施例9〜39 対応する原料化合物を用い、実施例1〜8と同様に反応
・処理して表3〜5に示す化合物を得る。
なお、表3〜5において記載の簡略化のために以下の略
号、を使用する。
号、を使用する。
Me:メチル基
OMe :メトキシ基
Ph:フェニル基
A :エタノール
ANニアセトニトリル
CH:クロロホルム
E ニジエチルエーテル
■ :へキサン
IA:インプロビルアルコール
M :メタノール
T:トル工7
(以下余白)
表3
”) 再沈殿溶媒
表 3(続き)
表 4
表 4(&!き)
表5
(以下余白)
実施例42
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリン−
3−カルボキサミドの製造:4−ヒドロキシ−8−メト
キシキノリン−3−カルボン酸1.0 gに乾燥ピリジ
ン40m lを加えて80℃に加熱し、これにトリフル
オロ酢ff1p−二トロフェニルエステル2.6gを加
え同温度で1時間撹拌する。放冷後、析出結晶をは取し
ジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。これ
に乾燥ジメチルホルムアミド30−1を加え、室温で撹
拌しながら4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチルアミン3.5gを加える0反応液を1時間
撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。残渣にクロロ
ホルムを加え、該クロロホルム溶液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちO縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−トリエ
チルアミ/(50:1)で溶出・精製し、得られる結晶
をエタノールで再結晶して目的物1.02gを得る。
)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリン−
3−カルボキサミドの製造:4−ヒドロキシ−8−メト
キシキノリン−3−カルボン酸1.0 gに乾燥ピリジ
ン40m lを加えて80℃に加熱し、これにトリフル
オロ酢ff1p−二トロフェニルエステル2.6gを加
え同温度で1時間撹拌する。放冷後、析出結晶をは取し
ジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。これ
に乾燥ジメチルホルムアミド30−1を加え、室温で撹
拌しながら4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチルアミン3.5gを加える0反応液を1時間
撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。残渣にクロロ
ホルムを加え、該クロロホルム溶液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちO縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−トリエ
チルアミ/(50:1)で溶出・精製し、得られる結晶
をエタノールで再結晶して目的物1.02gを得る。
融点209〜212℃
実施例43
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピラジニル)
ブチル]−4,5−ジヒドロキシキノリ/−3−カルボ
キサミドの製造: 4.5−ジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸0.7
gの乾燥ジメチルスルホキシド301溶液にN。
ブチル]−4,5−ジヒドロキシキノリ/−3−カルボ
キサミドの製造: 4.5−ジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸0.7
gの乾燥ジメチルスルホキシド301溶液にN。
N′−カルボニルジイミダゾール1.2gを加え、室温
で30分間撹拌する0反応液に4−(4−ジフェニルメ
チル−1−ピペラジニル)ブチルアミン2.21gを加
え、室温で6時間撹拌した復水約200■lを加えクロ
ロホルムで抽出する。任機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を留去する。lil渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフフィーに付し、クロロホルム−メタノール(3
0:1)で溶出・精製し、得られる結晶をイソプロピル
アルコールから再結晶して目的物0.72 gを得る。
で30分間撹拌する0反応液に4−(4−ジフェニルメ
チル−1−ピペラジニル)ブチルアミン2.21gを加
え、室温で6時間撹拌した復水約200■lを加えクロ
ロホルムで抽出する。任機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を留去する。lil渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフフィーに付し、クロロホルム−メタノール(3
0:1)で溶出・精製し、得られる結晶をイソプロピル
アルコールから再結晶して目的物0.72 gを得る。
融点215〜218℃実施例44
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−メトキシキノリ/−3−カルボキサミ
ド・174永和物の製造:4−ヒドロキシキノリ/−3
−カルボン酸2.0gにオキシ塩化りン101を加え、
撹拌下30分間加熱還流する。6後、反応液を氷水中に
あけ、析出結晶を濾砲し乾燥する。この結晶に無水メタ
ノール40−1を加え、撹拌下2.5時間加熱還流した
のち冷却する。析出結晶を濾取して4−メトキシキノリ
ン−3−カルボン酸1.8gを得る。
)ブチル]−4−メトキシキノリ/−3−カルボキサミ
ド・174永和物の製造:4−ヒドロキシキノリ/−3
−カルボン酸2.0gにオキシ塩化りン101を加え、
撹拌下30分間加熱還流する。6後、反応液を氷水中に
あけ、析出結晶を濾砲し乾燥する。この結晶に無水メタ
ノール40−1を加え、撹拌下2.5時間加熱還流した
のち冷却する。析出結晶を濾取して4−メトキシキノリ
ン−3−カルボン酸1.8gを得る。
4−メトキシキノリ/−3−カルボ/酸0.5gの塩化
メチレン10m+!!濁液に塩化チオニル0.29gを
加え、撹拌しながら30分間加熱還流したのち溶媒を留
