SA96170317B1 - مشتقات بيبريدين جديدة - Google Patents

مشتقات بيبريدين جديدة Download PDF

Info

Publication number
SA96170317B1
SA96170317B1 SA96170317A SA96170317A SA96170317B1 SA 96170317 B1 SA96170317 B1 SA 96170317B1 SA 96170317 A SA96170317 A SA 96170317A SA 96170317 A SA96170317 A SA 96170317A SA 96170317 B1 SA96170317 B1 SA 96170317B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
phenyl
naphthalen
ylmethoxy
Prior art date
Application number
SA96170317A
Other languages
English (en)
Inventor
فولكر برو
مارسيل ميولر
هانس بيتر مارك
كرستيان أوفينير
الفريد بنجيلي
هينس ستدلير
دانيال بور
موريك ويلهيلم
والتر فيشلي
وولفجان ووست
جورج هيرت
رولف جيولر
ايريك فييرا
Original Assignee
اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لاروش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Publication of SA96170317B1 publication Critical patent/SA96170317B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات piperidine جديدة من الصيغة العامة I:حيث يكون m ،Z،X ،W ،Q ،R4 ،r3 ،r2 ،r1 وn هم كما تحدد في المواصفة. يمكن استخدام مشتقات piperidine الجديدة كمواد مثبطة للرنين renin (انزيم كلوي) للتحكم في أو منع ضغط الدم العالي وعدم كفاءة القلب، وكذلك الجلوكوما، جلطات القلب، عدم كفاءة الكلى وعودة ضيق صمام القلب.

Description

¥ مشتقات بيبريدين جديدة ‎novel piperidine derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بمشتقات ‎piperidine‏ جديدة؛ بإنتاجها وباستخدامها كعامل علاجي. بالتحديد؛ يتعلق الاختراع بمشتقات ‎piperidine‏ جديدة من الصيغة العامة ]: ‎NH‏ ‏م 3 ‎٠‏ التي ‎led‏ ‏تيز ‎phenyl sa‏ أى ‎phenyl‏ مستبدل بواسطة ‎«C; ¢-alkoxy «C,-alkenyl «Cj¢-alkyl‏
«C.¢-alkoxy-C.¢-alkoxy <hydroxy-Ci¢-alkoxy <hydroxy halogen «C¢-alkylthio dtrifluoromethoxy trifluoromethyl «cyano «Cj.¢-alkylsulfonyl «Cj¢-alkylsulfinyl
«phenyl «Cj¢-alkylenedioxy «cyclobutylmethoxy-Ci¢-alkyl «carboxy <hydroxy-C.¢-alkylphenyl (C,¢-alkoxycarbonylphenyl «phenoxy ٠
«benzoyl «benzyloxy «2,3-dihydroxypropylamino-carbonylphenyl naphthyl ‏أى أيضا‎ ¢nicotinoylamino-Ci.¢-alkyl ‏أو‎ pyridyl-C.¢-alkoxy-C .¢-alkyl
«C .¢-alkenyloxy «C.¢-alkoxy «oxo ¢hydroxy ‏مستبدل بواسطة‎ naphthyl ‏أو‎
«2,3-dihydroxypropoxy «di-C;¢-alkylamino «C,¢-alkoxy-C.¢-alkoxy «2,3-dimethoxypropoxy ¢2,3-dihydroxypropoxy-Ci.¢-alkoxy ‘ve
«methoxybenzyloxy «carbamoyl-C;.¢-alkoxy «C,¢-alkoxycarbonyl-C;¢-alkoxy
«methylenedioxybenzyloxy «phenethyloxy <hydroxybenzyloxy shydroxy-C,.¢-alkoxy «cyclopropyl-Cj¢-alkoxy «dioxolanyl-C,_¢-alkoxy
«pyridyl-carbamoyloxy-Cj.¢-alkoxy «carbamoyloxy-Ci.s-alkoxy «3-morpholino-2-hydroxypropoxy «morpholino-C,¢-alkoxy ٠٠
‎benzoyloxy-C.¢-alkoxy «N-methylpiperazino-N-Cj.¢-alkoxy‏ أو ‎¢picolyloxy‏ أو أيضا
‎Lad ‏أو‎ ¢methyl ‏مستبدل بواسطة‎ indanyl ‏أو‎ tetrahydronaphthyl ‏أو‎ tetrahydronaphthyl
‎vay v «2- and 5-benzo[b]thienyl ‏أى‎ di-C.¢-alkoxypyrimidinyl <benzimidazolyl «pyridyl «6- and 7-tetrahydroquinolyl «6- and 7-isoquinolyl <6- and 7-quinolyl ‏أو‎ 6- and 7-quinazolinyl <6-quinoxalinyl «6- and 7-tetrahydroisoquinolinyl «6- and 7-tetrahydroisoquinolinyl «6- and 7-isoquinolinyl «6- and 7-quinolinyl ‏مستبدل‎ 6- and 7-quinazolinyl ‏أو‎ 6-quinoxalinyl «6- and 7-tetrahydroisoquinolinyl ٠ «C¢-alkoxy-C,.¢-alkoxy «C,.¢-alkenyloxy «Cj¢-alkoxy «oxo <hydroxy ‏بواسطة‎ ‎«2,3-dihydroxypropoxy-Ci.¢-alkoxy «2,3-dihydroxypropoxy «di-C,.¢-alkylamino «carbamoyl-C, ¢-alkoxy «Cj ¢-alkoxycarbonyl-Ci.¢-alkoxy ¢2,3-dimethoxypropoxy «methylenedioxybenzyloxy «phenethyloxy <hydroxybenzyloxy «methoxybenzyloxy <hydroxy-Cj.¢-alkoxy «cyclopropyl-C,¢-alkoxy «dioxolanyl-C,¢-alkoxy ٠ «pyridyl-carbamoyloxy-C;¢-alkoxy <carbamoyloxy-C;¢-alkoxy «3-morpholino-2-hydroxypropoxy <morpholino-C,_¢-alkoxy ¢picolyloxy benzoyloxy-C)g-alkoxy «N-methylpiperazino-N-C¢-alkoxy «pyrimidinyl «pyridyl «cyclohexyl cacenaphthyl «naphthyl «phenyl ‏يمثل‎ R* «oxazolyl «thienyl «triazolyl «diazinyl «oxo-pyridinyl «pyrazinyl eo ؟-١ ‏وقد تستبدل هذه المتخلفات بواسطة‎ cfuryl ‏أو‎ pyrrolyl cthiazolyl <oxadiazolyl <halo-Cj6-alkyl ‏العلل رن‎ «trifluoromethyl «cyano hydroxy chalogen ‏مجموعات‎ ‎«carboxy-Ci.¢-alkyl «cyano-C;¢-alkyl «C,¢-alkoxy-C,¢-alkyl <hydroxy-C;_¢-alkyl «Cy¢-alkoxycarbonyloxy-C,.¢-alkyl «C.¢-alkanoyloxy-C,.¢-alkyl ‏و/أو بواسطة‎ Cie-alkylenedioxy ‏أو مجموعة‎ «Cjg-alkoxy ‏أو‎ Cj¢-alkoxycarbonyl ¥. ‏متخلف ل1-1-12-1-13-13-1:4-14-13-1ر1؛‎ «Crg-alkylene Adal) ‏وأ.آ كل منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل‎ LY GL? (17 ‏آء‎ ‏أو يكونوا غير موجودين؛‎ «Cpg-alkynylene ‏أر‎ Co g-alkenylene ‏منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل )1( رابطة؛ أو يكونوا‎ JST 13 12 1 (3) ¢-CH(OR®)- (—=) ‏غير موجودين»؛ أو يمثل واحدة من هذه المجموعات (ب) -(011)017-؟؛‎ Yo ‏(ط)‎ S(0)2- ‏أرى كلك (ح)‎ -O- (J) ‏نتاف‎ (5) ¢-CO- ‏(ه)‎ ¢-CH(NR’R®)- ‏-218460؟ لم) -0©-0-؛ (ن) -0-06.؛‎ (J) ¢-CONR’- ‏(ك)‎ ¢-NR®SO»- ‏(ى)‎ +-SO,NR- ‏ل‎
¢ ‎¢-O-CO-O- (Ln)‏ (ع) ‎-N(R-CO-N(R®)- (<i) ¢-O-CO-NR’-‏ أر ‎-N(R®)-CO-O- (a)‏ حيث تؤدي الروابط بالبدء من (ب)؛ )2( (ه) و(ز)-(ص) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة وتكون ذرة © مشبعة عند بداية الرابطة من ذرة مغايرة ‎heteroatom‏ وحيث لا يوجد أكثر من مجموعتين (ب)-(و)؛ ثلاث مجموعات (ز)-(ح) ومجموعة واحدة (ط)-(ع)؛ ‎R’ °‏ هر ‎hydroxy «hydrogen‏ ««معطلضيمن أى ‎¢C,.¢-alkenyloxy‏ ‎<hydroxy-Ci¢-alkyl «Cj ¢-alkoxy «C;¢-alkenyl «C;.¢-alkyl chydrogen Jia R*‏ ‎0x0 benzyl «C)g-alkoxy-C-alkyl‏ أو مجموعة 870-21-2 حيث: يرمرز ‎RY‏ إلى مجموعة () -11؛ (ب) ‎¢C¢-alkyl-‏ (جبب) ‎«Ci-alkenyl-‏ )9( ‎thydroxy-C).¢-alkyl‏ (هف) ‎¢polyhydroxy-Ci.e-alkyl-‏ )3( -تكللة.» ©-1-0بوللةمر©؛ (ز) ‎¢heterocyclyl- (=) taryl- ٠٠‏ (ط) ‎taryl-C.e-alkyl-‏ (ى) ‎‘¢heterocyclyl-Cie-alkyl-‏ (ك) ‎t¢heterocyclyloxyl-Cy-alkyl- (J) taryloxy-C.-alkyl-‏ (م) ‎«R°R®-N-(CHp)13-‏ )0( ‎¢(R* R®)-N-‏ (س) ‎¢Cre-alkyl-S(0)o.2-‏ (ع) ‎¢aryl-S(O)o2-‏ (ف) ‎sheterocyclyl-S(O)o.2-‏ ‏(ص) ‎HO-SO5-‏ أو أملاحهم؛ )3( ‎$HN-C(NH)-NH-‏ أو (ر) ‎NC‏ وتؤدي الروابط بالبدء من (ن)-(ر) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة ‎VO‏ من ذرة مغايرة؛ !2 يمثل (أ) رابطة؛ يكون غير موجود؛ أو يمثل واحدة من المجموعات (ب) -1606و1لة-.؛ (ج) ‎¢Ci¢-alkenylene-‏ )3( -ف -رالقال ‎¢S(0)o2-‏ (ه) -0©-؛ (و) -0-00.-؛ (ز) ‎¢0-CO-O-‏ (ح) ‎“NR')-CO-0-(k) 0-CO-NR'")-‏ (ى) ‎«CO-NR'")-‏ ك) ‎-N(R')-CO-NR')- (J) +-NR')-CO-‏ أو )2( ‎-CH(ORY)-‏ وتؤدي الروابط بالبدء من )3( ‎Ye‏ و(و)-لم) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة من ذرة مغايرة؛ ‎X‏ يمثل (أ) رابطة؛ يكون غير موجود أو يرمز إلى واحدة من المجموعات (ب) -0؛ (ج) -(0800ل2؟؛ (د) -يه(5)0-؟ ‎sf‏ (ه) ‎+(CHp)13‏ أر 3 و معا ‎(Mie‏ رابطة؛ ‎R’ Yo‏ وك يمثلان ‎hydrogen‏ المللضين» ‎«C;¢-alkenyl‏ ابوللف». 0 - أرط أو ‎acyl‏ أو معا مع ذرة ‎N‏ المرتبطة معهما يمثلون ‎heterocyclic ring‏ ذات © أو + أعضاء ويمكن أن تحتوي ‎vay‏
° على ذرة -87» ‎O-‏ أو ‎S-‏ إضافية أو مجموعة -50- أو -507-؛ ‎Cua‏ قد تستبدل اختياريا ذرة ‎N‏ ‏الإضافية بواسطة متخلفات ‎¢Cpg-alkyl‏ ‏7 وأ معا مع ذرة © المرتبطة معهما يمثلون ‎ring‏ ذات ‎V=Y‏ أعضاء وقد تحتوي على واحدة أو اثنتين من ذرات -0- أو ‎-S-‏ أو مجموعات -50- أو -50-؛ ° هر ‎<hydrogen‏ المللضمني ‎acyl‏ أر ‎taryl-Cy¢-alkyl‏ ‏"الي ‎Cre-alkyl «Cy¢-alkoxycarbonyl-C ¢-alkyl «carboxy-C).¢-alkyl sa‏ أو ‎¢thydrogen‏ ‏الي مر ‎¢C4-alkyl § hydrogen‏ ‎U‏ يمقل ‎Cs 4-cycloalkyl «cyano «Cj4-cycloalkyl «Cj ¢-alkyl ¢hydrogen‏ مستبدل ‎٠‏ اختيارياء ‎aryl‏ أو ‎theterocyclyl‏ ‏© يمثل ‎ethylene‏ أو يكون غير موجود؛ ‎sulfur «oxygen «ili Joa X‏ أو مجموعة خعفتووك ‎-CO- «-O-CO‏ أر ‎«C=NOR"-‏ ‏حيث تؤدي الرابطة بالبدء من ذرة ‎oxygen‏ أو ‎sulfur‏ إلى ذرة © مشبعة في المجموعة 7 أو إلى ‎N‏ : ‎W yo‏ يمثل ‎ssulfur sf oxygen‏ 7 هو عد طلقم رت ‎-alk-O- ¢hydroxy-Cj.s-alkylidene «C\¢-alkenylene‏ أو ‎Cus c-alk-S-‏ يرمز ‎alk‏ إلى ع©2110160-».,0؛ وحيث؛ إذا كان +3 يمثل رابطة؛ فإن 7 يثل ‎¢Cj.¢-alkenylene‏ ‎١ an‏ أوء إذا كان ‎X‏ يرمز إلى -0-00-؛ فإن 0 هو صفر أو ١؛‏ ‎sam 7‏ صفر أو ١؛‏ وأملاح ‎salts‏ قابلة للاستخدام دوائيا منها؛ بإستثناء المركبات ‎«4-(4-fluorophenyl)-3-(3,4-methylenedioxybenzyloxy)piperidine‏ ‎hydrochloride‏ منهم ‎trans-3-(3-chlorophenoxy)-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidine s‏ وأملاح مقبولة دوائيا منها وحيث: ‎"acyl" Yo‏ يمثل متخلفات ‎Cis-alkanoyl‏ أو ‎tbenzoyl‏ ‏يرمز ‎"aryl"‏ بمفرده أو في المصطلحات المتحدة إلى ‎naphthyl «phenyl‏ أو ‎ctetrahydronaphthyl‏ قد تكون هذه المجموعات مستبدلة أحاديا أو بصورة متعددة بواسطة ‎vay‏
<
«Cj.¢-alkoxy «Cj¢-alkenyl camino «nitro «trifluoromethyl «C¢-alkyl
«C|¢-alkylenedioxy «carbamoyl «cyano <halogen hydroxy «C;¢-alkylcarbonyloxy
‎phenyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة ‎Ce-alkoxy «Cj¢-alkyl halogen‏ أو
‎:phenylthio «files ‏مستبدل بصورة‎ phenoxy ‏أو‎ «dihydroxy-C,.-alkylaminocarbonyl «Cj¢-alkoxycarbonylphenyl «phenyl-C,.¢-alkoxy «phenyl-C,¢-alkyl ٠
‎«pyridylcarbonylamino-C, ¢-alkyl <benzyloxy <hydroxy-C,.¢-alkylphenyl
‎<shydroxybenzyloxy «methoxybenzyloxy «C,.¢-alkoxy-C,¢-alkoxy «C;¢-alkenyloxy
‎«dioxolanyl-C;_¢-alkoxy «methylenedioxybenzyloxy «phenylethyloxy
‎«carbamoyloxy-C.¢-alkoxy <hydroxy-Cs-alkoxy «cyclopropyl-C;.¢-alkoxy «pyridyloxy «pyridyl y ¢benzoyloxy-C,¢-alkoxy «pyridyl-carbamoyloxy-C¢-alkoxy ٠
‎«pyrimidinyl «pyridyl-C,.¢-alkoxy «pyridyl-C,¢-alkyl «pyridylamino «pyridylthio
‎«pyrimidinyl-C;_¢-alkyl ¢«pyrimidinylamino «pyrimidinylthio «pyrimidinyloxy
‎«furyl «<thienyl-Cj¢-alkoxy «thienyl-C;.¢-alkyl <thienyl «pyrimidinyl-C,¢-alkoxy
‎«Cj.¢-alkyl chalogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ furyl-Cg-alkoxy ‏و/أو‎ furyl-C, ¢-alkyl ¢dihydroxy-C.¢-alkylaminocarbonyl sf Cj ¢-alkoxy ‏مد‎
‏يرمز ‎"heterocyclic ring"‏ أو ‎"heterocyclyl"‏ بمفرده أو في مصطلحات متحدة إلى
‏متخلفات ‎heterocyclic‏ مشبعة وغير مشبعة؛ ‎monocyclic‏ أو ‎bicyclic‏ مع ‎١‏ إلى ؛ ذرات
‎nitrogen‏ و/أو ‎١‏ أو ؟ ذرات ‎sulfur‏ أو ‎oxygen‏ وقد تستبدل أحاديا أو بصورة متعددة؛ بالتحديد
‏(في ‎alla‏ متخلفات ‎heterocyclyl‏ غير مشبعة) بواسطة ‎<hydroxy «Cj.¢-alkyl‏ بإ«وغللقم 0 ‎nitro ¥.‏ أو ‎chalogen‏ أو بواسطة بدائل كما تحدد أعلاه لأجل ‎"aryl"‏ أو (في حالة متخلفات
‎heterocyclyl‏ مشبعة) قد تستبدل بواسطة ‎sf Cpg-alkyl‏ ««معللقممي.
‏يرمز المصطلح ‎"Clg"‏ المستخدم هنا إلى مجموعات مع ١-1؛‏ يفضل ‎4-١‏ ذرات ©. إن أمثلة على متخلفات -أبوللة-ى :© وتز«معللة هي ‎«n-butyl «isopropyl «n-propyl «ethyl «methyl‏ ‎«propoxy «ethoxy «methoxy sf hexyl «pentyl ctert.-butyl «sec.-butyl dsobutyl‏
‎Wtert.-butoxy s sec.-butoxy «isobutoxy «butoxy ¢isopropoxy Ye‏ يفضل أن تكون متخلفات
‏1606010بوالة-م .© هي ‎ethylenedioxy smethylenedioxy‏ و ‎.propylenedioxy‏ إن أمثلة
‏على متخلفات ‎propionyl «acetyl Cj¢-alkanoyl‏ و ‎.butyryl‏ إن الإكالة010ر0-مول) يعني
‎Vay
و" متخلف ‎cyclic hydrocarbon‏ مشبع مع ‎T=‏ ذرات ‎«OS‏ أي ‎«cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎cyclohexyl 5 cyclopentyl‏ إن متخلفات ‎Cig-alkylene‏ هي على سبيل المثال ‎«methylene‏ ‎ttetra-, penta- and hexamethylene «2-methyl-propylene «propylene ethylene‏ متخلفات ‎Cog-alkenylene‏ هي على سبيل المثال ‎¢propenylene y vinylene‏ متخلفات ‎٠‏ ع( إصوالة-»يل هي على سبيل المثال ‎.ethynylene‏ إن ‎"acyl"‏ يعني متخلفات الكالة-. © أو ‎.benzoyl‏ يرمز ‎"aryl"‏ بمفرده أو في مصطلحات متحدة إلى ‎naphthyl «phenyl‏ أو ‎ctetrahydronaphthyl‏ وقد تكون هذه المجموعات مستبدلة أحاديا أو بصورة متعددة بواسطة ‎«Cj¢-alkenyl camino «nitro «trifluoromethyl «C,¢-alkyl‏ ل«معلمير ‎«Cj¢-alkylenedioxy «carbamoyl «cyano <halogen hydroxy «C,.-alkylcarbonyloxy‏ ‎٠‏ الاصعطم مستبدل اختياريا بواسطة ‎«Cj¢-alkyl <halogen‏ لإخمكللة-. .0 أو ‎«dihydroxy-C.¢-alkylamioncarbonyl‏ أو ‎phenoxy‏ مستبدل بصورة ‎«phenylthio «ila‏ ‎«C¢-alkoxycarbonylphenyl «phenyl-C,_¢-alkoxy «phenyl-C,¢-alkyl‏ ‎«pyridylcarbonylamino-C,¢-alkyl <benzyloxy <hydroxy-C;¢-alkylphenyl‏ ‎<hydroxybenzyloxy «methoxybenzyloxy «Ci.s-alkoxy-C;¢-alkoxy «C.¢-alkenyloxy‏ مد | ‎«dioxolanyl-C,.¢-alkoxy «methylenedioxybenzyloxy «phenylethyloxy‏ ‎«carbamoyloxy-Cj¢-alkoxy <hydroxy-Cj.¢-alkoxy «cyclopropyl-C,.¢-alkoxy‏ ‎«pyridyloxy «pyridyl 5 ¢benzoyloxy-Ci¢-alkoxy «pyridyl-carbamoyloxy-C,¢-alkoxy‏ ‎«pyrimidinyl «pyridyl-C.¢-alkoxy «pyridyl-Ci.¢-alkyl «pyridylamino «pyridylthio‏ ‎«pyrimidinyl-C¢-alkyl «pyrimidinylamino ¢pyrimidinylthio «pyrimidinyloxy‏ ‎furyl «thienyl-C;¢-alkoxy «thienyl-C,¢-alkyl <thienyl <pyrimidinyl-Ci¢-alkoxy ٠‏ ‎furyl-Cys-alkyl‏ و/أو ‎furyl-Cyg-alkoxy‏ مستبدل اختياريا بواسطة ‎«Ci¢-alkyl halogen‏ ‎.dihydroxy-Cj_g-alkylaminocarbonyl sl C; c-alkoxy‏ ‎a‏ المصطلح ‎"heterocyclyl"‏ بمفرده أو في مصطلحات متحدة إلى متخلفات ‎heterocyclic‏ ‏مشبعة وغير مشبعة؛ ‎monocyclic‏ أو ‎bicyclic‏ مع ‎١‏ إلى ؛ ذرات 0160860 و/أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ‎vo‏ ذرات ‎sulfur‏ أو ‎coxygen‏ وقد تكون مستبدلة أحاديا أو بصورة متعددة؛ بالتحديد (في حالة متخلفات ‎heterocyclyl‏ غير مشبعة) بواسطة توللضمين» بن«معلنيط» ا«مكالة-ير» ‎nitro‏ أو ‎halogen‏ أو بواسطة بدائل كما تحدد أعلاه لأجل ‎"aryl"‏ أو (في ‎Ala‏ متخلفات ‎heterocyclyl‏ ‎vay‏
A
‏هي‎ heterocyclyl ‏إن أمثلة على متخلفات‎ .Cpg-alkoxy ‏أو‎ Cpe-alkyl ‏مشبعة) قد تستبدل بواسطة‎ furyl benzothiazolyl «imidazolyl «triazolyl «pyrazinyl «thienyl «pyridyl «isoquinolyl «quinoxalinyl «quinolyl «quinazolinyl «<morpholinyl «pyrimidinyl ‏أو‎ 2-oxo-benimidazolyl <benzimidazolyl «isobenzofuranyl <benzo[b]thienyl cnitrobenzothiazolyl ‏مستبدلة هي‎ heterocyclyl ‏إن أمثلة على متخلفات‎ .thiazolyl ٠ «furanyl-oxadiazolyl <thienyl-oxadiazolyl «phenyloxadiazolyl «phenyl-tetrazolyl ‏مشبعة هي‎ heterocyclyl ‏إن أمثلة على متخلفات‎ .phenyl-oxazolyl <benzyl-oxadiazolyl «piperidinyl «pyrrolidinyl «dithianyl «dithiolanyl «dioxanyl «dioxolanyl «thiomorpholinyl «morpholinyl «4-methylpiperazinyl «piperazinyl «3,4-dihydroxypyrrolidinyl «3-hydroxypyrrolidinyl «2-hydroxymethyl-pyrrolidinyl ٠٠ <3,5-dimethylmorpholinyl «4-oxopiperidinyl «4-hydroxy-piperidinyl «2,6-dimethylmorpholiny! «4-oxothiomorpholinyl «4,4-dioxothio-morpholinyl «2-0xo0-pyrrolidinyl «2-oxo0-oxazolidinyl «2-oxo-imidazolidinyl ‏إلخ.‎ «2-oxo-tetrahydro-pyrimidinyl «2-oxo[1,3]oxazinyl "heterocyclyl" ‏له نفس المعنى كما في‎ "heterocyclic ring" ‏إن المصطلح‎ Vo «pyrrolidinyl NR'R® ‏ذات © و6 أعضاء متمظلة في‎ heterocyclic rings ‏إن أمثلة على‎ «thiomorpholinyl «morpholinyl «piperazinyl «piperidinyl «3,4-dihydroxypyrrolidinyl «3-hydroxypyrrolidinyl «2-hydroxymethylpyrrolidinyl «3,5-dimethylmorpholinyl «4-oxopiperidinyl «4-hydroxypiperidinyl «2,6-dimethylmorpholinyl «4-oxothiomorpholinyl «4,4-dioxothiomorpholinyl ٠ «2-oxo-pyrrolidinyl «2-oxo-oxazolidinyl «2-oxo-imidazolidinyl ‏ذات‎ rings ‏إلخ. إن أمثلة على‎ «2-oxo-tetrahydro-pyrimidinyl «2-o0xo[1,3]-oxazinyl «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl ‏هي‎ CR'R® ‏أعضاء متمثلة في‎ ١-٠ .1,3-dithianyl «1,3-dithiolanyl] «1,3-dioxanyl ¢1,3-dioxolanyl 1-7 ‏التي قد تستبدل مع‎ Cpmalkyl ‏إلى متخلفات‎ "polyhydroxy-alkyl" ‏يرمز المصطلح‎ Yo ‏الخ.‎ «sorbityl «arabityl «glyceryl ‏مثل‎ hydroxy ‏مجموعات‎ ‎Vay q ‏لها على الأقل ذرتين كربون غير متمائلتين وقد توجد في شكل‎ T ‏إن مركبات الصيغة‎ ‏أو خلطات‎ diastereomeric racemates «diastereomer ‏نئية بصرياء خلطات‎ diastereomers ‏يشتمل الاختراع على كل هذه الأشكال. يجوز فصل خلطات‎ diastereomeric racemates ‏من‎ ‏طبقا‎ diastereomeric racemates ‏أو خلطات من‎ diastereomeric racemates «diastereomer ‏لطرق تقليدية؛ على سبيل المثال بالتحليل الكروماتوجرافي العمودي. التحليل الكروماتوجرافي طبقة‎ ٠ ‏رقيقة؛ تحليل 11710 إلخ.‎ ‏إن مركبات مفضلة طبقا للاختراع هي هذه المركبات من الصيغة العامة:‎
NH
‏لهما المعنى المحدد أعلاه.‎ msn ‏و2‎ XW «Q R*R' ‏التي فيها يكون‎ ‏إن مجموعة مفضلة أخرى من مركبات الصيغة 1 هي مركبات الصيغة:‎ ve
NH
LL. ~-Z—R} 1-1
Rr ‏7ج‎ “wr? ‏التي فيها:‎ ‏المعنى المحدد أعلاه؛‎ AR! ‏مستبدل بواسطة‎ cyclohexyl of phenyl «cyclohexyl «phenyl ss R? <halo-C¢-alkyl «C,6-alky! trifluoromethyl «cyano <hydroxy chalogen ‏مد‎ ‎«carboxy-C;_¢-alkyl «cyano-C¢-alkyl «Ci.¢-alkoxy-C,.¢-alkyl <hydroxy-C,.¢-alkyl «C¢-alkoxycarbonyloxy-Cj_¢-alkyl «C;.¢-alkanoyloxy-C, ¢-alkyl cyclohexyl ‏أر‎ phenyl sf Cj¢-alkylenedioxy «Cj¢-alkoxy «Cj.¢-alkoxycarbonyl ¢cacenaphthyl sf naphthyl of ¢L'-T'-L2T%L3-T3-LATHL-U ‏مستبدل بواسطة متخلف‎ «Cy.s-alkylene ‏منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل رابطة‎ JSLO5 1. ‏1آء‎ (L2 (1! Y. ‏أو يكونوا غير موجودين؛‎ «Cpg-alkynylene Cy.g-alkenylene ‏و75 كل منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل (أ) رابطة؛ أو يكونوا غير‎ 13 12 oT (3) -CH(OR®)- (—=) $-CH(OH)- ‏موجودين؛ أو يمثلون واحدة من المجموعات (ب)‎
Vay yo (1) S(O) (7) ‏كلك‎ 5 -O- (J) ¢-CR'R® (5) ¢-CO- ‏(م)‎ --CH(NR’R®)- ¢-CO-0- (0) ¢-0-CO- (5) ¢-NRPCO- (J) ¢-CONR’- ‏ك)‎ -NR®SO;- (5) ¢-SO.NR®- (8) (3) (=) ‏أو (ع) -0-00-85-؛ حيث تؤدي الروابط بالبدء من‎ +-0-CO-O- (1) ‏و(ز)-(ع) إلى ذرة © في المجموعة المجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة‎ ‏وحيث لا يوجد أكثر من مجموعتين (ب)-(و)؛ ثلاث مجموعات‎ heteroatom ‏.من ذرة مغايرة‎ © ‏(ز) (ح) ومجموعة واحدة (ط) (ع)؛‎ ¢C,¢-alkenyloxy si Cj.¢-alkoxy «hydroxy hydrogen ‏هر‎ R’ <hydroxy-C;¢-alkyl «C;¢-alkoxy «C,¢-alkenyl «C,¢-alkyl <hydrogen ‏هو‎ R* tbenzyl 4 C).¢-alkoxy-Cje-alkyl ‏المرتبطة معهما يمثلون‎ N ‏معا مع ذرة‎ 5f acyl ‏أو‎ Cyg-alkyl <hydrogen ‏يمثلان‎ R® 5 ‏تع‎ ve ‏إضافية؛‎ S- ‏أو‎ 0- (N- ‏أعضاء وقد تحتوي على ذرة‎ ١ ‏ذات © أو‎ heterocyclic ring ‏أعضاء وقد تحتوي على‎ V=Y ‏ذات‎ ring ‏أ معا مع ذرة © المرتبطة معهما يمثلون‎ 7 َ ssulfur ‏أر‎ oxygen ‏واحدة أو أكثر من ذرات‎ sheterocyclyl si aryl «cyano «Cj.g-cycloalkyl «Cy¢-alkyl <hydrogen ‏نآ يمثل‎ ‏أو يكون غير موجود؛‎ ethylene ‏يمثل‎ © Ye chydrogen ‏مو‎ R35 -OCO- § -CHOR’- ic sens § sulfur oxygen ‏يمقثل‎ X taryl-C¢-alkyl ‏أو‎ acyl ‏انوللمىي0؛‎ ‎thydrogen ‏إذا كان 13 مر‎ sulfur ‏أو‎ oxygen ‏هو غير موجود أو قد يمثل‎ W ‏أو يكون غير موجود.‎ Cpe-alkylene ‏يمثل‎ Z ‏غير‎ Wis GLb ‏هي هذه المركبات التي‎ TAT ‏إن مركبات مفضلة أيضا من الصيغة‎ Y. sulfur coxygen ‏هر‎ X ‏موجود وهذه المركبات التي فيها يكون © غير موجود. يفضل أن يكون‎ .methylene ‏أو -0©-؛ يفضل أن يكون 7 هو‎ <hydroxy <halogen ‏مستبدل بواسطة‎ phenyl i «phenyl ‏إن متخلفات 18 مفضلة هي‎ <hydroxy-Cj.¢-alkyl ‏الوللن-ملقط‎ «C)-alkyl «trifluoromethyl «cyano «carboxy-C.¢-alkyl «cyano-C;.¢-alkyl «Cj ¢-alkoxy-Ci¢-alkyl ‏م‎ ‎«Cy¢-alkoxycarbonyloxy-C.¢-alkyl «C.¢-alkanoyloxy-C.¢-alkyl .Cy¢-alkylenedioxy 4 Cj¢-alkoxy «C 1s-alkoxycarbonyl vay
١١ ‏مستبدل بواسطة متخلف‎ phenyl ‏إن متخلفات 12 مفضلة أيضا هي‎ ‏و12 غير موجودين أو‎ LY ‏حيث يفضل أن يكون‎ ,11-11-12-12-13-13-14-14-12-1[ ‏اتوااقين؛‎ hydrogen ‏ويكون 13 غير موجود و نآ يمثل‎ Cpg-alkylene ‏هما‎ ‎0 ‏مستبدل بواسطة ابوللة-م:0» بأآ«مكللة» رن منط الوللةم‎ phenyl «phenyl «Cj 4-cycloalkyl ‏ن-الإمعدوط‎ مةللغلا‎ <halogen «Cj ¢-alkylenedioxy «C;¢-alkylsulfinyl ٠ cthienyl «pyridyl si ¢naphthyl ‏أى‎ hydroxy si C,¢-alkanoyloxy <halogen-C,.¢-alkyl «thienyl-oxadiazolyl «phenyl-oxadiazolyl «<imidazolyl «triazolyl «pyrazinyl «pyrimidinyl «furyl <benzothiazolyl «phenyl-oxazolyl «furyl-oxadiazolyl .morpholinyl ‏أى‎ phenyltetrazolyl <nitrobenzothiazolyl
THT ‏إن معاني ()-(ج)؛ (ه)-(ح)؛ )2( وإن) تكون مفضلة لأجل مجموعات‎ ٠ ‏مستبدل بواسطة‎ phenyl ‏أو‎ phenyl ‏مفضلة بصفة خاصة هي‎ R? ‏إن أمثلة على متخلفات‎ «2-benzyloxy-3-methoxy-propoxy «2-benzothiazolyl-thio-C.¢-alkyl «2,3-dihydroxypropoxy «2-benzoyloxy-3-methoxypropoxy : «2-hydroxy-3-phenoxypropoxy «2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy : «2-methoxy-3-phenoxypropoxy «2-hydroxy-3-phenylthiopropoxy ‏مد‎ ‎«2-methyl-3-fluoro-phenylbutyryloxy-C;_¢-alkoxy «2-methoxy-3-benzyloxypropoxy «3,4,5-trimethoxyphenyl-oxadiazolyl-C.¢-alkoxy «2-C,.¢-alkenyloxy-4-phenylbutyl <benzamido-Cy_¢-alkoxy «6-nitro-2-benzothiazolyl-thio-C,_¢-alkyl benzoyl-Cy¢-alkyl ‏منيي‎ ketals 5 benzoyl-C -alkoxy <benzamido-Ci¢-alkyl «benzoyl-C,.¢-alkyl-aminocarbonyl-C.¢-alkyl ‏منهي‎ ketalsy ¥. «benzoyl-C| ¢-alkylaminocarbonyl «benzoyl-C,.¢-alkoxycarbonyl-C,; ¢-alkyl «benzoyloxy-Ci¢-alkyl-benzoyloxy-C.¢-alkoxy «benzoyloxy «benzothiazolylthio-C.¢-alkoxy <benzoyloxy-Ci.¢-alkyl <benzoyloxy-C¢-alkoxy «benzylcarbamoyl-C.¢-alkoxy <benzothiazolylthio-C) ¢-alkyl «benzyloxy-Cj¢-alkoxy «benzyloxy-C.c-alkylcarbonyloxy-C\¢-alkyl vo «carbamoyloxy-C.¢-alkyl «carbamoyloxy-Ci.s-alkoxy <benzylthio-C¢-alkoxy «cyano-C, ¢-alkoxy «cyano «carboxy-Cj.¢-alkyl «carboxy-C¢-alkoxy
Vay
١ ‏العلل ن-مصمن» بإك#معللهم رن -انإمعطممصدنرف انكللقم © - وده الوه 6101ل‎ «cyclopropyloxy-benzyloxy-C;.¢-alkoxy <cyclopropylcarbonyloxy-Ci.¢-alkyl furoyloxy-C.¢-alkoxy «furyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy «dioxolanyl-C,_¢-alkoxy <halobenzoyloxy-C¢-alkyl <halobenzoyl-C;.¢-alkoxy <halo-phenoxy-C,.¢-alkyl «halogen <halobenzyloxy-Ci.¢-alkoxy <halobenzoyloxy-Ci¢-alkoxy <halophenyl-oxadiazolyl-C,_¢-alkoxy <halophenoxy <halogen-C,_¢-alkyl hydroxy-benzyloxy-C,¢-alkoxy <hydroxy-benzoyloxy-Ci.¢-alkyl <hydroxy «imidazolylcarbonyloxy-Ci¢.alkyl <hydroxy-C,.¢-alkyl <hydroxy-C;¢-alkoxy «methoxybenzyl-oxy-C;.¢-alkoxy «methoxybenzoyl-C; ¢-alkyl «morpholino-C, ¢-alkoxy «methylenedioxybenzoyl-C,¢-alkoxy ٠ «morpholinocarbonyloxy-C,.¢-alkyl «<morpholinocarbonyloxy-Cj.¢-alkoxy «N-methyl-benzylamino-C,_¢-alkoxy «N-methylaminophenyl-carbonyloxy-C;.s-alkyl «N-C) ¢-alkylbenzamido-C; ¢-alkyl «N-methylpyrrolylcarbonyloxy-C,_¢-alkoxy «nicotinoyloxy-Ci.¢-alkyl ¢nicotinoyloxy-C;_¢-alkoxy <naphthyl-C,.¢-alkoxy «C.¢-alkanoyloxy-C,¢-alkoxy «Cj ¢-alkanoyl-benzoyloxy-Cj ¢-alkyl ٠ «C¢-alkenyloxy ‏رن‎ ¢-alkenyl-benzyloxy-Ci.¢-alkoxy «C¢-alkanoyloxy-Cj.¢-alkyl «C¢-alkoxy «-Cj¢-alkenyloxy-benzyloxy-C,.¢-alkoxy «C¢-alkoxy-Cj.¢-alkyl <C,¢-alkoxy-carbonyl ‏رن‎ ¢-alkoxy-benzoyloxy-C, ¢-alkyl «Ci.¢-alkoxybenzylcarbonyloxy-C; ¢-alkyl «C;.¢-alkoxybenzoylamino-C,_¢-alkyl «C_¢-alkoxy-benzylthio-C; ¢-alkoxy «C,¢-alkoxy-benzyloxy-C,¢-alkoxy ٠ «C,¢-alkoxy-carbonyl-C,.¢-alkoxy «C,¢-alkoxycarbonyl «C¢-alkoxyphenyl-oxadiazolyl-C,.¢-alkoxy «Ci¢-alkoxycarbonyl-C, ¢-alkyl «Cy¢-alkylenedioxy «C;¢-alkylbenzyloxy-C;.¢-alkoxy «C;.¢-alkyl «C)¢-alkylsulfonyl-benzoyl-C, ¢-alkoxy «C;_¢-alkylenedioxybenzyloxy-C, ¢-alkoxy «Cy ¢-alkylthio-benzyloxy-C, ¢-alkoxy ‏رن‎ ¢-alkylthiobenzoyloxy-C;¢-alkoxy vo chydroxybenzyl-C, ¢-alkoxy <benzoyloxybenzyl-C, ¢-alkoxy «C¢-alkoxybenzylcarbonyloxy-alkoxy «C;¢-alkoxybenzyl-C,¢-alkoxy vay
ل ‎«phenoxycarbonyl-Cj¢-alkyl «phenoxy-benzyloxy-C;¢-alkoxy‏ ‎«phenoxy-C;¢-alkynyloxy «phenoxy-C;_¢-alkenyloxy‏ ‎«phenyl-C; ¢-alkoxy «phenyl-C|s-alkenyloxy «phenyl-C,.c-alkanoylamino-C,_¢-alkyl‏ ‎«phenyl-C,.¢-alkylaminocarbonyl «phenoxy-Ci.¢-alkyl‏ ‎«phenyl-C, ¢-alkylaminocarbonyl-C,_¢-alkyl <phenoxy-C,.¢-alkylcarbonyl-C, ¢-alkoxy ٠‏
«phenylaminocarbonyloxy-Cj.¢-alkyl «phenylaminocarbonyloxy-Cj.¢-alkoxy «phenyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy «phenyl-hydroxy-C.¢-alkyl «phenyl-oxadiazolyl-C;¢-alkyl «phenyl-oxadiazolyl-C,.¢-alkoxy «phenylsulfamoyl-C.¢-alkyl «phenyloxy-Cjs-alkoxy «phenyl-oxazolyl-C,.¢-alkoxy
«phenylsulfonyl-C;-alkyl «phenylsulfonyl-C,¢-alkoxy «phenylsulfinyl-C;¢-alkyl ٠ «phenylthio-C¢-alkyl «phenylthio-C;¢-alkoxy «phenyl-tetrazolyl-thio-C,¢-alkyl «pyridylaminocarbonyloxy-C.¢-alkoxy «pyrazinylcarbonyloxy-Ci.s-alkyl «pyridylcarbamoyloxy «pyridylaminocarbonyloxy-C.¢-alkyl «pyridyl-C, ¢-alkoxy-Cj¢-alkyl «pyridyl-C;.¢-alkoxy-Ci.¢-alkoxy
«pyridylthio-C,.¢-alkyl «pyridyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy ‏مد‎ ‎«thenoyloxy-C;¢-alkoxy ¢«pyrimidinylthio-C.¢-alkyl «pyrimidinyloxy-C,¢-alkoxy «triazolyl-Cj.¢-alkoxy «thienyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy <thenoyloxy-C.¢-alkyl trifluoromethyl 4 trifluoromethylbenzyloxy-C,.¢-alkoxy
إن متخلفات 1+4 مفضلة هي ‎«2-oxo-imidazolidin-1-yl-C¢-alkyl‏
«4-hydroxy-piperidin-1-y1-C, ‏ابوللقى © وه هلاقم‎ «4-hydroxy-piperidin-1-y1-C, ¢-alkoxy ¥- «4-methyl-piperazin-1-yl-C, ¢-alkoxy-C,.¢-alkyl «4-methyl-piperazin-1-yl-C, ¢-alkoxy «4-methyl-piperazin-1-yl-C, ¢-alkyl-carbamoyloxy-C ¢-alkyl
«amino-Cj¢-alkyl «amino «1,2 4-triazolyl-C, ¢-alkyl «amino-C, ¢-alkoxyl <amino-C.¢-alkyl-amino-C,.¢-alkyl camino-Ci.¢-alkyl-amino
‎benzyloxy «aminocarbonyloxy-Cj-alkyl «amino-C¢-alkoxyl-C,¢-alkyl ٠‏ أو ‎benzyloxy‏ مستبدل بواسطة ‎«rifluoromethoxy «Cjg-alkoxy «Cjg-alkenyl «Cj g-alkyl‏ ‎benzyloxy sf benzyloxy-Ci.g-alkyl <halogen si hydroxy «C¢-alkylthio‏ مستبدل
‎vay
\¢ «carbamoyloxy-C,.¢-alkyl halogen ‏أو‎ Ci¢-alkoxy «Cj.¢-alkenyl «Cj ¢-alkyl ‏بواسطة‎ ‎«di-Cj.¢-alkyl-amino-C,¢-alkyl «di-C;¢-alkyl-amino «cyano-C,¢-alkyl «di-Cj_¢-alkyl-amino-C,_¢-alkyl-(N-C, ¢-alkyl)-amino-C, ¢-alkyl «di-C| ¢-alkyl-amino-C.¢-alkyl-amino-C, ¢-alkyl «di-C,¢-alkyl-amino-C,-alkyl-amino «di-C.¢-alkyl-amino-C, ¢-alkoxyl-C; ¢-alkyl «di-C;¢-alkyl-amino-C,¢-alkoxy ٠ «dihydroxy-Cj_¢-alkoxy-Cj.¢-alkyl «dihydroxy-C,.¢-alkoxy «dihydroxy-C,.¢-alkyl-amino-C;¢-alkyl «dihydroxy-C;_¢-alkyl-amino <hydroxy-C,.¢-alkyl hydroxy «guanidinyl-C,4-alkyl «guanidinyl-C, ¢-alkoxy-C,.¢-alkyl <hydroxy-Ci.¢-alkoxyl-Cj¢-alkyl <hydroxy-C;¢-alkoxyl «sulfooxy-C;¢-alkyl «morpholin-4-yl-C, ¢-alkoxy-C,s-alkyl <morpholin-4-yl-C; ¢-alkoxy ٠ ‏أو‎ naphthyl-alkoxy «morpholin-4-yl-C, ¢-alkyl-carbamoyloxy-C ¢-alkyl «Cy.¢-alkoxy-C.¢-alkoxy «Cj¢-alkoxy «Cjg-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ naphthyl-alkoxy «Cy6-alkyl «Cj¢-alkoxy-C.¢-alkyl «C;¢-alkoxy-C,¢-alkoxy-C¢-alkyl ‏مستبدل‎ phenoxy-C-alkyl si phenoxy-Cj¢-alkyl «Cy ¢-alkylsulfonylamino-C.¢-alkyl phenyl-thio-C) ¢-alkyl si phenyl-thio-C}.¢-alkyl «C;¢-alkoxy «C|g-alkyl ‏د بواسطة‎ «piperazin-4-yl-C, ¢-alkoxy «Cj .¢-alkoxy «Cj ¢-alkyl ‏مستبدل بواسطة‎ «piperidin-1-yl-C,_¢-alkyl-carbamoyloxy-C, s-alkyl ¢piperazin-4-yl-C, ¢-alkoxy-C, ¢-alkyl «piperidin-4-yl-Cy.¢-alkoxy-Cj.¢-alkyl «piperidin-4-yl-C, ¢-alkoxy «pyridylthio-Cy¢-alkyl ¢pyridyl-C;¢-alkoxy-C;¢-alkyl «pyridyl-C,¢-alkoxyl «Cj¢-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ pyrimidinyloxy-Ci.e-alkyl sf pyrimidinyloxy-C¢-alkyl ¥. hydrogen 4 trifluoromethylsulfonylamino-C_¢-alkyl «tetrazolyl-Cy¢-alkyl ‏إن مجموعات مفضلة أيضا من مركبات الصيغة 1 هي هذه المركبات التي فيها يكون 182 هو‎ aaphthyl ‏هو‎ R? ‏هذه المركبات التي فيها يكون‎ ¢benzoyloxycyclohexyl ‏أو‎ cyclohexyl ‏أو‎ pyridyl ‏هذه المركبات التي فيها يكون 182 هو‎ sacenaphthyl ‏أو‎ tetrahydronaphthyl «3-H-2-thioxo-benzothiazolyl ‏مستبدل بواسطة‎ oxopyridyl ‏أو‎ pyridyl 4 coxopyridyl ‏م‎ ‎«phenyl-Cy.¢-alkoxy-C.¢-alkoxy «Ci.¢-alkoxyphenyl-C; ¢-alkoxy-C | ¢-alkoxy ‏أو‎ phenoxy-Cj¢-alkyl «cyclohexyl-C).¢-alkoxy «phenyl-C¢-alkyl
