BG98618A - Триазолирани третични амини и техни соли - Google Patents

Abstract

Новите съединения проявяват ароматаза инхибираща активност и се прилагат в медицината. Триазолилзаместените третични аминосъединения са с формула

Description

А-224/94-ГП ТШЗОЛйРАНй ТВТЙЧЙЙ АМШя шии соли Област на техниката Изобретението се отнася до кози триазолид-замествнитретичвж амяни притежаващи аромата8а инхибираща активности намиращи приложение в медицината. Предшествувано състояние на техниката Като се проследява биооиитезате на ветрогон в живия ор-ганизъм, известно е че ензима ароматаза взима участие в край-ния етап по патя не биосиитозата. Ароматазата ароматизира Апръстена на стероида със субстрата на авдроген за да ое обра-зува ветрогон. Поради това, чрез инхибиране активността натози ензия, възможно е де се достигне предпазване и лечениена различни заболявония предизвикани от ветрогон като изос-трящ фактор. -2 -

Ha базата as teas познания» напоследък са предложени №кой ароматаза инзшбираци съединения. Типични примери на такиваса имвдазолил- яли триазояал- или пиридо-замеетени метиловасъединения» опасани в Европейски патенти с номера 256 9W и295 978. Съединенията от настоящето изобретение са структурно съ-ществено различни от известните производни в това» че първитепритежават триазодил-заместена третична ашгео група. Такивасъединения, притежаващи траазслил-заместена третична амино гру-па, почти не се произвеждани до сега. По-специално, не е извес-тен еаективен метод за директно алкилиране, по специално ари-яиране, на крайната амино група на триазолиловата група. Настоящето изобретение осигурява нови триазолил занестенитретични ашно съединения които са структурно рззяични от всич-ки известни съединения, кото също така осигурява оптимален ме-тод за тяхното получаване. 8 допълнение, новите съединения бе-ше открито че притежават отлична ароиатаза инхибираща актив-ност. йъз основе на тези открития, беше съставено настоящетоизобретение. 'W- Описение на изобретението Гриазолил-заместеиите трагични аминооъедивения стгяасвонастоящето изобретение се представят със следната обща Форму-ла:

• 5 - в която А означава единична връзка, висша алкиленова групеиди карбонилна група; В означава нисша алкилова група, евентуално заместенаарилоаа група, евентуално заместена 5- иди 6 членна хетеро-щпщична група притежаваща от I до 3 хетереатома като кислород,свра и/яли азотни атоми или евентуално заместена бицикдична кон-дензирана хетероциклична група съставена от предишния хетероцик-личен пръстен в един бензолов пръстена Д означава заместена аридне група, евентуално заместена 5- или б-членна хетероциклична група съдържате от 1до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атоми илиевентуално заместена бициклична кондензирана хетероцикличнагрупа съставена от предишния хвтеропръстен и бензолов пръстени м означава 4й-Х^,4-триазолов пръстен, ХН-Х^,4-триазоловпръстен или ХИ-Х,2,5-трйазолов пръстен· Съединенията от настоящето изобретение ще бъдат по-под-робно обяснени по-късно. Терминът "нисш* използван тук означа-ва правоверната или с разклонена верига въгаеводорд притежаващот X до 6 въглеродни атома, освен ако е казано друго. Поради това, "нисша алкилова група* конкретно означава на-пример метилова, стилове, пропилова, изопропилоза, буталова,изобутилова, сек.бутилоаа, терц.бутилова, аентилова, изопен-тклова, неопентилова, терц.пентилова, Х-метилбутилова група, 2- метилбутилова, Х^-Дйметилпропилова, хексилова, изохексило-ва, х-метилпентйлова, З-метидоентидоаа, 5-метилпентилова, х,х-дйметилбутилова, Х,2-даметилбутилова, 2,2-даметалбутилова, X, 3- дйметилбутилова, 2,3-дшлетилбутилова, 3,5-даметилбутилова,Х-етялбутилова, 2-отилбутилова, Х,Х^-триметидпропалова, 1,2, - 4 - 2-трмметившреанв, Х-етил-Х-метшшроаая в Х-етая-2-метияпропи-лова група, «еаду тях, предпочитани са метиловата група, ети-ловата, пропллозата, изопрооняевата в бутиловата групи. "Нисда аякилевоза група" е права или разклонена въглерод-на верига притежаваща от i до 6 заглорода атове като конкрет-но вклшва например детиленева, етиленова, пропидевова, тетра-метияевова, 2-метйдтраметйленова, Х-етилетаяевоаа, понташта-левова в 1^-диетилетиленова група, от тях, предпочитана оамотиленовата и етиленовата групи· "Араловата група" за δ ши Д пръстена включва например фе-нилова група, нефтилова, аитрацанилова в фенентренилова груповв !!5-или 6-члеаиите хстероциклични групи, притежаващи от 1 до5 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атома" в пръс-тена могат да бъдат например фурид, щения, тиазолил, тиадаа-золил, оксазолил, имидвзолил, триазолил, пиролия, пиридил, пи-римидил в пирадинилова група· "вадакличните кондензирани хете-роциклични групи съставени от предишния хетеропръотен и бен-золно ядро" включват например бензотмазолил, банзоксазолал,хпнолил, изохинолил, бонзотриазолил и бекаофуразииияова гру-па. По-горе споменатата ’’арилова група", "5- или 6-члванехетероциклнчна група притежаваща 1 до 5 хетеро атома като кис-лород, сяра и/или азотни атома" и "бициклачната кондензиранахетероцикличва група съставена от предишния хетеропръотен ибензояно едро" всеки от тях може да има един или повече, запредпочитане I или 2, заместителя· Като примери на заместители за групите могат да бъдатхалогенни атоми, цнано група, нитро група, трифлуорметилова,хидроксалова, амино, моно- или ди-ниов алкиламино група, ние- - 5 - ша алвокои група, карбоасална, нисша алкоксикарбонилна, нисшаалканоклна, нисша алкеноилокси група, нисша алканоклемино, аро-илна ароалокои група» карбамовдва» уово- или де-нисш алкилама-нокарбонапна група» сулфонова киселинна група» нисша алкилсул-^онилна група» сулфамоилна група» ново- или ди-иисша алкилсул-фаиоилна група, от тях предпочитани са хвлоганен атсш» пиано»антре, трифлусраатилоза, хидроксилна, ашгао, висша алкилова,нисша алкокои, карбоксаива, висша алкоксикарбонилна и висшаалланоиламиио група» Най-предоочитани са халогевните атоми, С циано групата и нитро групата. Под "зсвлогаини атоми* трябва да са подразбират флуор, хлор,бром в йодав атом» "Нисша аяковси група" витае метонсв рру*па» втекси» пропокси, изопропокси, бутокси изобутоаси» сак»бутокси, тарц»бутокси» пвнтипвкси (вмидокои)» изопсвтилввси»терц.пентилокси, неопотиилокои, 2-нетилбутокси, Ц-дишет-пропокси, 1-еталяропокси и хоксилокси група. От тях, предпочи-тани са метокси и атокси групите, "Нисшата адкоксикврбонилпа група* вклвчва матоксикарбо-нилна» атовсиварбовилва» пропоксикарбонилна, бутоксикарбонил-на, таяибутсвсиварбонилва и аввтилоксйкарбоаидва rpynaj"висшата алкааоилСокси) група" включва ацвтзд(окси)« пропион-йл(оксй), бутирмл(оксй), валерил(окои) и изовалсрил(окси) гру-па и "нисшата алканоияамнво група" включва ацатилашно, про-пионилашно, бутарилашно, ваперидамивс и 'лзозалариламино гру-па. "Ароилне група" или арооокси група" нключза баваовл( св-ои) група, 1-аафтилкарбонил|свси), 2-начтилкарбонил(окои),тианил(скси), пирслоил(окси) в 2-» 5- или 4-пирйдилкарбонил(окои) група. - 6- Значението на по-горе споменатата нисша алкилоза група"ое отнася за нисшата олкилоза част в"моао- или да-нлсша алкил-амивокарбонияна група” яли "моно- или да-киеша алкилсулфамоил-на група". Типични примери на тази групи са изтмлажнонарбо-аилната група, диштиламинокарбонилната група, диетиламянокар-бонилката група, пропиламинокарбонилната група, штилсулфамоил-на, диметилеулфамоалва и диетиламиносулфамоилна група. "Нисша алкилсулфонилна група" включва метилсулфонилна гру-па, втилсулфонилпа група, пропилсулфонилна, изопропилсулфонал- С на, бутилсулфонилна, изобутилсулфонална, сек-бутилсулфонилна,терц.бутилсулфонилна» пентилсулфонилна и хексилсулфонилна ?й’-па. Съединенията от настоящето изобретена© могат лесно да об-разуват соли о неорганични или органични киселини, като солитепритеаават също арометаза инхибираща активност както и съответ-ните свободни бази. Като предпочитани соли например трябва дасе имат предвид солите на неорганични киселини като хлороводо-рода, бромоводородна, соли като сулфати, нитрати и фосфати,както и соли на органични киселини като одеалата, ^умарати итартарати. В зависимост от зида на заместителите в съединенията, тесъщо могат да образуват фармацевтично приемливи соли о алкал-ни метали или алкалоземни метали (например натриеви, калиеви,магнезиеви или калциени ооли) или да образуват соли с органич-ни амини като амоняк или триетилажн. в зависимост от вида на заместителите в съединенията, съ-единенията могат да притежават асиметричен въглероден атом,като са включени всички изомери като оптични изомери и даеоте-реомора базирани на асиметричния въглероден атом. В допълнение, съществуват различни хидрати, салдата итевтомера а® съединенията от настоящото изобретение. Изобре-тението съда така включва изолирани хидрати, соавати или тав-томери, квкто и снеси от тях. Съединенията от настоящето изобретение шгет да се полу-чат пс различни методи на базата на характеристиките на тех-ния основен скелет, наето и на вида на еавеетителите в него.Някой от типичните методи са дадени по-долу: Първи «тод не получаване: х

MUg (II) Λ

χ·“·Λ ί Eli

5 χ - a - a (V) x - a - a(V)

а които X означава халогенен атш, ерилеулфонилокои ?w~па или нисша ад^шшудфошгдексн група. Получаването на целевото съединение (X) от ЬХ-аминотриа-зол <ХХ> поле да се осъществи по горенабеля8вните две пътя.Реакцията в отделните етапи на двата начина е аякнявране илиацалиране из ашгно групата, което шже да ое преведе по Щвцяяначина. По-специално, във връзка с гореописаната реакция, количес- таа необходими за реакцията от изходните съединения се поставятв контакт едни с други, например в среда на разтворител, коитое инертен по отнооение не реакцията, като диаетилформамид, да-метилсуд^окоид» тетрахидрофурен, даетоксиетан, ацетон или ментплетил кетон, в присъствието на база. Бази, които могат да сеизползват, са например натриев хибрид, натриев амид, н-бутилди-тий, калиев терц.бутоксид, натриев метоксид, натрий, натриеветоксид, натриев хидроокис и калиев хидроокис. Реакцията шиелесно да се проведа при стайна температура. Арилсулфонилекои групата в този случай включва например^енилсулфонилоксй група и Оснзилсулфонилокси група; и нисшатаолкилсулфонилокси група представлява сулбоналокеа група замес-тена с нисша алкидова група, например матилсулфонилокоя група,етилеулфонялокси група и пропиясулфонилокси група. Зтори метод на получаване:

(XX)

da) т в които А означава виете алк,'ленове црупс в която броя на ме-тюленовите групи © с здйй по-малко отдалкото при А. Садете де- се отнася и за пс-долр. Съгласие метода· И-еийаотриаволСХХ) аззидадайствува еалдехидао съединение (VIX) зе да се получи съответната Шифовабаза (И)· Тази база (IX) се редуцира за да даде дъединението(XX) и съединението CQ) се аякшира или ацилире по съадя на-чин както при първия метод на получаване за да е© получи це-левия продукт (Хе). Реакцията за образуване на Шифова база сепровежда чрез ацеотропно дехидаране или по подобен начин» всреда на разтворител като датавол» етенол или друг подобен ал-кохол или бензол или толуоя, з присъствието на киселинен ката-лизатор. Редукцията даже да се проведе по обичаен почин* катосе използва например натриев борохидрид» лнтиеа борохидридили натриев бороцианад хидрид. Като разтворител при тази реак-ция е аодходвд алкохол като нетанол или етенол» или органиченразтворител като оцетна киселина или вода или смес от разтво-рителя. При редукцията» образуваната Шифова база даже да не сеизолира· а даже да се поето ви в разтвора съдържащ Шифовета бе- • ХО - за редукционна сродстзо, което да проведе редукцията.Трети метод за получаване«

(VXXX) 0-\ в1

X) Реакция на ззвдмайер2) Отстраняване на защит- ната група

Л

- XI

(Ш) редукция \* - в2 (ХТО) X) Реакция на йавдиайер2) Отстраняване на защитната група ( X hi - Н Ч-В’

-Z (XV) X - А - В (V) v

Ά — В (16) (»Ш) - (ά) (ΙΧΙ)й&amp; Л) (Хс) в които &amp; означава ажно-защитна група; У означава халогененатощ В* и Д1 всеки от тях означава арилова група · 5- или 6-членна хетерецикличва група или бйцикяинва кевденз^рана

IX тероцикдачна група съставена от предишната хетеро пръстен ибензсяов пръстен, който © заместен с нитро група; 8? означаваарилова група, 5- или 6 - членен хетероцикаичен пръстен илибициклична кондензиране хетероциклнчаа група съставена отпредания хетсропръстен и бензолово ядро, което в зачестено сашшо група и В3 означава арллове група, 5- или б-членна хете-рсцлклична група или бвдикяйчаа кондензирана хетероцикличаагрупа съставена от предишния хетеропръстен и бензолао ядро, ко-ето е заместено с хелогеяеа атом. Тези определения са в силои по-долу. Съгласно аетодв» получават се халогензамеотеки съединенияс обща формула (16) иди X с) от настоящето изобретзпле. Така, съединение с обща формула (XIП) или XIV) о@ реду-цира за да се получи аниао съединение с обща формула (XIV) илиCXVXI); ашносъедаението се подлага на Оондмайерозз реакцияпри което се въвеада халогенеп атом е се отстранява защитнатагрупа за да co получи съединение о обща формула (XV) иди(XVIII) и теза съединени® взаююдеЖствуаа със съединение (V)или (Ш) за да се получи целевото съединени® (16) или (1с)респективно· Редакцията на съединението с формула (XIII) се осъществя-ва пс обичаен начин на химическа редакция или чрез кетелитич-ао редуциране. Като редуциращо средство, което мож за се използва прихимическата редукция са подходящи метали като калай, цинк илидеяязо. При каталатичното редуцирано се използват обичайнитекатализатори, включително примерно платинов катализатор катоплатина или платинов окис, паладав катализатор като лздаднеаочерно или паладав окис и никелов катализатор като гепей никел· - 12 * Като разтворител при реакцията ка редукция даже да сеползва всеки обичаен разтворител, вкл&amp;штедно например метадал,етанол, пропадал, етилацетат и оцетна киселина· Защитаване даазотния атом в съединението с формула <ХШ) или (Ш) ое осъ-ществява с обичайна ацил-защптна група като ацетилда или беи·зоилаа група· Въвеждането на защитната група може да се извър-ши чрез взаимодействие да съединението е оцетен анхидрид, аце-тилхлорад или беязоил хлорид, а присъствие на база като натри-ев ацетат, пиридин, пиколин, лутидин, тридатиламин или триетил-ажн· Като разтворител да реакцията могат да се използват ди-хзюрметан, дихлоретан, хлороформ, бензол или толуол· Реакциятадаже да се проведа също така и в отсъствие на разтворител. Така полученото съединение (XIV) или (ХШ) след това оеподлага да Заадмайерова реакция така че ое въвежда халогененатом и последва ототре даване да защитната група за да ое по-лучи съединение (XV) или (ХШ). Задмайеровата реакция можеда ое проведе чрез всеки обикновен метод, например като се из-ползва меден хлорид, меден бромид или меден йодад и хлороводо-рода киселина, бродаводородна киселина, йодааодородаа кисели-на или сярна киселина. Като разтворител при реакцията даже дасе ползва вода, ацетон, диоксаи и тетрахвдрофураа. Отстраня-ването на защитната група може да се осъществи при киселиннахидролиза о разредена хлороводорода киселина или с разреденасярна киселина· при взаимодействието да така полученото съе-динение (XV) със съединение (V) или (Ш), даже да се използвасъщия дачи» да работа, както е дадено в първия метод да полу-ча вада и във втория метод на получаване. Други методи да получаване!

