PT86573B - Processo para a preparacao de derivados de indazole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de indazole e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a novas preparações terapêuticas e mais particularmente a novas composições contendo um derivado de indazole que é um inibidor da enzima 5-lipoxigenase (de agora em diante referida como 5-LO). A inven ção também se refere a certos derivados novos do indazole e a
processos para a sua preparação. E ainda incluída na invenção 1 uma nova utilização dos derivados de indazole no tratamento de várias doenças inflamatórias e/ou alérgicas em que está en. volvida a acção dos produtos directos ou indirectos da oxidação catalisada de 5-LO do ácido araquidónico, e na preparação de novos medicamentos para essa utilização.
Tal como acima referido os derivados de indazole descritos a seguir são inibidores da 5-I>0, enzima que se sabe , estar envolvida na catálise da oxidação do ácido araquidónico ί para dar origem através de um processo em cascata a leucotrie j nos fisiologicamente activos como por exemplo o leucotrieno (ITB4) e a leucotrienos péptido-lípido como por exemplo 0 :
leucotrieno (LTC^) e leucotrieno D^ (LTD^) e vários metabó litos.
A relação biossintética e as propriedades fisioló gicas dos leucotrienos são resumidas por G.W. Taylor e S.R. Clarke em Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103» Os leucotrienos e os seus metabólitos têm sido implica- ; dos na preparação e desenvolvimento de várias doenças inflama i tórias e alérgicas como por exemplo doenças artríticas, asma, ! rinite alérgica, dermatite atópica, psoriase, problemas cardiovasculares e cerebrovasculares e doença inflamatória do ba ço. Além disso os leucotrienos são mediadores das doenças inflamatóriac devido à sua capacidade para modularem a furçgo linfócito e leucócito. Outros metabólitos fisiologicamente ac. tivos do ácido araquidónico, como por exemplo as prostaglandi nas e tromboxanos, aparecem pela acção da enzima ciclooxigena se no ácido araquidónico.
Descobrimos agora (e este facto constitui a base da presente invenção) que certos derivados do indazole são efi cazes como inibldores da enzima 5-L0 e assim da síntese do leu cotrieno. Assim, deste modo, esses compostos têm valor como a gentes terapêuticos no tratamento de, por exemplo, condições
alérgicas, asma, desordens cardiovasculares e cerebrovasculares, e condições inflamatórias e artríticas, mediadas isolada ; mente ou em parte por um ou mais leucotrienos.
De acordo com a invenção apresenta-se uma composi ção farmacêutica que compreende como ingrediente activo um d£ rivado da l,2-dihidro-3H-indazol-3-ona (de agora em diante abreviado para ”indazolona) de fórmula I (representada a seguir) em que Ra é hidrogénio, halogéneo, nitro, hidroxi, alca ; noil(2-6C)oxi, alquilo(l-6G), alcoxi(l-60), fluoroalquilo(l- i -40), alcanoilo(2-6C), amino, alquil(l-60)amino, di-/“alquil- ! (l-40)_7amino, alcanoil(2-60)amino ou hidroxialquilo(l-6G), ΐ Rb é hidrogénio, halogéneo, alquilo(1-60) ou alcoxi(l-6C), e Ϊ é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q em que A é alquileno (1-60), alcenileno(3-6C), alcinileno(3-6C) ou cicloalquileno (3-60) contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre hidroxi, ciano, carbamoilo, carboxi, alcoxi(l-4C)carbonilo e fenilo, ou A1 é fenileno contendo opcionalmente um substituin te escolhido entre halogéneo, trifluorometilo, alquilo(l-6G) ou alcoxi(l-6C), X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, imino, alquil(l-6C)imino, alcanoil(l-6C)imino, iminocarbonilo (isto é -NH.CO- ou -CO.NH-) ou fenileno contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre halogéneo,trifluorometilo, alqui z 2 2 lo(l-6C) ou alcoxi(l-6C), ou X é uma ligação directa a A , A é alquileno(l-6C), alcenileno(3-6G) ou alcinileno(3-6C) em que se pode substituir um constituinte metileno por um grupo oxi ou tio, ou A é cicloalquileno(3-60) como acima definido ou é uma ligação directa a Q, ou o grupo -A -X-A - é uma liga ção directa a Q, ou Y é alquilo(2-10C), alcenilo(3-100) ou al cinilo(3-6C) contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre alcoxi(l-6C), alquil(l-6C)tio, alquil(l-6C)sulfinilo, alquil(l-6C)sulfonilo, ciano, carbamoilo, N-/*alquil (1-60)^7 carbamoilo, N,N-di-/~alquil(l-4C) JTcarbamoilo, amino, alquil (l-6C)amino, di-/“alquil (1-40amino, morfolino, piperidino, tiofenoxi e fenoxi, e Q é arilo, heteroarilo ou um seu deriva do hidrogenado, que pode opcionalmente conter um ou dois subs
tituintes escolhidos entre alquilo(1-10C), alcenilo(2-10G), alcoxi(l-lOC), halogéneo, nitro, hidroxi, oxo, alquil(l-6C)- i
Ϊ tio, alquil(l-6C)sulfinilo, alquil(l-6G)sulfonilo, amino, al- í quil(l-6C)amino, di-/“alquil(l-4C)_7amino, carbamoilo, N-/“al ί quil(l-6C)_7carbamoilo, N,N-di-/7alquil(l-40)J7carbamoilo, ! ciano, alcoxi(l-4C)carbonilo, carboxi, fenilo, fenilalquilo ' (1-4C), fluoroalquilo(l-4G), alcanoilo(2-6G), alcanoil(2-6C)- j amino, di-/~alcanoil(2-6C)JTamino e hidroxialquilo(l-6G), ou pode conter um substituinte alcileno(l-4G)dioxi, e em que j
I qualquer um ou mais dos referidos substituintes fenilo, feno- xi ou tiofenoxi podem eles próprios conter um ou dois substi- i tuintes opcionais escolhidos entre halogeneo, fluoroalquilo- i (1-4C), nitro, carbamdELo, N-/~alquil(l-6C)_7carbamoilo, N,N- j -di-/~alquil(l-4C)_7carbamoilo, ciano, alquilo(l-6C) e alcoxi (1-6G), com a condição de que quando Y for butilo ou 4-metil-,
4-metoxi- ou 4-etoxifenilo, Ra ser diferente de hidrogénio, cloro, metilo ou etilo, e de que quando Y for alquilo(2-5C) de cadeia linear contendo opcionalmente um substituinte hidro xi terminalmente situado, ou for fenilo ou benzilo não substi tuido, ou for benzilo contendo um substituinte acetilo, Ra ser diferente de hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu derivado de alcoxi(l-4C)carbonilo, em associação do referido ingrediente activo com um diluente ou veículo farmaceuti camente aceitável.
As fórmulas químicas aqui referidas com números romanos são apresentadas por conveniência numa folha anexa se, parada. Nesta descrição o termo alquilo inclui grupos alqui lo de cadeia linear e ramificada mas as referências a grupos alquilo individuais como por exemplo propilo são específicas apenas para a versão de cadeia linear (normal), sendo referido específicamente qualquer isómero de cadeia ramificada como por exemplo isopropilo. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos.
I
Deve entender-se que, no que diz respeito a certos compostos de fórmula I ou aos seus derivados de alcoxi(l-4C)carbonilo acima definidos podem existir nas formas opti camente activas ou racémicas, em virtude de um ou mais substi tuintes conterem um átomo de carbono assimétrico, e a invenção inclui na sua definição de ingrediente activo qualquer forma opticamente activa ou racémica que possua a propriedade de inibir a 5-10. A síntese das formas opticamente activas po de ser efectuada por técnicas convencionais da química orgâni ca bem conhecidas, por exemplo por síntese de materiais de ' partida opticamente activos ou por resolução de uma forma ra- cómica. De modo semelhante, podem avaliar-se as propriedades inibidoras contra 5-LO utilizando técnicas laboratoriais con- ; vencionais referidas a seguir.
I
As composições da invenção podem apresentar-se nu ma forma adequada para utilização oral (por exemplo comprimidos, hóstias, cápsulas duras ou macias, suspensões, emulsões aquosas ou oleosas, pós, ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, geis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido), para a adminis tração por insuflação (por exemplo na forma de um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo na forma de uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, intramuscular ou intravascular ou na forma de um supositório para administração rectal).
As composições da invenção podem ser obtidas por ; procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuti cos convencionais bem conhecidos. Assim, as composições para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação para comprimidos incluem, por exem
pio, diluentes inertes como por exemplo lactose, carbonato de ! sódio, fosfato de cálcio, ou carbonato de cálcio, agentes de ! granulação e de desintegração, amido de milho ou ácido algíni | co, agentes ligantes como por exemplo gelatina ou amido, agen ' tes lubrificantes como por exemplo estearato de magnésio, áci ' do esteárico ou talco, agentes conservantes como por exemplo jy-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, e anti-oxidantes co ; mo por exemplo ácido ascórbico. As composições para comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção posterior do ingrediente acti- !
i vo no sistema gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabi ; lidade e/ou aparência, em qualquer dos casos, utilizando agen < tes de revestimento e de procedimentos convencionais bem conhecidos.
As composições para uso oral podem apresentar-se na forma de cápsulas de gelatina dura em que se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou na forma de cápsulas de gelatina macia em que se mistura o ingrediente activo com água ou com óleo como por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo numa forma de pó finamente dividido em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, como por exemplo carboxi metilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu lose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de traga canto e goma de acácia, agentes dispersantes ou molhantes co- ; mo por exemplo lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo de estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol como por exemplo monooleato de polioxietileno
sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de he xitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservan- i tes (como por exemplo jo-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, anti-oxidantes (como por exemplo ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (como por exemplo sacarose, sacarina ou aspartamo).
Podem formular-se suspensões oleosas suspendendo ' o ingrediente activo num óleo vegetal (como por exemplo óleo i de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num ' óleo inorgânico (como por exemplo parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante como por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Podem adicionar-se agentes edulcorantes como por exemplo os a cima referidos, e agentes aromatizantes para se obter uma pre | paração oral agradável. Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante como por exemplo ácido ascórbico.
Os pós e os grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água, con| tem geralmente o ingrediente activo em associação com um agen te dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados são exemplificados pelos já acima mencionados. Podem também estar presentes excipientes adicionais como por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também apresentar-se na forma de emulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como por exemplo o azei te ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, como por exemplo parafina líquida ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência
natural como por exemplo goma de acácia ou goma de tragacanto/ fosfatidos de ocorrência natural como por exemplo sementes de i i soja, lecitina, ou ésteres parciais derivados de ácidos gor- > dos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbita ' no) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais ! com óxido de etileno como por exemplo monooleato de polioxie- tileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
j
Podem formar-se xaropes e elixires com agentes e- j dulçorantes como por exemplo glicerol, propileno glicol, sor- i bitol, aspartamo, ou sacarose, e podem também conter um demul : cente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas podem também apresen tar-se na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injectável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou mais agentes dispersantes ou moIhantes adequados que foram acima referidos. Uma preparação injectável estéril pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As formulações para supositórios podem preparar-se misturando o ingrediente activo com um excipiente não irritável adequado que é sólido à temperatura ambiente mas é lí quido à temperatura rectal e fundirá portanto no recto de for ma a libertar o medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As formulações tópicas, como por exemplo cremes, unguentos, geis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos.
As composições para administração por insuflação ’ podem apresentar-se na forma de um pó finamente dividido con- ; tendo partículas com um diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito inferior, compreendendo o próprio pó o ingrediente activo isolado ou diluido com um ou mais veículos fisiológica mente aceitáveis como por exemplo lactose. 0 pó para insuflação é em seguida convenientemente introduzido numa cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg do ingrediente activo para utilização com um turbo-inalador, como o utilizado para insu- | fiação do agente conhecido cromoglicolato de sódio. !
) J
As composições para a administração por insufla- ί ção podem apresentar-se na forma de um aerossol pressurizado , concebido de modo a fornecer o ingrediente activo na forma de i um aerossol contendo goticulas sólidas ou líquidas, finamente j divididas. Podem utilizar-se os propulsores de aerossol convencionais como por exemplo hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis e o dispositivo de aerossol é convenientemente concebido de modo a fornecer uma quantidade controlada do ingrediente activo.
A quantidade de ingrediente activo que se combina com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem ) simples variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação indicada para administração oral a seres humanos conterá geralmente por exemplo 0,5 mg a 2 g do agente activo combinado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar entre cerca de 5 a cerca de 98% em | peso da composição total. As formas de dosagem unitárias conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingredien te activo.
A invenção também refere um processo de tratamento de uma doença ou de uma condição médica mediada apenas ou em parte por um ou mais leucotrienos que compreende adminis- 9 -
trar-se a um animal de sangue quente necessitando desse medica' mento uma quantidade eficaz de um ingrediente activo tal como i acima definido (isto é uma indazolona de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu derivado de alcoxi i (l-4C)carbonilo como definido acima), ou de uma indazolona de i fórmula I em que Y é butilo ou 4-metil-, 4-etoxi- ou 4-metoxi i fenilo, Ra é hidrogénio, halogéneo, metilo ou etilo e Rb é hi i j drogénio, ou em que Y é alquilo(2-5C) de cadeia linear conten | do opcionalmente um substituinte hidroxi situado na parte ter ΐ minai da cadeia, ou é fenilo ou benzilo não substituido, ou é i benzilo contendo um substituinte acetilo, e Ra e Rb são hidro ί génio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu derivado de alcoxi(l-4C)carbonilo. A invenção também se refe- I re à utilização desse ingrediente activo ou indazolona de fór i mula I como definido imediatamente acima na preparação de um medicamento para utilização numa doença ou condição médica me diada por leucotrieno.
Uma indazolona conhecida particularmente preferida de fórmula I para utilização nesse método de tratamento ou para preparação de um novo medicamento é, por exemplo, a 1,2-dihidro-2-benzil-3H-indazol-3-ona ou um seu sal farmacêutica mente aceitável.
Os valores particulares para os radicais genéricos acima referidos são a seguir apresentados.
, 1 Um valor particular para A ou A quando e alquileno(l-èC) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, tetrametileno ou pentametileno, quando é alcenileno (3-6C) é, por exemplo, 1-propenileno, 2-propeni i leno, 1-butenileno, 2-butenileno, ou 3-butenileno, e quando é alcinileno (3-6C) é, por exemplo, 2-propinileno, 2-butinileno ou 3-butinileno.
Um valor particular para A*^ quando é cicloalquile.
no, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, J ciclohexilideno ou 1,4-ciclohexileno.
i
Um valor particular para alcoxi (1-40) carbonilo z que pode estar presente em A é, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.
í
Os valores preferidos para A incluem, por exem- | pio, metileno e etilideno.
Um valor para um substituinte opcional que pode ι estar presente em A quando è fenileno ou em X quando é fenileno é, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxio
Um valor particular para X quando é alquil (1-6C) imino é, por exemplo, metilimino, etilimino, propilimino ou hexilimino, e quando é alcanoil (1-6C) imino é, por exemplo, acetilimino, propionilimino ou butirilimino.
Um valor particular para Y quando é alquilo(2-10G) é, por exemplo, etilo, propilo, pentilo, neopentilo, hexilo | ou octilo, e quando é alcenilo (3-10G) é, por exemplo, alilo, alenilo, 2-metil-2-propenilo ou 3,5-hexabienilo e quando é al quinilo (3-60 é, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo.
Valores particulares para o substituinte opcional , que podem estar presentes quando Y é alquilo (2-10C), alcenilo (3-100) ou alquinilo (3-6C) incluem por exemplo:para alcoxi (l-6C)í metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e hexiloxi, para alquiltio (1-6C): metiltio, etiltio e propil tio,
tilsulfinilo e propilsulfinilo, j ί para alquil (1-6C) sulfonilo: metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo,
I i para N-/”alquil (1-6C )_7 carbamoilo: N-metilcarba j moilo, N-etilcarbamoilo e N-butilcarbamoilo, para N,N-di/“alquil (1-4C)__7 carbamoilo: N,N-dime tilcarbamoilo e Ν,Ν-dietilcarbamoilo, | j
para alquil (1-60) amino: metilamino, etilamino e ; butilamino, e para di-/*alquilo (1-4C)_7 amino: dimetilamino e dietilamino.
Os valores particulares para Q quando é arilo ou um seu derivado hidrogenado, incluem, por exemplo, fenilo, ci clohexilo, ciclohexenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo, que podem estar ligados numa qualquer posição disponível e que podem conter um ou dois substituintes0
Os valores particulares para Q quando é heteroari lo ou um seu derivado hidrogenado, incluem, por exemplo, furi lo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, piri dilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piri dazinilo, pirrolilo, indolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxa zolilo, tiazoliio, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-tria zolilo, oxadiazolilo, furazanilo e tiadiazolilo, que podem es. tar ligados através de qualquer posição incluindo através de qualquer átomo de azoto disponível e que pode conter um ou dois substituintes incluindo um substituinte em qualquer átomo de azoto.
Os valores particulares para Ra e Rb e para substituintes opcionais que podem estar presentes num substituinte | fenoxi ou tiofenoxi como acima definido incluem os se. | a título de exemplo:- | i
fluoro, cloro, bromo e iodo; i í metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo; ' fenilo, guintes, para halogéneo:
para alquilo (1-6C):
para alcoxi (1-6C):
para fluoro-alquilo (1-40):
para alcanoilo (2-60):
para alquil (1-60) amino:
para di-/~alquil (1-40)_7amino:
metoxi, etoxi, propoxi, iso- j í propoxi e butoxi;
trifluorornetilo, 2,2,2-trifluoroetilo e pentafluoroetilo;
acetilo, propionilo, butirilo e hexanoilo;
metilamino, etilamino, propil amino, butilamino, pentilamino e hexilamino;
dimetilamino, dietilamino e ; dipropilamino;
para alquil (1-60) carbamoilo:
N-metilcarbamoilo, N-etilcarba moilo e N-propilcarbamoilo;
para di-/~alquil (1-4C)_7carbamoilo:
para alcanoil (2-6C) amino:
Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,N-dietilcarbamoilo acetamido, propionamido, buti ramido e hexanamido;
para hidroxi-alquilo(1-60):
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxietilo e 3-hidroxipro pilo;
para alcanoiloxi (2-6C):
acetoxi, propioniloxi e butiriloxi.
- 13 ί
cionais que podem estar presentes quando Q é arilo ou hetero arilo, ou um seu derivado hidrogenado, incluem a título de e· xemplo:para alquilo (1-10G):
metilo, etilo, propilo, buti lo, hexilo e octilo;
para alcoxi (1-10C):
metoxi,etoxi, poxi, butoxi, e noniloxi;
propoxi, isopro
1-metilhexiloxi para halogéneo:
fluoro, cloro e bromo;
para fluoro-alquilo (1-40):
trifluorometilo e pentafluoro metilo;
para fenil-alquilo (1-4C):
benzilo, fenetilo, fenilpropi lo e fenilbutilo;
para aloanoilo (2-60):
acetilo, propionilo, butirilo e hexanoilo;
para alquiltio (1-60):
metiltio, etiltio e butiltio;
para alquil(1-60)sulfinilo:
metilsulfinilo, etilsulfinilo e butilsulfinilo;
para alquil(1-60)sulfonilo:
metilsulfonilo, etilsulfonilo e butilsulfon.ilo;
para alquil (1-60) amino:
metilamino, etilamino, propil amino, butilamino, pentilamino e hexilamino;
para di-/“alquil (1-40),Jamino:
dimetilamino, dietilamino e dipropilamino;
para alcanoil (2-6C)amino:
acetamido, propionamido e butiramido;
para di-/”alcanoil (2-6C)__7amino:
diacetilamino e dipropionilamino;
para hiãroxi-alquilo(1-60):
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
I
para alquileno (1-4C) dioXÍ!
para alcenilo (2-10C):
para alquil (1-6C) carbamoilo:
para di-/~alquil (1-40)-7carbamoilo:
para alcoxi (1-40) carbo2-hidroxietilo, 1-hidroxipro- 1 pilo, 1-hidroxipentilo e 1-hi droxihexilo;| metilenodioxi e etilenodioxi;
vinilo, 1-propenilo, alilo, ί
2-metil-2-propenilo e 3,5-he- ’ xadienilo;i
N-metilcarbamoilo, N-etilcar- ! bamoilo e N-propilcarbamoilo; i ! Ν,Ν-dimetilcarbamoilo e N,N- ! -dietilcarbamoilo;i !
metoxicarbonilo, etoxicarboni lo e t-butoxicarboniloo nilo:
Um valor particular para um derivado alcoxi(1-40) carbonilo de uma indazolona de fórmula I é, por exemplo, um derivado metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo em que o grupo alcoxicarbonilo está localizado em NI do anel de indazole.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo potássio ou só dio), metais alcalino-terrosos (por exemplo cálcio ou magnésio), sais de amónio e de alumínio, e sais obtidos com bases orgânicas possuindo catiões fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo sais obtidos com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina e morfolina. Além disso, para os ingredientes activos que são suficientemente básicos (por exemplo aqueles que contêm um grupo alquilamino ou dialquilamino), os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis como por exem pio os sais obtidos com halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico e ácido maleico.
nhecidos, por exemplo os compostos de fórmula I em que Ra é í hidrogénio, 5-metilo ou 5-cloro, Rb = H e Y é 4-metil- ou 4-metoxi-fenilo, e em que Ra é hidrogénio, Rb = H e Y é 4-eto- ί xifenilo são descritos na patente de publicação Japonesa Na 72.29900 (Chemical Abstracts, Vol 77, 140065q) e em J. Heterocyclic Chemistry 1970, 7, 815-820 como intermediários quími- ! cos e possíveis agentes anti-inflamatórios. De modo semelhan- i te, os compostos de fórmula I em que Ra e Rb são hidrogénio e
Y é etilo, propilo, butilo, pentilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, fenilo, benzilo, ou 2-, 3- ou 4-acetilbenzilo, são descritos em J. Medicinal Chemistry 1984, 27, 768-772 como a- ί gentes antihipertensivos potenciais. Contudo, não se sabia até aqui que os compostos de fórmula I possuiam a propriedade de inibirem a enzima 5-LO e tinham valor como agentes terapêu ticos na prevenção ou tratamento nas doenças em que essa inibição da 5-LO é desejável.
Uma indazolona conhecida de fórmula I que tem in teresse particular como inibidor da 5-LO é, por exemplo, a l,2-dihidro-2-benzilindazol-3-ona. Embora se diga que este composto tem fracas propriedades anti-inflamatórias num edema induzido pela carragenina em patas de rato (J* Heterocyclic I CbantBtry, 1970, 7, 815-820), fomos incapazes de detectar quaisquer efeitos significativos do composto doseado oralmente a 100 mg/kg neste sistema de ensaio.
