PT100821B - Compostos amino terciario substituidos com triazolilo e seus sais, e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

COMPOSTOS AMINO TERCIÁRIO SUBSTITUÍDOS COM TRIAZOLILO E SEUS

SAIS, E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a compostos amino terciário substituídos com triazolilo, de fórmula geral (I):

em que A representa uma ligação simples, um grupo alquileno inferior ou um grupo carbonilo; B representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou 6 membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno; o anel D representa um grupo arilo

facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno; e o anel E representa um anel 4H-1,2,4-triazole, um anel 1H-1,2,4-triazole ou um anel 1H-1,2,3-triazole; ou seus sais; e a processos para a sua preparação.

Estes compostos possuem actividade inibidora de aromatase e são úteis como medicamentos para prevenir e curar o cancro da mama, mastopatia, endometriose, prostatomegalia, histeromioma e cancro no corpo do útero.

CAMPO DO INVENTO

O presente invento diz respeito a novos compostos amino terciário substituídos com triazolilo, tendo uma actividade inibidora de aromatase, úteis como medicamentos.

ANTECEDENTES DO INVENTO

No que reSpeita à biossíntese do estrogénio, sabe-se que uma enzima aromatase participa no passo final da via da sua biossíntese. A aromatase é uma enzima que aromatiza o anel A de um esteroide com um substrato de androgénio para formar estrogénio. Por conseguinte, por meio da inibição da actividade da enzima, é possível a prevenção e a cura de várias doenças que são causadas por estrogénio como factor de agravamento.

Com base neste conhecimento, tem sido propostos, até agora, alguns compostos inibidores' de aromatase. Como exemplos típicos deles, são mencionados compostos metilo substituídos com imidazolilo ou triazolilo ou piridilo descritos na Patente Europeia Aberta à Inspecção Pública Nos. 236 940 e 293 978.

Contudo, os compostos do presente invento são estruturalmente claramente diferentes dos compostos conhecidos na medida em que os primeiros têm um.grupo amino terciário substituído com triazolilo. Tais compostos tendo um grupo amino terciário substituído com triazolilo, quase não têm sido produzidos até aos nossos dias. Em particular, qualquer método eficaz de dirigir a alquilação, especialmente arilação, do grupo amino terminal, tem sido, até agora, desconhecido.

SUMÁRIO DO INVENTO

O presente invento proporciona novos compostos amino terciário substituídos com triazolilo que são estruturalmente diferentes de quaisquer compostos conhecidos e proporciona também um método óptimo para produzi-los. Para além disso, os novos compostos mostraram ter uma excelente actividade inibidora da aromatase. Com base nesta descoberta, o presente invento foi desenvolvido ao longo desta Memória Descritiva.

Especificamente, os novos compostos amino terciário substituídos com triazolilo proporcionados pelo presente invento são representados pela seguinte fórmula geral (I):

^XA —D em que A representa uma ligação simples, um grupo alquileno inferior ou um grupo carbonilo;

B representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou 6 membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno;

o anel D representa um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio,

enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno; e o anel E representa um anel 4H-1,2,4-triazole, um anel 1H-1,2,4-triazole ou um anel 1H-1,2,3-triazole;

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Os compostos de fórmula (I) do presente invento serão explicados com mais pormenor aqui a seguir.

termo inferior, tal como utilizado nesta Memória Descritiva, indica uma cadeia de carbonos linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que de outro modo especificamente definido.

Por conseguinte, um grupo alquile inferior inclui, concretamente, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo (amilo), um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo terc-pentilo, um grupo 1-metilbutilo, um grupo 2-metilbutilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, um grupo hexilo, um grupo iso-hexilo, um grupo 1-metilpentilo, um grupo 2-metilpentilo, um grupo 3-metilpentilo, um grupo 1,1-dimetilbutilo, um grupo 1,2-dimetilbutilo, um grupo

2.2- dimetilbutilo, um grupo 1,3-dimetilbutilo, um grupo 2,3-dimetilbutilo, um grupo 3,3-dimetilbutilo, um grupo 1-etilbutilo, um grupo 2-etilbutilo, um grupo 1,1,2-trimetilpropilo, um grupo

1.2.2- trimetilpropilo, um grupo 1-etil-l-metilpropilo e um grupo l-etil-2-metilpropilo. De entre eles são preferidos um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo e um grupo butilo.

grupo alquileno inferior é uma cadeia de carbonos linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, que inclui, concretamente, por exemplo, um grupo metilenò, um grupo etileno, um grupo propileno, um grupo tetrametileno, um grupo 2-metiltrimetileno, um grupo 1-etiletileno, um grupo pentametileno, e um grupo 1,2-dietiletileno. De entre eles, são preferidos um grupo metilenò e um grupo etileno.

grupo arilo relativamente aos aneis B ou D inclui, por exemplo, um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo antracenilo e um grupo fenantrenilo; e o grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo desde 1 até 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto relativamente ao anel, inclui, por exemplo, um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo tiazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo oxazolilo, um grupo imidazolilo, um grupo triazolilo, um grupo pirrolilo, um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, e um grupo piradinilo. 0 grupo benzo-heterocíclico composto por um dos heteroanéis anteriores e por um anel de benzeno relativamente ao anel inclui, por exemplo, um grupo benzotiazolilo, um grupo benzoxazolilo, um grupo quinolilo, um grupo isoquinolilo, um grupo benzotriazolilo, e um grupo benzofurazanilo.

Os anteriormente referidos grupo arilo, grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo desde 1 até 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, e grupo benzo-heterocíclico composto por um dos heteroaneis anteriores e por um anel de benzeno pode, cada um deles, ter um ou mais, de preferência 1 ou 2, substituintes.

Como exemplos dos substituintes para os grupos, são aí mencionados um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo trifluorometilo, um grupo hidroxilo, um grupo

MT

amino, um grupo mono- ou di-alquil inferior-amino, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, um grupo alcanoilo inferior, um grupo alcanoil inferior-oxi, um grupo alcanoil inferior-amino, um grupo aroilo, um grupo aroiloxi, um grupo carbamoilo, um grupo mono- ou di-alquil inferior-aminocarbonilo, um grupo ácido sulfónico, um grupo alquil inferior-sulfonilo, um grupo sulfamoilo, e um grupo mono- ou di-alquil inferior-sulfamoilo. De entre eles são preferidos um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo trifluorometilo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, e um grupo alcanoil inferior-amino. São mais preferidos um átomo de halogénio, um grupo ciano e um grupo nitro.

átomo de halogénio inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. 0 grupo alcoxi inferior inclui um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo terc-butoxi, um grupo pentiloxi (amiloxi), um grupo isopentiloxi, um grupo terc-pentiloxi, um grupo neopentiloxi, um grupo 2-metilbutoxi, um grupo 1,2-dimetilpropoxi, um grupo 1-etilpropoxi e um grupo hexiloxi. De entre eles são preferidos um grupo metoxi e um grupo etoxi.

grupo alcoxi inferior-carbonilo inclui um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propoxicarbonilo, um grupo isopropoxicarbonilo, um grupo butoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, e um grupo pentiloxicarbonilo; o grupo alcanoil inferior-oxi inclui um grupo acetiloxi, um grupo propioniloxi, um grupo butiloxi, um grupo valeriloxi, e um grupo isovaleriloxi; e o grupo alcanoil inferior-amino pode ser linear ou ramificado e inclui um grupo acetilamino, um grupo

propionilamino, um grupo butirilamino, um grupo valerilamino, e um grupo isovalerilamino.

grupo aroiloxi inclui um grupo benziloxi, um grupo 1-naftilcarboniloxi, um grupo 2-naftilcarboniloxi, um grupo tieniloxi, um grupo pirroliloxi, e um grupo 2-, 3- ou 4- piridilcarboniloxi.

significado do mencionado aplicar-se-á à grupo alquilo inferior anteriormente porção alquilo inferior no grupo inferior-aminocarbonilo grupo mono- ou di-alquil inferior-sulfamoilo. Exemplos metilaminocarbonilo, um grupo dietilaminocarbonilo, um grupo metilsulfamoilo, um grupo dimetilsulfamoilo, mono- ou di-alquil grupos são carbonilo, carbonilo, um um um grupo grupo grupo ou no grupo típicos dos dimetilaminopropilaminoou um grupo dietilaminosulfamoilo.

grupo alquil inferior-sulfonilo inclui um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupo isopropilsulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo isobutilsulfonilo, um grupo sec-butilsulfonilo, um grupo terc-butilsulfonilo, um grupo pentilsulfonilo, e um grupo hexilsulfonilo.

Os compostos do presente invento podem facilmente formar sais com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos, e os sais também têm uma actividade inibidora de aromatase semelhante às 1 bases livres correspondentes. Como sais preferidos, por exemplo, são mencionados sais de ácidos inorgânicos tais como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, nitratos e fosfatos; bem como sais de ácidos orgânicos tais como oxalatos, fumaratos e tartaratos.

Dependendo do tipo dos substituintes nos compostos, os compostos podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio) ou formar sais com aminas orgânicas tais como amoníaco ou trietilamina.

Dependendo do tipo dos substituintes nos compostos, os compostos podem ter um átomo de carbono assimétrico e incluem todos os isómeros tais como diastereómeros isoméricos ópticos baseados no átomo de carbono.

Para além disso, existem vários hidratos, solvatos e tautómeros dos compostos do presente invento, consoante o caso. 0 presente invento inclui os hidratos, solvatos e tautómeros isolados, bem como misturas deles.

Os compostos do presente invento podem ser produzidos por vários métodos, na base das características do seu esqueleto base e também do tipo de substituintes aí existentes. Alguns métodos típicos são mencionados a seguir.

Primeiro Método de Produção

em que X representa um átomo de halogénio, um grupo arilsulfoniloxi, ou um grupo alquil inferior-sulfoniloxi.

A produção do composto pretendido (I) a partir do N-aminotriazole (II) pode ser efectuada por meio das duas vias anteriormente mencionadas. A reacção em cada passo nas vias é alquilação ou acilação do grupo amino, que pode ser conduzida da mesma maneira.

Especificamente, de acordo com a reacção anteriormente mencionada, quantidades correspondentes de compostos de partida da reacção são levadas a entrar em contacto umas com as outras, por exemplo, num solvente que é inerte à reacção, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, acetona ou metil-etil-cetona, na presença de uma base. São

utilizáveis como base, por exemplo, hidreto de sódio, ameto de sódio, n-butil-lítio, t-butóxido de potássio, sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A reacção pode ser efectuada com facilidade à temperatura ambiente.

O grupo arilsulfoniloxi neste caso inclui, por exemplo, um grupo fenilsulfoniloxi, um grupo benzilsulfoniloxi e um grupo p-toluenossulfoniloxi; e o grupo alquil inferior-sulfoniloxi é um grupo sulfoniloxi substituído por um grupo alquilo inferior, incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfoniloxi, um grupo etilsulfoniloxi e um grupo propilsulfoniloxi.

Segundo Método de Produção

(I a) em que A¹ representa um grupo alquileno inferior, no qual número de grupos metileno é inferior ao de A em um.

De acordo com o método, um N-aminotriazole (II) é feito reagir com um composto aldeído (VII) de modo a obter-se a base de Schiff correspondente (IX), se reduzir esta base de modo a obter-se um composto (XI), e se alquilar ou acilar o composto (XI) da mesma maneira que no primeiro método de produção de modo a obter o composto pretendido (Ia); ou se efectuar primeiro a alquilação ou acilação, seguida de reacção com um composto aldeído (VII) para formar a base de Schiff correspondente (XII), e se reduzir esta base de modo a obter-se o composto pretendido (Ia). A reacção de formação da base de Schiff é efectuada por meio de desidratação azeotrópica ou outro processo, num solvente, tal como metanol, etanol, ou um outro álcool, ou benzeno ou tolueno, na presença de um catalisador ácido. A redução pode ser efectuada por meio de um método ordinário, utilizando, por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio ou borociano-hidreto de sódio. Como solvente de reacção, pode-se utilizar um álcool tal como metanol ou etanol, ou um solvente orgânico tal como ácido acético, ou água, ou um solvente misto formado a partir deles. Na redução, a base de Schiff formada não pode ser isolada mas pode ser adicionado um agente de redução à solução reaccional que contem a base de Schiff, de modo a conduzir a redução.