Ci) Мотате съединение от настоящето изобретение има ка- - 13 - ίο заместител аминогрупа, то може да се получи чрез редуцира-не я® съединение от настоящето изобретение притежаващо съответ-ната китро група· Реакцията е превръщане не заместител, за ко-ето жв да се приложи сшата редукция от третия метод· (2) Котето съединения от настоящето изобретение иаат нае-ма шшааоилажне група като заместител, те могат да се получатпри ззалвдейстзис па съединение от настоящото изобретение при-тежаващо саотзетпзта ашгао група с оцетен анхидрид яла подоб-но средство по обичайния начин· - (3) Когато съединения от настоящето изобретение притежа- ват бензотряазолоза група при заместителя з ала като пръстенД, те могат де се получат чрез редуциране по съединение от нас-тоящото изобретение притежаващо амино група (или менееемеетенеамино група) и шттро група като съседен заместител във февиа-ното ядро, превръщане на нитро групата в амино група и следтова реагиране на редуцираното съединение е натриев литри?,калиев яитрит или друго подобно средство зс да се получи зат-варяне на пръстена и да се образува бензотрназолова група всъединението. Така получените съединения от изобретението могат да сеизолират а пречистят по вееш? обичаен ш?од, например чрезекстракция» чрез утаява», чрез фракционна дро^тографираие,фракционна кристализация» ирекристадизирене и други подобни.Соди на съединен пято от настоящето изобретение могат да се по-лучат чрез падлегане на свободната база на обичайна сол-обра-оуващв реакция за да се дебне желаната сол. Съединенията от настоящето изобретен» имат активносттада инхибират ароматеаата, която взима участие при биосинтеза-ть на естроген от андроген. Поради това» съединенията от нас- - и - тоящето изобретение са прилозоша при лечение на заболяванияпри които ветрогонът взима учаотае като усилващ факторе каторак не гърдата, ь® стопатия, ендометриоза, простатомегалия,хастеромиоме в рак на матката. литература!

Phamole, 2б (б> 558 (1990)$

Cllnleel andoorlnoiogy, 32 523 (1990); J. Steroid hiochem. iolee. Biol., 37 (3) 335 (1990)$

Sr. J. Cancer, 6o 5 (1989)$ C Endocrinology, 125 (6) 3253 (1990)$

The Journal of Pharmacology end Experimental fherepe titles, 244 (2) (1988)$

Endocrinol. Japan, 37 (5) 719 (1990$

Steroids, 50 1 (1987). Вксперимевтаяин методи: .орубкодеглчните кзчестза на съединеният® от настоящетоизобретение бяха проверена яо методате споменати по-долу: (I) йнхибиране вн зитро на ароматазата!ς (а) йшшбираае на ароматен® получена от яйчник на плж! Актпвиостт© os измерва съгласно штода описан вJ. Biol. Cheat., 243 5354 (1374). iC5u стойността аа изпитваното съединение да июшби-ра арсматаза се определя въз основа на анхабиране на ^0 но»ято трябва да се освободи от /1^-5Н/ ен.дахзотеядион от яйчни-те ниирозоми на плаха. (б) Лшшбиране на аромвтаза получена от човешка плацен-та: Активността се измерва съгласно метода описан вEndoorlne Seeearoh, 15 (2) 253 (1390). - 15 - Лнхибнрадата активност иа съединението се определя възоснова на инхибиранетс на ^0, която трябва да се ©свобода от/Х^-^Н/ авдростендак в шшрозоипге на човешката плацента. (2) Лнхибираке на араматазаата активност на зизо Женски Зистер плъхове» зсокп от конто о с тегло 60 г (неса напълно развити)» се жекглрз подкожно хОО Хм /плъх от ко~бнлеака серум гонадотропин СВТ^О)» Слод ?г часа» нз плаха седава изпитваното съединение разтворено в и.5 ал 2и $-ен яоз»-отилеатяйкалвн воден разтвор. За контрола се използва 20 /а-ов С пояиеталвнгяиколов воден разтвор. Три часа след приложението,плъховете ое убиват чрез декаяитирва© и обезкървяване и яйч*падате ж ое отстраняват. Лзмерва ое еъдържодаето на ©страдална яйчниците чрез Ш. СЗ) Протявотуморна активност: йротйвотувзрната активност па изпитваните съединения поотношение на рак па гърдата ое измерва при предизвикан от диндатилбензаятрацен (>ШД) тумор г кеноки СпракчЦолей плъхове. (4) Лнзшбираие на алдсстерок ик ангро и аа пиво: Са) йндаиране получаването на алдостероа ин ангро Активността се измерва в съответствие с метода описан ж J. let. Pharaoocl. ТКетар.» 11 345 C12S2). йихибиравдта активност ио изпитваното съединение ое опре- деля на базата на анхибараае получаването на аздостерон преди-звикано чрез стимулиране «а първа генерация от плъхови адре-налин културална клетки чрез АСТй. Количеството не влдостерояе© измерва чрез ИА. (б) чнхйбирашз на живо получаването па алдоетороа аплъхове: Знжибиращатс активност се измерва съгласно метода описан 16 B J. Steroid Bioehem., 34 56? (1909). ЛихлОирецата активност не изпитваното съединение се опре·деля въз основа нз тшюираме ае кръвния аядоетерон при плъхо-ве, който трябва да се стимулира чрез ЛСхЬ. Количеството алдо-стерон се измерва чрез Ш, (5) йнхибнрене получаването на кортизол ин вич-ро: Люшбирацата активност се измерва съгласно метода описан s aadoeriuoiosy 114 (2) 486 (1384). шнхибирвдате активност не изпитваното съединение се оп- ределя въз основа на инхибиране на получаването на кортнзолчрез стимулиране на пърае-гешзрацмя заешки адреналин културал-нп клетки чрез АСТН. Количеството кортизол се нзшраа чрезШ. Резултати от експериментите: Резултатите от по-горе споменатите опити са дадени по- долу. 1. Лйхиоирене но ароматазет® в човешки плаценти? микрозо-вш: Активност ίΟ^θ стойността на вън o*s жзия организъм инхибиране наероматазета от човешки плацентни хронозош? е получена съгласнопо-горе споменатия експериментален метод G-б) и полученитерезултата се показани на таблица 1. Таблица 1 •Лавитвано съединение ХСсП Съединение от пример 10 О.ХХ пМСъединение от пример 12 0.05 имСъединение от пример 15 и.15 нМСъединение з® контрола 0«4Х нм - 17 - Съединението използвано за контрол© е от прщлер 20 (0) наЕвропейски патент 256 940» Сщото ща се използва по-долу. От горните резултати се ш, «е съедзненингн от жест»мето изобретение проявяват пнечитеяио по-високо йй витро ййхи-бирзне на apoi®тезата в човеда плацентни морозсш от контрол-ното съединение. 2. Селективиоот при ин витро анзскбараае на яйчена арша-таза при плъх и олдостороновата продукция аа витро вплъх? за С £%о стойностите м ин ннхабараш на ароквтааата при плъх и за инхибиране навън от зизця организъм на получаванетона алдеетерон при плъх се измерват съгласно ло-горе споменати-те експериментални методи (Х-е.) в(Мг) рссподтивао. Селектмв-костта се получава чрез изчислява не и е показана в таблица 2.Селективяостта показва съотношението на ХС^у стойността за ал-достеронозо производство при плъх към 1Ссм стойността за ароаа-таза при плъх. Таблица 2 йалитвеио съединение Ю^у на съеднпс- Контролно съе-наето от npiaep динение 15 Лнхибирема активност xuiароматаза при плъх (А)Алдеетерон икхибиращаактивност при плъх (3)Селектизност (3/А) 0.37 й« 1.83 Hit 2.25 НКМ З.Х8 жй 6X00 1700 Както се вижда от горните резултати* съединенията от нас-тоящето изобретение проявяват значително по-висока ин витро - 18 - инхибиращв ароматазата активност пра плъх от контролното съе-динение. В допълнение, и двете съединения проявяват почти ед-наква ин вятро инхибиреда активност по етюаение на продукция-та на алдоотерен при плъх. Поради това, оелактивността на ан внтро ароматаза инхаби-равдта активност км ин витро производството на алдостерон ин-хибираща активност (3/А) не съединението от пример ,5 от насто-ящето изобретение е бхои и тази ни контролното съединение е1700. Това означава, че съединението от настоящето изобретение С аиа й8ключително слабо влияние върху алдостером произвеждащатасиотема и поради това е високо селективен ароиатааен лнхабитор. Алдротеренат, който е известен като зднераяеи кортикоид,има няколко биологични ефекта. Свестно е, че инхибирапето напроизводството на алдостерон предизвиква някой вредни странич-ни ефекти, като намаляване на кръвното налягано и ортоотатмчвахшотензия дъяжаца се на намаляване не телесната течност, кан-та и ненормален електролитен баланс поради загуба на калиевийони от телото. Тъй като съединението от настоящето ивобрете-нпе е арсматавен ннхибитор с висока ензшата селектойоет,с по-малка активност по отношение на инхибиране на алдоствроновотопроизводство, очаква co то да е много безопасно съединение смалко вредни странични влияния. >· Лахибарене ва живо на адастеронозоте производство зряплъхове: Съгласно по-горе споменатия експериментален метод (й-б),измерена бе инхибиращата активност по отношение производстве-ни на алдатерон ара плъхове. Котето са дава по всеки от петтеплъха по ли мг/кг от изпитваното съединение, йшибнрането на производството на алдостерои в плъховете е 37 %, което е зна- 19 читедно а сравнение с коитролата. ит друга страна» котето аь петте плъха се дават по Х00 мг/кг (Хо пати повече от преди) от всяко от съединенията отпримерите 10» Х£ и 15 от настоящето изобретение» в опитнатагрупа от петте плана на насткш значително инхибиране на про-изводството на аядостерок. Статистическото значение на стой-ността се анализира при използване на еднопосочна AXiu'U.от резултатите се ошдв» че съединенията от настоящото изобре-тение са паого сигурни и безопасни с малко вредни странични С ефекти също и прл опитите на диво. 4, инжйиране ш витре на производството на кортязел в запк: ХС50 стойността на съединенията за ишетбираае на произ-водството ип витро на кортизол се получава но гореспоменатияо»<сперимевтален метод (5) и получените резултати са дадени втаблица 5. хослица 5 Изпитвано съединени© *°50 Съединение от пример 10 ?.о ш<м Съединение от пример 15 4.0 мкй Контрола© съединение х.б мкй дакто се шшда от резултатите по-гора» съединенията отнастоящето изобретение проявяват значително по-маяка ин витроишшбараща производството на .ортпзоа активност пра заяк в срав-нение о контролното съединение. Известно е» че инхибирането напроизводството па портазол предасвиква различни вредни сра-нични ефекти като депресия на кръвната ьадар» смущения в функцията я Нервната система» увеличаване на стреса и увеличаване на въз- 20 пелителките процеси. Тай като съединенията os настоящето изо-dpeseune имат слаба инхибираща кортизола активност» sc се омай-ва те да имат по-малко вреда странични действия os контролно-то съединение. 5» лнжбирше ш шо арсшатазвате активност:датирането не зромзтазвзтз активност при иж зе изтр- ае по гореспоменатия окааеримевтаяен метод (2). йлюгамаяаатаефективна доза на съединение от настоящето изобретение е 0.001мг/кг. б» цротивотумораа активност Съгласно гореспоменатия еклерииентадеа метод (3)» съеди-нения на настоящето изобретение предизвикват подднскано илирегресивно развитие на съществуващи тумори при дневна оралнадоза от около 0.04 до х.о мг/кг. 7. .метаболизъм логото ое дева през устата количество от 3 мг/кг от съе-динението от пример 15 от настоящето изобретение аа опитниплъхове» максималната стойност ^смак<Р на концентрация на непро-менено съединение в плазмата е г.88 шш/^л и полувремето наекотинкцмя С^д) е П часа. от резултатите се вияса» чс съе-динението от настоящето изобретение шш отлична орална абсор-Onpyewoos и че ефекта на абсорбиралото съединение е продължи-телен. Поради това» съединението шш доора дсроктериетика ка-то лекарствено средство. Когото съединенията с Формула (X) и тяхаите нетоксичнисоли или хидрати се използват еа гореспоменатите цели» те обик-ковано се прилагат през устата та? парентерално. количеството &amp;. за доза варира в зависимост от възрастта» телесното теглом с;стиЯ1К‘бтп щ пациентите» както и от лечебния ефект» от 21 начина аа приложени© и от времето на лечение е съединенията.Най-общо, то е от 0*1 до 100 мг/за възрастен/дневно, за пред-почитане от X до iu мг/за възрастен/дневно при даване през ус-тата шешк или раздадено яз няколко приема на дан, То е отй*Х до ХОО мг/за а%зра<£*/дневно при перентерално приложение,цялото количество навдваж или на части разделено на наколкопъти или зе непрекъснато иитравенозао инжектиране за X до 24часа в ден· Тъй като количеството на съединенията от настояще-то изобретение варира в зависимост от различни условия, честоno-мадке доза от граничната моне да даде задоволителни резул-тати» Като твърде формулировка за приемане през устата ^жласноизобретението могат де се използват таблетки, прех и гранули»Пра тези твърди фор:4улярожси,еднс или повече от активните ве-щества се омесва с псае един инертен разредител, като лактоза,даш1тоа, глвкозе, :одрсхездонюедулоза, Фина кристална це-лулоза, нишесте, додяаоия пиролидоз и жгнезшв адшшат ме-таойяакат. В състав© могат де се садърдет а 'всякакви дати до-бавки като например смазващи зецестоа като магнезиев стеарат,дизивтегретора кпте калциев целулозен глжшхат, стабилизиторкато ластоза и спомагателни вещества за разтварянето като глу-^иицова киселина или аепартова киселина» Таблетките и шетали-те могат евентуално де са покрити с уилм от разтворимо в сто-1шх© или резтворнпо с червата вещество, като захароза, желатин,хидроксипропия целулоза или кидроксипропплксгил целулозен Фта-лат. Като течен състав за приемане през устата съгласно насто-ящето изобретение са фармацевтично приемливите емулсии, раз-твори, суспензии, сиропа и елексири и те съдържат обичайно - 22 - инертно разреждащо сродство като чиста вода или втанол. Освентова състава може да съдържа допълнително към инертното раз-реждащо средство други спомагателни средства като омокрящи вещества или суспендирани средства* кайте м псдотладитеям*придаващи аромат сродства* вкусови вещества и антисептици. пшакцията за парентералнс приложение съгласно настоящетоизобретение съдържа стерилизиран воден или поводен разтвор* сус-пензия или емулсия. ссдният разтвор или суспензия съдържа* на-пример «дестилирана вода зе инжекции и физиологичен солен раз-твор. Невежият разтвор или суспензия съдържат например пропи-ленгликол* полиетилен глакол* растителни масло като маслиненомасло, алкохоли като станел и Пслисорбет 30 и т.н. Такива със-тави могат освен това допълнително да съдържат всякакви спола-гзтелни добавки като антисептично средство, омокрящо средство*емулгвтор, диспергвтср» стабилизатор (например лактоза}* сред-ство подпомагащо разтварянето (например гяуташаоге киселина,аспаргова киселина) и т.н. Съставът се стерилизира напримерчрез филтруване вреа задържащ бактериите филтър, чрез влагананб жшройвдд или чрез облъчване със светлина, ъоже и предва-рително да се приготви стерилен твърд състав» който непосред-ствено преди инжектирането да сс разтвори в стерилизирана воданям в стерипижаран разтворител за инжектиране. Изобретението де се обясни по-подробно с помощта на след-ва дате примери. Дригетвянетс да изходните съединения, коитосе използват а примерите, е дадено като рефератнвви примери*(справочни примери). 25 ΪΕΦΕΡΑΤΒΒΒΗ UffiffiP 1 ΐ «-И-. ' ίθ\