A maioria dos compostos de fórmula I são novos. A invenção apresenta assim um novo grupo de indazolonas de fórmula I em que Ra, Rb e Y têm as significações acima definidas, com a condição de, para além da apresentação anterior, quando
Y for fenilo, Ra ser diferente de nitro, cloro, dimetilamino, metilo ou metoxi; quando Y for tolilo, Ra ser diferente de hi drogénio, metilo, cloro ou nitro; quando Y for clorofenilo, Ra ser diferente de hidrogénio ou cloro; quando Y for 4-cloro benzilo, 4-metoxibenzilo ou 2-hidroxifenilo Ra ser diferente
de hidrogénio; quando Y for 2-hidroxi-5-t-butilfenilo, Ra ser j diferente de hidrogénio ou metilo; e quando Y for 2-piridilo j ou 2-carboxifenilo, Ra ser diferente de hidrogénio ou cloro; ; em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e os J seus derivados de alcoxi (1-4C) carbonilo. j
Os valores particulares para os radicais genéricos Y, Ra e Rb são, por exemplo, os acima definidos sujeitos às condições acima mencionadas.
Grupos particulares de novos compostos da invenção incluem os compostos de fórmula I em que:
(i) Ra tem qualquer das definições descritas acima com excepção de hidrogénio, e Rb e Y têm quaisquer das definições acima definidas;
(ii) o átomo de carbono em Y no ponto de ligação ao átomo de azoto da indazolona contem um ou nenhum substituinte hidrogénio, e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas ;
(iii) Y é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q em que A , X e A têm quaisquer das significações acima definidas, mas o grupo de ligação -A -X-A - contem pelo menos um átomo de ligação e o grupo de ligação é diferente de metileno quando Q for fenilo, acetilfenilo, 4-metoxifenilo ou 4-clorofenilo, e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas;
(iv) Y é benzilo contendo dois substituintes como acima definido para Q, e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas;
(v) Y é benzilo contendo opcionalmente um ou dois substituintes como acima definidos para Q e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas, mas Y não é acetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-clorobenzilo ou benzilo quando Ra e Rb forem ambos hidrogénio;
12 (vi) Y é um grupo com a fórmula -A-X-A -Q em que A , X e A têm quaisquer das significações acima definidas, Q é um heteroarilo com seis membros contendo um ou dois átomos de azoto que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes como a cima definidos para Q e .Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas, mas quando Y é 2-piridilo, Ra é diferen te de hidrogénio ou cloro;
(vii) Y é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q em que A , X e A têm quaisquer das significações acima definidas, Q é quinolilo ou isoquinolilo que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes como acima definido para Q e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas; ou (viii) Y é um grupo com a fórmula -A-X-A -Q em que A , X e A têm quaisquer das significações acima definidas, Q é um he teroarilo com 5 membros contendo um ou mais (especialmente um ou dois) átomos de azoto opcionalmente em conjunto com um áto mo de enxofre ou de oxigénio ou um seu derivado benzo fundido e em que o derivado benzo fundido pode opcionalmente conter um ou dois substituintes como acima definido para Q e Ra e Rb têm quaisquer das significações acima definidas;
em conjunto em cada grupo com seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e os seus derivados de alcoxi (l-4C)car bonilo.
Os valores particulares para o radical genérico Q quando é um heteroarilo com 6 membros contendo um ou dois áto mos de azoto incluem, por exemplo, piridilo, pirazinilo, piri midinilo e piridazinilo.
Os valores particulares para o radical genérico Q quando é um heteroarilo com 5 membros contendo um ou mais (es pecialmente um ou dois) átomos de azoto opcionalmente em conjunto com um átomo de enxofre ou oxigénio ou um seu derivado benzo fundido incluem, por exemplo, pirrolilo, imidazolilo,
N-metilimidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazo lilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, indolilo, benzimidazolilo e indazolilo.
Um grupo preferido de novos compostos da invenção incluem os compostos de fórmula I em que Ra é hidrogénio, halogéneo ou alquilo (1-6C) (especialmente hidrogénio, fluoro, cloro ou metilo); Rb é hidrogénio; e Y é um grupo com a fórmu
2 T la -A -X-A -Q em que A é metileno ou etilideno, X é uma liga
2 z * ção directa a A , A é uma ligação directa a Q ou o grupo -A -X-A - é uma ligação directa a Q; e Q é fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo ou benzimidazolilo, que pode opcionalmente conter um substituinte escolhido entre alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), halogéneo, hidroxi, di-/alquil (l-40)_7amino, ciano e hidroxi-alquil-(l-6C) (especialmente metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, dimetilamino, cyano e 1-hidroxipropilo); desde que esse grupo de compostos novos seja sujeito às condições acima referidas; em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo particularmente preferido dos novos compostos da invenção incluem os compostos de fórmula I em que Ra e Rb são ambos hidrogénio; e Y é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q em que A é metileno ou etilideno; X é uma ligação directa a A , A é uma ligação directa a Q; e Q é 3-piridilo ou 4-piridilo; em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os novos compostos específicos de fórmula I são ilustrados nos Exemplos anexos. Contudo, destes Exemplos, três compostos de interesse particular são os descritos nos Exemplos 24, 58 e 60 que são apresentados em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis como uma característica adicional da invenção.
- 19 ~
Um grupo ainda preferido de novos compostos da in venção incluindo os compostos de fórmula I em que Ra é hidrogénio, halogéneo, alquilo (1-6C) ou alcoxi (1-6C) (especialmente hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, metoxi ou butoxi); Rb é hidrogénio; e Y é um grupo de fórmula -A -Σ-Α -Q em que A é alquileno (1-6C), alcenileno (3-6G) ou cicloalquileno (3—60) (especialmente metileno, etileno, trimetileno, etilide no, propilideno, 2-propenileno, 1,2-ciolopropileno ou ciclo2 2 propilideno), X é oxi, imino ou uma ligação directa a A , A é metileno ou uma ligação directa a Q ou o grupo -A^-X-A2- é , uma ligação directa a Q, e Q é um heteroarilo com seis membros contendo um ou dois átomos de azoto (especialmente piridilo ou pirazinilo) que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes escolhidos entre alquilo (1-10C), alcoxi (1-10C), halogéneo e ciano (especialmente metilo, etilo, metoxi, bromo, cloro e ciano), desde que quando Y for 2-piridilo, Ra é diferente de hidrogénio ou cloro, ou Q é um heteroarilo com 5 membros contendo um ou mais (especialmente um ou dois) átomos de azoto em conjunto com um átomo de enxofre ou oxigénio ou é um seu derivado benzo fundido (especialmente furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo ou benzimidazolilo) e cujo heteroarilo pode conter opcionalmente um ou dois substituintes substituidos entre alquilo (1I —10C), amino, fenilalquilo-(1-40 e alcanoil (2-60 amino (es pecialmente metilo, amino, benzilo e acetamido); ou Y é naftilmetilo; ou Y é benzilo opcionalmente contendo um ou dois substituintes escolhidos entre alquilo (1-100, alcoxi (l-lOC)j halogéneo, nitro, hidroxi, amino, di-/”alq.uilo (l-4C)_7amino, ciano, fenilo, fluro-alquilo (1-40» alcanoil (2-6G) amino, di-/alcanoil (2-6G )_7'amino e hidroxialquilo-(l-6C) (especial mente metilo, metoxi, bromo, cloro, nitro, hidroxi, amino, di metilamino, ciano, fenilo, trifluorometilo, acetamido, diacetilamino e 1-hidroxipropilo) ou Y é benzilo opcionalmente con tendo um substituinte alquileno (1-4G) dioxi (especialmente metilenodioxi), desde que Y não seja acetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-clorobenzilo ou benzilo quando Ra e Rb forem ambos
hidrogénio;
ou Y é alcenilo (3-10C) ou alquinilo (3-60) (especialmente alenilo ou 2-propinilo);
em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo adicional particularmente preferido de novos compostos da invenção inclui os compostos de fórmula I em que Ra é hidrogénio ou metilo; Rb é hidrogénio; e Y é um f 12 i , grupo com a fórmula -A -Σ-Α -Q em que A é metileno ou etilep p no, X é uma ligação directa a A , A é uma ligação directa a Q e Q é 3-piridilo ou 4-piridilo que pode possuir opcionalmen te um substituinte escolhido entre metilo, etilo, metoxi, bro. mo e cloro, ou Q é 2-tienilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-tiazolilo, l,2,5-tiadiazol-3~ilo ou l,2,3-tiadiazol-4-ilo;
em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo adicional particularmente preferido de novos compostos da invenção inclui os compostos de fórmula I em que Ra é hidrogénio, metilo ou fluoro; Rb é hidrogénio; e Y é benzilo contendo opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos entre metilo, metoxi, nitro e amino ou um substituinte metilenodioxi, desde que Y não seja acetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-clorobenzilo ou benzilo quando Ra e Rb são ambos hidrogénio; em conjunto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os novos compostos específicos de fórmula I são i lustrados nos Exemplos anexos. Gontudo, destes Exemplos, sete compostos adicionais de particular interesse são os descritos nos Exemplos 117, 123, 151, 239, 246, 247 e 248 que são apresentados em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis como uma característica adicional da invenção.
Os compostos de fórmula I podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica bem conheci- 21 -
dos na técnica para a preparação de indazolonas estruturalmen te análogas. Assim, por exemplo, eles podem ser obtidos por procedimentos análogos aos referidos em The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, (ed. R.H. Wiley, publicado por Interscience 1967), Vol. 22, Capítulo 10, páginas 356-361, em The Heterocyclic Compounds” (ed. R.C. Elderfield, publicado por Wiley 1957), Volume 5, páginas 166-182, e no artigo de 1. Baiocchi e G. Palazzo (Synth.esis, 1978, 633-648), cujo conteú do é aqui incorporado como referência. A invenção inclui ainda a preparação de um composto novo de fórmula I, ou de um ! seu derivado alcóxi (1-4C) carbonilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por qualquer um desses procedimentos análogos·
Em particular, a invenção inclui a preparação de novos compostos de fórmula I acima definida por um processo (a) que compreende desproteger-se um derivado da indazolona protegido de fórmula II em que Ra e Rb têm as significações a cima definidas e Rd é um grupo protector.
Exemplos adequados de grupos protectores Rd incluem, por exemplo, grupos acilo como por exemplo alcanoilo (1-4C) (especialmente acetilo), alcóxi (1-40) carbonilo (espe. | cialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e t-butoxicarbonilo) e aroilo (especialmente benzoilo). As condições de desprotecção utilizadas para o processo acima referido variam necessariamente com a natureza de Rd. Assim, por exemplo, podem remo ver-se grupos acilo como por exemplo alcanoilo, alcoxicarboni lo e aroilo, por exemplo por hidrólise por uma base como por exemplo hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio) ou ácida como por exemplo com ácido cio rídrico, sulfúrico ou fosfórico, geralmente na presença de um solvente ou diluente aquoso como por exemplo alcanoilo (1-40 a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 60°C (conveniente a ou próximo da temperatura ambiente). Deve notar-se que, quando se utiliza uma base para a desprotecção, forma-se inicialmente a indazolona como sal correspondente a partir da qual se liberta a indazolona livre por um processo de acidifi cação convencional, por exemplo por tratamento com um ácido inorgânico como por exemplo ácido clorídrico. 0 processo é particularmente adaptado à preparação dos compostos de fórmu1 2 la I em que Y é alquilo, alcenilo ou um grupo -A .X.A -Q como 1 2 acima definido mas em que -A .X.A - é diferente de uma ligação directa a Q.
Os materiais de partida de fórmula II podem conve nientemente obter-se, por exemplo, protegendo o radical de di hidropirazolona de um derivado de indazolona de fórmula III, por exemplo fazendo reagir com um halogeneto de acilo adequado ou anidrido, por exemplo cloreto ou brometo de alcanoilo (1-4C), um anidrido de ácido alcanóico (1-4C), cloreto de ben zoilo, anidrido de ácido benzóico, ou um cloreto de alcoxi (1-4C) carbonilo (que é preferido) em condições de acilação convencionais, por exemplo na presença de uma base adequada como por exemplo piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilami na, morfolina ou N-metilmorfolina, para se obter um derivado protegido de fórmula IV em que Rd tem as significações acima definidas. 0 último derivado pode fazer-se em seguida reagir com um agente alquilante de fórmula L-Y em que 1 é um grupo substituível e Y tem a significação definida acima. Os grupos substituíveis adequados, quando Y é alquilo ou alcenilo, ou é um grupo com a fórmula -A .X.A .Q em que -A .X.A - é diferente de uma ligação directa a Q, incluem, por exemplo, halogéneo (especialmente cloro, bromo ou iodo) e alcano- ou areno-sulfoniloxi (especialmente metanossulfoniloxi ou jo-toluenossulfoniloxi). A reacção de alquilação é preferivelmente efectuada na presença de uma base adequada, por exemplo um hidróxido de metal alcalino num solvente ou diluente inerte adequa do, por exemplo, éter t-butil metílico, tetrahidrofurano, 1,2 -dimetoxietano, N-metilpirrolidona, ou N,N-dimetilformamida. Alternativamente, pode utilizar-se o derivado de indazole pro tegido de fórmula IV na forma do seu sal alcalino anidro obti
- 23 do por exemplo por reacção anterior com um equivalente molecu lar de uma base adequada como por exemplo metóxido, etóxido ou hidreto de sódio ou de potássio, ou butil-lítio; em cujos casos se pode utilizar uma gama mais larga de solventes convencionais como por exemplo diluentes de alcanol (1-4C) para a reacção com o agente alquilante de fórmula L-Y. Este procedimento é particularmente útil quando Rd é um grupo alcoxi (1-4C) carbonilo. Em qualquer dos casos, a reacção de alquila ção é geralmente efectuada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 100°G e, convenientemente, a ou próximo da temperatura ambiente.
Deve entender-se que a reacção dos derivados protegidos de fórmula IV com um agente alquilante de fórmula L-Y pode, em adição, dar origem a um composto isomérico com o da fórmula II isto é, em que Y está ligado ao átomo de oxigénio do grupo amido. Estes compostos isoméricos podem ser separados por procedimentos bem conhecidos dos especialistas, por exemplo, por cromatografia de coluna ou por cristalização.
Os derivados de indazole de partida de fórmula III podem ser obtidos por analogia com os procedimentos sinté ticos de indazole conhecidos.
Um processo adicional (b) de acordo com a invenção para a preparação de um novo composto de fórmula I como a cima definido compreende ciclizar-se um ácido 2-hidrazino-ben zóico com a fórmula V, ou um seu derivado reactivo, em que Ra e Rb têm as significações acima definidas.
A ciclização pode ser efectuada utilizando várias condições. Por exemplo, pode ser efectuada termicamente por a quecimento do ácido carboxílico livre a uma temperatura na ga ma de, por exemplo, 40-120°C, sob a influência de um catalisa dor ácido como por exemplo, ácido acético, ácido propiónico ou um ácido inorgânico (por exemplo clorídrico, sulfúrico ou
fosfórico). Alternativamente, o ácido carboxílico livre pode ser convertido num derivado reactivo como por exemplo um halo geneto de acilo, por exemplo utilizando cloreto de fosforilo, cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 60°G, halogeneto que pode em certos casos ciclizar-se espontaneamente para a indazolona pretendida de fórmula I. Um derivado reactivo alternativo do áci do carboxílico de fórmula V é, por exemplo, um alquilo (1-4C), fenilo ou éster de benzilo do referido ácido, derivados que podem ser ciclizados, por exemplo, pela influência do calor, opcionalmente na presença de um catalisador ácido ou básico.
Os ácidos 2-hidrazinobenzóicos de partida de fórmula V podem ser obtidos, por procedimentos normais da química orgânica. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula V em que Ϊ é um grupo com a fórmula -CE^-A -Σ-Α -Q em que Ar é alquileno (1-50), alcenileno (3-50) ou alquinileno (3-50) contendo opcionalmente um substituinte como definido acima para A e Q, Σ e A têm as significações anteriormente definidas, 3 2 x z ou o grupo -A -Σ-Α - é uma ligação directa a Q, ou Y é um gru po com a fórmula -CHg.Y em que Y é alquilo (2-9C) ou alceni lo (3-90) opcionalmente substituído como acima definido para Y quando é alquilo ou alcenilo; podem ser obtidos por redução de uma hidrazona de fórmula Via ou VIb, utilizando por exemplo uma amálgama, borohidreto ou cianoborohidreto de metal al calino (especialmente cianoborohidreto de sódio) num solvente ou diluente adequado como por exemplo alcanol (1-4G) (por exemplo etanol ou metanol) ou um éter (por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butilmetílico) a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 50° G. As hidrazonas de fórmula Via ou VIb podem elas próprias ser obtidas por um procedimento convencio 3“· nal envolvendo a reacção de um aldeído com a fórmula H.COJr.
1 z
Σ.Α .Q ou H.CO.Y com uma hidrazina de fórmula VII. As hidrazinas de fórmula VII podem elas próprias ser obtidas, por exemplo, por uma redução convencional de um sal de diazónio de rivado do ácido 2-aminobenzóico correspondente, usando por e xernplo sulfito de sódio, dióxido de enxofre ou cloreto estahhoso como agente redutor. Os ácidos 2-aminobenzóicos e os al
2 3 ** deidos de fórmula Η.ΟΟ.ΑΛΧ.Α .Q ou H.CO.Y necessários são em geral conhecidos ou podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica.
Como será facilmente entendido o processo (b) é particularmente adequado para a preparação dos compostos de fórmula I em que Y é um grupo com a fórmula ou -GH^Y1 como acima definida.
I
Um processo adicional (c) de acordo com a invenção para a preparação de um composto novo de fórmula I compreende ciclizar-se um derivado de 2-aminobenzamida de fórmula VIII em que Z é um grupo substituível adequado, por exemplo, hidroxi, acetoxi, metoxi ou £-toluenossulfoniloxi.
A ciclização pode ser efectuada utilizando várias condições. Por exemplo, pode efectuar-se em catálise convencional ácida ou básica (sendo a última a preferida) a uma tem peratura na gama de, por exemplo 40 a 120° 0, num solvente ou diluente adequado, por exemplo um alcanol (1-4C) (como por exemplo um metanol ou etanol). Uma base adequada é, por exem| pio, um hidróxido ou alcóxido (1-4C) de metal alcalino, por e xernplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio ou etóxido de potássio.
Os materiais de partida de fórmula VIII podem ser obtidos por procedimentos convencionais da química orgânica. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula VIII em que Z é hidroxi podem ser obtidos por redução do composto nitro corres pondente de fórmula IX utilizando condições conhecidas para produzir a hidroxilamina requerida, utilizando por exemplo zin co ou ferro na presença de uma base como por exemplo um hidró xido de metal alcalino ou acetato de amónio, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 50° C e num solvente ou diluente
A preparação de um composto novo de fórmula I po de assim ser efectuada no procedimento convencional preferido fazendo reagir um composto nitro de fórmula IX com um metal redutor adequado, como por exemplo pó de zinco ou de ferro, na presença de uma base forte, como por exemplo um hidróxido de metal alcalino, num solvente ou diluente adequado como por exemplo alcanol (1-4C) (por exemplo metanol ou etanol, sendo o último o preferido), a uma temperatura na gama de, por exem , pio, 40 a 120° G.
Os materiais de partida de fórmula IX podem ser obtidos dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula X e aminas de fórmula H^N.Y utilizando procedimentos de amidifi cação convencionais como por exemplo os ilustrados nos Exemplos anexos.
Um exemplo adicional (d) de acordo com a invenção para a preparação de um composto novo de fórmula I em que Y é o grupo Q compreende isomerizar-se um derivado de 2-hidroxi-3-substituido-2H-indazole com a fórmula XI ou um seu sal de metal alcalino ou um complexo de sulfito de metal alcalino I formado com ele.
A isomerização á efectuada geralmente por aquecimento de um composto de fórmula XI na presença de uma base adequada como por exemplo um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio) num solvente ou dfluente aquoso adequado, como por exemplo água ou alcanol (1-4G) a uma temperatura na gama de, por exemplo, 60 a 120° C.
Os materiais de partida de fórmula XI podem ser obtidos, por exemplo, reduzindo um sal de diazónio obtido de um derivado de anilina de fórmula XII com sulfito de sódio, em cujo caso se obtem geralmente um complexo de sulfito do
composto de fórmula XI. Uma variação conveniente do processo (d) compreende assim reduzir-se um sal de diazónio (por exemplo cloreto ou brometo de diazónio) derivado de uma anilina de fórmula XII com um agente redutor adequado conhecido para converter a ligação de diazónio a um grupo hidrazino, por exemplo sulfito de sódio, e em seguida aquecer-se o produto in termediário com hidróxido de metal alcalino como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio a uma temperatura na gama de, por exemplo, 60 a 120° G.
Um processo adicional (e) de acordo com a invenção para a preparação de compostos novos de fórmula I em que Y é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q e em que X é sulfinilo ou sulfonilo, e/ou em que um ou mais dos outros substituintes e alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, compreende oxidar-se um composto de fórmula I em que Y é um grupo com a fórmula -A -X-A -Q e em que X é tio, e/ou em que um ou mais dos outros substituintes é alquiltio.
Um agente de oxidação particularmente adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na técnica da oxidação de tio a sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo peróxido de hi drogénio, um perácido (por exemplo o ácido 3-cloroperoxi-ben zóico ou peroxiacético), trióxido de crómio ou oxigénio gasoso na presença de platina. A oxidação é efectuada geralmente em condições moderadas quando possível e com a quantidade estequiométrica necessária de agente oxidante de modo a reduzir o risco de sobre-oxidação e dano a outros grupos funcionais. Em geral efectua-se a redução em solvente ou diluente adequado como por exemplo cloreto de metileno, acetona ou tefrahidrç) furano ou éter t-butil metílico e a uma temperatura de, por e xemplo, ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama de 15 a 35° C. Quando um composto em que X é sulfinilo e/ou um dos outros substituintes é alquilsulfinilo, pode também utili zar-se um agente oxidante mais moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio, convenientemente num solvente polar como por exemplo ácido acético. Deverá notar-se que
quando se pretende um composto de fórmula I contendo um grupo sulfonilo, ele pode ser obtido por oxidação do composto sulfi nilo correspondente bem como do composto tio correspondente.
Um processo adicional (f) de acordo com a invenção para a preparação dos novos compostos de fórmula I que contém um ou mais grupos hidroxi fenólicos compreende desproteger-se uma versão protegida desse composto de fórmula I.