去する。残渣にトルエン25−1を加え、これに室温で
撹拌下4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチルアミン0.8gのトルエン31溶液を加えたの
ち1時間撹拌を続ける。反応液をρ縮し、a渣に10%
炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後クロロホルムで
抽出する。a機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのちa縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール(30:1)
で溶出・精製する。得られる結晶をトルエンから再結晶
して目的物0.48gを得る。融点210〜212℃実
施例45 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−2−ヒドロキシ−6−イツプロビルピリジ
ンー3−カルボキサミドの製造=2−ヒドロ牛シー6−
イツプロビルピリジンー3−カルボン酸1.0 gに乾
燥ピリジン301を加えて80℃に加熱し、これにトリ
フルオロ酢FIP−二トロフェニルエステル2.9gを
加え同温度で1時ゝ間撹拌する。放冷後、析出結晶を濾
取しジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。
メチレン10m+!!濁液に塩化チオニル0.29gを
加え、撹拌しながら30分間加熱還流したのち溶媒を留
去する。残渣にトルエン25−1を加え、これに室温で
撹拌下4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチルアミン0.8gのトルエン31溶液を加えたの
ち1時間撹拌を続ける。反応液をρ縮し、a渣に10%
炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後クロロホルムで
抽出する。a機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのちa縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール(30:1)
で溶出・精製する。得られる結晶をトルエンから再結晶
して目的物0.48gを得る。融点210〜212℃実
施例45 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−2−ヒドロキシ−6−イツプロビルピリジ
ンー3−カルボキサミドの製造=2−ヒドロ牛シー6−
イツプロビルピリジンー3−カルボン酸1.0 gに乾
燥ピリジン301を加えて80℃に加熱し、これにトリ
フルオロ酢FIP−二トロフェニルエステル2.9gを
加え同温度で1時ゝ間撹拌する。放冷後、析出結晶を濾
取しジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。
これに乾燥ジメチルホルムアミド301を加え、室温で
撹拌しなから4−(4−シフ、ニルメチル−1−ピペラ
ジニル)ブチルアミ71.8gを加える0反応液を1時
間撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。
撹拌しなから4−(4−シフ、ニルメチル−1−ピペラ
ジニル)ブチルアミ71.8gを加える0反応液を1時
間撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。
affiにクロロホルムを加え、該クロロホルム溶液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのちa縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製する。
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのちa縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製する。
得られる結晶をアセトニトリルから再結晶して目的物1
.0gを得る。
.0gを得る。
融点184.5〜185.5℃
実施例46
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−5−シアノー4−ヒドロキシキノリ/−3
−カルボキサミド及びN−[4−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)ブチル]−7−ジアツー4−ヒ
ドロキシキノリン−3−カルボキサミドの製造: J、 Ned、 Chew、、 20.1001(19
77)に記αの方法に準じ、m−シアノアニリンから5
−シアノ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸と
7−ジアツー4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸
の1:1混合物(NMRスペクルで確認)を得る。
)ブチル]−5−シアノー4−ヒドロキシキノリ/−3
−カルボキサミド及びN−[4−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)ブチル]−7−ジアツー4−ヒ
ドロキシキノリン−3−カルボキサミドの製造: J、 Ned、 Chew、、 20.1001(19
77)に記αの方法に準じ、m−シアノアニリンから5
−シアノ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸と
7−ジアツー4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸
の1:1混合物(NMRスペクルで確認)を得る。
実施例1における4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸と4−(4−ジフェニ
ルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミンの代りに
それぞれ、上記混合物と4−(4−ジフェニルメチル−
1−ピペラジニル)ブチルアミ/を用い、実施例1と同
様に反応させる。不溶物を濾去したのち濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製する
。最初の溶出画分からN−[4−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)ブチル]−7−ジアツー4−ヒ