CN •ла 8.4 г 4-а^но-Х»2»4-триазол» Χ5.1 г р-щшнобонзалдехиди Χ·9 г р-толуолсулфонсаа киселина монохадат се прибавят 60 **** ия бензол и сместа co иогря^е при килове а продължение на 4часа при условия на адеетропно дехлдрйракс. След Kate се схла-дл» отдсдкдпто се кристали се отфилтруват при което се получа-ш количествено /}-/(4-циааобон8идадон)ам11ао/-4п-Х»2»4-триазал· мзсспектроиетрия (м/д ): 198 (У* + X) МЙЗ» ШМ 2 ЗЙгтхпту ί 'м_нн—'•'-у·—скС н .. / ' 2.52 Грама 4-сиино-Х»2»4-триазсл се прибавят на части esuдамвтилсулфоксигсиг' суспензия от ι.? г натриев хидадаа суспен-зия при стайна температура. След като се бърка 5 чеса при стай-на температура» паведная са прибавят 1.21 г 4-флуорбеаеонатрави бъркането продължава оае един час. ^ъм реакционния разтворсс прибавя вода и сместа се екстрахира с етилацетат. органич-ният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворите-ла е© отстранява чрез отдастмиране под намалено налягане,получените кристали се промиват с етилоцетат за да се добиятХ.09 г 4-/(4-цжнофенил)ашно/-4Н-1»2|4~тривзои· ,ίΑ . КДР опакгар С щБО-а sms 32},fPQUeH втаадвр*) 6* 8 6.57 C2H. a, 3 » SHs). 7.6$ (2H, a, J « |На),8.83 (2H,e).т8СОП0й5рСЩ.;2рИЯ ^/3), Ю5 (“*) lie начине описал s рафаратаасн приуер 2 се получава след*нозе обединение: Ν~=-λ \ £, I it— ми —((') '—ао~ .»- 4~/С4-аигрофезил)ам’<но/*/АП«х ^метадзояДзхсда задялания? *~еняно~1».? ,4-»рмеаоя » л-фйуорнячрабанвоаи TIP cnesrap <nwso-a6, ?sas жирвшен с?андар«) X 6.53-6.70 (2Д,а), 5,08-3.31 (ЗП.га), 8.88 (2й,в),10.52(111,в) ?шсспоктроматрия (а/г) s 205 <;;*)вжжа шопж # До садя лачип како а рефвратнвен проар 2 се получава,г· опадате оаданеняе? *w ML·:, i ''м- ма—..0-- смМ_У ' х-/(^-циаксфенгш)шдшо/-11М ,2 ,4-гриазоя .аледпп съедааешш: 1-ашшо-1,2,4-^риазсл - 4-флуорСанзоийТриа ЯаР саеетар ( п.^о-аб, sms акгрошен сте адар«) - I 6.56 (2Н, d, J « 9Нв), 7.70 (2Н, d, J « 9й»), 8.18 (1Н, в), 8.82 (111, е), 10.51 (1Н, to в). ^авсптжнспия ( «/»), ΐθ5 (м*)· 25 ЕЖРАТЙВЕЙ ййМ? 5-1 По начина описан в реферативвн пример 2 се получава олея*вето сьедаение: ! N---NH ~..} '— i-Д 4-плтро· ’.0Ш1л)амздо/-1й-1,2 ,4-трйазоя-СХОДНИ С2ОД5ИСИЗЯ5 I-GlSmO-i ,2 ,4-ТрЛОЗОД И 4-фЛу0р1ШТр0беН»30,л.» iR4? спектър (cxag-a^, ims утрешен стсндарф ? 6.59 (21*. d. J β 9ids). е. 16 <2π, a. J « 9 Па), 6.26 Ctli. е). &amp;C5 CUi. e), 10.60 (1:,. a). Мосспектрсметрия (E/ss)t 205 (J) ШШЖ ШДР *w JS1.....— \ | k— Η=-Ζ

CN 2.28 Ppaie натриев Оорохидад се прибавяй постепенно намсуопенвкя «а 9.85 г 4-/(д-цйанобетзняидвн)а1®но/-4Н-1 ,2,4-трлазол, получен &amp; реферативен пример i, в 100 мл метансяпри охлаадане с лед. Реакционната смес ое бърка при същататемпература 1 час и разтворителя се отстранява при дестилира-не под намалено налягане. Към остатъка се прибавя вода и нат-риев хлорид след това за да се изсели и сместа се екстрахирас етилацетат. органичният слой се суша над безводен магнезиевсулфат и разтворителя се отстранява чрез дестилация под нане» 26 лено налягане. Остатъкът се подлага на хрсматеграфжрана аърхуколона със оняякагел и суровите ьфистахя от хлорсформДетзнол·свия (15 I I) елуат се пробиват с хлороформ за да се получат4,2 г 4-/(4-ЦйаЖЗензая)а11ИйоЛ-4й*Х»2,4-Т1й!азоя ч изикохйжчни свойства 5Маеспектрометрия (®/в)« 199 (^) ЯйР ояентър ( ш$о-«б, .та вътрешен стандарт)h 4.31 С2Н» ά, JMHz), 7.29 (1Н, t, J « 4 He). 7.51 (2’i, d, 3 t 9 ;ia), 7.C2 (2H. d, J «. 9 Ha), W в. 48 (Γ’\ s). ££=“\ ΪΠ Зг Шзтзлитачяо количества Реаой шшсл се прибавя яш 50 ялетанолоа разтвор сжьрвд 3.74 г ^-ДЩМроабеазаяЗ-М-С^н-дтрофенял) ашао/«4М ^2 ,4-триззсл и ошсте се бърка за около2 чзоа а призъзтяието аа водороден газ пра стайна температура.След като катализаторът се отстрани чрез фжтруат^юдученяяфилтрат се концентрира аод намзаено залягане и сотатъое се яре·чнетвз чрез аоаонао хрематеграфлране върху садшитев за да седобият 1.1 г 4-/нц^аетнофеша)-МЧ4»арс^ензкл)амизо/-4й»Х,2,4~трдааоа от хаорофорк/йетааолоадн (50 t 4 елуат* ~ ΖΊ - Меоояектрометрая (м/я)| 544 яда опектьр (щБО-аб, τι:ε вътреасн стандарт) ?· 4.71 (2Н,а), 4.93 (211, to), 6.52 (2Н, а, 3 · 9 На), 6.95 (2Н, а, 3 - 9 На), 7.26 (2Н, d, 3 « 9 Па), 7.48 (2Л, d, J - 9 Па), 8.73 (2П, □).

zz -си 0.3 Грама 4-/(4-циаис(рс1шл)ашпю^1-1,2,4-триазол, по-лучен з рефоротоен пример 2, е-з прибавят на части към суспен-зия от 65 ш» натриев хядрад в 5 ая К ,^-д:етт:^форцшшд прастайна температура. След като приюти прибавянето, резкцпонна-то снос се бърка при 50° С в ароддаение по 30 минути а олодтова се охлажда. Прибавят ое 5 ма М,Я-жлетидфоршщзеп раз-твор оадъриац 0.20 г ^-флуорбелзенатрил х капка. След пзкаа-сонсто, реакционната смес co бърка пра iX!° С в продшоаае на5 часа а разтворителя се отстранява чрез дестилация под напа-лено налягане. Към остатжа се прабзвя вода и сместа ос екс-трахира с хлороформ. Хяороформоният слой ос промива о вода иco с^лт над бозадзл магнезиев сулфат й разтворителя co от-странява чрез дестилирано. Остатъкът се пречиства чрез колоннахро^тографйя върху силшшгел а суровите кристали се получаватот оорофора/зтаножшйя (ίϋο : I) слуат. Тези сурови кристали се арекристадизмрат от отилацетат за 28 за да се подуча? 0.28 г 4-/бас(4-ч;ианСвт1д)-амш1о/-4й-Х,2,4«ъриаевл. Елементарен анализ за Н 29.35 %29.23 /· й 3.52 к- Изчислено: С 67.13 %Намерено: 66.92 &amp;юсояекнроне?рйя (а/иЪШ4Р cramp (σιχ:χ3> 3.(2 286 <М*)* вятропш с^аийар^) 7.04 (4Н. а. £ « 9 На). 7.69 (4й. d, J » 9 На),8.44 <2И, с). Й№ШР 5 По аачииа оилсан в яринер 2 се получава сдеднотс съеди-нение?

4-ДХЧ4-Цй8НО^Нйя)«М-(4-ни?ро^1Ид)аж.10/-4Й-Х,2 ,ь-триазод •зхсда съединения: 4-/СМдаога^1шл)ашшо/-4й-Х^,4*?яа^яи 4-фгуорни?робензсяЕлементарен анализ за сз5йХ0^6°2 Изчислено: с 53.82 %Намерено; 58.79;.зсопек?роме?рия (а/а)ι Й 3.29 % N 27.44 % 3.46 27.37 307 (М+ + I) ЯзР cramp (gdci3. wJ ι 6.98 - 7.16 <4Н, a), въ?реаен с?аедар?) 7.72 <2Н, d, J « 9 На), - a - 8*26 (2Ht ά» J · 9 He). 8.46 (2Π> ο). ПЙ1МЕР 4 До начева одисеи в пример 2 се получава следното съодино-ат

4*/Ь1Ц4--цианофааил)-М-йвтш1вдлно/-4Н--1 .'ь-зриазолйазсожа суровини: ^*/(^.-цйайОфаиил)аийиоМа-1,г ,4-тр:?авой вмаодйодад Елементарен ааализ за ΟχθΗ^Χί^ Изчислено: G 60.29 % И 4.55 S’ Намеревог 60.24Ьесеиектрометрйя (stfz)Ш оиек23ф(ст3, tms Η 55.15 % 4.66 55.12 199 (Й*) вмрешев стандарт) £ · 3.56 (ЗИ. е). 6.60 <2й. d. J · 9 lie). 7.6ο (2Н. d. J « 9 He), 8.41 (2H. в). ПРйЖР 5 По вечиие ©писан в пример 2 е® получава следното сведц- вони»:

30 · »2,4-^риазол Изходни съединения: 4*/(4-ц1адвофенил)ашшо/^»3~Х^»4-2ршзоаи матаяйодвд йдешнадреа анализ sa ^xp^jj^) Зачислено: С % Намерено: 63Λ1 ^с<жк2ромеъ!р!ш (я/к);Ь,Р спектър (С1Х313> вш•й 1.03 (ЗП, $. J · )Пг) 3.67 (ИП. da. С « 7 ПаJ « 3 Па). 7.56 С2Н, а. Π 3.7? $3 Μ 30.82 %5.02 30.77 27 (Μ*). 138 зьзрешек сзаадда) 1.45 - 1.7G <ИП, а), , J « 7 Па), 6.54 (XI. С, J « 9 Ив), 8.33 С2Н. в). пХййзЬХ' 6 Но начина описан н нржф i се получила свдно^о стаж» ненае:

4-i«ac»bfc«C 4-цнааофеаш1)-Н~< W-i .8 .Д-триазолМ-ял)- бенззад Изходни суровини: 4-/(4-цианоХенйл)а1таво/-/ин1>2>4~,гриазол в4-цманобевзеил хлорид Елементарен анализ за С^Н^П^О) Лзчлслзно: е 64.Р6 % К 3.2Ϊ % И 26.74 %Намерено: 64.81 3.35 26.72 /.ассгектрсметрия (®/2)ι 314 (f^*) - 51 - ЯМ? спектър {Ш8о-аб> ж зътрешен стандарт) $ 7.61 <2И, d, 3 · 9 Не). 7.77 . 7.99 (Sd, а), 9.13 (2Н, ®). Пей» 7 По начина описан а прньюр 2 се получава следното своди-псиио:

’W ХЧ

NO

ю •ад 4~/^Ц4^анофено)~К-{2,4-ДкШит1^Лснад)амийо/-4й-1^.4~триззоя йазюжш съединения: ^/(^йанофвшн0аш111о/-4М^,4-тхк?азоли 2,4~Д1ШитрофлуорбензалНяемевтарен анализ зайзчисл&amp;ао: с 45.29 % Н 2.44 % И 26.41 % Измерено: 45.25 «аеепектроштрмя (я/вф 2.55371 (й*) *> 6.40 ям? спектър (шго-а,, m стандарт) € ΰ 1 6.82 (211. a. J » 9 Ни), 7.95 (U, d, Л . 9 Ни), 8.20 <2Н, a, J « 9 на), 8.71 (12, Q, J - 9 Ни), 8.95 (HI, a, J - 3 ни), 9.21 (2И, в). IWHttEP 8 По начина описан з пример 2 се получава следното съе- динение: 32

4-/*»||о(^-а1Т2рофенаа)а11ано/-^й-1 * «4-трг.азоя йзхода суровини: 4-/С4-иатрофвяо)ашшМй-Х,г^*тртат и^луорнитробензол лжшеагарен оаалиа за йвсаодеао: С 51,54 % Натрево: 51,59 «асспектрометрия (®/ζ)» й 3,09 %З.Х4326 (У+) М 25,?6 %25.80

ЯМР ПР Е£Р 9 спектър (шьо-йб,7.24 (A!, d, г ·= 3.28 <2Н, s). ж вътрешен стандарт)3 3.3? <4Е, d, J « 3 Ез),