Os grupos protectores de hidroxi fenólicos adequa dos, incluem, por exemplo, alquilo (1-6C), alc (3-6C)-2-enilo, tri-alquil-(l-4C)-sililo, tetrahidropiran-2-ilo, 1-aril-alqui lo-(l-4C), alcanoilo (1-óC) e aroilo (como por exemplo metilo, etilo, t-butilo, alilo, trimetilsililo, tetrahidropiran-2-ilo, benzilo, 1-feniletilo, formilo, acetilo e benzoilo).
As condições da reacção de desproteção dependem necessariamente do grupo de protecção utilizado. Contudo, em geral, utilizam-se condições que são convencionais na técnica da remoção no mesmo grupo protector em compostos quimicamente análogos. Assim, por exemplo, quando o grupo protector é alquilo (1-6C) (e especialmente metilo) pode efectuar-se a desprotecção, por exemplo, utilizando tribrometo de boro a -80 a 20° C, opcionalmente num solvente adequado como por exemplo cloreto de metileno, ou aquecendo com tioetóxido de sódio num solvente adequado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida ou 1,3-dimetil-3,4»5,6,“tetrahidro-2(lH)-pirimidinona, a uma temperatura de, por exemplo, 50 a 160° C.
Alternativamente, pode remover-se um grupo prote£ tor de etilo ou metilo, por exemplo, por reacção com difenilfosforeto de lítio num solvente ou diluente adequado, como por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico, a uma temperatura na gama de, por exemplo, 0 a 60° C. De modo semelhante, pode remover-se um grupo protector de alcanoilo ou ben zoilo, por exemplo, por hidrólise catalisada com base (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio num alcanol (1-4C) ou
glicol aquoso) a uma temperatura de, por exemplo, na gama de 10 a 60° C. De modo semelhante, pode remover-se um grupo protector de alilo ou tetrahidropiran-2-ilo, por exemplo, por tratamento convencional com ácido forte como por exemplo ácido trifluoroacético. De modo semelhante, pode remover-se um grupo protector de trimetilsililo, por exemplo, por tratamento convencional com fluoreto de tetrabutilamónio aquoso ou clore to de sódio aquoso, e um grupo protector de benzilo ou 1-feniletilo, por exemplo, por tratamento com sódio em amoníaco líquido.
Os derivados protegidos necessários são obtidos por procedimentos análogos aos atrás descritos ou por modificações deles dentro da capacidade ordinária do químico organi co.
Um processo adicional (g) de acordo com a invenção para a preparação dos novos compostos de fórmula I ou II que contêm um ou mais grupos alcanoilamino ou dialcanoilamino compreende acilar-se um composto de fórmula I ou um composto de fórmula II que contém um ou mais grupos amino.
Um agente acilante particular adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido da técnica para acilação de amino a acilamino e/ou diacilamino, por exemplo um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto ou brometo de alcanoilo (2-6G), na presença de uma base adequada, de um anidrido de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido de ácido alcanóico (2-6C), ou um anidrido misto de ácido alcanóico, por exemplo um anidrido misto formado por reacção de um ácido alcanóico e de um halogeneto de alcoxi (1-4G) carbonilo, por exemplo um cloreto de alcoxi (1-4G) carbonilo, na presença de uma base a dequada. Em geral efectua-se a reacção num solvente ou diluen. te adequado como por exemplo cloreto de metileno, acetona, te. trahidrofurano ou éter t-butil metílico a uma temperatura por exemplo, a ou próximo da temperatura ambiente, isto é na gama
de 15 a 35° C. Quando necessária, uma base adequada é, por exemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio ou um carboxilato de metal alcalino, por exemplo acetato de sódio. Deve notar-se que, quando se pretende um composto de fórmula I ou um compos to de fórmula II contendo um grupo diacilamino ele pode ser obtido por acilação do composto de acilamino correspondente bem como do composto de amino correspondente. Deve notar-se também que quando se submete um composto de fórmula I que con tem um ou mais grupos amino a uma reacção com um agente acilante pode obter-se, para além da acilação do grupo amino, acilação do átomo de azoto não protegido no anel de indazolona. E bem sabido como se separam misturas de compostos, por exemplo, por cromatografia de coluna ou por cristalização. Deve também notar-se que quando se acila um composto de fórmula II pode obter-se um novo composto de fórmula I desprotegendo a indazolona protegida em condições descritas no processo (a) a cima apresentado.
Um processo adicional (h) de acordo com a invenção para a preparação de novos compostos de fórmula I em que Ra é amino ou Y é um grupo de fórmula -A -X-A -Q ou o grupo -A -X-A -Q é uma ligação directa a Q e existem um ou mais substituintes amino em Q, compreende a redução do composto correspondente em que Ra é nitro ou existem um ou mais substi tuintes nitro em Q. Em geral utilizam-se as condições que são convencionais da técnica para a redução de um grupo nitro. As sim, por exemplo, pode efectuar-se a redução por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo platina metálica finamente dividida (obtida por redução do óxido de platina in situ). Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico). A reacção é geralmente efectuada à temperatura ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a
35° C.
Um processo adicional (i) de acordo com a invenção para a preparação dos novos compostos de fórmula I em que Y é um grupo de fórmula -A -X-A -Q e em que A1 ou A é alceni leno compreende a redução do composto correspondente em que A ou A é alquinileno. Utilizam-se em geral as condições que são convencionais na técnica de redução de um grupo alquinile no. Assim, por exemplo, pode efectuar-se a redução por hidrogenação de uma solução de um composto alquinileno num solven! te ou diluente na presença de um catalisador metálico adequado Um solvente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo tetrahidrofurano ou éter t-butil metílico. Um catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte, por exemplo carvão ou sulfato de bário.
Utiliza-se de preferência um catalisador de sulfa to de paládio em bário para evitar a sobre-redução do grupo alquinileno para um grupo alquileno. A reacção é conduzida ge ralmente a uma temperatura ambiente ou próximo dela, isto é na gama de 15 a 35° C.
| Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto de fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados usando um procedimento convencional. Quando se pretende uma forma opticamente activa de um composto de fórmu la I, ele pode ser obtido pelos processos acima referidos usando um material de partida opticamente activo, ou por resolução de uma forma racémica do referido Composto usando um procedimento convencional.
Certos intermediários acima descritos são novos, por exemplo as hidroxilaminas de fórmula VIII (Z = hidroxi) e os correspondentes precursores nitro de fórmula IX* Estes no- 32 -
vos intermediários são apresentados como uma característica adicional da invenção.
Tal como acima estabelecido, as indazolonas de fórmula I são inibidoras da enzima 5-LO. Os efeitos dessa ini bição podem ser demonstrados utilizando um ou mais dos procedimentos convencionais a seguir descritos:
a) Um sistema de ensaios espectrofotométricos de enzimas in vitro, que determina as propriedades inibidoras de ( um composto de ensaio num sistema de célula livre utilizando
5-LO isolada de neutrofilos de cobaias como descrito por D. Aharony e R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519). Este ensaio proporciona uma medida das propriedades intrínsecas inibidoras contra 5-LO solúvel num ambiente extra celular.
b) Um sistema de ensaios in vitro envolvendo incubar-se um composto de ensaio com sangue de rato heparinizado, antes de ataque com ionoforo de cálcio A23187 e medindo indirectamente em seguida os efeitos inibidores no 5-LO deter minando a quantidade de LTB^ usando o ensaio radioimunológico descrito por Carey e Forder (F. Carey e R, A. Forder, Brit.
| J. Pharmacol. 1985, 84, 34P) que envolve a utilização de um conjugado de proteina-LTB produzido usando o procedimento de Young et alia (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613). Podem medir-se os efeitos de um composto de ensaio na enzima ciclooxigenase (que está envolvida na via metabólica alternativa para o ácido araquidónico e que dá origem a prostaglandinas, tromboxanos e metabólitos relacionados), ao mesmo tempo utili zando o ensaio radioimunológico específico para a prostaglandina Eg (PGEg) descrita por Carey e Forder (ver acima). Este ensaio fornece uma indicação dos efeitos de um composto de en saio contra 5-LO e também a ciclooxigenase na presença de células do sangue e proteínas. Permite ser determinada a selectividade do efeito inibidor na 5-LO ou ciclooxigenase.
- 33 /•Mi...
c) Um sistema de ensaio ex vivo, que é uma variação do ensaio (b) acima descrito, envolvendo a administração de um composto de ensaio (geralmente oralmente na forma de uma suspensão em carboximetilcelulose) numa recolha de sangue, he parinização, ataque com A23187 e ensaio radioimunológico de 1TB e PGE2* Este ensaio dá uma indicação da biodisponibilida de de um composto de ensaio como inibidor da 5-10 ou da ciclo oxigenase.
d) Um sistema de ensaio in vitro envolvendo a mef dida das propriedades inibidoras de um composto de ensaio con tra a libertação de LTC^ e PGE^ induzida por zimosano ou macrofagos peritoniais residentes no rato, usando 0 procedimento de Humes (J.L. Humes et alia, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) e sistemas de ensaio radioimunológicos convencionais para medir LTC^ e PGE^. Este ensaio dá uma indicação dos efeitos inibidores contra 5-10 e ciclooxigenase num sistema não-proteico.
e) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efeitos de um composto de ensaio na inibição da resposta infla matória ao ácido araquidónico no modelo do ouvido do rato desenvolvido por J. M. Young et alia (J. Investigative Dermato- ) logv» 1984, 582(4), 367-371. Este ensaio dá um modelo in vivo dos inibidores 5-10 administrados topicamente ou oralmente.
f) Um sistema in vivo envolvendo a medida dos efei tos de um composto de ensaio administrado oralmente ou intravenosamente ou de uma broncoconstrição dependente de leucotrieno induzida por um ataque de antigénio em cobaias pré-doseadas com uma antistamina (mepiramina), um agente bloqueante p-adrenérgico (propanolol) e um inibidor da ciclooxigenase (indometacina), utilizando 0 procedimento de W. H. Anderson et alia (British J Pharmacology, 1983, 78(1), 67-574).
Este ensaio representa um ensaio in vivo adicio- 34 -
nal para detectar inibidores de 5-LO.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com alterações estruturais como se es. perava, em geral os compostos de fórmula I possuem efeitos inibidores da 5-LO nas concentrações seguintes ou doses em um ou mais dos ensaios acima referidos (a)-(f):
Ensaio (a): ΙΟ^θ na gama de, por exemplo, 0,1-30 pM;
Ensaio (b): ΙΟ^θ (LTB^) na gama de, por exemplo, 0,2-5 julá;
IC5Q (PGEg) na gama de, por exemplo, 15-200 pM;
Ensaio (c): oral ED^q (LTB^) na gama de, por exemplo 1-100 mg/kg;
ΕΏ^θ oral (PGEg) na gama de, por exemplo, 30-200 mg/kg;
Ensaio (d): ΙΟ^θ (LTO^) na gama de, por exemplo, 0,1-10 pM IC50 (PGEg) na gama de, por exemplo, 20-1000 pM;
Ensaio (e): ΙΟ^θ tópico na gama de, por exemplo, 0,3-100 pg/ouvido;
Ensaio (f)í ΕΏ^θ na gama de, por exemplo, 0,5-10 mg/kg i.v.
Não estão presente toxicidade exagerada ou outros efeitos prejudiciais nos ensaios (c), (e) e/ou (f) quando se administram os compostos de fórmula I em vários múltiplos de sua dose ou concentração inibidora mínima.
Assim, como exemplo, o novo composto 1,2-dihidro-2-(l-naftilmetil)-3H-indozol-3-ona tem um valor de ΙΟ^θ de
1,7 pM no ensaio (a), um valor de ΙΟ^θ de 0,8 pH contra I*'IB^ e de 100 pM contra PGEg no ensaio (b), e um valor oral de ED^q de 30 mg/kg em relação a LTB^ no ensaio (c). Em geral os
compostos de fórmula I são particularmente preferidos, por exemplo o composto do Exemplo 24, tem um valor de ΙΟ^θ de <5 pM contra LTB^ e de >100 μΜ contra PGE2 no ensaio (b), e uni valor para ED^q oral de <10 mg/kg contra LTB^ e de >100 mg/ /kg contra PGE2 no ensaio (c).
Estes compostos são exemplos da indazolona da invenção que possuem propriedades inibidoras selectivas para 5-L0 em oposição è ciclooxigenase, cujas propriedades selectivas parecem prejudicar as propriedades terapêuticas superiores, por exemplo, uma redução na libertação dos efeitos laterais gastrointestinais frequentemente associados com inibidores da ciclooxigenase como por exemplo a indometacina.
A dimensão da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de uma indazolona de fórmula I variará naturalmente de acordo com a natureza e severidade das condições, idade ou sexo do animal ou paciente e via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Tal como acima men cionado, as indazolonas de fórmula I são úteis no tratamento das condições alérgicas e inflamatórias que são devidas apenas ou em parte aos efeitos dos metabólitos do ácido araquidó nico que aparecem por uma via linear (catalisada por 5-LO) e em particular os leucotrienos, cuja produção é efectuada em série por 5-L0. Tal como acima mencionado, estas condições in cluem, por exemplo, condições asmáticas, condições alérgicas, rinites alérgicas, choque alérgico, psoriase, dermatite atópi ca, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares de natureza inflamatória, doenças das articulações artríticas e inflamató rias, e doenças inflamatórias do baço.
Ao utilizar o composto de fórmula I para fins terapêuticos ou profiláticos ele deve ser geralmente administra do de modo a se conseguir uma dose diária na gama de, por exemplo, 0,1 mg a 75 mg por kg de peso corpóreo, dada se neces. sário em doses divididas. Em geral serão administradas doses — 36 —
inferiores quando se utiliza uma via parentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, utilizar-se-á geralmente uma dose na gama de, por exemplo, 0,1 mg a 30 mg por kg de peso corpóreo. De modo semelhante, para administração por inalação, utilizar-se-á uma dose na gama de, por exemplo, 0,1 mg a 25 mg por kg de peso corpóreo.
Embora os compostos de fórmula I tenham primeiramente valor como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles são também úteis quando se pretende inibir a enzima 5-10. Assim, eles são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvol vimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.
Em virtude dos seus efeitos na produção de leucotrienos, os compostos de fórmula I têm certos efeitos citopro tectores, por exemplo, eles são úteis na redução ou supressão de certos efeitos gastrointestinais adversos dos agentes anti -inflamatórios não-esteroidais inibidores da ciclooxigenase (NSAIA), como por exemplo, indometacina, ácido acetilsalicíli co, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicamo. Além disso, a co-administração de um inibidor 5-LO de fórmula I com um NSAIA pode resultar numa redução na quantidade do último agen te necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim a probabilidade de efeitos laterais adversos. De acordo com uma característica adicional da invenção apresenta-se uma composição farmacêutica que compreende uma indazolona de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu derivado de alcoxi (1-40) carbonilo, como acima defini do, em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não esteróide inibidor da ciclooxigenase (como acima menciona do), e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os efeitos citoprotectores dos compostos de fórmu la I podem ser demonstrados, por exemplo, num modelo laborato
- 37 rial convencional que determina a protecção contra a ulceração induzida por indometacina no sistema gastrointestinal de ratos.
As composições da invenção podem em adição conter um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos conhecidos de valor para a doença em tratamento. Assim, por exemplo, pode estar presente, com utilidade, um inibidor de agregação das plaquetas, um agente hipolipidémico, um agente anti-hipertensivo, um bloqueador beta-adrenérgico ou um vaso-dilatador, nu ma composição farmacêutica da invenção para uso numa doença cardíaca ou vascular. De modo semelhante, como exemplo, pode também estar presente com utilidade uma anti-histamina, um es_ teróide (como por exemplo dipropionato de beclometasona), cro moglicato de sódio, um inibidor da fosfodiesterase ou um esti mulante beta-adrenérgico numa composição farmacêutica da invenção para uso no tratamento de uma doença ou condição pulmo nar.
A invenção será agora ilustrada com os seguintes Exemplos não limitativos, em que, a menos que seja dito o con trário:
(i) as evaporações foram efectuadas por evaporações rotativas em vazio e processamento após remoção dos sóli dos residuais (como pó de zinco) por filtração;
(ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é, na gama de 18-20° G numa atmosfera de gás i nerte como por exemplo árgon;
(iii) efectuaram-se a cromatografia de coluna (pe lo procedimento de flash) e cromatografia líquida de pressão média (MPLC) num dispositivo de Merfc Kieselgel (Art. 9385) ob tido de E. Meck, Darmstadt, Alemanha Ocidental;
(iv) os rendimentos são dados apenas para ilustra ção e não representam necessariamente o atingível;
(v) os produtos finais de fórmula I possuem micro, análises satisfatórias e sua estrutura foi confirmada por téc nicas de RNM e espectro de massa;
(vi) os intermediários não foram geralmente totalmente caracterizados e a pureza foi determinada por cromatograf ia de camada fina, análise por infra-vermelhos (IV) ou RNM; e (vii) os pontos de fusão não estão corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo de bloco de Koffler; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I foram determinados após recristali zação de um solvente orgânico convencional como por exemplo etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, isoladamente ou em mistura.
Exemplo 1
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (4,13 g) em água (80 ml) a uma solução de IT-(l-naftilmetil)-2-nitrobenzamida (7,6 g) em metanol (60 ml). Adicionou-se em seguida pó de zinco (3,35 g) à mistura que foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento, separou-se o re síduo de zinco por filtração e evaporou-se parcialmente o metanol. Ajustou-se em seguida a solução residual a pH 7 com ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado sólido, secou-se e purificou-se por cromatografia de coluna, eluindo com cloreto de metileno/éter/metanol (50/50/5 v/v) para se obter a 1,2-di hidro-2-(l-naftilmetil)-3H-indazol-3-ona (3,0 g), na forma de um sólido branco após lavagem com acetona, p.f. 198-200° C (a cetona/éter).
derivado de partida da benzamida foi obtido da forma seguinte:
Adicionou-se em porções l-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-âihidro-quinolina (7,5 g) a uma solução de ácido 2-nitro
benzóico (5,01 g) em cloreto de metileno (300 ml) arrefecido a 0o C. Agitou-se a mistura (contendo carbonato de etil 2-nitrobenzoilo) durante 15 minutos e em seguida adicionou-se gota a gota a 0- 5o C 1-naftilmetilamina (4,7 g). Agitou-se em seguida a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico 1 M, hidróxido de sódio 1 M e em seguida com água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com cloreto de metileno/éter (80/20 v/v) para se obter a N-(l-naftilmetil)-2~nitrobenzamida na forma de um sólido branco (7,9 g), de pureza satisfatória.
Exemplos 2-16
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas partindo de N-(3,4-dimetoxibenzil)-2-nitrobenzamida e aquecendo com pó de zinco durante 20 horas, e extraindo a mistura reaccional concentrada a pH 7 com cloreto de metileno e cromatografando em seguida os extractos secos com (MgSO^), obteve-se a l,2-dihidro-2-(3,4~dimetoxibenzil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 2) na forma de um sólido, p.f. 149 - 150° C, com um rendimento de 68%.
Utilizando uma versão semelhante modificada do procedimento descrito no Exemplo 1, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenzamida de fórmula A (.Ra=Rb=H), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H) :-
Exem pio A Q p.f· (°0) duraçãd* da reac ção (horas) rendimento (%)
3 ligação directa 3-(noniloxi)fenilo 123-124 48 25
Exem pio A Q p.f. (°C) ~ * duraçao da reac ção (horas) rendimento (%)
4 -ch(ch3)/”X_7- (-) (a) fenilo 145-146 12 29
5 -GH(CH3)/~R_7- (+) (b) fenilo 145-146 12 54
6 -(ch2)3- fenilo 140-141 10 22
7 ligação directa 4-(l-metilhexiloxi)fenilo „«„„*** cera 24 13
8 -ch2- 2-furilo 148-149 6 43
9 ligação directa 4-butilfenilo 157-158 10 20
10** -ch2- fenilo 174-175 3 36
11 -gh2- 3-metoxifenilo 148-150 6 60
12 -ch2- 2-metoxifenilo 163-164 10 56
13 -(CH2)4- fenilo 130-131 20 43
14+ -ch2- 1-fenilciclo- propilo 205-206 33 20
- 41 período de refluxo com pó de zinco, hidróxido de sódio e metanol.
Ex. 10 Ra=5-metilo, Rb=H.
*** (a) obtido como cera, microanálise, ^20^24¾ θ2 re9uei,í
C;74,l; H; 7,5; N; 8,5%; determinada: G; 73,8· H; 7,6*
H; 8,5%.
2°/^7D-188(c;l,0, etanol); (b) ^/7^+198(^1,0, etanol)
Utilizou-se uma mistura de etanol e água (95/5 v/v) vez de metanol aquoso como solvente da reacção.
em
Utilizando uma versão semelhante modificada do procedimento descrito no Exemplo 1 obtiveram-se:
(Exemplo 15):
Partindo de N-(alil)-2-nitrobenzamida e com uma duração de reacção de 48 horas, obteve-se a l,2-dihidro-2-alil-3H-indazol-3-ona (Ex. 15) na forma de um sólido, p.f* 110 -111° C, com rendimento de 34%.
(Exemplo 16):
Partindo de N-(octil)-2-nitrobenzamida e com um período de refluxo de 24 horas, obteve-se a l,2-dihidro-2-octil-3H-indazol-3-ona (Ex. 16) na forma de um sólido, p.f. 63 -64° 0, com rendimento de 19%.
Obtiveram-se os derivados 2-nitrobenzamida de par tida necessários de fórmula A (Ra=Rb=H) utilizando prooedimen tos semelhantes aos descritos para os materiais de partida dos Exemplos 1 e 24, isto á, fazendo reagir o carbonato de etil 2-nitrobenzoilo ou o cloreto de 2-nitrobenzoilo com a ami na adequada de fórmula NHg.A.Q, e tinham as seguintes proprie dades características:
Material de partida para Ex Ns A Q p.f. (°0)
2 gh2 3,4-dimetoxifenil ***
3 ligação directa 3-(noniloxi)fenil ***
4 Z“s_7 <-> fenil 156-157
5 Cb-J (+) fenil 157-158
6 -(CH2)3- fenil 80-82
7 ligação directa 4- (1-metilh.exiloxi )fenilo
8 -ch2- 2-furil 104-106
9 ligação directa 4-butilfenilo ***
10** -gh2- fenilo 156-157
11 -gh2- 3-metoxifenilo 96-98
12 -gh2- 2-metoxifenilo ***
13 -(ch2)4- fenilo 98-100
Material de partida para Ex N2 A Q p.f. (Ό)
14 -0H2- 1-fenilciclopropilo 112-113
15 a lilo ***
16 octilo J 59-60
** Ra=5-metilo, Rb=H.
*** Quando não se apresenta ponto de fusão, obteve-se um composto na forma de um sólido com uma pureza satisfatória determinada por análise de TLC, IV e/ou Rlí.