VAY yo ‏هو‎ R? ‏هذه المركبات التي فيها يكون‎ ¢phenyl-C g-alkoxy-C¢-alkyl «benzodioxanyl-C ¢-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ pyrimidinyl 4 pyrimidinyl «cyclohexyl-C).¢-alkoxy <biphenylyl-C,¢-alkoxy <biphenylyloxy <halophenyl-C ¢-alkoxy «cyclohexyloxy-Cj.¢-alkoxy «naphthyl-Ci_¢-alkoxy «indanyl-C,.¢-alkoxy <halophenyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy ٠ «N-C|¢-alkyl-phenyl-C,¢-alkoxy-C,s-alkylamino «phenyl-C,.-alkyl «C¢-alkoxy «C|¢-alkylthio «N-C,_¢-alkyl-phenyl-C; ¢-alkylamino «Cy¢-alkoxyphenyl-C, ¢-alkylamino «C,.¢-alkoxyphenyl-C;_¢-alkoxy-C;¢-alkoxy <halophenyl-C; ¢-alkylamino «C;¢-alkylphenyl-C,¢-alkylamino «C¢-alkylpyridyl-C,_¢-alkoxy <halophenoxy-C;4-alkoxy ٠ «phenyl-C) ¢-alkoxy-C,_¢-alkylthio «phenyl-C; ¢-alkoxy-C; ¢-alkoxy «phenoxy-phenyl-C;_s-alkoxy «phenyl-C,.¢-alkoxy-Cj¢-alkylamino «phenyl-C, ¢-alkoxy-C, ¢-alkoxy «phenyl-C,¢-alkynyloxy «phenoxy-phenoxy «phenyl-C, ¢-alkynyloxy «phenyl-oxazolyl-C,.¢-alkoxy «phenylthio-C, ¢-alkoxy ‏أو‎ phenyl-pyridyl-C-alkoxy «phenyl-C;¢-alkylamino «phenyl-C;¢-alkenyloxy ‏مد‎ ‏وأخيرا هذه المركبات التي فيها يكون 182 هو‎ ¢phenylpyridyl-Cy ¢-alkylamino ‏أو‎ phenyl-C ¢-alkoxy-Cg-alkyl-triazolyl <halobenzoyl-C.¢-alkyl-triazolyl .phenyl-C,¢-alkoxy-C,.¢-alkoxy-C;_¢-alkyl-triazolyl ‏تفضل بصفة خاصة جدا المركبات التالية:‎ 4-[2-[7-[(3R 4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- 0 naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-morpholine (R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol (S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol Yo (R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy- methyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy]-propane-1,2-diol
Vay
١ (8)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy- methyl ]-naphthalen-2-yloxy}-ethoxy]-propane-1,2-diol 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine 1-[(3R,45)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl- ° ethanone (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-ol (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine Ye (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy methyl}-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy Yo methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine 4-(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-5-yloxy]-butan-1-ol 3-(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-5-yloxy]-propan-1-ol Y. 1-{2-(3R,4R,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-5-yloxy]-ethyl}-4-methyl-piperazine (3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl} -morpholine (3R,48S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-benzyloxy)- Yo piperidin-5-ol vay
ف ‎(3R,48S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]}-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine‏ ‎(3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl-morpholine‏ ‎(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxymethyl-5-(naphthalen- °‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-carbamic acid‏ ‎(35,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-3-ylmethyl ester‏ ‎(3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Ve‏ ‎piperidin-3-ylmethyl sulfanyl]-pyridine‏ ‎2-(4-cyclohexyl-butoxy)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‎(3'R,4'R)-6-(3-cyclohexyl-propoxy)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎1',2',3",4',5',6'-hexahydro-[3,4'] bipyridine vo‏ ‎(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]}-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-3-yl]-methanol‏ ‎(35,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-3-ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine‏ ‎(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Y.‏ ‎piperidin-3-ylmethyl]-diethyl-amine‏ ‎1-[(3R,48S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethoxymethyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethanone‏ ‎(3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-phenoxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine Yo‏ ‎(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine‏ vay
YA
(3R,4R,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5- [1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidine (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine 2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } - ° naphthalen-2-ylmethoxy)-ethanol 7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } - naphthalen-2-ylmethyl)-dimethyl-amine (3R,4R)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidine (3'R,4'R)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[3-(2-methoxybenzyloxy)- ٠١ propoxy]-1'2',3',4',5",6"-hexahydro-[3,4']bipyridine (3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine (3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-3-ylmethyl]-imidazolidin-2-one vo (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-0x0-1,2-dihydro- quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine (3R,4R)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]- phenyl]-piperidine (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro- Y. quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]}-piperidin-3- yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methyl-piperazine 1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-piperidin- 3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methyl-piperazine 7 (3R,48S,58)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-5-ol and
Vay
V4 (B3R,4R,55)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-5-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidine. ‏على أملاح مع‎ "pharmaceutically usable salts ‏تشتمل العبارة "أملاح قابلة للاستخدام دوائيا‎ ‏عتقتص‎ acid <hydrobromic acid «hydrochloric acid ‏عضوية مثل‎ ff ‏أحماض غير عضوية‎ «acetic acid «maleic acid «formic acid citric acid «phosphoric acid «sulfuric acid ٠
‎«p-toluenesulfonic acid :methanesulfonic acid «tartaric acid «succinic acid‏ إلخ. الوصف العام للاختراع قد تنتج مركبات الصيغة ] طبقا للاختراع بواسطة إزالة مجموعة (مجموعات) الحماية عن مركب الصيغة ]1: ‎NE!‏ ‎RS 0 X—[Z}zR} 1‏ ‎WLR? ١‏ تع التي فيها !7 يمثل مجموعة حماية ‎protective group‏ والرموز الأخرى لها المعنى المحدد أعلاه وأي مجموعات ‎hydroxy‏ في ‎RY‏ 182 و85 قد توجد في شكل محمي؛ عند الرغبة تعدل وظيفيا أي مجموعات متفاعلة في مركب الصيغة © الناتج؛ و/أو يتحول مركب الصيغة 1 إلى ملح مقبول دوائيا. ‎yo‏ قد يتم إزالة مجموعة الحماية "7 ومجموعات الحماية ‎hydroxy‏ الحالية اختياريا بطريقة معروفة بذاتها. إن أمثلة على مجموعات الحماية ‎Pl‏ هي مجموعات ‎amino Ales‏ تقليدية مثل ‎alkylsilyl-alkyloxycarbonyl <vinyloxycarbonyl <benzyloxycarbonyl «tert.-butoxycarbonyl‏ مقثل ‎«2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl‏ و ‎.trichloroethoxy-carbonyl‏ إن أملة على مجموعات حماية ‎hydroxy‏ هي مجموعات حماية ‎ether‏ مثل ‎«allyl «tetrahydropyranyl‏ ‎tert.-butyldimethylsilyl «trityl «2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl ~~ ٠‏ أو مجموعات حماية ‎.acetyl Jie etser‏ يتم إزالة مجموعات الحماية هذه بواسطة التحلل المائي الحمضي أو القاعدي؛ بواسطة التحلل الهيدروجيني؛ بواسطة طرق اختزالية أو بواسطة أحماض ‎Lewis‏ يتم التحلل المائي الحمضي بصورة متميزة باستخدام محلول من حمض معدني؛ مثل ‎<hydrochloric acid‏ ‎«phosphoric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid ٠‏ =« في مذيب خامل أو خليط مذيب. ‎vay‏
Ye. tetrahydrofuran Ji «ethers «ethanol 5 methanol ‏مثل‎ calcohols ‏إن مذيبات مناسبة هي‎ ‏إلخ. قد يتم التحلل‎ methylene chloride Jie «chlorinated hydrocarbons «dioxane ‏أى‎ ‏أو‎ potassium hydroxide ‏فلز قلوي؛ مثل‎ carbonates ‏و‎ hydroxides ‏المائي القاعدي باستخدام‎ ‏عضوية؛ مثل‎ amines «sodium carbonate ‏أر‎ potassium carbonate ‏أر‎ sodium hydroxide ‏إلخ. قد تستخدم مذيبات عضوية خاملة؛ مثل المذكورة أعلاه لأجل التحلل المائي‎ piperidine o ‏ع90105111910. قد تختلف درجة حرارة التفاعل لأجل التحلل‎ agents ‏الحمضيء كعوامل إذابة‎ ‏المائي الحمضي والقاعدي ضمن مدى من صفرمئوية إلى درجة حرارة إعادة تكثيف البخارء‎ ‏ودرجة حرارة الغرفة. يزال بصورة‎ dase’ sha ‏حيث يفضل استخدام درجة حرارة بين حوالي‎ ‏مع‎ 1170:0860 chloride ‏مع‎ hydrochloric acid ‏مع‎ tert.-butoxycarbonyl ‏مناسبة المتخلف‎ ‏في وجود أو غياب مذيب خامل. علاوة على ذلك؛ قد‎ formic acid ‏أو‎ trifluoroacetic ‏لنعة‎ ٠ ‏لامائي في وجود مذيب خامل؛‎ zine bromide ‏بواسطة‎ tert.-butoxycarbonyl ‏يزال المتخلف‎ ‏بصورة‎ trichlorocthoxy-carbonyl ‏قد يتم إزالة المجموعة‎ .methylene chloride ‏يفضل‎ ‏جليدي. قد تكون درجة حرارة التفاعل ضمن مدى من‎ acetic acid ‏في‎ zine ‏متميزة بالاختزال مع‎ ‏حيث يفضل استخدام درجة حرارة الغرفة. قد يتم إزالة المتخلف‎ get ‏إلى‎ se ia
Je ‏في وجود مذيب خامل؛‎ fluoride ions ‏بواسطة‎ 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl ‏مد‎ ‏يفسضل‎ tetrahydrofuran dimethylformamide «dimethyl sulfoxide «acetonitrile ‏عند درجات حرارة من حوالي‎ tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏بواسطة‎ ‎AA ‏مئوية إلى حوالي درجة حرارة‎ ja ‏إن مركبات الصيغة ]1 تكون جديدة وتكون أيضا هدفا للاختراع. يوصف تحضيرها بتفصيل‎ ‏وفي الأمثلة.‎ ١5-١ ‏أكثر أدناه في البرامج‎ © vay
اف برنامج ‎١‏ ‎n Sa{(R),‏ — ص ‎“TE Ra‏ ‎t >‏ م 2 ‎Pm p1‏ ‎N‏ ‎Yon‏ ملستت ا ويس نبت ‎HO‏ ‎Rs Rs Re‏ لا 1 ِ 1 ‎pd Y‏ ‎F1 P1 >‏ ‎N \ N‏ ‎i Yow TT i x ge R2‏ ‎OH Rb Ra‏ ‎Qe A‏ 1 طبقا للبرنامج )0 قد نحصل على مركبات الصيغة العامة © بتفاعل مركبات الصيغة العامة ‎١‏ ‏مع مشتقات عضوية فلزية ‎organometallic‏ بطريقة معروفة بذاتها؛ يفضل مشتقات ‎lithium‏ ‏© 01806810310 ناتجة من مركبات الصيغة العامة ؟: ‎Hal‏ ‏6 ‎XN‏ ‏1 ‏حيث “18 يمثل ‎hydrogen‏ أو بديلا الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل أو فيها توجد مجموعات متفاعلة في شكل محمي. إن المركبات * البادئة المفضلة هي هذه التي فيها “14 يمثل ‎chalogen‏ ‎vay‏
نص ««معالة-». © أو ‎cbenzyloxy‏ يفضل أن تستخدم هذه البدائل لأجل تخليق بديل مطلوب آخر في مرحلة تالية مناسبة من ترتيب التفاعل. يتم التفاعل مع مركب عضوي فلزي ينتج طبقا للطرق المعروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ ‎Jie‏ ©©:60؛ عند درجة حرارة بين حوالي م -8ا”مئوية و75"مئوية. قد نحصل بذلك على مركبات الصيغة العامة 1 في مذيب عضوي في وجود حمض أو عوامل كاشفة لإزالة الماء أخرى؛ اختياريا في وجود قاعدة. إن الأحماض التي قد تستخدم ‎(oR‏ على ‎Jo‏ المقثالء ‎trifluoroacetic acid <hydrochloric acid‏ أو ‎p-toluenesulfonic acid‏ بينما قد يستخدم ‎phosphorus oxytrichloride‏ في ‎«pyridine‏ على سبيل ‎(JU‏ كعامل كاشف لإزالة الماء. إن درجة حرارة التفاعل تكون بين ‎A APY Ye hea‏ ‎Lay Ys‏ تكون المذيبات التي قد تستخدم هي « على سبيل ‎dimethylformamide «toluene «Jia!‏ أو ‎.alcohols‏ ‏قد نحصل أيضا على مركبات الصيغة العامة + مباشرة؛ بالبدء من مركب الصيغة العامة ‎of‏ ‏التي فيها يكون ‎TF‏ هو مجموعة تنشيط؛ ‎ctrifluoromethylsulfonyl (triflate) Jie‏ بالتفاعل مع مركب عضوي فلزيء بصفة خاصة مشتقات ‎tin‏ من الصيغة العامة ©؛ التي فيها يكون 1 هو ‎«Cpg-alkyl ٠‏ على سبيل المثال ‎butyl‏ أو مشتق ‎arylboric (aes‏ المقابل باستخدام محفز مناسب؛ على سبيل المثال ‎tetrakis-triphenylphosphine-palladium‏ في مذيب خامل» مثل ‎«dioxane‏ ‎dimethoxyethane‏ أو ‎cdimethylformamide‏ عند درجة حرارة بين درجة حرارة الغرفة و0٠5٠‏ "مئوية. قد نحصل على مركبات الصيغة العامة 7 بالهيدروبورية ‎hydroboration‏ ثم بعمل الأكسدة © القاعدية لمركبات الصيغة العامة 1. قد تتم الهيدروبورية طبقا للطرق المعروفة بذاتهاء على سبيل المتال في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل. مثل ‎cether‏ على سبيل المثال ‎1,2-dimethoxyethane‏ عند درجة حرارة بين حوالي صفر مئوية و ‎dV‏ ومع عامل كاشف الذي يحتوي على أو يطلق ‎«diborane‏ على سبيل المثال ‎borane‏ في ‎tetrahydrofuran‏ أو خليط من ‎.boron trifluoride etherate 5 sodium hydroidoborate‏ قد تتحول ‎carboboranes‏ ‎vo‏ المتشكلة كمركبات وسطية إلى ‎alcohols‏ الثانوية من الصيغة العامة ‎V‏ بواسطة التفاعل مع قواعد؛ على سبيل المثال ‎hydroxide‏ 0018851000 وعامل أكسدة؛ على سبيل المثال ‎chydrogen peroxide‏ عند درجة حرارة بين حوالي درجة حرارة الغرفة و١"٠*مئوية.‏ ‎Vay‏
YY
قد نحصل على مركبات الصيغة العامة ‎A‏ التي فيها يكون ‎R*‏ هر ‎<halogen‏ ‎«trifluoromethyl «cyano‏ تمنلضم ‎ Ciealkoxy «Cjg-alkoxy-Cp¢-alkyl‏ أو ‎«Cy g-alkylenedioxy‏ من مركب “ا بالألكيلية ‎alkylation‏ مع مركب الذي يطلق المتخلف ‎R'‏ ‏تتم الألكيلية لمركب ‎alcoho]‏ الثانوي طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب ‎٠‏ الذي يكون ‎Mala‏ تحت شروط التفاعل» ‎ether Jie‏ على ‎Jun‏ المثال ‎tetrahydrofuran‏ أو عمقطاع«مطاء1,2-410» أو ‎«dimethylformamide‏ بمساعدة قاعدة تشكيل ‎alkoxide‏ على سبيل المثال ‎sodium hydride‏ عند درجة حرارة بين حوالي صفرمئوية و0؟*مئوية وباستخدام ‎<halide‏ يفضل ‎chloride‏ أو ‎«bromide‏ أر ‎«sulfonic acid ester‏ على سبيل المثال ‎mesylate‏ ‏أو ‎tosylate‏ كمركب إطلاق ‎LR!‏ قد تتحول مركبات الصيغة العامة ‎AV‏ فيها يكون ‎RY‏ هو ‎٠‏ | ««صكللة-».؛ إلى مركبات الصيغة العامة 4 بإنشقاق ‎.alkylaryl ether‏ يتم إنشقاق ‎ether‏ ‏طبقا لطرق معروفة بذاتهاء يفضل بالبدء من مركبات التي فيها 18 يعني («0060:0؛ بتفاعل ‎alkylaryl ether‏ مع أحماض معدنية؛ ‎hydrobromic acid Jie‏ أو ‎chydroiodic acid‏ أو يفضل مع أحماض ‎(Lewis‏ مثل ‎boron trichloride‏ أو ‎«boron tribromide‏ في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ على سبيل المثال ‎chalogenated hydrocarbon‏ عند درجة حرارة ‎١‏ بين حوالي ‎HCY om‏ ودرجة حرارة الغرفة. قد تستخدم مركبات الصيغة العامة 4 كمواد بادئة لأجل إنتاج مركبات الصيغة العامة ‎٠١‏ التي فيها يكون "18 هو متخلف ل7-1-/11-12-12-13-13-1- 21 هو ‎«(p) oxygen‏ (س) أو (ع) وقد يكون للبدائل الأخرى 1234 1234 ‎Uy‏ المعاني المذكورة أعلاه. قد تتم وصلة المتخلف ن-12-12-13-13-1-74- انتقائيا بواسطة التفاعل مع مشتق من المتخلف المراد إدخاله؛ فيه يحمل ‎YL‏ المشتق مجموعة تاركة مناسبة؛ حيث قد يخلق أيضا المتخلف المطلوب على مراحل. تتم الوصلة الانثقائية مع ‎phenolic alcohol‏ طبقا لطرق معروفة بذاتها من الألكيلئية ‎alkylation‏ أو الأسيلية 0 في وجود قاعدة ‎carbonate Jie‏ 000 018891م. إن عوامل الألكيلية التي قد تدخل في الإعتبار هي ‎tosylates 100108 «bromides «chlorides‏ أو ‎.mesylates‏ يتم التفاعل في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعلء على سبيل المثال ‎cether‏ مثل ‎aromatic hydrocarbon «tetrahydrofuran vo‏ على سبيل المثال ‎acetone «pyridine «toluene‏ أو ‎emethyl ethyl ketone‏ عند درجة حرارة بين حوالي صفرمئوية و١٠٠”مئوية.‏ إن عوامل ألكيلية مناسبة هي مشتقات نشطة؛ ‎esters Jie‏ نشطة اختيارياء ‎acid anhydrides «acid halides‏ ‏ل
أو ‎acid anhydride‏ مخلوط. يتم التفاعل في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل» على سبيل المثال ‎hydrocarbon «tetrahydrofuran Js «ether‏ 810008116» على سبيل المثال ‎methylene chloride Jie «chlorinated hydrocarbon stoluene‏ أو ‎«chloroform‏ إلخ عند درجة حرارة بين حوالي ‎Ag sie’ sha‏ و١٠‏ **"مثوية. > إن المجموعة (المجموعات) المتفاعلة. ‎Jia‏ مجموعات ‎keto‏ أو ‎chydroxy‏ الموجودة في المتخلف المراد إدخاله بالإضافة إلى المجموعة التاركة تكون موجودة هنا بصورة مناسبة في شكل ‎(sana‏ على سبيل المثال في شكل ‎ccarbamates «esters acetals‏ مشتقات ‎«silyl‏ إلخ. بعد إزالة هذه المجموعات المحمية؛ قد تستمر مراحل تخليق المتخلف ل11-12-12-13-13-14-14-1-. قد تؤلكل مجموعة ‎hydroxy‏ الداخلة في ‎piperidine ring‏ للمركبات الناتجة بهذه الطريقة؛ كما هو ‎٠‏ موصوف أعلاه لأجل تحويل مركب 7 إلى مركب ‎A‏ ‎vay‏
Yo ‏برنامج ؟‎
P1 mn
N, x oR?
CN COOR
‏ا‎ > ١ mn Pp? 1 ; N so RE ‏تنن, تنس‎ et - “> Re NRI7R18
Rn 1 ‏ال‎ ‎1 ‏تنتاي/‎ ‏كد‎ ‏لوالمي‎ :R' benzyl «C,4-alkyl ‏قل‎ RY benzyl «Cp¢-alkyl :R!® ٠ «COOR'® :R* :10
CH,-CH,-OH
OR? «CN «COOR'® ‏كلع‎ :) ¢ silyl-Cy.¢-alkyl «benzyl «C,¢-alkyl :R? «chlorine ‏هر‎ R® ‏بالبدء من مركبات الصيغة العامة ١١؛ التي فيها يكون‎ oY ‏طبقا للبرنامج‎ Ve
RP ctriflate ‏المثال‎ Jiu ‏في شكل مشتق نغط على‎ hydroxy s iodine «bromine ‏الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ قد تنتج مركبات‎ R! ‏أو متخلف‎ hydrogen ‏هو‎ ‎vay
الصيغ ححا ‎sab‏ اء تفاعلات إقتر ان محفزة بواسطة ‎palladium‏ بطريقة معروفة بذ اتها مع ‎amines «cyanides «carbon monoxide‏ أو مركبات الصيغة العامة: ‎H,C=CH-R"‏ أو ‎HC+C-R"‏ ‏حيث يكون "ل مو ‎-OR™ § -CN -COOR'®‏ إن محفزات ‎palladium‏ التي قد تكون مستخدمة هنا تنتج في موقعها مركبات من؛ على سبيل المثشالء ‎PACL,(CH3CN),‏ أو ‎Pd(OAc),‏ مع ‎«1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎1,3-bis(diphenylphosphino)propane‏ أو ‎.tri(o-tolyl)phosphine‏ في المركبات الناتجة بهذه الطريقة؛ قد تشتق المتخلفات ‎-HC=CH-R"”‏ أو ‎-C+C-RY‏ لأجل تخليق على مراحل إضافية لبديل ل12-12-13-13-1.4-14-1-!1.1-72. قد تتحول الرابطة الثلاثية ©+© إلى رابطة مزدوجة ‎٠‏ والأخيرة إلى رابطة فردية. قد تتحول مجموعة ‎cyano‏ إلى ‎ester «acid «aldehyde «amide‏ أو ‎amine‏ قد تزال بنزيلية مركبات الصيغة ‎١“‏ حيث يكون ‎benzyl = R'E‏ وقد تستخدم أيضا مجموعة ‎amino‏ الأولي أو الثانوي الناتج من أجل إشتقاق إضافي. قد تجرى كل هذه التحويلات أو الإشتقاقاتء التي تكون معروفة بطريقة غير محدودة في البرامج أحق طبقا لطرق معروفة بذاتها. برنامج ؟ ‎n mn 121‏ ‎N‏ ‎Ho fo BS‏ سس | ت#تولا 0 ‎COOH OOR 1 “R‏ ب نقد لا ‎aN |‏ ‎P1 1 P1 Pl‏ ‎N N N N‏ ‎Y/o- RS Yo KY Yo RI > Yo RY‏ ‎,0H : ,CN ANH,‏ : 53 ‎YY YA v4 YY‏ ‎I A 2 ARS vo‏ طبقا للبرنامج ‎(YF‏ قد نحصل على مركبات الصيغ العامة الحا من مركبات الصيغة العامة ‎Jeli VY‏ مركبات الصيغة العامة ‎١١‏ مع ‎carbon monoxide‏ بواسطة تحفيز ‎.palladium‏ ‎vay‏
Yv ‏برنامج ؛‎ 1 bg p1
N N N
10-R ree | Yok -_ 1 1 RY = COOH —=—COOR 16 OH i yr A 1 mn 11 x : f
COOH COOR OH vo mn Yv
I x
CHO n" .palladium ‏بواسطة تحفيز‎ acrylic acid esters ‏مع‎ ١١ ‏بتفاعل مركبات الصيغة العامة‎ YY vay
YA
2 ‏برنامج‎ ‎01 Pi Pl
N N N
X ‘ RE x” —p x” ‏بحب‎ CN NH, = 9 yy
P 4
N N if ~ R15 tp RB » 0
Yo :
R R ve HO rr 0 ‏طبقا للبرنامج 0 قد تنحصل على مركبات الصيغ العامة 7 من مركبات الصيغة العامة‎ -palladium ‏بواسطة تحفيز‎ acrylonitrile ‏مع‎ ١١ ‏بتفاعل مركبات الصيغة العامة‎ "٠ 1 ‏برنا مج‎ 0
Fl P1 P1 81
N ‏ل‎ ٍ 7
N N N
4, RIS ‏در‎ RE y/.. R15 6 Yo 70 N\A RE
OH ١
R CHO ‏م‎ -- 016
OR 16 7 va ov 2 a 11 yd pt
N N x 70 R15 x"
OH ===R £ TA
Vay
Yq ‏طبقا للبرنامج 7؛ قد نحصل على مركبات الصيغ العامة 50-7 من مركبات الصيغة العامة‎ .palladium ‏بواسطة تحفيز‎ vinyl esters ‏مع‎ ١١ ‏بتفاعل مركبات الصيغة العامة‎ Yo ‏بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة لأجل‎ 5١ ‏من الصيغة العامة‎ piperidones ‏قد تستخدم‎ ‏قد تنتج المشتقات بطريقة مشابهة‎ .] piperidine ‏كمواد بادئة لأجل تخليق مشتقات‎ ١ ‏0006م‎ ‏للطريقة الموصوفة بواسطة:‎ ٠ ‏.1ط‎ Beckett et al. in the Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Vol. 1(1), 37-58 (1959). ‏بواسطة إغلاق حلقة داخلية جزيئية جرامية لمشتق‎ 4١ ‏من الصيغة العامة‎ piperidones ‏قد تنتج‎ :57 ‏من الصيغة العامة‎ propionic acid 2 1 1 1 0 1 ‏فج‎ COOR iv 0 ‏يكون كما تحدد أعلاه أو يمثل بديل الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل أو الذي فيه توجد‎ ' ‏بحيث يكون ممكنا‎ RY ‏مجموعات متفاعلة في شكل محمي بصورة ملائمة. يفضل أن ينتقى‎ ‏اختياريا تخليق البديل المطلوب الآخر عند مرحلة متأخرة مناسبة من ترتيب التفاعل. 01 يعني‎ «sodium alkoxide ‏على سبيل المثال‎ acl ‏يتم إغلاق الحلقة في وجود‎ benzyl ‏أو‎ methyl ‏إن إزالة الكربالكوكسيلية‎ xylene ‏في‎ sodium ‏أو مشتت‎ sodium hydroxide ‏مد‎ ‏لمركب الصبغة العامة 5 أو 54 الناتج بهذه الطريقة:‎ decarbalkoxylation 1 1 2 ‏4ج‎ JL
ROOC R COOR
0 ‏ال‎ 0 £4 .5١ ‏يعطي مركبات الصيغة العامة‎ hydrochloric acid ‏بواسطة‎ ‎-C ‏مباشرة بواسطة‎ benzyl ‏أو‎ allyl ‏يعني‎ RY ‏قد تنتج مشتقات الصيغة العامة 7» التي فيها‎ :£0 ‏لمركب الصيغة العامة‎ sodium ‏لملح‎ C-alkylation ‏ألكيلية‎ ٠٠ p! {
ROOC LO) 0 ‏د؛‎ ‎vay
Ye ‏بطريقة‎ (benzyldimethylanilinium bromide ‏أى‎ allyldimethylanilinium bromide au! 5 ‏وآخرين (أنظر أعلاه).‎ AH. Beckett ‏مشابهة للطريقة الموصوفة بواسطة‎ ‏محمي‎ hydroxymethyl ‏يعني‎ R* ‏التي فيها‎ o£) ‏قد نحصل أيضا على مشتقات الصيغة العامة‎ ‏من مركب الصيغة العامة 48 بالاختزال لينتج 1م10ل0؛‎ chydroxy ‏بصورة مناسبة عند وظيفية‎ ‏بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة بواسطة:‎ ٠
E. Jeager and J.H. Biel in J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965), alcohol ‏وأكسدة‎ ctrityl ‏الأولي؛ على سبيل المثال‎ alcohol ‏إدخال مجموعة الحماية المناسبة لأجل‎ ‏الثانوي.‎ ‏لمركبات‎ hydroxy ‏علاوة على ذلك؛ قد تنتج مشتقات الصيغة العامة 47 بواسطة ميثيلية‎ ‏الصيغة العامة 1 بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة بواسطة:‎ ٠
K. Willcocks et al. in Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals
Vol. XXXI1II, No. 8, 783-794 (1993). pt
N
HO ~ ‏لب‎ ‏ب‎ ‎85 £1 oxygen ‏يعني‎ Ws hydrogen ‏قد نحصل على مركبات الصيغة العامة 11 التي فيها 183 يعني‎ : 549 ‏بالبدء من مركبات الصيغة العامة‎ sulfur ‏أو‎ ٠ 1 ‏م‎ ‏قد تنتج مركبات الصيغة العامة 7؛ طبقا للطريقة الموصوفة‎ epoOXidation ‏بواسطة إبوكسيدية‎ ‏بواسطة:‎ ‎M. Ferles and M. Jankovsky in Coll. Czechoslov. Chern. Commun. Vol. 35, 2802- 2809 (1970). Y. ‏هو موصوف‎ LS ‏مناسب؛‎ phenolates s thiophenolates ‏بالتفاعل مع‎ epoxides ‏بعدئذ قد يفتح‎ ‏في طلب براءة اختراع المنشور الألماني 2738477 01-05. قد يتم التخليق‎ 18. Paioni ‏بواسطة‎ ‏أيضا لتنتج مركبات الصيغة ]1 كما هو موصوف مسبقا أعلاه.‎ ل١‎
برنامح ‎Y‏ ‎P1 Pt >‏ ل ‎N N‏ ‎NY OH OH‏ ‎x" -— x Verto‏ 5 ‎Ra ‘Ra Ra‏ ‎iA i‏ 2 ‎rm‏ 8 ‎N, N‏ ‎H H‏ :ا ‎R1 meen‏ ‎OH‏ ) ‎RS‏ ‎Ra Ra‏ > )2 طبقا للبرنامج 7 قد نحصل على مركبات الصيغة العامة )© من مركبات الصيغة العامة £1 أولا باختزال الرابطة المزدوجة باستخدام مركب ‎hydrides‏ مقثل ‎lithium aluminum hydride‏ كما هو موصوف بواسطة: ‎J.M.
Lundbeck et al. in European patent application EP 0 374 674,‏ أى ‎sodium dihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)aluminate‏ في مذيب الذي يكون ‎Jala‏ تحت شروط التفاعل؛ ‎«dioxane «tetrahydrofuran Jie‏ أو ‎toluene‏ عند درجة حرارة بين ‎da)‏ ‏حرارة الغرفة و ‎YY‏ *مثوية أو هدرجة الرابطة المزدوجة مع ‎hydrogen‏ باستخدام محفز ‎٠‏ حيث ‎٠‏ نحصل على مركبات الصيغة العامة ‎LEA‏ قد تتحول مركبات الصيغة العامة 548 إلى ‎aldehydes‏ ‏المقابلة من الصيغة العامة £9 بطرق أكسدة تقليدية؛ على سبيل المثال باستخدام ‎oxalyl chloride‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ كما هو موصوف بواسطة: ‎A.J.
Mancuso and D.
Swern in Synthesis 1981, 165.‏ إن تكثيف ‎aldehydes‏ من الصيغة العامة £3 مع ‎Grignard‏ أو مركبات ‎lithium‏ في مذيب ‎ae‏ الذي يكون ‎Sala‏ تحت شروط ‎«Jeli‏ مثل ‎tetrahydrofuran cether‏ أو ‎dioxane‏ عند درجسات حرارة بين ‎٠-‏ /"مئوية ودرجة حرارة الغرفة تعطي مركبات الصيغة العامة ‎on‏ التي قد تتحول بواسطة طرق معروفة إلى مركبات ‎ester‏ أو ‎ALA) ether‏ من الصيغة العامة ‎.2١‏ ‎vay‏ vy
A all
P1 Pa P1
N N N
‏ثب — 0 ان‎ 2) ‏القت‎ oy 1
N
*“R1
OH
Ra of
Ga ‏مركبات‎ Y ‏بتشكيل‎ of ‏نحصل على مركبات الصيغة العامة‎ 28 (A ‏طبقا للبرنامج‎ ‏في مذيب الذي يكون خاملا‎ ١ ‏مركبات الصيغة العامة‎ brominating ‏بواسطة برومينية‎ OF ‏العامة‎ ‏وباستخدام ملح مثبت للأس‎ emethylene chloride chloroform Jie ‏تحت شروط التفاعل»‎ ©
Asie sia ‏عند درجات حرارة بين‎ disodium hydrogenphosphate Jie ‏الهيدروجيني‎ ‎«acetone ‏في مذيب مثل‎ thiol ‏مع ملح 318 قلوي من‎ OF ‏تفاعل مركبات‎ ؛ةيوئم"*#١و‎ ‏عند درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة‎ dimethylformamide ‏أو‎ acetonitrile ‏في‎ lithium ‏أو مركبات‎ Grignard ‏إن تكثيفها مع‎ OF ‏ينتج مركبات الصيغة العامة‎ ةيوئم”٠٠١و‎ ‏عند درجات حرارة بين -.8"مئوية‎ dioxane tetrahydrofuran cether Jie ‏خاملة‎ clude. .8 4 ‏ودرجة حرارة الغرفة عندئذ تنتج مركبات الصيغة العامة‎ q ‏برنامج‎ ‎PF Pn 1
N N N
7 OH ~ me eee 1
OH >» 2 OH R
NN
Ra Ra Ra +4 32 2 vay
YY
‏طبقا للبرنامج 9؛ قد نحصل على مركبات الصيغة العامة 0% بواسطة عملية ثنائي‎ 00 ‏لمركبات الصيغة العامة 7 لتنتج مركبات الصيغة العامة‎ dihydroxylating ‏هيدروكسيلية‎ ‎28.07 ‏بطرق موصوفة سابقا أعلاه؛ مركبات من الصيغة العامة‎ alkylation ‏ينتج عن ألكيليتها‎ ‏طبقا للطرق المعروفة بذاتهاء على سبيل المثال‎ dihydroxylation ‏تتم العملية ثنائية الهيدروكسيلية‎ ‏عند درجة‎ dert.-butanol ‏أو‎ acetone Jie «Joell ‏تحت شروط‎ Mala ‏في مذيب الذي يكون‎ 0 ‏حرارة بين صفر”مئوية و١٠*"مئوية؛ يفضل عند درجة حرارة الغرفة؛ مع عامل كاشف‎ osmium tetroxide ‏المثال خنليط من‎ Ju uw ‏على‎ chydroxylating reagent ‏هيدروكسيلية‎ ‎-hydrogen peroxide s ‏تخليق إضافي لبديل‎ Jal ‏بدورها كمادة بادئة‎ 4-Y ‏قد تستخدم المركبات المنتجة طبقا للبرامج‎
RY ‏موجود اختياريا في‎ ٠ 11-1 ‏ن-1-12-1-13-13-12-14‎ ‏كما هو موصوف أعلاه.‎
Lik Q ethylene ‏علاوة على ذلك؛ قد تنتج مركبات الصيغة العامة ]1 المشتملة على جسر‎ ‏والطرق الموصوفة بتفصيل أكثر أعلاه وفي الأمثلة.‎ 9-١ ‏للبرامج‎ ‎pt ‎2 ‎ov yo ‏من الصيغة العامة 0 القابلة للاستخدام كمواد بادئة؛ ضمن مواد أخرى»‎ tropinones ‏قد تنتج‎ ‏طبقا للطرق الموصوفة بواسطة:‎
M. Lounasmaa and C.J. Johansson in Tetrahedron Letters, No. 29, 2509 (1974) or
O. Kovics et al. in Helv. Chim. Acta Vol. XXXVII, 802 (1954). 1
N
ROOC I
0 ‏ف‎ Y. ‏بطريقة مشابهة‎ 0A ‏من مركب الصيغة العامة‎ OV ‏قد نحصل على مشتقات الصيغة العامة‎ ‏للطريقة الموصوفة بواسطة:‎
O. Kovacs et al. in Helv. Chim. Acta Vol. XXXVI, 802 (1954),
VAY ve بواسطة الاختزال لينتج ‎diol‏ إدخال مجموعة الحماية المناسبة لأجل ‎alcohol‏ الأوليء على سبيل المثال 471 وأكسدة ‎alcohol‏ الثانوي. إن ‎RY‏ هو كما تحدد أعلاه أو يمثل بديل الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل أو الذي توجد فيه مجموعات متفاعلة في شكل محمي بصورة ملائمة؛ ويفضل اختياره بحيث أن يصبح تخليق البديل المطلوب ‎AY)‏ ممكنا اختياريا عند مرحلة متأخرة مناسبة 0 من ترتيب التفاعل. 2 8 2 5 ْ ‎z‏ 2 ‎J J‏ ‎R* os R* 1.‏ علاوة على ذلك؛ قد تنتج مشتقات الصيغة العامة 09 التي فيها ‎R*‏ يعني ‎hydroxymethyl‏ ‏بواسطة ميثيلية ‎hydroxy‏ لمركبات الصيغة العامة ‎72٠0‏ بطريقة مشابهة ‎Ag hall‏ الموصوفة بواسطة:
K. Willcocks et al. in Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals ٠
Vol. XXXII, No. 8, 783-794 (1993). ‏بالبدء من مشتقات‎ (OY ‏علاوة على ذلك؛ يوجد احتمال لإنتاج مشتقات الصيغة العامة‎ succinic dialdehyde ‏مستبدلة بصورة ملائمة؛ بواسطة التفاعل مع‎ acetone dicarboxylic acid ‏بطريقة مشابهة للطرق المعروفة في الأدبياتء مع تخليق مشتق 0010006 المقابل. قد‎ camine ‏المستبدلة المستخدمة كمواد بادثشة؛ طبقا للطرق‎ acetone dicarboxylic acid ‏تنتج مشتقات‎ ve الموصوفة بواسطة: ‎I. Ito and 5.1. Nagai in Chem. Pharm. Bull. 22(9) 2131 (1974) or T. Arslan and S.A.‏ ‎Benner in J. Org. Chem. 58, 2260 (1993).‏ vay
Yo
Ye ‏برنامج‎ ‎1 P1
P1 } \
N N N
: ‏يل يب‎ no 7
Rs Bs Ra 1 ‏لقع‎ ar : ‏ض يي‎
N N N
R200\ x ‏ؤت‎ rs ‏يجي‎ Ru ‏م‎ 21
Ra Rab Rab ‏امح‎ 1°
F1 2
N N
‏ض تم‎ ْ 0 rs Reon ‏ال‎ ‎Rub Rab in 47 ‏التي تكون‎ 4-aryl-piperidines ‏أحد طرق التخليق الممكنتة لأجل‎ ٠١ ‏توضح في برنامج‎ ‏من الصيغة‎ oxirane ‏كل من المواضع ¥ و#. قد تتشكل مركبات‎ AN ‏مستبدلة مع ذرات © أو‎ ‏على سبيل المثال بواسطة مركب وسطي متتل نيط همعط الذي قد‎ 1 olefins ‏من‎ un ‏العامة‎ 5 ‏فيما بعد‎ bromohydrin ‏مائي. بعدئذ قد يغلق‎ dioxane ‏في‎ bromine ‏نحصل عليه بارتباط‎ ‏مع‎ oxirane ‏إن معالجة هذا‎ .1١ epoxide ‏مائي إلى‎ sodium hydroxide ‏بواسطة إضافة محلول‎ ‏أو‎ ether Jie ‏طتناتطا!ا في مذيبات غير بروتونية‎ amide ‏أو‎ butyllithium «methyllithium 1Y allyl alcohols ‏تعطي‎ 4 43®T o 4 5 4 PA v= ‏عند درجات حرارة بين‎ tetrahydrofuran hydroboration ‏إن هيدروبورية‎ .8 ether ‏حر أو بعد إدخال وظيفة‎ OH ‏التي قد تتم مع‎ ٠ vay
لمشتقات ‎TY allyl alcohol‏ كما هو موصوف مسبقا لتحضير مركبات الصيغة العامة ‎٠‏ تنتج مشتقات ‎dihydroxy‏ أحادية الوظيفة أو حرة ‎AY‏ من أجل إتمام التغيير البنائي للمتخلفات ‎(R% -ZR! RP(R¥Z!- or H)‏ قد يتم إدخال متخلفات ‎RY‏ و218- في ترتيب مختلف بالاعتماد على الجزئ المستهدف المطلوب وقد يعدل المتخلف “18 لينتج ‎R®‏ متخلف من الصيغة العامة ل11-12-12-13-13-14-74-1-. بالاعتماد على برنامج التخليق قد ينصح بتزويد واحدة من الوظيفتين ‎OH‏ بمجموعة حماية كإجراء وسطي وإزالة مجموعة الحماية المذكورة مرة أخرى عند مرحلة متأخرة من التخليق أو اختيار المتخلفات أ28- و29 بحيث؛ يكون ممكنا اختياريا تخليق بديل ‎AT‏ مرغوب عند مرحلة متأخرة مناسبة من ترتيب التفاعل. بالبدء من مشتقات محمية مع ‎monoether‏ ©1 يمكن؛ على سبيل المثال؛ العكس المجسم الكيميائي لوظيفة ‎OH‏ الحرة بالتفاعل ‎٠‏ مع ‎triphenylphosphine «formic acid‏ رعاو ‎azodicarboxylic acid‏ في مذيب خامل مثل ‎lib tetrahydrofuran‏ إلى ‎Cus ([Synthesis, 1981, 1] Mitsunobu‏ نحصل على مركبات الصيغة العامة 1 إن استخدام ‎diphenylphosphoryl azide‏ بدلا من ‎formic acid‏ تحت شروط مشابهة يوفر احتمال ‎(JAY‏ بالبدء من مركبات 17 بواسطة عكس متجدد عند نفس المركزء وظيفة ‎azide‏ يمكن تحويلها إلى وظيفة ‎amino‏ أولي بالاختزال مع ‎[triphenthylphosphine‏ ‎ve‏ ماء في ‎tetrahydrofuran‏ عند درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة و١‏ 8"مئوية ‎[Synth.