(1) Работи се по метода оажак в пршдер 2 кото зе иааса-238 4-^луор-2-шетп^а:.адпонитробензол вшсто ^-ийлуеровйзовитраа,ори което се получава 4*/МЧ4-циай<зСанйл)-М»/(3-1й?«ия8Мй1«>« 33 4-тро)Феао/емйй©/«411~1 »2,4-триазол. ЯЦр спектър(cdci3. ж в-лтрсоен стандарт) 3.16 СЗП, е), 7.23 («Ш, d, J » 0 lie). 7*75(2Н, d, J . 9 Ha), Ч.вЬ (2H, β), 3.13 (2Η. d, J * 9 Ha). 8.87 (2H, s). '«’.асспектронотрия (s/g)i 335 (U+) C II) 30 йилкштрб еетааол в I г Реней никел ое нравеше към 1,0 г 4-/М-С^ццаяофоиил)-11-/(3-цет«1ламйво-й-витро)фе*ния/тшМ^»£»^Ф<аз<>И| докто е подучен в предания степ С (I) a QMQOTti ао подлага на кадоявтичша редукция въз водороднантшсфора пра иердшшо налято, След отстраняване на Реней ни-кела :: отдестилироне кз разтворителя нод напалено налягане»количостзоно се получава 4-//Ь-(4-зипно->-иет11лаи10о)фет1Л/^-M-C4MHaaao$eiM)aMnHo/-4b*j.^,4-Tpia3O/i. Той се разтваря в 30ад 6 Я хлороводорода киселина и до кепка се прибавят 2 ад во-ден разтвор не и.37 г натриев ширит при температура под 5° С.След като приключи прибавянето, реакционната смес се барна притодаература под 5° 0 30 шари и след тона се елкшшвира е во-дои разтвор as натриев хидроокис, екстрадира се с етилацотати органичният шюй. се промива с вода и се суши над безводенмагнезиев сулфат след което резтеоритодя се отстранява чрездестилации под нададено налягане. Остатъкът се пречиства чрезколонна хроматоградия върху силикат и суровите кристали сеполучават от етиладотат/мотаданпп < 2Ш/1) олуат. Теза суро-ви кристали се нрекристаяиаират от етияецетат за да се получати, П г О-/Ш.-С4-циано^нии)-)ЛЧ4Ц-1 »4-триазол-*>-вл/ анедо /-х-датад-И-боноотраазол. спектър (спс13 * £Kso-a6. ж вътрешен стандарт) Ь5 2,81 (ЗП, е), 6.75 (2Н, d, J * 9 И»). 7.36 54 (lBt ddt J « 9Hs, J - 2 K«), 7.59 (1H, d, J « Й He), 7.63 (1H, d, J - 9 Ha), 8.11 <2H, d,4 « Site), 8.73 (2H, в). ^сйшектроиетрия U/a)t 316 (Η*), 220 urns? w

i Ti---H MO- Хай суспензия ox· 0.37 r 4-/( 4~штрофешя}б&amp;шо/"4а-1,г ,4-триазол, получен в рсОеративен яриаар 3, в 20 мя 2-бутанонпоследователи© се прибеаят 0.35 г безводен калиев кзрбояот,1.90 ? р-аитробеязял брскид а датадатдчш количество -ха^риевйода» при стайна текиезетуре и след теза реакционната сквсco нагрява при кияеае зе сдало 2 чеса. Охпддхз се ц разтвори-теля се ©тстреняза при деетпдеция под нйкздсдо келягене. Xasостатъка се прибавя достатъчно далкчсстзс здо ζ след дава се©кстрезсафв няколкократно е етилбцетет· ,.2лж>цетатвкят слей с©отделя, яроюв© се с вода я се cyan над безводен .^гиозиввсулфвт. Разтворителят се отстраня»© чреа дестилация под нама-лено налягане. Полученият естетът се пречистия чрез колоннахромвтогряфяя върху силикат мм от олуато згасроформ/йзтавоа(100/Х) се получават суровите кристали. Таке получени, те с©арокристетиойрвт от етагазя зз да дадат 0,28 г 4-/МЦ4-нитро- - 35 - 25.02 з.ъг 340 беван|)*К-(4-аитрофеаш1)аш!йоМй-Х £ ,4~триааол. Зяешштарен анализ за Изчислено: С 52. 94 % а 3.55 % N 24.70 %Намерено! 52.94*4аССП0ОрОМи2рйл <Β’/»)ϊ ЯМР спектър (aiso-dg, ws вътрешен стандарт) £ : 5.33 (2Н, е). 6.77 (2Н, d, J « 9 Ив), 7.66(2Н, d, J · Пя), 8.20 С4Н, d, J» 9 На), 8.93(2И, в).

ПКШВР XX По давана оплоаа в пример 10, се полуааза следното съо- даонае:

4-/МЧ4-цизаоо'ензлй>-ХиЧ 4-( Мдаиефеипл) амлио/-4й-Х^,4-ТрйвЗОЛ шзходнй съединения: 4-/(4*цйано^1П1л)аш1ссИ51иХ,2,4~трй83<жи Мдеенобензйл уромид Уаеедеатроьетрий Оч/а)* 300 (м*) H&amp;J? спектър ( спсх^· 2MS вътрешен стандарт) £ 5 4.93 (<?h, U, 3 » 9Ш), 7.26 - 7.74 №» и), 3.20 (2Н, а). ПРЛМВГ Х2 36

В? 6 йдшдитрб ацотонитрид ос прибавят кш 0.63 г 4-/N-C4*аитрофвййл)8шгао/-4Н~А^,^-хриазол, и.82 г йчЗро?х>ейакяброш!Ди 0.62 г безводен калиев карбонат и сдаете се барна 3 часа пра 20°#разтворителят се отстранява чрез дестилация под нажалено наля- гане и кш получения оотетак се прибавя вода. ^кстряхира се схлороформ. Отделеният хлорофордан сло« сс нрошва с пода и се оуш над безводен аарнезиев сулфат. Разтворителят се отстраня-ва чрев дестилация» Оотатаккт се пречиства чрез колонна хро-маторрафиа вврзд сидикереа при което от елуемта ос получаватсуровите кристали· За едуеат се използва хлорофера/иетааол(iOU/ί). суровите кристали се дрекрьотализират от ацетон прикоето се добиват w.Zt г 4-/Λ£44κίροπ6οΗ3αΟ-Χ1-(4-Ηπτροφβιπω)·амйно/“4»«й »4~трпааод. ж.х. е Длементарен анализ ва «изчислено: с 48· 15 % С 3.23 % пам©ремО8 48.21 3.17 ϋ 16.72 % вг 2Г<35 %16.97 21.50 аасспектрсшстлия (W»>iНнР опеатвр ras Г: 5.12 (211. с)» 6.79 (2Е, (2ht a, J « 3 Ha), 7.54 574 (./) jrn^uaj ааидар»)έι J « 3 i as) · 7*29(4H, d, J«9 Bs)f 8.13 С2Н» d. J « 9 Ha). 8.84 <2H. s). - 57 - НРйЮ 15 По начина описан в пример £0 се получава следаю съеди-нение;

4*/Ъ?.«-( «и-йв 1ил0еи8ил) ~Ц-(4~кн трофенкл) еимпоА^К-Х *2 ,4- триваоп Изходни съединенияj 4-/(4^й*?рофенил)амино/-4й-£^,4-ъяюзол и й-иаюбензая Орсшид. йдемеа«аре« анализ аа Начислено за; С 62.А5 % п 4.0 %намерено; 6A.S? 5.00 Мооопектромслрйя { ю/»ь 509 (й+) М 22.64 %22.45 ЛЛР спектър «лхям да въърешен огандарх)δ : 2.34 Ой, 8), 4.90 (2Д,я), б.Гю (2Л, й, J -» 6 На)t 7.08 (2Н. d, J . 8 На), 7.16 <2И, d.3 3 8 .is), 8.Ю (2й, е), й.19 (2й, й, 3 * 6 Hss). П№> 14 По начина описан в пример £0 се получава олодаого еье- динение; у * ί»^· Η---/ 'V.cm Пзхьдьи садения: ii*V<44B5Spo^ma)^»io/^H«-lB2t6--«piaieoBИ ДД&amp;рДД июдей«у£КШ анализ ΰβ ^1^.154¾¾)

1«ЗШ*('дШЮ3 м Ο'-^.ϋί /j is &amp;.u5 ','J раяшрено: 5> .05 4 · ία

M 21.53 %2x.5O ^оспен$рож2рия (m/»b&amp;,i? апеячяфС 0-¾· лг *c

A*UU 325 (4) аъзреьюи огандарг)е 5 3.73 СЗЛ, з), 5.04 (2П, s), ¢.76 - 6.92 (4Н.а), 7.22 (2Л, a. J « 3 на), 8.19 (2Л, d, J * ЗЛ»), S.75 (2й, е).

ii№BP IS

Cb

*T -*4 tl 4k 4 - 59- itoonpa ацеюшри ое прабаш кям 3.15 г 4-/Н-(1мт»$тя)мтМ^*Х«2«М^»мгу 4.25 г Mpwiwaai-бртх и 5.52 г безводен каша карбона! в опеете ое Зарка 2шава вр* стеКна том&amp;арстура. Веатвормамт са отстрввявс чровмаотвмаввв мм вамелено налягане. 2вк eotaiM са яфМам всдвв ое екстрахвра е хлороформ. Хлороформекият слой са отделя,промвва са с вода в са сушя мм беавсдев магнезиев сулфатслед което раатмрвтавя са отстранява чрез дестилация. Оста»тма са пречиства чрез колонна хроматография варху силикагелкато ат шут хлороформ/метенои100/1) се получават суроватанрвстахв» Оуромтс крвоталв ос прокряотвлвзврат &amp;$ ставал аама се добият 5.92 г 4-/Н-(4-бромбензвл)-11Ч<-даавофеш1л)аюм/»*В»Х «2 ,4-трваасж. Т.Т. 205® еЕлементарен анална аа Ватове»; С 54.26 % В 5.41 % II 19.77 % М 22.56 %Намерено; 55.94 5.48 19.72 22.® Моомктрометрм (ж/а)» 554 (В*) ЯйР свектяр сшо-аб» tbs ввтревен стандарт) Й 5.04 СМ, а)» 5.75 СМ» 0» 0 - 9ВД, 7.27 СМ» а» J « 9М)» 7.55 СМ, <» 2 « 9 Be), 7.75 СМ, а» 3 · 9й»), 8.81 СМ» ·). МР 16 Ос метода ка нример 10 се получава следното смдввеме; 40 ·

1,2,4-граа80я Иаходвв омдквешга Мивявяц)тигвл. £жемвя*арю1 аваяжа аа сх2ихок^2^

KftttHM 88 0 47.68 % ».3,33 % И 27,80 % 5 20,62 % Ввмдоег 47,52 3,45 27,75 20,45

Uaeesmpoiteipttii (в/*)» 302 (М*) ймр esenip (Ш5о-а6, тм8 «w·»·» омндар») 5,28 (28, ·), 6,77 (28, d, У - 98»), 7 ,77(18, tar ·), 8,17 (28, 4, 3 · 5 8»), 8,80 (28, ·), 9,12 (18, tap a). Β№ 27

Be вачжи οαβοβκ в прдор 20 оа получава оледвою амириям

41 - х«2«4»^тиш ишдвв вмянмив 4»Д4нтфофтп}/мяю^&amp;»1«2«Иф»»ам v р-фхуорбевввв Ороквд· Шмивтров «ваяха «а сх5й12^^02^lmm»t 0 57,52 % Я 1.86 % М О М Г 6.06 gЯшаит 57.44 5,98 22.17 1.89 Маоожмкрошкряж (/«)» 121 СМ*) 8» ояакир C£KS<Mf. m трюм яаадая) (28» а), 6.81 <2Н, d, J « 9 не). 7.05 -(48, в), 8.20 (28. <, 2 « 9 8»), 8.81в). 088088 8 НрВНОр 20 88 8887888« 0Ж888Ж 888» Οι 5· 127,46(2Н, ПЙШР 28 ПО М890ДОдввевво!

ххС2 4*/иЧ4*хяорб8Вввя)-иЧ4*вяроф8ВВя)®1жю/-4й»1 «2 ,4»ХрВВООВ Й8Х0ДВ0 8Я8ХВВ8ВЯ81 4-/(4-<ΒΧρθφ88βΐ)8ΜΙΒθ/-48»Χ^·4»«ρ·88βΒ8 р-Х80рб8В8В8 ОрОМОЯ» Шйййрм авалва ва «80888801 0 54*64 * Я 1.67 % 22 22.24 % 02 20.7$ %НаверевО! 54.59 1,85 22,21 10.72 • 42 · Мммгротрт (а/вЬ 325 (#*) йм? mm$ (жи6, ®в трвм myapi) ?ί 5.14 <2Н, в)» 6.79 (2Н. d. 4 - 9 Нв), 7.36 (28, <* 4-9 Не), 7.40 <28* 6* 2 · 9 Не), М®<28* d* 4 - 9Нв). 8.04 <211* в). ΏΙΜΙΟΗ) ТО

mJhbLIwdJi «UF По мм ошюав в врюир ХО се мя«п следното ом»ДКВОВЖв! ;«№

4-/ПЧ4-8ОДбО88Ю1)-НЧ4«Н1й1р0фва1И)аМ0/-4й-1 *2 *4- 1п8дп вмтвш 4»/<4ивяр^мя)/тт«48»х*2*4«*рввмж. 8од0еввкв хворяж. Елементарен анална («а $15¾^¾¾) 18ШМ01 С 42*7? % 8 2.87 % Н 16.63 % 1 36.1$ % 3.01 (а/»Н НанервВО! 42.68ι^οοΒβκτροιιβτρικΗ 30.26 16.46422 (8* ♦ I) аагреаеа оеевдврг) O' и 882 ООемгвр (Ж8<Мб> * 5.10 (2Н, в), 6.70 (2Н, 6, 4 · 9 Нж>, 7.14 (2а, а, г - 9Н«), ?ло (2в. a, з · 9 в>), ви»(2в, а, г . 9 ас>, 8,84 (гн, ·). 09Ш&amp;> 20 II· ямв* <ьм По нечннв овноан в врнмар ХО е* мяучела следното т» 45

I

C 62.42 % HJUt N 24,26 %<2.42 4.22 24.30 (a/.), 34? (11* ♦ I) fflff мтч (0140-4(. яи аждомв swwfJ) S'I 9.3( (SB, a), <.10 (ZB, 4, 3 - в 8a). ?.« (IB, », 4 - < Ba), T.si (IB, 4» ί . ва>. 7.K(IB, t, J « < Ba), 1.90 - 0.03 (ZH, a), 0.4((18, 4, 3 · 7 at), 9.00 (ZH, a).

ППОВД 21BO

-Μ- noun емлпмпи *>Л*-«вмвмвв}< I —— ЯР|вЬ НМмп»ю ами» м ПОИМ С 96*75 Ц В *.08 % Н 28.96 %Нажрк» 56.СТ *.25 28.56 Ммовмпромтрм ( /») 29? (М* ♦ I) ЯМ9 амкпр и» мерим отаидар») £, $.2) (2В, ). в.тг №, а. 1 . » Н»), Т.«в (аи, а. ί - 6 в»), 8.19 <2н, а, г - 9 н»), 8.55(ш, a, t * 6 Н»), 8.97 <2Н, «). Ял ютяа апмпдм а намига ΤΟ Oft намятана ананваиа вМИ

^/иЦИив^ш^КЧНИяИв)·»»^^^ 2лв»иар« amis u ^6¾¾¾Вгаютю« С 60.00 % В 3.78 %Вдкврево: 5М5 3.71 М 26.24 %206 • 45 - <«/.)« 320 (Μ*) fflflP oatKtip (aoKMg· ш >*®И2»а отида) S I 5>t? (2В, ejt $Л< (ag# 4. I · 9 в>>» Т.«9<2Н, 4t 4 · 9 Η·)» 7.77 (2Н, 4, 4 · 9 Н*>» в. 20(2Н. 4» 4 · 9 Й), 8.90 (2Н, ·). пуиикр 25 По ший описва г ариивр ХО оо получава &amp;аяяяж

Ф*ДН Нш9$«йеНЧ WFfyo$em)eiCieayMH-l $

б-цмквмпт брома |>м Кммапм С 60.00 i В 3.78 X N 26.2* XBawpmu 59.М 3.98 МД1 «мвявстраиарая (в/«), 320 (И+, И) Ю ммм» <аво-4„ х» митиида) /V » 5.27 (2Я, а), 6.76 (ta, a, J - 9 На), 7.57(гн, а, j . 7 за), т.м (ги, a, j . 9 за), в.го(2Я, 1, j , 5 За), 3.91 (2а. а). пиле? 2*

So mm еваваа а циц 19 м амушиа одедаом ем-

I

4МЧ«£,3*%р|(&amp;в<й! Ижуйдмм 0Я0ДЯВВЯХЯ1 4*Д4нДОЗДО$МКХ)вОа1 Р JS.&amp; %Ι5.60 * ^12¾1¾¾ ВИМММ1 С 52.90 % В 5.55 % Η 1908 % Важим 52.88 5.56 IS.58 teeoaoKseiiotfiui («/»)» 563 (М*) ЯйР ®яот$ Ccaso-dgt ?ms вад^отξ 1 5.2Т <зш, е)» Ме (аж. а · т не)» т«99 <2И, a, J «- 8 Яж)« 7.72 (2il, d, J · 8 И*)» 8.21 <2Я» 0, <? « 7 Вж>» 8.91 (2Н, е). пввгаг зик По неадвд одисеи в 10 ов получава ододвояо ово» дина ratal