A amina necessária para o Exemplo 14 foi obtida por hidrogenação catalisada com níquel de Raney de 1-fenil-l-ciclopropanocarbonitrilo em metanol utilizando hidrogénio com pressão a aproximada de 2,1 bar, e foi isolada após purificação por cromatografia de coluna (utilizando em primeiro lugar cloreto de metileno e em seguida cloreto de metileno/me. tanol (80:20 v/v) como eluente) na forma de um óleo amarelo com rendimento de 58%.
Exemplos 17-27
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (.Ra=Rb=H):
Exem pio A Q p.f. (°C) duração da reac. çao (horas) rendi mento
17 ligação directa 4-isopropoxifenilo 186-188 24 21
18+++ ligação directa trans-2fenilciclopropilo 130-131 48 7
19 -(ch2)2- fenilo 164-165 10 42
20 ligação directa 4-but oxifenilo cera+ 15 10
21 ligação directa 4-butiltiofenilo 156 -158 γ2*« 11
22 -ch2- 4-clorofenil 188-190 8 29
23 -ch2- 2-tienilo 182-184 5** 45
24 -ch2- 3-piridilo 174-175 18*%) 60
25 -ch2- 2,4-dimetoxifenilo 138-140 20**(b) 46
26*** ligação directa 4-butilfenilo 220-230 (dec.) 7 14
27++ -ch2- fenilo 195-205 (dec.) 1.5 53
Notas:
* tempo de reacção com pó de zinco, solução de hidróxido de sódio e metanol, ** etanol utilizado em vez de metanol como solvente da reacção.
Ex. 26; Ra=6-cloro, Rb=H.
+ obtido na forma de um sólido d.e tipo cera; microanálise, ^17^18^2^2 reQueri^aí θ; 72,3; H; 6,4; N; 9,9%; determi nada: C; 72,3; H; 6,3; N;9,7%.
++ Ex. 27; Ra=4-fluoro, Rb=H.
+++ Uma mistura de etanol e água (95/5 v/v) foi utilizada em vez de metanol aquoso como solvente da reacção.
(a) processamento da mistura reaccional como no Exemplo 28 abaixo.
(b) processamento da mistura reaccional como no Exemplo 30 abaixo.
Os materiais de partida necessários de fórmula A (Ra=Rb=H) foram obtidos utilizando um procedimento similar ao descrito no Exemplo 1 ou utilizando um procedimento similar ao descrito abaixo para o material de partida do Exemplo 24:
Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de ácido 2-nitrobenzóico (5 g) e cloreto de tionilo (5 ml) durante 30 minu tos e em seguida concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em tolueno seco (20 ml) e evaporou-se o material volátil. Repetiu-se esse procedimento. 0 cloreto de 2-nitrobenzoilo as. sim obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml). Em seguida adicionou-se essa solução a uma solução de 3-(aminome til)piridina (3,24 g) e trietilamina (3,03 g) em cloreto de metileno (50 ml) a 0o C. Após a adição estar completa, lavou-se a mistura reaccional com água, secou-se (MgSO^) e evapo- 46 rou-se para se obter a 3-(N-(2-nitrobenzoilo)aminometil)piridina na forma de um sólido com pureza satisfatória e com rendimento essencialmente quantitativo.
Os outros materiais de partida de fórmula A (Ra= =Rb=H) tinham as seguintes propriedades características:
Material de partida para Ex N2 A Q p.f· (°C)
17 ligação directa 4-isopropoxifenilo +
18 ligação directa trans-2-fenilciolo- propilo 160-162
19 -(ch2)2- fenilo 113-114
20 ligação directa 4-but oxifenilo +
21 ligação directa 4-butilt iofenilo 111-112
22 -ch2- 4-clorofenilo +
23 -ch2- 2-tienilo +
25 -ch2- 2,4-dimetoxifenilo 124-125
2g*** ligação directa 4-butilfenilo 120-121
Material de partida para Ex Na A Q p.f. (°C)
27++ -ch2- fenilo 132-135
Notas: *** para Ex. 26; Ra=4-cloro, Rb=H.
++ para Ex. 27; Ra=6-fluoro; Rb=H.
+ obtido na forma de um sólido com pureza satisfatória para a reacção seguinte, determinada por análises de RMN, IV e/ou TLC.
Exemplo 28
Efectuou-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando um período de refluxo de 4 horas, utilizando a E-(4-dimetilaminofenil)-2-nitrobenzamida (obtido na forma de um sólido de pureza satisfatória por reacção com cloreto de
2-nitrobenzoilo com 4-dimetilaminoan.ilina) como material de partida, evaporando a mistura reaccional inicial à secura a pressão reduzida, triturando o resíduo com cloreto de metileno e metanol (2:1 v/v), evaporando a fase orgânica e purificando o resíduo por cromatografia de coluna, obteve-se assim a l,2-dihidro-2-(4-dimetilaminofenil)-3H-indazol-3-cna como um sólido, p.f. 315-317° C, com um rendimento de 10/.
Exemplo 29
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando a N-(4-metiltiofenil)-2-nitrobenzamida (obtida na forma de um sólido de pureza satisfatória, por reacção do cio reto de 2-nitrobenzoilo com 4-metiltioanilina) como material
de partida, dissolvendo o precipitado formado a pH 7 muna mis tura de hidróxido de sódio 2M e Ν,Ν-dimetilformamida (DW?) (1:1 v/v) e purificando a solução obtida por cromatografia nu ma resina de poliestireno HP20SS (Vendida pela Kitsubishi Che mical Industries), utilizando água e em seguida metanol como eluente. Obteve-se assim a l,2-dihidro-2-(4-metiltiofenil)-3H-indazol-3-ona na forma de um solido, p.f. 196-197° 0, com rendimento de 38/·
Exemplo 30
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando N-(l-indanil)-2-nitrobenzamida (obtida na forma de um sólido, p.f. 168-170° C, por reacção do cloreto de 2-nitro benzoilo com 1-aminoindano), diluindo a mistura reaccional com água e em seguida extraindo com cloreto de metileno. Desprezaram-se os extractos e acidificou-se a fase aquosa a pH 2 utilizando ácido clorídrico 2M e extraindo em seguida com cio reto de metileno. Secaram-se esses exizactos (MgSO^) e evapora ram-se. A cristalização do resíduo duas vezes de acetona/éter produziu l,2-dihidro-2-(l-indanil)-3H-indazol-2-ona na forma de um sólido, p.f. 187-188° 0, com um rendimento de 20/.
Exemplo 31-33
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 usando N-benzil-2-nitro-6-metilbenzamida (obtido na forma de um sólido com p.f. 139-140° C, de cloreto de 2-nitro-6-metilbenzoilo e benzilamina) efectuando-se a reacção sob refluxo durante duas horas. Acidificou-se a mistura reaccional fria a pH 5 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se em seguida com acetato de etilo. Secaram-se esses extractos (MgSO^), evaporaram -se e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna, usando cloreto de metileno/éter (90:10 v/v) como eluente, para se obter l,2-dihidro-2-benzil-4-metil-3H-indazol-3-ona (Ex. 31) na forma de um sólido, p.f. 151-153° 0 (recristalizado de éter/pentano) com rendimento de 29/.
Utilizando um procedimento semelhante, mas partin do de N-benzil-5-butoxi-2-nitrobenzamida (obtido na forma de um sólido, p.f. 109-110° C, por reacção de cloreto de 5-butoxi-2-nitrobenzoilo com benzilamina) e usando uma mistura de e_ tanol e água (95/5 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente da reacção, obteve-se l,2-dihidro-2-benzil-5-butoxi-3H-indazol-3-ona (Ex. 32) na forma de um sólido, p.f. 146-147° C, com rendimento de 7%.
De modo semelhante, partindo de N-/”l(R)-(nafta-l-il)etil_7-2-nitrobenzamida (obtida como sólido, p.f. 148 -150° C, por reacção de cloreto de 2-nitrobenzoilo com (+)-l(R)-(nafta-l-il)etilamina), obteve-se l,2-dihidro-2-/l(R)-(nafta-l-il)etil 7-3H-indazol-3-ona (Ex. 33) na forma de um sólido, 232-233° C, com rendimento de 25^; / °V]) * +166,5 (cl,0, metanol).
Exemplo 34
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1, usando N-/~4-(l-hidroxipentil)benzil_7-2-nitrobenzamida (obti da como sólido, p.f. 94-96° C por reacção de cloreto de 2-nitrobenzoilo com 2-(l-hidroxipentil)benzilamina), usando uma mistura de etanol e água (95/5 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente reaccional, efectuando a reacção sob refluxo du rante 5 horas e utilizando uma mistura de cloreto de metileno/ /acetato de etilo/etanol (180:60:10 v/v) como eluente na fase de purificação cromatográfica. Obteve-se assim l,2-dihidro-2-/~4-(l-hidroxipentil)benzil-7-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido, p.f. 110-114° C, com rendimento de 45^·
Obteve-se a 4-(l-hidroxipentil)benzilamina de par tida da forma seguinte:
Adicionou-se durante 1 hora uma solução de butillítio em hexano (5 ml de solução 1,611) agitada de 4-cianobenzaldeido (1,05 g) em tetrahidrofurano anidro (THF) (40 ml) ar
refecido a -78° C e mantido numa atmosfera de árgon. Parou-se em seguida a reacção por adição cuidadosa de solução saturada aquosa de cloreto de amónio (30 ml) e extraiu-se com éter (3x x 10 ml). Secaram-se os extractos (MgSO^) e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e purificou-se por filtração através de sílica gel cromatográfica. Dissolveu -se em éter (20 ml) o sólido obtido (0,5 g) (que continha 7:1 partes de 4-(l-hidroxipentil)benzonitrilo e butil 4-(l-hidroxipentil)fenil cetona, respectivamente como determinado por análise espectral de RNM). Aqueceu-se a solução sob refluxo ( com hidreto de lítio e alumínio (0,3 g) durante 4 horas. Decompos-se o hidreto em excesso por adição de acetato de etilo (5 ml) e em seguida água (5 ml). Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com acetato de etilo/metanol (80:20 v/v). Secaram-se os filtrados com lavagens combinadas (MgSO^) e eva poraram-se. Tratou-se uma solução do resíduo em éter com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter para se obter o cloridrato de 4-(l-hidroxipentil)benzilamina (0,325 g) na forma de um sólido branco, p.f. 172-173° C. Obteve-se in situ uma solução etérea da base livre tratando o cloridrato com solução aquosa de cloridrato de sódio e éter de modo convencional.
I Exemplo 35
Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de l,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (G. Heller e
P. Jacobsohn, Chem. Ber, 1921, 54B, 1107: 2,06 g), trietilami na (1,01 g) e bromodifenilmetano (2,5 g) em clorofórmio (60 ml). Lavou-se em seguida a mistura reaccional sucessivamente com água, ácido clorídrico 1M e em seguida com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e purificou-se por cromatografia de coluna utilizando um gradiente crescente de éter em cloreto de metileno como eluente para se obter (a partir das últimas fracções) 1,2-dihidro-l-carboetoxi-2-difenilmetil-3H-indazol-3-ona como sóli’ do (1,4 g), p.f. 115-118° C.
- 51 Exemplo 36
Aqueceu-se a 80° C durante 30 minutos uma solução de l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-difenilmetil-3H-indazol-3-ona (1,4 g) em etanol (15 ml) contendo hidróxido de potássio (820 mg). Diluiu-se a mistura reaccional com água (50 ml) e extraiu -se com éter. Desprezaram-se os extractos. Acidificou-se a fa se aquosa a pH 2 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se con cio reto de metileno. Secaram-se esses extractos (MgSO^) e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo de acetona/éter para se obter l,2-dihidro-2-difenilmetil-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido (0,6 g), p.f. 179-181° C.
Exemplo 37
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te ao descrito no Exemplo 35, mas utilizando sulfureto de cio rometil fenilo em vez de bromodifenilmetano, obteve-se 1,2-di hidro-l-carboetoxi-2-feniltiometil-3H-indazol-3-ona como sóli do, p.f. 87-88° C, rendimento 73$.
Exemplo, 38
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhante ao descrito no Exemplo 36, obteve-se l,2-dihidro-2-feniltiometil-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 167-168° C, com rendimento de 63$ partindo do derivado de 1-carboetoxi corres pondente.
Exemplos 39-40
Adicionou-se brometo de 4-nitrobenzoilo (540 mg) a uma mistura de l,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (206 mg) e hidróxido de potássio (67 mg) em etanol (10 ml)e A queceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos. Clarificou-se a solução fria por filtração e evaporou-se o filtrado. Rurificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando
como eluente cloreto de metileno para se obter 1,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(4-nitrobenzil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 39) como um sólido, p.f. 123-124° C com rendimento de 59%.
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te, mas utilizando 2-(bromometil)naftaleno como agente alquilante, obteve-se l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(2-naftimetil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 40) como um sólido, com rendimento de 64%, possuindo valores de RMI e de microanálise satisfatórios.
( Exemplos 41-42
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhante ao descrito no Ex. 36, obtiveram-se :(Exemplo 41): l,2-dihidro-2-(4-nitrobenzil)-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 198-200° G, rendimento de 26%; e (Exemplo 42): l,2-dihidro-2-(2-naftilmetil)-3H-indazol-3-ona, como sólido, p.f. 208-212° C (recristalizado de acetona), ren dimento de 85%;
Em ambos os casos, partindo do derivado de 1-oarboetoxi correspondente.
| Exemplos 43-44
Dissolveu-se N-(benzil)-4-cloro-2-nitrobenzamida (obtida da reacção de benzilamina com cloreto de 4-cloro-2-ni trobenzoilo) (1,16 g) numa mistura de metanol (20 ml) e água (4 ml). Adicionou-se em seguida pó de zinco (520 mg) de uma só vez. Adicionou-se em seguida acetato de amónio (1,23 g) em porções à mistura reaccional rapidamente agitada. Após comple. tar a adição, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2M (8 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Goncentrou-se em seguida a mistura fina a pressão reduzida pa ra remover o metanol e em seguida acidificou-se a pH 6 com ácido clorídrico 2M. Extraiu-se esta mistura com acetato de e- 53 -
tilo. Lavaram-se os extractos com solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna usando um gradiente crescente de éter em cio reto de metileno para se obter l,2-dihidro-2-benzil-6-cloro-3H — indazol-3-ona (Ex. 43) como sólido (0,2 g), p.f. 209-214° C.
Utilizando um procedimento semelhante, mas partin do de N-(2-fluorofenil)-4-cloro-2-nitrobenzamida (obtida por reacção de 2-fluoroanilina com cloreto de 4-cloro-2-nitrobenzoilo), obteve-se l,2-dihidro-6-cloro-2-(2-fluorofenil)-3H-in dazol-3-ona (Ex. 44) como sólido, p.f. 205-215° 0 com rendimento de 30$.
Exemplo 45
Aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos uma sus, pensão do ácido 2-(2-benzilhidrazino)-5-clorobenzóico (2,5 g) em ácido acético (20 ml). Arrefeceu-se em seguida a solução e diluiu-se com éter. Recristalizou-se o sólido que se formou de etanol para se obter l,2-dihidro-2-benzil-5-cloro-3H-indazol-3-ona (1,6 g) como sólido, p.f. 215-225° C (dec.).
material de partida necessário foi obtido da forma seguinte:
(i) Adicionou-se uma solução de benzaldeido (1,48 g) em etanol (10 ml) a uma suspensão agitada de cloridrato do ácido 5-cloro-2-hidrazinobenzóico (Descrito na Patente E.U.A. Ser. N2 4 105 766; 5,2 g) em água (100 ml). Continuou-se a agitação durante uma hora. Deixou-se em seguida a mistura sem agitação durante 16 horas e em seguida extraiu-se com éter. Secaram-se os extractos (MgSO^) e evaporaram-se para se obter o ácido 2-(benzilidenohidrazino)-5-clorobenzóico (3,5 g) que foi utilizado sem purificação.
(ii) Adicionou-se uma solução de cianoborohidreto de sódio (780 mg) em metanol (20 ml) a uma solução agitada do á- 54 -
eido 2-(benzilidenohidrazino)-5-clorobenzóico (2,7 g) em THF (20 ml) contendo alguns miligramas do indicador Gongo Red.
Adicionou-se gota a gota uma solução metanólica de cloreto de hidrogénio até que o indicador na mistura reaccional se tornasse azul. Gontinuou-se a agitação durante 15 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com solução salina, seca ram-se (MgSO^) e evaporaram-se para se obter o ácido 2-(2-ben zilhidrazino)-5-clorobenzóico como sólido (2,5 g) que foi uti lizado sem purificação.
Exemplo 46
Submeteu-se a diazotação a 0-5° C uma suspensão a gitada de 2-(2-fluorobenzoil)anilina (4,3 g) em ácido clorídrico 5M (28 ml) por adição de uma solução refrigerada com g£ lo de nitrito de sódio (2,76 g) em água (8 ml). Após terminar a adição, continuou-se a agitação a 0-5° 0 durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota a solução amarela obtida a uma solução fortemente agitada de sulfito de sódio (3,78 g) em água (15 ml). Gontinuou-se a agitação durante 45 minutos. Recolheu -se o sólido que se formou por filtração e aqueceu-se com solu çao aquosa de hidróxido de sódio (2% p/v - 150 ml) durante 2 horas a 100° G. Extraiu-se a mistura fria com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa a pH 2 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as fases com binadas de acetato de etilo com solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna usando cloreto de metileno/éter (90:10 v/v) como eluente para se obter l,2-dihidro-2-(2-fluorofenil)-3H-indazol-3-ona como sólido (260 mg), p.f. 156-159° C.
Exemplo 47
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 46, mas partindo de 5-bromo-2-(2-fluorobenzoil)ani
- 55 lina, obteve-se a l,2-dihiãro-5-bromo-2-(2-fluorofenil)-3H-in dazol-3~ona como sólido, p.f. 200-205° C com rendimento de 2%,
Exemplos 48-51
Adicionou-se gota a gota tribrometo de boro (0,6 ml) a uma suspensão agitada de l,2-dihidro-2-(4-metoxifenil)-3H-indazol-3-ona (Ardakani et alia, Tet. Letters, 1979, 29, 4765) (0,48 g) em cloreto de metileno a -80°C. Após terminar a adição, deixou-se a mistura reaccional agitada atingir a temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 4 horas. Adicionou-se água (2 ml) e em seguida evaporou-se a mistura à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de co luna usando cloreto de metileno/éter/metanol (50:50:5 v/v) co mo eluente para se obter l,2-dihidro-2-(4-hidroxifenil)-3H-in dazol-3-ona (Ex. 48) como sólido (0,37 g), p.f. 217-221° 0 (dec.) (após recristalização de acetona).
Utilizando um procedimento análogo, prepararam-se os seguintes compostos de hidroxi por desmetilação dos compos. tos de metoxi correspondentes:
(Exemplo 49): l,2-dihidro-2-(4-hidroxibenzil)-3H-indazol-3~ -ona como sólido, p.f. 198-203° C (recristalização de acetona) com rendimento de 50%;
(Exemplo 50): l,2-dihidro-2-(3-hidroxibenzil)-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 185-188° C rendimento de 66%; e (Exemplo 51): l,2-dihidro-2-(2-hidroxibenzil)-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 215-216° C, rendimento de 64%.
Exemplos 52-53
Adicionou-se o ácido 3-cloroperbenzóico (150 mg) a uma solução agitada de l,2-dihidro-2-(4-butiltiofen.il)-3H-indazol-3-ona (250 mg) em cloreto de metileno (5 ml) a 0-5°
C. Continuou-se a agitação durante 15 minutos após terminar a
adição. Lavou-se em seguida com água a mistura reaccional, se cou-se (MgSO^) e evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno/éter (70:30 v/v) para se obter l,2-dihidro-2-(4-butilsulfinilfenil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 52) como sólido (160 mg), p.f. 168-169° C.
Utilizando um procedimento semelhante, mas partin do da l,2-dihidro-2-(4-metiltiofenil)-3H-indazol-3-on.a, obteve-se l,2-dihidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 53) como sólido, p.f. 208-210° C, rendimento de 75%.
Exemplo 54
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 52, mas utilizando dois equivalentes moleculares em vez de um de ácido 3-cloroperbenzóico, obteve-se 1,2-dihidro-2-(4-butilsulfonilfenil)-3H-indazol-3“ona como sólido, p.f. 209-210° C com rendimento de 27%.
Exemplos 55-57
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenzamida adequada de fórmula A (Ra=Rb=H), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):
Exem pio A Q p.f. (°C) Duração da reaç. ~ ~ çao rendi mento ($)
55a -ch2- 4-tolilo 179-180 10 68
56 m-fenileno (2-quinolil)- metoxi 163-167 24 7
57 m-fenileno (2-naftil)metoxi 193-195 8 58
Notas * tempo de reacção com pó de zinco e hidróxido de sódio mas usando uma mistura de etanol e água (95/5 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente da reacção.
a. 0 solvente da reacção era uma mistura de etanol e água (13/1 v/v) e a mistura reaccional foi acidificada a pH 5.
Obtiveram-se os derivados de 2-nitrobenzamida de fórmula A (Ra=Rb=H) de partida utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para os materiais de partida dos Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir o carbonato de etil 2-nitrobenzoilo ou cloreto de 2-nitrobenzoilo com a amina adequada de fórmula HgN-A-Q, e tinha as seguintes propriedades:-
Material de partida para Ex. Ns A Q p.f. (°C)
55 -ch2- 4-tolil 147-148
56a m-fenileno (2-quinolil)metoxi 170-171
57b m-fenileno (2-n aft il)metoxi 146
t
Notas
a. A anilina pretendida, 3-(2-quinolil)metoxianilina é des crita em J. Med. Ohem., 1986, 29, 1429.
b. A anilina pretendida, 3-(2-naftil)metoxianilina é descri | ta em J. Med» Chem., 1986, 29, 1429.