Commun. 17, 377 (1987)]‏ بذلك نحصل على مركبات الصيغة العامة ‎AY‏ التي
يمكن بعدها تعرضها للألكيلية ‎alkylated‏ أو الأسيلية ‎.acylated‏ vay vv ١١ ‏برنامج‎ ‎8 Pp 1
COOR 11 0 0 N
COORD . [H,CO0R 3) ev tH, R200CN Y /coora [HOCH ‏عله لاا‎ ‏يب يت‎
Ra Ra Re ‏اسح ا‎ vA mn
N
IH, Res zicH, ‏ا(‎ X Yeu zr
Rab vy p1 2 Pm
N N N iL, RecH ‏حر ار‎ on 111, ‏“تحن‎ ~~ YcHo ‏!يرن‎ ~%cro ‏لمهم‎ ‎Rab Bab Rab 1 _ ‏تن‎ © rn P12 {
N, N p1 \ H H N ’ 4 ‏بت‎ 20 TR (H, ReZ1CH, | Rt pan SN. ‏ب‎ R? 6
Re- ‘RY
Rab Rad
Rab ) 2 7
P mn
N N
1 H Hl Lu (H, re22cH, § ra Rex R1
N 108 ~~ R 0 0
Rab Rab va As ‏المعروفة في الأديبات مع‎ 14 cinnamic acid ‏قد تتفاعل مشتقات‎ ١ ‏طبقا للبرنامج‎ methanol ‏أر‎ ethanol Jie ‏في مذيبات بروتونية‎ 14 malonic acid monoester-monoamides «dimethyl sulfoxide «N,N-dimethylformamide ‏أو مذيبات غير بروتونية مقثل‎ © vay
YA potassium tert.-butylate ‏على سبيل المثال‎ cael 8 ‏باستخدام‎ acetonitrile ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏لتنتج‎ A VY gad alls) ya ‏عند درجات حرارة بين درجة‎ sodium hydride ‏أو‎ ‏كاشضفة اختزال‎ J de ‏مع‎ V+ imides ‏إن اختزال هذه‎ .V. cyclic imides ‎hydride‏ مقثسل ‎diisobutyl aluminum hydride (lithium aluminum hydride‏ أو ‎sodium dihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)aluminate ٠‏ في مذيبات غير بروتونية مثل ‎tetrahydrofuran cether‏ أو ‎dioxane‏ عند درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة و١"٠*مئوية‏ ‏تنتج ‎(VY piperidine mono- and dimethanols‏ التي قد تتوفر مع مجموعة حماية مناسبة على ‎piperidine nitrogen‏ يجوز الأن توظيف مركبات ‎mono- and dihydroxy‏ من الصيغة العامة ‎mono- and dihydroxy ‏انتقائيا على خطوات بطريقة مشابهة للموصوفة مسبقا لأجل مركبات‎ VY ‏المقابلة؛‎ 100106 «chlorine bromine ‏أو بواسطة التحويل إلى مركبات‎ 14 17 AY Nev phenolates calkoxides ‏لاحق مع‎ 3 sill ‏محب‎ Jlaiud aryl- or alkylsulfonic acid esters ‏قد يمثل بدائل؛ كما تحدد أعلاه‎ 7218“ ZR ‏طبقا لطرق مألوفة. بذلك فإن‎ thiophenolates ‏أى‎ ‏في الصيغة العامة ‎of‏ أو مواد مصدرية مناسبة؛ التي تكون خاملة تحت شروط التفاعل أو التي ‏توجد فيها مجموعات متفاعلة في شكل محمي بصورة ملائمة؛ ويفضل اختيارها بحيث أن تخليق ‏1 البديل المطلوب الآخر يكون ممكنا اختياريا في مرحلة متأخرة مناسبة من ترتيب التفاعل. يقابل ‎R®‏ ‏و" التعريفات المحددة أعلاه. كبديل؛ قد تتحول مركبات ‎monohydroxy‏ ١لا‏ مركبات ‎dihydroxy‏ ١لا‏ أو مشتقات ‎YY‏ لمركبات ‎«VY dihydroxy‏ وظيفة ‎hydroxy‏ واحدة التي تم التعديل البنائي ‎led‏ إلى ‎aldehydes‏ ؛ا بواسطة الأكسدة؛ على سبيل ‎Jal)‏ طبقا إلى ‎Swern‏ ‎Org. Chem. 43, 2480 (1978)] (oxalyl chloride «dimethyl sulfoxide)‏ .1]. إن ارتباط ‎Grignard |‏ أو مركب ‎lithium‏ طبقا لطرق معروفة في مذيب خامل مقثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎,2-dimethoxyethane‏ 1 عند درجات حرارة بين ‎OAS‏ ودرجة حرارة الغرفة ينتج عندئذ ‎alcohols‏ “لا ‎((H = R®)‏ التي يجوز اختياريا ألكيليتها؛ تأسيلها أو أكسدتها مرة أخرى طبقا ‏إلى ‎«Swern‏ على سبيل ‎(JB‏ وبذلك تعطي المشتقات 1/1 (87 ليس ‎(H‏ أى ‎YY ketones‏ ‏بالبدء من مركبات ‎oY) dihydroxy‏ التي تكون ممكنة بالتحويل المتزامن لكل من وظيفيات ‎hydroxy Yo‏ بطريقة مشابهة للموصوف أعلاه عبر 01210607068 ‎dia ail Vo‏ على مركبات الصيغتين العامتين ‎VA‏ و 80. قد يتم ‎Lad‏ تحويل ‎aldehydes‏ اا ‎Yo‏ إلى ‎ketones‏ الا ‎A+‏ ‏عبر الأكسدة لينتج الحمض [على سبيل المثال مع ‎amidosulfonic acid «sodium chlorite‏ ‎vay v4 ‏إلى درجة حرارة الغرفة‎ A 6° Hien ‏ماء عند‎ acetone Jie ‏في مذيب‎ fsopropenyl acetates ‏لينتج‎ amide ‏ثم بتفاعل إقتران‎ (JJ. Am. Chem. Soc. 110, 2242 (1988) ‏إلى‎ Lik ‏طبقا لطرق معروفة‎ N,0-dimethylhydroxylamine ‏مع‎ N-methyl-N-methoxyamides ‏عضوي في مذيب خامل مثل‎ magnesium ‏عضوي أو‎ lithium ‏مع مركبات‎ amides ‏وتفاعل‎ ‎: ‏عند درجات حرارة بين -8/ا"مئوية ودرجة‎ 1,2-dimethoxyethane of tetrahydrofuran ٠ ‏قد تتحول‎ [Synthesis 1986, 944] ‏حرارة الغرفة؛ كما هو موصوف على سبيل المثال في‎ ‏بواسطة التفاعل‎ 79 oximes ‏مستبدلة اختياريا إلى‎ hydroxylamine ‏مع مشتقات‎ VV ketones ‏في وجود كميات تحفيزية أو متكافئة من حمض قوي عند درجات حرارة‎ pyridine Jie ‏في مذيب‎ .1 ‏بين درجة حرارة الغرفة و١7٠*مئوية؛ حيث قد يكون "!8 له المعنى المحدد في الصيغة العامة‎ : VY ‏برنامج‎ Ye p 0 3 3 be > AY 0 . ‏مه 4 سه‎ 8 ‏سي‎ | LA, - ] ‏محل‎ LX, ‏الج * لق - ض‎ AM As At ‏ولد‎ —Hal
A r rn ro r om == 0 xe _ ee on” Re hy 0 ‏ب‎ 0 ْ 7 Av A a 0 2 0 2 2 2 0
R R R x R R ‏قد تخلق مركبات الصيغتين العامتين 44 و10» التي تحتوي على بدائل‎ OY ‏طبقا للبرنامج‎ ‏على خطوات؛ على سبيل المثال كما هو‎ piperidine ring ‏في الموضع ؛ من‎ heterocyclic ‏موصوف أدناه:‎ ‏على سبيل‎ «AY 4-heteroaryl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏قد نحصل على مشتقات‎ Vo cenol triflate ‏منشطة في شكل‎ «AY 1,23 4-tetrahydro-pyrimidine ‏من مشتقات‎ «Jill vay
$a ‏مناسبة؛ على سبيل المثشال منشطة في‎ AY ‏وظيفية‎ heteroaromatic ‏بالتكثيف مع مركبات‎ ‏يفضل أن تتم تفاعلات الإقتران من هذا النوع في مذيب خامل مثل‎ tin ‏شكل مركبات‎
Jie ‏أو 1),21-0100©1711010206 باستخدام محفز‎ tetrahydrofuran «1,2-dimethoxyethane ‏يمكن‎ Ag? Ye ‏عند درجات حرارة حتى‎ tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏تحت شروط تفاعل‎ 4 Blas AY boric acid ‏أن تتفاعل مشتقات‎ tin ‏أيضا بدلا من مركبات‎ © ‏يمكن تفاعله مع مركبات‎ AY enol triflate ‏مماشل إلى‎ AY vinyl tin ‏مقارنة أو مركب‎ ‏تحت شروط مقارنة؛ في كل الحالات؛ تؤدي التفاعلات‎ AY triflates ‏أو‎ heterocyclic halogen 4-heteroaryl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏إلى نفس المنتجات. مع ذلك؛ قد نحصل على مشتقات‎ ‏ميثيلية‎ -N ‏لطرق معروفة:‎ Wh +4 Jie pyridyl-heteroaryl-biaryl ‏أيضا من مشتقات‎ AT
Je ‏مناسب‎ hydride ‏ميثيلي مع عامل كاشف‎ pyridine ring ‏هدرجة جزئية‎ (N-methylation ٠ ‏إلى مجموعة حماية مناسبة بواسطة‎ N-methyl ‏وبعدها تحويل وظيفة‎ sodium hydroidoborate ‏هو موصوف؛ على سبيل‎ LS] demethylating carbamoylation ‏إزالة المثيلية الكربامويلية‎ .[J. Org. Chem. 49, 2081 (1984) ‏المثال» في‎ ‏و49 بواسطة الهيدروبورية‎ AY ‏يجوز الحصول على مركبات الصيغتين العامتين‎ ‏يجوز‎ ATs AY ‏وبعدها إجراء الأكسدة القاعدية لمركبات من الصيغتين العامتين‎ hydroboration ve ‏إتمام الهيدروبورية طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب الذي يكون خاملا تحت‎ ‏عند درجة حرارة بين‎ «1 2-dimethoxyethane ‏على سبيل المثال‎ ether ‏شروط التفاعل؛ مثل‎ ‏على‎ «diborane ‏حوالي صفرتمئوية و١7*مئوية؛ ومع عامل كاشف يحتوي على أو يطلق‎ ‏أو خليط من‎ borane-dimethyl sulfide «tetrahydrofuran ‏في‎ borane ‏المثال‎ Ju carboboranes ‏يجوز تحويل‎ boron trifluoride etherate s sodium hydroidoborate v. ‏و44 بالتفاعل مع قواعد؛‎ AV ‏ثانوية من الصيغتين العامتين‎ alcohols) ‏المتشكل كمركبات وسطية‎ «hydrogen peroxide ‏وعامل أكسدة؛ على سبيل المثال‎ 0018551017 hydroxide ‏على سبيل المثال‎ ‏مع توليفة من قاعدة وعامل أكسدة أو مع‎ «sodium percarbonate ‏أو مع‎ sodium perborate ad all ‏بدون إضافة قاعدة عند درجة حرارة بين حوالي درجة حرارة‎ trimethylamine N-oxide ‏”مثوية.‎ ١١و‎ Yo ‏يمثل بديل يحتوي على‎ ZR! ‏و90؛ التي فيها‎ AA ‏قد نحصل على مركبات الصغيتين العامتين‎ ‏و45 بواسطة ألكيلية مع‎ AY ‏من مركبات من الصيغتين العامتين‎ cheteroaryl ‏أو وظيفة‎ aryl vay
ف مركب يطلق المادة المتخلفة ‎ZR!‏ تتم ألكيلية ‎alcohol‏ الثانوي طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ مثل 806» على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ أر ‎«dimethylformamide <1,2-dimethoxyethane‏ مع مساعدة قاعدة تشكل ‎alkoxide‏ على سبيل المثال ‎sodium hydride‏ عند درجة حرارة بين حوالي صفر*مئوية ‎dy gia 3 0‏ وباستخدام ‎halide‏ بيفضل ‎chloride‏ أر ‎«bromide‏ أر ‎«sulfonic acid ester‏ على سبيل المثال ‎mesylate‏ أو ‎tosylate‏ كمركب إطلاق ‎-ZR!‏ قد يمكن التحديل البنائي للمادة المتخلفة * قبل الألكيلية الموصوفة أعلاه. إن تفاعلات تعديل المادة المتخلفة ‎Re‏ لإنتاج ‎«Rb‏ مادة متخلفة من الصيغة العامة ل11-12-12-13-13-1,4-14-1-؛ تتضمن تفاعلات تحول عادية ‎Jie‏ إزالة وإعادة إدخال ‎de gana‏ وظيفية؛ ألكيلية وأسيلية وظائف ‎amino‏ و01ه»81؛ أكسدة ‎sulfides‏ إلى ‎sulfones 5 sulfoxides ٠‏ وكذلك تفاعلات تحول أخرى معروفة جيدا في الأديبات. ‎Ado)‏ على تحولات بنائية معبنة للمادة المتخلفة ‎R2‏ إلى متخلفات 1 تكون مجملة في برنامج ‎IY‏ ‏برنامج 7 ‎١‏ ‎rn n‏ ‎N N‏ ‎Yozr1 Yozr1‏ ا ~= ‎NIC‏ 1 > ‎H UN‏ ‎Y 5‏ ‎OH‏ ءا 0 ‎a‏ © و ‎NL‏ | و ‎Pt‏ 11 1 1 ‎N N N N‏ ‎Yozr1 Yozr1 Yozr1 Yozr1‏ ‎Zn NIC 73%‏ 2 2 ‎HONS N HON N HON N aN‏ ‎I hy 1 Jee‏ ‎‘R22 ‘R12‏ 1222 9 1 م ‎av at‏ قد تتفاعل مشتقات ‎dati Wl 3) pyrimidine 5 2-methylsulfonyl pyridine‏ بالفعل ‎vo‏ بصورة مناسبة في الموضع ¥ من ‎piperidine‏ مع ‎amines y thiolates «alkoxides‏ في ‎dimethylformamide «1 ,2-dimethoxyethane «tetrahydrofuran‏ أر ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎vay‏
£y
عند درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة وحوالي ١٠٠١*مئثوية‏ لتنتج مركبات ‎heteroaryl‏ ‏المستبدلة المقابلة. قد تولكل مشتقات ‎phenolic pyridine‏ أو ‎phenolic pyrazine‏ 37 التي لها وظيفة ‎OH‏ أو ‎ZR!‏ في الموضع 7 من ‎«piperidine‏ عند الوظيفة ‎phenolic O‏ باستخدام قاعدة وعامل ألكيلية ‎Wk‏ لطرق معروفة؛ في هذه الحالة قد تنتج كميات متنوعة من منتجات ‎٠‏ 27 ألكيلية في كل حالة متعاقبة. من ناحية أخرى؛ عند إجراء التفاعل مع ‎alcohol‏ في وجود ‎azodicarboxylic acid ester y triphenylphosphine‏ في مذيب مثل ‎tetrahydrofuran‏ ‏أى ‎1,2-dimethoxyethane‏ طبقا إلى ‎[Synthesis 1981, 1] Mitsunobu‏ ثم تتشكل منتجات 0- ألكيلية شاملة تقريبا. ‎Lag‏ لذلك؛ في منتجات تفاعل الصيغ العامة تتحتي ‎-OR22‏ 12571722 و5122 كل منهم يمثل متخلف ل11-12-12-13-13-14-14-1-. فيها 11 يكون ‎nitrogen «oxygen‏ sulfur ‏أو‎ ٠
ل
VE ‏برنامج‎ ‎rm 3 ‏م‎ 3
S— §— ‏نه لمن‎
ZF ‘OH You 0 57 NH, ay aA a3 dee
Y p r x
Con Olen ren
N, 0 HN” NH,
NN
Rab ‏د‎ 1 =
Y !
I 3 ‏وملا لاسي سمب‎
N, 0 ‏لا الا‎
Rab Reb
Vay YA ‏ثم‎ ‎=r ‏كد‎
Y
1 1 1 3 ًّ 1 ‏مم‎ Dro (Horn
N+ NN 2
SN ro ‏الا‎ ‎Rad Rab
Jet ‏كس قد‎ ٠١ ‏وكذلك‎ Yeo 46 ‏طبقا للبرنامج 4٠؛ قد نحصل على مركبات الصيغتين العامتين‎ ‏بأكسدة‎ 14 oxirane ‏قد نحصل على مركبات‎ AA oxirane ‏من مركبات‎ ٠١١ ‏إلى‎ ‎vay
المقابل بواسطة ‎«peracids‏ مثل ‎peracetic acid‏ أو ‎acid‏ 066802016 يفضل ‎3-chloroperbenzoic acid‏ يجوز تفاعلها مع ‎azide anions‏ في مذيبات بروتونية ‎ethanol Jie‏ أو ‎methanol‏ أو في مذيبات غير بروتونية مثل ‎acetonitrile «<N,N-dimethylformamide‏ أو ‎dimethyl sulfoxide‏ مع أو بدون إضافة أحماض ‎Lewis‏ مقل ‎lithium perchlorate‏ أو ‎magnesium sulfate ©‏ عند درجات حرارة بين ٠**مئوية‏ 9 00 ‎L510)‏ مع كميات ‎Ae site‏ من منتجات ‎epoxide‏ مفتوح لها وظيفة ‎azide‏ في الموضع ‎V‏ والوظيفة ‎OH‏ في الموضع § من ‎piperidine ring‏ لتنتج مركبات ‎.٠١١ azide‏ قد تنتفصل المركبات ‎isomeric‏ غير المرغوبة ذات ‎azide dik‏ في الموضع ¥ من ‎«piperidine ring‏ على سبيل المثال؛ بواسطة التحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بعد إدخال وظيفة ‎ether‏ مناسبة في الموضع ؟ يمكن ‎٠‏ تحويل المركبات ‎azide‏ بالتكثيف مع مركب ‎acetylene‏ مناسب ‎٠١٠‏ على سبيل المثال.ء ‎propargyl alcohol‏ في مذيب غير قطبي ‎toluene Jie‏ أو ‎xylene‏ عند درجات حرارة بين ‎٠١‏ تمئوية و١٠٠”منوية؛‏ إلى المركبين ‎isomeric N-triazolyl‏ من الصيغتين العامتين ‎٠١5‏ ‏و©١٠.‏ كلاهما يعطي مثبطات رنين ‎renin‏ فعالة بعد إدخال سلسلة جانبية مناسبة على بدائل ‎triazole ring‏ باستخدام تفاعلات تعديل معينة للمادة المتخلفة ‎Ra‏ لإنتاج ‎Rb‏ مثل إزالة وإعادة 0 إدخال مجموعة وظيفية؛ ألكيلية وأسيلية وظائف ‎camine 5 alcohol‏ أكسدة ‎sulfides‏ إلى ‎sulfones 5 sulfoxides‏ وكذلك تفاعلات تحولات أخرى معروفة جيدا في الأديبات وبعد إزالة مجموعة الحماية على ذرة ‎nitrogen‏ من ‎piperidine ring‏ يمكن تخليق مركبات الصيغة العامة تن بواسطة الفتحة المحبة للنواة لمركب ‎oxiranes‏ من الصيغة العامة 54 مع ‎anion‏ ناتج من ‎pyridone‏ المستبدل. يمكن إتمام الفتحة المحبة للنواة طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال © في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ على ‎cacetonitrile JIA) Jaw‏ ‎«N,N-dimethylformamide 4 1,2-dimethoxyethane‏ عند درجة حرارة بين حوالي درجة حرارة الغرفة و١7٠"مئوية‏ وباستخدام محفزء على سبيل المثال ‎ammonium chloride‏ أو ‎dithium perchlorate‏ حيث أن منتج الفتحة ‎isomeric epoxide‏ الذي ينشأ في كميات متنوعة من الملائم فصله بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ قد نحصل على مركبات الصيغة ‎vo‏ العامة ‎٠٠١8‏ بالبدء من مركبات الصيغة العامة 98 أولا بإجراء فتحة محبة ‎gill‏ 8 لمركب ‎oxiranes‏ ‏بواسطة ‎cyanide fons‏ لتعطى مركبات الصيغة 34. يمكن إتمام الفتحة المحبة للنواة طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط التفاعل؛ ‎Wa‏ ‎vay‏ fo ‏درجة حرارة بين‎ die oN N-dimethylformamide ‏أر‎ 1,2-dimethoxyethane acetonitrile ammonium chloride ‏ثلا‎ ¢ 3 das ‏حوالي درجة حرارة الغرفة و١7٠"مثوية وباستخدام‎ ‏حيث‎ 11011777 perchlorate La gaa (lithium tetrafluoroborate ‏أو‎ zinc trifluoroacetate ‏الذي ينشأ في كميات متنوعة من المناسب فصلها بالتحليل‎ isomeric epoxide ‏أن منتج الفتحة‎ ‏من مركبات‎ ٠١١ ‏الكروماتوجرافي على هلام 511108. قد نحصل على مركبات الصيغة العامة‎ ‏عبر 0108001068 المقابلة من الصيغة‎ ammonia ‏الصيغة العامة 49 بالإضافة المباشرة لمركب‎ nitrile ‏يمكن إتمام الإضافة طبقا لطرق معروفة بذاتهاء على سبيل المثال بتفاعل‎ .٠٠١ ‏العامة‎ ‏يفضل في‎ chydrogen sulfide ‏أو بتفاعل‎ ammonium chloride s ammonia ‏تحت ضغط مع‎ ‏يمكن تحويل هذا‎ .٠٠١ ‏من الصيغة العامة‎ thicamide ‏لينتج‎ nitrile ‏مع‎ <hydrogensulfide ‏شكل‎ ‏المركب الأخير بدوره؛ على سبيل المثال طبقا للطرية الموصوفة في:‎ ٠
‎Helv.
Chim.
Acta Vol. 69, 1224 (1986),‏ بألكيلية مع ‎methyl iodide‏ أو ‎ethyl iodide‏ إلى مشتق ‎(Jad sulfonium‏ التحلل الأموني لهاء على سبيل المثال مع ‎«ammonium chloride‏ يؤدي إلى ‎amidine‏ من الصيغة العامة ‎.٠١١‏ قد تنتج مركبات الصيغة العامة ‎٠١9‏ بتفاعل إغلاق حلقة لمركب ‎amidine‏ ‎١‏ .من الصيغة العامة ‎٠١١١‏ مع ‎malonic dialdehyde‏ المقابل. يمكن إتمام تخليق وحدة ‎pyrimidine‏ ‏طبقا لعملية معروفة ‎gill‏ على سبيل المثال بتفاعل ‎amidine‏ مع ‎diacetal‏ أر ‎enamine‏ من ‎2-substituted malonic dialdehyde‏ في مذيب الذي يكون خاملا تحت ‎«Jeli Jag pd‏ على
‏سبيل المثال 016018001؛ عند درجة حرارة بين حوالي درجة حرارة الغرفة ‎ACY Yr‏ بالاعتماد على الجزئ المستهدف المطلوب؛ بالبدء من مركبات ‎٠١5‏ و7١١٠‏ أولا يمكن إدخال ‎ve‏ ل28- وبعدها تعدل المادة المتخلفة ‎Ra‏ لإنتاج ‎RP‏ أو بطريقة بديلة يجوز استخدام برنامج تخليق
‎Vay
برنام ج ‎١‏ ‎I pt F1‏ 3 ‎N‏ ‎reas > Yozn1‏ لس © > ‎Ow‏ ‎N° NH, N°N‏ ‎OH ox‏ ‎Rab‏ ‎a wn ny ny‏ ‎p pm 8‏ ‎(Poon‏ » با ‎You‏ 8 ‎COOH COOH =P‏ ‎Rab‏ ‎Ne Ne na‏
‎H‏ ‎oO HN-N HO N‏ بيسلا فوس + الا ‎Rab HOOC-Rab 0 H,N‏ ‎ny ARE ALA av.‏ طبقا للبرنامج ‎V0‏ قد نحصل على مركبات الصيغة العامة ‎١١‏ من مركبات الصيغة العامة 44 أولا بألكيلية ‎alcohol‏ الثانوي مع مركب يطلق متخلف 2-181 وبذلك. عند الرغبة؛ يمكن إتمام ‎oo‏ التخليق الإضافي للبديل المرغوب عند مرحلة متأخرة من ترتيب التفاعل. تتم ألكيلية ‎alcohol‏ ‏الثانوي طبقا لعملية معروفة بذاتهاء على سبيل المثال في مذيب الذي يكون خاملا تحت شروط ‎Jeli‏ مثل ‎ether‏ على سبيل ‎«1,2-dimethoxyethane Ji tetrahydrofuran Jal‏ أو ‎«dimethylformamide‏ مع مساعدة قاعدة تشكيل ‎alkoxide‏ مثلا ‎sodium hydride‏ عند درجة حرارة بين حوالي صفر“مئوية و0؟"مئوية واستخدام ‎halide‏ يفضل ‎chloride‏ أو ‎«bromide‏ أو ‎«sulfonic acid ester 0٠‏ مثلا ‎mesylate‏ أو ‎ctosylate‏ كالمركب الذي ينتج 2-18. ‎vay‏
Ly ‏على سبيل‎ Gael ‏في وجود‎ hydroxylamine ‏مع‎ ١١ ‏إن تفاعل مركبات الصيغة العامة‎ ‏800100007؛ من الملائم عند درجات حرارة بين 60؛"مئوية و١٠٠”مئوية؛ يعطي‎ methylate ‏المثال‎ ‏بتفاعل‎ ١١“ ‏نحصل على مركبات الصيغة العامة‎ VY ‏من الصيغة العامة‎ amide oximes ‏من‎ amide oxime ‏من الصيغة العامة 118 مع‎ carboxylic acid ‏مشتقات وظيفية متفاعلة من‎ ‏إلى‎ ARV ‏من الملائم إتمام التفاعل بالتسخين لعدة ساعات إلى حوالي‎ VY ‏الصيغة‎ ٠ ‏على سبيل المثال في 0101617110171800108. منتج التكثيف غير‎ cals ‏في مذيب‎ ةيوئم٠٠‎ ‏الدائري الذي يتشكل كمركب وسطي يتحلق ذاتيا تحت شروط التفاعل المذكورة. كمشتقات وظيفية‎ ‏المقابلة؛‎ imidazolides ‏يجوز استخدام‎ ١١8 ‏من الصيغة العامة‎ carboxylic acid ‏متفاعلة من‎ ‏لعمليات معروفة بذاتهاء مثلا بالتفاعل‎ Wika ‏الحرة المقابلة‎ carboxylic acids ‏الممكن تحضيرها من‎ ‏المثال في‎ Jos ‏في مذيب عضوي خامل» على‎ 1, 1'-carbonyldiimidazole ‏مع‎ 0٠ ‏يجوز‎ carboxylic acids ‏علاوة على ذلك؛ كمشتقات وظيفية متفاعلة من‎ .dimethylformamide ‏الحرة‎ carboxylic acids ‏الممكن تحضيرها من‎ carboxylic acid chlorides ‏استخدام‎ Leaf .oxalyl chloride thionyl chloride ‏المقابلة بواسطة‎ ‏أولاء كما هو‎ ١١6 ‏من مركبات الصيغة العامة‎ ١11 ‏قد نحصل على مركبات الصيغة العامة‎ ‏عندئذ تتحول المركبات الأخيرة إلى مشتقات‎ .١١6 ‏بألكيلية مركبات الصيغة العامة‎ Mel ‏مذكور‎ - ‏من‎ .٠139 ‏من الصيغة العامة‎ hydrazides ‏وتتفاعل مع‎ carboxylic acid ‏متفاعلة» وظيفية؛ من‎ ‏الملائم إتمام التفاعل عند درجة حرارة الغرفة إلى ٠**مئوية في مذيب عضوي خامل؛ على سبيل‎ ‏1ل010060. يجوز عزل منتج التكثيف غير الدائري الناتج بهذه الطريقة ثم‎ formamide ‏المثال في‎ ‏عند‎ polyphosphoric acid ‏بالتسخين لعدة ساعات مع‎ ١١7 ‏يتحلق لإنتاج مركبات الصيغة العامة‎
Ayer ‏حوالي‎ © ‏من مركبات الصيغة العامة‎ ١١١7 ‏طبقا للبرنامج 0 )0 قد نحصل على مركبات الصيغة العامة‎ ‏من الصيغة‎ amide oximes ‏مع‎ carboxylic acids ‏بتفاعل مشتقات متفاعلة؛ وظيفية؛ من‎ ١١5 ‏من الملائم إتمام التفاعل بالتسخين لعدة ساعات إلى حوالي ٠٠ا"مئوية إلى‎ .17١ ‏العامة‎ ‏منتج التكثيف غير‎ dimethylformamide ‏مثوية في مذيب خامل؛ على سبيل المثال في‎ ٠٠ ‏_الدائري الذي يتشكل كمركب وسطي يتحلق ذاتيا تحت شروط التفاعل المذكورة.‎ vo ‏إلى أصناف معروفة عموما من مركب ولذلك‎ ١١-١١8و‎ ١١6 ‏تنتمي مركبات الصيغ العامة‎ ‏يمكن لأي شخص ماهر في هذا الفن الوصول إليها بسهولة.‎ vay
أ علاوة على ذلك؛ قد يمكن ‎Lad‏ إنتاج مركبات الصيغة العامة ‎CT‏ التي فيها 182 يعني متخلف ‎aromatic‏ ذو © أعضاء؛ بطريقة مماثلة جدا لطريقة التخليق الموصوفة في برنامج ‎Led OY‏ يجب استبدال ‎aromatic synthon‏ ذو ‎١‏ أعضاء وظيفي ‎AY‏ المحدد مع ‎aromatic synthon‏ ذو © أعضاء المقابل.
° قد يمكن أيضا تحضير ‎piperidines‏ من الصيغة العامة 1 في شكل نقي بصريا. يمكن إتمام الإنفصال إلى متناقضين طبقا لطرق معروفة بذاتهاء سواء يفضل عند مرحلة مبكرة من التخليق؛ بواسطة تشكيل ملح مع حمض نشط بصريا على سبيل المثال ‎or (-)-mandelic acid‏ -(+) وفصل الأملاح ‎diastereomeric‏ بالبلورة التكسيرية أو من الأفضل عند مرحلة متأخرة بواسطة الإشتقاق مع وحدة بنائية لمادة مساعدة كيرال على سجبيل المثال ‎or (-)-camphanic acid chloride‏ -)+(
‎٠‏ وفصل المنتجات ‎diastereomeric‏ بالتحليل الكروماتوجرافي و/أو التبلور وبعدها إنشقاق الرابطة إلى المادة المساعدة كيرال. من أجل تحديد الهيئة المطلقة لمركب 81060106 الناتج؛ قد يمكن تحليل المشتقات والأملاح ‎diastereomeric‏ النقية بواسطة طرق طيفية مجهرية تقليدية؛ مع إعتبار جهاز مجهري طيفي أشعة ‎X‏ على بللورات فردية طريقة مناسبة بوجه خاص.
‏إن مركبات الصيغة 1 وأملاحها القابلة للاستخدام دوائيا لها نشاط ‎Jay fe‏ على إنزيم ‎renin‏ ‎1o‏ الطبيعي. يمر الإنزيم المذكور من الكليتين إلى الدم؛ وهناك يجرى إنشقاق ‎angiotensinogen‏ ‏لتشكيل 1 ‎decapeptide angiotensin‏ الذي ينشق عندئذ فى الرئتينء الكليتين والأعضاء الأخرى لتشكيل ‎octapeptide angiotensin II‏ يزيد 11 20810160510 من ضغط الدم ليس فقط مباشرة بواسطة ضيق الشرايين؛ لكن ‎Lind‏ غير مباشرة بواسطة إطلاق ‎aldosterone‏ هرمون يحجز أيون صوديوم؛ من الغدة الكظرية؛ المصاحب له زيادة في حجم المائع الخلوي الزائد. ترجع هذه الزيادة إلى عمل ‎angiotensin II‏ نفسه أى إلى 111 ‎heptapeptide angiotensin‏ المتشكل منه كمنتج إزالة. تؤدي متبطات النشاط الإنزيمي لإنزيم 76010 تؤدي إلى نقصان في تشكيل ‎angiotensin 1‏ ونتيجة لذلك تشكيل كمية أقل من ‎angiotensin IT‏ التركيز المخفض لهذا الهرمون
‎renin ‏هو السبب المباشر لنشاط خفض ضغط الدم لموانع‎ Lill peptide
‏يمكن إظهار قوة مثبطات ‎renin‏ كما هو موصوف من: ‎W.
Fischli et al. in Hypertension Vol. 18(1), 22-31 (1991) or in Hypertension Vol.
Yeo‏ )1993( 9-17 ,)1( 22 ‎Vay‏
تجريبيا في المعمل بواسطة الاختبارات الموصوفة هنا فيما بعد. يمكن إجراء الاختبارات بطريقة متشابهة للطريقة الموصوفة في: ‎D.T.
Pals et al. in Hypertension Vol. 8, 1105-1112 (1986) or J.
Boger et al. in J.‏ ‎Med.
Chem. 28 1779-1790 (1985) or I.F.
Dellaria et al. in J.
Med.
Chem. 30, 2137-‏ ‎or T.
Kokubu et al. in Biochem.
Biophys.
Res.