Terceiro Método de Produção

Reacção de Sandmeyer

Reacção do grupo de protecção '‘•'Reacção de Sandmeyer

2'Remoção do grupo de protecção

em que R representa um grupo protector de amino; Y representa um átomo de halogénio; B e D representam, cada um, um grupo arilo, um grupo heterocíclico de 5 membros ou de 6 membros ou um grupo benzo-heterocíclico composto pelo heteroanel anteriormente referido condensado com um anel de benzeno, que está substituído . 2 com um grupo nitro; B representa um grupo arilo, um grupo heterocíclico de 5 membros ou de 6 membros ou um grupo benzo-heterocíclico composto pelo heteroanel anteriormente referido

condensado com um anel de benzeno, que está substituído com um 3 grupo amino; e B representa um grupo arilo, um grupo heterocíclico de 5 membros ou de 6 membros ou um grupo benzo-heterocíclico composto pelo heteroanel anteriormente referido condensado com um anel de benzeno, que está substituído com um átomo de halogénio.

De acordo com o método, são obtidos os compostos substituídos com halogénio de fórmula geral (Ib) ou (Ic) do presente invento.

Resumidamente, um composto de fórmula geral (XIII) ou (XVI) é reduzido de modo a obter-se um composto amino de fórmula geral (XIV) ou (XVII); o composto amino é submetido à reacção de Sandmeyer onde o átomo de halogénio é introduzido e o grupo de protecção é removido, de modo a obter-se um composto de fórmula geral (XV) ou (XVIII), e este é feito reagir com um composto (V) ou (III) de modo a obter-se o composto pretendido (Ib) ou (Ic), respectivamente.

A redução do composto de fórmula (XIII) é efectuada por meio de um método habitual de redução química ou redução catalítica .

São adequados, como agentes para serem utilizados na redução química, metais tais como estanho, zinco ou ferro. São utilizados, na redução catalítica, catalisadores convencionais, incluindo, por exemplo, um catalisador de platina tal como platina ou óxido de platina, um catalisador de paládio tal como negro de paládio ou óxido de paládio, e ou catalisador de níquel tal como níquel Raney.

Pode ser utilizado qualquer solvente convencional, como solvente para a reacção de redução, incluindo, por exemplo, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo e ácido acético. A protecção do átomo de azoto do composto de fórmula de fórmula (XIII) ou (XVI) é efeetuada com um grupo de protecção de acilo convencional tal como um grupo acetilo ou benzoilo. A introdução do grupo de protecção pode ser efeetuada por meio de reacção do composto com anidrido acético, cloreto de acetilo ou cloreto dé benzoilo, na presença de uma base tal como acetato de sódio, piridina, picolina, lutidina, trimetilamina ou trietilamina. Como solventes para a reacção, podem ser utilizados diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, benzeno ou tolueno. A reacção pode também ser efeetuada na ausência de solvente.

Em seguida, o composto (XIV) ou (XVII) assim obtido é submetido a uma reacção de Sandmeyer de modo a que o átomo de halogénio seja introduzido no referido composto e, em seguida, o grupo de protecção é removido de modo a proporcionar um composto (XV) ou (XVIII). A reacção de Sandmeyer pode ser efeetuada por meio de qualquer método habitual, por exemplo, utilizando cloreto cuproso, brometo cuproso ou iodeto cuproso e ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou ácido sulfúrico. Como solvente para a reacção, podem ser utilizados água, acetona, dioxano e tetra-hidrofurano. A remoção do grupo protector pode ser efeetuada por meio de hidrólise ácida com ácido clorídrico diluído ou ácido sulfúrico diluído. Relativamente à reacção entre o composto (XV) assim obtido e um composto (V) ou (III), aplicar-se-á o mesmo procedimento mencionado no primeiro método de produção e no segundo método de produção.

Outros Métodos de Produção (1) Quando os compostos de fórmula (I) do presente invento têm um grupo amino como substituinte, eles podem ser obtidos por meio de redução do composto correspondente do presente invento tendo um grupo nitro. A reacção consiste na oonversão de um substituinte no material de partida correspondente, ao qual se pode aplicar a mesma redução que a que é referida no terceiro método.

(2) Quando os compostos de fórmula (I) do presente invento têm um grupo alcanoil inferior-amino como substituinte, eles podem ser obtidos por meio de reacção do composto correspondente do presente invento tendo um grupo amino com anidrido acético ou outro análogo, por meio de um método habitual.

(3) Quando os compostos de fórmula (I) do presente invento têm um grupo benzotriazole no substituinte B ou como anel D, eles podem ser obtidos por meio de redução do composto correspondente do presente invento tendo um grupo amino (ou um grupo amino monossubstituído) e um grupo nitro como substituintes adjacentes no grupo fenilo, no grupo fenilo a fim de convertê-lo num grupo amino, seguido por reacção do composto reduzido com nitrito de sódio, nitrito de potássio Óu análogos, de modo a efectuar o fecho de anel para formar um grupo benzotriazole no composto.

Os compostos do presente invento assim preparados podem ser isolados e purificados por meio de quaisquer métodos convencionais, por exemplo, por extracção, precipitação, cromatografia fraccionada, cristalização fraccionada, recristalização e análogos. Podem ser produzidos sais dos compostos do presente invento

por meio de sujeição da base livre a uma reacção habitual de formação de sal de modo a obter-se um seu sal desejado.

Os compostos do presente invento têm propriedades farmacológicas valiosas. Por exemplo, eles são úteis como inibidores.de actividade de aromatase e inibidores da biossíntese de estrogénio em mamíferos. Estes compostos inibem a conversão metabólica de androgénios em estrogénios em mamíferos. Portanto, os compostos do presente invento são úteis para o tratamento das doenças dependentes de estrogénio, tais como cancro na mama, mastopatia, endometriose, histeromioma, cancro do corpo uterino, hiperplasia benigna da próstata.

Referências

Pharmacia, 26 (6) 558 (1990);

Clinicai Endocrinology, 32 623 (1990);

J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37 (3) 335 (1990);

Br. J. Câncer, 60 5 (1989);

Endocrinology, 126 (6) 3263 (1990);

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244 (2) (1988);

Endocrinol. Japan, 37 (5) 719 (1990); Steroids, 50 1 (1987).

Métodos Experimentais

Os efeitos farmacológicos dos compostos do presente invento foram identificados pelos métodos a seguir mencionados.

(1) Inibição de aromatase in vitro (a) Inibição de ovário de ratazana

A actividade foi medida de acordo com o método descrito em J. Biol. Chem., 249 5364 (1974). Resumidamente, os microssomas . . 3 de ovário de ratazana foram adicionados a [1,2- H]-androstenodiona e incubados a 37°C. A quantidade de aromatização do substrato 3 marcado foi detectada por meio da produção de H₂0 no meio de incubação. Os compostos foram testados relativamente à actividade inibidora de aromatase adicionando-os ao meio de incubação. A cpm relativa obtida com e sem o inibidor foi utilizada para calcular a percentagem de inibição da aromatização. Os valores da CI_5Q podem ser determinados graficamente como a concentração de composto de teste à qual a aromatização é reduzida a 50% do valor de controlo.

(b) Inibição de aromatase derivada de placenta humana

A actividade foi medida de acordo com o método descrito em Endocrine Research, 16 (2) 253 (1990) . Resumidamente, os . . . 3 microssomas de placenta humana foram adicionados a [1,2- H]-androstenodiona e incubados a 37°C. A quantidade de aromatização do . 3 substrato marcado foi detectada por meio da produção de H₂0 no meio de incubação. Os compostos foram testados relativamente à actividade inibidora de aromatase adicionando-os ao meio de incubação. A cpm relativa obtida com e sem o inibidor foi utilizada para calcular a percentagem de inibição da aromatização. Os valores da ΟΙ^θ podem ser determinados graficamente como a concentração de composto de teste à qual a aromatização é reduzida a 50% do valor de controlo.

(2) Inibição da produção de estrogênio in vivo em ratazanas

Ratazanas fêmeas (cerca de 3 semanas de idade) foram injectadas subcutaneamente com 100 Ul/ratazana de gonadotropina de soro de égua prenhe (PMSG). Depois de 72 horas, as ratazanas foram administradas com polietilenoglicol a 20% ou várias doses do composto de teste. Três horas depois da administração, as ratazanas foram sacrificadas e os seus ovários removidos e o conteúdo de estrogênio dos ovários foi medido por meio de RIA (radioimunoensaio).

(3) Actividade antitumor

A actividade antitumor de um composto de teste relativamente ao cancro da mama foi medido num tumor de ratazana Sprague-Dawlay fêmea induzido por dimetilbenzantraceno (DMBA).

(4) Inibição da produção de aldosterona in vitro e in vivo (a) Inibição da produção de aldosterona in vitro

A actividade foi medida de acordo com o método descrito em J. Vet. Pharmacol. Therap., 11 345 (1988). Resumidamente, as células adrenais de ratazana foram incubadas a 37°C em atmosfera de CO₂ a 5% com o composto de teste ou seu solvente. Depois de 30 min de incubação, foi adicionada ACTH₁_₂₄ (hormona adrenocorticotrópica) e as células foram incubadas durante mais 60 min. No fim da incubação, a quantidade de aldosterona no meio foi medida através de RIA. A actividade inibidora de um composto de teste foi obtida por meio de inibição da produção de aldosterona.

(b) Inibição da produção de aldosterona in vivo em ratazanas

A actividade inibidora foi medida de acordo com o método descrito em J. Steroid Biochem., 34 567 (1989). Resumidamente, a actividade inibidora de um composto de teste foi obtida por meio de inibição da aldosterona no sangue a ser aumentada por meio de estimulação de ACTH em ratazanas.

A quantidade de aldosterona foi medida através de RIA.

(5) Inibição da produção de cortisol in vitro

A actividade foi medida de acordo com o método descrito em Endocrinology, 114 (2) 486 (1984). Resumidamente, as células adrenais de coelho foram incubadas a 37°C em atmosfera de C0₂ a 5% com o composto de teste ou seu solvente. Depois de 30 min de incubação, foi adicionada ACTH₁_₂₄ (hormona adrenocorticotrópica) e as células foram incubadas durante mais 120 min. No fim da incubação, a quantidade de cortisol no meio foi medida através de RIA. A actividade inibidora de um composto de teste foi obtida por meio de inibição da produção de cortisol.

Resultados das Experiências

Os resultados das experiências anteriormente mencionadas são apresentados a seguir.

1. Inibição da aromatase de placenta humana

Os valores de ΟΙ^θ de aromatase de placenta humana foi obtido de acordo com o método experimental anteriormente mencionado (1-b), e os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Composto de Teste	CI50
Composto do Exemplo 10	0,11 nM
Composto do Exemplo 12	0,03 nM
Composto do Exemplo 15	0,13 nM
Composto de Controlo	0,41 nM

Composto de controlo: Composto do Exemplo 20 (b) de Patente Europeia Aberta à Inspecção Pública No. 236 940. Aplicar-se-á o mesmo a seguir, nesta Memória Descritiva.

Como é óbvio a partir dos resultados anteriores, os compostos do presente invento exibiram uma inibição da aromatase

de placenta humana significativamente mais elevada do que	o
composto de controlo.
2. Inibição da aromatase de ovário de ratazana e	da
produção de aldosterona a partir de células adrenais ratazana.	de
Os valores de CI^ de aromatase de ratazana e □ U	da
produção de aldosterose de ratazana foram medidos de acordo	com

os método experimentais anteriormente mencionados (1-a) e (4-a), respectivamente. A selectividade foi obtida por meio de cálculo e apresentada na Tabela 2. A selectividade indica a relação entre o valor da ΟΙ^θ da produção de aldosterona de ratazana e o valor da CI_5Q da aromatase de ratazana.