ί
Exemplos 58-72
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenza mida de fórmula A (Ra=Rb=H), obtiveram-se os seguintes compos, tos de fórmula B (Ra=Rb=H) :-
Sxem pio A Q p.f» (°C) Duração da rea£ çao (horas) rendi mente (50
58 -ch2. 4-piridilo 140-142 6 21
59 -ch2- 2-benzimidazol ilo 226-228 72 39
60 -gh(gh3)/rs7· 3-piridilo 161-163 4 39
61 -CH(GH3 )/”RSZ 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 134-136 4 19
62 -ch2- ciclohexilo 139-141 10 32
63+ -ch2- 2-tolilo 179-180 0.5 60
64 -gh2- 4-butoxifeni- lo 155-156 48 20
65 -gh2- 3,4-metileno- dioxifenilo 206-209 10 67
66 -ch2- 4-hidroximetilfenilo 158-160 6 45
67 -ch2- 3-clorofenilo 161-164 4 11
68 -ch2- 4-dimetilaminofenilo 184-186 20 60
Exem pio A Q p.f. (°C) Duração da reac. ~ “ çao (horas) rendi mento (%)
69 ligação directa 1-fenilciclo- propilo 207 7 24
70 ligação directa 1-benzilciclo propilo 209-217 7 42
71 4CH2)2- fenilamino 134-135 4 28
Y2** -ch2- fenilo 172-178 4 7
Notas * Tempo de reacção com pó de zinco e hidróxido de sódio mas usando uma mistura de etanol e água (95/5 v/ /v) em vez de metanol aquoso como solvente da reacção.
+ 0 solvente da reacção era uma mistura de etanol e água (13/1 v/v).
** Ra=4-butoxi, Rb=H.
Os derivados de 2-nitrobenzamida de partida de fórmula A (Ra=Rb=H) necessários foram obtidos utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para os materiais de par tida dos Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir o carbonato de etil 2-nitrobenzoilo ou cloreto de 2-nitrobenzoilo com ami na adequada de fórmula H^N-A-Q, e tinham as seguintes proprie dades características:
Material de partida para Ex. N2 A Q p.f. (u0)
58 -ch2- 4-piridilo 148-150
59a -ch2- 2-benzimidazolilo 230-233
60 -ch(ch3)/“rs7- 3-piridilo 145
61b -ch(ch3)/~rs7- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 162-164
62 -ch2- ciclohexilo 115-120
63 -ch2- 2-tolilo 151-152
64c -ch2- 4-butoxifenilo 101-102
65 -ch2- 3,4-metilenodioxifenilo 127-128
66d -oh2- 4-liidroximetilfenilo 149
67 -ch2- 3-clorofenilo 97-99
68 -ch2- 4-dimetilaminpfenilo 136-138
69 ligação directa 1-fenilciclopropilo ***
Material de partida para Ex. Na A Q p.f 0 (°0)
70 71 72e ligação directa -(gh2)2- -ch2- 1-benzilciclopropilo fenilamino fenilo 149-150 *** ***
Notas *** Quando não se refere ponto de fusão o composto foi obtido como sólido de pureza satisfatória determinada por análise de TLG, IV e/ou RNM.
a. 0 produto cristalizou da mistura reaccional. Foi separado por filtração, lavado com água e seco.
b. Preparou-se o 5-(l-aminoetil)-2,4-dimetiltiazol da forma seguinte:
Aqueceu-se sob refluxo durante uma hora uma solução de 5-acetil-2,4-dimetiltiazole (4,65 g), cloridrato de hi droxilamina (1,25 g) e acetato de sódio trihidratado (2,5 g) em etanol aquoso (15 ml). Deixou-se a solução arrefecer duran te a noite e separou-se por filtração o sólido depositado (2,5 g). Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura desse sólido, pó de zinco (20 g), etanol (25 ml) e ácido acético glacial (20 ml), filtrou-se e evaporou-se. Repar tiu-se o reáduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Secou-se a solução orgânica
(MgSO^) e evaporou-se para se obter a amina pretendida (1,6 g) na forma de um óleo de pureza satisfatória.
c. Preparou-se a N-(4-butoxibenzil)-2-nitrobenzamida da forma seguinte:
Fez-se reagir o cloreto de 2-nitrobenzoilo com 4-metoxibenzilamina utilizando o procedimento descrito para a preparação dos materiais de partida no Exemplo 24. Arrefeceu-se para -78° C uma mistura de N-(4-metoxibenzil)-2-nitrobenzamida (2,84 g) assim obtida, um sólido com p.f. 127-128° G, e clore to de metileno (50 ml). Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Passadas 4 horas, adicionou-se metanol (5 ml), evaporou-se a mistura à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna eluindo com cloreto de metileno/éter dietílico (1/1 v/v). Obteve-se assim N-(4-hidroxibenzil)-2-nitrobenzamida como sólido de pureza satisfatória. Aqueceu-se a 100° C durante 15 horas uma mistura desse produto, carbonato de potássio (310 mg), iodeto de buti lo (828 mg) e N,N-dimetilformamida (5 ml). Adicionaram-se mais porções de carbonato de potássio (155 mg) e iodeto de bu tilo (414 mg) e continuou-se o aquecimento durante mais 10 hn ras. Evaporou-se o solvente, triturou-se o resíduo em cloreto de metileno e evaporou-se a solução orgânica à secura. Purifi cou-se o resíduo por cromatografia de coluna eluindo com cloreto de metileno. Obteve-se assim a N-(4-butoxibenzil)-2-nitrobenzamida na forma de sólido (0,81 g), p.f. 101-102° G, com um rendimento de 58%.
d. Obteve-se o material de partida de amina por redução de uma solução de 4-cianobenzaldeido em éter dietílico com hidreto de lítio e alumínio.
e. .Ra = 4-butoxi, Rb = H. Preparou-se 2-butoxi-6-nitrobenzoilo por reacção de cloreto de tionilo e do ácido benzóico correspondente que, por sua vez, foi preparado por hidrólise do éster butílico correspondente com hidróxido de sódio em etanol aquoso. Preparou-se o éster de butilo aquecendo
uma mistura contendo o ácido 2-hidroxi-6-nitrobenzóico (Qhem. Abs., 1963, 59, 500 g), iodeto de butilo, carbonato de potássio e Ν,Ν-dimetilformamida.
Exemplo 73 .Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 30 usando N-/~3-(l-hidroxibenzil)benzil_7-2-nitrobenzamida (obti da como sólido, p.f. 116-118° C, por reacção do cloreto de 2-nitrobenzoilo e 3-(l-hidroxibenzil)benzilamina, tendo a últi ma sido preparada fazendo reagir 3-cianobenzaldeido cem brome to de pentil magnésio e reduzindo 0 produto, 3-(l-hidroxihexil)benzonitrilo, com hidreto de lítio e alumínio) como material de partida mas com um tempo de reacção de 7 horas e utilizando etanol/água (3/1 v/v) como solvente. Obteve-se assim a l,2-dihidro-2-/~3“(l-hidroxihexil)benzilJ7-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 125-127° C (recristalizado de cloreto de me tileno/éter dietílico), com um rendimento de 63/.
Exemplo 74 .Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 28 usando N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-nitrobenzamida (obtida como sólido, p.f» 128-129° 0, por reacção do cloreto de 2-nitroben zoilo com 2,3-dimetoxibenzilamina) como material de partida mas com um tempo de reacção de 18 horas e utilizando uma mistura de etanol e água (13/1 v/v) como solvente. Obteve-se assim l,2-dihidro-2-(2,3-dimetoxibenzil)-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 78-79° C (recristalizado de etanol aquoso), com um rendimento de 47/.
Exemplos 75-81
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 31-33, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenzamida de fórmula A (Ra=Rb=H), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (.Ra=Rb=H):- 65 -
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento (ίϋ
75 -ch2- 3-(l-hidroxipropil)fenil 127 15 18
76a -CH(CH,)/-sJt-) 1-naftil 230-232 36 30
77 -(ch2)2- 2-piridil 103-104 3 63
78 ligação directa 4-cromanilo 249 5 42
79 ligação directa 1-tetrahidro naftilo 210-212 14 43
80 -ch2- t-butilo 208-209 7 57
8? -(ch2)2- morfolino 150 8 49
Notas
M período de refluxo com pó de zinco e hidróxido de sódio mas usando uma mistura de etanol e água (95/5 v/v), em vez de metanol aquoso, como solvente da reacção. Uti lizou-se o seguinte processamento: evaporou-se a mistura reaccional fria para remover a maior parte do etanol, diluiu-se com água (20 ml), lavou-se com éter dietílico e acidificou-se a pH 5 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com acetato de etilo.
β. ^θ/~°^7ρ-154,8 (ç. 1,1, metanol).
b. Acidificou-se a mistura reaccional a pH 7 antes da extracção com acetato de etilo.
Obtiveram-se os derivados de 2-nitrobenzamida de fórmula A (Ra=Rb=H) de partida necessários utilizando um procedimento semelhante aos descritos para os materiais de partida para os Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir o carbonato de etil
2-nitrobenzoilo ou cloreto de 2-nitrobenzoilo com a amina necessária de fórmula H2N-A-Q, e tinham as seguintes propriedades características:
Material de partida para Ex. Ns A Q p · f · (°C)
75a -ch2- 3-(1-hidroxipropil)fenilo ***
76 fsj (-) 1-naftilo ***
77 •£h2)2- 2-piridilo 106
78b ligação directa 4-cromanilo 192
79 ligação directa 1-tetrahidronaftilo 167
80 -ch2- t-butilo ***
81 -(ch2)2- morfolino 118
Notas *** Quando não é dado ponto de fusão, o composto foi obtido como sólido de pureza satisfatória determinada por análise de TLC, IR e/ou ffl.
a. 0 material amina de partida foi obtido fazendo reagir 3-cianobenzoldeido com brometo de etil magnésio e reduzindo o produto, 3-(l-hidroxipropil)benzonitri lo, com hidreto de lítio e alumínio.
b. 0 material de amina de partida é descrito em Ghem. Abs., 1978, 90, 87194w.
Exemplo 82
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 34, mas partindo de N-benzil-4-butoxi-2-nitrobenza mida (obtida como óleo de pureza satisfatória aquecendo uma mistura contendo o ácido 4-hidroxi-2-nitroben.0Óico (Jo Ghem. Soc.. 1949, 1502), iodeto de butilo, carbonato de potássio e N,N-dimetil-formamida; hidrolisando uma solução do éster em etanol com solução aquosa de hidróxido de sódio e acoplando o ácido resultante com benzilamina utilizando as condições descritas para a preparação dos materiais de partida no Exemplo
1), utilizando uma mistura de etanol e água (3/1 v/v) como solvente e aquecendo a mistura reaccional por 8 horas obteve-se a l,2-dihidro-2-benzil-6-butoxi-3H-indazol-3-ona como sólido, p.f. 148-149° C, com rendimento de 27%.
Exemplos 83-97
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te ao descrito no Exemplo 35, mas utilizando o brometo de alquilo adequado (em vez de bromodifenilmetano) obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Rb=H; Rd-GO^Et):- 68 -
Exem pio A Q p.f.* (°0) tempo de reacção (horas) rendi mento ($)
83 a -CH2 - 2-piridilo 97 72 20
84b -0¾. 2-cloropirid-3-ilo 64 4 37
85° -0H2- 2-me t oxipirid-3- -ilo 95-98 4 28
86 A3H2- m-tolilo óleo 4 24
87 d -ch2- 3-fluorofenilo 87 4 41
88 -ch2- 3-bromofenilo óleo 4 60
89 -ch2- 2-bromofenilo 64-65 21 37
90 -ch2- 3-nitrofenilo óleo 4 68
91 -ch2- 4-cianofenilo 94-95 4 68
92 -ch2- 3-cianofenilo óleo 4 37
o 93 -ch2- 4-bifenilo 103-105 20 47
94f -ch2- 3-bifenililo óleo 5 23
95s -ch2- benziloxi óleo 0.16 61
36h -ch2- ciano óleo 3 68
971 -ch2- 2-cloropirid-5-ilo 89-90 7 34
Motas * Quando se obteve o produto na forma de óleo verificou-se que era de pureza satisfatória como determinada por análise de TLC, IV e/ou RMN.
a. Utilizou-se a 2-clorometilpiridina em vez do composto 2-bromometil correspondente. Durante o processamento, omitiu-se a lavagem com ácido clorídrico 1M.
b. Utilizou-se a 2-cloro-3-clorometilpiridina em vez do composto 3-bromometilo correspondente preparada a partir do ácido 2-cloronicotínico utilizando a via descrita em J. Org. Chem., 1969, 34, 3545, para preparar a 2-cloro-3-hidroximetilpiridinao Arrefeceu-se a 0°C uma solução desse álcool (5 g) em tolueno (40 ml), adicionou-se cloreto de tiori lo (3,3 ml) e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura para se obter o produto de clorometilo na forma de um sal cloridrato (5 g) de pureza satisfatória.
c. Preparou-se a 5-clorometil-2-metoxipiridina, usa do em vez do brometo de alquilo correspondente, na forma de um sal cloridrato de pureza satisfató ria a partir da 5-hidrometil-2-metoxipiridina (Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 219) por tratamento com cloreto de tionilo usando o procedimento descrito na Mota b acima.
d. Utilizou-se o iodeto de 3-fluorobenzilo (obtido pela reacção do cloreto correspondente em acetona com iodeto de sódio) em vez de brometo de alquilo correspondente.
e. Utilizou-se o cloreto de n-fenilbenzilo em vez do brometo de alquilo correspondente.
f.
g·
h.
i.
Preparou-se o brometo de m-fenilbenzilo por aquecimento sob refluxo de uma mistura de m-feniltolueno e IT-bromosuccinimida em tetracloreto de car bono, utilizando a irradiação de uma lâmpada de 250 W para iniciar a reacção.
Utilizou-se o éter benzil clorometílico em vez do brometo de alquilo correspondente e efectuou-se a reacção à temperatura ambiente.
Adicionou-se iodeto de sódio (99 mg) à mistura reaccional.
Preparou-se a 2-cloro-5-clorometilpiridina na for ma de um sal cloridrato de pureza satisfatória por reacção da 2-cloro-5-hidroximetilpiridina (Jo Org. Chem», 1969, 34, 3545) e cloreto de tionilo.
Exemplos 98-107
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te ao descrito nos Exemplos 39-40, mas usando o cloreto de al quilo adequado em vez de um brometo de alquilo, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula G (Ra=Rb=H; Rd^COgSt) :-
Exem pio A Q -P * p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento GO
98a -CH2- 2-metilpirid-5-ilo óleo 0.5 37
99b -ch2- 3-metilpirid-5-ilo óleo 1 20
100° -ch2- 2-met ilpirid-3-ilo óleo 0.5 25
Exem pio A Q p.f·* (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento ($)
101d -OHg- 3-bromopirid-5-ilo 130-133 0.75 33
102 e -CHg- 6-(4-clorofenil)- 2-metilpirid-3-ilo óleo 0.5 25
103f -ch2- 4-metiltiazol-5-ilo óleo 1 43
104s -CH2- 2,4-dimetiltiazol- -5-ilo óleo 0.5 16
105h -ch2- 3-trifluorometil- fenilo óleo 0.75 76
1061 -ch2- pirazinilo óleo 0.5 17
107 3* -ch2- 5-tiazolilo óleo 0.5 22
Notas * Quando se obteve o produto na forma de um óleo, verificou-se que era de pureza satisfatória como determinado por análise de TLC, IV e/ou RHN.
a. Preparou-se a 5-clorometil-2-metilpiridina na for ma de um sal cloridrato de pureza satisfatória por reacção da 5-hidroximetil-2-metilpiridina (Chem. Abs., 1958, 52, 18399 g) e cloreto de tionilo.
b. Preparou-se a bromometil-5-metilpiridina, utiliza da em vez do cloreto correspondente, por reacção de uma solução de 3,5-lutidina em tetracloreto de carbono com N-bromosuccinimida. Arrefeceu-se a so lução e filtrou-se e usou-se o filtrado directamente na reacção de alquilação.
c. A 3-clorometil-2-metilpiridina é descrita em Ghemo Pharm. Buli. 1959, 7, 241.
d. Preparou-se 3-bromo-5-iodometilpiridina na forma de um óleo de pureza satisfatória pela reacção de uma solução de 3-bromo-5-clorometilpiridina (descrita em Chem. Ber», 1973, 106, 223) em acetona com iodeto de sódio. Utilizou-se esse iodeto em vez do ôbreto de alquilo correspondente.
e. Preparou-se a 3-clorometil-6-(4-clorofenil)-2-metilpiridina na forma de um óleo de pureza satisfa tória a partir de 6-(4-clorofenil)2-metilnicotina to de .etilo (Chem. Abs., 1960, 54, 8815e) utilizando o processo descrito em Chem. Abs. 1969, 71, 38813w, da redução de hidreto de lítio e alumínio com cloridrato de tionilo.
f. Preparou-se a 5-clorometil-4-metiltiazole na forma de um óleo de pureza satisfatória a partir de
4-metiltiazole-5-carboxilato de metilo (J. Amer.
Chem. Soe», 1939, 61, 891) usando o processo descrito na Nota e acima.
g. Preparou-se o 5-clorometil-2,4-dimetiltiazole na forma de um óleo de pureza satisfatória a partir de 2,4-dimetiltiazole-5-carboxilato de etilo (Chem* Abs», 1946, 50, 4056) usando o processo descrito na Nota e acima.
h. Preparou-se o iodeto de 3-trifluorometilbenzilc,
usado em vez do cloreto correspondente, na forma de um óleo de pureza satisfatória por reacção de uma solução de cloreto de benzilo correspondente em acetona com iodeto de sódio.
i. Preparou-se a 2-iodometilpirazina, usada em vez do cloreto correspondente, por reacção de uma solução do cloreto (J. Org. Chem., 1973» 38, 2051) em acetona com iodeto de sódio.
j. 5-Clorometiltiazole é descrito em J. Med. Chem., 1973, 16, 978.
Exemplos 108-110
Agitou-se numa atmosfera de árgon uma mistura de l,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (5 g), cloridrato de 2-clorometilquinolina (5,35 g), carbonato de césio (23,6 g), iodeto de césio (100 mg) e acetona (1 1) e aqueceu-se sob refluxo durante 7 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna usando cloreto de metileno/acetato de etilo (50/3 v/v) como eluente. Obteve-se assim l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(2-quinolilmetil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 108) na forma de um sólido (2,15 g), p.f. 119-120°C, rendimento de 25%.
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te, mas utilizando o brometo de cicloh.ex-2-en-l-ilo como agen te alquilante, e usando carbonato de potássio em vez de carbo nato de césio e iodeto de césio, usando Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e efectuando a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas, obteve-se a l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(ciclohex-2-en-l-il)-3H-indazol-3-ona (Ex. 109) na forma de um óleo de pureza satisfatória e rendimento de 33%.
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te, mas utilizando o cloreto de 2-metilprop-2-en-l-ilo como
agente alquilante, e usando carbonato de potássio como base, , usando N,lí-dimetilí‘ormamida como solvente e efectuando a reac. ção a 40° G durante 10 horas, obteve-se a 1,2-dihidro-l-carbo ' etoxi-2-(2-metilprop-2-en-l-il)-3H-ind.azol-3-ona (Ex. 110) na ' forma de um sólido, p.f· 48-50° C, com rendimento de 62%. | i I
Exemplos 111-142
Aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos uma mis tura de l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-/(4-nietiltiazol-5-il)Bietil_7-3H-indazol-3-ona (5 g), hid.róxido de sódio em pó (4,4 g) e etanol (100 ml). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e acidificou-se a pH 5 com ácido acético. Evaporou-se a maior parte do etanol e repartiu-se o resíduo entre cloreto ί de metileno e água. Secou-se a solução organica (MgSO^) e eva ί porou-se para se obter a l,2-dihidro-2-/~(4-metiltiazol-5-il)~j me til J-3H -indazol-3-ona (Ex. 111) na forma de um sólido ;
(1,25 g), p.f. 145° C (recristalizado de acetato de etilo), i com rendimento de 32%.
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhan- : te à da l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-substituida-3H-indazol-3-ona adequada de fórmula C (Ra=Rb=H; RdsCC^Et) obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):-
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mente %
112 a -ch2- 2-piridilo 137-138 15 78
113 -ch2- 2-metilpirid-5- -ilo 185-186 0.5 65
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento %
114 -ch2- 3-metilpirid-5- -ilo 191-192 0.2 83
115 -ch2- 2-metilpirid-3- -ilo 175-178 0.5 33
116 -oh2- 2-cloropirid-5- -ilo 190 0.5 36
117 -ch2- 2-cloropirid-3- -ilo 161-162 0.5 58
118 -ch2- 3-bromopirid-5-ilo 185-187 0.5 58
119 -ch2- 2-metoxipirid-5- -ilo 176-177 0.5 46
120 -gh2- 6-(4-cloroíenil)- -2-metilpirid-3- -ilo 222-225 0.5 26
121 -ch2- 2,4-dimetil- tiazol-5-ilo 202 0.5 32
122 -ch2- pirazinilo 161-162 0.5 42
123 -oh2- 5-tiazolilo 191-192 0.5 26
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi, mento %
124b+ -gh2- 2-ben zof uranilo 205-218 0.5 75
125° -ch2- 2-quinolilo 170-172 0.25 81
126O+ -gh2- 1-isoquinolilo 150-155 0.25 72
127b+ -ch2- 8-quinolilo 176-177 0.5 82
128 -gh2- m-tolilo 179 0.5 88
129 -ch2- 3-fluorofenilo 197 0.5 51
130 -ch2- 3-bromofenilo 192 0.5 57
131d -ch2- 2-bromofenilo 169-170 1 74
132 -gh2- 3-nitrofenilo 193 0.5 63
133e+ -ch2- 2-nitrofenilo 166-170 0.5 27
13 4f -ch2- 4-cianofenilo 180-182 1.5 59
135 -ch2- 3-cianofenilo 179 0.5 74
136 -ch2- 3-trifluorometilfenilo 176-177 0.5 76
137 -ch2- 4-bifenililo 196-198 ............ 2 88
Exem. pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento 'ΪΟ
138 -CH2- 3-bifenililo 170 0.25 88
139δ -ch2- benziloxi 116-118 0.33 80
140 ligação directa ciclohex-2-en- 1-ilo 120-123 0.25 63
141° ligação directa 2-metilprop-2en-l-ilo 108-110 0.25 63
jL42h -ch2- ciano 168-170 0.5 32
Notas + 0 material de partida era uma mistura de N-alquilada-3H-indazol-3-ona e do O-alquilado-lH-indazol correspondente, cuja preparação é descrita na parte dos Exemplos 143-148 que se refere à preparação de materiais de partida.
a. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno/éter dietílioo/ /metanol (5/5/0,2 v/v) como eluente. Recristalizou-se o sólido resultante a partir de uma mistura de éter dietílico e metanol.
b. Conduziu-se a hidrólise à temperatura ambiente.
c. Acidificou-se a mistura reaccional a pH 7.
d. Purificou-se o produto por cromatografia de colu78 -
f.
g·
h.
na usando cloreto de metileno/éter dietílico (9/1 v/v) como eluente e em seguida recristalizou-se de éter dietílico.