ドロキシキノリン−3−カルボキサミドが得られ、アセ
トニトリルから再結晶すると融点223〜225℃を示
す。続いて溶出する百分からN−[4−(4−ジフェニ
ルメチル−1−ピペラジニル)プチルコー5−シアノー
4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキサミドが得られ
、アセトニトリルから再結晶すると融点232〜234
℃(分解)を示す。
−ナフチリジン−3−カルボン酸と4−(4−ジフェニ
ルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミンの代りに
それぞれ、上記混合物と4−(4−ジフェニルメチル−
1−ピペラジニル)ブチルアミ/を用い、実施例1と同
様に反応させる。不溶物を濾去したのち濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(30:1)で溶出・精製する
。最初の溶出画分からN−[4−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)ブチル]−7−ジアツー4−ヒ
ドロキシキノリン−3−カルボキサミドが得られ、アセ
トニトリルから再結晶すると融点223〜225℃を示
す。続いて溶出する百分からN−[4−(4−ジフェニ
ルメチル−1−ピペラジニル)プチルコー5−シアノー
4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキサミドが得られ
、アセトニトリルから再結晶すると融点232〜234
℃(分解)を示す。
実施例47
N−[4−(4−ジフェニルメチレン−1−ピペリジニ
ル)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリ/
−3−カルボキサミド・フマル酸塩の製造: 実施例1における4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸の代りに4−ヒドロキ
シ−8−メトキシキノリ/−3−カルボン酸を用い、同
様に反応・処理してN−[4−(4−ジフェニルメチレ
ン−1−ピペリジニル)ブチル]−4−ヒドロキシー8
−メトキシキノリン−3−カルボキサミドを得る。これ
を常法に従ってフマル酸塩となし、エタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して目的物を得る。
ル)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリ/
−3−カルボキサミド・フマル酸塩の製造: 実施例1における4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸の代りに4−ヒドロキ
シ−8−メトキシキノリ/−3−カルボン酸を用い、同
様に反応・処理してN−[4−(4−ジフェニルメチレ
ン−1−ピペリジニル)ブチル]−4−ヒドロキシー8
−メトキシキノリン−3−カルボキサミドを得る。これ
を常法に従ってフマル酸塩となし、エタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して目的物を得る。
融点 232〜236℃
実施例48
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−メルカプト、−7−メチル−1,8−
ナフチリジン−3−カルボキサミド・フマル酸塩・1/
2水和物の製造: 実施例1における4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジ/−3−カルボ/酸と4−(4−ジフェニ
ルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ/の代りに
、4−メルカプト−7−メチル−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸と4−(4−ジフェニルメチル−1−
ピペラジニル)ブチルアミンを用い、同様に反応・処理
してN−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチル]−4−メルカプト−7−メチル−1゜8
−ナフチリジン−3−カルボキサミドを油吠物として得
る。これを常法に従って7マル酸塩となし、エタノール
−水から再結晶して目的物を得る。
)ブチル]−4−メルカプト、−7−メチル−1,8−
ナフチリジン−3−カルボキサミド・フマル酸塩・1/
2水和物の製造: 実施例1における4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8
−ナフチリジ/−3−カルボ/酸と4−(4−ジフェニ
ルメチレン−1−ピペリジニル)ブチルアミ/の代りに
、4−メルカプト−7−メチル−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸と4−(4−ジフェニルメチル−1−
ピペラジニル)ブチルアミンを用い、同様に反応・処理
してN−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジ
ニル)ブチル]−4−メルカプト−7−メチル−1゜8
−ナフチリジン−3−カルボキサミドを油吠物として得
る。これを常法に従って7マル酸塩となし、エタノール
−水から再結晶して目的物を得る。
融点209〜212℃
実施例49
N−C4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−2−ヒドロキシー6−メチ1ルビリジン−
3−カルボキサミドの製造:実施例45における2−ヒ
ドロキシ−6−イソプロビルピリジン−3−カルボ/酸
の代りに2−ヒドロキシ−6−メチルピリジ7−3−カ
ルボン酸を用い、同様に反応・処理して目的物を得る。
)ブチル]−2−ヒドロキシー6−メチ1ルビリジン−
3−カルボキサミドの製造:実施例45における2−ヒ
ドロキシ−6−イソプロビルピリジン−3−カルボ/酸
の代りに2−ヒドロキシ−6−メチルピリジ7−3−カ
ルボン酸を用い、同様に反応・処理して目的物を得る。
id点213〜214℃(トルエンから再結晶)実施例
5O N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−5,8−ジメトキシ−4−ヒドロキ7手ノ
リ/−3−カルボキサミドの1!2造コ実施例45にお