Tabela 2

Composto de Teste	CI5Q do Composto do Exemplo 15	CI5Q do Composto de Controlo
Actividade Inibidora da Aromatase de Ratazana (A)	0,37 nM	1,83 nM
Actividade Inibidora da Aldosterona de Ratazana (B)	2,25 μΜ	3,18 μΜ
Selectividade (B/A)	6 100	1 700

Como é óbvio a partir dos resultados anteriores, o composto do presente invento exibiu também uma actividade inibidora da aromatase de ratazana significativamente mais elevada do que o composto de controlo. Para além disso, ambos os compostos exibiram quase a mesma actividade inibidora da produção de aldosterona de ratazana. Por conseguinte, a selectividade da actividade inibidora da produção de aldosterona relativamente à actividade inibidora da produção de aldosterona (B/A) do composto do Exemplo 15 do presente invento foi 6 100, e a do composto de controlo foi 1 700. Isto significa que o composto do presente invento tem uma influência extremamente pequena sobre o sistema produtor de de aldosterona e, portanto, é um inibidor de aromatase altamente selectivo. .

A aldosterona, que é conhecida como um corticoide mineral tem alguns efeitos biológicos, tais como regulação da pressão sanguínea, volume urinário e electrólito. Por conseguinte, inibição da produção de aldosterona provoca alguns efeitos secundários prejudiciais, tais como abaixamento da pressão sanguínea e hipotensão ortoestática devida à diminuição do fluido corporal. Consequentemente, dado que o composto do presente

invento é um inibidor de aromatase com elevada selectividade para a enzima, e com pouca inibição da produção de aldosterona, é de esperar que seja um composto altamente seguro com poucos efeitos secundários prejudiciais.

3. inibição da produção de aldosterona in vivo em ratazanas

Através do método experimental anteriormente mencionado (4-b), foi medida a actividade inibidora da produção de aldosterona. Quando foram administrados 10 mg/kg do composto de controlo a cada uma de entre cinco ratazanas (como grupo de controlo), a inibição da produção de aldosterona foi significativa em 37%.

Por outro lado, quando foram administrados 100 mg/kg (10 vezes o que foi administrado ao grupo de controlo) de cada um dos compostos de dos Exemplos 10, 12 e 15 do presente invento, a cada uma de entre cinco ratazanas (como grupo de teste), não foi inibida significativamente a produção de aldosterona. Foi analisada a significância estatística do valor, através da utilização de ANOVA de uma via. Os resultados significam que os compostos do presente invento são compostos altamente seguros com poucos efeitos secundários prejudiciais também no teste in vivo.

4. Inibição da produção de cortisol in vitro

Os valores de dos compostos na produção de cortisol foi obtido de acordo com o método experimental anteriormente mencionado (5), e os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3

Composto de Teste	CI50
Composto do Exemplo 10	7,0 μΜ
Composto do Exemplo 15	4,0 μΜ
Composto de Controlo	1,6 μΜ

Como é óbvio a partir dos resultados anteriores, é de notar que os compostos do presente invento exibiram uma actividade inibidora da porção de cortisol in vitro em células adrenais de coelho significativamente mais elevada do que o composto de controlo.

cortisol, que é conhecido como um glucocorticoide tem alguns efeitos biológicos, tais como controlo do açúcar no sangue, funções do sistema nervoso, resistência ao stress e actividade anti-inflamatória. Por conseguinte, inibição da produção de cortisol provoca alguns efeitos secundários prejudiciais, tais como abaixamento do açúcar no sangue, perturbações nas funções do sistema nervoso, aumento do stress e aumento de inflamações. Consequentemente, dado que os compostos do presente invento têm uma fraca actividade inibidora de cortisol, é de esperar que sejam compostos altamente seguros com menos efeitos secundários prejudiciais do que o composto de controlo.

5. Inibição da produção de estrogénio in vivo em ratazanas

A actividade inibidora da produção de estrogénio foi medida através do método experimental anteriormente mencionado

(2). A dose eficaz mínima do composto do presente invento foi de 0,001 mg/kg.

Actividade antitumor

De descrito (3), dos tumores acordo com o método experimental anteriormente os compostos do presente invento provocam existentes em doses orais diárias de regressão

0,04 a

1,0 mg/kg.

Metabolismo

Quando 3 mg/kg do invento foram administrados composto do Exemplo 15 oralmente a ratazanas do (Cmax) do composto não semi-tempo de extinção presente teste, o alterado no de valor máximo da concentração plasma foi de 2,88 ^g/ml e o horas. A partir dos resultados, compreendeu-se que o composto do presente invento tem uma absorbabilidade oral excelente e que o efeito do composto absorvido subsiste durante muito tempo. Deste modo, o composto tem um bom perfil como medicamento.

Quando os compostos de fórmula (I) e os seus sais ou hidratos não tóxicos são utilizados para os objectivos anteriormente mencionados, eles podem ser administrados oralmente ou parentericamente. A quantidade desses compostos por dose varia de acordo com a idade, peso e situação dos pacientes, bem como com o efeito curativo, a via de administração e o tempo de tratamento com os compostos. Em geral, é desde 0,1 a 100 mg/adulto/dia, de preferência desde la 10 mg/adulto/dia, para administração oral toda de uma vez ou como partes partes divididas por várias administrações ao longo do dia; ou é desde 0,1 a 100 mg/adulto/dia para administração parentérica toda de uma vez ou como partes partes divididas por várias administrações ou por injecção

intravenosa contínua durante desde 1 a 24 horas por dia. Dado que a quantidade dos compostos do presente invento por dose varia, dependendo de várias condições, uma dose mais pequena do que a gama definida pode muitas vezes ser satisfatória em alguns casos.

Comprimidos, pós e grânulos são composições sólidas, utilizáveis para administração por via oral, do presente invento. Numa composição sólida deste tipo, uma ou mais substâncias activas são misturadas com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, manitol, glucose, hidroxipropil-celulose, celulose microcristalina fina, amido, polivinilpirrolidona e aluminato-metassilicato de magnésio. As composições podem conter, facultativamente, quaisquer outros aditivos para além do diluente inerte, por exemplo, lubrificantes tais como estearato de magnésio, desintegrantes, tais como glicolato-celulose de cálcio, estabilizadores tais como lactose, e adjuvantes de dissolução tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, por meio de um método habitual. Os comprimidos e pílulas podem, facultativamente, ser revestidos com uma película de substância gastro-solúvel ou entero-solúvel, tal como sacarose, gelatina, hidroxipropil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose.

As composições líquidas, para administração oral, do presente invento incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis e contêm agentes de diluição inertes convencionais tal como água pura ou etanol. As composições podem também conter, para além dos agentes de diluição inertes, outros agentes auxiliares tais como agentes molhantes ou de suspensão, bem como edulcorantes, aromatizantes, agentes aromáticos e anti-sépticos.

As injecções para administração parentérica do presente invento incluem soluções, suspensões ou emulsões, aquosas ou não

aquosas, esterilizadas. As soluções e suspensões aquosas contêm, por exemplo, água destilada injectável e soro fisiológico. As soluções e suspensões não aquosas contêm, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tais como azeite, álcoois tais como etanol, e Polysorbate 80, etc. As composições deste tipo podem também conter outros aditivos auxiliares tais como anti-sépticos, agentes molhantes, emulsionantes, agentes de dispersão, estabilizadores (por exemplo, lactose), adjuvantes de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico), etc. As composições são esterilizadas, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção de bactérias, por meio de incorporação nelas de um microbicida, ou por meio de irradiação. Consoante os casos, as soluções sólidas esterilizadas são primeiro preparadas, e podem ser dissolvidas em água esterilizada ou solvente injectável esterilizado, de modo a obterem-se injecções antes da utilização.

Em seguida, o presente invento será explicado com mais pormenor por meio dos exemplos que se seguem, os quais, contudo, não têm intenção de restringir o âmbito do presente invento. A preparação dos dos compostos de partida a serem utilizados nos Exemplos é revelada nos Exemplos de Referência.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5-2

2,28 g de hidreto de sódio foram gradualmente adicionados a uma suspensão de 9,85 g de 4-[(4-cianobenzilideno)amino]-4H-1,2,4-triazole obtido no Exemplo de Referência 1 em 100 ml metanol sob arrefecimento com gelo. Depois da adição ficar completa, a mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados água e cloreto de sódio ao resíduo, e depois de salificação, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica, e os cristais brutos, obtidos a partir do produto de eluição de clorofórmio/metanol (15/1) foram lavados com clorofórmio de modo a obterem-se 4,2 g de 4-[(4-cianobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Espectrometria de Massa (m/z): 199 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS) δ: 4,31 (2H, d, J = 4Hz), 7,29 (1H, t, J = 4Hz), 7,51 (2H, d, J = 9ΗΖ), 7,82 (2H, d, J = 9Hz), 8,48 (2H, s)

EXEMPLO 1

Uma quantidade catalítica de níquel Raney foi adicionada a 50 ml de uma solução em etanol contendo 3,74 g de 4-[N-(4-bromobenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]4H-1,2,4-triazole e agitada durante cerca de 2 horas na presença de gás hidrogénio à temperatura ambiente. Depois do catalisador ter sido removido por meio de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obter 1,1 g de 4-[N-(4-aminofenil)-N-(4-bromobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

+ Espectrometria de Massa (m/z): 344 (M )

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS) δ: 4,71 (2H, s), 4,98 (2H, 1), 6,52 (2H, d, J = 9Hz) , 6,85 (2H, d, J = 9Hz), 7,26 (2H, d, J = 9Hz), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 8,73 (2H, s).

EXEMPLO 2

0,3 g de 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole obtido no Exemplo de Referência 2 foram adicionados, pouco a pouco, a uma suspensão de 65 mg de hidreto de sódio em 5 ml de N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente. Depois da adição ficar completa, a mistura reaceional foi agitada a 50°C durante 30 minutos e em seguida arrefecida. Foram adicionados, gota a gota, a esta mistura 0,20 g de 4-fluorobenzonitrilo em 5 ml de uma solução de N,N-dimetilformamida. Depois da adição, a mistura reaceional foi agitada durante 5 horas a 100°C, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.. Foi adicionada água ao resíduo, o qual foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de de cromatografia de coluna sobre gel de sílica e os cristais foram obtidos a partir do produto de eluição em clorofórmio/metanol (100/1).

Estes foram recristalizados a partir de acetato de etilo de modo a obter 0,28 g de 4-[bis(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Análise Elementar:	como c16h1qN6	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	67,13	3,52	29,35
Medida:	66,92	3,62	29,23

Espectrometria de Massa (m/z): 286 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS) δ: 7,04 (4H, d, J = 9Hz) , 7,69 (4H, d, J = 9Hz), 8,44 (2H, s).

EXEMPLO 3

Da mesma maneira que no Exemplo 2, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

4-fluoronitrobenzeno

Análise Elementar:	como C15H10N6O2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	58,82	3,29	27,44
Medida:	58,79	3,46	27,37

(M⁺ + 1)

Espectrometria de Massa (m/z): 307

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS)

5: 6,98-7,16 (4H, m), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,26 (2H, d, J =

9Hz), 8,46 (2H, s).

EXEMPLO 4

mesma maneira

Exemplo

composto

4-[N-(4-cianofenil)-N-metilamino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e iodeto de metilo

Análise Elementar:	como C1QH	Λ
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	60,29	4,55	35,15
Medida:	60,24	4,66	35,12

Espectrometria de Massa (m/z): 199 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 3,56 (3H, s), 6,60 (2H, d, J = 9Hz) , 7,60 (2H, d, J = 9Hz),

8,41 (2H, S).