Efectuou-se a hidrólise à temperatura ambiente o Repartiu-se a mistura reaccional básica entre éter dietílico e água. Acidificou-se a fase aquosa a pH 5 com ácido acético e extraiu-se o produto com cloreto de metileno.
Efectuou-se a hidrólise a 60°G.
Utilizou-se um equivalente de hidróxido de sódio em pó. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno/éter die, tílico (4/1 v/v) como eluente e em seguida recris talizou-se de uma mistura de éter dietílico e pen tano.
Purificou-se o produto por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno/éter dietílico (4/1 v/v) como eluente e em seguida recristalizou -se de acetato de etilo.
Exemplos 143-148
Dissolveu-se em metanol (5 ml) uma mistura de 1,6 g de l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(3-fenilprop-2-inil)-3H-indazol-3-ona e l-carboetoxi-3-/~(3-fenilprop-2-inil)oxi_7’-lH-indazole obtido como descrito a seguir e adicionou-se hidróxido de sódio 2M (5 ml). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 50° G durante 1 hora. Evaporou-se o metanol e diluiu-se o resíduo com água (15 ml). Neutralizou-se a solução com ácido clorídri co 1M e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavaram-se os extractos combinados com uma solução aquosa saturada de clore to de sódio, secou-se (KIgS02) e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo por trituração com éter dietílico e purificou-se o só lido (0,74 g) por cromatografia de coluna eluindo com cloreto
de metileno/metanol (19/1 v/v). Recristalizou-se o produto de éter dietílico para se obter a l,2-dihidro-2-(3-fenilprop-2-inil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 143) (0,47 g), p.f. 151-154° 0.
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhante mas utilizando a mistura adequada de compostos N- e 0-alquilados de fórmulas C e D respectivamente (Ra=Rb=H; RdsGO^Et) obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):-
Exem pio A Q p.f. (»c) tempo de reacção (horas) rendi mento W
144 ligação directa trans-cinamilo 164-165 2 44
145 -°h2- 1- metilimidazol- 2- ilo 147-151 0.75 14
146 -ch2- 1- benzilimidazol- 2- ilo 182-186 1 28
147* -ch2- 6-met oxipirid azin- 3-ilo 156-158 1 9
148** -ch2- 6-cloropiridazin- 3-ilo 176 1.5 29
Notas * lía mistura de materiais de partida Q era 6-cloropiradazin-3-ilo. Efectuou-se a hidrólise à temperatura ambien te em vez de ser a 50° 0.
** Utilizou-se hidróxido de lítio em vez de hidróxido de sódio, utilizou-se dimetoxietano em vez de metanol e efectuou-se a reacção à temperatura ambiente em vez de ser a 50° C.
Obtiveram-se os materiais de partida necessários de compostos N- e O-alquilados de fórmula 0 (Ra=Rb=H; Rd=002Et) e D (Ra=Rb=H; Rd^COgSt) seguintes como se segue:
Adicionou-se em partes 1,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (1,03 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (240 mg de uma dispersão a 50% em óleo a partir da qual se removeu o óleo por lavagem da dispersão com gasolina (60-80° C) numa atmosfera de árgon) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) que foi arrefecida para 0° C e mantida sob atmosfera de árgon. Passados 30 minutos adicionou-se brometo de transcinamilo (1,08 g) gota a gota e agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água (20 ml), acidificou-se a pH 2 com ácido clorídrico IM e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para se obter como óleo (1,2 g, 75%), uma mis. tura de l«2-dihidro-l-carboetoxi-2-trans-cinamil-3H-indazol-3 -ona e l-carboetoxi-3-trans-cinamiloxi-lH-indazol (material de partida para o Ex. 144).
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te mas utilizando o brometo de alquilo adequado prepararam-se as seguintes misturas de compostos de fórmula C (Ra=Rb=H$ Rd.= sCOgEt) e de fórmula D (Ra=Rb=H; Rd=CO2Et) :-
Material de partida para Exemplo A Q tempo de reacção (horas) rendi mento (%)
143 -ch2- 2-feniletinilo 1 100
148* -ch2- 6-cloropiridazin- 3-ilo 3.5 44
Notas * Utilizou-se a 3-cloro-6-clorometilpiridazina (pre parada por reacção de N-clorosuccinimida e 3-cloro-6-metilpiridazina que foi ela própria descrita no Journal of Chemical Society,1947, 239) em vez de brometo de alquilo.
Adicionou-se em partes o 2-clorometil-l-metilimidazole (0,91 g) a uma mistura agitada de 1,2-dihidro-l-carboe toxi-3H-indazol-3-ona (1,03 g), carbonato de césio (5,4 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (DM1?, 5 ml). Aqueceu-se a mistura a 80°0 durante 4 horas numa atmosfera de árgon, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o sólido com acetato de etilo. Combinaram-se as soluções orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. 0 resíduo oleoso cristalizou por tri turação com éter dietílico. Obteve-se assim uma mistura (1 g, 67%) de l,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(l-metilimidazol-2-il)metil-3H-indazol-3-ona e l-carboetoxi-3-(l-metilimidazol)-2-il) metoxi-lH-indazole (material de partida para o Ex. 145).
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan
te mas utilizando o cloreto de alquilo adequado obtiveram-se as seguintes misturas de compostos de fórmula G (Ra=Rb=H; Rd= xCC^Et) e de fórmula D (Ra=Rb=H; RdsCOgSt):-
Material de parti da para Exemplo A Q Forma física tempo de reacção (horas) rendi mente (%)
146 -gh2- 1- benzilimidazol 2- ilo óleo 1 74
124 -ch2- 2-benzofuranilo óleo 1.5 30
126a -ch2- 1-isoquinolilo óleo 3 25
127b -ch2- 8-quinolilo óleo 2 38
a. Utilizou-se o brometo de alquilo (Journal of the Chemical Society, 1951, 1145) em vez de cloreto de alquilo, usou-se carbonato de potássio em vez de carbonato de césio e efectuou-se a reacção à temperatura ambiente. Após cromatogra fia o composto de fórmula G (Ra=Rb=H; Rd=C02Et) podia ser obtido na forma de um sólido, p.f. 156-159°C.
b. Utilizou-se o brometo de alquilo (Helvetica Chimica Acta, 1954, 3790) em vez do cloreto de alquilo, usou-se carbonato de potássio em vez de carbonato de césio e efectuou -se a reacção à temperatura ambiente. Após cromatografia podia obter-se o composto de fórmula G (Ra=Rb=H; .Rd=C02Et) na forma de um sólido, p.f. 122-124° C,
Utilizando um procedimento de alquilaçao semelhan
te ao utilizado no Exemplo 35, mas usando brometo de 2-nitrobenzilo em vez de bromodifenilmetano, e com um tempo de duração de 48 horas e omitindo a cromatografia de coluna obteve-se uma mistura com um rendimento de 79$ de 1,2-dihidro-l-car boetoxi-2-(2-nitrobenzil)-3H-indazol-3-ona e l-carboetoxi-3-(2-nitrobenziloxi)-lH-indazol (material de partida para o Ex. 133).
Exemplo 149
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 52-53, mas partindo de l,2-dihidro-2-feniltiometil-3H-indazol-3-ona (Exemplo 38), obteve-se l,2-dihidro-2-fe nilsulfinilmetil-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido, p.f. 149-150° C (recristalizado de éter dietílico) com rendimento de 42$.
Exemplo 150
Agitou-se à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio durante 5 minutos uma mistura de l,2-dihidro-2-(3-fenilprop-2-inil)-3H-indazol-3-ona (364 mg, Ex. 143), qui nolina (5 gotas), catalisador de sulfato de paládio em bário (36 mg) e metanol (15 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna eluindo com cloreto de metileno/éter/metanol (80/17/3 v/v) para se obter l,2-dihidro-2-cis-cinamil-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido (240 mg), p.f. 116-121° C (recristalizado de acetato de etilo) com rendimento de 65$.
Exemplos 151-152
Obteve-se a l,2-dihidro-2-(2-aminobenzil)-3H-inda zol-3-ona (Ex, 151) na forma de um sólido com p.f. 204-205°G, com rendimento de 70$, utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16 partindo de N-(2-aminobenzil)-2-nitrobenzamida com excepção do tempo de reacção ser de 16
horas, se ter utilizado uma mistura de etanol e água (95/5 v/ /v) em vez de metanol aquoso como solvente da reacção, e durante o processamento a mistura reaccional ter sido acidifica, da a pH 1 com ácido clorídrico e lavada com cloreto de metile no, reduzindo-se a acidez para pH 5 com uma solução 1M de hidróxido de sódio e extraiu-se a mistura com cloreto de metile no.
A própria N-(2-aminobenzil)-2-nitrobenzamida foi obtida na forma de um sólido, p.f. 112-113° C, com rendimento de 80% utilizando um procedimento similar ao descrito para o material de partida do Exemplo 24, isto é, fazendo reagir o cloreto 2-nitrobenzoilo com 2-amino-benzilamina (J. Amer. Chem. Soc.t 1949, 71, 2137) excepto que, após o processamento descrito estar completo, se ter triturado o resíduo numa mistura de éter dietílico/cloreto de metileno/metanol (1/1/algumas gotas v/v).. Separou-se por filtração o sólido cristalino, formado por reacção do cloreto de acilo com ambos os grupos amino da 2-aminobenzilamina, e desprezou-se. Concentrou-se a solução residual e precipitou-se a N-(2-aminobenzil)-2-nitrobenzamida por adição de éter dietílico.
Adicionou-se gota a gota cloreto de acetilo (314 mg) a uma mistura agitada da indazolona acima preparada (Ex0 151, 478 mg), trietilamina (404 mg) e cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 mi nutos. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando cloreto de metileno/éter dietílico/metanol (60/40/1 v/v) como eluente para se obter, como segundo componente de uma mistura reaccional a três componentes, a l,2-dihidro-2-(2-diacetilaminobenzil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 152) na forma de um sólido (400 mg), p.f. 114-115° C (recristalizado de éter dietílico) com rendimento de 62%.
- 85 Exemplo 153
Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 2 horas uma mistura de l,2-dihidro-2-(3-nitrobenzil)-3H-indazol -3-ona (0,5 g, Ex. 132), catalisador de óxido de platina (50 mg) e tetrahidrofurano (100 ml). Filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado para se obter a 1,2-dihidro-2-(3-aminobenzil)-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido (21 mg), p.f. 143-145° 0 (recristalizado três vezes de acetato de etilo), com rendimento de 5%, após as recristalizações.
Exemplo 154
Agitou-se a 0° C durante 1 hora uma mistura de l,2-dihidro-3-acetamidobenzil-l-t-butoxicarbonil-3H-indazol-3-ona (0,5 g) e ácido trifluoroacético (10 ml) e em seguida evaporou-se à secura. Obteve-se a l,2-dihidro-3-acetamidobenzil-3H-indazol-3-on.a na forma de um sólido, p.f. 255° 0, com rendimento de 40%.
material de partida foi obtido da forma seguinte: Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos uma mistura de l,2-dihidro-3H-indazol-3-ona (2,7 g), piridina (3,1 ml) e cloreto de metileno (15 ml), adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (6,2 g) e agitou-se a mistura à temperatu ra ambiente durante 16 horas· Acidificou-se a solução orgânica a pH 5 com ácido clorídrico em solução aquosa diluida, lavou-se com água e evaporou-se. Triturou-se o resíduo em aceta to de etilo para se obter a 1,2-dihidro-l-t-butoxicarbonil-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido branco, p.f. 145° G, rendimento de 23%.
Alquilou-se este produto utilizando um procedimen to de alquilação semelhante ao descrito no Exemplo 35 mas uti lizando brometo de 3-nitrobenzilo em vez de bromodifenilmetano. Obteve-se assim a l,2-dihidro-l-t-butoxicarbonil-2-(3-nitrobenzil)-3H-indazol-3-ona na forma de um óleo com pureza sa
tisfatoria e com rendimento de 75%
Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 11 horas uma mistura deste produto (4,05 g), catalisador de óxido de platina (0,4 g) e tetrahidrofurano (100 ml). Adicionou-se uma segunda porção do catalisador (0,2 g) e continuou-se a reacção durante 2 horas. Filtrou-se a mistura através de ce lite e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por crc matografia de coluna para se obter a l,2-dihidro-2-(3-aminobenzil)-l-t-butoxicarbonil-3H-indazol-3-ona na forma de um só lido, p.f. 155° C, com rendimento de 45%.
Adicionou-se gota a gota cloreto de acetilo (0,5 g) a uma mistura agitada do produto 3-aminobenzilo (0,4 g), trietilamina (0,33 ml) e cloreto de metileno (25 ml) que tinha sido arrefecido para 0° 0. Passada 1 hora adicionaram-se mais porções de trietilamina (0,2 ml) e cloreto de acetilo (0,38 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, lavou-se a mistura com água, secou-se (MgSO^) e eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna para se obter a l,2-dihidro-2-(3-acetamidobenzil)-l-t-butoxicarbonil-3H-indazol-3-ona na forma de um óleo com pureza satisfatória e rendimento de 95%.
Exemplo 155
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-fluoro-2-nitro-N-(3-piridimetil)benzamida (obtida como sólido, p.f. 148-149° 0, por reacção do ácido 4-fluoro-2-nitrobenzóico e cloreto de tionilo, seguida da reacção do cloreto de benzoilo assim formado e da 3-(aminimetil)piridina usando o processo descrito para a preparação do material de partida para o Ex. 24) como material de partida mas com um tempo de reacção de 5 horas e utilizando etanol/água (4/1 v/v) como solvente. Obteve-se assim a l,2-dihidro-6-fluoro-2-(3-pi ridilmetil)-3H·—indazol-3-ona (Ex. 155) na forma de um sólido,
p.f. 205-210° 0 (recristalizada de cloreto de metileno), com rendimento de 50%.
Exemplos 156-159
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16 mas partindo da N-substituida-2-nitrobenzamida apropriada de fórmula A (Ra=Rb=H), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):
Exem pio A Q p.f.* (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento %
156 -ch2- 2,3-dimetilfenilo 195-197 4 58
157 -ch2- 2,3-metileno- dioxifenilo 173-175 4 35
156a -ch2- 3-hidroximetilfe- nilo 180 4 25
159 -CH(Et)- 3-piridilo 128-129 3 24
Notas * Tempo de reacção com pó de zinco e hidróxido de sódio mas utilizando uma mistura de etanol e água (95/5 v/ v) em vez de metanol aquoso como solvente da reacção.
a. 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e
Obtiveram-se os derivados de 2-nitrobenzamiòa de fórmula A (Ra=Rb=H) de partida necessários usando procedimentos semelhantes aos descritos para materiais de partida dos Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir o carbonato de etil
2-nitrobenzoilo ou cloreto 2-nitrobenzoilo com amina adequada de fórmula HgN-A-Q, e tinham as seguintes propriedades características:-
Material de partida para Ex. Na A Q p.f· (°o)
156 -CHg- 2,3-dimet ilfenilo 155-156
157 a -CHg- 2,3-metilenodioxifenilo 148-149
15 8b -gh2- 3-hidroximetilfenilo 122
159° -CH(Et)- 3-piridilo **
Notas **
Quando não se apresentam pontos de fusão obteve-se o composto na forma de um sólido de pureza sa tisfatória determinada por análise de TLC, IV e/ /ou Rffl.
Preparou-se a 2,3-metilenodioxibenzilamina a partir de 2,3-metilenodioxibenzaldeido (Can. J.
Chem., 1970, 48, 948) da forma seguinte:
Adicionou-se uma solução de cloridrato de hidroxi lamina (0,67 g) em água (1 ml) a uma solução do aldeido (1,1 g ) em etanol quente (3 ml). Adicionou-se em seguida uma solução de hidróxido de sódio (0,45 g) em água (1 ml) e agitou-se a mistura è temperatura ambiente durante 20 horas. Adiciona ram-se gelo (10 g) e dióxido de carbono sólido (2 g) e agitou-se a mistura até aquecer para a tempe ratura ambiente. Separou-se por filtração o produ to 2,3-metilenodioxibenzaldeido (1,1 g), p.f. 133 -134° C com rendimento de 83%. Aqueceu-se a 60° 0 uma solução da oxima (1 g) em ácido acético (6 ml) e adicionou-se em porções zinco (1,56 g) num período de 45 minutos. Aqueceu-se a mistura a 60° 0 durante mais 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para se obter a 2,3-metilenodioxibenzilamina na forma de um óleo (0,75 g) com rendimento de 81%.
b. Obteve-se o material de amina de partida por redu ção de uma solução de 3-cianobenzaldeido em éter dietílico com hidreto de lítio e alumínio. Efectuou-se a reacção de amidificação à temperatura ambiente.
c. Preparou-se a 3-(l-aminopropil)piridina como descrito em Acta. Chem. Scand., 1963, 17, 1717.
Exemplos 160-172
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenz_a mida adequada de fórmula A (A=CH, Q=3-piridilo), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (A=0H2, Q=3-piridilo):
Exem pio .Ra Rb p.f. (°0) tempo de reacção (horas rendi ment 0 £>
160 4-metilo H 158-160 4* 15
161 5-metilo H 150-151 10
162 6-metilo H 197 5* 10
163 4-metoxi H 170 .y r-*** 2 .5 26
164 5-metoxi H 134 21
165 6-metoxi H 173 5** 25
166 5-metoxi 6-metoxi 142-145 5** 20
167 4-etoxi H 160 5** 8
168 5-etoxi H 144 6** 30
169 5-isopropoxi H 104 47
170 5-cloro H 214-216 1.5* 31
171 6-cloro H 224-225 4* 78
172 4-fluoro H 179-183 5* 43
Notas * Tempo de reacção com pó de zinco e hidroxido de
sódio mas utilizando uma mistura de etanol e água (3/2 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente reaccional.
** 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e água (7/3 v/v).
*** 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e água (95/5 v/v).
Obtiveram-se os derivados de 2-nitrobenzamida de fórmula A (AsCH2, Q=3-piridilo) de partida necessários usando procedimentos semelhantes aos descritos para materiais de par tida para os Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir carbonato de etil 2-nitrobenzoilo ou cloreto de 2-nitrobenzoilo com a amina adequada de fórmula H^N-A-Q, com a excepção de a reac ção ter sido efectuada à temperatura ambiente. As benzamidas tinham as seguintes propriedades característioas:-
Material de partida para Ex. N2 Ra Rb p.f 0 (°C)
160 6-metilo fí 138-139
161 5-metilo H 130-132
162 4-metilo H +
163a 6-metoxi H
16 4b 5-metoxi H 137
165° 4-metoxi E 173
Material de partida para Ex* N2 Ra .Rb p.f. (°G)
166 167 a 168b 169b 170 171 172 â 4- metoxi 6-etoxi 5- etcxi 5-isopropoxi 5- cloro 4-cloro 6- fluoro 5-metoxi H H H H H H 132-134 + + + + + 108-110
Notas + Quando não é indicado o ponto de fusão o composto foi obtido na forma de um sólido de pureza satisfatória determinada por análise de TLC, l\r e/ou RMN.
a. Preparou-se o ácido 6-alcoxi-2-nitrobenzóico ade- quado a partir do ácido 6-h.idroxi-2-nitrobenzÓico utilizando o processo descrito na Nota e. da parte dos Exemplos 58-72 que diz respeito à preparação dos materiais de partida, com excepção de se ter utilizado o iodeto de alquilo adequado em vez do iodeto de butilo.
b. Preparou-se o ácido 5-alcoxi-2-nitrobenzóico adequado a partir do ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzóico utilizando o processo mencionado na Nota a. imedia tamente acima.
c. Preparou-se o ácido 4-metoxi-2-nitrobenzóico a partir do ácido 4-hidroxi-2-nitrobenzóico utilizando o processo descrito na parte do Exemplo 82 que se refere à preparação de materiais de partida, com excepção de se ter utilizado iodeto de me tilo em vez de iodeto de butilo.
d. 0 ácido 6-fluoro-2-nitrobenzóico é descrito em Cher. Ber., 1896, 29, 841.
Exemplos 173-176
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16, mas partindo da N-substituida-2-nitrobenza mida de fórmula A (A=CH2, Q=fenilo), obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (A=CH2, Q=fenilo):-
Exem pio Ra Rb p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi ment o
173 174 175a 176a 6-metilo 6-metoxi 5-metoxi 5-etoxi H H 6-metoxi 6-metoxi 209 173 190-193 161-164 1.3** c* 5 5* 57 73 8 12
Notas * 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e água (3/2 v/v).
** 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e água (4/1 v/v).
*** 0 solvente reaccional era uma mistura de etanol e água (95/5 v/v).
a. Ciclização de N-benzil-4,5-dimetoxi-2-nitrobenza- mida produziu uma mistura de dois produtos que fq ram separados por cromatografia usando cloreto de metileno/éter dietílico/metanol (50/50/1 v/v) como eluente. Obteve-se assim a l,2-dihidro-2-benzil-4,5-dimetoxi-3H-indazol-3-ona e l,2-dihidro-2-benzil-4-etoxi-5-metoxi-3H-indazol-3~onao
Os derivados de 2-nitrobenzamida de fórmula A (A= =CH2, Q=fenilo) de partida necessários foram obtidos usando procedimentos semelhantes aos descritos para os materiais de partida dos Exemplos 1 e 24, isto é, fazendo reagir o carbona to de etil 2~nitrobenzoilo ou cloreto de 2-nitrobenzoilo com a amina adequada de fórmula H2N-A-Q, com a excepção de se ter efectuado a reacção à temperatura ambiente. As benzamidas tinham as seguintes propriedades características:
Material de partida para Ex. N3 Ra Rb p.f. (°C)
173 4-metilo H +
174 4-metoxi H +
175 4-metoxi 5-metoxi 132-134
Notas + Quando não se indica ponto de fusão o composto foi obtido como sólido de pureza satisfatória como determinado por análise de TLG, IV e/ou RlâN»
Exemplos 177-178
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16, mas partindo de 2-nitro-N-(prop-2-inil)ben zamida (ela própria preparada de cloreto de 2-nitrobenzoilo e prop-2-inilamina utilizando o processo descrito para a preparação de material de partida para Ex. 24), utilizando uma mis tura de etanol e água (95/5 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente reaccional e com um tempo de duração de 3 horas, obteve-se a l,2-dihidro-2-alenil-3H-indazol-3-ona (Ex. 177) na forma de um sólido, p.f. 126-130°C com rendimento de 12/0
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito nos Exemplos 2-16, mas partindo de N-alil-4-metoxi-2-nitroben zamida (ela própria preparada de ácido 4-hidroxi-2-nitrobenzóico usando o procedimento descrito na parte do Exemplo 82 que se refere à preparação do material de partida com excepção de se utilizar iodeto de metilo em vez de iodeto de butilo e alilamina em vez de benzilamina), usando uma mistura de etanol e água (4/1 v/v) em vez de metanol aquoso como solvente reaccional e com um tempo de duração da reacção de 3 horas, obteve-se a l,2-dihidro-2-alil-6-metoxi-3H-indnzol-3-ona (Ex0 178) na forma de um sólido, p.f. 126° 0 com rendimento de 33/.