ける2−ヒドロキシ−6−イソプロビルピリジン−3−
カルボン酸の代りに5.8−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シキノリン−3−カルボン酸を用い、同様に反応・処理
して目的物を得る。融点145〜147℃(トルエンか
ら再結晶)実施例51 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチルツー4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサ
ミドの製造: 実施例45における2−ヒドロキシ−6−イソプロビル
ピリジン−3−カルボン酸の代りに4−ヒドロキシピリ
ジン−3−カルボン酸を用い、同様に反応・処理して目
的物を得る。融点93〜95℃(アセトニトリルから再
結晶) 実施例52 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシキノリン=2−カルボキサ
ミド・1/4水和物の製逍:実施例43における4、5
−ジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸の代りに4−
ヒドロキシキノリノー2−カルボ7酸を用い、同様に反
応・処理して目的物を得る。融点280〜285℃(ク
ロロホルム−メタノールから再結晶) 実施例53〜63 対応する原料化合物を用い、実施例1.2及び42〜4
5と同様に反応・処理して表6に示す化合物を得る。
5O N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−5,8−ジメトキシ−4−ヒドロキ7手ノ
リ/−3−カルボキサミドの1!2造コ実施例45にお
ける2−ヒドロキシ−6−イソプロビルピリジン−3−
カルボン酸の代りに5.8−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シキノリン−3−カルボン酸を用い、同様に反応・処理
して目的物を得る。融点145〜147℃(トルエンか
ら再結晶)実施例51 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチルツー4−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサ
ミドの製造: 実施例45における2−ヒドロキシ−6−イソプロビル
ピリジン−3−カルボン酸の代りに4−ヒドロキシピリ
ジン−3−カルボン酸を用い、同様に反応・処理して目
的物を得る。融点93〜95℃(アセトニトリルから再
結晶) 実施例52 N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシキノリン=2−カルボキサ
ミド・1/4水和物の製逍:実施例43における4、5
−ジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸の代りに4−
ヒドロキシキノリノー2−カルボ7酸を用い、同様に反
応・処理して目的物を得る。融点280〜285℃(ク
ロロホルム−メタノールから再結晶) 実施例53〜63 対応する原料化合物を用い、実施例1.2及び42〜4
5と同様に反応・処理して表6に示す化合物を得る。
なお、表6において記αの簡略化のために以下の略号を
使用することもある。
使用することもある。
Mc:メチル基
1−Pr :イソプロビル基
OMe :メトキシ基
011u :ブトキシ基
Ph:フェ一ル基
へNニアセトニトリル
C)I :クロロホルム
E ニジエチルエーテル
IA:イソプロビルアルコール
M :メタノール
T :トルエン
表6
特許出願人 大日本製薬株式会社
代 理 人 小 島 −兄弟1頁の続き
■Int、C1,4識別記号 庁内整理番号、■I
nt、C1,4識別記号 庁内整理番号31/49
5 ABM 手続補正書印発) 適 特許庁長官 小 川 邦 夫 殿 1、事件の表示 昭和63年特許願第11034号 2発明の名称 芳香族複索環化合物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所大阪市東区道修町3丁目25番地 名称291 大日本製薬株式会社 代表取締役 藤 原 冨 男 4、代理人 〒564 住所大阪府吹田市江の本町33番94号大日本製薬株式
会社 総合研究m内 電話 大阪(013)−337−(5931)氏名 弁
理± 7273 小 島 −晃B胃覆yl/−・
・)\ ・− &補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 藷正の内容 1) 明細古筆5真下から2行にrHetJとある2)
明細6第8頁4行に「意味し」とあるのを「意味し、
Jと訂正する。
nt、C1,4識別記号 庁内整理番号31/49
5 ABM 手続補正書印発) 適 特許庁長官 小 川 邦 夫 殿 1、事件の表示 昭和63年特許願第11034号 2発明の名称 芳香族複索環化合物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所大阪市東区道修町3丁目25番地 名称291 大日本製薬株式会社 代表取締役 藤 原 冨 男 4、代理人 〒564 住所大阪府吹田市江の本町33番94号大日本製薬株式
会社 総合研究m内 電話 大阪(013)−337−(5931)氏名 弁
理± 7273 小 島 −晃B胃覆yl/−・
・)\ ・− &補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 藷正の内容 1) 明細古筆5真下から2行にrHetJとある2)
明細6第8頁4行に「意味し」とあるのを「意味し、
Jと訂正する。
3) 明細書第8頁5行にrHetJとあるのを4)
明細古筆9頁11行の「包含される。」の次に1本明細
書においては、fit造式及び化学名を芳香族性を維持
した形として記載する。」を12人する。
明細古筆9頁11行の「包含される。」の次に1本明細
書においては、fit造式及び化学名を芳香族性を維持
した形として記載する。」を12人する。
5) 明細古筆■頁10行の次に行を変えて以下の文章
を11人する。
を11人する。
r 本発明の化合物のうちで好適なものとして、一般式
(Iλ) [式中、Lは 、NCHPh2又It 、”C=CP
h2ヲrl味し、ここにPhはフェニル基を意味し、を
意味し、ここにR2a及びR+aはそれぞれ低級アルキ
ル基を意味する。] で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