EXEMPLO 5

Da mesma maneira que no Exemplo 2, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-propilamino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazole e iodeto de metilo

Análise Elementar:	como C	H13N5
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	63,42	5,77	30,82
Medida:	63,41	5,82	30,77

(M⁺), 198

Espectrometria de Massa (m/z): 227

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS) δ: 1,03 (3H, t, J = 7Hz), 1,45-1,76 (2H, m), 3,67 (2H, dd, J =

7HZ, J = 7Hz), 6,54 (2H, d, J = 9Hz), 7,56 (2H, d, J = 9Hz), 8,33 (2H, s).

EXEMPLO 6

Da mesma maneira que no Exemplo 2, foi obtido o composto que se segue.

4-Ciano-N-(4-cianofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzamida

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazole e cloreto de 4-cianobenzoilo

Análise Elementar:	como C17H1qN6O
	C(%) H(%)	N(%)
Calculada:	64,96 3,21	26,74
Medida:	64,81 3,35	26,72
Espectrometria de	Massa (m/z): 314 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrão interno de TMS) (S: 7,61 (2H, d, J = 9HZ), 7,77-7,99 (6H, m) , 9,13 (2H, s) .

EXEMPLO 7

Da mesma maneira que no Exemplo 2, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-(2,4-dinitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole e

2,4-dinitrofluorobenzeno

Análise Elementar: como C..H^N^O14 9 7 6

	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	45,29	2,44	26,41
Medida:	45,25	2,55	26,40

Espectrometria de Massa (m/z): 371 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrão interno de TMS)

5: 6,82 (2H, d, J = 9Hz), 7,95 (1H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,71 (1H, q, J = 9Hz), 8,95 (1H, d, J = 3Hz), 9,21 (2H, s) .

EXEMPLO 8

Da mesma maneira que no Exemplo 2, foi obtido o composto que se segue.

4-[Bis(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

4-fluoronitrobenzeno

Análise Elementar:	como C.. .H, nN,,0 . 14 10 6 4	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	51,54	3,09	25,76
Medida:	51,59	3,14	25,80

+

Espectrometria de Massa (m/z): 326 (M )

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d,., padrão interno de TMS)

8: 7,24 (4H, d, J = 9Hz), 8,30 (4H, d, J = 9Hz), 9,28 (2H, s).

EXEMPLO 9

(i) Foi repetido o mesmo processo do Exemplo 2, excepto que foi utilizado . 4-fluoro-2-metilaminonitrobenzeno em lugar de 4-fluorobenzeno, de modo a obter 4-[N-(4-cianofenil)-N-[(3-metilamino-4-nitro)fenil]amino]-4H-1,2,4-triazole.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) <S: 3,16 (3H, s), 7,23 (2H, d, J = 8Hz) , 7,75 (2H, d, J = 9Hz) ,

7,80 (2H, s), 8,13 (2H, d, J = 9Hz), 8,87 (2H, s).

Espectrometria de Massa (m/z): 335 (M⁺) (ii) Foram adicionados 30 ml de metanol e 1 g de níquel Raney a 1,8 g de 4-[N-(4-cianofenil)-N-[(3-metilamino-4-nitro)fenil]amino]-4H-1,2,4-triazole conforme obtido anteriormente em (i) e submetidos a redução catalítica numa atmosfera de hidrogénio sob pressão normal. Depois do níquel Raney ter sido removido e o solvente ter sido evaporado sob pressão reduzida, o 4—[[N—(4— -amino-3-metilamino)fenil]-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole pretendido foi obtido quantitativamente. Este foi dissolvido em 30 ml de ácido clorídrico 6 N, e foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de 0,37 g de nitrito de sódio à mistura de reacção, a uma temperatura inferior a 5°C. Depois da adição, a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, a uma temperatura inferior a 5°C, e em seguida tornada alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Esta foi extraída com com acetato de etilo, a camada orgânica que se separou foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica e os cristais brutos foram obtidos a partir do produto de eluição de acetato de etilo/metanol (100/1). Estes foram recristalizados a partir de acetato de etilo de modo a obterem-se 0,17 g de [N-(4-cianofenil) -N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]-1-metil-lH-benzotriazole.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃ + DMSO-d₆, padrão interno de TMS) δ: 2,81 (3H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9Hz, J = 2Hz), 7,59 (1H, d, J = 2Hz), 7,63 (1H, d, J = 9Hz), 8,11 (2H, d, J = 9Hz), 8,73 (2H, s).

Espectrometria de Massa (m/z): 316 (M⁺), 220

EXEMPLO 10

A uma suspensão de 0,37 g de 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole conforme obtido no Exemplo de Referência 3, em 20 ml de butanona foram sucessivamente adicionados 0,83 g de carbonato de potássio anidro, 1,30 g de brometo de p-nitrobenzilo e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi em seguida aquecida sob refluxo durante cerca de 2 horas. Depois de arrefecido, o solvente foi evaporado sobre pressão reduzida, e foi adicionada uma quantidade apropriada de água ao resíduo, o qual foi foi em seguida extraído várias vezes, de cada vez com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo formado foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obter cristais brutos a partir do produto de eluição de acetato de etilo/metanol (100/1). Os cristais brutos assim obtidos foram recristalizados a partir de etanol de modo a obterem-se 0,28 g de 4-[N-(4-nitrobenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Análise Elementar:	como C15H12N6O4	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	52,94	3,55	24,70
Medida:	52,94	3,62	25,02

Espectrometria de Massa (m/z): 340 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

6: 5,33 (2H, s), 6,77

8,20 (4H, d, J = 9Hz)

Da mesma maneira que se segue.

(2H, d, J = 9Hz), 8,93 (2H, s).

EXEMPLO 11 que no Exemplo 10, ,66 (2H, d, J = 9Hz), foi obtido o composto

4-[N-(4-cianobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

4-brometo de 4-cianobenzilo

Espectrometria de Massa (m/z): 300 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 4,98 (2H, s), 6,64 (2H, d, J = 9Hz), 7,26-7,74 (6H, m), 8,20 (2H, s).

EXEMPLO 12

Foram adicionados 8 ml de acetonitrilo a 0,63 g de 4-[N-(4-nitrofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole, 0,82 g de brometo de 4-bromobenzilo e 0,62 g de carbonato de potássio anidro e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi concentrado sobre pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo obtido, o qual foi foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio que se separou foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de.sílica de modo a obter cristais brutos a partir do produto de eluição de acetato de etilo/metanol (100/1). Os cristais brutos assim obtidos foram recristalizados a partir de acetona de modo a obterem-se 0,71 g de 4-[N-(4-bromobenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Ponto de fusão: 241°C

Análise Elementar:

como ^C15^H12

BrN₅°2

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
Calculada:	48,15	3,23	18,72	21,35
Medida:	48,21	3,17	18,97	21,50

Espectrometria de Massa (m/z): 374 (M )

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

5: 5,12 (2H, s), 6,79 (2H, d, J = 9Hz), 7,29 (2H, d, J = 9Hz), 7,54 (2H, d, J = 9HZ), 8,19 (2H, d, J = 9Hz), 8,84 (2H, s).

EXEMPLO 13

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N—(4-metilbenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-metilbenzilo

Análise Elementar:	como C^H^Nj-O 16 15 5 2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	62,13	4,89	22,64
Medida:	61,87	5,00	22,43

Espectrometria de Massa (m/z): 309

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 2,34 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 6Hz), 7,08 (2H, d, J = 8Hz), 7,16 (2H, d, J = 8Hz), 8,10 (2H, s), 8,19 (2H, d, J = 6HZ).

EXEMPLO 14

Da mesma maneira que no Exemplo 10, que se segue.

foi obtido o composto

4-[N-(4-metoxibenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e cloreto de p-metoxibenzilo

Análise Elementar:	como CcNc0 16 15 5 3	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	59,07	4,65	21,53
Medida:	59,05	4,61	21,50
Espectrometria de	Massa (m/z	): 325 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

Sz 3,73 (3H, S), 5,04 (2H, s), 6,76-6,92 (4H, m) , 7,22 (2H, d, J = 9Hz), 8,19 (2H, d, J = 9Hz), 8,75 (2H, s)

EXEMPLO 15

Foram adicionados 40 ml de acetonitrilo a 3,15 g de 4-[N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole, 4,25 g de brometo de 4-bromobenzilo e 3,52 g de carbonato de potássio anidro e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sobre pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo formado, o qual foi foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio que se separou foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obter cristais brutos a partir do produto de eluição de acetato de etilo/metanol (100/1). Os cristais brutos assim obtidos foram recristalizados a partir de etanol de modo a obterem-se 3,92 g de

4-[N-(4-bromobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Ponto de fusão: 203°C

Análise Elementar:	como CL _H 13	12BrN5
	C(%)	H(%)	N(%)	Br (%)
Calculada:	54,26	3,41	19,77	22,56
Medida:	53,96	3,48	19,72	22,65

Espectrometria de Massa (m/z): 354 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-dg, padrão

5: 5,06 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,27 (2H, d, J = 9Hz),

7,53 (2H, d, J = 9Hz), 7,75 (2H, d, J = 9Hz), 8,81 (2H, s).

EXEMPLO 16

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-nitrofenil)-N-(4-tiazolilmetil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

4-(clorometil)tiazole

Análise Elementar:	como C H_nNc0 S 12 10 6 2	N(%)	S(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	47,68	3,33	27,80	10,61
Medida:	47,51	3,45	27,75	10,45
Espectrometria de	Massa (m/z):	302 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrao interno de TMS) δ: 5,28 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 9Hz), 7,77 (1H, sl), 8,17 (2H, d, J = 9Hz), 8,80 (2H, s), '9,12 (1H, sl).

EXEMPLO 17

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-fluorobenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de p-fluorobenzilo

Análise Elementar:	como c15h12fn5o2	N(%)	F(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	57,51	3,86	22,35	6,	06
Medida:	57,44	3,98	22,37	5,	85

Espectrometria de Massa (m/z): 313 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

5: 5,12 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9Hz), 7,05-7,46 (4H, m), 8,20 (2H, d, J = 9HZ), 8,81 (2H, s).

EXEMPLO 18

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

A /

Λ

4-[N-(4-clorobenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de p-clorobenzilo

Análise Elementar:	como C15H12C1N5O2	N(%)	Cl(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	54,64	3,67	21,24	10,75
Medida:	54,59	3,85	21,13	10,72

Espectrometria de Massa (m/z): 329 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-dg, padrão

5: 5,14 (2H, S), 6,79 (2H> d, J = 9HZ),

7,36 (2H, d, J = 9Hz),

7,40 (2H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,84 (2H, s).

EXEMPLO 19

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-iodobenzil)-Ν-(4-nitrofenil)amino]-4Η-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[ (4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e cloreto de p-iodobenzilo

Análise Elementar:	como C15H12IN5O2	N(%)	I(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	42,77	2,87	16,63	30,	13
Medida:	42,68	3,01	16,46	30,	26

(M⁺

Espectrometria de Massa (m/z): 422

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-dg, padrão (2H, d, J = 9Hz), δ: 5,10 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 9Hz), 7,14

7,70 (2H, d, J = 9HZ), 8,19 (2H, d, J = 9Hz) , 8,84 (2H, s) .

EXEMPLO 20

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

2-[[Ν-(4-nitrofenil)-Ν-(4Η-1,2,4-triazol-4-il)amino]meti1jquinolina

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

2-(clorometil)quinolina

Análise Elementar:	cono C18H14N6O2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	62,42	4,07	24,26
Medida:	62,42	4,22	24,36

347 (M⁺ + 1)

Espectrometria de Massa (m/z):

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

<S:	5,	,52 (2H,	S) , 6,70 (2H,	d, J = 8Hz),
7,	67	(1H, d,	J = 7Hz), 7,76	(1H, t, J =
8,	42	(1H, d,	J = 7Hz), 9,08	(2H, s) .