о '2 1~/ВЦ4-<иДОвЯ8яО-МЧ4чвифв|8яяаОа^ Иахахяя eyposmt я yMfflTffttffBOTR брони* Вяоивягдо! аяаая* «е с15*12^б°4Ismaeoot С 52*5* % В 3.55 % К 24.70 $ ВЯНДОВН 52.66 3.74 24.62 иввватромет^йя 340 (У*) flair oaomp cwcm^. m «ДО»» сивдора) 0I 5.33 (2Н. 8). 6.75 С2Н, 6. 3 · 9 На). 7.72 (2Н, d. J « 5 В»), 8.10 - 8.27 (5Н, «>. 8.84(1М. е). тшг 26 По намина сишоан в дом? Ю с· надумана вядогао ояо»

Х«/МЧ4^ДОДОяя)^Ч4мяпр8бтОшою8Л*Х1»Х «2 *4- Ввждая ояодяяояш Χ-/(4-κιιροφβιιιι)βιαω/-ΧΜ·Χ.2»4--«ί»β8β2я р-бромбшвяя сроашд ВЯ8М888ДО1 8ШЯ8 88 βχ^Β^ΒΤΗ^ - <8 * йязааиарен анална аа Μ 18.12 % Bp 21.35 % X8.72374 (В*)

Iwmenai C 48*25 % В 3.23 %

Hanepeaoi 48.80 ЗЛХйшш»!рошя Ca/shЯМР свекър Сшв(М6, те жрааож cmb»r) <h 5.10 <28. е). <Л« <2Κ, й, J Η Η»), 7.33 С2Я,<> ДО Η»), 7.54 (Ш. d. 2 · 9 Ня). 8.17 (2Я, <.J · 9 Ма), 8.20 (1Μ. β). 8.72 0И, »}· 22.42 BW® 27 Де начина оаиоаи а лршр 28 оо получава оло$шю ом*дават

>/МЧМошмо^<ятл)~ЗМ4но»ро^жн»)ютю/»28«4 ^«4» 2т VM. I Т-L и *5 врвтх аимпаров аааава и

Haueaemt с го.оо « и 3.78 % N 26,24amjewt 50.02 3.91 2М1 нмвятц.мм9«« (и/»)| 320 (а*) ЯМР омт, (csxsij. ьл яирвиа отааави) S'I 3.04 <2Н, в). 6.47 <2И, 4, J . 9 Ва), 7.34 (ЯН, -49 - a, J 9 Ha). 7.58 (2H, d, J . 9H»>, 7.95 <11.«), 8.05 0H, e), 8.21 (21, d, J » 9 Hl). й?ййВ? 28fl© ЖЙ1

кию/—1В-1 »2 ,ИрммяИшю омдхвеншн 1-/(4-нигяФ8»8)£Шйно/-Хй-1^,4-7риа8в1х р-иярвфиуорбвазов Елвхвяхарек аиаяях зе it С5Х34% И 5.09% Η 25.75% ЙЯЧ1 51.59(Well 25.56 ЯМ? S'» злз326 CM*) (EMSO-dg, ms виртв охакдорг) 7.22 <4H, d, J « 913). 8.28 <41, 8. 3 « 9 He),8.37 (111, ·), 9.24 (1H, a).

50 2.8 йилйлятрс оцетен йт’^*д?йд се п^бавят към 15 мл пири-деаов разтвор съдъртаж 0.6? г 4-/(й-нитрофе«ил)0Вино/-41Ь1 »2«4-триазол при стайна температура к см ста се бърка около 2 ча-са. След като приключи реакцията, разтворителя се отстранявачрез отдеетилирване под наг^леио налягане, прибавя се съответ-но шзлжество воден разтвор ае натриев бикарбонат кът/ остатъ-ке а се екстрахира няколкократно е етилацетзт. лтидацететии®слой се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфати разтворителя се отстранява чрез дестилация под вакуум. Оста-тъка се пречиства чрез колонна хроматография нържу силикагелза де co добият 0.52 г 4-/1ч-^цсг!ил-с.1-(4-нчтгрофенил)а1ино/-4Й-1,2,4*-гриазоя от хлорШфм/кетааоловий (100/1) еяуат. йюспекгрб^тш <а/»ь 24? (&amp;*). гш? спектър (ст3, м вьтрожа стандарт) ?: 2.13 (ЗН, в), 7.49 (?Е, a, J · 9 Па). 8.28 (2Н, d, J · 9 iis). 6.52 (2Н. 8). «ЕШШЯШ ДРШЕР ? I К /'

-.....л stek йодвдяар кпжчбсж Ю Wu гсгпдлй върху въглен се при-бавя кш 15 мл метекслев равтвор еъдвркеп ОЛи г 4-/М-ецетиа-Н-(4-1итр<4ено)авййО/-4Н-1 >2,4~трлаяод и огзстз се подлагапз каталожно рс.т7цирзйе в гр^ъстмето нз водород газ пристайна твмперетура в продължиш на около 40 минути. Олед ка-то пришит реакцията, катализаторът се отстранява чрез филтру-ване и получения филтрат се концентрира под намалено налягане.

SI Остткст oe дречиствв чреа колонна хроматогрефид ви»· в)шю/"4&amp;~1*2,*~трказод οι хлороформ/мстанодот (50Д) алуст.мавевакгремвтржя («/·)» №) Ш earns? (ашо-л^, ш трепва стандар!) 5« *·*Τ (38» в), 5.53 <2Η, Μ» <·5β <2Η, 4» J · 9 Η»), 7.35 <28, d, J « 9 дв>. 8.88 <>H, в). ЯВФЕИГЙШ! ОЯЮ 8

йг Един юиидатьр бротоводородо киевлива esj 88 «ХЛвЗДв ДО 0 - 5° С Я 89 ткж 08 ПрИбаВЯ I MB >81вор оедгркаж 0.1 г натряев гсатрит. Смеете oe бврка20 тутж при евдта твмварвтурв. След това ва mssритв» врвготван студа «®да Rsmp ездьрад 0.55 !s.*gi?Ss3s бромад и I мв 4? ^-на бромеводородаа mom ж омаева за около 20 чаоа «pss стайна температура. Раа&amp;здюв8в каутрализяре е воден разтвор ва натриев бжкарбоиатова еж екстрахира няколко пим е етялацетат. Получаацетатав слоЗ са вреше е вода в ©е оушм а&amp;д бававдas сулфат. Равтгорятелят ст стетрвша чрез десшаамолено налягане за да ев добият еуреви крие?зли, кеямиват 8 етар аа да ов получат 0.23 г 4~/Кнадетжа~>1Ч<рвм|в··пад) амино)/-4И~1 ,2 ,4-трказол. йавввежтрвматда (*/&amp;>, 201 <М*} Ш оаектър <ш80-д6, -ш тревеж стандарт) - 52 · Ο 5 2.00 (ЗЕе β). 7.74 С4Н» а). 9.06 <2Η> е). РЕФЕШШЖ ВИЮ 9

5 Вжввжкзра 4 &amp; улоровпдврздке ааюелйна се ервбсее кяи0«22 r 4-/Н**^то«1^Ч4*бр'^екйд)а«иво/-4й*1>2,Мерйазод иемеозе се нагрява при 90° С » иродшвш ма 40 шшуев* Оа»Жкаве ее вшд, ретершг се кеутршгвсвра с веда разтвор невавряеж бякарбовег в след зове се евегрвжвра няколко пмя еешемевв*· Пол^еимят езмлацезатен слой се промиве е веда все цуея иад безволев мврвезвз» мое вед иажкзьо ждааве. Осп^ькаа co цреоотвс чрез кодов»ва хромазогрефвя върху оомвагел за де cm добввт 0.18 г 4-(4-брш^ещц)ашгао)-41»«Х»2^-^рказол оз жороформ/мезвмодоввв (50/I) елуаз.

Mecmetpmfpm 239 ill*) ЯМ? mmt <bW<Mlp >Л'3 авариен озаадрз) $ I 6.45 <1ίϊ» d, J » Ш>. 7.41 C2H. d. J « 9 H»>t8.77 <2H, s). 9.63 <tH, s)« ШШТЙВВН №P 10 26.70 Гремв кажа зорц.-бу зовевж се рвазверяз в 100 мабезводен даедасух^екснд в яж даоора се праОавяз 20.00 р 53 е-амиао-^М^^-трнззсл в ое $а$ва при стай» тешаредуре 2чеса. След «ове на каша з продължение на 20 щадя се |Ц9в*бавя 50 ш Сеазодзн длметмлеулфокоид в който за разтворени11*00 г ЗЧ^ГОр^азоОяграаан и сместа оа бър&amp;а 15 минути. Реем- са излиза в 500 мя вода я 500 г лед я след товасе промива е 200 мл euww. Сяад това разтзорз аа нагласява рВ 7*0 е I N хлорозодсродиа жежка вря кпе^о се получа-вз« крастадп. Кристалите се отделят чрез филтруване в юи^·«а луга се екстрахира с еглацетат. Оргакичвккт одс2 се промв-ва е W в о аазатеа всдви разтвор на натриев хлорид в свежтова се еу® над безводен натриев сулфат. Раатзарвтзяят се от·страшна чрез дестилация под недалеко налягане и суровите крис-тали които се получават зе првкристаляаират ет етанся· Те сесъбират с до-рано получените нрист.зля за да стават 12.49 г 5-/( 4-И-Х «2 *4-триа80я-<Ма) ашкю /бонзофуразая. Массясктроштрия (a/c)i 202 (1*)· ЯМ? спектър (жм6» ж вътрешен стзздарт) £t 6.05 (тя. аа. л - гнв, ш). 7.29 пя. аа. J - tons, 2Нв>, 8.17 Ой, dd, 3 » ЮНз, 1Я«). 8.85 <2й. я). 1O.4S (ТИ. Ьги). тштквЕй шшр 11

Т^аиа кажев терц.-бутоксвд се разтварят в 56 ία беа-водеж даетилаулфожад а към реетворв се прибавят 5.00 р 4-емн-шМй-1.2,4~триезол в сместа се сгрее 15 минути вре етайва вей»аеретуре* След това. ва ваш в вредвввеаяе ва 10 минути се -54 - в$я№иа 9 ur Сезводаи в&amp; дне^илоуяфокояд оадрхая 3.25 > З-^ауорЗодзонйтри к охота сс З^рке cage 15 мянута, ft-амцяевяата ewe се язжта s&amp;w 90 юг вода а 90 г лед и ре>-тавга се жгдаея шз рй 5.7 е X Н хлор^вож-родма-хлоелица.:!тшь дртатаяя ее евОаред чрез Фжедрдгвав® а се <фш араяеога е» доСжвег 2,64 г 4-/С^чг^0фтаав0а1й1ШМй*1|2в4*едв·заел, маесвеорождряя (а/»)» XS5 (М*), ЯМГ ШЮКТИ» (швсмц, та® вмрешен стандарт) 1 б«22 OH. d, J - ^Нг), 7.05 Ой, з»>» 7.54па» »), 7.74 С1Н» $Л, 3 » 83г, VI»), 8»81<2й, е), 10.14 Ой, si. ВЖ 29

0.54 rpsaa 4-/(^таШ®жО1аа^е/Мй-1»2»4-«р«>1В е®прибавя на честа ом с^саеив-гя ог 0.12 г вадртев ххдряд в 6« К»Ж-дта®тазфсрмзад при е^..гнз «?ки^^ре. Сдед sate spe*кжа дрявглмввта» реавдш^зе еж са с-дрта >0 минута пра50® 0 * след там се ош», Sss нск &amp;ря теша· ее првба-вяз 0*42 7 НИГ<>рОеооф;шш1 4 озш тава обзета се Зарка единчас пра ХОО9 С» Разозриталяд ос огсзрашт чрез дсегвдрааопра вдашяе пвкпгаве и хьл къта се пряОавя вож· Вжояра-хара се с хлороформ. Хгарефермеаяяг слой се арашт о веда яоо flgren азд бавтаден шодегдев <?yx$ai й р&amp;зоораждй се етртро» *55 - яяде чрез дестилация при нажалено валяте и кж естетика саприбавя вода и е© екстрахира о хларафорш Хаорофардажият сяоИсе премиве с юда а се суши над севводеа шгасваав оуз$ет« Раа*таарвтадят са отстранява чрез дестилация. Оотатикит се врачяат*де «рев колонна xpemwpew вьрху силикат са да се подучатсурова кристали ат хлорофорк/ие^виоледая (2GQ/X) адуаи« Суро-вите мрводахж аа дрекрнстализжрпт от етилацетат да да дадаг0.1? ? 5*/МЧ4*1р®аа^ат)*ЖЧ4а*Х|2е4-трда»в»-4-кя)ададаАОаваафравзвв. С ^жмешарав анализ да СХ5Й9^?° Шачводаш» 0 59.40 % И % М 32.33 % Намерено: 59.43 3.QX 32.3$ ЯМР даенир (cdci3, m датрадав атамдарт) 8 7»о< * т.га «η. ), 7.7< (ги, а» j « од» 7.93 <1Н» 4. 4 » 9 Вв>» 8.49 (2Н, е). ПРйМКР 30 По дачива апяеав в пример 29 аа получава следната о»а*

4-/НЧ4^и^рофзюал)*ПЧ5-’ййтрепйряд‘ла*2«-«51)81вгно/-4й- Изходни сиедянения: 4*Д4*датра|аж)а1вда»М^^в|Игрптв г-бром-б-датропяршега. ί'^:·

H&amp;isepeBOS -м- «ш» аа C3jW>40 w.n % н a.?? % 47.46 2.90 Η 29.96 %Ж04 Мвоашпрвметряя (/·>< 52? (Μ*). ЯМ? опскт^р <isuso~df, i-Ms «адеаеи отаадар) 1 6.7? Ойе 4. J · Ш>» 7.74 (2Н, <i, ί « 9Вв). 3.38 (2,% и, < « Нл>, 8.53 (1Н, ¢4 J « 9Нв>,9.13 <1Н. ·>. 9.25 («fit «). ПИШ1? 31 Μςςτ \.