(Iλ) [式中、Lは 、NCHPh2又It 、”C=CP
h2ヲrl味し、ここにPhはフェニル基を意味し、を
意味し、ここにR2a及びR+aはそれぞれ低級アルキ
ル基を意味する。] で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
好適な別の本発明の化合物として、一般式(式中、Lは
前掲に同じものを意味し、 R,bはヒドロキシ基、低
級アルコキシ基又はメルカプト基を意味し、 R2bは
水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はシアノ基を意味する。) で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
前掲に同じものを意味し、 R,bはヒドロキシ基、低
級アルコキシ基又はメルカプト基を意味し、 R2bは
水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はシアノ基を意味する。) で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
好適な更に別の本発明の化合物として、一般式(Ic)
3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基。
5−ピリミジニル基、2−ピラジニル基。
7−アザインドール−3−イルL&、6−ペンズイミダ
ゾリ基又は2−ベンゾチアゾリル基を意味する。) で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
ゾリ基又は2−ベンゾチアゾリル基を意味する。) で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
特に好崖な化合物として例えば次の化合物及びその塩類
が挙げられる。
が挙げられる。
N−[4−(4−ジフェニルメチレ/−1−ピペリジニ
ル)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−
ナフチリジン−3−カルボキサミド。
ル)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−
ナフチリジン−3−カルボキサミド。
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナ
フチリジ/−3−カルボキサミド。
)ブチル]−4−ヒドロキシ−7−メチル−1,8−ナ
フチリジ/−3−カルボキサミド。
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリン−
3−カルボキサミド。
)ブチル]−4−ヒドロキシー8−メトキシキノリン−
3−カルボキサミド。
及び
N−[4−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル
)ブチル]−2−ヒドロキシ−6−イツプロビルピリジ
ンー3−カルボキサミド」 6) 明細書第19頁1行にr+IetJとあるのを7
) 明細古筆25頁の表2の第3カラム最下行に「フェ
/」とあるのを「チフェ7」と訂正する。
)ブチル]−2−ヒドロキシ−6−イツプロビルピリジ
ンー3−カルボキサミド」 6) 明細書第19頁1行にr+IetJとあるのを7
) 明細古筆25頁の表2の第3カラム最下行に「フェ
/」とあるのを「チフェ7」と訂正する。
8) 明細古筆44頁下から9行に「39」とあるのを
141」と訂正する。
141」と訂正する。
9) 明細古筆59頁4行に「63」とあるのをr84
Jと訂正する。
Jと訂正する。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、▲数式、化学式、表等があります▼はピロリル
基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
ル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
リル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、アザイ
ンドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイソキサゾ
リル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基
、キノキサリニル基、チエノピリジル基、ナフチリジニ
ル基又はピリドピリミジニル基を意味し、 Xは単結合、低級アルキレン基又は −(CR_7=CR_8)_r−(式中、R_7及びR
_8は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は
フェニル基であり、rは1又は2である)を意味し、A
はアルキレン基又は少なくとも1個の二重結合で中断さ
れているアルキレン基を意味し、R_1、R_2及びR
_3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ(低級)アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルカノ
イルオキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換ア
ミノ基、ニトロ基又はシアノ基を意味し、 R_4は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を
意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
▼ を意味し、ここにR_9は水素原子又は低級アルキル基
を意味し、R_1_0はフェニル基、窒素原子含有ヘテ
ロアリール基又は▲数式、化学式、表等があります▼(
式 中、R_1_5は水素原子、低級アルキル基又はフェニ
ル基であり、R_1_0はフェニル基又はピリジル基で
あり、mは0〜5の整数である)を意味し、qは2又は
3を意味し、 R_1_1は水素原子を意味し、R_1_2は水素原子
又はヒドロキシ基を意味するか、あるいはR_1_1と
R_1_2が一緒になって結合を形成してもよく、R_
1_3は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
味し、R_1_4はフェニル基又はピリジル基を意味し
、Yは単結合又は酸素原子を意味する。 但し、i)前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