Commun. 118, 929-933 °‏ )1987( 2144 .)1984( اختبار في المعمل مع ‎renin‏ آدمي نقي يجرى الاختبار في أنابيب اختبار ‎Eppendorf‏ يتكون خليط التحضين من ‎alle ٠٠١ )١(‏ ‎renin‏ آدمي في مثبث أس هيدروجيني ‎A‏ (محلول ‎١.١ sodium phosphate‏ جزيئي جرامي؛ أس ‎٠‏ هيدروجيني 7,4 يحتوي على ‎Lo)‏ زلال مصل ‎azide 7001 «sf‏ 00100370 و١‏ مللي جزيئي جرامي ‎(ethylenediaminetetraacetic acid‏ كافي لنشاط 1010 من ‎¥=Y‏ نانوجرام من ‎angiotnsin‏ لتر/ ملليلتر/ ساعة؛ (7) ‎١15‏ ملليلتر مثبت أس هيدروجيني ‎Ye (Y) SA‏ ملليلتر ‎٠١‏ ‏مللي جزيئي جرامي ‎tetradecapeptide renin sale‏ أدمي ‎(hTD)‏ في ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎Vo (£) hydrochloric acid‏ ملليلتر ‎dimethyl sulfoxide‏ مع أو بدون مادة مثبطة؛ و(*) ‎٠١‏ ‏. ملليلتر من محلول 5607© جزيئي جرامي ‎hydroxyquinoline sulfate‏ في ماء. تحضن العينات لثلاث ساعات عند 7١7”مئوية‏ و؛ على التوالي؛ ‎AE‏ في ثلاثة نسخ متماثلة. تستخدم بعدئذ عينات ‎٠٠١77‏ ملليلتر لكل أنبوب اختبار من أجل قياس إنتاج ‎angiotensin I‏ عبر ‎RIA‏ (اختبار مناعة إشعاعي قياسي؛ مجموعة ‎Alla‏ صلبة لاختبار طبي). نشاطات متقاطعة للجسم المضاد المستخدم في ‎RIA‏ هي: ‎hTD ¢/+,++\Y angiotensin II 71٠١ angiotensin I‏ ‎٠.1 (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) v.‏ 1 يتحدد إنتاج 1 ‎angiotensin‏ بالإختلاف بين الاختبار عند ‎Ay TY‏ وعند ؟ *مئوية. تتوفر قواعد التحكم التالية: ‎(i)‏ تحضين عينات 111 بدون ‎renin‏ وبدون مادة مثبطة عند 7١""مئوية‏ و4"مئوية. يعطى الإختلاف بين هاتين القيمتين القيمة الأصلية لإنتاج ‎.angiotensin I‏ ‎vo‏ (ب) تحضين عينات (111 مع 0180© لكن بدون مادة مثبطة عند ١؟"مئوية‏ و4 "مئوية. يعطى الإختلاف بين هاتين القيمتين القيمة القصوى لإنتاج ‎-angiotensin I‏ ‎vay‏
في كل عينة تطرح القيمة الأصلية لإنتاج 1 ‎angiotensin‏ من إنتاج المستوى المحدد من ‎angiotensin 1‏ يعطى الإختلاف بين القيمة القصوى والقيمة الأصلية قيمة التحلل المائي الأقصى للمادة )= ++ )4( بواسطة ‎renin‏ ‎aad‏ النتائج في قيم ‎ICs‏ التي ترمز إلى تركيز المادة المثبطة الذي عنده يثبط النشاط ‎٠5‏ الإنزيمي بمقدار ‎٠‏ 725. تتحدد ‎ICs pf‏ من منحنى إرتداد خطي من رسم بياني لوغاريتم- طولي. تجمع النتائج المتحصلة في هذه الاختبارات في الجدول التالي: جدول قيم ‎BIC‏ ميكروجزئ جرامي/ لثر ‎D‏ 6 ‎rv, 000 Q‏ ‎Vay‏
ات ‎EA QQ‏ ‎Vay‏ oY eee we
A = thiophene-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏(مثال 4-58 )؛‎
B = 2-chlorobenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ° ‏(مثال 4 ه-7)؛‎
C = benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride t(Y—oo ‏(مثال‎ ‎D = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3-dihydro- ٠١ benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethoxy)-piperidine ‏(مثال 4-87 )؛‎
E = (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate fri-At ‏م (مثال‎
F = (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)- phenyl]-piperidine trifluoroacetate ‏)؛‎ ١-6 ‏(مثال‎ ‎G = (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsul fanyl-propyl)- phenyl]-piperidine Y. ؛)١-47 ‏(مثال‎ ‎vay oy
H = (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl]-naphthalen-1-ol fYV-AT ‏(مثال‎ ‎I = (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-5- propyl-piperidine ° fe ‏(مثال‎ ‎J = (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏3)؛‎ =AT ‏(مثال‎ ‎K = benzoic acid (SR)- or (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2- ٠١ naphthalen-2-yl-ethyl ester hgydrochloride ‏#لاب)؛‎ Jia)
L = (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4- fluorophenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane ‏(مثال 44ه)؛‎ ٠
M = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine
N = 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-morpholine hydrochloride (1:2) ‏7-450)؛‎ Jag) ve
O = mixture of (RS)- and (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)- phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol ‏(مثال 4-40)؛‎
P = mixture of (RS)- and (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)- phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy]-propane-1,2-diol Yo hydrochloride (1:1) {AA ‏(مثال‎ ‎vay
Q = 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine hydrochloride (1:3) (مثال 13-40)؛ ‎R = 1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yi]-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethanone hydrochloride (1:1) °‏ (مثال ١٠٠)؛‏
S = (3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-5-ol ؛)4-٠١4 ‏(مثال‎ ‎T = mixture of (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- Y. [7-[(RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine (Y=) ‏(مثال‎ ‎U = mixture of (3RS,4R8)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- [6-[(RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine ؛)١٠-١١١ ‏(مثال‎ ve
V =4-[(3RS,45R,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-butan-1-ol ؛)4-1٠1١ ‏(مثال‎ ‎W = 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-propan-1-ol Y. ؛)7-٠١١١ ‏(مثال‎ ‏حر‎ 1-{2-[(3RS,4RS,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-ethyl ( -4-methylpiperazine
HARARE ‏(مثال‎ ‎Y = 4-{2-[(3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- Yo ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-ethyl}-morpholine (مثال ١١3-1)؛‏ vay co
Z = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy- benzyloxy)-piperidin-5-ol f(YA=Y +4 ‏(مثال‎ ‎AA = (3R,4S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy- benzyloxy)-piperidine ° fYV=Y eq ‏(مثال‎ ‎BB = (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl]-morpholine (1-169 ‏(مثال‎ ‎CC = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- Ye (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine f(V EA ‏(مثال‎ ‎DD = [3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-carbamic acid (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3- benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl ester Yo ‏)؛‎ ١-١3١ ‏(مثال‎ ‎EE = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethylsulfanyl]-pyridine ‏؛‎ 1-١4 ‏(مثال‎ ‎FF = 2-(4-cyclohexyl-butoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- ve ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine (Fre ‏(مثال‎ ‎GG = (3'RS,4'RS)-6-(3-cyclohexyl-propoxy)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-1',2",3',4",5',6'-hexahydro-[3,4']bipyridine ؛)١٠-١‎ ١ ‏(مثال‎ ve
HH = (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol hydrochloride vay on ؛)7-١‎ £9 ‏(مثال‎ ‎II = (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine ؛)3-١‎ 45 ‏(مثال‎ ‎JJ = (3SR,4RS,5R S)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ° ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl]-diethylamine f(o-1 49 ‏(مثال‎ ‎KK = 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4- yl-ethoxymethyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethanone ؛)٠١١ ‏(مثال‎ ٠
LL = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2- methoxyphenoxy)-propoxy}-phenyl]-piperidine (TV YY ‏(مثال‎ ‎MM = (3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy- benzyloxy)-piperidine Vo fYa-1ea ‏(مثال‎ ‎NN = (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-5-[1,2,4]triazol- 1-ylmethyl-piperidine hydrochloride ؛)7-١‎ 69 ‏(مثال‎ ‎OO = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7- 9 ylmethoxy)-piperidine ؛)7-١73١ ‏(مثال‎ ‎PP = 2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl}-naphthalen-2-ylmethoxy)-ethanol ؛)3-٠١٠١١ ‏(مثال‎ vo
QQ - 7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl}-naphthalen-2-ylmethyl)-dimethylamine vay oV
ARE ‏(مثال‎ ‎RR = (3R,4R)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- piperidine -١ ‏(مثال‎ ‎SS = (38,4S)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- ° piperidine ‏-ل7)؛‎ Voit ‏(مثال‎ ‎TT = (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[ 3-(2- methoxybenzyloxy)-propoxy]-1',2',3",4',5',6'-hexahydro-[3,4']bipyridine ؛)7؟-١‎ 4٠0 ‏(مثال‎ ٠
UU = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine ؛)؟"-١١؟ ‏(مثال‎ ‎VV = (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl]-imidazolidin-2-one vo ‏م)؛‎ ١4 ‏(مثال‎ ‎WW = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-0xo0-1,2- dihydro-quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine ؛)٠١-١7١ ‏(مثال‎ ‎XX = (3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)- Y. propoxy]-phenyl]-piperidine ‏احلا ؛‎ ٠ ‏(مثال‎ ‎YY = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4- tetrahydro-quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine ؛)١١-٠١"7١ ‏(مثال‎ ve
ZZ = (3RS,4SR,55R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2- methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidin-5-ol
Vay
أ ‎oA‏ ‏(مثال ‎(YY‏ ‏يمكن استخدام مركبات الصيغة 1 وكذلك أملاحها المستخدمة دوائيا كأدوية؛ مثلا في شكل مستحضرات دوائية. يمكن تعاطي المستحضرات الدوائية معويا ‎ie‏ بالفم؛ على سبيل المثال في شكل أقراص؛ أقراص مغلفة؛ ملبسات؛ كبسولات جيلاتين صلب ولين؛ محاليل؛ مستحلبات أو معلقات؛ عن طريق الأنف؛ على سبيل المثال فى شكل رش للأنف؛ أو من المستقيم؛ مثلا في شكل تحاميل. مع ذلك؛ يمكن أيضا إتمام التعاطي غير معويا مثلا فى العضل أو فى الوريد؛ على سبيل ‎Jud‏ فى شكل محاليل حقن. يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 وكذلك أملاحها المستخدمة دواتيا مع مواد مسوغة خاملة دوائياء غير عضوية أو عضوية لإنتاج أقراص؛ أقراص مغلفة؛ ملبسات ‎٠‏ وكبسولات جيلاتين صلب. ‎(Sa‏ استخدام ‎Lai dactose‏ ذرة ‎corn starch‏ أو مشتقات من ذلك ‎stearic acid «talc‏ أو ‎«add‏ إلخ؛ كمواد مسوغة ‎(ual A‏ الملبسات وكبسولات الجيلاتين الصلب. مواد مسوغة مناسبة لكبسولات جيلاتين لين هي؛ على سبيل ‎Jia‏ زيوت نباتية؛ شمموع؛ دهونء ‎polyols‏ شبه صلب وسائل؛ إلخ. ‎vo‏ مواد مسوغة مناسبة لإنتاج محاليل وشراب هي؛ على سبيل المثالء مثلا ‎polyols cele‏ ‎sucrose‏ سكر مقلوب» ‎2d «glucose‏ مواد مسوغة مناسبة لمحاليل حقن هيء على ‎Jun‏ المثالء ماء ‎«polyols <alcohols‏ ‎cglycerol‏ زيوت نباتية؛ أحماض مرارة» ‎decithin‏ إلخ. مواد مسوغة مناسبة للتحاميل هي؛ على سبيل المثال؛ زيوت طبيعية أو متصلبة؛ شموع؛ ‎Ye‏ دهون؛ ‎polyols‏ شبه صلب أو سائل؛ إلخ. علاوة على ذلك؛ قد تحتوى المستحضرات الدوائية على مواد حافظة ‎preservatives‏ مواد إذابة ‎solubilising agent‏ مواد لزيادة اللزوجة ‎substances‏ ع71800510/7-110160510؛ مواد استقرار ‎«stabilisers‏ عوامل ‎«wetting agents Jb‏ مواد إستحلاب ‎cemulsifiers‏ مواد تحلية 765 مواد ملونة 01018018؛ مواد منكهة ‎flavourings‏ أملاح لتعديل الضغط الأزموزي ‎osmotic pressure Yo‏ مثبتات أس هيدروجيني ‎cbuffers‏ تركيبات تغليف ‎coating compositions‏ أو مواد مضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ قد تحتوى أيضا على مواد أخرى مفيدة علاجيا. ‎vay‏
04 طبقا للاختراع يمكن استخدام مركبات الصيغة العامة 1 وكذلك أملاحها المستخدمة دوائيا فى التحكم فى أو منع ضغط الدم العالي وعدم كفاءة القلبء وكذلك الجلوكوماء الجلطة القلبية؛ عدم كفاءة الكلى وعودة ضيق صمام القلب. يمكن أيضا تعاطي المركبات طبقا للاختراع فى توليفة مع واحد أو أكثر من عوامل لها نشاط ‎oo‏ أوعية قلبية.؛ على سبيل المثال 5-00 8- مواد عائقة ‎blockers‏ مل ‎«phentolamine‏ ‎«terazosin «prazosin «phenoxybenzamine‏ عصتحقامفا ‎«nadolol! «metoprolol atenolol‏ ‎ccarteolol timolol «propranolol‏ إلسخ؛ مواد موسعة للشرايين ‎vasodilators‏ مثل ‎¢nitroprussid «diazoxide «minoxidil <hydralazine‏ 105©001090؛ إلخ؛ مضادات كالسيوم ‎«flunarizine «fendilin «diltiazem <bencyclan «amrinon J—— calcium antagonists‏ ‎nifedipine «gallopamil «verapamil «perhexilene «nimodipine «nicardipine ٠‏ إلخ؛ مواد مثبطة ‎clisinopril «enalapril «captopril «cilazapril Jia ACE‏ إلخ؛ مواد منشطة للبوتاسيوم ‎¢pinacidil Jie potassium activators‏ مضادات تولد سيروتونين ‎antiserotoninergics‏ مثل ‎tketanserin‏ مواد مثبطة لإنزيم ‎thromboxane synthetase‏ مضادات ‎cangiotensin II‏ وكذلك مواد مدرة للبول ‎diuretics‏ مقثل ‎«acetazolamide «chlorothiazide <hydrochlorothiazide‏ ٠د ‎«indacrinone «furosemide «ethacrynic acid <benzothiazide <bumetanide «amiloride‏ ‎cchlorthalidone <triamterene «spironolactone «metolazone‏ إلخ؛ مواد تحلل سمبتاوي ‎sympatholytics‏ مثل ‎treserpine guanabenz «clonidine «methyldopa‏ وعوامل أخرى مناسبة لعلاج ضغط الدم المرتفع؛ عدم كفاءة القلب أو اضطرابات الأوعية الدموية فى الإنسان والحيوان المصاحبة لمرض السكر أو اضطرابات الكلى مثل الفشل الكلوى الحاد أو المزمن. يمكن ‎٠‏ استخدام هذه التوليفات منفصلة أو فى مستحضرات تحتوى على عدة مكونات. تتنوع الجرعة فى مدى واسع وتتناسب؛ بالطبع» مع المتطلبات الفردية في كل حالة خاصة. ‎clases‏ في ‎Alls‏ التعاطي بالفم جرعة يومية حوالي “ مجم إلى حوالي © جم؛ يفضل حوالي ‎٠١‏ ‏مجم إلى حوالي ‎١‏ جم؛ مثلا حوالي 06" مجم للشخص البالغ ‎V1)‏ كجم)؛ مقسمة من الأفضل على ‎3-١‏ جرعة فردية قد تكون متساوية؛ تعتبر ‎AES‏ على الرغم من إمكان تجاوز الحد الأعلى ‎Yo‏ المعين عند الإشارة بذلك. عادة؛ يتلقى الأطفال جرعة منخفضة ملائمة لسنهم ووزن جسمهم. مركبات أخرى من مصادر فارماكولوجية أخرى معروفة من براءة الاختراع الأمريكية 7 براءة الاختراع الأمريكية 5897797949؛ براءة الاختراع الأمريكية ‎OY EY‏ براءة ‎vay‏
Te
الاختراع الاسرائيلية ‎Bed AEH YY‏ الاختراع الاسرائيلية 844957 وبراءة الاختراع الشيلية
‎١ 4‏ تعد الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع الحالي؛ لكنها غير معدة للحد منه بأية طريقة. أعطيت كل
‏درجات الحرارة بالدرجة ‎Ag gall‏ تستخدم الإختصارات التالية: ‎BOC: tert.-butoxycarbonyl‏ ‎DME: 1,2-dimethoxyethane‏ ‎DMF: dimethylformamide‏ ‎TBAF: tetrabutylammonium fluoride‏ ‎EDC: N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ٠١‏ ‎THP: tetrahydropyranyl‏ ‎TROC: trichloroethoxycarbonyl‏ ‎TPTU: O-(1,2-dihydro-2-ox0-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium‏ ‎tetrafluoroborate‏ ‎HBTU: O-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium Vo‏ ‎hexafluorophosphate‏ ‎SEM: 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl.‏ مثال ‎١‏ ‏(أ) يبرد إلى -75*مئوية محلول من 7,6 جم (١٠٠مللي‏ جزئ جرامي) من ‎1,3-dibromobenzene ٠٠‏ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎ether‏ مطلق. يضاف في قطرات خلال ‎fo‏ دقيقة محلول من 77,5 ملليلتر ‎٠٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎n-butyllithium‏ )1,1 جزيئي جرامي في ‎(hexane‏ يقلب المعلق الناتج عند -75”مئوية لمدة ساعتين ونصف. بعد ذلك يضاف في قطرات خلال ‎“٠‏ دقيقة عند = ‎OV‏ إلى -75ا*مئوية محلول من ‎١4‏ جم ‎٠٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من 1-060271-4-01060008 في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎ether‏ مطلق وبعدها يقلب الخليط لمدة ساعتين. ‎vo‏ بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين :©6012 ومحلول ‎ammonium chloride‏ مشبع؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511168 مع خليط ‎٠:١‏ من ‎hexane y methylene chloride‏ كمادة تصفية. ‎vay‏
> بذلك نحصل على ‎YAY‏ جم ‎ZAY)‏ نظريا) من ‎1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-piperidin-4-ol‏ ‏كزيت بلون أصفر؛ ‎AMT TEV (FES IMS‏ (ب) يتحد محلول من ‎YAY‏ جم )€ ‎AV,‏ مللي جزئ جر امي ‎4-(3-bromophenyl)-piperidin-4-olsa(‏ ‏في ‎٠٠١‏ ملللقر ‎toluene‏ مع ‎١‏ جم ‎VOY)‏ مللسي جزئ جرامي) من ‎p-toluenesulfonic acid monohydrate ٠‏ ويسخن مع إعادة تكثيف البخار على فاصل ماء لمدة £ ساعات. بعد ذلك؛ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضبط إلى أس هيدروجيني ‎٠١‏ مع محلول ‎sodium hydroxide‏ ؟ عياري. بعد ذلك؛ أولا يستخلص ثلاث مرات مع ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية المتحدة ثلاث مرات مع ‎٠‏ مللبلتر ‎ele‏ كل مرة؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تتبخر تحت ضغط منخفض. ينقى ‎٠‏ المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع خليط ‎1:١‏ من ‎methylene chloride‏ ‎hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎do‏ جم ‎IY)‏ نظريا) من ‎1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كزيت بلون أصفر ‎«cr aly‏ ‎MS‏ اح حت <رتتحي. (ج) يضاف في قطرات عند درجة حرارة الغرفة 7,16 جم ‎AFT)‏ مللي جزئ ‎Vo‏ جرامي) من ‎sodium hydridoborate‏ إلى معلق من 4,0 جم ‎lle YAR)‏ جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ في ‎١#‏ مالللقشر مسن ‎(DME) dimethoxyethane‏ مطلق. بعد ذلك يضاف في قطرات عند ‎٠١-١‏ 7*مئوية محلول من ‎١,7‏ ملليلتر ‎Vo)‏ جم؛ ‎١50.5‏ مللي جزئ جرامي) من ‎boron trifluoride etherate‏ في ‎١١‏ ‏ملليلتر ‎DME‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك يضاف في قطرات © خلال ‎Ve‏ دقيقة عند ١0-7©؟"مئوية‏ محلول من ‎YAY‏ جم (77* مللي جزئ جرامي) من ‎potassium hydroxide‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ماء. أخيراء يضاف في قطرات خلال ‎Ye‏ دقيقة عند ‎٠-٠٠‏ #7مئوية؛ 00 ملليلتر من محلول ‎٠ hydrogen peroxide‏ 77. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9١‏ دقيقة ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. بعد تبريد خليط التفاعل يرشح ‎boric acid‏ المنفصل. بعد ذلك؛ تقسم المادة المرشحة بين ‎methylene chloride‏ ‎Yo‏ وماءء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ويزال المذيب ‎aad‏ ضصغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511168 مع خلنليط١:1‏ من ‎ethyl acetate‏ ‎methylene chloride s‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 1,9 جم )717 نظريا) من ‎vay‏
Ty
MS ‏كزيست عديم اللون.‎ (B3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-piperidin-3-ol (M)* ‏م7‎ ‏مجم )¥ ملسي جزئ جرامسي) مسن‎ 14١ ‏(د) يتحد محلول من‎ tetrahydrofuran ‏في ¥ ملليلتر‎ (3RS,4R8)-1-benzyl-4-(3-bromophenyl)-piperidin-3-ol ‏#"مئوية.‎ ٠ - ‏ويبرد إلى‎ lithium carbonate ‏مجم (7,7 مللي جزئ جرامي) من‎ ١١7 ‏مطلق مع‎ ‏يضاف في قطرات إليه عند -.**مئوية محلول من 777 مجم (؛ مللي جزئ جرامي) من‎ ‏في ملليلتر من‎ [(YAAY) YET ‏[التصنيع‎ chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester ‏ساعة. بعد ذلك؛ يقسم‎ YE ‏يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ (toluene magnesium sulfate ‏وماء؛ تجفف الحالة العضوية فرق‎ methylene chloride ‏الخليط بين‎ ‏جم) بالتحليل الكروماتوجرافي‎ oA) ‏وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ ٠
LEY) ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 70؛ مجم‎ methylene chloride ‏مع‎ silica ‏على هلام‎ ‏نظريا) من‎ (3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-(2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyloxy)-piperidine- 1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester ‏كزيت بلون أصفر باهت؛ يستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ vo (ه) يتحد محلول من ١7؛‏ مجم ‎ATT)‏ + مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-(2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyloxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏ في © ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ مطلق مع ©,؟ ملليلتر ‎¥,4Y)‏ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎١١( tetrabutylammonium fluoride v-‏ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. بعد ذلك؛ يقسم الخنليط بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎sodium carbonate‏ مشبع؛ تجفف الحالة العضوية فرق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام )£60 مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11168و مع خليط من ,1:11:16 من ‎«methylene chloride‏ ‎ammonia 77٠١و MeOH vo‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠3١0‏ مجم ( 1 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-piperidin-3-ol‏ كزيت بلون أمسفر باحت. ‎Yoo :MS‏ (M)* Yev vay
ا (و) يتحد عند صفر*مئوية محلول من ‎VAY‏ مجم ‎Ve Y)‏ + مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-piperidin-3-ol‏ في ‎١‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ مطلق مع ‎١.١‏ ملليلتر ‎VT)‏ مجم؛ ‎١77‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ يضاف إليه عند صفرمئوية محلول من ‎١١١7‏ مجم ‎V1,0)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ ‎٠‏ في ‎١,5‏ من ‎(dimethylformamide All‏ يسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎Ye‏ ساعة. يقطر المذيب عند ‎٠‏ 5-8 #”مئوية عند ‎١,١‏ مم زتبقي. بعد ذلك يقسم المتبقي بين ‎methylene chloride‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع خليط ‎٠:4‏ من ‎ethyl acetate s methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎77١‏ مجم (7957 ‎٠‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎:MS‏ كفت ‎{(M-CHg)t ١١‏ (ز) يتحد محلول من ‎VIA‏ مجم ‎8Y)‏ 1+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl vo‏ ‎ester‏ ‎YOY‏ مجم ‎VY)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalene‏ في ¥ ملليلقر من ‎dimethylformamide‏ مع ‎YA‏ مجم (7,؛ مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ (710 مشتت في زيت أبيض) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ يقسم ‎v.‏ خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏مع خليط )£1 من ‎hexane s ethyl acetate‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١7“‏ مجم ‎AVE)‏ ‏نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester Yo‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎(M-C Hg)" ££) 734 :MS‏ (ح) يتحد محلول من ‎١١‏ مجم )72+ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏
ب" ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ في > ملليلتر من ‎methanol‏ مع ‎١‏ ملليلتر من ‎Y hydrogen chloride J sas‏ عياري في 1 ويقلب عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة € ساعات. بعد ذلك يقسم الخليط بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎Zo sodium hydrogencarbonate ٠‏ ٠؛‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏مع خليط ‎١1:1:‏ من ‎ammonia 77 0 116011 «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎VY‏ مجم (799 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎٠‏ كزيت بلون أصفر ‎AMAH)T 18 (FAT MS Cal‏ نحصل على المركبات التالية بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بطريقة ‎Allan‏ للموصوف في مثال ‎١‏ (ح): ‎)١(‏ تحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine‏ كزيت بلون أصفر باهت» 2/15: ‎(MAH) YAA‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- Vo‏ ‎butyl etser;‏ ‎(Y)‏ تحصل على ‎(3RS,4R S)-4-(4-bromophenyl-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine‏ كزيت عديم اللون» ‎of MHH)T YYA 776 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester; Y.‏ )7( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperidine‏ ‏كزيت ‎ane‏ اللونء ‎(MAH) YAMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester; Yo‏ )€( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-p-tolyl-piperidine‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MAH) 7١١ MS‏ من ‎vay‏
“> (3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-p-tolyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester; ‏كزيت‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine ‏تنحصل على‎ (©) ‏من‎ (MAH) 718 TMS ‏بلون أصفر باهت»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- ° butyl ester; ‏نحصل على‎ (1) (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ of MAHHDT FAA FAT MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- Ye carboxylic acid tert-butyl ester; ‏نحصل على‎ )( (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperidine ‏من‎ (MAH) TATMS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperidine-1- vo carboxylic acid tert- butyl ester; (3RS,4RS)-4-cyclohexyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine le ‏نحصل‎ (A) ‏من‎ (MAH) 77 4 TMS ‏كزيت بلون أصفر باهت»‎ (3RS,4RS)-4-cyclohexyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; YL ‏كمادة‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-p-tolyl-piperidine ‏نحصل على‎ (1) ‏(0711؛ من‎ YYY MS ‏صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-p-tolyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester; ‏نحصل على‎ )٠١( vo (3RS,4RS)-4-naphthalen-2-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ «(MF TY EMS ‏كزيت عديم اللون»‎ vay
حأ ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-2-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1 -carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester;‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-‏ ‎piperidine 5‏ كزيت عديم اللونء ‎of MAH) YYY MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ١‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MY? 7717 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester;‏ )07( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine Vo‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MYT 2777 DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-yllmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )19( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-acenaphthen-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine Ye‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MAH) 744 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-acenaphthen-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )19( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(3-phenoxy-benzyloxy)-piperidine 7‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MAH) 1567475 MS‏ من ‎vay‏
ب ‎(3RS,4R S)-4-(4-chlorophenyl)-3-(3-phenoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester;‏ )1%( نحصل على ‎(3RS,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine hydrochloride‏ © كمسحوق عديم اللون» ‎MFHT TIA DMS‏ من ‎(3RS,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester;‏ تحضر المركبات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كما يلي: نحصل على المركبات التالية بطريقة ‎Alias‏ للموصوف في مثال ١(ب)-(ج)‏ و (و)-(ز): ‎٠‏ (أ)من ‎a YL Joasi4-phenyl-piperidin-4-ol‏ على ‎4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‏كزيت بلون أصفر باهت؛ 145: ‎٠64‏ 0(7. الهيدروبورية للاحقة تعطي ‎(3RS,4RS)-4-phenyl-piperidin-3-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ 115: ‎١797‏ 1(7). إدخال المجموعة ‎BOC‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎١‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎.(M)* YVV :MS‏ بعد الكيلية مع ‎4-methoxybenzyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎{(M-C4Hg)t ١50 :MS‏ © | (ب) من ‎4-(4-bromophenyl)-piperidin-4-0l‏ نح__صل بالإزالسة علسى ‎4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت؛ 118: 7 4 24(7). الهيدروبورية اللاحقة تعطي ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎YoV (Yoo :MS‏ 14(7). إدخال المجموعة ‎BOC‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M-CyHg)" 7١١٠ 754 :MS‏ بعد الكيلية مع ‎4-methoxybenzyl‏ ‎bromide‏ نحصل على ‎vay‏
TA
(3RS,4R S)-4-(4-bromophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (M-C Hg)" 1847١ MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏نحعصل بالإزالة على‎ 4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperidin-4-ol ‏من‎ (=)
MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ٠ ‏الهيدروبورية اللاحقة تعطي‎ .)2(7 7١ (3RS,4RS)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperidin-3-ol ‏ينتج‎ BOC ‏إدخال المجموعة‎ ((M)* Yio :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-trifluoro-methylphenyl)-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ٠١ ‏مع‎ iS ‏ال(متا-01. بعد‎ YA? MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏نحصل على‎ 4-methoxybenzyl bromide (3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester (M-CHo)* £+A MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ٠ led WL dea a ‏من 4-01-سنةت010-(1ر101-)-1-060271-4؛‎ (3) ‏كمادة صسلبة بلون أصفر باهعت؛‎ 1-benzyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(p-tolyl)-piperidin- ‏الهيدروبورية اللاحقة تعطي‎ (M)* YIV:MS (M)T YAY :115 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ 3-01 (ه) ‎J aa‏ من 71,5 جم( 4 مالي جسزئ جرامسي) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol‏ في ١٠٠ملليلتر ‎methanol‏ يهدرج عند ضغط © بار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة بإستخدام مادة محفزة ‎palladium‏ (171)- وطتهه. من أجل التجهيز ترشح المادة المحفزة؛ تغسل مع ‎methanol‏ ويتبخر المحلول الناتج تحت ضغط منخفض. من أجل ‎AEH‏ يحلل كروماتوجرافي المتبقى على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎Yo‏ خليط من 1:1:8» من ‎ammonia y methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎1,١9‏ جم (758 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(p-tolyl)-piperidin-3-0l‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AMT YAY MS‏ ‎vay
‏نحصل على‎ BOC ‏بإدخال المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol ‏من‎ (9) ‏كمادة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(p-tolyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏تنحصل‎ 4-methoxybenzyl bromide ‏بعد الألكيلية مع‎ .)24(7 791 MS ‏صلبة عديمة اللون؛‎ ‏على‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-(p-tolyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert- ° butyl ester (M-CyHg)* ¥o£ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ :)ز(١ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ ‏(ز) بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Ve ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester
AM) 519 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏(ح) بواسطة الكيلية‎ ١ (3RS,4R8)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- ‎carboxylic acid tert-butyl ester Y.
AM) 447 (£42 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ط) بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ Yo (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester vay
Ye (M)* Ae MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏ملسي جسزئ جرامسي) من‎ VTA) ‏مسن ؛ جم‎ sae ‏(ى)‎ ‏في‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ساعة بإستخدام‎ VA ‏بار عند ١٠٠”مثوية لمدة‎ ١5١ ‏يهدرج عند ضغط‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠ ‏من أجل التجهيزء ترشح المادة المحفزة؛‎ aluminium oxide -)78( rhodium ‏مادة محفزة‎ ٠ ‏ويتبخر المحلول الناتج تحت ضغط منخفض. من أجل التنقية؛ يحلل‎ methanol ‏تغسل مع‎ ‏كمادة‎ ethyl acetate y hexane ‏من‎ ٠:4 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏كروماتوجرافي المتبقى على هلام‎ ‏تصفية. بذلك نحصل على 7,77 جم )708 نظريا) من‎ (3RS,4RS)-4-cyclohexyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ١ (M)FYAY IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ك) بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-cyclohexyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ 10 (3RS,4RS)-4-cyclohexyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
AM) 577 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏(ل) بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(p-tolyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١ ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-p-tolyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester (MT 47١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على المواد البادئة الباقية كما يلي:‎ Yo i Blea ‏نحصل بطريقة‎ ¢1-benzyl-4-piperidone 5 2-bromonaphthalene ‏من‎ (5) ‏كزيت بلون أصسفر‎ 1-benzyl-4-naphthalen-2-yl-piperidin-4-ol ‏للمثال ١(أ) على‎
Vay
لا ‎7١١ :145 scaly‏ 0(7/. الإزالة بطريقة ‎Blas‏ للمورصوف في مثال ١(ب)‏ تنتج ‎1-benzyl-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كزيت بلون بني باهت؛ ‎MS‏ ‏84 (24). الإزالة اللاحق لمجموعة ‎benzyl‏ بالمثل لمثال ١(د)‏ يعطي ‎4-naphthalen-2-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-1-carboxylic acid 2-‏ ‎trimethylsilylethyl ester °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MACH) TYE tMS‏ بواسطة ‎A ald‏ مع ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ بالمثل لمثال ١(ه)‏ نحصل على ‎4-naphthalen-2-yl-1,2,3 6-tetrahydro-pyridine‏ كمادة صسلبة عديمة اللون؛ ‎٠5 MS‏ 7. الهيدروبورية اللاحقة بطريقة مماثلة للموصسوف في مثال ١(لجب)‏ تعطي ‎(3RS,4RS)-naphthalen-2-yl-4-piperidin-3-ol ٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎LM) YYY MS‏ إدخال المجموعة ‎BOC‏ بالمثل لمثال ١(و)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-naphthalen-2-yl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎7١7 MS‏ 10(7). بعد الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بطريقة ‎١‏ ممائلة للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-2-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎AM)" 431 MS‏ (ن) بطريقة ‎A Bla‏ للموصسوف في مثال ؟(ها)ء بالهدرجة الحفازة ‎ ¥.‏ إلى ‎Jia ai (3RS,4RS)-1-benzyl-4-naphthalen-2-yl-piperidin-3-0l‏ عللسى ‎(3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-piperidin-3-ol‏ كمادة ‎dla‏ عديمة اللون؛ ‎.(M)* 77١ MS‏ إدخال المجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(و)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎L(M)* 77١ MS‏ بعد الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)‏ نحصل على ‎vay‏
YY
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester كزيت عديم اللون؛ ‎MY" 49771 IMS‏ (س) من ‎(EP-A-372776) 1-benzyl-4-naphthalen-1-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‎٠‏ بواسطة الهيدروبورية بطريقة مماظلة لمثال ١(لجب)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-naphthalen-1-yl-piperidin-3-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎MS‏ ‎.(M)* 7١7‏ تزال مجموعة ‎benzyl‏ بواسطة الهدرجة الحفازة ‎«carbon -)71( palladium]‏ ‎cethanol‏ 60*مئوية؛ ؛7ساعة؛ ضغط ‎٠‏ بارء 7271 نظريا] بطريقة مماثلة لالموصوف في مثال ؟ (ه). تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-1-yl-piperidin-3-ol‏ كمادة صلب بلون بيج؛ ‎YYV IMS ٠‏ 004(7. إدخال المجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(و)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-naphthalen-1-yl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MF 77١7 MS‏ بعد الألكيلية مع ‎«2-bromomethylnaphthalene‏ ‏بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic Vo‏ ‎acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AMF £1V MS‏ )8( من ‎(JP 60146872) 1-benzyl-4-(3,4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ بواسطة الهيدروبورية بطريقة ‎A Blas‏ للموصوف في مثال ١(جب)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-(3,4-dimethoxy-phenyl)-piperidin-3-ol |٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎.(M)* 77١7 :5‏ تزال المجموعة ‎benzyl‏ بالهدرجة الحفازة ‎«carbon —(/ +) palladium]‏ ‎cmethanol‏ درجة حرارة الغرفةء 8١ساعة؛‏ ضغط © بارء 7701 نظريا] بطريقة مماثلة للموصوف في مثال "(ه). نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ 148: ‎YTV‏ *(04. إدخال المجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة للموصوف في ‎ve‏ مثال ١(و)‏ ينتج ‎(3RS,4R8)-3-hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ ‎vay‏
كزيت بلون أصفر باهت؛ 145: 777 1(7). بعد الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ ‏بالمثل للعملية الموصوف في مثال ١(ز)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠١‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎(M)* EVV MS‏ (ف) من ‎1-benzyl-4-piperidone 5 S-bromo-acenaphthene‏ نحصل بطريقة ممائلة ‎Jl‏ ١(أ)‏ على ‎4-acenaphthen-5-yl-1-benzyl-piperidin-4-ol‏ كزيت بلون أصسفر؛ ‎L(M)F YET MS‏ الإزالة بطريقة ممائلة للموصوف في مثال ١(ب)‏ ينتج ‎4-acenaphthen-5-yl-1-benzyl-1,2,3,6,-tetrahydro-pyridine‏ كزيت بلون بني باهت؛ ‎MS‏ ‎(MT FYE ٠‏ الهيدروبورية اللاحقة بطريقة ‎A Blas‏ للموصوف في مثال ١(لجب)‏ تعطي ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-acenaphthen-5-yl-4-piperidin-3-ol‏ كزيت بلون أصفر؛ ‎VEY MS‏ ‎.(M)*‏ تزال المجموعة ‎benzyl‏ بالهدرجة الحفازة ‎«methanol «carbon ~( V+) palladium]‏ درجة حرارة الغرفة؛ ‎VA‏ ساعة؛ ضغط © بارء 790 نظريا] بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7"(ه). نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-acenaphthen-5-piperidin-3-ol‏ كمادة صلبة عديمة ‎eo‏ اللون؛ ‎Yor MS‏ 24(7). إدخال المجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(و)؛‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-4-acenaphthen-5-yl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M)* 757 :MS‏ بعد الألكيلية مع ‎«2-bromomethylnaphthalene‏ ‏بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)ء‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-acenaphthen-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- Ye‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون أصفر؛ ‎AM)* £4Y MS‏ (ص) من ‎4-(4-chlorophenyl)-piperidin-4-ol‏ بالإزالة بطريقة ‎Allen‏ للموصوف في مثال )2( نحصل على ‎4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كمادة صلبة بلون ‎ve‏ أصفر باهت؛ ‎(MYT ٠58 AT MS‏ الهيدروبورية بطريقة ممائلة لمثال ١(لجب)؛‏ تعطي ‎(3RS,4RS)-4-(4-chloropheny!)-piperidin-3-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎YAVYY VMS‏ “(04. إدخال المجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة للمرصوف في مثال ١(و)؛‏ ينتج ‎vay‏
ل ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M-CHg)* YoVeYeo :MS‏ بعد الألكيلية مع ‎4-phenoxybenzyl chloride‏ بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)ء‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-phenoxy-benzyloxy)-piperidine- 1 -carboxylic °‏ ‎acid tert-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎-(M-C Hg)" EYAETY MS‏ )3( من ‎[J.A.
Gauthier et al., US 4132710] (3RS,4SR)-4-phenyl-piperidin-3-0l‏ بواسطة إدخال المجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4SR)-3-hydroxy-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Ve‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ نقطة الإنصهار: ‎ABV TE 0 ١34‏ الألكيلية اللاحقة مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ تعطي ‎(3RS,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ ‎١‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎MYT 41١ MS‏ ‎Tbe‏ ‎pT‏ )17+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ ‎ve‏ يذاب في © ملليلتر 006018001 يتحد مع © ملليلتر من محلول ‎hydrogen chloride‏ ¥ عياري في ‎methanol‏ ويقلب عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة ؛ساعات. بعد ذلك؛ يقسم الخنليط بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎So 75 sodium hydrogencarbonate‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام على هلام 11168 مع خلنيط ‎»1:1:٠0‏ من ‎«methylene chloride‏ ‎ammonia s methanol ٠‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎7١‏ مجم ‎IVA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine‏ كزيست عديم اللون. ‎١١ MS‏ (11+11). ‎Vay‏ ve ‏يحضر كما يلي المركب‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏المستخدم كمادة بادئة:‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ AT) ‏جم‎ ٠١ )( 0 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride ‏مطلق. يضاف في قطرات عند درجة حرارة‎ dimethoxyethane ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏يعلق في‎ ‏محلول من‎ «dll ‏بعد‎ sodium hydridoborate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YAY) ‏جم‎ ٠١ ‏الغرفة‎ ‏ملليلقر‎ ١ ‏في‎ boron trifluoride etherate ‏جزئ جرامي) من‎ Ale 500( ‏ملليلتر‎ TY ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ (APY ٠-١١ ‏906ط0101600«760 يضاف في قطرات عند‎ | ٠ ‏دقيقة‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة ساعتين ونصف. بعد ذلك؛ يضاف في قطرات عند ١5-7؟"مئوية خلال‎ lll 740 ‏في‎ potassium hydroxide ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VT) ‏محلول من 5 جم‎ ‏من‎ lle 00 ‏دقيقة محلول‎ Fe ‏ماء. عندئذ يضاف في قطرات عند ١5-7؟#مئوية خلال‎ ‏دقيقة ويغلى مع‎ Te ‏يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .)770( hydrogen peroxide ‏المترسب.‎ boric acid ‏إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. بعد تبريد خليط التفاعل؛ يرشح‎ ١ ‏تجفف الحالة العضوية‎ «elas methylene chloride ‏بعد ذلك؛ تقسم المادة المرشحة بين‎ ‏ويقطر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‎«methylene chloride ‏خلنيط :1:1 من‎ a ssilica ‏بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏جم )00 نظريا) من‎ 5,١ ‏كمادة تصفية. بذلك تحصل على‎ ammonia 5 methanol
AM)" 1526 :MS ‏كزيت عديم اللون.‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-0l1 ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-0l ‏(ب) 4.1 جم (١؟مللي جزئ جرامي) من‎ ‏مطلق. يضاف إلى ذلك عند صفرمئوية 7,7 مالليلقر‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ Yo 8 ‏يذاب‎ ‎YY) ‏وبعدها في قطرات محلول من 4 5,0 جم‎ triethylamine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YY) .dimethylformamide lila Yo ‏في‎ di-tert-butyl dicarbonate ‏مللي جزئ >( من‎ ‏ساعة. يقطر المذيب عند 1 مم زئبقي‎ ٠١ ‏يسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ Ye ‏وماء؛ تجفف الحالة‎ methylene chloride ‏عند 2-5 ©"مئوية. بعد ذلك؛ يقسم المتبقى الناتج بين‎ ‏وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ل va ethyl acetate ‏من‎ ¥:Y ‏جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11108و مع خنيط‎ 1.0 9) ‏نظريا) من‎ TAA) ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 0,80 مجم‎ hexane s (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (M-C,Hg)* 79 :MS ٠ ‏مجم )14+ مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠١ (2) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏يذاب في © ملليلقر‎ 4-methoxy-benzyl chloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠,0٠( ‏مجم‎ ١٠54و‎ ‏مللي جزئ جرامي) من معلق‎ ٠,01( ‏يضاف 46 مجم‎ .dimethylformamide ‏من‎ ٠ ٍ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ يقسم‎ 720 sodium hydride ‏وأخيرا‎ magnesium sulfate ‏وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏التفاعل بين‎ hada silica ‏يزال المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ £44) ‏مجم‎ You ‏و16»206 كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate ‏من‎ 7:١ ‏مع خليط‎ ‏نظريا) من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (M-C Hg)" YoA :MS ‏بلون أصفر باهت؛‎ cy £ ‏مثال‎ ‎VJB ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في‎ Y. ‏نحصل على‎ 0) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏*(04+1؛ من‎ 377 IMS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester; Yo (3RS,4RS)-3-(3-benzyloxy-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine ‏نحصل على‎ )7( ‏11+1(7)»؛ من‎ YAY :145 ‏كمادة صلبة عديمة اللون.‎ vay
لال ‎(3RS,4RS)-3-(3 -benzyloxy-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester;‏ )7( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3 -(4-methoxy-quinazolin-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MHD YA MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-quinazolin-2 -ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )4( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-5 -ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة ‎(MFT) FEY DMS coll‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )2( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(indan-5-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎MS‏ 777 +(1+1)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(indan-5-yl-methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid oe‏ ‎tert-butyl ester;‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine‏ ‎“٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎754٠8 MS‏ 1/1+1(7)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ () نحصل على ‎(3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎of MADF 77١ MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl-ester.‏ ‎vay‏
YA
‏المستخدمة كمواد بادئة كما يلي بطريقة مماثلة لعملية الألكيلية‎ BOC ‏نحصل على مشتقات‎
Ha) ‏الموصوفة في مثال‎ ‏نحصل على‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester ° ‏*(04+1)؛ من‎ 77 MS ‏كزيت بلون أصفر باهتء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 2-naphthylmethyl; ‏نحصل على‎ - (3RS,4RS)-3-(3-benzyloxy-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic ١ acid tert-butyl ester ‏*(04+1؛ من‎ 597 IMS (sll ‏كمادة صلبة عديمة‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 3-benzyloxy-benzylchloride [J.Med. Chem. 31(3), 606(1988)]; ‏تحصل على‎ - 5 (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-quinazolin-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏من‎ (MHD £3Y TMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 2-bromoethyl-4-methoxy-quinazoline; Y. ‏نحصل على‎ - (3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester ‏من‎ (MHD) 4547 :145 ‏كراتنج بلون أصفر باهت»ء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Yo ester and 5-bromomethyl-benzo[b]thiophene [J. Med. Chem. 34(1), 65(1991)]; ‏نحصل على‎ - vay
اكد ‎(3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(indan-5-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MED 477 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester and 5-chloromethylindane [Recl.
Trav.
Chim.
Pays-Bas 77, 792 (1988)]; °‏ - نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كراتنج بلون أصفر ‎DMS cals‏ 4460 +*(01+1)؛ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ٠١‏ ‎ester and 6-chloromethylindane-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene [J.Chem.Soc.‏ ;])684(1941 - نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine- 1 -carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester Vo‏ كراتنج بلون أصفر باهت» ‎(MTL) 5797 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester and 6-bromomethylisoquinoline hydrobromide;‏ يتم إنتاج المركبات 2000 المستخدمة كعوامل الكيلية ‎WS alkylating‏ يلي: ‎2-Bromomethyl-4-methoxy-quinazoline.