EXEMPLO 21

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-nitrofenil)-N-(4-piridilmetil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e cloreto de 4-picolilo

Análise Elementar:	c°mo C14H12N6O2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	56,75	4,08	28,36
Medida:	56,67	4,23	28,36

Espectrometria de Massa (m/z): 297 (M + 1)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrão interno de TMS) <5: 5,23 (2H, s) , 6,72 (2H, d, J = 9Hz) , 7,40 (2H, d, J = 6Hz) , 8,19 (2H, d, J = 9Hz), 8,55 (2H, d, J = 6Hz), 8,97 (2H, s).

EXEMPLO 22

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-Ν-(4-nitrobenzil)amino]-4Η-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole e brometo de 4-nitrobenzilo

Análise Elementar:	como C H Nc0 16 12 6 2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	60,00	3,78	26,24
Medida:	59,57	3,71	26,28
Espectrometria de	Massa (m/z):	320 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrao interno de TMS)

5: 5,27 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9Hz), 7,65 (2H, d, J = 9Hz) , 7,77 (2H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,90 (2H, s).

EXEMPLO 23

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianobenzil)-Ν-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-cianobenzilo

Análise Elementar:	como C H Nc0 16 12 6 2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	60,00	3,78	26,24
Medida:	59,94	3,98	26,21

Espectrometria de Massa (m/z): 320 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrao interno de TMS) δ: 5,27 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 9Hz), 7,57 (2H, d, J = 9Hz) ,

7,84 (2H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,91 (2H, s).

EXEMPLO 24

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-nitrofenil)-N-[4-trifluorometil)benzil]amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-(trifluorometil)benzilo

Análise Elementar: como C_H. .F.N_CO.

12 3 5 2

	C(%)	H(%)	N(%)	F(	%)
Calculada:	52,90	3,33	19,28	15,	69
Medida:	52,88	3,36	19,38	15,	60

Espectrometria de Massa (m/z): 363 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-dg, padrão í: 5,27 (2H, S), 6,78 (2H, d, J = 7Hz),

7,59 (2H, d, J = 8Hz),

7,72 (2H, d, J = 8Hz), 8,21 (2H, d, J = 7Hz), 8,91 (2H, s).

EXEMPLO 25

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-nitrofenil)-N-(4-nitrofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de p-nitrobenzilo

Análise Elementar:	como c15H12N6O2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	52,94	3,55	24,70
Medida:	52,66	3,74	24,62

Espectrometria de Massa (m/z): 340 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS) δ: 5,33 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,72 (2H, d, J = 9Hz),

8,10-8,27 (5H, m), 8,84 (1H, s).

EXEMPLO 26

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-bromofenil)-N-[4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[(4-nitrofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de p-bromobenzilo

Análise Elementar: como C__BrN_cO„

1D _LZ D Z

	C(%)	H(%)	N(%)	Br (%)
Calculada:	48,15	3,23	18,72	21,35
Medida:	48,00	3,31	18,72	21,42
Espectrometria	de Massa (m/z): 374 (M+
Espectro de	Ressonância	Magnética	Nuclear	(DMSO-d6

interno de TMS) , padrão δ: 5,10 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 9Hz), 7,33

7,54 (2H, d, J = 9Hz), 8,17 (2H, d, J = 9Hz), (1H, s).

(2H, d, J = 9Hz),

8,20 (1H, s), 8,72

EXEMPLO 27

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-cianofenil)-N-(4-nitrofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: l-[(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de p-nitrobenzilo

Análise Elementar:	c°mo c16h12n6o2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	60,00	3,78	26,	24
Medida:	60,02	3,91	26,	21

Espectrometria de Massa (m/z): 320 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS).

í: 5,04 (2H, s), 6,67 (2H, d, J = 9Hz) , 7,54 (2H, d, J = 9Hz), 7,58 (2H, d, J = 9HZ), 7,96 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 9HZ).

EXEMPLO 28

Da mesma maneira que no Exemplo 10, foi obtido o composto que se segue.

l-[Bis(4-nitrofenil)amino]-lH-l,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[(4-nitrofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e p-nitrofluorobenzeno

Análise Elementar:	como CHNO 14 10 6 4	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	51,54	3,09	25,76
Medida:	51,39	3,43	25,36

Espectrometria de Massa (m/z): 326 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

5: 7,22 (4H, d, J = 9Hz), .8,28 (4H, d, J = 9Hz), 8,37 (1H, s), 9,24 (1H, S) .

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6

NO

Foram adicionados 2,8 ml de anidrido acético a uma solução de 0,62 g de 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole em 15 ml de piridina, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante cerca de 2 horas. 0 solvente foi concentrado sobre pressão reduzida, e foi adicionada uma quantidade apropriada de água ao resíduo obtido, o qual foi foi em seguida extraído várias vezes, de cada vez com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se 0,52 g de 4-[N-acetil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole a partir do produto de eluição de acetato de etilo/metanol (100/1).

Espectrometria de Massa (m/z): 247 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 2,13 (3H, S), 7,49 (2H, d, J = 9Hz), 8,28 (2H, d, J = 9Hz),

8,52 (2H, s)

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7

Uma quantidade adequada de paládio a 10% sobre carbono foi adicionada a uma solução de 0,38 g de 4-[N-acetil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole em 15 ml de metanol e a mistura foi sujeita a redução catalítica na presença de gás hidrogénio durante cerca de 40 minutos à temperatura ambiente. O catalisador por meio de filtração, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se 0,33 g de 4-[N-acetil-N-(4-aminofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Espectrometria de Massa (m/z): 217 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMS0-d₆, padrao interno de TMS)

S: 1,97 (3H, s), 5,53 (2H, 1), 6,58 (2H, d, J = 9Hz), 7,35 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H, s) .

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8

COCH₃

Br

Um ml de uma solução a 47% de ácido bromídrico contendo 0,32 g de 4-[N-acetil-N-(4-aminofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole foi arrefecida até 5°C, e a isto foi gradualmente adicionado, gota a gota, um ml de uma solução aquosa contendo 0,1 g de nitrito de sódio e a mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos à mesma temperatura. Subsequentemente, isto foi vertido dentro de uma solução aquosa arrefecida, previamente preparada, contendo 0,55 g de brometo cuproso e um ml de ácido bromídrico a 47% e a mistura foi agitada durante cerca de 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e em seguida extraída várias vezes, de cada vez com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, de modo a obterem-se cristais brutos, os quais foram lavados com éter a fim de originarem 0,29 g de 4-[N-acetil-N-(4-bromofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Espectrometria de Massa (m/z): 281 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrao interno de TMS) δ: 2,00 (3H, S), 7,74 (4H, m), 9,06 (2H, s)

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9

Foram adicionados 5 ml de ácido clorídrico 4N a de 4-[N-acetil-N-(4-bromofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

0,22 g

mistura foi aquecida a 90°C durante cerca de 40 minutos. Depois de arrefecida, a solução foi neutralizada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida extraída várias vezes, de cada vez com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se 0,18 g de 4-(4-bromofenil)amino-4H-l,2,4-triazole a partir do produto de eluição de clorofórmio/metanol (50/1).

Espectrometria de Massa (m/z): 239 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_r, padrão 6 interno de TMS) í: 6,45 (2H, d, J = 9Hz), 7,41 (2H, d, J = 9Hz) , 8,77 (2H, s), 9,62 (1H, S)

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10

ILN-N A

26,70 g de terc-butóxido de potássio foram dissolvidos em 100 ml de dimetilsulfóxido anidro e foram adicionados à solução 20,00 g de 4-amino-4H-l,2,4-triazole e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados, gota a gota, 50 ml de uma solução, em dimetilsulfóxido anidro, de 11,00 g de 5-fluorobenzofurazano, à solução, durante um período de 20 minutos e em seguida agitou-se durante 15 minutos. A mistura reaccional foi vertida dentro de 500 ml de água e 500 g de gelo, e em seguida foi lavada com 200 ml de acetato de etilo. A solução foi em seguida ajustada de modo a ter pH de 7,0, com ácido clorídrico a fim de se obterem cristais. Os cristais foram recolhidos por meio de filtração,e o líquido-mãe restante foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e os cristais brutos assim obtidos foram recristalizados a partir de etanol. Estes foram combinados com os cristais previamente obtidos de modo a proporcionarem 12,49 g de 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano.

Espectrometria de Massa (m/z): 202 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

8: 6,09 (1H, dd, J = 2Hz, 1Hz), 7,29 (1H, dd, J = 10Hz, 2Hz),

8,17 (1H, dd, J = 10Hz, 1Hz), 8,89 (2H, s), 10,46 (1H, sl)

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11

NC

6,67 g de terc-butóxido de potássio foram dissolvidos em 36 ml de dimetilsulfóxido anidro, e foram adicionados à solução 5,00 g de agitada durante

4-amino-4H-l,2,4-triazole e a mistura foi minutos temperatura ambiente.

Subsequentemente, foram adicionados, gota a gota, 9 ml de uma solução, em dimetilsulfóxido anidro, 3,23 g de 2-fluorobenzonitrilo, à solução, durante um período de 10 minutos e em seguida a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura reaccional foi vertida dentro de 90 ml de água e 90 g de gelo, e a solução foi em seguida ajustada de modo a ter pH de 5,7, com ácido clorídrico 1 N. Os cristais que se separaram por precipitação foram recolhidos por meio de filtração e secos de modo a obterem-se 2,64 g de 4-(2-cianofenil)amino-4H-l,2,4-triazole.

Espectrometria de Massa (m/z): 185 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d,., padrão 6 interno de TMS)

5: 6,22 (1H, d, J = 8Hz), 7,05 (1H, m) , 7,54 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz), 8,81 (2H, s), 10,14 (1H, s)

EXEMPLO 29

0,56 g de 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole foram adicionados, pouco a pouco, a uma suspensão de 0,12 g de hidreto de sódio em 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura ambiente. Depois da adição ficar completa, a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a 50°C e em seguida arrefecida. Com arrefecimento, adicionaram-se a esta mistura 0,42 g de 5-fluorobenzofurazano e em seguida agitou-se durante uma hora a

100°C. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo resultante, o qual foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada dê clorofórmio foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se cristais brutos a partir do produto de eluição de clorofórmio/metanol (100/1). Os cristais brutos foram reçristalizados a partir de acetato de etilo a fim de proporcionarem 0,17 g de 5-[N-(4-cianofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano.

Análise Elementar:	como C._ 10	H9N7°
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	59,40	2,99	32,33
Medida:	59,43	3,01	32,38

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS)

6: 7,06-7,27 (4H, m), 7,74 (2H, d, J = 9Hz), 7,93 (1H, d, J =

9Hz), 8,49 (2H, S).

.EXEMPLO 30

Da mesma maneira que no Exemplo 29, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-nitrofenil)-Ν-(5-nitropiridin-2-il)amino]-4Η-1,2,4-tri azole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 2-bromo-5-nitropiridina

Análise Elementar: como C._ΗηΝ„Ο. 13 9 7 4	N(%)
	C(%)	H(%)
Calculada:	47,41	2,77	29,96
Medida:	47,46	2,90	30,04

Espectrometria de Massa (m/z): 327 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS) <S: 6,77 (1H, d, J = 9Hz) , 7,74 (2H, d, J = 9Hz) , 8,38 (2H, d, J = 9HZ), 8,53 (1H, d, J = 9HZ), 9,13 (1H, s) , 9,25 (2H, s).

EXEMPLO 31

ml de acetonitrilo foram adicionados a 500 mg de 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole, 0,42 ml de brometo de 4-fluorobenzilo e 746 mg de carbonato de potássio e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo resultante, o qual foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado..0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se cristais brutos a partir do produto de eluição de clorofórmio/metanol (100/2). Os cristais brutos foram recristalizados a partir de acetato de etilo a fim de proporcionarem 314 mg de 4-[N-(4-cianofenil)-N-(4-fluorobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Análise Elementar: como C_-.Η. _N,_F

12 o

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
Calculada:	65,52	4,12	23,88	6,48
Medida:	65,53	4,16	23,93	6,43

Espectrometria de Massa (m/z): 293 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_r, padrão interno de TMS)

5: 5,05 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 9Hz), 7,04-7,44 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 9Hz), 8,78 (2H, s) .