Exemplo 179
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 31 usando N-/”2-(l-metilpirrol-2-il)etil_7-2-nitrobenzamida (obtido como sólido, p.f. 103° C, de cloreto de 2-nitrobenzoilo e 2-(l-metilpirrol-2-il)etilamina e efectuou-se a reacção sob refluxo durante 5 horas. Obteve-se assim a l,2-dihidro-2-/“2- 96 -
-(l-metilpirrol-2-il)etilJT-3H-indazol-3-ona (Ξχ. 179) na for ma de um sólido, p.f. 125-133° C com rendimento de 58/.
Exemplos 180-184
Utilizando um procedimento de alquilação ao descrito no Exemplo 35, mas usando brometo de alquilo adequado em vez de bromodifenilmetano, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Rb=H; Rd=C02Et) :-
Exem pio A Q -P * p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento %
180 a -ch2- 1,2-dihidro-lc arb o et oxi-3-ox£ -3H-indaz ol-2-ilo 169-170 5 52
181 -ch2- 2-bifenililo óleo 24 21
182h -ch2- 2-piridiltio óleo 6 15
183° -ch2- fenoxi óleo 0.2 61
184d -(CH2)2- 4-piridilo óleo 0.5 40
Notas * Quando o produto foi obtido como óleo mostrou-se que tinha pureza satisfatória por análises de TLC, IV e/ou RW.
a. Preparou-se a l,2-dih.idro-l-carboetoxi-2-(l,2-di- 97 -
R9KXCKGKKV
hidro-l-carboetoxi-3-oxo-3H-indazol-2-ilmetil)-3H-indazol-3-ona da forma seguinte:
Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de l,2-dihidro-l-carboetoxi~3H-indazol-3-ona (3,1 g), trietilamina (3 g), cloroiodometano (5,3 g) e clorofórmio (75 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Gromatografou-se o resíduo usando uma mistura de cloreto de metileno e éter (9:1 v/v) como eluente para se obter o produ to (Ex. 180) na forma de um sólido (0,58 g)0
b. Obteve-se a 2-clorometiltiopiridina como descrito em Synthesis, 1986, 835.
c. Preparou-se o éter clorometil fenílico como descrito em Ghem. Ber., 1963, 96, 2275.
d. Obteve-se a 4-(2-bromoetil)piridina na forma do seu sal bromidrato, com pureza satisfatória, aque cendo sob refluxo a mistura de 2-(pirid-4-il)etanol (ela própria preparada por redução do 4-piridil-acetato de etilo com hidreto de lítio e alumí nio) e ácido bromídrico (48%).
Exemplos 185-194
Utilizando um procedimento de alquilação semelhou te ao descrito no Exemplo 39, mas usando o brometo de alquilo adequado em vez do brometo de 4-nitrobenzilo, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Hb=H; Rd=G02Et)
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento
185a -ch2- 2-metiltiazol-5-ilo óleo 1 11
Exem pio A Q o · tempo de reacção (horas) rendi mento %
186b -ch2- 4-tiazolilo óleo 1.3 6
187° -ch2- 5-isoxazolilo 75 0.8 22
188d -ch2- 3,5-dimetilisoxazol- -4-ilo 110 2.5 20
189e -ch2- 4-metilpirid-3-ilo óleo 0.5 15
190f -gh2- 3-cloropirid-5-ilo 104 0.5 27
191g -gh2- 3-fluoropirid-5-ilo óleo 0.5 24
192h -ch2- 2-metoxipirid-4-ilo óleo 0.5 17
1931 -ch2- 2-bromopirid-4-ilo óleo 0.5 24
1943’ -ch2- 3-bromopirid-4-ilo óleo 0.5 10
* Quando se obteve o produto corno óleo, verificou-se que tinha pureza satisfatória por análise de TLG, IV e/ou RIO.
a. Descreve-se o 5-clorometil-2-metiltiazole, usado em vez do brometo correspondente em J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4461.
b. Descreve-se o 4-clorometiltiazole, usado em vez do brome to correspondente, em J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2935.
c. Preparou-se o 5-bromometilisoxazole aquecendo-se sob refluxo uma mistura de 5-metilisoxazole e N-bromosuocinimi da em tetracloreto de carbono usando uma irradiação de uma lâmpada de 250 W para iniciar a reacção.
d. Utilizou-se o 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazole em vez do brometo correspondente.
e. Preparou-se a 3-bromometil-4-metilpiridina por reacção de 3,4-lutidina e N-bromosuccinidina usando o procedimen to descrito na Nota c. acima.
f. Preparou-se a 3-bromometil-5-cloropiridina por reacção de 3-cloro-5-metilpiridina (ela própria preparada de 3-amino-5-metilpiridina pelo processo descrito em Ghemo Abs., 95, 115214b, isto é, diazotação e reacção do sal de diazónio com cloreto cuproso) e n-bromosuccinimida utilizando o procedimento descrito na Nota c. acima.
g. Preparou-se a 3-bromometil-5-fluoropiridina por reacção de 3-fluoro-5-metilpiridina (J. Org. Chem., 1949, 14, 328) e N-bromosuccinimida usando o procedimento descrito na Nota c. acima.
h. Preparou-se 4-bromometil-2-metoxipiridina por reacção de
2- metoxi-4-metilpiridina (J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 3164) e N-bromosuccinimida usando o procedimento descrito na Nota c. acima.
i. Preparou-se a 2-bromo-4-bromometilpiridina por reacção de 2-bromo-4-metilpiridin.a (J. Amer. Chem. Soc,, 1949, 71, 72) e N-bromosuccinimida usando o procedimento descrito na Nota c. acima.
j. Preparou-se 3~bromo-4-bromometilpiridina por reacção de
3- bromo-4-metilpiridina (Buli. Soc. Chim. Pr., 1976, 530) e N-bromosuccinimida usando o procedimento descrito na Nota c. acima.
Exemplos 195-197
Usando um procedimento de alquilação semelhante
100 -
ao descrito no Exemplo 108, mas usando cloreto de alquilo ade. quado em vez de cloridrato de 2-clorometilquinolina, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Rb=H; Rd=C02Et):
Exem pio A Q p.f.* (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento 'p
195a -ch2- 3-quinolilo óleo 5 61
196b -ch2- 4-isoquinolilo 148-151 8 24
197c -ch2- 3-piridiio óleo 13 15
Notas * Quando se obteve o produto como óleo verificou-se que tinha pureza satisfatória determinada por análise de TLC, IV e/ou RMN. | i
a. Descreve-se a 3-bromometilquinolina em J. Chem. Soe., í
1951, 1145. i
b. Descreve-se a 4-clorometilisoquinolina em J. Org. Chemçj 1980, 45, 1557.
c. Ex. 197, Ra=7-metilo, Rb=H; preparou-se a 1,2-dihidro-l-carboetoxi-7-metil-3H—indazol-3-ona utilizado como material de partida da forma seguinte:
Preparou-se a l,2-dihidro-7-metil-3H-indazol-3-ona a partir do ácido 2-amino-3-metilbenzóico, com rendimento de 67%, utilizando o processo descrito em J. Ned. Chem., 1984, 27, 768, com a excepção de se utilizar cloreto es. tanhoso em vez de sulfito de sódio de modo a reduzir o
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sal de diazónio intermediário. Tratou-se o produto assim obtido com cloroformato de etilo usando o processo descrito na referência dada imediatamente acima para se obter com um rendimento de 8% a 1,2-dihidro-l-carboetoxi-7-metil-3H-indazol-3-on.a.
Exemplos 198-212
Utilizando um procedimento de alquilação semelhar te ao descrito no Exemplo 109, isto é, usando um brometo de alquilo adequado como agente alquilante, utilizando carbonato de potássio como base, usando Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e efectuando a reacção à temperatura ambiente obtiveram -se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Rb=H; .Rd=G02Et):
Exem pio A Q •o * p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento %
198a -CH2- 4-quinolilo óleo 17 42
199b -ch2- 2-aminotiazol-4-ilo 215-217 64 12
200° -ch2- 3-pirazolilo 152-155 2 35
201c -ch2- 4-pirazolilo 158-160 2 41
202d -ch2- l,2,3-triazol-4-ilo 148-150 2 38
203® -0¾. l,2,5-tiadiazol-3- -ilo óleo 3 26
204f -0¾. l,2,3-tiadiazol-4- -ilo óleo 2 28
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Exem pio A Q p.f.* (%') tempo de reacção (horas) rendi mento
205s -ch2- 1-t-butoxicarbonilindol-3-ilo 106-108 12 37
206h -(CH2)2- 3-piridilo óleo 16 10
207 ligação directa 2-propinilo óleo 2 55
2081 ligação directa metilalilo óleo 13 8
209 -ch2- l-metilimidazol-5- ilo óleo 2 21
v* 210K -oh2- l-metilpirazol-4- ilo óleo 16 20
2111 -ch2- 1,2,3-tiadiazol-5- ilo óleo 3 28
212m -ch2- 5-isotiazolilo óleo 16 20
Notas * Quando se obteve o produto como óleo verificou-se que ti nha pureza satisfatória determinada por análise de TLC, IV e/ou RMN.
a. Descreve-se a 4-bromometilquinolina em J. Chem. Soe», 1951, 1145.
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b. Utilizou-se o cloreto de alquilo (J. Amer. Ch.em. Soc., 1946, 68, 2155; purificado por recristalização do seu sal cloridrato a partir de isopropanol) em vez do brometo de alquilo.
c. Utilizou-se o cloreto de alquilo (J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 3994; purificado por recristalização do seu sal cloridrato a partir de acetato de etilo) em vez do brometo de alquilo.
d. Preparou-se o 4-clorometil-l,2,3-triazole, na forma do seu sal cloridrato, como óleo de pureza satisfatória a partir de l/2,3-triazole-4-carboxilato de metilo (Chem. Ber., 1970, 103, 1916) usando o método descrito em Cliem0 Abs., 1969, 71, 38813w, por redução com cloreto de lítio e alumínio e cloração com cloreto de tionilo. Purificou-se o produto (Ex, 202) por cromatografia de coluna usan do uma mistura de tolueno e acetato de etilo como eluentes (3/2 v/v).
e. Descreve-se o brometo de alquilo (purificado por cromato grafia de coluna eluindo com tolueno e acetato de etilo (4/1 v/v) em J. Het, Chem., 1984, 21, 1157.
f. Preparou-se o mesilato de alquilo, utilizado em lugar do brometo de alquilo correspondente, como óleo de pureza satisfatória, por reacção de uma mistura de 4-hidroximetil-l,2,3-tiadiazole (Acta Pharm. Suec., 1973, 10, 284), cloreto de mesilo e trietilamina em cloreto de metileno a 5o C. Purificou-se o produto (Ex. 204) por cromatografia de coluna eluindo com uma mistura de tolueno e aceta to de etilo (3/1 v/v).
g. Obteve-se o 3-bromometil-l-t-butoxicarbonilindole, usado como material de partida como óleo de pureza satisfatória, a partir do indole-3-carboxaldeido, utilizando os processos descritos em liebig^s Ann. Chem», 1985, 413, isto é, t.-butoxicarbonilação com dicarbonato de di-t-butilo, redução com borohidreto de sódio e bromação com
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h.
i.
á·
k.
bromo na presença de trifenilfosfina.
Descreve-se a 3-(2-bromoetil)piridina em J. Het. Chemo, 1973, 10, 39.
Ex. 208, Ra=5-nitro, Rb=H; utilizou-se o cloreto de metilalilo em vez do brometo correspondente e efectuou-se a reacção a uma temperatura de 40° C.
Descreve-se o cloreto de alquilo, na forma do seu sal cloridrato em J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 2444 e utilizou-se esse produto em vez do brometo de alquilo correspondente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida aqueceu-se a 60° C durante 18 minutos.
Utilizou-se o cloreto de alquilo, na forma de seu sal cloridrato, em vez do brometo de alquilo correspondente, preparado como óleo de pureza satisfatória a partix· de l-metilpirazole-4-carboxilato de etilo (Aust. J. Chem», 1983, 36, 135) utilizando o processo descrito en Chem. Abs,, 1969, 71, 38813w de redução com hidreto de lítio e alumínio e cloração com cloreto de tionilo.
Preparou-se o mesilato de alquilo como óleo de pureza sa tisfatória, utilizado em vez do brometo de alquilo cor· respondente, por reacção de uma mistura de 5-hidroximetil-l,2,3-tiadiazol (ela própria preparada por redução do l,2,3-tiadiazol-5-carboxilato de metilo (GB Patent N.s 2081265A) com hidreto de lítio e alumínio), cloreto de mesilo e trietilamina em cloreto de metileno a 5o 0.
m.
Preparou-se o cloreto de alquilo usado em vez de brometc de alquilo correspondente, como óleo de pureza satisfató ria, a partir de isotiazole-5-carboxilato de metilo (ele próprio preparado por aquecimento sob refluxo durante 5 horas de uma mistura do ácido isotiazole-5-carboxílico (J. Chem. Soc., 1964, 446), metanol e ácido sulfúrico) usando o processo descrito na Nota k. imediatamente acima.
105 -
Exemplos 213-219
Adicionou-se gota a gota uma solução de azodicarboxilato de dietilo (1,6 g) em clorofórmio (5 ml) a uma m.istu ra de l,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (1,5 g), trifenilfosfina (2 g) e álcool trans-3-(3-piridil)-alílico (0,95 g, ele próprio preparado a partir de trans-3-(3-piridil)-acri lato de metilo (J. Het. Chem., 1985, 22, 65) como óleo de pureza satisfatória por redução a 0°C com uma solução de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno) em clorofórmio (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida evaporou-se à secura. Adicionou-se éter dietílico, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo usando um gradiente crescente de acetato de eti lo em gasolina como eluente para se obter a 1,2-dihidro-l-car boetoxi-2-/7trans-3-(3-piridil)alil_/r-3H-indazol-3~ona (Ex0 213) na forma de um óleo (0,84 g) com rendimento de 37$ e pureza satisfatória como determinada por análise de RMLT e espec trai de massa.
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te, mas utilizando o álcool adequado em vez do álcool alílico usado imediatamente acima, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula C (Ra=Rb=H; Rd=CO^Et):-
Exem pio A Q n -P * p · x · (“0) tempo de reacção (horas) rendi mento
214a -0¾. 3-piridazinilo óleo 16 35
215b -CH2- 3-metilpirid-4-ilo óleo 24 22
216° -0¾. 3-etilpirid-4-ilo óleo 24 32
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Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento
217d -0H2- 4-pirimidinilo 117-119 24 34
218e -ch2- 4-metoxipirid-3- ilo óleo 4 10
f 2191 -ch2- 3-metoxipirid-4- ilo óleo 30 30
Notas * Quando se obteve o produto com óleo, verificou-se que ti nha pureza satisfatória como descrito por análise de TLC, IV e/ou RMN.
a. Descreveu-se a 3-hidroximetilpiridazina em Acta Chem. Scand., 1947, 1, 619.
b. Preparou-se o composto 4-hidroximetil-3-metilpiridina co mo sólido, p.f. 82-84° C com rendimento de 74%, por redu ção de 3-metilisonicotinato de etilo (J. Chem. Soo., 1984, 1501) com hidreto de lítio e alumínio.
c. Descreve-se a 3-etil-4-hidroximetilpiridina em J. Org. Chem. 1986, 51, 2289.
d. Descreve-se a 4-hidroximetilpirimidina em Buli. Soc. Chim. Belg., 1982, 91, 153.
e. Preparou-se a 3-hidroximetil-4-metoxipiridina na forma de um óleo de pureza satisfatória por redução do 4-metoxinicotinato de metilo (preparado como descrito em J.
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Chem. Soç,, 1966, 1819) com hidreto de lítio e alumínio,
f. Descreve-se a 4-hidroximetil-3-.metoxipiridina em Tet., 1958, 3, 60.
Exemplo 220
Agitou-se e aqueceu-se a 175° 0 durante 5 horas uma mistura de l,2-dihidro-2-(3-bromopirid-5-ilmetil)-l-carbo etoxi-3H-indazol-3-ona (2 g» Ex. 101), cianeto cuproso (0,75 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml). Arrefeceu-se a mistura, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno (x 3)o Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se para se obter a l,2-dihidro-l-etoxi-2-(3-cianopirid-5-ilmetil)-3H-indazol-3-ona, na forma de um óleo (0,45 g) com rendimento de 20%, de pureza satisfatóiia determinada por análise de IV e RMN.
Exemplo 221
Aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora uma mistura de l,2-dihidro-2-(2-aminotiazol-4-ilmetil)-l-carboetoxi-3H-in dazol-3-ona (3,2 g; Ex. 199) e anidrido acético (10 ml). Evaporou-se a mistura para se obter a l,2-dihidro-3-(2-acetamido tiazol-4-ilmetil)-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido (2,8 g), p.f. 134-136°C (recristalizado de acetato de etilo) com rendimento de 76%.
Exemplo 222
Repetiu-se o procedimento de alquilação descrito para a preparação do material de partida do Exemplo 144 usando 5-clorometil-l,2,4-triazole (J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 153θ) em vez de brometo de trans-cinamilo e efectuou-se a reacção à temperatura ambiente. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna utilizando uma mistura de acetato de
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etilo e etanol (50/1 v/v) como eluente. Obteve-se assim a 1,2 -dihidro-l-carboetoxi-2-(l,2,4-triazol-5-ilmetil)-3H-indazol-3-ona na forma de um sólido, p.f. 147-150° 0 com rendimento de 25%.
Exemplos 223-265
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhante ao descrito nos Exemplos 111-142, mas utilizando a 1,2-dihidro-l-carboetoxi-2-substituida-3H-indazol-3-ona adequada e efectuando a reacção à temperatura ambiente, obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento $
223a* -ch2- 3-cianopirid-5-ilo 217-219 0.5 30
224 -ch2- 3-piridazinilo 151-153 0.3 75
225* -ch2- 2-metiltiazol-5-ilo 183 0.8 68
226b -ch2- 3-quinolilo 213-215 0.8 61
227 -CHg- 4-quinolilo 194-200 0.8 76
228* -0H2- 4-isoquinolilo 249-251 0.3 89
229°* -ch2- 3-piridilo 165 1 40
230 -ch2- 4-tiazolilo 147-149 0.5 42
- 109 -
Exem pio A Q p.f. (°O tempo de reacção (horas) rendi mento %
231 -0H2- 2-acetamidotiazol- -4-ilo 250-260 0.5 75
232 -ch2- 2-aminotiazol-4- ilo 220-222 0.5 59
233d -ch2- 5-isoxazolilo 125 0.5 32
234a -ch2- 3,5-dinetilisoxazol-4-ilo 204 0.5 60
235 -ch2- 3-pirazolilo 211-213 0.5 52
236 -ch2- 4-pirazolilo 223-225 0.5 32
237 -ch2- l,2,3-triazol-4- ilo 158-160 0.3 82
238 -ch2- l,2,4-triazol~5- ilo 202-205 0.3 62
239 -ch2- 1,2,5-tiadiazol- -3-110 146-148 0.5 78
240 -ch2- 1,2,3-tiadiazol- -4-ilo 153-154 0.5 55
241® -ch2- 3-indolilo 194-198 3 55
- 11c “
Exem pio A Q P · -L · (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento %
242 -ch2- 1,2-dihidro-3-oxo- -3H-in dazol-2-ilo 239-240 1 79
243 -ch2- 4-metilpirid-3-ilo 194-196 0.5 29
244d -ch2- 3-cloropirid-5-ilo 184-186 0.3 40
245d -ch2- 3-fluoropirid-5-ilo 195 1 36
246 -ch2- 3-metilpirid-4-ilo 180-181 0.5 64
247 -ch2- 3-etilpirid-4-ilo 140-142 0.5 30
248 -gh2- 2-metoxipirid-4-ilo 179-180 0.5 56
249 -ch2- 2-bromopirid-4-ilo 160-161 0.5 50
250 -ch2. 3-bromopirid-4-ilo 186-187 0.5 40
251 -ch2- 2-bifenililo 165-168 2 92
252 -ch2- 2-piridiltio 120 0.3 85
253 -ch2- fenoxi 173-175 1 91
254a -(CH2)2- 3-piridilo 122 0.5 25
255 -(0¾ )2- 4-piridilo 131-132 0.5 62
- 111 -
Exem pio A Q ~ -0 p.x . (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento
256d -ch2- trans-(3-biridil)- vinilo 173 0.5 23
257f ligação directa 2-propinilo 170-174 0.3 88
258s ligação directa metilalilo 182-185 0.5 88
259d -CH2- 4-metoxipirid-3- ilo 163 0.2 35
260ά -ch2- 3-met uzipirid-4- ilo 156-158 0.5 55
261 -ch2- 4-pirimidinilo 128-131 0.3 35
262a -ch2- l-metilimidazol-5- ilo 200 (decomp.) 3 38
263a -ch2- l-metilpirazol-4- ilo 166-168 1 76
264 -°h2- l,2,3-tiadiazol-5- ilo 160-162 0.5 35
265 -ch2- 5-isotiazolilo 142-143 0.3 55
- 112 -
Notas * Efectuou-se a reacção utilizando o procedimento descrito nos Exemplos 111-142, isto é aqueceu-se a mistura sob re fluxo.
a. Utilizaram-se três equivalentes de hidróxido de potássio em pó.
b. Efectuou-se a hidrólise a 50° C.
c. Ex. 229, Ra=7-metilo, Rb=H.
d. Utilizaram-se dois equivalentes de hidróxido de potássio em pó.
e. 0 material de partida era l,2-dihidro-2-/”l-(t-butoxicar bonilJ-indol-õ-ilmetil/Z-l-carboetoxi-ÚH-indazol-S-ona (Ex. 205) e efectuou-se a hidrólise a 40° C.
f. A hidrólise foi efectuada a 40° 0.
g. Ex. 258, Ra=5-nitro, Rb=H.