Y.‏ )1( بواسطة برومينية ‎2-methyl-4-methoxy-quinazoline [Recl.
Trav.
Chim.
Pays-Bas 76, 401 (1975)]‏ مع ‎N-bromosuccinimide‏ في ‎tetrachloride‏ 0875017 بطريقةممائلة للعملية الموصوفة لتحضير ‎[J.Het.Chem. 11, 595 (1974)] 6-bromomethyl-quinoxaline‏ من ‎6-methylquinoxaline‏ ‎Yo‏ نحصل على ‎33S 2-bromomethyl-4-methoxy-quinazoline‏ صلبة بلون أصفر باهت؛ ‎MS‏ ‎(M)* 7٠ (YoY‏ ‎6-Bromomethylisoquinoline hydrobromide.‏ ‎vay‏
Ae [J.Am. Chem. Soc. 61, 183(1939)] isoquinoline-6-carboxylic acid ‏(ب) بالبدء من‎ isoquinoline-6-carboxylicacid ethyl ester ‏1ن و نحصل على‎ 70110 acid /ethanol ‏بواسطة الأسترة‎ 6-isoquinoline-methanol ‏الإختزال اللاحق ينتج‎ .)(7 7٠0٠ :1/15 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏كمادة صلبة بلون أصفر الذي يستخدم في الخطوة التالية.‎
Alle ١ ‏في‎ 6-isoquinoline-methanol ‏مللي جزئ جرامي)‎ 1,14) saad dr ‏(ج) محلول من‎ © ‏جليدى ويسخن الخليط‎ acetic acid ‏في‎ 770 HBr ‏جليدي يتحد مع ¥ ملليلتر من‎ acetic acid ‏من‎ ‏ويقلب‎ diethylether ‏ملليلتر من‎ ٠١0 ‏يتحد مع‎ Jeli ‏عند .ا*مئوية لمدة £0 دقيقة. يبرد خليط‎ ‏وتجفف في‎ diethylether ‏دقيقة. ترشح المادة الصلبة الناتجة؛ تغسل مع‎ Vo ‏عند صفر”مئوية لمدة‎ ‏نظريا)‎ ZYY) 6-bromomethylisoquinoline hydrobromide ‏تفريغ عالى. بذلك نحصل على‎ (MT YYY ‏اكت‎ MS cal ‏كمادة صلبة بلون بني‎ ye © ‏مثال‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VEY) ‏مجم‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester ‏جزيئني جرامي في‎ ١( tetrabutylammonium fluoride ‏ملليلتر من محلول‎ ١ ‏يذاب في‎ ve ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين‎ (tetrahydrofuran ‏ثم تجفف الحالة الععضوية‎ oo sodium hydrogencarbonate ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11168و مسع خليط :1:1 من‎ VY)
LAY) ‏مجم‎ 4١ ‏و200010018 كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methanol «methylene chloride ٠ ‏نظريا) من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine;
AMHH)T YoY :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون.‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester Yo : ‏المستخدم كمادة بادئة يتم إنتاجه كما يلي‎ ‏جم (7,14+ مللي جزئ جرامي) من‎ ١7,89 ‏(أ)‎ ‎vay
AY
4-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester «methylene chloride ‏ملليلتر من‎ ٠0٠0 ‏يعلق في‎ ][. Agric. Chem Soc. Japan 24, 313 (1950)] ‏ملليلتر )31,07 مللي جزئ جرامي) من‎ ١7,4 ‏يبرد المعلق إلى صفر-*”مئوية وبعدها يتحد مع‎ ‏مللي‎ ١65,71( ‏ملليلتر‎ YAY 5 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl chloride (SEM chloride) ‏يسخن المحلول الأصفر إلسى درجة حرارة‎ N-ethyldiisopropylamine ‏جزئ جرامي) من‎ © ‏الغرفة ويقلب لمدة ساعتين. يقطر المذيب تحت ضغط منخفض ويحلل كروماتوجرافي المنتج الخام‎ methylene chloride ‏من‎ 1:7 Jada ‏بإستخدام‎ silica ‏على هلام‎ dail) ‏جم)؛ بدون تنقية‎ 0A) ‏جم )749 نظريا) من‎ ١5,81 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ hexane 4-(2-trimethyl-silylethoxy-methoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester
AM) TYE ‏ىت‎ DMS ‏كزيت بلون أصفر باهت؟‎ ٠٠ ‏مللسي جزئ جرامسي) من‎ AVY) ‏جم‎ "48,51١ ‏(ب) محلول من‎ ‏في‎ 4-(2-trimethylsilyl-ethoxy-methoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester
Ail ‏صسفر‎ Jo ‏دقيقة عند‎ 9٠0 ‏يضاف في قطرات خلال‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ATT) ‏إلى معلق من 1,74 جم‎ argon ‏تحت‎ ‏يسخن خليط التفاعل إلى‎ diethyl ether ‏؟؟ ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ lithium aluminium hydride ‏مد‎ ‏درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعتين. من أجل التجهيز؛ يبرد الخليط إلى صفرتمئوية؛‎ ‏الاطاه و١ * ماللقر من محلول‎ acetate ‏من‎ lll YO ‏يتحد في قطرات مع‎ ‏مشبع. ينتج محلول مصفر باهت يحتوي على مادة مترسبة بيضاء.‎ potassium-sodium tartrate ‏يسخن المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويروق من المادة المترسبة. يعلق المتبقى ثلاث مرات مع‎ ‏ويروق المذيب في كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة بالماء» تجفف الحالة‎ diethyl ether | © ‏وأخيرا يزال المذيب تحث ضغط منخفض.‎ magnesium sulfate ‏العضوية فوق‎ ‏من‎ ١:3 ‏يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام (77,4 جم) على هلام 811168 بإستخدام خليط‎ ‏و16806. بذلك نحصل على 17,77 جم )£30 نظريا) من‎ ethyl acetate ‏كزيت بلون أصسفر‎ [4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol (MTT EMS ‏باهت؛‎ vo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YY, 0) ‏جم‎ 77,27 (3) [4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol vay
AY
‏ويبرد المحلول إلى صفر“مئوية. يضاف؛ على‎ carbon tetrachloride ‏ملليلتر من‎ Yoo ‏يذاب في‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١١7( ‏ماللقر 06 و4 71,9 جم‎ You ‏نلك‎ ‏يسخن إلى‎ Aida 90 ‏عصتطم0101©021005. يقلب المحلول الأصفر الباهت عند صفر”مئوية لمدة‎ ‏مللي جزئ‎ YAY) ‏جم‎ ٠١٠4 ‏درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعتين إضافيتين. يضاف‎ 96 ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ triphenylphosphine ‏جرامي) إضافي من‎ © ‏العضوية فوق‎ Adal ‏وماء؛ وتجفف‎ methylene chloride ‏الخلبط بين‎ andy ‏دقيقة. بعد ذلك؛‎ ‏وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط منخفض. يحلل كروماتوجرافيا المنتج‎ magnesium sulfate ‏وعص0ة»16 كمادة تصفية.‎ methylene chloride ‏من‎ V:V Jada ‏بإستخدام‎ silica ‏الخام على هلام‎ ‏جم )277 نظريا) من‎ ١9,8٠ ‏بذلك نحصل على‎ 2-chloromethyl-4-(B-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene ١ .017 FYE 77 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠0.5( ‏(د) محلول من ؛ جم‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-ol sodium carbonate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Y1,€) ‏يتحد مع 7,8 جم‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ١٠١ ‏في‎ ‏ويخضع لإرتداد البخار. يضاف في قطرات محلول من #,7 ملليلتر (١.1؟ مللي جزئ جرامي)‎ ve ‏خلال ساعة واحدة وبعد ذلك يظل الخليط عند درجة‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏في‎ benzyl bromide ‏حرارة إرتداد البخار لمدة ساعتين. يرشح المعلق البنى الباهت وتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ ‏فوق‎ dy gm all ‏وماء؛ تجفف الحالة‎ methylene chloride ‏منخفض. بعد ذلك؛ يقسم المتبقي بين‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. يحلل كروماتوجرافي المنتج‎ magnesium sulfate ‏وع0ة*16 كمادة تصفية. بذلك‎ ethyl acetate ‏بإستخدام خليط 7:؟ من‎ silica ‏على هلام‎ ally. ‏من‎ (Loki 7974( ‏نحصل على 4,94 جم‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-ol (Mt YAS MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏للموصسوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ A Bleed Gy hy ‏(ه)‎ ‏مع‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-0l +٠ 2-chloromethyl-4-(B-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene ‏نحصل على‎ vay
AY
(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎(MHH)* VY MS‏ (و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(د)‏ بواسطة إزالة المجموعة ‎benzyl‏ بواسطة ‎chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester ٠‏ من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyt)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethox ymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester Ye‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎MS‏ 776 (01111. (ز) £70 جم (47, مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethox ymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid p-trimethylsilylethyl ester‏ ‎ve‏ يذاب في 50 ملليلتر من ‎cmethanol‏ يتحد مع 560 ملليلتر من ‎١ hydrogen chloride J sss‏ عياري في ‎methanol‏ ويقلب عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة 960 دقيقة. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎«Sle © sodium hydrogencarbonate‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام ‎A)‏ ‏جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎Jara‏ 17:7 من ‎.hexane 5 ethyl acetate‏ - بذلك نحصل على 7,957 جم ‎ZA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) £37 :MS‏ مثال + ‎Yo‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 10 )1( نحصل على ‎4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎Vay‏
Ag ‏من‎ (MYT TO MS cial ‏كمادة صلبة بلون بني‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; 4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine ‏على‎ Joasi(Y) ‏من‎ (MT Yo MS ‏ه كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; 4-(4-fluorophenyl)-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏تحصل على‎ )7( ‏من‎ (MYT Fey :1245 ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ٠١ 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; 4-(4-fluorophenyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine ‏نحصل على‎ ) 4( ‏01(7)؛ من‎ Yo) IMS cals ‏كمادة صلبة بلون بني‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; Vo 4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine ‏نحصل على‎ )©( ‏*(14+11)؛ من‎ YOY MS ‏كراتنج بلون أصفر باهت»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; ‏المستخدم كمواد بادئة كما يلي بالمثل‎ B-trimethylsilylethyl carbamates ‏نحصل على‎ Ye (90) © ‏للعملية الموصوفة في مثال‎ 1-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏بالبدء من‎ (i) [J.Chem.Soc. 309 (1948)] ‏بإدخال مجموعة الحماية نحصل على‎ 1-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester yo (MHH)T 777 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت»‎ ‏(ب) إختزال‎ vay
AO
1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏كزيت بلون‎ [1-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏يعطي‎ ‎AM+H)* ٠٠١٠ :MS ‏باهتء‎ ial [1-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏بواسطة كلورونية‎ ( 2) ‏كزيت عديم‎ 2-chloromethyl-1-(B-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene ‏ينتج‎ © (M)* 7 5:777:115 ‏اللون»‎ ‏مع‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-0l ‏(د) بواسطة الكيلية من‎ ‏ينتج‎ 2-chloromethyl-1-(B-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine Ve (MFH)* oY :MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏من‎ N-benzyl ‏بواسطة إزالة المجموعة‎ (a) (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏يعطي‎ chloroformic acid B-trimethylsilyl-ethyl ester ‏مع‎ Vo (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen- 2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid p-trimethylsilylethyl ester (MAH) 6776 MS ‏كزيت عديم اللون»‎ ‏من‎ SEM ‏(و) بواسطة إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen- ‏ص‎ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester «(M-H) 494 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo 5-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ‏(ز) بالبدء من‎ [Bull. Soc.Chim.Fr, 857 (1953)],
Vay
ل نح_صل أولا بواسطة الأسسترة مع امسقطاعم/ ‎sulfuric acid‏ على ‎5-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ كمادة صلبة بلون أصفر ‎(aly‏ ‎((M)* YY :»5‏ بواسطة إدخال مجموعة الحماية نحصل على ‎5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ كزيت بلون أصفر باهت» ‎(M+H)® 7 MS‏ (ح) إختزال من ‎5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ يعطي ‎[5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol‏ ‎٠‏ كزيت بلون أصفر ‎(M+H)* ٠١١ :MS «aly‏ (ط) بواسطة كلورينية ‎[5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-methanol‏ ‏ينتج ‎2-chloromethyl-5-(B-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene‏ كزيت عديم اللونء ‎AM) TYE 777 SMS‏ ‎٠١‏ (ى) بواسطة الكينية ‎(3RS,4RS)-1 -benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-ol‏ مع ‎2-chloromethyl-5-(B-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏كزيت بلون أصفر باهت» ‎AMHH) oVY tMS‏ © (ك) بواسطة إزالة المجموعة ‎N-benzyl‏ من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏مع ‎chloroformic acid B-trimethylsilyl-ethyl ester‏ يعطي ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester Yo‏ كزيت عديم اللون» ‎MS‏ 1776 (11+,0. ‎(J)‏ بواسطة إزالة المجموعة ‎SEM‏ من ‎Vay‏
AY
(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[5-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen- 2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-pipendine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester °‏ كزيت عديم اللونء ‎(M-H) 494 :MS‏ (م) بالبدء من ‎6-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎[J.Chem.Soc. 123. 1654 (1923)],‏ بإدخال مجموعة الحماية نحصل على ‎6-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester Ve‏ كزيت بلون أصفر ‎(M)F TE :MS aly‏ )0( بواسطة إختزال ‎6-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ يعطي ‎[6-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol‏ كمادة صلبة عديمة اللونء 148: ‎AMY Teg‏ (س) بواسطة ‎[6-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanolai ; si‏ ينتج ‎6-chloromethyl-2-(B-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene‏ كزيت عديم اللون» 118: 740777 11(7). )&( بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-ol‏ مسع ‎6-chloromethyl-2-(B-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene ٠‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[ 6-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏كزيت بلون أصفر باهتء ‎AMHH)T oVY DMS‏ (ف) بواسطة إزالة المجموعة ‎N-benzyl‏ من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[ 6-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)- Yo‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏مع ‎chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ يعطي ‎vay‏
AA
(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[6-(2 -trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen- 2-yl-methoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester (MAH 1776 DMS ‏كزيت عديم اللونء‎ ‏من‎ SEM ‏(ص) بواسطة إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[6-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen- ° 2-yl-methoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester ‏ينتج‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester
AM)" £40 :MS ‏كراتنج عديم اللونء‎ ٠ 7-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ‏(ق) بالبدء من‎ [Bull. Soc. Chim. Fr., 573 )1952([ ‏على‎ ssulfuric acid [methanol ‏نحصل أولا بواسطة الأسترة مع‎ 7-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏إدخال مجموعة الحماية ينتج‎ L(M)T YoY ‏كمادة صلبة عديمة اللونء1/15:‎ ve 7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester (MY* 377 IMS ‏كزيت بلون أصفر باهت»‎ ‏(ر) بواسطة إختزال‎ 7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏كزيت بلون‎ [7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏يعطي‎ ~~ v.
AM)F ١4 MS ‏أصفر باهتء‎ [7-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏(ش) بواسطة كلورينية‎ ‏كزيت بلون‎ 2-chloromethyl-7-(B-trimethyl-silylethoxymethoxy)-naphthalene ‏ينتج‎ ‎AM) 750777 DMS «aly ‏أصفر‎ ‏مع‎ (3RS,4RS)-1 -benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-ol ‏(ث) بواسسطة كينية‎ Yo . ‏ينتج‎ 2-chloromethyl-7-(B-trimethyl-silylethoxymethoxy)-naphthalene vay
فم ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3- 7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy}-piperidine‏ ‏كزيت بلون أصفر باهتء ‎(M+H)™ OV MS‏ ‎(Ua)‏ بواسطة إزالة المجموعة ‎N-benzyl‏ من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3- [7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)- °‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏مع ‎chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluoropheny!)-3-[ 7-(2-trimethylsilyl -ethoxymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون» ‎(MAH) 377 MS‏ (ظ) بواسطة إزالة المجموعة ‎SEM‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3- [7-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3 -(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Vo‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ كزيت بلون أصفر باهتء ‎(M)* £35 MS‏ (غ) بالبدء من ‎8-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid‏ ‎[Bull.Soc.Chim.Fr., 857(1953)]‏ .¥ نحصل أولا بالأسترة مع ‎sulfuric acid /methanol‏ على ‎8-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهتء ‎(M)T 7١7 IMS‏ إدخال مجموعة الحماية ينتج ‎8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎[M-(CH4+CH,0)]* YVE :MS‏ ‎vo‏ (ث) بواسطة إختزال ‎8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎vay‏ q. ‏كزيت عديم‎ [8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏يعطي‎ ‎(M)* 3٠4 MS ‏اللون»‎ ‎[8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏بواسطة كلورينية‎ { 7) ‏كزيت بلون‎ 2-chloromethyl-8-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene ‏ينتج‎ ‎AM) 60777 IMS ‏أصفر باقت‎ ٠ ‏مع‎ (3RS,4RS)-1 -benzyl-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidin-3-ol ‏(ب ب) بواسطة الكيلية‎ ‏ينتج‎ 2-chloromethyl-8-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[8-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine (MFH)* eVY :MS ‏كزيت بلون أصفر باهتء‎ ٠ ‏من‎ N-benzyl ‏(جب ج) بواسطة إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)- 1-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-3-[8-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidin ‏يعطي‎ chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen- Vo 2-yl-methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid p-trimethylsilylethyl ester
AMFH)T 77 MS ‏اللون»‎ ane ‏كزيت‎ ‏من‎ SEM ‏بواسطة إزالة المجموعة‎ (2 9) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[8-(2-trimethylsilyl-ethoxymethox y)-naphthalen- 2-yl-methoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester Y. (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester (M-H)y 49 4 MS ‏كزيت عديم اللون»‎ ٠ ‏مثال‎ Yo 105 ‏تحضر المركبات الثالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثالي‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine (1) vay
بطريقة ممائلة للموصوف في مثالي ؟ 05 (ز)؛ بواسطة إزالة مجموعتي الحماية مع ‎methanolic hydrochloric acid‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3 -(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-yl-methoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ م تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-hydroxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MF Ye) MS‏ يحضر المركب ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3-(2-trimethylsilyl-ethox ymethoxy)-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; Ve‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: 00 بطريقة مماثلة للموصوف في مثال © (أ)؛ من ‎3-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ بواسطة إدخال مجموعة الحماية نحصل على ‎3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester Ve‏ كزيت بلون أصفر باهتء ‎IM=(C,H,+CH,0)]* 7١74 :MS‏ (ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *(ب)؛ إختزال ‎3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ يعطي ‎[3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol‏ كزيت بلون »| أصفر باهت» ‎AM)* Yet MS‏ (ج) ‎Bre‏ مجم ‎VT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎[3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol‏ ‏و17؛ مجم ‎VAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎carbon tetrabromide‏ يذاب في ‎٠‏ ملليلقر من 60016 مطلق ويبرد المحلول إلى صفر”مئوية. محلول من 447 مجم ‎A)‏ 7 مللي جزئ ‎Yo‏ جرامي) ‎triphenylphosphine‏ في ‎١‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ مطلق يضاف في قطرات إليه عند صفر*مئوية خلال ١٠دقائق‏ وبعد ذلك يقلب الخليط عند صسفرمئوية لمدة ‎٠‏ دقيقة إضافية. بعد ‎els‏ يقطر المذيب تحت ضغط منخفض وء للتنقية يحلل كروماتوجرافي ‎Vay‏ ay ‏على هلام 511168 بإستخدام خليط 7:؟ من‎ (Ela) ‏المنتج الخام؛ بدون تجهيز‎ ‏مجم )£710 نظريا) من‎ 7١4 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ hexane s methylene chloride ial ‏كزيت بلون‎ 2-bromomethyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-naphthalene (MT FTA ‏تك‎ MS ‏باهت؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *(ج)؛ بواسطة الكيلية‎ ١ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylicacidtert-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethyl-3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalen- ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [M-(CHHCH,0)] oYF MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine ( Y ) ‏من‎ BOC ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؟؛ بواسطة إزالة مجموعة الحماية‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ yo (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine (Mt 15 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏نحصل كما يلي على المركب‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester Y. ‏المستخدم كمادة بادثه:‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال © (ب)؛ بواسطة إختزال‎ 1-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester [J.Chem.Soc. 121,1657 (1922)];
YAA MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ [1-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏نحصل على‎ vo
M)* vay ay ‏في مثال لا(لجبا)ء بواسطة برومينيسة‎ pagal A Blea ‏(و) بطريقسة‎ ‏نحصل على‎ [1-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol 2-bromomethyl-1-methoxy-naphthalene
M)* YoY (Ye. MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بواسطة الكيلية‎ os) ‏(ز) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ 0 (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethyl-1-methoxy-naphthalene ‏[مثال ؟"(ب)] مع‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 1 -methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١ .)14(+ £10 DMS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine )7( ‏من‎ BOC ‏بواسطة إزالة مجموعة الحماية‎ «FF ‏للموصوف في مثال‎ Allan ‏بطريقة‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester Vo ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy)-piperidine (M)* 715:18 ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏نحصل كما يلي على المركب‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- Y. 1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏المستخدم كمادة بادئه:‎ ‏(ح) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *(ب)؛ بواسطة إختزال‎ 3-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester [J.Chem.Soc. 2351 (1950)] ١88:18 ‏صلبة عديمة اللون؛‎ 33S [3-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol ‏نحصل على‎ ve (M)* ‏(ط) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ج)؛ بواسطة برومينية‎
Vay
‎[3-methoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol‏ ‏نحصل على ‎2-bromomethyl-3-methoxy-naphthalene‏ كمادة صسلبة عديمة اللون؛ ‎MS‏ ‎(M)* YoY (Yo.‏ )5( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال “(ج)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl °‏ ‎ester‏ ‏[مثال ؟(ج)] مع ‎2-bromomethyl-3-methoxy-naphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-naphthalen-2-yl-methoxy]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ كراتنج ‎ape‏ اللون؛ ‎£10:MS‏ (1. مثال ‎A‏ ‏إلى ‎١,47‏ جم من قطع رقيقة من ‎cmagnesium‏ المغطى مسبقا مع 180211700150781 يضاف في قطرات محلول من 17,076 جم ‎T+)‏ مللي جزئ جرامي) ‎5-bromo-benzo[1,3]dioxole‏ ‎tetrahydrofuran alle ve‏ مطلق؛ يليه ‎١١,78‏ جم (١٠مللسي‏ جزئ جرامي) ‎.1-benzyl-4-piperidone ٠‏ يقلب خليط التفاعل عند ‎٠‏ *"مئوية ‎dad‏ ساعة واحدة؛ ثم يصب على ثلج ومحلول ‎4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-benzyl-piperidin-4-ol .ammonium chloride‏ المتشكل يستخلص مع ‎ethyl acetate‏ ويتبلور عند تركيز المحلول. بذلك نحصل على ‎٠٠,828‏ جم ‎Z 0A)‏ نظريا) بللورات بيضاء؛ نقطة ‎Agi EE: lal)‏ (ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال "(ه)؛ من ‎4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1-benzyl-piperidin-4-ol Y.‏ بواسطة الهدرجة الحفازة عند ضسغط عادي خلال ؛ ساعات نحصصل على ‎4-benzo[1,3]-dioxol-5-yl-piperidin-4-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللون في إنتاج كمي؛ ‎MS‏ ‎AM)” 7١‏ (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ب)؛‏ من ‎4-benzo-[1,3]-dioxol-5-yl-piperidin-4-ol Yo‏ بالإزالة نحصل على ‎4-benzo[1,3]dioxol-5-y1-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كمادة صسلبة بلون بيج؛ ‎(M)* YF MS‏ ‎vay‏ ao ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(و)؛ من‎ ‏بإدخال المجموعة80©0 نحصل على‎ 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylicacid tert-butyl ester
AMAH)Y ٠ £:MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ج)؛ بواسطة هيدروبورية‎ 0 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester .ةيوئم"٠١١١ ‏كبللورات بيضاء؛ نقطة الإنصهار:‎ ٠ ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- yo carboxylic acid tert-butyl ester
Aus YA SY YA ‏نقطة الإنصهار:‎ thexane ‏كبللورات بيضاء بعد التبلور من‎ ‏جزئ جرامي)‎ dle ١,41( ‏مجم‎ ١90 ‏(ز) يسخن تحت إرتداد البخار لمدة ساعة واحدة محلول من‎ (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester Ye ‏بعد ذلك؛ يقطر خليط‎ [Yo ‏مائي‎ hydrochloric ‏و8010‎ methanol ‏في خليط من © ملليلتر‎ ‏نحصل على‎ ether ‏و‎ methanol ‏المذيب تحت ضغط منخفض. بعد تبلورالمتبني من خليط من‎ ‏نظريا) من‎ VY) ‏مجم‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine hydrochloride Yo (MH) 67 DMS ‏كمسحوق بلون أبيض؛‎ 1 ‏مثال‎ ‎vay
نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(OA‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ ‏بإستخدام حمض: )1( نحصل على ‎pyridine-3-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-(4-phenyl-piperidin-3-yloxymethyl)-‏ ‎benzylamide hydrochloride °‏ كمسحوق لونه ‎(MAH) 507 tMS cn‏ من ‎(3RS,4RS)-4-phenyl-3-(2-{[(pyridine-3-carbonyl)-amino]-methyl } -benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-2-(4-[1,3]benzodioxol-5-yl-piperidin-3-yloxymethyl)-benzamide Ve‏ ‎hydrochloride‏ ‏كمسحوق أبيضء ‎Yoo :MS‏ (11+11)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-(2-carbamoyl-benzyloxy)-piperidine-1-‏ ‎scarboxylic acid tert-butyl ester‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئه: )1( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester;‏ [مثال ‎[(1)Y‏ مع ‎2-bromomethylbenzonitrile‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(2-cyano-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester; Y.‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) YAY MS‏ (ب) ‎OTA‏ مجم )1,2 ‎la‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(2-cyano-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎vo‏ يختزل مع ‎٠,“‏ ملليلتر ‎borane-dimethyl sulfide‏ مركب بالمثل للعملية الموصوفة من ‎Brown et al. in Synthesis 1981, 605,‏ .11.0. بذلك نحصل على ‎$A‏ مجم )794 ‎(Loki‏ من ‎Vay‏ av (3RS,4RS)-3-(2-aminomethyl-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MAH) YAY ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏جزئ جرامي) من‎ lle ١748( ‏مجم‎ ١٠١ ‏(ج) محلول من‎ (3RS,4RS)-3-(2-aminomethyl-benzyloxy)-4-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid ° tert-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي)‎ Y,¥7) ‏مجم‎ YY4 ‏يتحد مع‎ methylene chloride ‏في 7 ملليلتر‎ ‏مللي‎ ,١١( ‏مجم‎ 7١١ nicotinic acid ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠ ©) ‏مجم‎ ١١4 triethylamine 4-dimethylaminopyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +10 A) مجم٠١و‎ EDC ‏جزئ جرامي) من‎ ‏ساعة. بعد ذلك؛ يخفف محلول التفاعل مع‎ VE ad ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏مشبع. تنفصل الحالة‎ sodium hydrogencarbonate ‏ويغسل مع محلول‎ methylene chloride ‏وتتبخر تحت ضغط منخفض. يحلل كروماتوجرافي‎ sodium sulfate ‏العضوية؛ تجفف فوق‎ ‏مجم‎ ٠٠١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate ‏بإستخدام‎ silica ‏المتبقي على هلام‎ ‏نظريا) من‎ oY) (3RS,4RS)-4-phenyl-3-(2-{[ (pyridine-3-carbonyl)-amino]-methyl } -benzyloxy)- Vo piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MFH) 8٠7 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester Ye ‏تحصل على‎ 2-bromomethyl-benzonitrile ‏(و)] مع‎ A ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2-cyano-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic ‎acid tert-butyl ester (MAH) £00 :MS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎ sodium hydroxide ‏و ¥,« ملليلتر من محلول‎ )777( hydrogen peroxide ‏(ه) 0,+ ملليلتر من‎ Yo ‏يضاف إلى محلول من 777 مجم )108+ مللي جزئ جرامي)‎ ON
Vay aA (3RS,4RS)-4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-(2-cyano-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏يسخن محلول التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. بعد ذلكء‎ .methanol ‏في © ملليلتر‎ ‏ويسخن‎ sodium hydroxide ‏ومحلول‎ hydrogen peroxide ‏تضاف 400 نفس الكميات من‎ ‏المحلول لمدة ساعتين إضافيتين. بعد ذلك؛ يبرد المحلول ويتبخر تحت ضغط منخفض. من أجل‎ 0 ‏يحلل كروما توجرافي المتبقى على هلام 11168 بإستخدام خليط 1:4 من‎ Aa) ‏نظريا) من‎ 7897( anal 60 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ether s methylene chloride (3RS,4RS)-4-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-3-(2-carbamoyl-benzyloxy)-piperidine-1- (M+H)* 455 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ carboxylic acid tert-butyl ester ٠١ ‏مثال‎ ١
ALY ‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏نحصل‎ [Brit. Pat. 566732 (1943)] 6-chloromethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin ‏مع‎ ‎See ‎(3RS,4RS)-3-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethoxy-4-(4-fluorophenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏(00+13؛‎ 444 :MS ¢ lll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ‏(ب) محلول من 740 مجم )37 مللي جزئ جرامي).‎ (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- Ye piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي)‎ VA) ‏مجم‎ AeA ‏جاف يتحد مع‎ methylene chloride ‏في © ملليلتر من‎ ‏لامائى ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. بعد ذلك؛ يقطر‎ zine bromide ‏المذيب تحت ضغط منخفض؛ يرفع المتبقي في ١٠ملليلتر من 016018001 يتحد مع ؟ ملليلتر من‎ ‏وتنفصل المادة الصلبة. تتبخر المادة المرشسحة تحست ضغط‎ 2N sodium hydroxide ‏محلول‎ vo ‏وماء. تنفصل الحالة العضوية وتتبخر تحت‎ methylene chloride ‏منخفض ويقسم المتبقي بين‎ ‏نظريا) من‎ ZA) ‏”مجم‎ 7١ ‏ضغط منخفض. بذلك نحصل على‎
Vay aq (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydrobenzo[ 1 ,4]dioxin-6-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MAH) YEE DMS ‏كمادة صلبة مصفرة؛‎ ١١ ‏مثال‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١٠(ب)؛ من‎ ° (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine ‏نحصل على‎ ‏*(1+/0؛‎ 77 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏على‎ dani (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester ‏بالمثل للعملية الموصوفة‎ (MAH) 477 MS ‏المستخدم كمادة بادئه كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بواسطة الكيلية‎ (oN ‏في مثال‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Vo .ester 5-bromomethybenzo[b]thiophen ‏يحضر بطريقة مماثلة للموصوف لإنتاج المركب‎ [J.Med.Chem. 34(1), 65(1991)] ‏كمادة‎ 5-bromomethylbenzo[b]furan ‏تنحصل على‎ S-methyl-benzo[b]thiophene ‏من‎ ‎5-methyl-benzo[b]furan ‏صلبة بلون أصفر باهت بواسطة برومينية‎ ve [Synth.
Commun. 19, 257 (1989)] .M)* YYY ت٠١‎ :MS ¢carbon tetrachloride ‏في‎ N-bromosuccinimide ‏مع‎ ‎١ ‏مثال‎ ‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ج)؛ من‎ 4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine [US Pat. 3320265] vo ‏نحصل على‎ tetrahydrofuran ‏في‎ borane ‏بواسطة الهيدروبورية بإستخدام‎ (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol vay
Yau ‏يشكل بللورات عديمة اللون ذات‎ chexane s methylene chloride ‏بعد إعادة التبلور من الخليط‎ .ةيوئم*٠٠١-45:راهصنإ‎ Abs ‏جم )© مللي جزئ جرامي) من‎ ١١" ‏(ب) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-1-methyl piperidin-3-ol ‏يضاف في قطرات إلى معلق من 0,714 جم )© مللى جزئ‎ tetrahydrofuran ‏في © ملليلتر من‎ ٠ tetrahydrofuran ‏مالليلتر من‎ A ‏مشتت في زيت أبيض) في‎ 70+) sodium hydride ‏جرامي)‎ ‏ويقلب الخليط عند ٠*"مثوية لمدة ١٠دقيقة. بعد ذلك؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويتحد مع‎ ‏في © ملليلقر من‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏جم )© مللي جزئ جرامي) من‎ ١ ‏ملليلتر من ثلج- ماء‎ ٠١ ‏**”مئوية يصب خليط التفاعل في‎ ٠ ‏بعد ساعتين عند‎ tetrahydrofuran ‏كل مرة. تغسل الحالات العضوية مع‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ YO ‏ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ٠ ‏ترشح وتبخر. يحلل كروماتوجرافي‎ 01280651070 sulfate ‏محلول ملح طعام مشبع؛ تجفف فوق‎ ‏كمادة‎ methanol s methylene chloride ‏بإستخدام خليط 0:90 من‎ silica ‏المتبقي على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZYA) ‏تصفية. بذلك نحصل على 07+ جم‎ (3RS,4R S)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine (MT 175 :345 ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VET) ‏جم‎ ١577 ‏(ج) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine .9٠٠٠ ‏ويسخن إلى‎ potassium carbonate ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏يتحد مع‎ toluene ‏ملليلتر من‎ ١١ ‏في‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ¥ lila + YAN) ‏جم‎ + YT ‏بعد ذلك؛ يضاف إليه‎ ‏يتبخر‎ .ةعاس١١‎ sad ©) + + ‏ويقلب الخليط عند‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester v- ‏ملليلتر ماء و١٠7٠ ملليلتر‎ ٠١ ‏ويغسل مع‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 5٠ ‏محلول التفاعل؛ يرفع في‎ ‏الترشيح‎ cmagnesium sulfate ‏مشبع. التجفيف فوق‎ sodium hydrogencarbonate ‏محلول‎ ‎YF ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏والتبخير ينتج زيت عديم اللون يحلل كروماتوجرافي على هلام‎ (sic) ‏نظريا) من‎ Z0V) ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 0,477 جم‎ ethyl acetate s hexane ‏من‎ ‎4-(4-chlorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid 2,2,2- Yo trichloroethyl ester (Y/Y :ethyl acetate /hexane:silica ‏(هلام‎ 7١ ‏كزيت عديم اللونبا:‎ ‏حل‎
٠١١ ‏جزئ جرامي) من‎ lle oA) ‏جم‎ ١47 ‏(د) معلق من‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester
VY ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ acetic acid ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ zine ‏و7060 مجم من‎ lle Ye ‏ملليلتر ماء ويستخلص أربع مرات مع‎ 4٠0 ‏يخفف محلول التفاعل مع‎ else sodium hydroxide ‏ملليلتر محلول‎ 4٠ ‏تغسل الحالة العضوية مرتين مع‎ .methylene chloride ‏يرشح ويتبخر. يحلل كروماتوجرافي المتبقي على‎ csodium sulfate ‏في كل مرة؛ يجفف فوق‎ IN ‏كمادة تصفية. بذلك‎ methanol ‏و‎ methylene chloride ‏بإستخدام خليط 1:9 من‎ silica ‏هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZVE) ‏جم‎ ١.7١ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine Ve ةيوئم*٠١-١*994 ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ‏الذي يتحول إلى‎ ((M-C{Hg)* 7٠١ :MS .methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏تحلل حلول من‎ ١ ‏مثال‎ ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7١(ب)-(د) بواسطة الألكيلية‎ :N-methyl ‏والإزالة اللاحق لمجموعة‎ Ho ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (V) 1-bromomethyl naphthalene, (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-3-(naphthalen-1- ylmethox)-piperidine ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ (M-Cy Hg)* 7٠١١ :MS ‏تحلل.‎ A SPY ١7-7٠١ ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride |“ (7) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidine-3-ol‏ و ‎1-bromomethyl-4-tert-butylbenzene, (RS,4RS)-3-(4-tertbutyl-benzyloxy)-4-(4-‏ ‎chlorophenyl)-piperidine,‏ ‎(M)* TOA :MS‏ حيث يتحول مع محلول من ‎hydrogen chloride‏ في ‎ethanol‏ إلى ‎hydrochloride veo‏ له نقطة إنصهار 4 ‎6-١١‏ ١”مثنوية‏ تحلل. (7) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-piperidine-3-ol‏ و ‎vay‏
YoY 5-chloromethyl-benzo[1.3]dioxole, (3RS,4RS)-3-(benzo)-[ 1.3]dioxol-5-yl- methoxy)-4-(4-chlorophenyl)-piperidine, dioxane ‏في خنليط من‎ methanesulfonic acid ‏حيث يتحول مع‎ «(M-CgH;0,)" YY +: MS silica ‏(هلام‎ +, £0 :Ry ‏المقابل؛‎ methanesulfonate ‏وماء والتجميد بالتبريد اللاحق إلى‎ .)١:5 :methanol /methylene chloride ٠ ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (£) 1,2-dichloro-4-chloromethylbenzene, (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(3,4- dichlorobenzyloxy)-piperidine, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ (M)* 77٠0 MS ‏تحلل.‎ ةيوئم"١‎ ٠4-١97 ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride | ٠ ‏و‎ (3RS,4R S)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (©) 2 4-dichloro-1-chloromethylbenzene, (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(2,4- dichloro-benzyloxy)-piperidine
AM) 70 DMS iy aA 4-87 ‏له نقطة إنصهار‎ ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏مد )1( من‎ 1-chloro-4-chloromethylbenzene, (3RS,4RS)-3-(4-chlorobenzyloxy)-4-(4- chlorophenyl)-piperidine ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ ((M-C;HgCD* ٠٠١ :MS ‏تحلل.‎ A VY = VY YA ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (VY) ٠ 1-chloromethyl-3-methoxybenzene, (3RS,4RS)-(4-chlorophenyl)-3-(2-methoxy- benzyloxy)-piperidine, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ (M)”™ 777 :MS ‏له نقطة إنصهار ١١١-8١١”مئوية تحلل.‎ hydrochloride ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (A) Ye 1-chloro-2-chloromethylbenzene, (3RS,4RS)-3-(2-chlorobenzyloxy)-4-(4- chlorophenyl)-piperidine, vay
لا ‎YV + :MS‏ '(ل0م11ب-01)؛ ‎Cus‏ يتحول مع محلول من ‎hydrogenchloride‏ في ‎ethanol‏ إلى ‎hydrochloride‏ له نقطة إنصهار ‎97-١ Eo‏ ١"مئوية‏ تحلل. (9) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol‏ و ‎4-chloromethyl-biphenyl, (3RS,4RS)-3-(biphenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-‏ chlorophenyl)-piperidine, ° ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ (M-Ci3H; Ch" 7٠١ :MS ‏تحلل.‎ ةيوئم”٠86‎ 0-١١١ ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ‏إلى‎
‎)٠١(‏ من ‎(3RS,4RS)-4~(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol‏ و ‎2-chloromethyl-quinoline, (3RS,4RS)-2-[4-(4-chlorophenyl)-piperidin-3-yloxy-‏ ‎methyl]quinoline, ٠١‏
‎.ةيوئم”٠‎ ٠١-٠١ ‏1/07)؛ له نقطة إنصهار‎ 7 :MS
‏)11( من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-piperidin-3-ol‏ و ‎2-chloromethyl-benzofuran [J.Am.Chem.Soc. 73,4400 (1951)]: (3RS,4RS)-3-‏ ‎(benzofuran-2-ylmethoxy)-4-(4-chlorophenyl)-piperidine,‏ ‎(M)FYEY IMS ve‏ حيث يتحول مع محلول من ‎ethanol #hydrogen chloride‏ إلى ‎hydrochloride‏
‏له نقطة إنصهار 16-1464 ١"مئوية‏ تحلل.
‎: ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (1 Y) 2-chloromethyl-benzo[b] thiophene [J.Am.Chem.Soc. 71, 2856 (1949)]: (3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-4-(4-chlorophenyl)-piperidin: ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogenchloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ o(M-CgH,S)* 7٠١ :148 ¥.
‎hydrochloride‏ له نقطة إنصهار ‎LAL 44-1١ 4١‏ تحلل. )11( من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-1-methyl-piperidin-3-o0l‏ و ‎4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester [J.Med.