EXEMPLO 32

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-clorobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-clorobenzilo

Análise Elementar: como C_n^H.^N^Cl

12 5

	C(%) .	H(%)	N(%)	Cl(%)
Calculada:	62,04	3,90	22,61	11,45
Medida:	61,97	4,10	22,59	11,26

Espectrometria de Massa (m/z): 309 (M⁺)

ΊΟ

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

S: 5,07 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,37 (4H, s), 7,76 (2H, d, J = 9Hz), 8,80 (2H, s).

EXEMPLO 33

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-(4-iodobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole e cloreto de 4-iodobenzilo

Análise Elementar:	como C16H12n5i	N(%)	I(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	47,90	3,01	17,46	31,	63
Medida:	47,76	3,05	17,46	31,	51

Espectrometria de Massa (m/z): 401 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

5: 5,03 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9Hz) , 7,13 (2H, d, J = 8Hz), 7,68 (2H, d, J = 8HZ), 7,76 (2H, d, J = 9Hz), 8,81 (2H, s).

EXEMPLO 34

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-[(4-trifluorometil)benzil]amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-(trifluorometil)benzilo

Análise Elementar: como C_nnH,_nN,.F_

1/ 12 □ J

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
Calculada:	59,48	3,52	20,40	16,60
Medida:	59,40	3,59	20,41	16,48

Espectrometria de Massa (m/z): 343 (M⁺)

3.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

S: 5,20 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz) , 7,58 (2H, d, J = 8Hz), 7,71 (2H, d, J = 8Hz), 7,77 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H, s).

EXEMPLO 35

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-[(5-clorotiofen-2-il)metil]-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno

Análise Elementar: como C_H._rtN^C10^S

10 □ 2

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)	S(%)
Calculada:	46,50	3,00	20,86	10,56	9,55
Medida:	46,30	3,02	20,78	10,69	9,48
Espectrometria	de Massa	(m/z):	335 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d,., padrão interno de TMS) <S: 5,30 (2H, s) , 6,74-7,02 (4H, m) , 8,20 (2H, d, J = 10Hz) , 8,81 (2H, s).

EXEMPLO 36

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-nitrofenil)-N-(tienilmetil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

2-(clorometil)tiofeno

Análise Elementar: como C.-H-.N^O^S

11 □ 2

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)
Calculada:	51,82	3,68	23,24	10,64
Medida:	51,94	3,72	23,10	10,60

Espectrometria de Massa (m/z): 301 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, interno de TMS) padrão

δ: 5,35 (2Η, s), 6,80-7,02 (4Η, m) , 7,54 (1Η, d, J = 5Hz) , 8,20 (2H, d, J = 10Hz), 8,74 (2H, s).

EXEMPLO 37

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-bromofenil)-N-(4-cianobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-bromofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e a-bromo-p-tolunitrilo

Análise Elementar:	C°m° c16H12N5Br	N(%)	Br(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	54,26	3,41	19,77	22,	56
Medida:	54,17	3,55	19,70	22,	43

Espectrometria de Massa (m/z): 354 (M⁺) (DMSO-d^, padrão b

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS)

5: 5,07 (2Η, s), 6,66 (2H, d, J = 10Hz), 7,45-7,90 (6H, m), 8,84 (2H, s).

EXEMPLO 38

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-bromofenil)-N-(4-nitrobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-bromofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-nitrobenzilo

Análise Elementar:	como CHNOBr 13 ló b 4	N(%)	Br(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	48,15 .	3,23	18,72	21,	35
Medida:	48,08	3,39	18,66	21,	19

Espectrometria de Massa (m/z): 374 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

ί; 5,13 (2Η, s), 6,68 (2Η, d, J=9Hz), 7,51 (2H, d, J = 9Hz), 7,65 (2H, d, J = 9Hz), 8,19 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H, s).

EXEMPLO 39

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-benzil-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de benzilo

Análise Elementar:	como CHN 16 13 □	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	69,80 .	4,76	25,44
Medida:	69,66	4,84	25,43

Espectrometria de Massa (m/z): 275 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrao Q interno de TMS) δ: 5,07 (2Η, s), 6,76 (2Η, d, J = 9Hz), 7,32 (5Ή, s), 7 d, J = 9Hz), 8,80 (2H, s).

EXEMPLO 40

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o que se segue.

,76 (2H, composto

4-[N-benzil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrobenzil)amino]-4H-1,2,4 e brometo de benzilo

-triazole

Analise Elementar:	como C15H13N5O2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	61,01 ,	4,44	23,72
Medida:	60,68	4,49	23,67

Espectrometria de Massa (m/z): 295 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

5: 5,13 (2Η, s), 6,79 (2H, d, J = 9Hz), 7,33 (5H, s), 8,20 (2H, d, J = 9HZ), 8,83 (2H, S).

EXEMPLO 41

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

5-[[N-(4-cianofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]metil]benzofurazano

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

5-bromometilbenzofurazano

Análise Elementar:	como Cd 16	11N7°
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	60,56	3,49	30,90
Medida:	60,56	3,41	31,05

Espectrometria de Massa (m/z): 317 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

δ: 5,27 (2Η, s), 6,75 (2Η, d, J = 9Hz), 7,61 (1H, d, J = 9Hz),

7,78 (2H, d, J = 9Hz) , 8,02 (1H, S) , 8,08 (1H, d, J = 9Hz), 8,99 (2H, S).

EXEMPLO 42

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

5-[[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]metil]benzofurazano

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-l,2,4-triazole e 5-bromometilbenzofurazano

Análise Elementar:	como CcHN_0o 1b 11 / 3	N(%)
C(%) .	H(%)
Calculada:	53,41	3,29	29,07
Medida:	53,27	3,38	29,08

Espectrometria de Massa (m/z): 337 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

δ: 5	,33 (2H, S), 6,78	(2H,	d, J = 7Hz),	7,61	(1H, d,	J = 9Hz),
8,04	(1H, s), 8,09 (1H	, d,	J = 9Hz), 8,21	(2H,	d, J =	7Hz), 8,03
(2H,	s) .		EXEMPLO 43
	Da mesma maneira	que	no Exemplo 31,	foi	obtido	o composto
que	se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-Ν-(3,4-diclorobenzil)amino]-4Η-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e cloreto de 3,4-diclorobenzilo

Análise Elementar: como C_ ,H_. C1„N,_

11 25

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)
Calculada:	55,83	3,22	20,35	20,60
Medida:	55,98	3,27	20,48	20,46
Espectro de	Ressonância	Magnética	Nuclear	(DMSO-dg,	padrão

interno de TMS)

δ: 5,09 (2Η, s), 6,74 (2Η, d, J = 9Hz), 7,31 (2H, dd, J = 9Hz, J = 2HZ), 7,60 (1H, d, J = 9HZ), 7,63 (1H, d, J = 2Hz), 7,77 (2H, d, J = 9Hz), 8,86 (2H, s)

EXEMPLO 44

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4—[N-(4-cianofenil)-N-[1-(4-nitrofenil)etil]amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 4-(1-iodoetil)nitrobenzeno

Análise Elementar: como C_n„H_.N^O„

1/ 14 6 2

	C(%) ·	H(%)	N(%)
Calculada:	61,07	4,22	25,14
Medida:	60,92	4,27	25,11

Espectrometria de Massa (m/z): 334 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_r, padrão □

interno de TMS)

δ: 1,48 (3Η, d, J = 7Hz), 5,88 (1H, q, J = 7Hz), 6,66 (2H, d, J = 9HZ), 7,68 (2H, d, J = 9Hz) , 7,74 (2H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,77 (2H, s).

EXEMPLO 45

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-nitrofenetilo

Análise Elementar:	como C17	H14N6°2
	C(%) .	H(%)	N(%)
Calculada:	61,07	4,22	25,14
Medida:	61,01	4,26	25,14

Espectrometria de Massa (m/z): 334 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS)

5: 2,99 (2Η, t, J = 7Hz), 4,18 (2H, t, J = 7Hz), 6,26 (2H, d, J = 9Hz), 7,61 (2H, d, J = 9Hz), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,17 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H, s). .

EXEMPLO 46

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(2-bromobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 2-bromobenzilo

Análise Elementar:	como C» -H» ~BrN,_ 16 12 □	N(%)	Br(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	54,26	3,41	19,77	22,	56
Medida:	54,10	3,32	19,85	22,	72

Espectrometria de Massa (m/z): 353 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão O interno de TMS)

<S: 5,14 (2H, s) , 6,75 (2H, d, J = 9Hz) , 7,27-7,36 (3H, m) , 7,65 (1H, d, J = 7HZ), 7,78 (2H, d, J = 9Hz), 8,80 (2H, s).

EXEMPLO 47

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(3-bromobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 3-bromobenzilo

Análise Elementar:	como C H BrN 16 12 o	N(%)	Br(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	54,26 .	3,41	19,77	22,	56
Medida:	54,16	3,29	19,89	22,	59

Espectrometria de Massa (m/z): 353 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

<5: 5,09 (2Η, s) , 6,75 (2H, d, J = 9Hz) , 7,27-7,34 (2H, m) , 7,50 (1H, d, J = 7HZ), 7,56 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9Hz), 8,86 (2H,

s) .

EXEMPLO 48

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

5-[N-(4-nitrobenzil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano

Compostos de Partida: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano e brometo de 4-nitrobenzilo

Análise Elementar:	como C._H--N„0o lo 11 / 3	N(%)
C(%)	H('%)
Calculada:	53,41	3,29	29,07
Medida:	53,13	3,28	29,10

Espectrometria de Massa (m/z): 337 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

δ: 5,29 (2Η, s), 7,04 (1Η, dd, J = 10Hz, 2Hz) , 7,15 (1H, d, J = 2Hz), 7,69 (2H, d, J = 9Hz) , 8,05 (1H, d, J = 10Hz), 8,21 (2H, d, J = 9Hz), 8,92 (2H, s).

EXEMPLO 49

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

5-[N-(4-bromobenzil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)aminoJbenzofurazano

Compostos de Partida: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano e brometo de 4-bromobenzilo

Análise Elementar:	como C	15HllBrN67°
	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
Calculada:	48,54	2,99	22,64	21,53
Medida:	48,36	3,03	22,71	21,67

Espectrometria de Massa (m/z): 370 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d-, padrão O interno de TMS)

δ: 5,07 (2Η, s), 7,02 (1Η, dd, J = 10Hz, 2Ηζ), 7,18 (1Η, d, J = 2Ηζ) , 7,31 (2Η, d, J = 8ΗΖ), 7,54 (2H, d, J = 8Hz), 8,03 (1H, d, J = 10Hz), 8,83 (2H, s).

EXEMPLO 50

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-bromobenzil)-N-(2-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(2-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e brometo de 4-bromobenzilo

Análise Elementar: como c. _N_cBr

12 5

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
Calculada:	54,26	3,41	19,77	22,56
Medida:	54,19	3,41	19,90	22,42

Espectrometria de Massa (m/z): 355 (M⁺) (DMSO-d_g, padrão

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS)

δ: 4,92 (2Η, S), 7,37 (2Η, d, J = 9Hz), 7,40-7,53 (2H, m), 7,54 (2H, d, J = 9Hz), 7,75-7,79 (1H, m) , 7,89 (1H, d, J = 8Hz), 8,86 (2H, s).

EXEMPLO 51

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

4-[[N-(4-bromonaftalen-l-il) metil]-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e a, 4-dibromo-l-metilnaftaleno

Análise Elementar: como C. .N,_BrO„

14 □ 2

	C(%) .	H(%)	N(%)	Br(%)
Calculada:	53,79	3,33	16,51	18,83
Medida:	53,77	3,38	16,46	18,87

Espectrometria de Massa (m/z): 425 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

5: 5,61 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9Hz), 7,35 (1H, d, J = 8Hz),

7,68-7,83 (3H, m) , 8,09-8,29 (4H, m) , 8,64 (2H, s).