сн *L. /

40 Мшкзвтр ее првб&amp;жт кзмк 5С0 tar 4-/(4- ЦЖ^«1«й)ОШ>М11-Х,2^-7р88<Ж., 0*42 Ч’ 'Н^орбеквижброьщд и 746 жшз варбоеат п ?. ^бот?1 аз Ospa 2 чаоа врета&amp;ва температура. Резтясттош: се отс^раакм ирв деетюикция под кам&amp;дсао вадкт® s мш получения остетшг ее прабааявода. вветржр се с аерогари. Хлороформояжят олой се еуиавд Ссаздвн ивтеаев сулфат и разтворителя ее ететрюачрез деетжмшя. Остатждт ас подлага яа колонка хроттвррафия casaaem па да се доуча-г сурови кристали ет хяорофер/метаводозлл елув* (ХООД). Суромтз кристали ее прекретвлязм-рат от етйлацвтат за да дадот Л14 х» 4-Д1-(м&amp;ет^т)~Н~(4-фдуерецзад) ам*шс/~4И~Х ,2.4-тризаол. адеиевгзра акалаз за - 5? - йсчяслвао! С 65.52 % Π 4.12 % N 23.88 F 6.48 % Наперено! 65*53 4.16 23.93 8.43 Мв00П9К»р0М©?РЙЯ (ц/я), 295 СИ*) ЯМ? ©шзто (2<г0-йг# втрещен огйндар») у 6’ * 5.С5 сак. »), 6.77 (211. а» J « 9Кя), 7.04 - 7.44 С4К, и), 7.76 <2й, d, J « 9Ρε), 8.78(2Н. в). пгамЕР я йа«о ое рв<Ж‘а ш> ваома ежжв а пршшр 31 се поаувазаезедшт оаедаеаие:

4»/НЦ4*иарбт^)*НЧ4<*ф«ш^еш|г) >ММ*Х«2>- ьяемвтарен @ши м Cj^jg^Gl IWMlMOt С 62.04 % « 3.90 Μ Н 22.61 % CI U.45 %61.97 4.10 22.39 11.26 Маеевехюрбьтрия <а/яЪ 309 («*) о? одат$ (aaso-dg, зш asepesea егаялара)ίt 5.07 <2Н» а), 6.75 (2й, 4» J * 9Н«), 7.37 (4Д. е)е 7.76 (2Н* й. J * 9 8.80 {2В$ в) При работа по в пример 31 ое получава одвд-

4-/ИЧ й-да®)фвнвл)->Х-(й^о^ввпм) 8Мино/-*Н~1 *2 ей- 4*/Сй-цаанофепйл)амжва/-йй-1 g &amp;ъушюя.в й-йодбскпи; жорвд

inmasrapes еаоиа w С^П^ХЯ-ХИпйвям» С 47.У0 % а 3.01 % и Г?М % I ЗХ*бЗ ЯВашрокег 47.7С 3.05 I7.4S 3X.5I Шжшсортаетрйв <»/»)« 40Х (**) ЯМ? спектър teso~<g» m зжгрзаав стандарт)is 5.03 сгн, е), $л< (?н. <» г » шъ тлз (5г, а, «у « ε и?ъ т.ер сти» м » *й), 7ла(гн, а, j * 9 «»), 6.0Т (гк» *»). Ш?ШО м При работа до тачхаа апкова в пржшр ЗХ оо получава сладг

-59- 4-/Н-(#*ц£*еноф9аж1)-1Х-/( 4^pwW9W7Ss}6eamt/«im/*4й-1,2.4-*риазед Ивзсвди емхввевж 4-/(А-циекос©н1*л)вмино/«4Н-1,2^-7рв»О1и Мтр<я?ормвтта)евпгйл бртпкд. йе»И1рев авеякз за ^7¾%3^gmaaaet С 59.48 % а 5.52 % п 20.40 %Шшердеог 59.43 3.59 20.41 ^о©йвктромв5пня (ш/а>1 545 (0*) Р 16.60 16.48 ям? onemp (wscx€f тко важрвшт отандяпт) ? I 5.20 <2Н. е). <Л5 (г.я# л,- V « 9Нй), 7.5® (2Н. 6. 3 « 8Й*>, 7.71 (S3. d. J « 6Ь·}. 7.77(23. d. J < 9 Ιι»)« fe.86 {2И, е). ягажр я 1М «атяяз и» пример 51. ео подучат следното сзвдавкяз! Λ. *- '

4-/Н-/(5-xaop’aioie iHsMaQ :пз&amp;/*К*( л—мйаерофваюОшюшо/*4ii-l^^W;^iaaUS Изхода О^дееШйП и 2-дар~>Ч жарат?л>*?ьоф@й. Вя©!«ж?орв« дали? os йзчжшмю: С 46.S0 % К З.оо % д 2С.ВЬ % CJ 10.56 % 59.55%Наморвао: 46.30 3.02 20.78 10.69 9.48 - 60 - Маоомвдомирю (*/»>· 5» (I*) W оаажжвр (аш(М6, ш в»реяов смвдарж).St 5.30 (21, а), *.7* * 7.02 «И, «), 8.20 (2Н, d, 3 · 1<Шв), 8.51 <21, а). SW з* По Н8ЧЖЖ8 оожоав в nw 31 о© волучо» оладвою ома*»меки

4»/М*С4*вотр<^ошш)«Н-С 1пшвии)шб^№”1 «2 ,*- Находка mxnentt *-/(*-»жж«рофавжл)а1оио/-4П-Х^,*-«Р8аши1 2**(ХВ0р!1ВЖЖЖ}ЖЖ0фВВ

Bsoaompoi ажаяжв м Я9«М1М01 С 51.82 % 8 5.68 % М 23.2* % Ь IQ.5* %

Manopmt 51.9* 3.72 23.10 10.80 Маввяв1«ро1«»рж8 («/·)» Ж (М*) Ш wm&amp; (oiso-dg. ш вмроаов огавхде) S| 5.35 (2Н, а), 5,80 - 7.02 (*Н, е), 7.5* (II. *. * · 5Н»), 8.20 (2Н, d, < » 10HI), 8.7* (21, а). в врнжар 31 оо яояушв вяохюжо вяолв» ex

EssuestapeB uuni м I C 5**26 f В 5.*I % H Ж77 % В? &amp;M % 19*70 »* (H*) змрешан ofандар!) 54.17 5.55 (/*)« ям? mm&amp; (жв<М£, tmsfI 5.07 (2H. а). 6.66 (2H, d. J « 10Ha), 7.45 ~7.90 (6й, a), 8.84 <2H. a). П2ЙМЕ? >8 Пра робт no ваша ешгсав в врммар SI оа поауша Ο

* 62 ·

Inoxsi омххмш: 4-/(4-6ρ«^·ΐϋ3ΐ)βΐβ«ο/-4Η-Χ,2,4·«ρβ«8<Ηΐ ж 1ДвМ6В18рвВ ЖЖЖЯЖЖ 88

Sfromm С 48,15 % а 3,23 % И 18.72 м &amp; 21.35 %Наиореки 48,08 ЗЛ9 18,86 21.19 «мвшвдвжпм!-/»). 574 (»*) ця> <ако-46, пи маят S'» 5.13 (2Н, а), 6.68 (2Н, 4, г > 9Яа), 7.51 (2В, 8, а · 9йа), 7.65 <2Н, 8, J « 9Ва>, 8.19 (ЯЬ 8,8 « 9 В»), 8.88 С2Н, „). ОйЮ $9

Ежемежжареи аваяжа м βχ^χ^Η^ ВаюШМ! С 69.80 % В 4,76 %Еамеревог 69,66 4.84 XI 25.44 %25,43 «мтмцрамчп с,), 275 (I*) ш омт. (iniMg, па юцта еладар»)ύ > 5.07 (И, а), 6.76 (2В, 4, t - 9 Вв), 7.32 (5В, ·). 7.76 <2Н, 4, г - 9 И»), 8.80 (гн, а).

Be ватова еввеев ж првиер и ее ведоежа ежехте еяеяне* '2

w 4-/Кчйважж-НЧ4-«11рофеюи)а1а8еМй*1 &amp; Л-ярваееяИаходки eiexmms 4-/(е-н«рееввжвя)а»иве/-4й-1,2,4-ея1а8ел Вжемеяверев авалжа аа Ojs^ijN^Og ветоевет с 61.01 % в еле % N 23.72 %Веверевеа 60.68 4.69 25.67 Жаеевевгровехрия <«/ah 295 (М*) Шевекод c»e-dgt т вмрежеж охаидарх)

Si 5.U (2Н, а), 6.79 (2й. d. J - На), 7.33 <>Н. а)» 8.20 (2Н, d« J » 9 На), 8.83 <2Н, а). йо ватова еввеев ж вржиер 51 ее вохутожа еяехвеев еже·

-a- 5-//НЦ4-«о»1вфв8ял)*и-<*й-1 »2 >?Рм«Н-м)шае/ a

В 3.49 % Η 30.90 $3.4Х SI.Q5 31? (Μ*) вздямвя) $ > 9.27 (ОТ, ·), 6.73 <2В, 4, t . 9Н»>, 7.61 (IB,4, J . SB·), 7.78 (ZB. 4, J . 9 Ba), 8.02 (1H,·), 8.08 (1H, 4, J . 9Н»), 8.99 (ZB, ).

C •w

5-//НЧ*-«»Ч>Оф«ВИ)-Н1-(»й-1 ,2 ^-tyaaiW * 1)88888/-

KitwmpM наш aa CisHjjNyij(мами c SMI % M S.29 tВамцтм SS.27 3.» U 29.07 Л29,08 «· * мввоваетромагрия (b/b), ЗЯ (if*) Ш вваюод /«н,^ m вмроава отаадари) г ·— ' * зм (ги, ·), ела <гн, а, j · 7н»>, 7.61 (is, а,J · 9 Н»ь 8.04 (1К, е), 8.09 Ой, d, J « 9 Вв),8.21 (2Н, d, J - 7 Не), 9.03 (2К, е). ггаимоп ▲« ШгШюг 0В Оо начина описан в пример 31 ов получава оладноио ом» ДМННОНН

4-/ХЩ4-цвамфаккж)-МЧЗ,4-дихлорбввакл)амю»/-4В· Х«2«МГ>МВ08 Находки амжшиов» 1 Зф4»дихлорбежввл хлорид Вваитарая «ями· а> ^1^11¾¾ Яжюавм С 55.83 % 8 3.22 % И 20.35 % CI 20.® % Намерено! 55»98 5·27 20Л8 20·46 Ям? еаемгвр (визо-ас, ткз м*рв«ен оиаадари) iw 8* 0 « 5.09 <2Ht ·>, 6.74 (2Н, 4, 3 · 9Н»), 7.31 (2Н, dd, 3 » 9Н»7 3 · 2Нв), 7.60 Ой. 4, 3 * 9 Н»), 7.63(1И, 4, 4 · 2И»), 7.77 (2Н, 4, 3 « 9 Ив). 8.86(ги, в). прано &amp;а

ЮПММа· *IW flo кеша описан в пример ЗХ ое получава оледкем емни иехие> δδ

- -Η02 4-/НЦ4-цивкофв11вл)--К[«-/1Ч4-Ш11рофей11я)вТйл/-в1а«ю/-4В· Й8Х0Д8Х ΟΙΟΧΑΟβΜβΙ х 44X-88m«)»w»£t«sasВдеввагарев ашшго ввffwnesom С 41.0? % й 4.22 %йамвроюн 40.32 4.27

MaeesmpQaetpxgfa/g), 334 (Μ*)ЯйР *1.48 <3й> 4, 3 а 7й«3. 5.88 <1Н» 4.46 (2й. 4, 3 « 7.48 <2Н.7.74 <2Н. 4» 4 а 9й»), 8.20 <28.8.77 <28. ·). N 25.14 %25.11 <· 4 а 7Ю>.4. 3 а Зйв),4. 4 · 8 На). При робОФв so М0293В опасаа в spnwp 3i οβ волтова от»βοϊο вяблввояюг

»о2 4*//КЧ4ч<ббяб|бш^>М<«ДЧ4*трбфюк}оюА«]«п»А #Н~1,2Л^риавО1 ΚιχΘχκΒ ewnmmt 4-А4-.циавофа»ад)8Ш18оМа-1е2«4-1я«»м »<Wu**&amp; ИКВвдамвг С 61.07 % 8 4.22 И 25.14 % iiswpeaoi 61.01 </·)« 554 <«*) 25*14

ЯМ? ®»тр {шзо-46, Tas тревен отакдарт) $ * 2.99 <2Н. t, J . 7 Kt). 4.16 <2Н. t, 4 · 7 He).6.26 (2H. d, I « 9Н»), 7.61 (2H. d. 4 · 9 H·).7.72 <2H, d. 3 - 9 He), 6.17 (2H. d, 3 » 9 Ha).8.88 <2H, ·)♦

Ho метода от пример 51 oe аояучв®» ододвото msmms

4-/^Ч2ч?Я1^вя«>*^4но«ж^т)в1В1етЛ4й*^^«4- 2Д< Намерено* *·/( 4-ц!ам|мш} шпв/йЯ-Х «2 (4-*щапCf»mfti мнп м Cj^jBpNj C 54.26 % В Ϊ.4Ι 5 и 19.77 JS Βρ 22.56 % 54,10 Ϊ.Ϊ2 19,85 22.18 Мавса«яромв1рю1 M3 (Μ*) ЯШ5 опвктар CJMse-d<a xms сгавадви) 0 * 5.,4 (28, a), i.TJ {2E, 4, J . 9Н»), l.rr 7.34 CM, a), 7.45 (,E, 4, i . TEa), 7.7« (2H, 4, I » Ш)» 8.60 (2й, е). ПРаЮ 47 fie авюла ооиеае > ортр 31 ев воля·*® еведаее емян шияме

BBfWwS

4-/ЖН 3-^ромбей8Я|)-НЧ<мда«Ш)феа«л)амйао/-4и-Х £ ^4-

VJRiMB имала омлпмвш, 4-/(';иевв(?««и)амиво/-4а-1^^-1ряаам 3-брмбгаяв вроива. Кмммпрва ваши м Мгаваии С 54.24 % И 5.41 % X 19,77 $ № 2234 % Намароао: 54.1С 3.29 19,89 22,$9

>5.09 (2Н, а), 5.75 (28, 4, J , 9 на). 7.27 - 7.34(2Н, н), 7.50 (1И, 4, 1 - ТНа), 7.58 (1Е, а), 7.77 (2И, 4, J . 9 Be), 6.84 (28, а). ПИПЕР 48 Пв амвдв « ирмер 31 се кзлгизв еледиоао емлниим 0 *

5~/НЧ^игер0б*и»*н)-&amp;-(<гй-1 £ &amp;^№··4ΰί)Μα»/· I ί ·' i > » . Едеиегарев акаавз аа сх5йхх^т°зbamiN С 55.41 % й 5.29 % Н 29.07 %Намерено! 55.15 5.28 29.10 Маееатямдо 537 (й*) ЯИР <^W(«sMg, tms вйрвввя емкдар») £ 1 5.29 (2Н, в), 7.04 <Ш. аа. 3 « Wife» 2Кж), 7.15 <1В» а, 3 - 2Н«). 7.69 (2Н. a. U - 9Я») С в.05 (1н. а. а « 1<ж«), 8.21 (ги. а, а - 9н»>. 8.92 <2Н. ·).

- 70

►A

зак я wpcMMsm броад* ВЯШЕТ&amp;ЯМ 8В8Ш 88 С^КцШХ^О

Ksmxom 0 48.54 % Н 2.» % N22.64% »й,1И 48.56 5.05 22.7Х 21.67 <ц/8)« 370 (i*) ЯМ? 006X1»?(WO-ig, ΪΜ8 »5рв^» 088ВД8Р«) С 1 5.07 (2й, ·), 7.02 (1К. ddv J » 10 Н*. 2 8а). 7.18 (18. а. J · 2 На). 7.31 <28. d, J « 8 На). 7.54 (23, 4, V · 8 И»), 8.03 (18. й. δ · 1©йя). 8.83 С2Н, е).

4»ДН4-^Я8б8888а)«НЧ^8КШЮ$8ШШ)81ВПЮ/«4В»Х «2 Кяхад&amp;я вяедаавжжн «4^888888 8 4-бр08бв«»*2 бровд. Шмагарвв ажваиа sa Cx^M^Ng!? Яммаем! С 54.26 % 8 3.4Х % N 19.77 % to 22.56 %Вамедоо* S4.X9 5.4Х 19.90 22.42 - 71 - Швамйфйютри Ж (M*) ЯМР esomp (ihsq-4^, tms ввгреввк ctampps) S* t 4.92 <2H, ·). 7*37 (2K, 4, 3 98«), 7.40 - 7.53 сгн, a), 7.54 (2H, 4, J - 9В»), 7.75 · 7.75 (1B,a)9 7.85 (IB, 4, J · 8 Кв), Б.бб (2H, ·).