Chem. 34,‏ ‎(3RS,4RS)-4'-[4-(4-chloropheny!)piperidin-3-yloxy-methyl]-‏ :])2525(1991 ‎biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, Yo‏ ‎(MF £¥7 MS‏ حيث يتحول مع محلول من ‎hydrochlorice‏ في ‎ethanol‏ إلى ‎hydrochloride‏ له نقطة إنصهار 19-45*مئوية تحلل. ‎vay‏
AER
‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chloro-pyridinephenyl)- 1 -methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ (V¢) 3-chloromethyl-pyridine [J.Am. Chem.Soc. 77, 1054 (1955): ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-[4-(4-chlorophenyl-piperidin-3-yloxymethyl]-piperidine, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محنلول من‎ (M)* ٠١7 :MS © ‏له نقطة إنصهار 7/8١-٠#”مئوية تحلل.‎ dihydrochloride ‏و‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ () ©) 6-chloromethyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthatlene: ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(5,5,8,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxy)- ٠١ piperidine, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏حيث يتحول مع محلول من‎ (MF 4١7 ‏كك؛:‎ ‏تحلل.‎ ةيوثم"١٠١‎ ١-١١8 ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride (3RS,4RS)-4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏من‎ )5( [US Pat. 4132710 (1976)] yo ‏نحصل على‎ :4-methoxybenzyl chloride 5 (3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-(3-chlorophenyl)-piperidine; (M)* ¥YY :MS ‏مثال ءا‎ ‏تحضر المركبات التالية بعملية مماثلة للموصسوف في مثال ١(ه) بإزالة مجموعة‎ 7 ‘tetrahydrofuran _étetrabutylammonium fluoride ‏مع‎ 2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyl ‏نحصل على‎ (0) (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3 -(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ o(M)T Ye TMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluoro-phenyl)-3 -(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- vo 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester, ‏نحصل على‎ (7) vay
٠. (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏(21)؛ من‎ Ye MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(5-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ )©( ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (MT Ye TMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ )4( ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (MT 776 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3R,4RS)-4-(4-fluoro-phenyl)-3-(7-methoxy-naphthlen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (9) ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (VHT 7767 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-methoxy-naphtahlen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏تحصل على‎ )0( ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine ‏من‎ o(MYF ££ IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; Yo ‏نحصل على‎ )( vay ye (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine ‏من‎ (MAH) £67 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ° ‏نحصل على‎ (3 (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine ‏من‎ o(M)T 557 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-naphthalen-2- ٠١ ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (3) (3RS,4RS)-3-(4-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine ‏من‎ «(M)T TAY IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(4-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- vo 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ )٠١( (3RS,4RS)-3-(6-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine ‏من‎ (MF TAY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS 4RS)-3-(6-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- Y. 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (11) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-isobutoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏(21)؛ من‎ 509 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-isobutyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid f-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (1) vay
و0 ‎(3RS,4RS)-3-(1-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine‏ ‏كزيت بلون أصفر باهتء ‎IMS‏ )£4 *(04؛ من ‎(3RS,4RS)-3-(1-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid -trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎(VF)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MYT 4851 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎(VE) ٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(5-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine‏ ‎cu‏ بلون أصفر باهت»؛ ‎(MAH) 447 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(5-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid p-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎(Ye) ae‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(7-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللونء ‎o(M)F £8) IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(7-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; Y.‏ )17( تحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(8-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine‏ ‏كراتنج بلون أصفر باهتء ‎(MM) 447 :MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(8-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 4-(4-fluorophenyl)- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ )1( نحصل على ‎vay‏
٠١ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- piperidine
كمادة صلبة عديمة اللون» 145: ‎(MAH) 5٠١‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; °‏ )14( نحصل على ‎4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهتء ‎dMHH)F 57 4 :MS‏ من ‎4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ٠١‏ )09( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-butoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MAH) 408 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-butoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; Vo‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-(2-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كراتنج عديم اللونء ‎MS‏ 4977 *(14+11)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-(2-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- Y.‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-(3-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎MS‏ 5971 (24)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-(3-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎Vay‏
٠ ‏نحصل على‎ (YT) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-(4-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine ‏*(24)؛ من‎ 5971 IMS ‏كزيت عديم اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2-ylmethoxy)- ٠ piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (17) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine ‏من‎ (MAH) £07 MS cal ‏كزيت بلون أصفر‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid p-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (VE) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine ve ‏كمادة صلبة عديمة اللون» 148: £67 *(0/4+11؛ من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (Yo) (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4- 9 fluorophenyl)-piperidine ‏من‎ MYT £0) IMS cal ‏كزيت بلون أصفر‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid -trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (YT) ve (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethox y]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine
Vay
١٠ ‏من‎ (MYT £0Y IMS ‏كزيت بلون أصفر باهتء‎ (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3] dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ (TV) (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4- ° fluorophenyl)-piperidine
كراتنج عديم اللون؛ ‎MS‏ 4485 14(7)؛ من ‎(3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏
‎A) Ya‏ ن نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-[4-(2-cyclopropyl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة ‎MY" £38 IMS esl‏ من ‎(3RS,4RS)-3-[4-(2-cyclopropyl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid f-trimethyl-silylethyl ester; Vo‏ )19( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎TMS‏ 585 ؟ ‎(MM)‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-cthoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- ٠‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ المركبات المستخدمة كمواد بادئة يتم تحضيرها كما يلي:
‏)55 مجم )7+ ‎lla‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid -trimethyl-silylethyl ester; Yo‏ مذاب في ١ملليلتر‏ من ‎«dimethylformamide‏ يتحد مع 4 مجم )50+ مللي جزئ جرامي) من ‎ALY potassium carbonate‏ و١١‏ ميكرولتر (7؛ مجم ‎١,7‏ مللي جزئ جرامي) من
‎vay
١ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعة. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين‎ methyl iodide ‏وأخيرا يقطر‎ magnesium sulfate ‏وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق‎ methylene chloride silica ‏المذيب تحت ضغط منخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏مجم‎ Ao ‏كمادة تصفية و. بذلك نحصل على‎ methylene chloride 5 hexane ‏من‎ ١:4 ‏مع خليط‎ ‏نظريا) من‎ 787( ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; (M)* 5٠4 MS ‏بلون أصفر باهت؛‎ cu ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة مسبقا:‎ ‏من‎ - Vo (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; ‏نحصل على‎ imethyl iodide (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester, vo ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; ‏نحصل على‎ cmethyl iodide 5 ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏07؛‎ 5٠04 :MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Yo 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester; ‏نحصل على‎ cmethyl iodide
Vay
١٠١ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;
المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- °‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester;‏ ‎imethyl iodide 5‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎٠‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4R5)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎I-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎2-pyridylmethyl chloride s‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-naphthalen-2- yo‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎{MH SAY DMS‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; Y.‏ ‎3-pyridylmethyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester,‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ ‎Yo‏ -من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3 -(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester;‏ ‎Vay‏
١٠ ‏نحصل على‎ 4-pyridylmethyl chloride 5 (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester, ‏11+11(7)؛‎ 0AY tMS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏م -من‎ (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ callyl bromide (3RS,4RS)-3-(4-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ٠١ ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester; ‏نحصل على‎ callyl bromides vo (3RS,4RS)-3-(6-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid fB-trimethyl-silylethyl ester, ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-(fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- +٠ 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :1s0-butyl bromide (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-isobutoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid -trimethyl-silylethyl ester ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ve ‏من‎ -
Vay
١46 (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester benzyl bromide (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester, ° ‏المستخدمة في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester benzyl bromides ٠ (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester {(M+H)™ AT :MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Yo 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester :benzyl bromide (3RS,4RS)-3-(7-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- piperidine-1-carboxylic acid f-trimethyl-silylethyl ester ¢(M)T ‏مده‎ MS ‏كزيت أصفر باهت؛‎ |». ‏من‎ - (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester :benzyl bromide (3RS,4RS)-3-(5-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- Yo piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester {(M)* 085 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vay
١١ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester :benzyl bromide (3RS,4RS)-3-(8-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- ° piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester, ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester ١ :2-methoxyethyl bromide s (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- piperidine-1-carboxylic acid 2- trimethylsilanyl ester, ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏-من‎ Ve (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :[J.
Org.
Chem. 16, 704 (1951)] 3-methoxypropyl chloride s (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester, v. ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :butyl bromide 3 ve (3RS,4R8)-3-(4-butyl-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester, vay
١7 ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :2-methoxybenzyl chloride 3 ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester, ‏المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛‎ ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ٠١ 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :3-methoxybenzyl chloride s (3R,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(3-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester ¢(M)T 1١ :MS ‏م كزيت أصفر باهت؛‎ : ‏من‎ - (3RS,4R8)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester :4-methoxybenzyl chloride (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(4-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- Y. ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester $M+H)" 117 MS ‏أصفر باهت؛‎ cy ‏من‎ - (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester Yo ‘phenethyl bromide vay
احلا ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester,‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- °‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ ‎:phenethyl bromide s‏ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-phenethyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester‏ ‎٠‏ كزيت أصفر باهت؛ ‎(MAH) 0٠١0 MS‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane:‏ ‎(3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanyl-ethyl ester, yo‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethylsilylethyl ester‏ ‎:2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane s ٠٠‏ ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester,‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Yo‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎:3,4-methylenedioxybenzyl chloride 5‏ ‎vay‏
رلا ‎(3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester,‏ المستخدم في شكل خام في الخطوة التالية؛ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)piperidine-1- ٠‏ ‎carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎:[Justus Liebigs Ann.
Chem. 759, 132 (1972)] 2-cyclopropyl-ethyl chloride‏ ‎(3RS,4RS)-3-[4-(2-cyclopropyl-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎٠‏ كزيت قرنفلي باهت؛ ‎(M+H)" 804 MS‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎:2-(2-bromoethoxy)-tetrahydropyran‏ خليط من ‎(3RS,4R8)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-[(RS)- and (SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]- Vo‏ ‎ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-‏ ‎silanylethyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎AMFH)" 17 4 MS‏ إزالة لاحقة لمجموعة الحماية 1110 مع محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من كلوريد هيدروجين في ‎vu‏ ميثانول ( ‎٠‏ دقائق؛ درجة حرارة الغرفة) ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)* 8 5٠ :MS‏ ‎gi‏ 16 ‎vo‏ () محلول من + مجم )0111+ ‎Ale‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎vay‏
١ ‏مجم ( 2,58 مللي جزئ جرامي)‎ TA ‏يتحد مع‎ methylene chloride ‏في ¥ ملليلتر من‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ +,0A ‏مجم؛‎ TV) ‏يضاف £8 ميكرولتر‎ sodium cyanate ‏من‎ ‏إلى هذا المعلق عند صفر مئوية ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك»؛ يقسم الخليط بين‎ ‏وأخبرا‎ magnesium sulfate ‏7؛ تجفف الحالة العضوية فوق‎ © sodium hydrogencarbonate ٠ ‏يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. يستخدم‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester ‏الناتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين.‎ ‏(ب)من‎ ٠ (3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethy! ester, tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏الخام نحصل بإزالة مجموعة الحماية مع‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ه) على‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy}-4-(4- vo fluorophenyl)-piperidine (Mt 78 MS ‏كزيت أصفر باهت؛‎ ١ ‏مثال‎ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ه) بإزالة مجموعة‎ ‏فى 7917 0ل0نيطة160:‎ tetrabutylammonium fluoride ‏الحماية مع‎ v.
‎)١(‏ نحصل على ‎4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy)-ethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine‏
‏كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(M-(PYNCO)]" 718 :MS‏ من ‎4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)-ethoxy]-naphthalen-2- Yo‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏
‏)¥( نحصل على
‎vay
VY. (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethox y-4-(4- fluorophenyl)-piperidine
كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH) 8٠٠ MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester °‏ نحصل كما يلى على ‎B-trimethylsilylethyl carbamates‏ المستخدم كمواد بادئة:
(أ) محلول من ؛© مجم )0+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ ‎٠٠‏ في * ملليلقر من ‎toluene‏ يتحد مع ‎٠‏ مجم ‎+,Y)‏ مللي جزء جرامي) من ‎[Monatsh.
Chem. 33, 397 )1912([ 2-pyridylcarbonyl azide‏ 5 © مجم من ‎.4-dimethylaminopyridine‏ يسخن المحلول إلى إرتداد البخار تحت جو ‎argon‏ لمدة ساعتين. يبرد الخليط ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. يقسم المتبقي بين ‎methylene chloride‏ ومحلول مشبع؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضصغط ‎ve‏ مخفض. ينقى المنتج الخام )7 ‎Vo‏ مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511168 مع خليط ‎7:١‏
من ‎hexane 5 ethyl acetate‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎Ne‏ مجم )799 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(pyridine-2-ylcarbamoyloxy)-ethoxy]-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid f-trimethyl-silylethyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MFH)* ١6١ MS‏ ‎Ye‏ (ب) محلول من ‎٠١8‏ مجم ‎١7(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester‏ في ‎Y‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ 22% مع © ميكرولتر ))£ مجم؛ ‎١.4‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ يضاف إلى ذلك + ميكرولتر ‎١.7 cane £Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎benzoyl chloride >‏ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات وعند ‎٠‏ *"مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎Vay‏
YY) ‏وأخيرا‎ magnesium sulfate ‏تجفف الحالة العضوية فوق‎ © sodium hydrogencarbonate ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يستخدم‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid f-trimethyl-silylethyl ester ‏الخام مباشرة في الخطوة التالية.‎ © 7 ‏مثل‎ ‎10 ‏للموصوف في مثال‎ Allee ‏نحصل على المركب التالي بطريقة‎ ‏تستخجم الطريقة التالية بطريقة مشابهة لمثال © (أ)-(د):‎ ‏على‎ SEM ‏نحصل بإدخال المجموعة‎ methyl salicylate ‏(أ) من‎ 2-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzoic acid methyl ester ١ [M-(CoH +CH,01 ١7 4 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ 2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzoic acid methyl ester ‏(ب) إختزال‎ [2-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-phenyl]-methanol [MACHT 777 MS ‏كزيت أصفر باهت؛‎ ‏ينتج‎ [2-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-phenyl]-methznol ‏(ج) كلورينية من‎ ٠
MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ 1-chloromethyl-2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzene ([M-(C,H4+CH,0)]" 7١١ 8 ‏(د) الكيلية من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid B-trimethyl-silylethyl ester Y. ‏ينتج‎ 1-chloromethyl-2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏©(ز)] مع‎ Jud (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)- benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid B- trimethylsilylethyl ester f(MANH,)* VE MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏من‎ (=) vay
(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(2-trimethylsilyl-ethox ymethoxy)- benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid ‏-م‎ ‎trimethylsilylethyl ester, ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مع‎ B-trimethyl-silylethyl carbamate ‏بواسطة إزالة‎
‎tetrahydrofuran ©‏ بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في مثال © نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏كزيت بلون قرنفلي؛ ‎MS‏ 084 0/4+11(7. (و) إزالة المجموعة ‎SEM‏ عن ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)- Ye‏ ‎benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏بإستخدام محلول ¥ عياري من ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بالطريقة المشابهة للطريقة الموصوفة في مثال *(ز) ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[2-hydroxy-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine vo‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎{(M+H)* 0A :MS‏ مثل 18 نحصل على المركبات التالية بطريقة ‎A Blas‏ للموصوف في مثال ؟١(د)‏ بإزالة ‎:2,2,2-trichloroethyl carbamate‏ ‎Te‏ )1( تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(2-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت أصفر ‎(MH) 377 IMS cl‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(2-fluorophenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ ‎vo‏ (7)نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت أصفر باهت» ‎TTT MS‏ *(04+11)؛ من ‎vay‏
‎(3RS,4RS)-4-(3-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1 -carboxylic‏ ‎acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ (") نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة بيج؛ ‎YTT IMS‏ 04(7)؛ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester.‏ يحضر كما يلي ‎2-trichloroethyl carbamates‏ 2,2 المستخدم كمواد بادئة: (أ) تستخدم الطريقة التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(أ)-(ج):‏ ‎٠٠‏ من ‎Joa ai [-benzyl-4-piperidine 5 2-bromofluorobenzene‏ علسى ‎-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-piperidin-4-ol‏ 1 كزيت أمسفر؛ ‎(OM) YAS tMS‏ الإزالسة اللاحقة تنتج ‎-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ 1 كزيت أصسفر باهت؛ 1/15: ‎L(M)T YY‏ الهيدروبورية اللاحقة تعطي ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎١‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎YAo :MS‏ (1. (ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏+ كزيت أصفر؛ ‎(M-Cy Ho)t YAS :MS‏ بواسطة مجموعة الحماية 80271 مع ‎chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎VY‏ (جب) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(2-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1 -carboxylic‏ ‎acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ ‎vo‏ كزيت أصفر؛ ‎(Mt 244 MS‏ (ج) تستخدم الطريقة التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎١‏ (أ)-(ج) : ل
١ ‏علسسى‎ Ja ai 1-benzyl-4-piperidone 5 3-bromofluorobenzene ‏من‎ ‎AM)" YAe :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ 1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-piperidin-4-ol ‏كزيت بلون‎ 1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏الإزالة اللاحقة تنتج‎ ‏أصفر باهت؛ 777:15 2/(7). الهيدروبورية اللاحقة تعطى‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-piperidine-3-ol ° (M)* YAS MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-piperidin-3-ol ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalen ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine ١ ‏بإزالة مجموعة الحماية 08021 مع‎ .04711(* £Y UMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ )بجل١١ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(3-fluorophenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester Vo (M+H)* oY + :MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ :)ج(-)أ(١ ‏(ه) تستخدم الطريقة التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ 1-benzyl-4-piperidone 5 [J.Chem.Soc. 2857 (1932)] 3-benzyloxy-iodobenzene ‏من‎ ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ 1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-piperidin-4-ol ‏نحصل على‎ ‏الإزالة اللاحقة تنتج‎ .)140+ ©٠773 IMS © 1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏الهيدروبورية اللاحقة تعطى‎ (MT Yoo MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-piperidin-3-ol
AMF FYY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ Ales ‏و) بطريقة‎ Yo (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-piperidin-3-ol ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalen ‏مع‎ ‎vay
١ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)- piperidine .1+11( 01 £ :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١44897( ‏مجم‎ You ‏(ز) محلول من‎ (3RS,4R S)-1-benzyl-4-(3-benzyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ° piperidine
YY) ‏ميكروالتر‎ TEV ‏مع‎ dd all ‏يتحد عند درجة حرارة‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ١,١ ‏في‎ ‎1,7) ‏مجم‎ ١169و‎ N,N-dimethylaniline ‏جزئ جرامي؛ ؛ مكافئ) من‎ (Aa 1,547 ‏مجم؛‎ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ aluminium trichloride ‏مللي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ) من‎ ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏المدة ساعتين ونصف. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين‎ ٠ ‏وأخيرا‎ magnesium sulfate ‏تجفف الحالة العضوية فوق‎ 7 © sodium hydrogencarbonate silica ‏يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 1# مجم‎ hexane methylene chloride ‏من‎ ١:4 ‏مع خليط‎ ‏نظريا) من‎ 17) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine Vo (M)* 477 IMS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ ‏مع‎ benzyl ‏للموصوف في مثال "١(ج))؛ بإزالة المجموعة‎ A Blac ‏(ح)بطريقة‎ ‏نحصل على‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichlororethyl ester Y. ‏المستخدم مباشرة كالمنتج الخام في الخطوة التالية.‎ 4 ‏مثال‎ ‏بالمثّل للعملية الموصوفة فى مثال "؟(ه))؛ بواسطة الهدرجة الحفازة‎ ‏نح_صل علسى‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)-piperidin-3-ol ‏إلى‎ ‎١5 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS)-4-(3-fluorophenyl)-piperidin-3-01 ٠٠ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(و) ينتج‎ BOC ‏إدخال المجموعة‎ .0/1+11(7
Vay
‎١”‏ ا ‎(3RS,4RS)-4-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صسلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) YAMS‏ الألكيلية اللاحقة مع ‎4-benzyloxy-2-chloromethyl-naphthalen‏ بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)‏ يعطي ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluorophenyl)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎4١ IMS‏ © 2(7). إزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام محلول من ‎hydrogen chloride‏ فى ‎methanol‏ بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ح)‏ أخيرا يؤدي إلى ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine, Ye‏ الناتج كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎DMS‏ 447 04+11(7). نحصل كما يلي على ‎4-benzyloxy-2-chlorormethyl-naphthalen‏ المستخدم كمركب بادئ: 0 بوالسطة الكيليسة عاو ‎4-hydroxy-naphthalen-2-carboxylic acid ethyl‏ ‎Agric.
Chem.
Soc.
Japan 24, 313 (1950)] eo‏ ...]مع ‎benzyl bromide‏ بطريق 3 ممائلة للموصسوف قى مثال ؟١()‏ نحصل على ‎4-benzyloxy-naphthalen-2-carboxylic acid ethyl ester‏ كمادة عديمة اللون في الغالب؛ ‎(M)* 7١ 5‏ (ب) إختزال ‎4-benzyloxy-naphthalen-2-carboxylic acid ethyl ester‏ بالمثل لمثال #*(ب) ‎٠‏ > ينتج ‎(4-benzyloxy-naphthalen-2-yl)-methanol‏ كمادة صسلبة عديمة اللون؛ 245: ‎7١6‏ ‎(M)*‏ ‏)—( كلورينية ‎(4-benzyloxy-naphthalen-2-yl)‏ بإستخدام ‎carbon tetrachloride‏ بالمثل لمثال ١(ج)‏ ينتج ‎4-benzyloxy-2-chloromethyl-naphthalen‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M)* YAY :MS‏ 2 مثل ‎7١‏ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ح)‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ ‏بإستخدام محلول من ‎hydrogen chloride‏ فى ‎‘methanol‏ ‎vay‏
\YY ‏نحصل على‎ )١( (3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (MAH) FEY :MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت»‎ (3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester; ° ‏نحصل على‎ )( (3RS,4RS)-4-[4-(phenylsulfonylamino-methyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (M-H) £A2 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ 4-[4-(phenylsulfonylamino-methyl)-phenyl]-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)- ٠٠١ piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (7) (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-benzoylamino)-methyl]-phenyl-3-(naphthalene-2- ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (MAH)® EA) SMS ‏كراتنج عديم اللونء‎ vo (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-benzoylamino)-methyl]-phenyl-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏(؟) تحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(phenylacetyl-aminomethyl)-phenyl]- piperidine 0 ‏من‎ (MAH) £10 :345 ‏كراتنج عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthazen-2-ylmethoxy)-4-[4-(phenylacetyl-aminomethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏(*)نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(benzoylamino-methyl)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2- Yo ylmethoxy)-piperidine ‏*(04+11)؛ من‎ 477 IMS ‏كمادة صلبة بلون برتقالى خفيف»‎
Vay
ا ‎(3RS,4RS)-4-[4-(benzoylamino-methyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏
بواسطة الإزالة المتزامنة للمجموعات ‎SEM‏ و ‎BOC‏ بالمثل للموصوف في المثالين ‎os‏ )2( ° تحضر كما يلي مركبات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (أ) معلق من ‎٠١‏ مجم (0,7 مللي جزئ جرامي) من مسحوق ‎zine‏ نشط؛ ‎VT‏ مجم ‎,١7(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(potassium cyanide‏ #7 مجم ‎+,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎Vi 4 triphenylphosphine‏ مجم )),+ مللي جزئ جرامي) من ‎bis(triphenylphosphine)-nickel (II) dibromide‏ في * ملليلتر ‎acetonitrile‏ يسخن عند ‎"6٠١‏ ‎٠‏ تحت جو ‎argon‏ لمدة © دقائق. يضاف إلى ذلك ‎You‏ مجم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏في شكل صلب. يقلب المعلق الأخضر عند ١٠”مئوية‏ تحت جو ‎Yo sad argon‏ ساعة. يرشح المعلق البني الداكن الناتج فوق ‎"Speedex”‏ و تغسل المادة غير ‎ALE‏ للذوبان مع ‎methylene chloride ve‏ تقسم المادة المرشضحة بعدئذ بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ © تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام )£17 مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع خليط ‎١:١‏ من ‎hexane; ethyl acetate‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎VIA‏ ‏مجم )72 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Y.‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎٠٠١١ MS‏ *(1). (ب) بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester Yo‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalen‏ نحصل على ‎vay‏
٠8 (3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 447 :MS ‏كراتتج بلون أصفر باهت؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7١٠( ‏مجم‎ ١77 ‏(ج) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic ٠ acid tert.-butyl ester ‏ملليلتر )1,0 مللي جزئ جرامي) من محلول‎ ٠# ‏يتحد مع‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ١,5 ‏في‎ ‏جزيئي جرامي مركب فى 1600030:©010180 ويسخن الخليط إلى‎ ١ borane-tetrahydrofuran methylene chloride ‏خليط التفاعل بين‎ andy ‏لمدة 7 ساعات.‎ argon ‏جو‎ aad ‏إرتداد البخار‎ ‏وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق‎ ٠ ‏مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511108 مع خليط‎ VY) ‏مخفض. ينقى المنتج الخام‎ ‏كمادة تصفية. بذلك‎ / Ye ammonia ‏ومحلول‎ mathanol «methylene chloride ‏,؛ من‎ 54 ‏مجم (7979 نظريا) من‎ ٠١١ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperdine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ve {(MHH)* 44697 MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎
(د) محلول من 7؛ مجم )2+ )+ ‎lle‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ »في ؟ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يتحد مع ‎VA‏ ميكرولتر ‎aaa VY,V)‏ 0.177 مللي جزئ ‎٠١ (od‏ مكافئ) من ‎triethylamine‏ ويبرد إلى صفر "مئوية. يضاف في قطرات ‎٠١‏ ‏ميكرولتر )8 ‎Yo‏ مجم؛ ‎١,117‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎١,١‏ مكافئ) من ‎«benzene sulfochloride‏ يسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة. يقسم خليط التفاعل بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ © تجفف الحالة العضوية فوق
‎magnesium sulfate ve‏ وأخيرا يزال المذيب تحث ضغط مخفض. بذلك نحصل على ‎EV‏ مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(phenylsulfonyl-aminomethyl)-phenyl]-3-(naphthalene-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vay |‏
١٠ ‏خام؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين.‎
)8( _بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في (د)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
2 بواسطة الأسيلية مع ‎p-anisoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-benzoamino)-methyl]-phenyl-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
خام؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين. (و) بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في (د)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- ٠١‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
بواسطة الأسيلية مع ‎phenylacetic acid‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(phenylacetylamino-methyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎ve‏ خام؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين. (ز) بطريقة مماثلة للموصوف فى مثال ١(ز)ء‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏مع ‎2-chloromethyl-4-(B-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-naphthalen- Y.‏ ‎2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎[M-(C,H +CH,0)]" 0١ :MS‏ (ح) بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في (ج)؛ بواسطة إختزال المجموعة ‎nitrile‏ في ‎(3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-[4-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ نحصل على ‎vay‏
١١١ (3RS,4RS)-4-(4-cyanophenyl)-3-[4-(2-trimethyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎(MAH) 847 IMS‏
(ط) بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في (د)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-aminomethyl-phenyl)-3-[4-(2-trimethylsil yl-ethox ymethoxy)- °‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
بواسطة الأسيلية مع ‎benzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(benzoylamino-methyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester ٠١‏ الخام المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين. ‎١ Ju‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ح)‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ ‏بإستخدام محلول من ‎hydrogen chloride‏ فى ‎:methanol‏ ‎٠‏ (١)نحصل‏ على ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) TEA DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎٠‏ (7)تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎([M-(Cp Hg)" 7786 771 MS‏ من ‎(3RS J4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3 -(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎Yo‏ تحضر كما يلي المركبات المستخدمة كمواد بادئة: (أ) محلول من ¥ جم ‎V0.0)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‎vay‏
في ‎٠١‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ مطلق يتحد مع 7,77 ملليلتر (1,77 جمء ‎١١7‏ مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ يبرد إلى صفر”مئوية. يضاف في قطرات عند صفر”مئوية محلول من ‎7,١‏ جم ‎VV)‏ مللسي جزئ جرامي) ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ في + ملليلقر ‎dimethylformamide‏ مطلق. يسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎Yo‏ ساعة. ‎oo‏ يقطر المذيب عند ‎٠‏ 8-#”#"مئوية عند ‎١‏ مم ‎Hg‏ بعد ذلك؛ يقسم المتبقي الناتج بين ‎methylene chloride‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام )© جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏مع خليط 8:56 من ‎methylene chloride‏ و2661816 ‎ethyl‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على £0 جم )739 نظريا) من ‎4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎IM-(C4Hg)]* 778607171 :MS‏ (ب)_محلول من *,7 جم ‎Ao)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎acetone‏ يتحد مع ‎v EO‏ ملليلتر ‎lar, 0 AG)‏ جزئ جرامي؛ ‎١50٠‏ مكافئ) من ‎Ve‏ محلول ‎Y) osmium tetraoxide‏ + + جزيئي جرامي فى ‎Ag (tert.-butanol‏ ملليلتر من محلول ‎T+) hydrogen peroxide‏ 7 في ماء) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. يقسم الخليط بين ‎acetate‏ لاطا وماء؛ تغسل الحالة العضوية مع محلول ‎7٠١ sodium bisulfite‏ وماء؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام (7,7 جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11108و مع خليط ‎٠:7 rv.‏ من ‎ethyl acetate y methylene chloride‏ كمادة تصفية. ‎Ja anally‏ على 5:4 مجم ‎ZY)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎IMA(C4HQ)I* 777 ال٠١ tMS‏ ‎vo‏ (ج) محلول من ‎١78‏ مجم ‎TAY)‏ مللي جزء جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ ‎Vay‏
في ©,٠ملليلتر‏ من ‎dimethyl sulfoxide‏ يضاف في قطرات إلى معلق من ‎١١‏ مجم ‎+E)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ (770 مشتت في زيت بلون أبيض) في * ‎lle‏ ‎dimethyl] sulfoxide‏ بعد ‎١١‏ دقيقة يضاف في قطرات محلول من ‎١١‏ مجم (79, مللي جزئ جرامي) من ‎p-methoxybenzyl chloride‏ في ‎١‏ ملليلتر ‎dimethyl sulfoxide‏ عند درجة حرارة © الغرفة خلال ‎٠١‏ دقائق ويقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد ذلك؛ يقسم خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام ‎Yoo)‏ مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏مع خليط ‎٠:7‏ من ‎ethyl acetate hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على بالإضافة إلى مادة بادئة ومنتج ‎bisalkylated‏ 7 مجم ‎ZA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine-1- Ve‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎:MS‏ 444 £04 +[14+11]. (د) بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في (ج)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenyl)-3,4-dihydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester Vo‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎cu‏ بلون أصفر ‎:MS scab‏ بك 417 ‎IM-(C4HgT"‏ ‏. مثال ‎YY‏ ‎5٠6٠0 ()‏ ملليلتر من محلول ‎VY‏ جزيئي جرامي من ‎n-BuLi‏ فى ‎hexane‏ يضاف في قطرات خلال £0 دقيقة إلى محلول؛ مبرد إلى = ‎chia‏ من ‎١١7,8‏ جم ‎116A)‏ جزئ جرامي) من ‎1,4-dibromobenzene‏ في ‎١٠٠١‏ ملليلتر ‎diethyl ether‏ بحيث لاترتفع درجة الحرارة فوق -١1"مثوية.‏ بعد إكتمال الإضافة يقلب الخليط عند -٠7“مثوية‏ لمدة ساعتين ونصف. بعد ذلك؛ ‎vo‏ يضاف في قطرات عند = ‎OV‏ إلى -15”مئوية خلال ساعة واحدة محلول من 0,84 جم ‎LEA)‏ ‏جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-piperidone‏ في ‎"٠١‏ ملليلتر ‎ether‏ بعد الإضافة في قطرات يقلب الخليط عند -<١7”مئوية‏ لمدة ساعتين. من أجل ‎peat)‏ يصب خليط التفاعل البارد في ‎Vay‏
١7 ‏ينقل الخليط إلى قمع فاصسل‎ / Vo ammonium chloride ‏ملليلتر من محلول‎ ٠ ‏وبعدها تستخلص الحالات‎ ether ‏وتنفصل الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية مرتين مع‎ ‏العضوية المتحدة مرتين مع ماء ومحلول ملح طعام مشبع. عندئذ. تجفف الحالة العضوية فوق‎ ‏ضغط مخفض؛ مع الحصول على المنتج الخام كمادة صلبة‎ Cand ‏وتتبخر‎ magnesium sulfate hexane ‏ساخن؛ يتحد المحلول مع‎ methylene chloride ‏مصفرة. من أجل التتقية؛ يذاب هذا في‎ © ‏حتى يبدأ التعكير ويبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب. تزال المادة المترسبة الناتجة‎ ‏جم (7977 نظريا) من‎ ١7١,18 ‏تحت إمتصاص وتجفف. بذلك نحصل على‎ 1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-piperidine-4-ol .01111( YEA (FET MS ةيوثمأ٠١١ ‏كمادة صلبة مصفرة؛ نقطة الإنصهار:‎ ‏جم )70 جزئ جرامي) من‎ IY ‏(ب) خليط من‎ ٠ 1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-piperidin-4-ol ٠٠٠١ ‏جزئ جرامي) في‎ +. 8) p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏جم من‎ ١7١7و‎ ‏يسخن إلى إرتداد البخار على فاصل ماء لمدة ؛ ساعات ونصف. بعد‎ toluene ‏ملليلتر من‎ ‏مع محلول‎ ٠١ ‏ذلك؛ يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضبط إلى أس هيدروجيني‎
م ‎sodium hydroxide‏ ؟ عياري. بعد ‎(old‏ يستخلص الخليط أولا مع ‎Youu‏ ملليلتر ثم مع 500 ملليلتر من ‎methylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎٠٠٠١‏ ملليلتر ماء في كل مرة؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ثم تتبخر ‎Sal‏ ضغط مخفض. بذلك نحصل على ‎٠١1‏ جم )794 نظريا) من ‎1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‏كمادة صلبة مصفرة؛ ‎7٠٠١ YYA DMS‏ “رتتطاط.
‎٠‏ (ج) يضاف 16,59 جم من ‎sodium hydridoborate‏ إلى محلول من ‎81,١‏ جم )107+ جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ في ‎Ye.‏ ملليلقر ‎dimethoxyethane‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. بعد ذلك؛ يضاف في قطرات 15,7 ملليلتر من ‎boron trifluoride etherate‏ عند ‎Yo‏ ؟"مئوية خلال ‎٠١‏ ‏دقيقة؛ بعد ذلك يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ أولا يضاف
‎vo‏ في قطرات ببطء محلول من 38,4 جم ‎٠*٠ potassium hydroxide‏ ملليلتر ماء وبعد ذلك خلال ‎Yo‏ دقيقة يضاف 80,7 ملليلتر من محلول ‎JY hydrogen peroxide‏ بعد ذلك»؛ يغلي الخليط تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. من أجل التجهيزء يرشح خليط التفاعل المبرد ‎God‏
‎Vay
رده "0101" ويشطف هذا مع ‎.methylene chloride‏ يتحد المحلول الناتج مع ‎lle ٠٠١٠١‏ ‎cmethylene chloride‏ تنفصل الحالة العضوية ثم تستخلص- راجعة الحالة ‎ill‏ مع ‎Foo‏ ‏ملليلتر ‎chloride‏ عل01007160. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎7٠٠0‏ ملليلتر ماء في كل مرة؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. إن تبلور المنتج الخام © من ‎aceton‏ ينتج ‎TY‏ جم ‎70V)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏كبللورات عديمة اللون؛ نقطة الإنصهار: 0 ‎Aug YAY‏ (د) يشحن أنبوب "5001601" تحث جو ‎argon‏ مع 754,4 مجم (79, مللي جزئ جرامي) من (0001:)011:010 ‎VIA‏ مجم ‎YF)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene ٠‏ و١٠‏ ملليلتر ‎methanol‏ (مقطر تحت جو ‎(argon‏ ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ينقل المعلق الأحمر- البنى تحت جو ‎J argon‏ غلاية من الصلب سعة ‎YAS‏ ملليلتر مزودة بمدخل زجاجي. بعد ذلك؛ يضاف ‎٠١‏ جم (79 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-piperidine-3-0l‏ ‏(معالج مسبقا مع فحم نباتي نشط)؛ ‎Te‏ ملليلتر ‎methanol‏ و ‎١‏ ملليلتر )£7 مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine ٠‏ تغلق الغلاية. يضبط الضغط إلى ‎Yo‏ بار مع ‎carbon monoxide‏ ويقلب خليط التفاعل عند ‎CY Ye‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة تحت ضغط ثابت. بعد تبريد الغلاية وإبطلاق الغازات يتبخر خليط التفاعل البرتقالي اللون تحت ضغط مخفض. يذاب المتبقي الصلب؛ البرتقالي اللون؛ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎cmethylene chloride‏ يغسل المحلول مرتين مع ‎٠٠١‏ ملليلر من محلول ‎sodium carbonate‏ 70 في كل مرة و»؛ على التوالي؛ مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ماء ثم يتبخر تحت ضغط ‎ve‏ مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل المتبقي الصلب الأصفر- البني كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏بإستخدام خليط ‎١:١‏ من ‎hexane gy ethyl acetate‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 94,/ا جم ‎ZAY)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroxypiperidineyl-4-yl)-benzoic acid methyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار: ‎(MAH) 777 MS ؛ةيوئم*٠١ £1 oF‏ ‎ve‏ (ه) محلول من © جم ‎١5,(‏ مللي جزئ جرامي) ‎(3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroxypiperidine-4-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎vay‏
في ‎٠‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ يتحد عند درجة حرارة الغرفة مع ‎77١‏ مجم (7,5؟ مللي جزئ جرامي) ‎lithium hydridoborate‏ بعد ذلك يسخن خليط التفاعل إلى ١٠"مئوية‏ لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. من أجل التجهيز؛ يتحد خليط التفاعل مع ‎٠١‏ ملليلتر ماء أثناء التبريد مع ثلج وبعد ذلك يستخلص مرتين مع ‎*٠‏ ملليلتر ‎Bethyl acetate‏ كل مرة. تتحد الحالات العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate ©‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. يستخدم ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏الناتج ‎:Ry) ola}‏ ترب ‎(+,V:0:4¢ =ammonia :methanol :methylene chloride‏ في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. (و) محلول من ؟ جم (77, مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidin-3-ol Ve‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يهدرج عند درجة حرارة الغرفة و بار لمدة ؛ ساعات في وجود ‎١‏ ‏جم ‎/palladium oxide‏ فحم نباتي ‎(ZY)‏ من أجل التجهيز؛ ترشح المادة المحفزة تحت إمتصاص فوق ‎"Dicalit”‏ ويغسل المتبقي مرتين مع ‎٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ في كل مرة. يتبخر محلول ‎ethanol‏ تحت ضغط مخفض ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام د خليط ‎١:٠١:65‏ من ‎ammonia y methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١,١‏ جم (779 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidine-3-ol‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎MF Yo VMS‏ (ز) محلول من ١٠جم‏ )07 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidin-3-ol Y.‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ يتحد عند صفر ‎Bd‏ مع 09+ جم ‎OAT)‏ مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ و ‎١77‏ جم ‎0,0V)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ذلك يقطر ‎dimethylformamide‏ في شفاط مضخة زيت ‎op‏ من أجل التنقية؛ يحلل المتبقي »| كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎Jala‏ 7:44 من ‎methylene chloride‏ و ‎methanol‏ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠,8١‏ جم (797 نظريا) من ‎vay‏
ده ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(M-C4H, (0) 777 :MS‏ (ح)محلول من ‎٠,9‏ جم )018 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid °‏ ‎tert.-butyl ester,‏ "7 جم )1,17 مللي جزئ جرامي) ‎triphenylchloromethane‏ و74١١‏ مجم ‎TA)‏ ,1 مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. من أجل التجهيزء يغسل خليط التفاعل مع ‎٠١‏ ملليلتر ماء و١٠ ‎lle‏ ‎٠ ٍ‏ محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 0:8 من ‎ethyl acetate s toluene‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎7,٠8‏ جم )0 ‎IVY,‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine- 1 -carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester Vo‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(M+NH,)* 8071 :MS‏ (ط يضاف 790 مجم (1,05 مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ (مشتت ‎٠‏ 75 في زيت أبيض) إلى محلول من ‎٠,08‏ جم ‎TVA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester Y.‏ و١‏ جم )08,£ مللي جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalene‏ في ‎٠٠١‏ ملليلقر من ‎dimethylformamide‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. من أجل التجهيز؛ يتبخر خليط التفاعل في شفاط مضخة زيت؛ يقسم المتبقي بين ‎lle ٠٠١‏ محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع و١٠٠‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ وبعد ذلك تستخلص مرتين الحالة ‎ve‏ المائية المنفصلة مع ‎٠‏ ملليلتر ‎Aethyl acetate‏ كل مرة. تجفف المواد المستخلصة مع ‎ethyl acetate‏ المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل ‎Vay‏
YYA methylene chloride ‏بإستخدام خليط 1:4 من‎ silica ‏كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZAY) ‏جم‎ 7,7١7 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ hexane (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester (MANH,)" ١١١ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ © (ى) محلول من ١١.٠جم‏ (58, مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalene-2-ylmethoxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎Vo‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يتحد عند درجة حرارة الغرفة مع ؟ ‎lla‏ من ‎hydrogen chloride ٠‏ ¥ عياري فى ‎methanol‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ ‏دقيقة. بعد ذلك يصب المحلول في ‎Yoo‏ ملليلتر من محلول ‎sodium carbonate‏ مشبع ويستخلص هذا المحلول مرتين مع ‎٠‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:54 من ‎methanol s methylene chloride‏ كمادة ‎ve‏ تصفية. بذلك نحصل على ‎58٠‏ مجم (787 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1 -‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MT 549 MS‏ (ك) محلول من £0 مجم )0+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- Y.‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎٠‏ مجم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) ‎VY triethylamine‏ مجم )),+ مللي جزئ جرامي) ‎pivaloyl chloride‏ في © ملليلتر ‎methylene chloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١٠‏ ‏دقيقة. من أجل التجهيزء يخفف محلول التفاعل مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ثم يغسل ‎Yo‏ مع © ملليلتر ماء؛ يجفف فوق ‎sodium sulfate‏ ويتبخر تحثت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافي المتخلف على هلام 511168 بإستخدام خليط 1:4 من ‎ethyl acetate 5 hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎YA‏ مجم (7977 نظريا) من ‎vay‏
٠١ (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimethyl-propionyloxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت عديم اللون؛ ‎-(M+NH,)* £4 :MS‏ ‎(J)‏ محلول من ‎YO‏ مجم ‎١097(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimethyl-propionyloxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- °‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ¥ ملليلتر ‎hydrogen chloride‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎methanol‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ونصف. بعد ‎coll‏ يتبخر محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يرفع المتبقي في ‎cdiethyl ether‏ مع جزء ‎cane V0)‏ 749 نظريا) من ‎2,2-dimethyl-propionic acid (3RS,4RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- ٠١‏ ‎yl)-benzyl ester hydrochloride‏ الناتج في شكل بللورات بيضاء؛ ‎(MFH)* 477 IMS‏ مثال ‎Yr‏ ‏محلول من ١,٠جم‏ )1,09 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1- vo‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎methanol‏ يتحد عند درجة حرارة الغرفة مع ‎"٠‏ ملليلتر من محلول ؟ جزيئي جرامي ‎hydrogen chloride‏ فى 0068001 ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ يتبخرالمحلول تحت ضغط مخفض ويقسم المتبقي بين ٠؟ ‎Sill‏ محلول ‎sodium carboate vy.‏ مشبع و١٠‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ تستخلص ثانية الحالة المائية مع ‎Or‏ ‏ملليلتر ‎cethyl acetate‏ بعد ذلك تتحد الحالات العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎٠١:40‏ من ‎methanol s methyelen chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 577 مجم ‎ZAT)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-[4-[3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl)-methanol Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H) YEA MS‏ مثل ‎Ye‏ ‏ل
١68 ‏بإستخدام‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ (VY ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للمثال‎ ‏حمض.‎ ‏على‎ لصحن)١(‎
Benzoic acid (3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzyl ester 8 ‏'(01+11)؛ من‎ €0Y MS (lll ‏كرغوة عديمة‎ (3RS,4RS)-4-(4-benzoyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )١( 3-methoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- Ve benzyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) EAY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏على‎ لصحن)١(‎ ١ 3,5-dimethoxy-benzoic acid (3RS,4SR)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-benzyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) ©١٠١١ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimethoxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; Y. ‏(؟) نحصل على‎
Cyclohexanecarboxylic acid (3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- 4-yl]-benzyl ester trifluoroacetate ‏من‎ «(MHH)™ £0A MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-cyclohexanecarbonyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalene-2- vo ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‎vay
٠١ ‏نحصل على‎ )*( 2-chlorobenzoic acid (4RS,3RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzyl ester trifluoroacetate ‏*(14+11)؛ من‎ EAT IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏(7)نحصل على‎
Carbonic acid methyl ester (3RS,4RS)-4-(naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzyl ester hydrochloride Y. ‏من‎ (MAH) £47 MS ‏كزيت عديم اللونء‎ (3RS,4R S)-4-(4-methoxycarbonyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )(
Pyridine-4-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- Vo yl]-benzyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) 48 :1,15 ‏كزيت أصفر»‎
Pyridine-4-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidin-4-yl)-benzyl ester; ‏(+4)نحصل على‎ ٠ pyrazine-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- yl)-benzyl ester hydrochloride ‏من‎ «(MHH)* 484 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ pyrazine-4-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-ylj-benzyl ester; Yo ‏تحصل على‎ )9( ‏ل‎
YEY
2-chlorobenzoic acid (3RS,4RS)-4-[3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-4-vl]-benzyl ester trifluoroacetate ‏من‎ (MFHT 031 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-(1-methoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° ¢methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ (14) 4-hydroxy-benzoic acid (3RS,4RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzyl ester hydrochloride ‏(214711)؛ من‎ 478 TMS ‏كمادة صلبة مصفرة»‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ (11)
Pyridine-2-yl-carbamic acid (3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- Vo 4-yl]-benzyl ester hydrochloride = ammonia :methanol :methylene chloride «SiO; +,Y0 Ry «ys ‏كرغوة عديمة‎ ‏من‎ ») 6 (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyloxymethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; Y. ‏نحصل على‎ (1) (3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine ‏من‎ «(MFHY® FAA DMS ‏كزيت أصفرء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (07) vay
VEY
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine كزيت أصفرء ‎((MHH)* EVA DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; °‏ )19( نحصل على ‎(3RS,4RS)-2-chlorobenzoic acid 3-[4-(3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎phenyl]-propyl ester‏ كزيت مصفرء ‎(MAH) 80176 8١4 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chloro-benzoyloxy)-propyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ٠١‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ نحصل على المواد البادئة كما يلي بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ‎١‏ ؟(ك): () نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzoyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كزيت عديم اللون» ‎00Y:MS‏ *(0+11؛ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester and benzoyl chloride.‏ (ب) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxy-benzoyloxy-methyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- Y.‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون» ‎(MAH) CAY MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎ve‏ (ج) نحصل على ‎(3RS,4R8)-4-[4-~(3,5-dimethoxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
١ ‏*(04+11؛ من‎ TY DMS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏نحصل على‎ (9 (3RS,4RS)-4-(4-cyclohexane-carbonyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2- ° ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MHH)" 060A MS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester and cyclohexanecarboxylic acid chloride. ‏(ه) نحصل على‎ "١ (3RS,4RS)-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MAH) eAT IMS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester. vo ‏(و) نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كزيت عديم اللون من‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine- Y. 1-carboxylic acid tert.-butyl ester and chloroformic acid methyl ester. ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏مجم‎ ٠١ ‏(ز) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏مجم )¥1,+ مللي جزئ جرامي)‎ "4 isonicotinic acid ‏مللي جزئ جرامي)‎ oT) ‏مجم‎ VT vo ‏مللي جزئ جرامي)‎ +, VF) ‏مجم‎ 0A ethyldiisopropylamine benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate
Vay
٠6 ‏ساعتين. بعد ذلك؛ يتبخر‎ Badd ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ٠» ‏في‎ (BOP) ‏خليط التفاعل تحت ضغط مخفض ويحلل كروماتوجرافي المتبقي؛ بدون تجهيز إضافي؛ على هلام‎
Vo ‏على‎ Jia a3 ‏كمادة تصفية. بذلك‎ ethyl acetate s hexane ‏من‎ ١:7 ‏بإستخدام خليط‎ silica ٍ ‏مجم (771 نظريا) من‎
Pyridine-4-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2- ° ylmethoxy-piperidin-4-yl)-benzyl ester
AM)t #557 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في (ز) بواسطة تكثيف‎ (2) (3RS,4R S)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester and pyrazinecarboxylic acid ٠١ ‏بإستخدام 1,1-08700011101082016 كعامل تكثيف نحصل على‎ (3RS,4RS)-pyrazine-2-carboxylic acid 4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzyl ester; (M+H)* ect :MS (D=(B) YY ‏تستخدم الطريقة كما يلي بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ yo ‏(ط) الكيلية من‎ (3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)-benzoic acid methyl ester ‏يعطي‎ 2-bromomethyl-1-methoxy-naphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.