EXEMPLO 52

Da mesma maneira que no Exemplo 31, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-bromobenzil)-N-(4-cianofenil) amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de 4-bromobenzilo

Análise Elementar: como Cn/_H__NcBr 16 12 5	Br(%)
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	54,26	3,41	19,77	22,56
Medida:	54,30	3,43	19,84	22,75
Espectrometria de	Massa (m/z):	353	(M+ -1)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS) δ: 4,87 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 9Hz), 7,14 (2H, d, J = 9Hz),

7,47 (2H, d, J = 9Hz), 7,57 (2H, d, J = 9Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, s).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12

3,36 g de terc-butóxido de potássio foram adicionados a 15 ml de dimetilsulfóxido anidro e a mistura foi agitada durante 30 minutos á temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 2,52 g de 4-amino-4H-l,2,4-triazole à solução. Depois da mistura reaccional ter sido agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, foram adicionados, a esta mistura, 1,64 g de 4-fluorobenzotrifluoreto e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se gelo-água â mistura reaccional, a qual foi em seguida neutralizada com ácido clorídrico diluído. Os cristais que se separaram por precipitação foram recolhidos por meio de filtração de modo a obterem-se 1,93 g de 4-[(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-1,2,4-triazole.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_c, padrão 6 interno de TMS) δ: 6,62 (2H, d, J = 8Hz), 7,60 (2H, d, J = 8Hz), 8,82 (2H, s), 10,06 (1H, 1).

EXEMPLO 53

0,23 g de 4-[(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-1,2,4-triazole, 0,28 g de brometo de 4-bromobenzilo e 0,17 g de carbonato de potássio anidro, foram adicionados a 5 ml de acetonitrilo e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo, o qual foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se cristais brutos a partir do produto de eluição de clorofórmio. Os cristais brutos foram recristalizados a partir de acetato de etilo/éter a fim de proporcionarem 0,22 g de 4-[N-(4-bromobenzil)-N-(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-l,2,4-triazole.

Análise Elementar: como C._nN.BrF_o

12 4 3

	C(%)	H(%)	N(%)	Br (%)	F(%)
Calculada:	48,38	3,05	14,11	20,12	14,35
Medida:	48,46	3,04	14,06	20,36	14,12
Espectro de de TMS)	Ressonância	Magnética	Nuclear	(cdci3,	padrão interno

δ: 4,86 (2Η, s), 6,74 (2Η, d, J = 9Hz), 7,13 (2H, d, J = 9Hz), 7,49 (2H, d, J = 9Hz), 7,57 (2H, d, J = 9Hz), 8,22 (2H, s).

EXEMPLO 54

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-cianofenil)-N-(4-metoxicarbonilbenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 4-bromometilbenzoato de metilo

Análise Elementar:	como C. OH. KN,_0„ 18 15 5 2	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	64,86	4,54	21,01
Medida:	64,77	4,54	21,07

Espectrometria de Massa (m/z): 333 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão O interno de TMS)

<S: 3,84 (3H, s) , 5,18 (2H, s) , 6,74 (2H, d, J = 9Hz) , 7,49 (2H, d, J = 9Hz), 7,76 (2H, d, J = 9Hz), 7,91 (2H, d, J = 9Hz), 8,84 (2H, s)

EXEMPLO 55

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-(4-metoxicarbonilbenzil)-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-[N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 4-bromometilbenzoato de metilo

Análise Elementar:	como C17H15N5O4	N(%)
C(%) .	H(%)
Calculada:	57,79	4,28	19,82
Medida:	57,60	4,26	19,86

Espectrometria de Massa (m/z): 353 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-άθ, padrão interno de TMS)

δ: 3,85 (3Η, s), 5,25 (2Η, s), 6,79 (2Η, d, J = 9Hz), 7,51 (2H, d, J = 8HZ), 7,93 (2H, d, J = 8Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H, s).

EXEMPLO 56

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-Meti1-6-([N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]metil]-ΙΗ-benzotriazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

6-clorometil-l-metil-lH-benzotriazole

Análise Elementar: como C„ r 16	H14N8°2
C(%) .	H(%)	N(%)
Calculada: 54,85	4,03	31,98
Medida: 54,83	4,05	32,21
Espectro de Ressonância interno de TMS)	Magnética	Nuclear

(DMSO-dg, padrão <5: 4,28 (3H, dd, J = 9Hz,

d, J = 9HZ), 7,37 (2H,

2Hz), 7,84 (1H, d, J = 2Hz), 8,00 (2H, d, J = 9Hz),

8,21 (2H, d, J = 9Hz), 8,91 (2H, s).

EXEMPLO 57

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

2-Metil-5-[[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]metil]-2H-benzotriazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

5-clorometil-2-metil-2H-benzotriazole

Análise Elementar: como C.rH..No0n 16 14 o 2	N(%)
	C(%) .	H(%)
Calculada:	54,85	4,03	31,98
Medida:	54,68	4,02	32,08
Espectro	de Ressonância	Magnética	Nuclear
interno de	TMS)

(DMSO-d₆, padrão dd, J = 9Hz,

8,21 (2H, d,

6,84 (2Η, d, J = 9Hz), 7,42 (2H,

2Hz), 7,84 (1H, d, J = 2Hz)

7,89 (2H, d, J = 9Hz),

J = 9Hz), 8,84 (2H, S).

EXEMPLO 58

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

l-Metil-5-[[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]metil] -lH-benzotriazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

5-clorometil-l-metil-lH-benzotriazole

Análise Elementar:	como C.	16H14N8°2
		C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:		54,85	4,03	31,98
Medida:		54,77	4,05	32,08
Espectro	de Ressonância	Magnética	Nuclear
interno de	TMS)

(DMSO-dg, padrão δ:

4,30 (3Η,

s), 5,30 (2Η, s), dd, J = 9Hz,

8,21 (2H, d,

6,85 (2Η, d, J = 9Hz), 7,54 (2H,

2HZ), 7,84 (2H, d, J = 9Hz), 7,98 (1H, d, J = 2Hz),

J = 9HZ), 8,84 (2H, s).

EXEMPLO 59

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

6-[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino. ] metil]benzotiazole

Compostos de Partida: 4-[(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e

6-(clorometil)benzotiazole . +

Espectrometria de Massa (m/z): 352 (M )

Espectro de Ressonância .Magnética Nuclear (DMSO-d,,, padrão 6 interno de TMS) δ: 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9Hz,

2Hz), 8,06 (1H, d, J = 9Hz), 8,17 (1H, d, J = 2Hz), 8,21 (2H, d, J = 9Hz), 8,89 (2H, s), 8,40 (1H, s).

EXEMPLO 60

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-[(2-bromotiazol-5-il)metil]-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 4-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole e 2-bromo-5-(bromometil)tiazole

Análise Elementar: como C., „H_N_.O„BrS

7 6 2

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)	Br (%)
Calculada:	37,81	2,38	22,05	8,41	20,96
Medida:	37,64	2,35	21,96	8,29	20,71
Espectrometria	de Massa	(m/z) :	379 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrao interno de TMS)

5: 5,42 (2H, s) , 6,83 (2H, d, J = 10Hz) , 7,61 (1H, s) , 8,21 (2H, d, J = 10Hz), 8,88 (2H, s).

EXEMPLO 61

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

4-[N-[(2-bromotiazol-5-il)metil]-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4

-triazole

Compostos de Partida: 4-(4-cianofenil)amino-4H-l,2,4-triazole e 2-bromo-5-(bromometil)tiazole

Análise Elementar: como C_1oH„N^SBr

9 6

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)	S(%)
Calculada:	43,23	2,51	23,27	22,12	8,88
Medida:	43,08	2,41	23,27	22,27	8,75
Espectrometria	de Massa	(m/z):	362 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS) <S: 5,36 (2H, s) , 6,78 (2H, d, J = 9Hz) , 7,58 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J = 9Hz), 8,84 (2H, s)

100

EXEMPLO 62 ^^nhcoch₃

Γ !!

0,28 ml de anidrido acético foram adicionados a 10 ml de uma solução de piridina contendo 0,35 g de 4-[N-(4-aminofenil)-N-(4-bromobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole á temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos. Depois da reacção, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionada uma quantidade adequada de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, o qual foi em seguida extraído com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obterem-se 0,33 g de 4-[N-(4-acetilaminofenil)-N-(4-bromobenzil)amino]-4H-1,2,4-triazole a partir do produto de eluição de clorofórmio/metanol (50/1).

Análise Elementar:	como C_-NcOBr 17 16 5	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	52,86	4,18	18,	13
Medida:	52,85	4,22	18,	24

Espectrometria de Massa (m/z): 387 (M⁺ + 1)

101

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão interno de TMS)

5: 2,01 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6HZ), 7,51 (4H, d, J = 9,0Hz), 8,75 (2H, s), 8,88 (1H, D

EXEMPLO 63

0,23 g de 4-[(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-1,2,4-triazole foram adicionados, pouco a pouco, a uma suspensão de 0,04 g de hidreto de sódio em N,N-dimetilformamida á temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e foram adicionados à mistura 0,15 g de 4-fluoronitrobenzeno, durante 15 minutos, a 100°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionada água ao resíduo, o qual foi em seguida extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi concentrado. Os cristais assim obtidos foram recristalizados a partir de um solvente misto formado por acetato de etilo/éter de modo a obterem-se 280 mg de 4-[N-(4-nitrobenzil)-N-(4-trifluorometilfenil)amino-4H-l,2,4-triazole.

102

Análise Elementar:	como C15H1qN5F3O2	N(%)	F(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	51,58	2,89	20,05	16,32
Medida:	51,58	2,84	20,11	16,22

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 6,90 (2H, d, J = 9Hz), 7,24 (2H, d, J = 8Hz), 7,72 (2H, d, J =

8Hz) , 8,22 (2H, d, J = 9Hz), 8,47 (2H, s)

EXEMPLO 64

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-cianobenzil)-N-(4-cianofenil) amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de 4-cianobenzilo

103

Análise Elementar:	como c17h12N6	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	67,99	4,03	27,98
Medida:	67,94	4,17	27,99

Espectrometria de Massa (m/z): 300 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

5: 5,18 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 9Hz) , 7,61 (2H, d, J = 9Hz),

7,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,82 (2H, d, J = 9Hz), 8,19 (1H, s), 8,77 (1H, s)

EXEMPLO 65

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

CN

1-[N-(4-cianofenil)-N-(4-metoxibenzil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e cloreto de 4-metoxibenzilo

104

Análise Elementar:	como C17	H15N5°
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	66,87	4,95	22,94
Medida:	66,88	5,09	22,92

Espectrometria de Massa (m/z): 305 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d₆, padrão interno de TMS)

St 3,72 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 9Hz), 6,85 (2H, d, J = 9Hz), 7,23 (2H, d, J = 9Hz), 7,74 (2H, d, J = 9Hz), 8,15 (1H, s) , 8,53 (1H, s)

EXEMPLO 66

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N—(4-clorobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e cloreto de 4-clorobenzilo

105

Análise Elementar: como C.^H.-N^Cl

12 5

	C(%)	H(%)	N(%)	Cl(%)
Calculada:	62,04	3,90	22,61	11,45
Medida:	61,85	3,94	22,64	11,53

Espectrometria de Massa (m/z): 309 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-d₆, padrão δ: 5,05 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 9Hz), 7,38 (4H, s), 7,75 (2H, d, J = 9,2HZ), 8,17 (1H, s), 8,66 (1H, s)

EXEMPLO 67

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(2-bromobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de 2-bromobenzilo

106

Análise Elementar:	como C.„NcBr 16 12 o	N(%)	Br(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	54,25	3,41	19,77	22 ,	56
Medida:	54,05	3,42	19,78	22,	66

Espectrometria de Massa (m/z): 353 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d^, padrão 6 interno de TMS) δ: 5,10 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 9Hz), 7,24-7,34 (3H, m), 7,66 (1H, dd, J = 1Hz, 8Hz), 7,71 (2H, d, J = 9Hz), 8,17 (1H, s), 8,56 (1H, S)