MBW <T uriuusr >1 По ьатода aa пример 31 oa получава сладаго шюяжм

4-//НЧ4*-бромааф1азаю-1-ал)мв1иа/-МЧ4*ий1рофвааг)-амивв/-4Й-1 ,4~?рказол и.зхода оввдммеижя! 4*/(4-!вгарвфвюс1)в1«во/-4й-1^,4-1рва8ОЯ 16.46«25 (И*) жирша отида) и сх М>,-дкбрс1|~х~мото1ефтеяи1Ежввввтарвв шш за

Uvumsos С 53.75 % В 3.33 % П Itel % Sr 13.83 %53.77 3.38 16.46 13.87 Маооовк^рома^рия (я/в), ЯМ? tMniKas^,

N $5.61 (2В, в), 8.90 (28, d| J 98в), 7.35 (til, 4, 3 « ft»), 7.88 - 7.33 СЗй, в), 8.09 * 8.29 (48,а), 8.84 (28, а). 1ЛЮк№9 О Ве атлв опясак в ярвмар 31 оа получава сладаото савда-кешз: - 72 -

iUmom емхххшги х-/(4-ч45»иофеаха)ахкш>/«Хй-х»2в4-<1ж«8охx 4-бромбеж»жл броиш $X3W<hxnmx> exoftwraet ЙВЧИОЛвЮП С 54.26 %Вхмерет 54.30 ·* й ΪΜ % И £9.77 % ар им %3.43 19.84 22.75 <«✓·), ЯйР вяеюяр (cdci^ ж юяреааа етавдарг)

Ft 4.87 (21ft ,)t 6.69 <8И, d, 3 « 9й»), 7.Н С2Н» d. / · 9Н«>, 7.47 <2Н, d, J . 9Н»), 7.57 (2Н. d,J · №}» 7.87 <1H, a). 6.03 Ой. 8). РЕФШТйВЕй ПРИМЕР 12

N 3.36 Греха каяяев «ерл.-бзргшавд ов архбеш ох 15 мааеввояех хамгаавужфвмж i охеоав о$ бхрке 30 «ниу» жрв отай-кв texsepeaypa. Сяед гове ое ярхбам» 2.52 г 4*емх»о*4й-1.2,4-.тем.аая ямц штХВОВв. ΒχΧΟΧΟΧΧΟβ CUCO ¢8 бХИШ £5 МШЯ ШИоххйве «емаерваурв в вжед ж>ве ое врхбшз 1.64 г W&amp;W&amp;***** яряфлувряд * вмяояа вв Вярна воал 30 шнряв вярвядо· к>* реакционната омао вв прибавя леденамае се вавяраяяаира о разредена хлороаодороднаОядадвжвяв ое врявяаяя ов фяяярузвя при яввяв сеХ.93 г 4-Л6^И^Р»2Ю1фвкяа)а1яа ЯМР опвкяяр ^^’^hisjiesw ставдаря)ft 6.62 <2И, а» J « 881), 7.60 <2Н* d. 3 «8.82 (ЯН* а), 10.06 (1Н, Ьх). ΜΪ 53 О,

яряааеак· 0.28 г в-ВрвмВвявкл броижд в 0.1? а бваводан каляваС яарбвжая се прибавяя кян 5 яж вцвятяряв я вият вв Вярва 3 яаеа вря вяавна яамввраяура. Вааяаорюмаая ов ояояраиява нрввдевяялакяв я вян ввяаяяка се пркбааа вода я вв аввярехада вхлороформ. Хяороформвшия олоВ вв промива о явда я вв сунв падОеаводев яагаавяв» оудфа* я рввяворвяввая ов oiotpeusaa ярвадаоявлацяя под шшвдвяв дадяразв* Овяаяякяя ов ароцмсяаа ярввкажеш ярвияявррефяа зздг озляват за да оо получа* оуроая-яв красиш вя хлорофориеяял вдуаг. Суродас кргояш вв вра*крвоявжяафя оя смесва разяавряяад етилецеяая/еявр при коояосе ввлушяя 0.22 г 4-/Н^^рсмбев8о)~НЧ^Рйфлуори«жп-’фвавл)а1вйю/-4й-1 £ «6~яряаввл« 74 Еломеатареа аналив за Οχ^Ηχ^Η ВгГ5йввявлвво: С 46,58 % В 5.05 % IX Ι4.ΙΙ % Вг 20.12 % ? Х4.35 %14.06 20.56 14.12 s^ipeiwE спадащ) fieiBpOBGI 48.46 3.04 ям? cwmp (cncij, m «Г. 4.S6 C2M, e). 6,7* (2Я. d. 3 « 9 H»>, 7.13 (2Я. a, S * Ш). 7.43 C2H. a. 4»3 Ив). 7.57 (23. 4.J . 3 H«s), 8.22 <23, β). По мтда описан в ядене? 53 oe аолумам! ш ПЮ 54

^2СН3 4-Д1Ц4-цяав«)фвй1и)*Х1Ч^втоксж8рбощса<Иазмл)-в10Ж>/- 4Μ~Ι,2.4~ϊρΐί830Β Й8Х0Д8И ШДОНШУ 4~/Ν4^Φ1δΗ0φβΗΚΚ)βχΗΗ9/-4Η·Χ^^-«ϊ«1- Еябмьтарвв авализ за <*igBj§Ji§Ogйтяшмог 0 64.86 % 3 4.54 % Камарата! 64.7? 4.54 Мдеторттдея (я/«ь 533 (i*)

Xi 21.01 %21.07 ям? mm? (BKS0-d6, m ззгдешвв mwfi)Λ 3.44 (33, в), 5.18 (2Н, в). 6.74 (23. 4» 4 » Зйв), 7.43 (23. 4. 9 - 9Ив>, 7.76 <23, 4. 4 · 33«), 7.37 (23, 4, 4 · ЗЗв), 8.84 <23, в). ВРИЮ 55 25 См*

COgCHj 4*/КЧ4-1И}тоЕсикарбса»ябея»ий)-Д1«(4«ш«1рофевхй)-810100/- йююдкм (явдгааякиз 4-/К-(4-ю123»ф31ил)вШ1»з/-4Н-Х»Я.4-«ря®-мя х wm А-бромжотбевееа*. &amp;язюшрм ххшх х* Gj^gligO*

Hmesmt С 57·П % й 4,28 % N 19.82 %Измереха: 57.60 4.26 13,86 гьвссиек«ромез;рй« (к/аЬ 353 <м*) ЯМР оввхтар (asso-dg. m аадреша егавдарх)3.85 <30, ·), 5.25 <20. е). 6,79 <20. 4. S' 5 - 9И»>. 7.51 <20. d, «F « 80»), 7,33 (20. 4,2 · ек»), 8.20 (2Н, 4, 3 - 9Н*>. 8.88 <28. е). ПРШВР56

1ЧЙИ«й-6*//И-(4*ЗОрофвт)-К*<4Н-1 £

8181X0 /ш>2ХЯ/—Iti—OS JMIB80S 76 Лзжодаи оуревяни: « 6*хяормвтяа-Х-^5ил-ХПчИй8О2рмаЕал.

Eseao’jiapea зваов зайзчиолашк 0 54,85 М й 4,03 %8ююрзш 54,83 4,05 яир mmp С£шдеб, m5?ί 4,23 (ЗЯ, β), 5.34 (23, П И.98 Я32.21 зарешем стандарт)a), S,33 (ЗН, d. 4 · 8Нж), 7.37 ;2й, dd, 4 - ЗНа, 2На>, 7.84 (1Н,d, J - 23»), 6,30 да, d, 3 * ЗН»), 8,21 (2Н, d, 4 « SB·), 3»rt (2Н, rf). ШШ 57

~л х ,<> '-, -х *1 \ к л “Ч e"- 2*Ш1т*5*/УМЧ4-вжвр^йа<»)-»НЧ 4M-I «2,4-яра&amp;овя-4-яя)аммнс/магкд/да-оекаогржеза: йахода еадшпш ь/(4~1»хрв^ю1л)ьа»на/^1М»2,4~2рта»ол Ьдшатарти адаша аз йашздаав! С 54,85 Я й 4.03 Я М И.28 Яdaiiepms 54.68 4,02 32.08 ЯМ? «meimpcasG-dg, sag ьх«р$хзк сшдорт} t 4.74 (33. eh 5,28 <О, ·), 6.84 <2й, d, J . 9B»h 7.42 <2K, dd, J « 5 Hi, 2 H«), 7,84(13, d, 3 » 2На), 7.08 (2M, d, d » 3 Ha), 3.21 77 (28t 4. J · 5HB), 8.S4 (2H, 8)

1«-йвж-6-//К"Ч^»атрофенм?)-Н-(4Н·! &amp; ♦•мриеззИ-и)амма<»Л»т1!л/-1Н-бекж?триат

Kaxoxsx ояедняеяяя! и >-хлор!тк2-1"автял-ХН*бвзз(«рйв8алЕдоаеа*аран ааедиа м Изчяоявйо: С 54.85 % й 4.01 % Л( 51.58 %НвжрвШИ 54.77 4.05 32.08 ЯМР вжждор {шзм^ m змрвлев втдарг) £I 4.38 (ЗИ, »Ь 3.30 (2П, в}» 6.85 (28, 4, J « 4Ик), 7.54 (2Н, 44. J . 9й». 2Я«). 7.84 <2й, 4. 4 « 9йв), 7.98 (1Н, 4, 3 · 2Ия), 8.SW <2Н, 4»3 · 9йв), 8.84 UH. ш). аммвр 59

78 ^•//ЦЧ4-ий1рофвил)-ХМ<Н-1 Л-»риаввг-4-«я)в1вгав/ ашдаш емдтяш 4«Д4нв«9(ИИш)«тА4а»1«2^фМ8ак1 бЦП0$116*П)&amp;8901М80Я «—»-«>· JK(«*) Ш “·”* (яио-dj. IMS »«R"WW») * * $.31 (ги, ), 6.et (ги, d, з > 9н»), 7.52 (1н, dd, 3 « 9 Η·, 3 · 2Н·), 8,Об (1Н, d, J « 9Hl), 8.17da» <» I · 2н»ь 8.21 <га» а. з - 9н»>, 8.89Сгв» ·)» 9.40 da» ·). ПРИ МВР 60

а 4н/и-/(2ч?ро1яа1»ва-5-1а)11е1и/-ПЧ4-юярвфвви)а1Онш/«· 4H-I»2.4-spm<» η G^a^H^arsgraewaet 0 37.81 % В 2.38 % В 22.05 % 5 8.41 % ЙГ 20.Ш 37.54 2.35 21.98 8.29 20.71 (-/»), J79 (Μ*) ЯМГшмпр (иио-dg, ns перем· огаадер») ®г $.42 (2И, ), 6.83 (2И, d, J-10H·), 7.(1 (1Н, ·), 8.21 (ги, d, J 10 Ив), 8.88 (2И, ·). м CijHjlijз йг иаммм С 43.23 % В 2.SX 3 Н 23.27 3 Вг 22.12 3 $8.68 3 Намвдаю *3.08 2.*1 (/·)· 23.27 за (и*) 22.2? 8.75 ммлда) > 9.3« (2Н, ), «.79 (2Н, 4, t - 98·), 7.38 (18,), 7.79 (2Н. a. t - 98»), 8.84 (2Н, ). πίϋΐβϊ а

-80- НЧ^рвмбтт0тае>48*2»2«4-тртвв вря етаМва температу-ра в mm ее бврва около 20 гадая. След като пряката· реав- ден раатвор на шумВТВВа&amp;МЯЯЯВЯТ бЛОЙ Ов ПООМХЯв В ВО1В В Ов <от« тя Втяатягатвяга сулфат» Равтворгагага се отстранява чрезвод намалено налягана» Остатшвт ое аречвства чреафжране върху свяввгага врв което се доОяват 0.33 в 4-/&amp;*(4-к)-&amp;Ч4-брвМббВВЯЖ> (50/1) аяует. доя авалжа аа С-^Н^К^ОВгИачисяевог с 52.86 % В 4.18 % N 18.13 % НамервВО! 52.85 4.22 18.24 <«/β)ι 387 <М* ♦ I)

ЯМ? оветр <иво-а, па гармм ntmpi)S'» 1.01 £ЗН, ·), 4.8( (ΖΗ, ), (.78 (2Н, а.

j . з.он»), 7.27 (2н, а, г - в.( ш), 7.91 (ан.4, г · 9.0 На). 8.75 <2И. а), 9.88 (1Н, кг). пише? 63

0.23 Грама *-/(*-*ί·ϊ«ϊ·Ρ«·«»ί»·α) ββΒβί^^ΗΝΒ1-’*! yiBа«оя ©е 81ЯЙ1Ш п ввшп пм Н ех * m иа 0.04 7 aatpoa хадрад при сШа «емира«ура. Омае«а аабвока SO мавпж при оиайиа «аммишаива и амаж «ова пи ββηΜπμμ0.15 р 4«фдатрабеввеа и омес«а ое бараа 15 мида при 100®С. раааааримна оа еаеарааюа чрез дветацжя под ааиваеаа«шруц π кш минат ае алабИн ми· ааад ааеаа аа молла»*дара а хждаарк. Хяерефермевив aaai се промива а вода в а·оуаи мм бааладлх маавеаал» оузфаа а раатртжа* аа οτοιρβ-аоа араа длеаавацаа. Teas аадримоа кряоа&amp;дх аа иреармивлиа*вира* at «ала аа егажааат/тр аа да аа получа? 280 хи 4*/Ν*(^*8Β«Ρθ68Οϊα)-Ν44*Τ^|φβχβ|Μ8»Μ8φβΗϋΠ)8Μ0Κθ/-«Η·Ι |2>4~«рими Вхаааааарев аавш аа ^5¾¾¾¾

Saaaaaaaat С 51Л8 % Т 2.85 % К 20.05 % F X5.S2 % flaaapaaat 51.58 2.8# 20.П 18.22 ям? eaeatap (odqIj, «ms вяаревев ааааора)ΰ S 8.50 (28· d, J - 9Нв), 7.24 <2Н, d. J * 8На). 7.72 (28* 4. 3 · СОМ)· 8.22 (28. d. У * 5 Ml)· 8.47 <2Н, a). По маюда аавеаа а пример 53 аа пояучав&amp;г сявдвиае ала* «мтивпааа· ДПмПНМа ОТМ2? 84

- 82 · 1-ДЯ-(4-Ц1И«0<йжмя)-ПЧ4-цю1Мфв«1л}аа18В0/-1й-Х ,2 +*>

9>BBSSB ВОВУЩ OBSABBSBBBS £*/МЦ4*И|М180|8ПВ^ШВШв/^ХВ*Х«2^4ИфНИВОЯ В 4^В8В<ХИИМ1ВВбрО11ВД Зязютня «нея»» so ^17^12^6BSBSeseSSt с <7*9$ % В 4.03 %Bsbbbsbbs 67.94 4.17 Η 27.98%27*99 300 (И*) ЯМ? шитр (oiao-ij, ш амдом «ажяр») S'» $.18 {28. ·). 6.70 (28. 4, 2 · »Н»>, 7.(1 (28, 4, г > №), 7.73 (2Н, 4, i > 3 В·), 7*82 (28, 4, J « 9Н»)> 8.19 (1Н. е). 8.77 <1И.а).