A(MHH)* 77١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ trityl ‏(ى) إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ Yo (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
١ (M+H)* £VA :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ك) أسيلية من‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يعطي‎ 2-chlorobenzoyl chloride ‏مع‎ © (3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-(1-methoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)" 6١١ :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ل) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال (ز) بواسطة تكثيف‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- ٠ carboxylic acid tert.-butyl ester and 4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzoic acid (EDC) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ‏بإستخدام‎ ‏كعامل تكثيف نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[4-(2-trimethylsilanyl- Vo ethoxymethoxy)-benzoyloxymethyl]-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester; -(M+NH,)* ١١ :MS ‏كمادة‎ 4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzoic acid ‏على‎ Jon as ‏صلبة عديمة اللون بطريقة مماثلة للموصوف في مثال #() بواسطة تفاع ل‎ © 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl chloride ‏مع‎ 4-hydroxybenzoic acid methyl ester -ester ‏والتصبن القاعدي اللاحق إلى‎ (م) محلول من ‎OV‏ مجم ‎lle ١٠(‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4R8S)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo‏ ‎٠‏ مجم ‎Le + VE)‏ — جزئ جرامي) مسن ‎pyridine-2-carbonyl = azide‏ ‎[H. Saikachi and 1. Kitgawa, Chem. Pharm. Bull. 25 (7), 1651-1657 (1977)]‏ و7 مجم
VAY
٠ ‏يسخن إلى 0٠"مئوية لمدة " ساعات.‎ toluene ‏في ؟ ملليلتر‎ 4-dimethylaminopyridine ‏من‎ ‎alle ١١ ‏بعد ذلك؛ يتبخر 0010606 تحت ضغط مخفض» يرفع المتبقي في‎ ‏ويغسل المحلول بالماء © ملليلتر. بعد ذلك تجفف الحالة العضوية فوق‎ methylene chloride ether ‏وتتبخر تحث ضغط مخفض. يعاد إذابة المتبقي الزيتي مع خليط من‎ sodium sulfate ‏نظريا) من‎ AA) ‏ويتبلور. بذلك نحصل على 64 مجم‎ hexane © (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-2-ylcarbamoylox ymethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 7A MS ¢ lll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ‏مع 15,6 مجم )€ )01 مللي جزئ جرامي) من‎ argon ‏تحت جو‎ 'Schlenk’ ‏(ن)يعباً أنبوب‎ ole ٠١و‎ tri(o-tolyl)phosphine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١,779( ‏مجم‎ 14,7 (Pd(OAC), ٠ ‏دقيقة.‎ ١٠5 ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (argon ‏(مقطر تحت‎ DMF ‏من‎ ‎Goa ‏مللي‎ YY,9) ‏جم‎ AV 0 ‏أثناء التقليب مع‎ argon ‏ملليلتر تحت جو‎ ٠00 ‏قارورة سلفونية‎ Las ‏جرامي) من‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo ‏77,؟ ملليلتر (7,؛؟ مللي جزئ جرامي) من‎ (DMF ‏ملليلتر من‎ ٠ f(—=) Yo Jud ‏ومحلول‎ sodium acetate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YV,0) ‏جم‎ Y,Y0 cacrylic acid ethyl ester ‏المادة المحفزة الصفراء. يقلب خليط التفاعل عند ١"٠”"مئوية لمدة 7 ساعات. من أجل إكتمال‎ ‏مجم من‎ VEY 3 PA(OAC); ‏مجم‎ 5,١ ‏التفاعل» يضاف بعد © ساعات محلول من‎ ‏يتبخر خليط التفاعل الداكن على جهاز تبخير دوار.‎ DMF ‏في © ملليلتر‎ tri(o-tolyl)phosphine ٠ ‏ويغسل المحلول المعكر ثلاث مرات بالماء؛ يجفف فوق‎ ether ‏يرفع المتبقي الصلب الرمادي في‎ ‏ويتبخر تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافي المتبقي الصلب الأصفر على‎ sodium sulfate ‏كمادة تصفية. بعد التبلور‎ ethyl acetate s hexane ‏من‎ ١:7 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏جم هلام‎ ؟©٠‎ ‏نحصل على 6,17 جم (7997 نظريا) من‎ ethyl acetate ‏من‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1- Yo carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* ١1١7 MS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎ vay
VEA
‏(س) الكيلية من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بالمثل للعملية الموصوفة في مثال 7 "(ط) يعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 011 MS ‏كراتنج أصفر باهت؛‎ (DIBAH) diisobutylaluminium hydride ‏ملليلتر )© مللي جزئ جرامي) من محلول‎ 0 (5) ‏إلى محلول من 198 مجم‎ By’ — ‏يضاف في قطرات عند‎ (hexane ‏جزيئي جرامي فى‎ ١( ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Te). (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏دقيقة. بعد ذلك؛ يتحد‎ Ve ‏#"مئوية لمدة‎ ٠- ‏ويقلب الخليط عند‎ toluene ‏ملليلتر‎ ١© ‏في‎ ‏ملليلتر 6018001 ويسخن إلى درجة حرارة‎ ٠١ ‏خلبط التفاعل في قطرات عند = 34000 مع‎ ‏ملليلقر ماء و١ ؟ ملليلقر محلول‎ Vo ‏الغرفة. من أجل التجهيزء يعالج خليط التفاعل مع‎ ve
Or ‏مشبع أثناء التبريد مع ثلج وبعد ذلك يستخلص ثلاث مرات مع‎ potassium sodium tartrate sodium sulfat ‏في كل مرة. تتحد الحالات العضوية؛ تجفف فرق‎ ethyl acetate ‏ملليلتر من‎ ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 4 725 مجم )700 نظريا) من‎ ethyl acetate 5 hexane ‏من‎ 1 (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethyoxy)- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) £VE MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (ف) أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ مع ‎benzoyl chloride‏ بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ‎(YY‏ ينتج ‎vay‏
١4 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propenyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كراتنج عديم اللون؛ ‎oVA :MS‏ (11711. (ص) محلول من ¥ جم )0.70 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1- °‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ 22% مع ‎٠٠١‏ مجم ‎[palladium‏ فحم نباتى (نوع ‎(E101R‏ ويهدرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ‎eld‏ ترشح المادة المحفزة وتشطف مع 6018001. تتبخر المادة المرشحة تحت ضغط مخفض وتتحد المادة المتبقية الرمادية الخفيفة (1,997 ‎(p>‏ مع ‎٠‏ ثلك من ثلاث دفعات هدرجة مماثلة (إجمالي ‎Foo A‏ جم). من أجل ‎Ami‏ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام 511:08 بإستخدام خليط ‎٠:7‏ من ‎ethyl acetates hexane‏ كمادة تصفية وبعد ذلك يتبلور من ‎hexane [ethyl acetate‏ بذلك نحصل على 7,67 جم (7497 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidine- 1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ كبللورات عديمة اللون؛ ‎(MHHY" 78 :MS‏ )3( بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ‎(LB) YY‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎(M+H)* YA :MS‏ ‎(L)‏ بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ‎o(—2) YY‏ بواسطة إختزال ‎(3RS,4R5)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ بإستخدام ‎lithium hydridoborate‏ نحصل على ‎vay‏
You (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" 5977 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ش) أسيلية‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يعطي‎ (YY ‏للعملية الموصوفة في مثال‎ Jilly 2-chlorobenzoyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorobenzoyloxy)-propyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester
AMFH)T 1756 VET MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون» غير متبلورة؛‎ ٠
Yo ‏مثال‎ ‏جم (1,9 مللي جزئ جرامي) من‎ ١ ‏خليط من‎ (i) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-piperidin-3-ol ‏ملي جزئ جرامي) من‎ V4, ¥) ‏ملللقر‎ ٠,١ ل)بج(١7١‎ Ji] ‏جزئ جرامي)‎ YY.) ‏جم‎ +,4 5 chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ‏م‎ ‏ساعة. من أجل‎ VA ‏لمدة‎ iY vo ‏يسخن إلى‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ lithium carbonate ‏ملليلتر ثلج- ماء وبعد ذلك يستخلص ثلاث مرات مع‎ Yoo ‏التجهيزء يصب خليط التفاعل المبرد في‎ ‏كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ _dethyl acetate ‏ملليلتر من‎ Yo ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛. تحلل كروماتوجرافي المادة الخام‎ sodium sulfate ‏كمادة تصفية.‎ hexane s methylene chloride ‏بإستخدام خليط 7:7 من‎ silica ‏الناتجة على هلام‎ - ‏نظريا) من‎ ZV) ‏جم‎ ١,9 ‏بذلك نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester :MS ¢():) =hexane :methylene chloride «SiO;) «,VY Ry ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎
AMANH * 2731 ‏كات كحت‎ vo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7,١( ‏جم‎ ٠“ ‏(ب) خليط من‎
Vay
Ve (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester, ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ glacial acetic acid ‏ملليلتر‎ Yoo ‏منشط في‎ zine ‏جم من‎ V,08 ‏وبعدها‎ glacial acetic acid ‏يشطف المتبقي مع‎ zing ‏لمدة © ساعات. من أجل التجهيزء يرشح‎ ‏ملليلقر محلول‎ Yo ‏يتبخر المحلول حتى الجفاف تحت ضغط مخفض. يقسم المتبقي بين‎ ٠ ‏بعد ذلك؛ تستخلص الحالة المائية‎ ethyl acetate ‏مشبع و٠ ملليلتر‎ sodium carbonate ‏في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ Yo ‏المنفصلة مرتين مع‎ ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. إن التبلور من المتبقي بإستخدام خليط 1:7 من‎ sodium sulfate
‎hexane ethyl acetate‏ ينتج ‎YO‏ مجم )£87 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-piperidine-3-ol Ve‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MF YoV (Yeo MS‏ ينقى السائل الأصلي بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:4 من ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. نحصل على ‎٠١١‏ مجم (718 ‎(Loki‏ إضافي. (ج) محلول من ‎YO‏ مجم ‎٠,77(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-piperidine-3-ol vo‏ في ‎١١‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ يتحد مع ‎١١96‏ مجم ‎١ TY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ و١٠‏ مجم ‎V,YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١5‏ ساعة. بعد ذلك؛ يقطر ‎dimethylformamide‏ في شفاط مضخة زيت ويتبلور المتبقي من خليط ‎١‏ من ‎ether‏ و6:ة16. بذلك نحصل على ‎1١8‏ مجم ‎Ze) x.‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-bromopheny!)-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎((M-CyHg)t 7١٠ 79449 :MS‏ التحليل الكروماتوجرافي للسائل الأصلي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 7:54 من ‎methanol 3 methylene chloride‏ كمادة ‎Yo‏ تصفية ينتج 17 مجم )718 نظريا) إضافي من المنتج. (د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7 ؟(د)؛ بواسطة كربونيلية ‎vay‏
YoY (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كمادة محفزة في وجود‎ 1,2-bis(diphenylphosphino)-propane 3 PACL(CH;CN), ‏بإستخدام‎ ‏ساعة نحصل‎ YE ‏عند ١٠٠”مئوية لمدة‎ carbon monoxide ‏بار من‎ ٠١ ‏تحت‎ triethylamine ‏على‎ 0 (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M-C Hg)" 774 :MS dy5ic’) £1-1£0,0 ‏كبللورات بيضاء؛ نقطة الإنصهار:‎ ‏بواسطة الكيلية‎ (BL) VY ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (—2) (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid ٠١ tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- ‎carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)" 59775 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ١ ‏عن‎ BOC ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(ل)؛ بعد إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-4-yl)benzoic acid methyl ester hydrochloride ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- Y. carboxylic acid tert.-butyl ester; .(M-OCH;)* Y¢¢ :MS ١ ‏مثال‎ ‏على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؟ ؟(ل) بإزالة المجموعة‎ Juans :BOC yo ‏على‎ لصحن)١(‎ vay
١٠7 (3RS,4RS)-3-[3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl]- methanol
كمسحوق عديم اللون غير متبلورء ‎IMS‏ £08 *(04+11)؛ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-hydroxymethyl-phenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; °‏ )7( نحصل على ‎Benzoic acid (3RS,4RS)-3-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-benzyl ester‏ ‎hydrochloride‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» ‎f(MFAH)* £0 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(3-benzoyloxymethyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- Ve‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ نحصل كما يلي على المشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (أ) بطريقة مماثلة للموصسوف في مثال ؟ ؟(أ)-(د)؛ بالبدء من ‎3-bromophenyllithium‏ ‏وع(ه1-060271-4-010©0؛ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1-benzyl-3-hydroxypiperidine-4-yl)- benzoic acid methyl ester Vo‏ كراتنج أصفر باهت؛ ‎(M)* 778 IMS‏ (ب) تنشق المجموعة ‎benzyl‏ عن ‎(3RS,4RS)-3-(1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)-benzoic acid methyl ester‏ بواسطة الهدرجة الحفازة بطريقة مماثلة للموصسوف في مثال ؟"(ه). يتحول ‎«(3RS,4RS)-3-(3-hydroxypiperidin-4-yl)-benzoic acid methyl ester ٠‏ بدون تنقية وتمييز إضافيين» مع ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ بالمثل لمثال 7 "(ز) إلى ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester,‏ ‎-(M-OCH;)* + ¢ :MS‏ ‎٠‏ (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(La) YY‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
Vet ‏نحصل على‎ 1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalen ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-methoxycarbonyl- ‎phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH)* 087 MS ‏كمسحوق غير متبلور أصفر خفيف؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7؟"(ه)؛ بواسطة إختزال‎ © (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-methoxycarbonyl- phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ lithium hydridoborate ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-hydroxymethyl-phenyl)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve (MHH)* 054 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ه)_بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7 7(ط)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ Ve (3RS,4RS)-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester (MHNH,)* £37 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بواسطة إختزال‎ (2) YY ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- Y. carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ lithium hydridoborate ‏مع‎ ‎4-(3-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic ‎acid tert.-butyl ester (M+H)" £2A MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏(ز) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ vay
Veo (3RS,4RS)-4-(3-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎benzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3-benzoyloxymethyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+NH,)* 274 :MS‏ مثال 7 نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(TY‏ بواسطة إزالة المجموعة ‎:BOC‏ ‎٠‏ (١)نحصل‏ على ‎(3RS,4RS)-3-[3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzoic‏ ‎acid methyl ester‏ كمسحوق غير متبلور عديم اللونء ‎f(MAH)T £AY MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-methoxycarbonyl-‏ ‎phenyl)-piperidine-1-carbpxylic acid tert.-butyl ester; vo‏ ‎(Y)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzoic acid methyl‏ ‎ester‏ ‏كزيت عديم ‎«MAH)* TV DMS sll‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- 9‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ مثل ‎YA‏ ‏بواسطة إزالة المجموعة ‎BOC‏ عن ‎OV‏ مجم من ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluoromethylphenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ خام في طريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎VY‏ نحصل على ‎vay‏
١ (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluoromethylphenyl)- piperidine
كراتنج أصفر باهت؛ ‎(MHH)* 487 :MS‏ يحضر كما يلي ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluoromethylphenyl)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ المستخدم كمادة بادئة: محلول من ‎VA‏ مجم )7+ )4+ مللي جزئ جرامي) من ‎diethylamino-sulfur trifluoride‏ ‎(DAST)‏ في ‎١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يبرد إلى ‎dy giao‏ ويضاف إلبه في قطرات ‎٠‏ محلول من +8 مجم ‎eV oY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-hydroxymethyl-phenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎١‏ ملليلتر كلوريد مثيلين عند ‎Tm‏ إلى ‎pom‏ خلال © دقائق. يسخن المحلول الأصفر الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لساعة واحدة. بعد ذلك؛ يقسم الخليط بين مد ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎(Jo sodium hydrocarbonate‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. بذلك نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluoromethylphenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ خام؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين. . مثل 4 0( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(YY‏ بالبدء من ‎1-benzyl-4-piperidone‏ و ‎rac.-2-[2-(4-bromophenyl)-ethoxy)-tetrahydropyran‏ ‏نحصل على ‎(RS)-1-benzyl-4-[4-[2~(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-phenyl]-piperidin-4-ol‏ ‎vo‏ كزيت أصفر؛ ‎(MAH)* 45 MS‏ (ب) محلول من ‎YA‏ جم ‎VAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(RS)-1-benzyl-4-[4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-phenyl]-piperidin-4-ol‏ ‎vay‏
١٠7 ‏عياري ويقلب عند‎ ¥ hydrochloric acid ‏ملليلتر من‎ 47٠0 ‏يتحد مع‎ methanol ‏في € ملليلتر‎ ‏ملليلقر‎ ١5٠١0 ‏درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. من أجل التجهيزء يصب محلول التفاعل في‎ ‏ملليلتر‎ ٠٠٠١ ‏مشبع وبعدها يستخلص ثلاث مرات مع‎ sodium hydrogencarbonate ‏من محلول‎ ‏وتتبخر‎ sodium sulfate ‏في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏من‎ ‏م تحت ضغط مخفض. من أجل تنقية المادة الخام؛ يجرى التحليل الكروماتوجرافي الوميضي على‎ ‏كمادة تصفية. بذلك‎ methanol s methylene chloride ‏من‎ 8:55 Lala ‏بإستخدام‎ silica ‏هلام‎ ‏نظريا) من‎ AE) ‏جم‎ 0٠,6 ‏نحصل على‎ 1-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidin-4-ol (M+HH)" 7١١ MS ‏كمادة صلبة مصفرة‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7 "(ب)؛ بواسطة تفاعل إزالة من‎ ٠ 1-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidin-4-ol ‏نحصل على‎ p-toluenesulfonic acid ‏بإستخدام‎ ‎2-[4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-phenyl]-ethanol ‎(MF YAY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ج) + من‎ YY ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (2) Vo 2-[4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-phenyl]-ethanol ‏بواسطة الهيدروبورية نحصل على‎ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidin-3-ol (MF 3٠١١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوف فى مثال “(ه) ومثال 7؟(ز)؛ بواسطة الهدرجة الحفازة إلى‎ ٠ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidin-3-ol ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidin-3-ol, ‏إلى‎ di-tert.-butyl dicarbonate ‏الذي بدون تنقية وتمييز إضافيين» يتحول مع‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid Yo tert.-butyl ester; {(M+H)* YYY :MS ‏زيت عديم اللون»‎ vay
١ ‏من‎ (QTY ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ trityl ‏بإدخال المجموعة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid ٠ tert.-butyl ester (MH+NH,)* 581 MS ‏كرغوة عديمة اللون؟؛‎ ‏للموصوف في مثال 7 "(ط)؛ من‎ Alles ‏(ز) بطريقة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏بواسطة الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)" 77١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (BR) YY ‏(ح بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ trityl ‏بواسطة إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-
I-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. (M+H)* £1Y :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ld ‏بواسطة‎ (YY ‏(ط بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-
I-carboxylic acid tert.-butyl ester ‎cyclopropanecarboxylic acid chloride geo ٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-cyclopropylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay
١٠١ (MAH) 07/7 :145 ‏كزيت عديم اللون؛‎
(ى) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7 ؟(ل)؛ بواسطة إزالة المجموعة ‎BOC‏ عن ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-cyclopropylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
© بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎cyclopropanecarboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-‏ ‎4-yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate‏ كمادة صلبة بيضاء؛ ‎(MHH)* £¥ MS‏ ‎reo.‏ ‎ye‏ نحصل على المركب التالي بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎YY‏ بواسطة الإزالة المتزامنة لمجموعات ‎:trityl s BOC‏ نحصل على المصسقطاء - ‎(3RS,4RS)-2- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl}‏ ‎hydrochloride‏ ‎vo‏ كمسحوق أبيض» ‎(MAH) FY IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ مثال ‎©١‏ ‏نحصل على المركبات 3000 بطريقة مماثلة لمثال ‎(TY‏ بواسطة إزالة المجموعة ‎BOC‏ ‎ov.‏ بإستخدام حمض: (١)نحصل‏ على ‎acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenyl]-‏ 3602016 ‎ethyl ester hydrochloride‏ كمادة صلبة ‎«(MHH) £77 MS eliay‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-yimethoxy)- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ (7)نحصل على ‎vay‏
٠٠ 3-methoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenyl]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH)? £97 MS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4- {4-[2-(3-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ° ‏نحصل على‎ )7( 2-methoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenyl]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) 597 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS)-4- {4-[2-(2-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ye ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏(؛) نحصل على‎
Benzyloxyacetic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenyl]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) © ٠١ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ vo (3RS,4R5)-4-[4-(2-benzyloxyacetoxy-ethyl)-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (9) (4-methoxyphenyl)-acetic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-yl-methoxy)- piperidin-4-yl]-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate Y. ‏من‎ (MHH)T ©٠١ :145 ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-[(4-methoxyphenyl)-acetoxy]-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏(1)نحصل على‎ ve
Cyclohexanecarboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- 4-yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate vay
YY
‏من‎ (MAH) 4977 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyclohexylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏د ()نحصل على‎ 2,6-dichlorobenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏من‎ «(MAH)T © MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dichloro-benzoyloxy)-ethyl]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ٠١ ‏ع0 الإط1061؛‎ chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ )0( 2,6-dimethoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- 4-yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏من‎ «(M+H)T 5*7 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ vo (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimethoxy-benzoyloxy)-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-pipridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ¢methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏(4)نحصل على‎ 2-acetoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- Y. yl)phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏*(14+11)؛ من‎ ©7 4 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoxy-benzoyloxy)-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine]-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ¢methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ve ‏نحصل على‎ (1) vay yy 2-chlorobenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏من‎ (MAH) 5٠٠ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-[4-[2-(2-chlorobenzoyloxy)-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° ‘methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ (11)
Pyridin-2-yl-carbamic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- 4-yl)-phenyl]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) 487 DMS ‏كرغوة عديمة اللونء‎ 0. (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ (17)
Phenylcarbamic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenyl]-ethyl ester hydrochloride Yo ‏من‎ (MAH) 094A MS ‏كمادة صابة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylcarbamoyloxy-ethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (17)
Pyridine-3-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- v. yl)-phenyl]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ f(MAH)T 50١ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-pyridin-3-ylcarbonyloxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.butyl ester; ‏نحصل على‎ (VE) ve
Pyridine-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3 -naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- y)-phenyl}-ethyl ester vay yy ‏من‎ (MAH) 579 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (3RS,4RS)-pyridine-2-carboxylic acid 2- {4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl]-ethyl ester; ‏نحصل على‎ (12)
Thiophene-3-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy- ° piperidin-4-yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏من‎ (MAH) 577 DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-thiophen-3-ylcarbonyloxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ٠ ‏نحصل على‎ (11)
Thiophen-2-ylacetic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate ‏من‎ (MAH) EAT EMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-thiophene-3-ylacetoxy-ethyl)- Vo phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.butyl ester ¢methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ (VY)
Imidazole-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- 4-yl)-phenyl]-ethyl ester trifluoroacetate Y. ‏من‎ «(MAH)® 4257 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ )١ A) Yo
Benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- 4-yl]-phenyl]-ethyl ester hydrochloride vay
كمادة ‎lia‏ مصفرة»؛ ‎(MFTH) VY MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethyl)-phenyl-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ نحصل على المواد البادئة التالية بالمتل للعملية الموصوفة في مثال ‎(YY‏
‎(i)‏ تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون» 1/48: ‎«(MANH* OAT‏ من ض ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and benzoyl chloride; Ve‏
‏(ب) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-phenyl}-3-(naphthalene-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كزيت عديم ‎(MAH) 597 MS (lll‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- vo‏ ‎1-carboxylic acid tert.- butyl ester and 3-methoxybenzoyl chloride;‏ (ج) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-methoxybenzoyloxy)-ethyl]-phenyl} -3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ كزيت عديم اللوون ‎)٠:7 =ethyl acetate thexane ¢Si0,) +,¥0 Rp‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 2-methoxybenzoyl chloride;‏
‏(د) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxyacetoxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏
‏كزيت عديم اللون» ‎((MANH AYY IMS‏ من ‎vay‏
٠١5 (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester and benzyloxyacetyl chloride;
‎dai (8)‏ على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-methoxyphenyl)-acetoxy]-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏
‏كزيت عديم اللون» ‎(MNH 171 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 4-methoxyphenylacetyl chloride;‏ (و) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-cyclohexylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- Ve‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت ‎ane‏ اللون» ‎(MAH) 25977 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and cyclohexanecarboxylic acid chloride;‏ ‎ve‏ (ز) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dichlorobenzoyloxy)-ethyl]-phenyl } -3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون» ‎(MANH,)* 15١ DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 2,6-dichlorobenzoyl chloride; Ye‏ )2( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimethoxy-benzoyloxy)-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة» ‎f(MANH,)T 47 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3 -naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- Yo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 2,6-dimethoxybenzoyl chloride;‏ (ط) نحصل على ‎vay‏ yi (3RS,4RS)-[4-(4-(2-(2-acetoxy-benzoyloxy)-ethyl]-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine]-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MANH 471 IMS ‏كزيت عديم اللونء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester and O-acetylsalicylic acid chloride; ° ‏(ى) نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorobenzoyloxy)-ethyl]-phenyl}-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ o(MANH)T 1٠١ MS (lll ‏كزيت عديم‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- ١ 1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 2-chlorobenzoyl chloride; ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ 7(م)؛ بواسطة تفاعل‎ (<) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ pyridine-2-carbonyl azide ‏مع‎ ve (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 887 :MS ‏كبللورات عديمة اللون»‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال؛ ؟(م)؛ بواسطة تفاعل‎ (J) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- Y. 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ phenyl isocyanate ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylcarbamoyloxy-ethyl)-phenyl]- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMFH) 481 MS ‏عديم اللون»‎ cy Sve ‏بواسطة تكثيف‎ (5) VE ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (2)
Vay
و ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and nicotinic acid‏
نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-pyridin-3-ylcarbonyloxy-ethyl)-‏ ‎phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كزيت عديم اللونء ‎(MH)* 23Y DMS‏ إن) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ 7(ز)؛ بواسطة تكثيف ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ بإستخدام ‎1-carbonyldiimidazole‏ ,1 كعامل تكثيف نحصل على ‎(3RS,4RS)-pyridine-2-carboxylic acid 2-{4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidin-4-ylj-phenyi)-ethyl ester‏ كزيت عديم اللون» ‎(MH) 459 MS‏ (س) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؟7(ز)؛ بواسطة تكثيف ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- Vo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and thiophene-3-carboxylic acid‏ بإستخدام ‎1,1-carbonyldiimidazole‏ كعامل التكثيف نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-thiophen-3-ylcarbonyloxy-ethyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كبللورات بيضاء ‎(M+H)* o¥YY :MS‏ (ع)بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ 7(ز)؛ بواسطة تكثيف ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 3-thiophenacetic acid‏ بإستخدام ‎1,1-carbonyldiimidazole‏ كعامل التكثيف نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-thiophene-3-ylacetoxy-ethyl)- vo‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللونء 348: 307 ‎(MANH,)*‏ ‎Vay‏
VIA
‏بواسطة تكثيف‎ (J) VE ‏(ف) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester and imidazole-2-carboxylic acid ‏كعامل التكثيف نحصل على‎ 1,1-carbonyldiimidazole ‏بإستخدام‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ylcarbonyloxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- s ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 007 :MS «sll ‏كمادة صلبة عديمة‎ (A) (2) YY ‏تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ ‏(ص) الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid ٠١ tert.-butyl ester ‏يعطى‎ 1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)- ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMANH*® AYY :MS ‏كزيت عديم اللونء‎ ١ ‏من‎ trityl ‏(ق) إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)- ‏م‎ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* TA MS «sll ‏كزيت عديم‎ ‏(ر) أسيلية‎ (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo ‏يعطى‎ benzoyl chloride ‏مع‎ ‎vay
4+ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethyl)-phenyl]-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون» ‎(M+NH)" TAS IMS‏ مثل ‎TY‏ ‏5 نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7؟(ل) بواسطة إزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام حمض:
‎)١(‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-naphthalen-2-ylmethoxymethyl-‏ ‎phenyl)-piperidine hydrochloride‏
‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎o(MHH)T EAA CMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxymethyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏
‎dani(Y)‏ على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-phenoxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine vo‏
‏كرغوة صفراءء ‎MS‏ £08 (11711)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-phenoxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏
‎Juani(Y)‏ على ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)- Y.‏ ‎phenyl]-piperidine trifluoroacetate‏
‏كزيت عديم ‎(MAH) £14 MS (sll‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Yo‏ بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ فى ‎‘methelen chloride‏ (؟) تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‎vay‏
٠ ‏من‎ 1,1111( FV MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي مشتقات‎ ‏بواسطة الكيلية‎ (LB) YY ‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ © (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxymethyl)- ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye -(Y:Y = ethyl acetate hexane ¢Si0;) ٠٠١ Rp ssl ‏كزيت عديم‎ ‏مجم )180+ مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠١ ‏(ب) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مللي‎ 110A) ‏مجم‎ VEY ‏يتحد بالتتابع مع‎ tetrahydrofuran ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏في‎ ve ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +,0A) ‏مجم‎ 94 ctriphenylphosphine ‏جزئ جرامي) من‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠,*( ‏مجم‎ ١177و‎ azodicarboxylic acid diethyl ester
Vo ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydroquinone monomethyl ether ‏ويستخلص‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ Yo ‏ساعة. من أجل التجهيز؛ يخفف خليط التفاعل مع‎ sodium sulfate ‏مشبع. تجفف الحالة العضوية فوق‎ sodium carbonate ‏ملليلترمحلول‎ ٠ ‏مع‎ ٠ silica ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏مجم من زيت عديم اللون‎ YEO ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methylene chloride ‏بإستخدام‎ ‏يحتوي على‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester Yo ‏بالإضافة إلى‎
Vay
١7١ (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-phenoxymethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مت ىن ‎.(methylene chloride <Si0,)‏ تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎Ho) (a) YY‏ ‎٠‏ (ج) الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester‏ مع ‎2-bromomethyl-1-methoxy-naphthalene‏ يعطى ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ٠١‏ نحصل ‎chin‏ بعد إزالة المجموعة 078/1؛ على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-(1-methoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethyoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ « بعد التفاعل مع ‎phenol‏ بالمثل للعملية الموصوفة في (ب)؛ على ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)- Vo‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم ‎ethyl acetate :hexane «810,) ٠74 Rp toll‏ = ¥:1(. د بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(LB) YY‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ مع ‎methyl iodide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MANH " 557 :MS‏ ‎v‏ مثل ‎rT‏ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(J)YY‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة حمض: ‎vay‏
‏نحصل على‎ )١( (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethyl)-phenyl]- piperidine hydrochloride ‏من‎ (MAH) 45 4 MS ‏كبللورات بيضاء»‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethyl)-phenyl]- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على خليط من‎ (Y) (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(RS)- and -[(SR)-2-phenylsulfinyl- ethyl]-phenyl]-piperidine ‏من خليط من‎ (MAH) 476 MS sll) ‏كمادة صلبة غير متبلورة عديمة‎ ٠ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-[(RS)- and -[(SR)-2-phenylsulfinyl- ethyl]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏()نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-phenyl]- piperidine hydrochloride Vo ‏من‎ (MAH) EAT :115 ‏كبللورات بيضاء؛‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏()نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzothiazol-2-ylsulfanyl-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- Y. ylmethoxy-piperidine ‏من‎ (MAH) YY MS ‏عديمة اللون»‎ 52 S (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzothiazol-2-ylsulfanyl-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏(*)نحصل على‎ vo (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-benzylsulfanyl]- benzothiazole
Vay
يرف كرغوة صفراءء» ‎IMS‏ 499 *(04+11)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(benzothiazol-2-ylsulfanylmethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ (7)نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(1-phenyl-1H-tetrazol-5- °‏ ‎ylsulfanylmethyl)-phenyl]}-piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون» ‎(MAH) 0+ A DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-‏ ‎ylsulfanylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎٠‏ (7)نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)-phenyl]-piperidine‏ ‏كرغوة مصفرة» ‎(MAH) 478 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎vo‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة:
(أ) يقلب خليط من ‎٠٠١‏ مجم )087+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎YY‏ مجم ‎1,Y4)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎YAS 5 tributylphosphine‏ مجم ‎1,Y4)‏ مللي جزئ ‎٠‏ جرامي) من ‎diphenyl sulfide‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎pyridine‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. بعد ‎cell)‏ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض ويحلل ‎Adal‏ بدون تجهيز إضافيء كروماتوجرافي مباشرة على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية. ‎Jani‏
على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كزيت عديم اللون في ناتج كمي؛ ‎(MAH) 20% MS‏ ‎vay‏
ا (ب) يضاف ببطء شديد قطرات من محلول من ‎YT‏ مجم ‎le TT)‏ جزئ جرامي) من ‎tetrabutylammonium oxone‏ في درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎١78‏ مجم ‎lle +, YT)‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ بعد 1 ساعات؛ يتبخر محلول التفاعل تحت ضغط مخفض ويحلل المنتج الخام كروماتوجرافي على هلام 511168 بإستخدام خليط 1:7 من ‎hexane‏ ‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية من أجل فصل ‎sulfone‏ المتشكل بالفعل. نحصل على ‎٠٠١‏ مجم ‎ZY)‏ نظريا) من خليط من ‎(3RS,4RS)-3-napthalen-2-ylmethoxy-4-[4-[(RS)- and -[(SR)-2-phenylsulfinyl- Ye‏ ‎ethyl]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون الذي يتبللور بالتدريج؛ ‎(MAH) eV MS‏
(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في (ب)؛ بدءا من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏
بإستخدام فائض من ‎tetrabutylammonium oxone‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MHNH HT ٠١١ MS‏ ‎Yo‏ (د) بطريقة مماثلة للموصوف في (أ)؛ ‎Jey‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎bis-(benzothiazol-2-yl)disulfide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzothiazol-2-ylsuifanyl-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كمادة صلبة مصفرة؛ ‎(M+H)* ١١ MS‏ (ه)_بطريقة مماثلة للموصوف في ‎of)‏ بتفاعل ‎Vay‏
YYe (3RS,4R S)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ (benzothiazol-2-yl) disulfide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(benzothiazol-2-ylsulfanylmethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2- ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° (M+H)* 8941 :MS ‏كرغوة مصفرة؛‎ ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في (أ)؛ بتفاعل‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ bis-(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) disulfide ‏مع‎ 0٠ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(1-phenyl-1H-tetrazol-5- ylsulfanylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+Na)* 17٠ MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏(ب)؛ من‎ YY ‏(ز) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- Vo 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethyl)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester {(M+NH)* 000 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مال ؛؟‎
(أ) إلى محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ في ‎٠١‏ ملليلقر من ‎tetrahydrofuran‏ يضاف ‎TA‏ مجم )11+ مللسي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ وبعد ذلك ‎Yo‏ مجم ‎Y1)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎methanesulfonic acid chloride‏ في قطرات عند صفر مئوية. يقلب محلول التفاعل عند درجة vay
حرارة الغرفة لمدة 0 دقيقة؛ بعد ذلك يضاف ‎FA‏ مجم ‎FF)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2-mercaptopyrimidine‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة إضافية. من أجل التجهيز؛ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ يرفع المتبقي في ‎٠‏ ؟ملليلتقر ‎methylene chloride‏ ثم يستخلص مع ‎٠١‏ ملليلقر ماء. تجفف الحالة العضوية فوق ‎sodium sulfate ٠‏ وبعدها يتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام 8 بإستخدام خليط ‎٠:8‏ من ‎ethyl acetates hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠٠١‏ مجم ‎AY)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت مصفر؛ ‎(MAH) 0£Y IMS‏ (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(J)YY‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-4-yl)-benzylsul fanyl]-‏ ‎pyrimidine‏ ‏كرغوة مصفرة؛ ‎(MHH)* ££Y DMS‏ ‎k‏ مثال ‎re‏ ‏نحصل على المركبات 3000 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(J)YY‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بإستخدام حمض:
‎)١(‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)benzylsulfanyl]-6-nitro-‏ ‎benzothiazole hydrochloride Y.‏
‏كرغوة مصفرة» ‎MAH)" SEY DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(6-nitro-benzothiazol-2-‏ ‎ylsulfanylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏
‎(V)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl } -propionitrile Yo‏ ‎trifluoroacetate‏
‏كمسحوق بلون أبيض» ‎(MAH) 7١77١ :MS‏ من ‎Vay‏
و ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-cyano-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethox y-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
-methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎
نحصل كما يلي على مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: © (أ) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ؛ ؟(أ)؛ يتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎6-nitro-2-mercaptobenzothiazole‏ نحصل ‎«le‏ عبر ‎mesylate‏ المحضرة في الموقع؛ ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(6-nitro-benzothiazol-2-‏ ‎ylsulfanylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye‏ كمادة صلبة بلون أصفرء ‎(MFH)* 147 MS‏
(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؟(أ)؛ يتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎٠‏ مع ‎dimethylformamide potassium cyanide‏ نحصل على؛ عبر ‎mesylate‏ المقابلة؛ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-cyano-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كمسحوق بلون أبيض؛ ‎(MHH)* EV) MS‏ ‎TJ‏ ‎Y.‏ 0( 40 جم )££ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium permanganate‏ مسحوق مذاب في خليط من ‎٠٠١‏ ملليلتر ماء و١٠٠‏ ملليلتر ‎acetic acid‏ جليدي وكذلك ‎٠١,7‏ جم )¥ مللي جزئ جرامي) من ‎tetrabutylammonium iodide‏ يضاف إلى محلول من © جم ‎VAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في ‎©٠0٠0‏ ملليلتر ‎benzene‏ يقلب خليط التفاعل جيدا لمدة ‎€A‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ تتفصل الحالات. تغسل الحالة العضوية مع ‎٠٠١‏ ملليلتر محلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع. يتغير ‎vay‏
YVA
لون الحالة المائية بإضافة محلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع وبعدها تستخلص مرتين مع دفعات ‎٠‏ ملليلتر ‎methylene chloride 5 ethyl acetate‏ تتحد الحالات العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. تنقى المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط بنسبة 1:84 من ‎methylene chloride‏ و ‎methanol‏ كمادة تصفية؛ بعد تحضير العمود مسبقا مع خليط بنسبة ‎٠1:10:46‏ من ‎«methylene chloride‏ ‎.ammonia 5 methanol‏ بذلك نحصل على 7,6 جم (0 75 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎phenyl]-acetic acid‏ ‏كمادة صلبة عديمة ‎(sll‏ غير متبلورة؛ ‎(MAH) 59775 MS‏ ‎٠‏ (ب) محلول من ‎١٠١‏ مجم ‎TY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎phenyl]-acetic acid‏ 00 مجم ‎¥Y)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎2-amino-1-phenyl-ethanone‏ في © ملليلقر من 06 يتحد بالتتابع مع 6,؛؛ ميكرولتر (77,. ‎be‏ جزئ جرامي) ‎triethylamine ve‏ و16 مجم ‎١,77(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎0-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ ‎(TPTU)‏ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎YA Bad‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ يتبخر خليط التفاعل في شفاط مضخة زيت؛ يرفع المتبقي في ‎Yo‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ويغسل مع © ا ملليلتر ماء. تجفف الحالة العضوية فوق ‎Ag sodium sulfate‏ تحت ضغط مخفض. تتنقى المادة الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام 511108 بإستخدام خليط بنسبة 59:95 من ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠١١٠١‏ مجم )2718 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ (2-0x0-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-‏ ‎methyl]-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+Na)* 19 :MS‏ (ج) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7 ؟(ل)؛ بالبدء من ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[(2-0x0-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- methyl]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-2-{4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl } -N-(2-oxo0-2- phenyl-ethyl)-acetamide trifluoroacetate ° ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ BOC ‏كمسحوق بلون أبيض بإزالة المجموعة‎ (M+H)* £€4Y :MS ¢methylene chloride ry ‏مثل‎ ‎Hm) (TY ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ نم)١(‎ ٠ (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenyl]-acetic acid and 3-amino-1-phenyl-propan-1-one [H. Zinner and ©.