Exemplos 266-269
Usando um procedimento de hidrólise semelhante ao descrito no Exemplo 143, mas utilizando a mistura adequada de compostos N- e 0-alquilados de fórmulas C e D respectivamente (Ra=Rb=H; Rd=C02Et) obtiveram-se os seguintes compostos de fórmula B (Ra=Rb=H):
- 113 -
Exem pio A Q p.f. (°C) tempo de reacção (horas) rendi mento
266a -ch2- 4-imidazolilo 222-229 1 77
267 -ch2- 4-piridazinilo 171-172 1 13
268b -ch2- ciclohexen-l-ilo 189-195 0.3 64
269° -ch2- 3-piridilo 220-225 2 59
Notas
a. 0 produto é uma mistura de tautómeros 4-imidazolilo e 5-imidazolilo.
b. A hidrólise foi efectuada utilizando as condições descri tas no Exemplo 111, isto é aqueceu-se sob refluxo uma mistura de materiais 17- e O-alquilados, hidróxido de potássio e etanol.
c. Ex. 269, Ra=4-nitro, Rb=H; efectuou-se a hidrólise usando as condições descritas no Exemplo 111 com a excepção da reacção ter sido efectuada à temperatura ambiente.
Prepararam-se as misturas de partida necessárias de compostos N- e O-alquilados de fórmula 0 (Ra=Rb=H; RdsCO^Et) e D (Ra= =Rb=H; Rd=C02Et) da forma seguinte:
Adicionou-se gota a gota uma solução de azocicarboxilato de dietilo (1,9 g) em tetrahidrofurano (12 ml) em 30 minutos a uma mistura de 4-hidroximetilimidazole-l-carboxila- 114 -
to de t-butilo (1,4 g; ele próprio preparado como óleo de pureza satisfatória mas em mistura com 5-hidroximetilimidazole-1-carboxilato de t-butilo por reacção de 4-hidroximetilimida zole e dicarbonato de di-t-butilo utilizando o processo descrito na parte do Ex. 154 que se refere à preparação dos materiais de partida), trifenilfosfina (2,8 g) e 1,2-dihidro-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona (1,5 g) em tetrahidrofurano (25 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e em seguida evaporou-se à secura. Adicionou-se tolueno, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico Hí. Separou -se a fase aquosa, tornou-se básica com uma solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (x 3)° Combinaram-se os extractos, secaram-se (HgSO^) e evaporaram-se para se obter um óleo que se cristalizou por trituração em acetato de etilo. Obtiveram-se 0,92 g (46%), p.f. 151° C, de uma mistura de l,2-dihidro-2-(l-t-butoxicarbonilimidazole-4-il)metil-l-carboetoxi-3H-indazol-3-ona e 3-(l-t-butoxicarbonilimidazole-4-ilmetoxi)-l-carboetoxi-lH-indazole e os deriva dos correspondentes de imidazol-5-ilo (material de partida pa ra Ex, 266).
Utilizando um procedimento de alquilação semelhan te mas utilizando 4-hidroximetilpiridazina (preparada como descrito em Monat. Fur Chemie., 1973, 104, 1354) obteve-se co mo óleo com rendimento de 72/ uma mistura de 1,2-dihidro-l-carboetoxi-2-(4-piridazinil)metil-3H-indazol-3-ona e 1-carbo etoxi-3-(4-piridazin.il)metoxi-lH-indazole (material de partida para Ex. 267).
Repetiu-se o procedimento de alquilação descrito no Exemplo 109 com a excepção de o agente alquilante ser o brometo de ciclohex-l-enilmetil (J. Ohem. Soe», 1956, 4060) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Obteve-se como óleo num modo quantitativo, uma mistura de 1,2 -dihidro-l-ctirboetoxi-2-(ciclohex-l-enil)metil-3H-indazol-3- 115 -
-ona e l-carboetoxi-3-(ciclohex-l-en.il)netoxi-lH-indazole (ma terial de partida para Ex, 268).
Repetiu-se o procedimento de alquilação descrito no Exemplo 108 com a excepção de se utilizarem como materiais de partida a l,2-dihidro-l-carboetoxi-4-nitro-3H-indazol-3-ona e cloridrato de 3-clorometilpiridina e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 17 horas. Obteve-se assim, como óleo com rendimento de 56%, uma mistura de 1,2-dihidro-l-carboetoxi-4-nitro-2-(pirid-3-il)metil-3H-indazol-3-ona e 1-carboetoxi-4-nitro-3-(pirid-3-il)metoxi-lH-indazole (material de partida para Ex. 269).
Obteve-se o l,2-dihidro-l-carboetoxi-4-nitro-3H-indazol-3-ona imediatamente acima a partir do ácido 2-amino-β-nitrobenzóico utilizando o processo descrito em J. Med. Chem., 1984, 27, 768, com a excepção de se utilizar cloreto estanoso em vez de sulfito de sódio para reduzir o sal de dia zónio intermediário. Tratou-se o produto assim obtido com cio, roformato de etilo na presença de uma mistura de 4-dimetilami nopiridina e piridina (1/9 v/v) à temperatura ambiente durante 15 horas. Obteve-se como sólido, p.f. 234-236° C, o 1,2-di hidro-l-carboetoxi-4-nitro-3H-indazol-3-ona.
Exemplo 270
Utilizando um procedimento análogo aos descritos nos Exemplos 48-51 o tratamento de l,2-dihidro-2-benzil-6-metoxi-3H-indazol-3-ona (Ex. 174) com tribrometo de boro produziu a l,2-dihidro-2-benzil-6-hidroxi-3H-indazol-3-ona como só lido, p.f. 206-207° C com rendimento de 21$.
Exemplos 271-272
Obteve-se a l,2-dihidro-2-(2-diacetilaminobenzil2
-3H-indazol-3-ona (Ex. 152) como segundo componente de uma
- 116 -
mistura a três componentes obtida por acetilação de 1,2-dihidro-2-(2-aminobenzil)-3H-indazol-3-ona (3x. 151). A eluição a dicional por cromatografia de coluna produziu o terceiro componente que se provou ser l,2-dihidro-2-(2-acetamidobenzil)-l-acetil-3H-indazol-3-ona (Ex. 271), obtido como sólido (0,2 g), p.f. 171-173° C com rendimento de 31$.
Utilizando um procedimento de hidrólise semelhante ao descrito nos Exemplos 111-142, mas utilizando a 1-acetil-3H-indazol-3-ona (Ex. 271) como material de partida e efectuando a reacção a temperatura ambiente durante 5 minutos obteve-se um produto bruto que foi purificado por cromatografia utilizando uma mistura de cloreto de metileno/éter/metanol (10/10/1 v/v) como eluente. Obteve-se assim a 1,2-dihidro -2-(2-acetamidobenzil)-3H-indazol-3-ona (Ex. 272) como sólido, p.f. 238-243° C com rendimento de 83%.
Exemplo 273
Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma mistura de l,2-dihidro-6-amino-2-(3-piridilmetil)-3H-indazol-3-ona (1,8 g), bis(trimetilsilil)acetamida (2,5 ml) e clorofórmio. Adicionaram-se trietilamina (2,1 ml) e anidrido de ácido hexanóico (2,9 ml) por sua vez e aqueceu-se a mis tura sob refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml), adicionou-se hidróxido de sódio 2M (10 ml) e aqueceu-se a mistura a 40° 0 durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura, acidificou-se a pH 6 com ácido clorídrico 115 e evaporou-se a maior parte do metanol. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo (x 4). Secaram-se os extractos (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia usando uma mistura de cloreto de metileno e metanol (95/5 v/v) como eluente. Obteve-se assim a 1,2-dihidro-6-hexanamido-2-(3-piridilmetil)3H-indazol~3-ona como sóli do (0,85 g), p.f. 173-174° 0 com rendimento de 50$.
- 117 A l,2-dihidro-6-amino-2-(3-piridilmetil)-3u-indazol-3-ona usada como material de partida foi obtida da forma seguinte:
Repetiu-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 4-carbometoxi-2-nitro-IT-(3-piridilmetil)-benzamida (ela própria preparada como sólido, p.f. 96-100° C com rendimento de 92%, a partir de cloreto de 4-carbonetoxi-2-nitrobenzoilo (preparado por reacção do ácido 4-carbometoxi-2-nitrobenzóico (Beilstein, 9, 852) e cloreto de tionilo) e 3-aminometilpiridina utilizando o processo descrito para a preparação do material de partida para o Ex. 24), utilizando hidróxido de sódio 2E (2 equivalentes) como base, utilizando etanol em vez de metanol como solvente reaccional e com um tempo de duração da reacção de 3 horas. Obteve-se assim a 1,2 -diliidro-6-carboxi-2-(3-piridilmetil)-3H-in.dazol-3-ona como sólido, p.f. 275-280° C com rendimento de S2%.
Preparou-se uma suspensão do produto assim obtido (4,84 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (25 ml), Adicionou-se azida de difenilfosforilo (4,65 ml) e em seguida adicionou-se t-butanol (6,8 ml) por sua vez seguido da adição gota a gota de trietilamina (3,25 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida aqueceu-se a 80° C di?.rante 3 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando uma mistura, de cloreto de metileno e metanol (95/5 v/v) como eluente. Obteve-se assim a 1,2-dihidro-6-t-butoxic arbonilamino-2-(3-piridilmetil)-3H-inàazol-3-ona como sólido (3,7 g) p.f. 185-205° 0 (decomp.) com rendimento de 61%.
Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 Iioras uma mistura do produto assim obtido, ácido trifluoroacético (20 ml) e cloreto de metileno (20 ml). Adicionou-se éter die tílico ao resíduo e separou-se o produto por filtração. Obte ve-se assim a l,2-dihidro-6-amino-2~(3-piridilmetil)-3H-inda zol-3-ona (material de partida para Ex. 273) como sólido (1,8
- 118
g), p.f. 150° C com rendimento de 70%.
Exemplo 274
A seguir apresentam-se formas cie dosagem farmacêu tica representativas contendo o composto de fórmula I, ou um seu derivado de alcoxi (l-4C)carbonilo, ou um seu sal (de ora em diante referido como composto X), pera utilização terapêutica ou profilática em seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comnrimicÍG
Composto X........... 100
Lactose Ph. Eur.................... 182.75
Croscarmelose de sódio 12.0
Pasta de amido de milho (5% w/v pasta,)....2.25
Estearato de magnésio .......... 3.0 (b) Comprimido II mg/comrrimido
Composto X ........... 50
Lactose Ph. Eur....... 223.75
Croscarmelose de sódio 6.0
Amido de milho 15*0
Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/vi2.25
Estearato de magnésio ............3.0 (c) Comprimido III mg/comprimido
Composto X 1.0
Lactose Ph. %ur 93.25
Croscarmelose de sódio 4.0
Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v).....
Estearato de magnésio ............
0.75
1.0 (d) Cápsula
ri;’7 cápsula
Composto X 10 mg
Lactose Ph. Fur........... 488.5
Estearato de magnésio 1.5 (e) Injecção I (50 mg/ml)
Composto X...................... 5£>% p/v
Solução U’.í de hidróxido de sódio ........................... 15.0% v/v
Ácido clorídrico 0,1 X (para ajuste do pH a 7.6)
Polietileno glicol 400 .......... 4.5% p/v
Água para in jecçdes até 100%
(f) Injecção, II (10 ng/ml)
Composto X ....................... 1.0% p/v
Fosfato de sód,io EP .............. 3.6% p/v
Solução 0,1 I.I de hidróxido de sódio ............................15.0% v/v
Água para injecções até 100% (g) Injecção III (Img/ml, tamponada a mo
Composto X ............... 0.1%p/v
Fosfato de sódio BP .............. 2.26%p/v
Ácido cítrico .......... 0.38%p/v
Polietileno glicol 400 ........... 3.5% p/v
Água para injecções até 100% (h) Aerossol I mg/ml
Composto X ....... 10.0
Trioleato de sorbitano...........13.5
Triclorofluorometano ......... 910.0
Diclorodifluorometano 490.0
- 120 (i) Aerossol II mg/ml
Composto X ························0.2
Trioleato de Sorbitano 0.27
Triclorofluorometano...... 70.0
Diclorodifluorometano ........ 280.0
Diclorotetrafluoroetano ........... 1094.0 (j) Aerossol IIImg/ml
Composto Σ 2.5
Trioleato de Sorbitano 3.38
Triclorofluorometano 67.5
Diclorodifluorometa.no ............. 1086.0
Diclorotetrafluoroetano ...........191.6 (k) Aerossol IVmg/ml
Composto X .. 2.5
Lecitina de soja 2.7
Triclorofluorometano 67.5
Diclorodifluorometano ............. 1086.0
Diclorotetrafluoroetano 191.6
Nota
As formulações acima apresentadas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos da técni ca farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ter revestimento entérico aplicado por meios convencionais, por exemplo para se obter um revestimento de acetato ftalato de celulose. As formulações do tipo aerossol (h)-(k) podem ser utilizadas em contentores convencionais, com doses medidas, e os agentes de suspensão trioleato de sorbite.no e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo como por exemplo monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, polissorbatu 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleico.
- 121 Ra
Rb H
Ra
IV
- 122
- 123
IX
CO.Q
XII
Ra
- 1^4 f

Claims (2)

  1. Processo para a preparação cie uma nova 1,2-dihidro-3H-indazol-3-ona com a fórmula I na qual
    i) Ra é hidrogénio, halogéneo, nitro, hidroxi, alcanoiloxi (2-6C), alquilo(1-6C), alcoxi(l-6C), fluoroalquilo(l-4C), alcanoilo(2-6C), amino, alquil(l-6C)amino, di/ alquiKl-4C)_7amino, alcanoil(2-6C)amino ou hidroxialquilo(l-6C), ii) Rb é hidrogénio, halogéneo, alquilo(l-óC) ou alcoxi(l-6C), iii) Y é um grupo com a fórmula -A^-X-A^-Q em que A1 é alqui leno(l-6C), alcenileno(3~6C), alcinileno(3-6C) ou ciclo alquileno(3--60) contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre hidroxi, ciano, carbamoilo, carboxi, al coxi(l-4C)carbonilo e fenilo, ou A é fenileno contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre halogéneo, trifluorometilo, alquilo(1-60) ou alcoxi(l-6C), X é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, imino, alquil(l-6C)imino, al canoil(l-6C)imino, iminocarbonilo (isto é -NH.0O- ou -CO.NH-) ou fenileno contendo .opcionalmente um substituinte escolhido entre halogéneo, trifluorometilo, alquilo(l-ôC) ou alcoxi(l-6C), ou X é uma ligação directa a A , A é alquileno(1-60), alcenileno(3-6C) ou alcinileno(3-6C) em que se pode substituir um constituinte me
    - 126 - tileno por um grupo oxi, ou tio, ou A é cicloalquileno (3-6C) como acima definido ou é uma ligação directa a Q, ou o grupo -A^-X-A^- é uma ligação directa a Q, ou Y é alquilo(2-10C), alcenilo(3-100) ou alcinilo(3-60) contendo opcionalmente um substituinte escolhido entre alcoxi(l-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(l-èC)sulfinilo, alquil (l-6C)sulf onilo, ciano, carbamoilo, N-/alquil(l-6C)7-carbanoilo, lT,N-di7alQuil(l”4G )7carkamoilo, amino, alquil(1-60)amino, di—/.“aTqnxl. (l-4G)7am^-no» morfolino, piperidino, tiofenoxi e fenoxi, e Q é rrilo, he teroarilo ou um seu derivado hidrogenado, que pode opcio nalmente conter um ou dois substituintes escolhidos entre alquilo(1-100), alcenilo(2-10G), alcoxi(1-100), halogéneo, nitro, hidroxi, oxo, alquil(1-6C)tio, alquil (l-6C)sulfinilo, alquil(l-GC)sulfonilo, amino, alquil (l-6C)amino, di-/ alquil(1-4Ccarbamoilo, a-/“alquil(l-6C)7c arbomoilo, X,E-di-/ alquil(1-4G)carba moilo, ciano, alcuxi(l-4G)carbonilo, carboxi, fenilo, fenilalquilo(l-4C), fluoroalquilo(l-4C), alcanoilo(2-6C), alcanoil(2-60)amino, d.i-/“alcahoil(2-6C)7alnih.o e hidroxialquilo(l-ôG), ou pode conter um substituinte al quileno(l-4C)dioxi, e em que um ou nais dos referidos grupos fenilo, fenoxi, ou tiofenoxi podem eles próprios conter um ou dois substituintes opcionais escolhidos en tre halogéneo, fluoroalquilo(l-4C), nitro, carbamoilo, N-7alquil(l“6C )7carbamoilo, 1T,II-di-/ alquil(l-4Çjcarbamoilo, ciano, alquilo(l-GC) e alcoxi(l-6C) ou
    Y é benzilo contendo opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos entre metilo, metoxi, nitro e amino ou um substituinte metilenodioxi, e ainda em qualquer das alternativas anteriores (i), (ii) e (iii) com condi ção de quando Y for butilo ou 4-metil-, 4-meto~:i- ou 4-etoxifenilo, Ra ser diferente de hidrogénio, cloro, me tilo ou etilo, e quando Y for alquilo(2-5C) de cadeia linear contendo opcionalmente um substituinte hidroxi
    - 127 - situado no terminal da cadeia, cu for fenilo ou benzilo não substituído, ou for benzilo contendo um substituinte acetilo, Ra ser diferente de hidrogénio, e quando Y for fenilo, Ra ser diferente de nitro, cloro, dimetilamino, metilo ou metoxi, quando Y for tolilo, Ra ser diferente de hidrogénio, metilo, cloro ou nitro, quando Y for clorofenilo, Ra ser diferente de hidrogénio ou cloro, quando Y for 4-clorobenzilo, 4-metoxibenzilo ou 2-hidroxifenilo Ra ser diferente de hidrogénio, quando Y for 2-hidroxi-5-t,-butilfenilo, Ra sei’ diferente de hidro génio ou metilo, e quando Y for 2-piridilo ou 2-carboxi fenilo, Ra ser diferente de hidrogénio ou cloro, ou com. a condição de Y não ser acetilbenzilo, 4-metoxibenzilo,
    4-clorobenzilo ou benzilo quando Ra e Rb forem ambos hi drogénio, ou de um seu derivado de alcoxi(1-4C)carbonilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, carac terizado por:
    (a) desproteger-se um derivado de indazolona protegido com a fórmula II na qual Ra e Rb têm as significações acima definidas e Rd é um grupo protector, (b) ciclizar-se um ácido 2-hidrazino-ben.zóico com a fórmula V
    128 - ou um seu derivado reactivo, em que Ra e .Rb têm as significações acima definidas, (c) ciclizar-se um derivado de 2-aminobenzamida com a fórmula
    VIII
    VIII na qual Z é um grupo substituível adequado;
    (d) para a preparação de um novo composto com a fórmula I em que Ϊ é o grupo Q, isomerizar-se um derivado de 2-hidroxi -3-substituído-2H-indazolé com a fórmula XI
    XI ou um seu sal de metal alcalino ou um complexo de sulfito de metal alcalino formado com ele;
    - 129 - (e) para a preparação dos novos compostos de fórmula 1 em que nilo ou sulfonilo, e/ou em que um ou mais dos outros subs tituintes é alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, oxidar-se um composto com a fórmula I em que Y é um grupo com a fór dos outros substituintes é alquiltio, (f) para a preparação dos novos compostos de fórmula I que contêm um ou mais grupos hidroxi fenôlicos, desproteger-se uma versão protegida desse composto de fórmula I (g) para a preparação dos novos compostos de fórmulas I ou II que contêm um ou mais grupos alcanoilamino ou dialcanoila mino acilar-se um composto com a fórmula I ou um composto com a fórmula II que contem um ou mais grupos amino, (h) para a preparação dos novos compostos com a fórmula I em que Ra é amino, ou Y é um grupo com a fórmula -Α~-Χ-Α*“-$ ou um grupo -A -X-A - é uma ligação directa s Q e em que existem um ou mais substituintes amino em Q, reduzir-se o composto correspondente em que Ra é nitro ou em que existem um ou mais substituintes nitro em Q, ou (i) para a preparação dos novos compostos de fórmula I em que
    Y é um grupo com a fórmula -A -X-A' alcenilo, reduzir-se o composto correspondente em que A e em seguida quando se pretender um derivado de alcoxi(1-4C) carbonilo, fazer-se reagir um composto com a fórmula I com um halogeneto de alcoxi(l-4C)carbonilo na presença de uma base, e quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir um composto de fórmula I com uma base adequada ou (quando está presente um grupo alquilamino ou dialquilamino) com um ácido adequado utilizando um procedimento convencional.
    130 -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, cara.cte rizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
  2. 2-(l-naftilmetil)-, 2-/”l(R)-(naft-l-il)etil_7-, 2-(3-piridil metil)-, 2-(4-piridilmetil)-, 2-/ 1(RS)-(pirid-3-il)etil_7-,
    2-(2-cloropirid-3-ilmetil2-(5-tiazolilmetil)-, 2-(2-amino benzil)-, 2-(l,2,5-tiadiazol-3-ilmetil)-, 2-(3-metilpirid-4~ -ilmetil)-, 2-(3~etilpirid-4-ilmetil)~ e 2-(2-metoxipirid-4-ilmetil)-l,2-dihidro-3d-indazol-3-ona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    -3a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se obterem sais de metais alcalinos, de metais alcalino-terrosos, ce amónio e de alumínio, sais com bases orgânicas produzindo catiões fisiologicamente aceitáveis e, para os sais de compostos de fórmula 1 contendo um grupo alquilamino ou dialquilamino, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
    - 4Processo para a maceutica caracterizado por -indazolona com a fórmula I uma e Y preparação de se incorporar em que Ra, Rb cações definidas na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuti camente aceitável, ou um seu derivado de alcoxi(l-4C)carbonilo, ou uma l,2-dihidro-3H~indazolona de fórmula 1 em que Y é butilo ou 4-metil-4-etoxi- ou 4-metoxifenilo, Ra é hidrogénio, halogéneo, metilo ou etilo e Rb é hidrogénio, ou em que alquilo(2-5C) de cadeia linear contendo opcionalmente um tituinte hidroxi situado na parte terminal da cadeia, nilo ou benzilo não substituído, ou é benzilo contendo um subs tituinte acetilo, e Ra e .Rb são hidrogénio, ou um seu sal far i suba ou é fe
    - 131 maceuticamente aceitável, cu um seu derivado de alcoxi(1-40)
    Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado por se incorporar adicionalnente um agente não-esteroi de anti-inflamatório inibidor da ciclooxigenase e um suporte farmaceuticamente aceitável.
    As requerentes declaram que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados corno pedidos de Patente Euro peia em 19 de Janeiro de 1987 e em 31 de Julho de 1987, sob os nss 87400122.5 e 87401798.1.
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