Х*/КЧ4нюво$впи)«МЧ4-41твва8ввввв}«т>А^* Т 9 ft in мт—алж * ^“ΤίρΗΗΜβ» Июодвк вМДЖВ0ВЖЯ1 £ ,Βοβρ·» Вявввювде ваш вв ϋ-^Η^ΐ^ο

Braexeaot С 86.87 % В 4.95 % Н 22.94 %ВвяДОНМ 66.88 5.09 22.92 Наоеваоромеяжя (»/*)· 505 (В*)ям? ossmp (шао-<6, tbs треввв твявм) 5% 5.72 сзв. ·). 4.93 (2Н. е), 6.77 (2Н, *, - 83 * ύ · 9Ня), 6.85 {2Н, d. J * 9 Вя), 7.23 (2Н, d,J . 9 Вя). 7.74 (2й, d, J « 9Ня), 8.15 <1Н, а),8.53 (18, а). пример 88

1-/&amp;44~хлорбввзю)-К-(4~цианофенмл) амино/-1Н~1.2,4- *риааод Изходни емдиваш: 1-/иЧ4-циа1Офвнил)амивоЛ1й-1,2,4-7риа-80Л ж 4-хяорбенаил хлорид Елеивнвареи анализ за C^B^N^OItororoios 0 82.04 % 8 3.90 % N 22.81 % CI 11.45 % 3.94 22.84 11.53 Намерено: 81.85 Мвсопемромвтржя (ж/яЬЯИР ОПеК»р EMSO-dg, 22.84 Ϊ09 («*) ΒΧΐρβΒβΗ О78вдар«) Р I 5.05 (28, a), 8.74 (2H, d, J - 9 Η»), 7.38 (4H,a). 7.75 (2H, d, J · 9He>, 8.17 (IB, a), 8.66(1H, a). nW 87

X 2«$р01вЙВ8ЖЯ «раиод вЬмьЖ'Ш1М1Ьмммкмьамь4* яьа* ft XX **VP &amp;ямв ХХВНПЯЯфХХ 8В8ЯМ8 So Ут£«13**<Ду пипни с И35 % а зм % К 19»??

Haitspegoi 54.05 ар 223$ %Х9.78 22,$$ 555 <М*) XBBJMMHSX ОВВВХВ^О 5.42 <«/·>»»р (CKSiXg. 1 яир еа ? I 5.10 <2Н, «), 6.76 (2Н, 4, J - 98а), 7.8* - 7.14(38, а), 7.66 (1Н, 44, 4 * 1НЖ, SHa), 7.71(88, 4. t - 9 На), 8.17 (1Н, а), 8.56 (18, а).

1-/Н-(3-4роа0авви)--КЧ4-«аааофвю!д)аиим/-1Н-1 Λ-ууоттуд Изхода емдазхш ΐ*/Η4Μ$Ηχχο$^βι}·ιαηΐ8/·ΧΒ»Χ3«$* *ίτ:ι

If*· ШШ8 М ΒΜΜ»ΜΙ C 54.25 % Β 3.41 %Важргаи 54.08 5.41 HMf hili (a/a)i 4) (ai30-46, яи K 19.77 % Be 22.56 %Ϊ9.78 22,64 »3 (И*) вярвам вмвхвр*) * 85 * 5.07 <2Н, ·)« 6.72 <2Н. d. J « 9Ha), 7.29 OH.t, I · 0Н»), 7.36 Ой. 4. 3 » 8 Й8>. 7«49 Ой» <»j « aa«>, 7.61 Он» a). 7.75 (гн. а. з - |нв). 8.19 Ом. ·). 8.74 <1Н. е). ПЖ£Р 69 ,--й

SR

Чг Х»ДХч1ажмг<-ХХЧ4-ц1а8офв8ил)амияо /»ХН»Х g ,4~гргаааяяюяю смхжмжш х»/ИЧ4*<(зш»|маа}«т/»1В*1«2^·«ржажоа ж бжквягбромжх НЖвМЖЯЖДОЖ 8Ж8ЖЖ8 8® CigBjjMg

Kramws С 69.8υ % й 4.76 % XX 25.44 % Ншревог 69.72 4.8Х 25.4Х нжвбвежжреивжрвж C«z»>s 27$ (Μ*) Ш сввжтар (2йво-а6» TMS виремн егавдврг)

81 5.03 <2Н» a). 6.79 <ам« 4« 3 · 98а). 7.28 - 7.M (5B. a). 7.7$ OH. d, J - 9Ha). 8.16 OH. ·>.8«б2 OH. a). ОРЙМВ.Р 70

I 1-/КЦ4-фяуорбвв8нл)-Н«</»-Цва80$внил)амЕВО/-ХН- 1«294»«рка8ол Иазсодая в»дшшййя: 1-/иЧМжймофажкя)аш1ао/-1й-»1>2»#-^ри»-аоя к 4 -фкуор^язйи брода, гмвмж тя. м едцН^ Н С ©.52 % Н *,12 % Η 23.88 % Р 6.»8 %в,<0 *.25 25.83 «.*7 295 (И*) мрсим ммяда) /·)! як? епмп» (аио-4и** 5.02 (2И, ). 8.76 (2Н, d, J . №), 7.03 - 7.87(4Н, ). 7.75 (2Н, 4, ί . 9Н»), 8.15 (1Н, ·).θ·δθ С1Н» в).

амто/-ХВ-1 «2 »4- Еяеаавмрач ашха аа сХбкХ2^хtemm а *7*90 % В МХ % &amp; Х7«И % X ИеО % йшзервво: #7*62 з»оо (»/»)« (CDClp ЗХ.7Х ЯМ? Х7.50#01 (В*) шревав ewwepf) 0« 4.C5 (гн. в), i.S9 (ZB, 4, J - TUB). 7.01 (ZB, <t, i . S SB), Т.И - 7.71 (48, a), 7.87 (1B, в), 3*02 (18* ·)· ПРШО тг

Х-/КЧ4-аджфаюв)*2ЯЦ4-ш2 шзатв)ашаАХ8»Х »2 з*ajaeaaa йахода aaagaaaaas Х-Д^Ц4«чо»мофвию|)ами1«/--1Н-1^.4-«рв-am м л «4ίρθΜ-φ-«6οβδ Вшштарев аваяив aa Миаааит C 70.57 % H 5.23 % Η 24.20 %Hynepayif 70.U 5*28 24.12 Иааава«фо>**ря (W·)* 283 (И*) Я» сшекиф(сосх3, $ua вводаввв взаюрт) 2.32 (38. ·). 4.85 {28( ·}. 6.71 (28. 4. 4 · ΤΗιί, 7.11 «8. ·). 7.54 (28. 4. 4 « Тйа). 7.80 (18. ·). 8.01 (18. в)· 828Ю 73

В 88 5-//Н-<4-цйевоф€Ой)-НЧ IB-I *2,4-2риет*1-йл)«вшяю/-ммяв/бваШУрбзви йвходжй аадаюяюи n CjgKjrK^o С 60.56 % П 5.6» $ Н 30.90 %вШбЩП 60.51 J.53 50.88 вмаиирммра (/»)! 317 (И*) ЯМР еа»и*» (hbo-Oj, тмз жревав отида) S' | 5.26 (28, ), 6.75 (28, а, 3 - 98»), 7.68 (78, 8, ; · 98»), 7.77 (28. й, 3 - 9Вв), 8.0) (18,), 8.08 (1н, а, 3 · 98»), 8.22 (18, ·), (18. ·). 02ШВ2 76 ю2 / ®

K9OJ 1-/НЧ4-нс<1роф»я11л)в1«1»/-1й«1 £ Л-tpB»- 88 СдНпНтО, МММ С 53.61 % Й 3,29 JCНам*]М80| 53.29 3,32 (/»>« 337 (И*) Н 29.07 %29.16 ЯМ? ©sesw (зоо^6, ш жвдею» отдаде) Г> 5.33 С2Н, »), €.78 <2Я, d, а · Ш), 7.7® (18, a, J · 98·), 8,07 (18, ·), 8.1© <18, ©,а « 98·). 6.20 <28, а, 3 · 9Нв>, 8.26 (18, ·), 8.95 <18, ·). ПЖИЕР 75

9НИ№ Леходиж емдаш} ^-Д1Ч^п-1»^Л*здее^-4-вя)«-е1авв/5ва-ао&amp;доеа х *-«©>»2хтезв·. Вхеяеяхарех е»еаяе ее Gj^Xi^oSВжхемян δ *8,15 i a 3.05 % И 32.75 % Ь холх %Намерен©! *8.05 3.05 32.72 10,00 ^ееажьгромезрхя <«/«), 299 (8*) ям? ©mtw <шзо-а6, m eweaex awmpi) FI 5.2« <28,·), 7.0* - 7.0« <28, в), 7.75 <18, в). 8.01 <18, 4, а · 9Нв), 8.77 <2Н, ·), 9,11(18, в). Препеят» форми ее приемане през уетег С» Саедавеаке оз пример 15Аахзоее 1.0 78.* 90 ·

2910 СИщО 19.3 Μ 0,3 100 2.9 Ой 1.6 ол 5 Х05 7 Грам от оъвдивйимето от прииер 15 и 534.8 г дактоаа сервмееиа* в авяяетшмова торбияка. Смеота се хоивревхаира ишев» в обяхясвева кедкяца. 541.8 ppens me зашкв смес я 135.Xр царввтаю явасстс се рааяесва добре и з устоВство вв грахуяя-pans се впртскват 2X0 г 10 % хидроксгдропхздвлуаоаея рватвор.След като ов ввсулвт» обрааувагяте гранули ов пресяват превто о т&amp;$л 20 иеяа като яря това ов прибавят 2.1 р отвара?, иавт ов офория > твблвткх в тегло 100 иг ояа таблетирвща маамвв. Язрху теблотте се капрвокввт 350 г отпокриващата теяяоет в която ов с^врввт 20.3 г хйдрокояпропхаявтялцвлулом. 2.8 г полявтялвхгликол 60001 и.2 р титаиов дву-окис я 0.7 р теля в устроЯотпо as дрвгаране ?а да св образуватпокрити е филм таблетки като всяка таблетка овдзрха по 5 мг отпокритието.

Claims (2)

1. йипт зрвзаицж X· Трттмаяевзаяв ip»wo «ою азадввеш е фор-мула <1)1

   (I) *w А оаначавв адявяяаа гршса» шиша аякаленова група мая карбогяяяа група» 1 ааввяам кяаве аакялова грут> ввокзуалко аамаозвяа«редова група» агвнзуалло аамавзявв 5« оя 6-чзенаа xmpfr*цввжвш група прязвяаавда аз I до 5 аязароагома озо кяово-ред» сяра */т авоз вая евентуално ваяеезяяа Оициклячка вая»даввхрявв хвзароцикамчяа група ваагавевв аз mapffiipsom ябаоолво ядро» Д артотояв представлява евентуално ааяаазавм вряава гру-аа» еаяязушв ашаезаяа 5- ш а*швяа тародявяяш грувяем^кш аз 1 до 5 хезороазомв ваза кислород, оярв *fm авоз»вая аюязуавво аавеозева Оадяватпе кснденаярана хезеродаляч-на група етозавеаа аз горния вазареаряазая я ааяаоаяа «ара я Е пряазава означава 4Н-1»2,А-зрйвзслов врвазая» ПМ»2»Ириавазкл пртозая вая 1а-1»2»3-зр««аолов пратя явя зяхка сол»
2. 2* Смдвввяяа ядя яагвяю ааа озглаото празеацжя I, вкоязо армловаза група» яазаратаязвазя група явя бяцяялячаазаяовдеяаярт ттроцввжязяп група па в явя Д арютаяа яааз аа-маазязаая казо хал став» пязяо група» яязро група» зрнфауорма-зяаова група» хидроксилна група« амяно» моно- явя дя-няеша аа- ВЯЯВШНЮ ГРУВ8» ПОД &amp;8Ж1£К* WWS 8ЯВеВ®ву ПарФаВбЯЙ » ММШВ 88**кодежварвош» ncs атводзц же» шансг^си, ascs алваводв*» вМШ>* BOOKS· ΒΒΘΒΒΟΚΜ» KBOOfiMGMS· МОНО- кду ммпиш ВЯКПЛ*ммжая. оулФеаова одаешшь&amp; гпуоа. ^В ^^ЧвЧ ЧЯЧ ^•^КЧя^^^Ч^ЧЧ sf^4^f AA^f^f^f»»· ЧЧ ЗИИвЛг ^М^Я#^А IB група» сулфаштш» ррдгпа и мсво~ кдй ?. Смдаегае или иегово одл оьгяаско пртвдя ху s i®e- se ajpooBaia, жодреодоашга вля Owucssssaso sawstspaaeхвтероцшки ?я^« а® В «ли Д нрвезода о аодаодежа οтел ш ааивеодгаля като хаяоговам атоми, сдава» яктре> *ра~Ф^рарМВОДОДВ · ЛВДрОМОШЗО · 8МЯЗМ>» воеве шшжяввв» ш&amp;одв ок* карОДкоджва» писаа шожояморОошва и аасаа

   група. 4» Оадииенме вля затова сол одгяаода пречеша X» принаето видовата група > 3 ки Д прьотеаа предотавяюа феаияе·ва група, която века да е кеаамаетеза иди з«ж»за а едавля повече еодвазязезя като ладогви, одааа и иктро група» 5« 4-/ПЧ4-5ромбаизал)-Х>1-(<**П»аж>фонйл)-аи!4ао/^й·!^,4~трвввод ш ватова сол. 6, 4·/1Χ-<4-ΰρβ«6βΒ8»ί)-ΧΙ44-βΜΤρθφβΗΠ3)βΜ88θΛ^Χ»2, V» «етод аа получаване ns тряаавляй-аамвстеня spasm»аодвееведавеявя о обща формула (I)t ό дЛ

   П (I) в която А авяачавз едянято армжа9 пиела ояказевова групакод варбоодявв група; В означава явова ахявзава група, авеитуалво вамеетева iV VMHSJHUW «СЯПЯгХвЖ! 5·· USB 6*група ярятвжаавща es I да > затревя»» яеяород, сяра «Ле» «воя» как eiessyam «awowna бзддагевакоядеяажремв доздреожжвяжяа група с*е?зввна е? зюзвроарюзвшж беявоеио ядро? Д ярвожвжа оадшчвве ооигеуавно зажасзваа аривовв груад,1М«7ивв «амеогвяа 5» «и бълвана хаюроцяклйчнз група«в οι I до 5 яежероаж»» йй20 кявлород, опра л/ала «аоз* явяамаятупяир задоозева бшшшмвв шждоиаираиа Х020р0ЦИКЯЖЯагрупа оаоаавозв оз хв^ороа^ома я беазояио яда» и is apsowae означава 4Н«1,2^-зрйззолов арвозаж, лВ*1«2Л*зржваояв» ирвтж яви хД-1,2».Мриазолов нраовв явя шяв овя,хараазоржажрвж ©е з зова, че (I) (а) озвжиеака в обев форжуаа (XV)i CW вш оадшекяе о обт фор^ав (V): С X* А * 3 в което X озязчеза хаяервя, група яви яяввв алкаасул^оааяоясй група т (б) съединение о обща φορίφΐβ (VI) jТи- ИВ А - В гм вм вмдамкяе в овче формуяе (ill)t X - Т (111)

   аа да зе яояуед съединение з обща Фср^дг (I) явя ·4· (2) сзйдммение ο <Ша фсрмуае (XX) s

   СП) Α*-Β Вемеевмм Λ*КВДжвд Λ aeoa®«e»ei щза в койо броя аде по-шопи е една <и А05в ододажежже а едва Формуло (III)t <лХ*СЛ> χι αβ подучи ододаажде е обца формула №}$ (Ш)

   a· Лрокагаава вахнбждор» жрекдорвзирец се е ззм, чеажтавйс аее&amp;аое зш?« вртошиеежюет врезячяеешию емддоеш е лзда (X) виж негов <ш« замаем аре-В8ВЦВЯ I» % Фарнацовтачеа акт» здреждоркавреа ве а дом» че ка-то акдошо адеетво «здьре вриайзт-замеаш» третачдо амв-жоеяедашею» е Фода (I) яли жг<ш X» ж фвршцсздочно цряеждо доакдож»