分は1〜3個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で
置換されていてもよく、 ii)Yが酸素原子を意味するとき、R_1_1及びR
_1_2は共に水素原子を意味し iii)Hetがピリジル基を意味するとき、Xは単結
合を意味する。] で表される芳香族複素環化合物及びその塩類。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1112887 | 1987-01-20 | ||
JP62-11128 | 1987-01-20 | ||
CA000573044A CA1322752C (en) | 1987-01-20 | 1988-07-26 | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63301860A true JPS63301860A (ja) | 1988-12-08 |
JP2640953B2 JP2640953B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=25672011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63011634A Expired - Lifetime JP2640953B2 (ja) | 1987-01-20 | 1988-01-20 | 芳香族複素環化合物 |
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US (1) | US4965266A (ja) |
EP (1) | EP0298134B1 (ja) |
JP (1) | JP2640953B2 (ja) |
KR (1) | KR960004827B1 (ja) |
AT (1) | ATE82282T1 (ja) |
AU (1) | AU596499B2 (ja) |
CA (1) | CA1322752C (ja) |
DE (1) | DE3875820T2 (ja) |
DK (1) | DK518888A (ja) |
WO (1) | WO1988005435A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524985A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト | ピリドンカルボキサミド、それを含む作物保護剤、その製造方法及び使用 |
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FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
BR9814323A (pt) * | 1997-12-22 | 2004-06-29 | Upjohn Co | 4-hidroxiquinolina-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antiviróticos |
CA2651732C (en) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
US9932310B2 (en) | 2016-02-08 | 2018-04-03 | City Of Hope | DNA2 inhibitors for cancer treatment |
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GB1433774A (en) * | 1973-02-26 | 1976-04-28 | Allen & Hanburys Ltd | Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles |
GB1444369A (en) * | 1973-04-05 | 1976-07-28 | Allen & Hanburys Ltd | 1,8-naphthyridines |
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DE3242344A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4778796A (en) * | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
JPH0535191A (ja) * | 1991-07-25 | 1993-02-12 | Sony Corp | スクリーン |
-
1988
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- 1988-01-20 JP JP63011634A patent/JP2640953B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1988-01-20 KR KR1019880701112A patent/KR960004827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 US US07/296,083 patent/US4965266A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-26 CA CA000573044A patent/CA1322752C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-16 DK DK518888A patent/DK518888A/da not_active Application Discontinuation
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JP2010524985A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト | ピリドンカルボキサミド、それを含む作物保護剤、その製造方法及び使用 |
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DK518888A (da) | 1988-09-16 |
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