EXEMPLO 68

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(3-bromobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de 2-bromobenzilo

107

Análise Elementar: como C. JLBr lo 12 □

	C(%)	H(%)	N(%)	Br(%)
Calculada:	54,25	3,41	19,77	22,56
Medida:	54,08	3,41	19,78	22,64

Espectrometria de Massa (m/z): 353 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_<z 6 interno de TMS) δ: 5,07 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 9Hz),

7,29 (1H, t, J

7,38 (1H, d, J = 8Hz) , 7,49 (1H, d, J = 8Hz) , 7,61 (1H, padrão = 8Hz),

s), 7,75 (2H, d, J = 9HZ), 8,19 (1H, s), 8,74 (1H, s)

EXEMPLO 69

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o que se segue.

composto

-triazole

1-[N-benzil-N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2, e brometo de benzilo

108

Análise Elementar: como C._rH._N_C

13 □

	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	69,80	4,76	25,44
Medida:	69,72	4,81	25,41
Espectrometr ia	de Massa (m/z)	: 275 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-d_g, padrão interno de TMS)

8: 5,03 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,28-7,36 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 9HZ), 8,16 (1H, s), 8,62 (1H, s)

EXEMPLO 70

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-fluorobenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e brometo de 4-fluorobenzilo

109

Análise Elementar: como C^H_n_N_cF

12 5

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
Calculada:	65,52	4,12	23,88	6,48
Medida:	65,60	4,23	23,83	6,47

Espectrometria de Massa (m/z): 293 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno (DMSO-d_, u padrão de TMS) d: 5,02 (2H, d,

EXEMPLO 71

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-cianofenil)-N-(4-iodobenzil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e cloreto de 4-iodobenzilo

110

Análise Elementar: como C^H^N^I

12 5

	C(%)	H(%)	N(%)	I(%)
Calculada:	47,90	3,01	17,46	31,63
Medida:	47,62	3,00	17,50	31,71

(M⁺)

Espectrometria de Massa (m/z): 401

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃, padrão interno de TMS) δ: 4,85 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 7Hz), 7,01 (2H, d, J = 8Hz),

7,52-7,71 (4H, m), 7,87 (1H, S), 8,02 (1H, s)

EXEMPLO 72

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

1-[N-(4-cianofenil)-N-(4-metilbenzil)amino]-1H-1,2,4-triazole

Compostos de Partida: 1-[N-(4-cianofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e a-bromo-p-xileno

111

Análise Elementar:	como C17	H15N5
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	70,57	5,23	24,20
Medida:	70,46	5,28	24,12

Espectrometria de Massa (m/z): 289 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, padrão interno de TMS) δ: 2,32 (3H, s) , 4,85 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 7Hz), 7,11 (4H,

S), 7,56 (2H, d, J =7Hz), 7,80 (1H, s), 8,01 (1H, s)

EXEMPLO 73

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

5-[[N-(4-cianofenil)-N-(1H-1,2,4-triazol-l-il)amino]metilJbenzofurazano

Compostos de Partida; 1-[N-(4-cianofenil)amino]-lH-l,2,4-triazole e 5-bromometilbenzofurazano

112

Análise Elementar:	como Cn ,H 16	11N7°
	C(%)	H(%)	N(%)
Calculada:	60,56	3,49	30,90
Medida:	60,51	3,53	30,88

Espectrometria de Massa (m/z): 317 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-d_,

O padrão <5: 5,26 (2H, s) , 6,75 (2H, d, J = 9Hz), 7,68 (1H, d, J = 9Hz) ,

7,77 (2H, d, J =9Hz),

8,03 (1H, s), 8,08 (1H, d, J =9Hz),

8,22 (1H, s), 8,89 (1H, s)

EXEMPLO 74

Da mesma maneira que no Exemplo 53, foi obtido o composto que se segue.

5-[[N-(4-nitrofenil)-N-(1H-1,2,4-triazol-l-il)amino]metil]benzofurazano

Compostos de Partida: 1-[N-(4-nitrofenil)amino]-1H-1,2,4-triazole e 5-bromometilbenzofurazano

113

Análise Elementar:	como c 15 hhN7O3	N(%)
C(%)	H(%)
Calculada:	53,41	3,29	29,	07
Medida:	53,29	3,32	29,	16

Espectrometria de Massa (m/z): 337 (M⁺)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear interno de TMS) (DMSO-d-,

O padrao

6: 5	,33 (2H,	s), 6,78 (2H,	d, J = 9Hz) ,	7,70	(1H, d, J = 9Hz),
8,07	(1H, s),	8,10 (1H, d,	J =9Hz), 8,20	(2H,	d, J =9Hz), 8,26
(1H,	s) , 8,95	(1H, s)	EXEMPLO 75
	Da mesma	maneira que	no Exemplo 53,	foi	obtido o composto
que	se segue.

5-[N-(4-tiazolilmetil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano

Compostos de Partida: 5-[N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]benzofurazano e 4-clorometiltiazole

114

Análise Elementar: como C_1QH_gN₇OS

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)
Calculada:	48,15	3,03	32,76	10,71
Medida:	48,05	3,05	32,72	10,60
Espectrometria	de Massa (m/z)	: 299 (M+)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (DMSO-dg, padrão interno de TMS) δ: 5,26 (2H, s), 7,04-7,06 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9Hz), 8,77 (2H, s), 9,11 (1H, s)

115

Formulação de Composição para Administração por via Oral

Núcleo do Comprimido	Conteúdo (mg)
Composto do Exemplo 15	1,0
Mono-hidrato de Lactose	76,4
Amido de Milho	19,3
Hidroxipropil-celulose	3,0
Estearato de Magnésio	0,3
Subtotal	100 mg

Revestimento do Comprimido
Hidroxipropilmetil-celulose	2,9
Polietilenoglicol 6 000	0,4
Dióxido de Titânio	1,6
Talco	0,1
Subtotal	5 mg
Total	105 mg

Preparação de Comprimidos de 1 mg g do composto do Exemplo 15 e 534,8 g de mono-hidrato de lactose foram misturados num saco de polietileno. A mistura foi misturada e moída num moinho de amostras (fabricado por Hosokawa Micron Co.). 541,8 g da mistura moída e 135,1 g de amido de milho foram misturados uniformemente com um dispositivo de ί

- 116 - revestimento de granulação fluido (fabricado por Ohkawara Manufacturing Co.). Sobre esta mistura foram pulverizados 210 g de solução de hidroxipropil-celulose a 110% para granulação. Depois de secos, os grânulos formados foram passados através de um crivo de malha 20, aos quais foram adicionados 2,1 g de estearato de magnésio. Estes foram formados em comprimidos de 100 mg de peso com uma máquina de formação de comprimidos rotativa (fabricada por Hata Ironworks Co.) utilizando um pilão de almofariz de 6,5 mmÇ x 7,8 R. 350 g de um líquido de revestimento compreendendo 20,3 g de polietilenoglicol 6 000, 11,2 g de dióxido de titânio e 0,7 g de talco foram pulverizados sobre os comprimidos (100 mg/comprimido) num dispositivo de revestimento (fabricado por Freund Industrial Co.) de modo a formar comprimidos revestidos de película, cada um com um revestimento de 5 mg/comprimido.

Embora o invento tenha sido descrito em pormenor e com referência aos seus modelos de realização específicos, tornar-se-á evidente para um especialista nesta técnica que podem aí ser feitas várias alterações e modificações, sem nos afastarmos do seu espírito e âmbito.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES is. - Composto amino terciário substituído com triazolilo, caracterizado por apresentar a fórmula geral (I):

   em que A representa uma ligaçao simples, um grupo alquileno inferior ou um grupo carbonilo;

   B representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou 6 membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno;

   o anel D representa um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterocíclico, facultativamente substituído, de 5 ou membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno; e o anel E representa um anel 4H-1,2,4-triazole, um anel 1H-1,2,4-triazole ou um anel 1H-1,2,3-triazole;

   ou um seu sal.
2. 2s. - Composto, ou ura seu sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo arilo] grupo heterocíclico ou grupo benzo-heterocíclico do anel B ou D estar substituído por substituinte(s) seleccionado(s) a partir de um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo trifluorometilo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquil inferior-amino, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo, um grupo alcanoilo inferior, um grupo alcanoil inferior-oxi, um grupo alcanoil inferior-amino, um grupo aroilo, um grupo aroiloxi, um grupo carbamoilo, um grupo mono- ou di-alquil inferior-aminocarbonilo, um grupo ácido sulfónico, um grupo alquil inferior-sulfonilo, um grupo sulfamoilo, e um grupo mono- ou di-alquil inferior-sulfamoilo.
3. 3§. - Composto, ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo arilo, grupo heterocíclico ou grupo benzo-heterocíclico do anel B ou D estar substituído por substituinte(s) seleccionado(s) a partir de um átomo de halogénio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo trifluorometilo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alquilo.inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo carboxilo, um grupo alcoxi inferior-carbonilo e um grupo alcanoil inferior-amino.
4. 4®. - Composto, ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo arilo de B ou D ser um grupo fenilo substituído por substituinte(s) seleccionado(s) a partir de um átomo de halogénio, um grupo ciano ou um grupo nitro.

   53. - Composto, caracterizado por ser o 4-[N-bromobenzil)-N-(cianofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole, ou um seu sal.
5. 6§. - Composto, caracterizado por ser o 4-[N-bromobenzil)-N-(nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazole, ou um seu sal.
6. 7§. - Processo para a preparação de um composto amino terciário substituído com triazolilo, de fórmula geral (I):

   em que A representa uma ligaçao simples, um grupo alquileno inferior ou um grupo carbonilo;

   B representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterociclico, facultativamente substituído, de 5 ou 6 membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno;

   o anel D representa um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo heterociclico, facultativamente substituído, de 5 ou membros, tendo de 1 a 3 heteroátomos de entre átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, ou um grupo benzo-heterocíclico facultativamente substituído constituído pelo heteroanel anteriormente referido e por um anel de benzeno; e o anel E representa um anel 4H-1,2,4-triazole, um anel lH-1,2,4-triazole ou-um anel 1H-1,2,3-triazole;

   ou um seu sal;

   caracterizado por:

   (1) (a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV):

   em que o anel D e o anel E têm os mesmos significados que anteriormente, com um composto de fórmula geral (V):

   Χ-Ά-Β (V) em que X representa um átomo de halogénio, um grupo arilsulfoni• loxi, ou um grupo alquil inferior-sulfoniloxi; e A e B têm os mesmos significados que anteriormente; de modo a obter um composto de fórmula (I), ou (b) se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI):

   (VI) em que A, B e o anel E têm os mesmos significados que anteriormente, com um composto de fórmula geral (III):

   em que X e o anel D têm os mesmos significados que anteriormente, de modo a obter um composto de fórmula (I) , ou (2) (a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (XI) :

   u ^(XI) ( E N — N H \___ a¹ — B em que A¹ representa um grupo alquileno inferior, no qual o número de grupos metileno é inferior ao de A em um; e B e o anel E têm os mesmos significados que anteriormente, com um composto de fórmula geral (III):

   ^x—⁽ⁱⁱⁱ⁾ em que X e o anel D têm os mesmos significados que anteriormente, de modo a obter um composto de fórmula (Ia) :

   6 _ι em que A , (Ia)

   B, D e o anel E têm os mesmos significados que anteriormente; ou (b) se reduzir um composto de fórmula (XII):

   (XII) em que A¹, B, D e o anel E têm os mesmos significados que anteriormente, de modo a obter um composto de fórmula (Ia).
7. 8~. - Inibidor de aromatase, caracterizado por conter, como ingrediente activo, um composto amino terciário substituído com triazolilo, de fórmula (I)', ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 1.
8. 9§. - Composição farmacêutica, caracterizada por conter, como ingrediente activo, um composto amino terciário substituído com triazolilo, de fórmula (I), ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 1.