Brossmann, J. Prakt. Chem. 5, 91 (1958)] ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ (3-0x0-3-phenyl-propylcarbamoyl)- vo methyl]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏يعطي‎ BOC ‏بعد إزالة المجموعة‎ (sd) (MAH) ١١7 :MS (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl]-N-(3-0x0-3- phenyl-propyl)-acetamide trifluoroacetate (MHHY" 5097 MS ‏كمسحوق بلون أبيض؛‎ “٠ ‏من‎ (Y) (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenyl]-acetic acid and 2-hydroxy-1-phenyl-ethanone ‏كعامل تكثيف نحصل على‎ 1, 1-carbonyldiimidazole ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-0x0-2-phenyl- Yo ethoxycarbonylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏يعطي‎ BOC ‏الذي؛ بعد إزالة المجموعة‎
Vay
YA. (3RS,4RS)-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl]-acetic acid 2- oxo-2-phenyl-ethyl ester trifluoroacetate
كمسحوق بلون أبيض؛ ‎AMHH)T 44 4 :MS‏ )7( من ‎(3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- °‏ ‎phenyl]-acetic acid and phenol‏ مع ‎1,1-carbonyldiimidazole‏ كعامل تكثيف نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-phenoxycarbonylmethyl-phenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎٠‏ الذيء بعد إزالة المجموعة ‎BOC‏ يعطي ‎(3RS,4RS)-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenyl]-acetic acid‏ ‎phenyl ester trifluoroacetate‏ كبللورات بلون أبيض؛ ‎(MFH)* £0Y :MS‏ مثال ‎TA‏ ‎re‏ () محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎phenyl]-acetic acid‏ في © ملليلتر ‎dimethylformamide‏ يتحد مع ‎5٠‏ مجم ‎0,7١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎-carbonyldiimidazole‏ 1 ويقلب الخليط عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يبرد ‎vs‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يضاف محلول من £0 مجم )7+ مللي جزئ جرامي) من ‎benzamide oxime‏ في ؟ ‎dimethylformamide lll‏ ويقلب الخليط عند ‎٠‏ **مئوية لمدة ساعة واحدة. من أجل التجهيز؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقطر ‎dimethylformamide‏ في شفاط مضخة زيت. تتحلل كروماتوجرافيا المادة المتخلفة على هلام 8 بإستخدام خليط بنسبة 1:7:14,» من ‎methanol «methylene chloride‏ ‎ammonia ys Yo‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 50 مجم (7977 نظريا) من ‎benzamide oxime‏ ‎ester‏ كرغوة عديمة النون؛ ‎‘methylene chloride «SiO;) +, A (Rp « MH+H)™ 44 :MS‏ ‎.(+,V:e:9¢ =ammonia :methanol‏ ‎vay‏
ايا (ب) محلول من ‎٠0‏ مجم )10+ مللي جزئ جرامي) من ‎oxime ester‏ 02870106 في ‎٠١‏ ‏ملليلتر ‎dimethylformamide‏ يسخن إلى ‎eV Ye‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. من أجل التجهيزء يتبخر الخليط تحت ضغط مخفض ويحلل كروماتوجرافيا المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎٠:4‏ ‏من ‎ethyl acetate 5 hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 67 مجم (7977 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5- °‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎(M+NHy)" 047 :MS‏ (ج) بطريقة ممائلة للموصوفة في مثال ‎(YY‏ بالبدء من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ٠١‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(3-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate‏ كمسحوق بلون أبيض» ‎IMS‏ 71؛ ‎¢(MHH)*‏ بواسطة إزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎trifluoroacetic acid ٠‏ في ‎-methylene chloride‏ مثل 4؟
(أ) محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎YY)‏ + مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎phenyl]-acetic acid‏ ‎v.‏ في © ملليلتر ‎methylene chloride‏ يتحد مع ‎١‏ مللليلتر من محلول ‎diazomethane‏ في ‎ether‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعتين إضافيتين. يتبخر محلول التفاعل تحت ضغط مخفض
ويستخدم ‎(3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ م ‎Rp‏ مر ‎o():Y = ethyl acetate :hexane «Si0,)‏ الناتج في إنتاج كمي؛ في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي. (ب) محلول من ‎٠١١‏ مجم )1 مللي جزئ جرامي) من ‎Vay‏
YAY
(3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonyl-methylphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ساعة. من أجل التجهيزء‎ YA ‏يسخن إلى ١"٠”مئوية لمدة‎ hydrazine hydrate ‏ملليلتر‎ ١.5 ‏في‎ ‏يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتحد مع ؟ ملليلتر ثلج- ماء ويستخلص مرتين‎ ‏كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ methylene chloride ‏مع © ملليلتر‎ © ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. بذلك نحصل على 17 مجم )777 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydrazinecarbonylmethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎S‏ 552 عديمة ‎ammonia methanol :methylene chloride «SiO;) +, YY Rp 0s‏ = ‎yy.‏ 10:90 )+( (ج) خليط من ‎٠١‏ مجم ‎Y)‏ )+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydrazine-carbonylmethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎YV,V‏ ميكرولتر ‎Y)‏ )+ مللي جزئ جرامي) من 01110-56020816 ‎od triethyl‏ ماليلتقر ‎ethanol ve‏ يغلي تحت إرتداد البخار لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد التبريد يتبخر الخليط تحت ضغط ‎aide‏ ‏ويحلل كروماتوجرافيا المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎٠:7‏ من ‎ethyl acetate s hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠١‏ مجم )768 ‎(Loki‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-[ 1,3 ,4]oxadiazol-2-‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ © كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MA+H)* ove :MS‏ (د) بطريقة ‎Alles‏ للموصوفة في مثال ‎(J) TY‏ بالبدء من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]Joxadiazol-2-‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ نحصل على ‎vo‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-‏ ‎ylmethyl)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate‏ ‎vay‏
YAY
.0/+11( 49771 MS ‏كمسحوق بلون أبيض؛‎ 5+ ‏مثال‎ ‏بإستخدام‎ phenylmagnesium chloride ‏مجم ))0,+ مللي جزئ جرامي) من‎ 7١ ‏يضاف‎ (i) ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏سرنجة إلى محلول من 80 مجم‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyano-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- ° carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يغلي خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ؟ ساعات؛ بعد‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ (Yo ‏(مثال‎ ‏عياري.‎ ١ hydrochloric acid ‏ذلك يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويحلل مائيا مع 4 ملليلتر من‎ ‏بعد ذلك يقلب الخليط عند ٠#"مثوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم يبرد إلسى درجة حرارة الغرفة‎ sodium sulfate ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏ويستخلص مرتين مع‎ ٠ ‏خليط‎ dass silica ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافيا المتبقي على هلام‎ ‏كمادة تصفية. يتحول الخليط‎ ammonia ‏و‎ methanol «methylene chloride ‏من‎ 1:14 ‏الناتج من‎ (3RS,4RS)-3-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenyl]-1-phenyl- propane-1-one and (3RS,4RS)-3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- Vo phenyl} -propionic acid ‏المقابلة بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(و) وبعدها يحلل كروماتوجرافيا‎ BOC ‏إلى المشتقات‎ ‏كمادة تصفية. بذلك نتحصل‎ ethyl acetate 5 hexane ‏من‎ ١:7 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏على هلام‎ ‏مجم (714 نظريا) من‎ VY ‏على‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-0x0-3-phenyl-propyl)-phenyl]- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .(V:Y = ethyl acetate :hexane) ٠ ‏كرغوة عديمة اللونكبتا:‎ ‏بالبدء من‎ (TY ‏للموصوفة في مثال‎ Alias ‏(ب) بطريقة‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-0x0-3-phenyl-propyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo ‏نحصل على‎ methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بإستخدام‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎
Vay
YAS
(3RS,4RS)-3-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenyl]-1-phenyl- propane-1-one trifluoroacetate كمسحوق بلون أبيض؛ ‎4*٠ MS‏ (11+11. مثال ‎4١‏ ‏0 (أ) محلول من ‎٠١‏ مجم ‎VF)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(3-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎oY 5 [(—a) YT‏ ملليلتر (73© مللي جزئ جرامي) من محلول ‎sodium hydroxide‏ ‎١‏ عياري في " ملليلتر ‎methanol‏ يقلب عند ١“"مئوية‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. من أجل التجهيزء ‎٠‏ يتعادل خليط التفاعل مع ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ويستخلص مرتين مع ‎lle ٠١‏ ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تتحد الحالات العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. يتبلور المتبقي من خليط من ‎hexane‏ و016:2© ‎diethyl‏ بذلك نحصل على ©؛ مجم (7975 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎benzoic acid vo‏ كبللورات عديمة اللون؛ ‎(MAH)T 5767 :MS‏ (ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(TT‏ بتكثيف ‎(3RS,4RS)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎benzoic acid‏ ‎٠‏ مع ‎benzylamine‏ بإستخدام ‎1-carbonyldiimidazole‏ ,1 كعامل التكثيف نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(3-benzylcarbamoyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+H)" 00) :MS‏ )—( بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(TY‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(3-benzylcarbamoyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Yo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ نحصل على ‎vay‏
Y Ae (3RS,4RS)-N-benzyl-3-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-benzamide hydrochloride
كمسحوق بلون أبيض؛ ‎AMHH)* £0) :MS‏ مثال 47 0 نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(J)YY‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎‘methylene chloride‏ )1( نحصل على ‎(3RS,4RS)-N-benzyl-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzamide‏ ‏كمسحوق بلون أبيض» 145: £07 ‎(MAH)‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzylcarbamoyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ٠١‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ (") نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-N-(3-oxo0-3-phenyl-‏ ‎propyl)-benzamide trifluoroacetate‏ ‎vo‏ كمسحوق بلون أبيض» ‎(MAH) 497 :MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-0x0-3-phenyl-propylcarbamoyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ )7( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-y1}-N-(2-0x0-2-phenyl-‏ ‎ethyl)-benzamide trifluoroacetate Y.‏ كمسحوق بلون أبيض» ‎«MAH)* 479 DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3~(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-0x0-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ نحصل كما يلي على المشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: ‎(i) vo‏ بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١؛(ب)؛‏ بواسطة التصبن القلوي لمركب ‎(3RS,4RS)-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
VAT
‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzoic acid (OM) £11 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7 ؟(ب)؛ بتكثيف‎ 0 (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzoic acid ‏نحصل على‎ benzylamine ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzylcarbamoyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ (M+H)* 051 :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏بتكثيف‎ (TT ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- benzoic acid ‏نحصل على‎ 3-amino-1-phenyl-propane-1-one ‏مع‎ ٠٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-0x0-3-phenyl-propylcarbamoyl)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 597 :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏بتكثيف‎ (TT ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- Y. benzoic acid ‏نحصل على‎ 2-amino-1-phenyl-ethanone ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-ox0-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" eva :MS ‏عديمة اللون؛‎ 52 | ٠ ‏مثال ؟4‎ ‏جزئ جرامي) من‎ Gla ¥) ‏جم‎ ١ ‏محلول من‎ )( ‏ل‎
YAY
(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester aluminium oxide ‏على‎ (72) rhodium ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏يتحد مع‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏يرشح خليط‎ dll ‏بعد‎ hydrogen ‏بار‎ ٠١ ‏**مئوية تحت ضغط‎ ٠ ‏ويهدرج لمدة © ساعات عند‎ ‏ويتبخر‎ methanol ‏ملليلتر‎ Yoo ‏المرشح المساعد مع‎ Jue ‏جم من 016811؛ يعاد‎ ٠0 ‏التفاعل فوق‎ المحلول الناتج تحت ضغط مخفض. بذلك نحصل في ناتج كمي على خليط ‎١:7‏ أو ‎Yi)‏ من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(trans- and -(cis-4-methoxycarbonyl-cyclohexyl)-‏ ‎piperidine-4-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MAH) FEY DMS‏ ‎Ye‏ تستخدم الطريقة التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7 "(ه) و(ح)-(ل): (ب) من خليط ‎٠:7‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(trans- and -(cis-4-methoxycarbonyl-cyclohexyl)-‏ ‎piperidine-4-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بالإختزال بإستخدام ‎lithium hydridoborate‏ نحصل على خليط ‎١:7‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethyl-cyclohexyl)-piperidine- vo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MAH) YY EMS‏ (ج) من خليط ‎٠:١‏ أو ‎3:١‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethyl-cyclohexyl)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ نحصل بإدخال المجموعة ‎trityl‏ على خليط ‎١:7‏ أو ‎Yi‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-hydroxy-4-(4-trityloxymethyl-cyclohexyl)-piperidine- |‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎C{(M+H)" oVY MS‏ ‎vo‏ )3( بواسطة الكيلية خليط ‎٠:١‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-hydroxy-4-(4-trityloxymethyl-cyclohexyl)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎Vay‏
Y AA
‏من‎ 3:١ ‏أو‎ ٠:7 ‏يعطى خليط‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-trityloxymethyl- cyclohexyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHNH VAY MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ 3:١ ‏أو‎ ١:7 ‏(ه) من خليط‎ oe (3RS,4RS)-cis- and -trans-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-trityloxymethyl- cyclohexyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏أو‎ ٠:7 ‏نحصل على خليط‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بإستخدام‎ trityl ‏بإزالة المجموعة‎ ‏من‎ YO (3RS,4RS)-cis- and -trans-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-hydroxymethyl- ٠١ cyclohexyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 487 :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ )5( بواسطة أسيلية خليط ‎٠:7‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-(4-hydroxymethyl-‏ ‎cyclohexyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ مع ‎benzoyl chloride‏ ينتج خليط ‎٠:7‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-4-(4-benzoyloxymethyl-cyclohexyl)-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
A(M+H)* 0A :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‎ve‏ (ز) من خليط ‎٠:7‏ أو١:؟‏ من ‎(3RS,4RS)-cis- and -trans-4-(4-benzoyloxymethyl-cyclohexyl)-3-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام ‎hydrogen chloride‏ في 06018001 نحصل على خليط ‎١:7‏ أو ‎YO‏ من ‎benzoic acid (3RS,4RS)-cis- and -trans 4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- Yo‏ ‎yl)-cyclohexylmethyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎AMHH)* £0A :MS‏ ‎Vay‏
اد مثل 44 تستخدم الطريقة التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7 ؟(أ)-(ج): ‎(i)‏ نحصل على ‎1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-4-ol‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎((M+H)™ 7١“ :MS‏ بالبدء من ‎.4-iodoanisole s 1-benzyl-4-piperidone‏ ‎٠‏ (ب) نحصل على ‎1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ كمادة صلبة بلون بيج ‎«(M+H)* YA :MS‏ بالبدء من ‎1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-4-ol‏ ‏بواسطة الإزالة. (ج) إن هيدروبورية ‎1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ تعطي ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ كبللورات عديمة اللون؛ ‎MS‏ ‎AMT YAY 0٠‏ (د) £4,7 ملليلتر )£9,7 مللي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ) من حوالي محلول ‎١ boron tribromide‏ جزيئي جرامي في ‎methylene chloride‏ يضاف في قطرات عند 72-7*مثوية خلال ‎٠١‏ دقائق إلى محلول ‎VFA‏ جم ‎Ale YEAY)‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎٠‏ في ‎YEA‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يقلب هذا المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك؛ يصب خليط التفاعل في ‎VO‏ ملليلتر من خليط ثلج/ ماء؛ يضبط إلى أس هيدروجيني ‎A‏ مع محلول ‎١ sodium hydroxide‏ عياري ويستخلص ثلاث مرات مع ‎٠٠٠0‏ ‏ملليلتر ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تغسل الحالات العضوية مع كمية قليلة من الماء؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 01880651010 تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينتج هذا ‎LEY oy.‏ جم من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ في شكل رغوة بلون أبيض؛ ‎AM) YAY (MS‏ )0( محلول من © جم )111 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏في ‎Vo‏ ملليلتر من ‎ethyl methyl ketone‏ يتحد بالتتابع مع ‎٠١,84‏ جم )£78 مللي جزئ جراميء ‎£,A‏ مكافئ) من ‎rac.-2-(2-iodo-ethoxy)-tetrahydropyran‏ و 5,79 جم ‎oY)‏ مللي جزئ جرامي؛ © مكافئ) ‎potassium carbonate‏ يقلب هذا الخليط عند 18”مئوية لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. بعد ذلك؛ يتبخر الخليط إلى بضع ‎olla‏ يصب في ‎٠٠0‏ ملليلتر من خليط تلج/ ماء ‎vay‏
١٠6 ‏في كل مرة. تغسل الحالات‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ Yoo ‏ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ‏تتبخر‎ «magnesium sulfate ‏العضوية المتحدة مرة واحدة مع كمية قليلة من الماء؛ تجفف فوق‎ ‏تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. المنتج الخام الناتج (11,81 جم) ينفصل على‎ ‏كمادة تصفية وينتج‎ methanol y methylene chloride ‏بإستخدام خليط 1:19 من‎ silica ‏هلام‎ ‏نظريا) من خليط من‎ AVF) ‏جم‎ ©,” © (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]- phenyl]-piperidin-3-ol .(Y:% = methanol :methylene chloride «SiO;) +,0¢ Rj ¢¢y sll ‏كزيت عديم‎ ‏بواسطة الكيلية خليط من‎ (I) TY ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS5)-1-benzyl-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]- Ve phenyl]-piperidin-3-ol ‏نحصل على خليط من‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and (SR)- tetrahydro-pyran-2-yloxy-ethoxy]-phenyl]-piperidine .)١:١ = ethyl acetate methylene chloride «SiO,) +,£7 Ry ‏كزيث عديم اللون؛‎ ve ‏بإستخدام‎ benzyl ‏للموصوفة في مثال *؟(ا)؛ بإزالة المجموعة‎ A Blas ‏(ز) بطريقة‎ ‏نحصل على خليط‎ potassium carbonate 5 chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ‏من‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl Y. ester {(M+H)™ 100 ‏,61ت‎ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ +, YAO) ‏مجم‎ 5٠٠١ ‏(ح) محلول من‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl Yo ester vay
١٠ ‏مللي جزئ جرامي)‎ 0AM) ‏ملليلتر ماء و١ جم‎ ١ ‏يتحد مع‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ ‏901]0016ع0-0100. يقلب هذا المعلق عند درجة حرارة الغرفة‎ acid monohydrate ‏ساعة؛ ثم يتبخر لنصف الحجم تحت ضغط مخفض ويستخلص أربع مرات مع‎ ١,8 ‏لمدة‎ ‏ماء. تغسل الحالات العضوية مرة واحدة مع كل من محلول‎ /methylene chloride ‏نظام‎ ‏تجفف فوق‎ cal «sodium chloride ‏مشبع ومحلول‎ sodium hydrogencarbonate ٠ ‏تتبخر تحث ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام‎ magnesium sulfate ‏كمادة‎ methanol 5 methylene chloride ‏بإستخدام خليط 1:4 من‎ silica ‏مجم) على هلام‎ £10)
تصفية. ينتج هذا ‎VEE‏ مجم (79749 ‎(Lai‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ٠١‏ كمسحوق عديم اللون؛ غير متبلور؛ 145: 874,7 ‎(MHNH,)* oY)‏
(ط) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 4 ؟(م)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester and pyridine-2-carbonyl‏ ‎azide vo‏
نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-ethoxy-‏ ‎phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏
(MAH) IVE IVY DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎
‎٠»‏ (ى) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ©"(ب)؛ بواسطة معالجة ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy-‏ ‎ethoxy]-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏
‏مع ‎zine‏ في ‎sala acetic acid‏ نحصل على ‎pyridin-2-yl-carbamic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)T 4948 MS‏ مثال 46 ‎vay‏
١7١ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ©؟"(ب):‎ ‏نحصل على‎ )١( carbamic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- phenoxy]-ethyl ester ‏من‎ (MAH EYVIMS ‏كزيت عديم اللونء‎ 0 (3RS,4RS)-4-[4-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; ‏نحصل على‎ (1) morpholine-4-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester ١ ‏من‎ (MAH) 491 :245 ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; ‏نحصل على‎ (7) (3RS,4RS)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine vo ‏من‎ «(MHH) YEA MS ‏كزيت عديم اللونء‎ (3RS,4RS)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; ‏نحصل على‎ (1) (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethanol Y. ‏من خليط من‎ (MAH) TVA MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء غير متبلورة؛‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester
THP ‏مع الإزالة المتزامنة لمجموعة‎ Yo ‏نحصل على المشتقات المستخدمة كمواد بادئة كما يلي:‎ ‏من‎ op) YE ‏بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ 0
Vay
١7 (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester and sodium isocyanate
نحصل على ‎(3RS,4R S)-4-[4-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester °‏ كزيت عديم ‎(V1) = acetone :methylene chloride S107) +, YA Rp esl‏ (ب) محلول من ‎You‏ مجم )107+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ ‎٠‏ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎toluene‏ يتحد بالتتابع مع ‎Yoo‏ ملليلتر ‎V,A)‏ مللي جزئ جرامي؛ © مكافئ) من ‎cmorpholine-4-carbonyl chloride‏ 778 مجم ‎+A)‏ ,¥ مللي جزئ جرامي» 0,0 مكافئ) من ‎4-dimethylaminopyridine‏ و١٠‏ ميكرولتر ‎١,0785(‏ مللي جزئ جراميء ‎١9‏ مكافئ) من ‎diacetate‏ 010071000. يغلي هذا الخليط تحث إرتداد البخار لمدة ‎TE‏ ساعة. أثناء التفاعل يضاف ‎١٠‏ ملليلتر ‎١,4(‏ مللي جزئ جرامي؛ © مكافئ) من ‎morpholine-4-carbonyl chloride‏ ‎ e‏ و8١‏ مجم )1,071 ‎Ale‏ جزئ جرامي؛ ‎7,١‏ مكافئ) من ‎4-dimethylaminopyridine‏ ويغلي الخليط تحت إرتداد البخار لمدة ‎YE‏ ساعة إضافية. يصب خليط التفاعل؛ بعد تبريده مرة واحدة إلى درجة حرارة الغرفة؛ في ‎٠٠١‏ ملليلتر خليط ثلج/ ‎cele‏ يقلب لمدة 0 دقائق ويستخلص ثلاث مرات مع ‎chloride‏ 0160171606. تغسل كل من الحالات العضوية مرة واحدة مع ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف ‎vs‏ بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام )067 مجم) على هلام ‎Jat silica‏ خليط 1:4 من ‎hexane‏ و2061006 كمادة تصفية. بذلك نحصل على 47 مجم )718 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(morpholin-4-ylcarbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ أرفمتت ‎(MAH) TY‏ ‎vo‏ (ج) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(VY‏ بواسطة ألكيلية ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‏[مثال 4 4 (ج)] مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎vay‏
‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة بلون بيج؛ 145: ‎£YV‏ 1(7). التفاعل اللاحق مع ‎chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ يعطي ‎(3RS,4RS)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- °‏ ‎carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ كزيت مصفر؛ ‎:MS‏ كف 41 ‎J(M+NH,)*‏ ‏مثال £1 )1( بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال “(ه)؛ بواسطة الإزالة المحللة الهيدروجينية للمجموعة ‎benzyl ٠‏ من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ إمثال 4 ؟(د)] نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-0l‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) ٠٠١ : 5‏ (ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7"(ز)؛ من ‎4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎١‏ بإدخال المجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎S‏ 542 عديمة اللون؟؛ ‎A(M-C4Hg)" YYV :MS‏ )3( خليط من 0,£ جم ‎V0,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Y.‏ ‎ester,‏ ‎٠8‏ جم ‎AYA)‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) من ‎2-(3-chloropropyl)-2-phenyl-[1,3]dioxolane [J.
Med.
Chem. 34, 12 (1991)],‏ 1 جم )10,0 مللي جزئ جرامي؛ 4 مكافئ) من ‎Ys potassium carbonate‏ ‎VY) aa vo‏ مللي جزئ ‎(da‏ 0748© مكافئ) من ‎potassium iodide‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎ethyl methyl ketone‏ يقلب في وعاء مغلق؛ محكم الضغط عند درجة حرارة حمام ١٠٠*مثئوية‏ لمدة ‎1٠١‏ ساعة. يصب خليط التفاعل في خليط ثلج/ ماء ويستخلص ثلاث مرات مع ‎-ethyl acetate‏ ‎vay‏
Yde ‏مشبع؛ تجفف‎ sodium chloride ‏ومحلول‎ ele ‏تغسل كلا من الحالات العضوية مرة واحدة مع‎ ‏تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل الزريت ذو‎ anagnesium sulfate ‏فوق‎ ‏من‎ 1:١ ‏إلى‎ ١:4 ‏بإستخدام تدرج فصل من خليط‎ silica ‏جم) على هلام‎ YO,VY) ‏اللون الأصفر‎ ‏نظريا) من‎ ZVY) ‏كمادة تصفية. ينتج هذا 4 8,7 جم‎ ethyl acetate 3 hexane (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 484 MS ‏بلون أبيض متبلور؛‎
(د) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(La) YY‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏
مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-phenyl-[ 1,3 ]dioxolan-2-yl)-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كبللورات بلون أبيض؛ ‎AMHH) 67 4 MS‏ ‎vo‏ (ه) محلول من ‎VAY‏ مجم ‎FY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-phenyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ¥ ملليلتر ‎Yj tetrahydrofuran‏ ملليلتر ‎hydrochloric acid‏ ¥ عياري يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Alu) Y‏ وعند ٠*"مئوية‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد ذلك يصب خليط التفاعل في ‎vy.‏ خليط ‎١:١‏ من ‎sla‏ ومحلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع ويستخلص ثلاث مرات مع © الاا». تغسل كلا من الحالات العضوية مرة واحدة مع ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 018806511070 تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل الزيت عديم اللون )110 مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:4 من ‎methylene chloride‏ ‎methanol 5‏ (يستخلص ضد © حجم 7 1111011 مركز). ينتج هذا ‎١7,4‏ مجم ‎ZAY)‏ نظريا) ‎Yo‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-1-phenyl-‏ ‎butan-1-one‏ ‎Vay‏
١7 ‏(ه0+11.‎ 807 MS ‏في شكل زيت عديم اللون؛‎ 577 Ji ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثئلة للموصوفة في مثال 46 (د)-(ه) أو "(لج)-‎ ‏(ه):‎
نم)١(‎ ٠ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
بواسطة الألكيلية مع ‎5-bromomethylbenzo[b]thiophene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-phenyl-[ 1,3]dioxolan-2-‏ ‎yl)-propoxyl-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ١‏ 5؛: ‎o(MHH)T +7١‏ كراتنج بلون أصفر خفيف. الإزالة اللاحقة لمجموعات ‎acetal § BOC‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-1-‏ ‎phenyl-butan-1-one‏ ‏كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH) 487 DMS‏
)7( من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-phenyl-[ 1,3 ]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
بواسطة الألكيلية مع ‎5-(chloromethyl)indan‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(indan-5-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-phenyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]- ٠٠‏ ‎phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎((M+H)* 1٠ :MS‏ كراتنج بلون أصفر خفيف. الإزالة اللاحقة للمجموعة ‎BOC‏ ولمجموعة 1 ينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-1-phenyl-butan-‏ ‎1-one Yo‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎AMFH)* 470 DMS‏ () من ‎vay‏
Vay (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]}- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester 3-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene ‏بواسطة الألكيلية مع‎ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-phenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propoxy]-phenyl]-3-[4-(2- ° trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, acetal ‏ولمجموعتي‎ BOC ‏كراتنج عديم اللون. الإزالة اللاحقة للمجموعة‎ (MAH) VY MS ‏ينتج‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]- ١ 1-phenyl-butan-1-one ‏يستخلص‎ 1:1 = methanol :methylene chloride <SiOy) ‏كا‎ Rg ¢ sl ‏كراتنج عديم‎ .(ammonia 76 ‏ضد‎ ‏(؟) من‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Yo ester (—=) £1 ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ 1-bromo-4-(2-bromo-ethyl)-benzene ‏بواسطة الألكيلية مع‎ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromophenoxy)-ethoxy]-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester Y. ‏تعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏كراتنج عديم اللون. الالكيلية الإضافية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromophenoxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ BOC ‏منه وبواسطة إزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromophenoxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- Yo ylmethoxy)-piperidine (M+H)* ‏ف 4ه‎ :MS ¢ lll ‏كراتنج عديم‎
Vay
٠ ‏من‎ )©*( (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بالمثل لمثال ؛ ؛ (ه)‎ 2-bromomethyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazole ‏بواسطة الألكيلية مع‎ ‏م تحصل على‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏تعطي‎ 2-bromomethylnaphthalen ‏كمادة صلبة مصفرة؛ غير متبلورة. الألكيلية الإضافية مع‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ١ ‏نحصل على‎ BOC ‏منه وبإزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2- ylmethoxy)-phenyl]piperidine
AMHH)* 497 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ نم)١1(‎ ١ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بطريقة مماثلة لمثال £71 )2( نحصل على‎ B-bromophenetole ‏بواسطة الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, 0 ‏تعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏ك؛: ¢ £9 1710(7. الألكيلية الإضافية مع‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ BOC ‏منه وبإزالة المجموعة‎ ((M+H)* © 4 :MS (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]- Yo piperidine; (M+H)* ££ :MS
Vay
() من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ بواسطة الألكيلية مع ‎3-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene‏ ‏م نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester;‏ ‎(M+H)™ ٠٠١ :MS‏ الإزالة اللاحقة للمجموعات ‎acetal g BOC‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-{4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl ( - Ye‏ ‎naphthalen-1-ol;‏ ‎AM+H)* ١ :MS‏ مثل ‎£A‏ ‏محلول من ‎YAY‏ مجم ‎E98)‏ + مللي جزئ جرامي» 1,7 مكافئ) من ‎sodium hydridoborate‏ ‎1s‏ .في ‎FO‏ ملليلتر ماء يضاف بإستخدام سرنجة إلى محلول من £6 مجم ‎VE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-‏ ‎1-phenyl-butan-1-one‏ ‏في ‎V,0‏ ملليلتر ‎dioxane‏ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,0 ساعة. بعد ذلك؛ يتحد ‎ve‏ محلول التفاعل مع نفس الكمية بالحجم من ماء مثلج ويضبط الخليط إلى أس هيدروجيني ‎١‏ مع ‎hydrochloric acid‏ ؟ عياري. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠-٠‏ دقائق يضبط الأس الهيدروجيني إلى 9 مع ‎ammonia‏ مركزة ويستخلص المحلول المائي ثلاث مرات مع مكافئ واحد بالحجم من ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎«magnesium sulfate‏ تتبخر عند 5؛"مئوية تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. تنفسصل ‎ve‏ المادة الصلبة البنية (50,1 مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:5 من ‎methylene chloride‏ ‎methanol s‏ (يستخلص ضد © حجم7 ‎NH;‏ مائي مركز) كمادة تصفية. ينتج هذا ‎VY‏ مجم ‎IYO)‏ ‎(Lok‏ من ‎vay‏
مل ‎(3RS,4RS)-3-[4-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-piperidine-4-‏ ‎yloxymethyl]-naphthalen-1-ol‏ ‏(شكل غير معروف في القسم ‎(butanol‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+H)" 4448 MS‏ مثال 51 ° نحصل على ‎alcohols‏ التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 58 بإختزال ‎tketone‏ ‏)0( الخليط ‎١:7‏ أو ‎7:١‏ من ‎(RS)- and (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(indan-5-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-‏ ‎1-phenyl-butan-1-ol‏ ‏كراتنج عديم اللون» ‎MS‏ 5977 *(04+11)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-1-phenyl-butan- ١‏ ‎1-one; |‏ (7) الخليط من ‎(RS)- and (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-piperidin-4-‏ ‎yl]-phenoxy-1-phenyl-butan-1-ol‏ ‎١‏ كراتنج عديم اللونء ‎(MAH) AA IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]thiophen-5-ylmethoxy)-piperidin-4-yl}-phenoxy]-1-‏ ‎phenyl-butan-1-one;‏ ‏)¥( نحصل على ‎4-[4-[(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl]-phenoxy-1-phenyl-‏ ‎butan-1-ol Y.‏ (شكل غير معروف في القسم ‎(butanol‏ كراتنتج عديم اللون» ‎(MAH) 487 SMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-1-phenyl-‏ ‎butan-1-one.‏ ‏مثل ‎5٠‏ ‎Yo‏ )7( بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7"(ز)ء من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-1-phenyl-‏ ‎butan-1-one‏ ‎vay‏
٠١١ ‏نحصل على‎ BOC ‏بإدخال المجموعة‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-ox0-4-phenyl-butoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 0A + DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎
‎٠‏ (ب) إختزال ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-ox0-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‏بالمثل لمثال 4 ينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١‏
‏(شكل غير معروف في القسم ‎(butoxy‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎:MS‏ 587 (011+11.
‏(ج) بواسطة ألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏10 مع ‎methyl iodide‏ بالمثل لمثال 7 "(ط) يعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ (شكل غير معروف في القسم ‎(butoxy‏ كزيت عديم ‎thexane «Si0;) +,1Y Rp sl‏
‎.)١:7 = ethyl acetate ‏من‎ (YY ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ ٠» (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine Yo (MHH)* 497 :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ (butoxy ‏(شكل غير معروف في القسم‎ ١ ‏مثل‎ ‎vay
‎YoY |‏ محلول من ‎Tr‏ مجم ‎v0)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxy-4-phenyl-butoxy)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ (شكل غير معروف في القسم ‎<(butoxy‏ 15,5 ميكرولتر ‎lle +) AT)‏ جزئ جرامي؛ 3,6 ه مكافئ) من ‎triethylamine‏ و7١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ يتحد بالتتابع مع ‎7١,3‏ ‏ميكرولتر ‎VAT)‏ ,+ مللي جزئ جرامي» 7,6 مكافئ) من ‎chloride‏ 560201 و7 مجم )11 0;+ مللي جزئ جرامي) من 4-0107613187010087718106. يقلب محلول التفاعل عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات؛ ثم يصب في * ملليلتر ماء ويستخلص ثلاث مرات مع ‎lle ٠١‏ ‎ethyl acetate‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎«magnesium sulfate‏ تتبخر ‎٠‏ تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. يذاب الراتنج الأصفر الخفيف ‎TY)‏ مجم) في ‎٠١‏ ‏ملليلتر 8001© يتبخر ثانية؛ يجفف بالشفط العالي. بدون تنقية وتمييز إضافي يتفاعل المنتج الخام الناتج مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بالمثل للطريقة الموصوفة في مثال 77(ل). ينفصل الراتنج الأصفر- البني )01 مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 5:15 من ‎methylene chloride‏ و ‎methanol‏ (يستخلص ضد © حجم / ‎ammonia‏ مركزة) كمادة تصفية. ‎ve‏ بذلك نحصل على ‎١١‏ مجم )700 نظريا) من ‎benzoic acid 4-[4-[(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl]-phenoxy]-‏ ‎1-phenyl-butyl ester‏ (شكل غير معروف في القسم ‎(butoxy‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MH) 0AT MS‏ مثال ‎ov‏ ‎v.‏ خليط من ‎٠٠0١‏ مجم ‎+,871Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-phenyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ¥ ملليلتر ‎methylene chloride‏ و47 مجم ‎V,4Y)‏ مللي جزئ جرامي؛ ¥ مكافئ) ‎zine bromide‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يصب خليط التفاعل في ماء »© ويستخلص ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية في كل ‎Alla‏ مرة واحدة مع ماء ومع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 1011880651070 تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام الأصفر الخفيف؛ غير المتبلورء. على ‎Vay‏
Yor .ammonia 5 methanol «methylene chloride ‏من‎ ١1:80:48 ‏هلام 1108 بإستخدام خنيط‎ ‏نظريا) من‎ VY) ‏مجم‎ Yoo ‏بذلك نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-phenyl-[ 1,3]dioxolan-2-yl)- propoxy]-phenyl]-piperidine (MFH)* oY 4 MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ه٠‎ or ‏مثل‎ ‎LL ‏(أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛(ه)-(و)؛ بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على خليط من‎ 2-(2-iodo-ethoxy)-tetrahydropyran ‏مع‎ ٠٠ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .)١٠:١ = ethyl acetate :hexane «Si05) +,£0 Ry « jiual ‏كزيت بلون‎ ‏بواسطة ألكيلية خليط من‎ (B) VY ‏(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]- vo ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على خليط من‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 8974 tMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠“ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ Vio 8) ‏جم‎ ٠,545 ‏(ج) محلول من‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏؟ عياري في‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر من‎ ١١,7 ‏يتحد مع‎ methanol ‏ملليلتر من‎ ١١١ ‏في‎ ‎٠٠١ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. يصب خليط التفاعل في‎ methanol ٠ ‏مشبع ويستخلص ثلاث مرات‎ sodium hydrogencarbonate ‏ملليلتر من خليط من ثلج ومحلول‎ ‏مشبع؛ تجفف فوق‎ sodium chloride ‏تغسل الحالات العضوية مع محلول‎ ethyl acetate ‏مع‎ ‏ل‎
AI
‏تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. تعاد بللورة الراتنج‎ 00880651010 sulfate ‏مجم )£07( من‎ 99٠0 ‏نحصل على‎ hexane ‏جم) من‎ VA) ‏الأصفر‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* £VA DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠ ‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏لتلك الموصوفة في مثال‎ Alias ‏(د) بطريقة‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ 4-chlorobenzoyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-chlorobenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- Ye ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 1156 MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏من‎ (QTY ‏(ه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-chlorobenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo ‏نحصل على‎ BOC ‏بإزالة مجموعة‎ 4-chlorobenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)- phenoxy]-ethyl ester hydrochloride (MFH)t 237 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ot ‏مثال‎ ‘ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7 ؟(ل) بإزالة المجموعة‎ ‏بإستخدام حمض:‎ BOC ‏نحصل على‎ )١( 4-methoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- yl}-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride Yo ‏من‎ (MAH) VY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ vay
Y.o (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-methoxybenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;
‎(Y)‏ نحصل على ‎2-chlorobenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-‏ ‎phenoxy]-ethyl ester hydrochloride °‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MAH) 031 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorobenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ )¥( نحصل على ‎benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]- Ve‏ ‎ethyl ester‏ كمادة صلبة غير بللورية؛ عديمة اللون» ‎«(M-naphthylmethyl)” ١ 4٠0 :MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎٠‏ (؛) نحصل على ‎2-benzoyloxymethyl-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride‏ كمادة صلبة عديمة اللون» 125: 176 ‎(MAH)‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoyloxymethyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; A‏ (*) نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MAH) 497٠0 IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethoxy)-phenyl]- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ )1( نحصل على ‎vay‏
١١ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-phenylsulfonyl-ethoxy)-phenyl]- piperidine
كرغوة بلون أصفر» ‎(MAH) 507 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfonyl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; °‏ (") نحصل على ‎(3RS,4RS)-N-[2-[4-[3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl-‏ ‎benzamide‏ ‏كمادة صلبة غير بللورية؛ عديمة ‎(MH) 481 DMS sll‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Ve‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ )4( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine hydrochloride‏ كمسحوق بلون أبيض» ‎(MD 478 DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ )3( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine, Y.‏ ‎(MH) £1A :MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: ‎vo‏ (أ) محلول من ‎١5١‏ مجم )8 ‎WV‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl}-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎vay‏
لا١‏ ‎VY‏ مجم ‎FY)‏ ,+ مللي جزئ جرامي؛ ‎٠١١‏ مكافئ) من ‎«4-dimethylaminopyridine‏ 19,4 مجم ‎١,7١78(‏ مللي جزئ جرامي؛ ‎٠١,7‏ مكافئ) من ‎©1,Y y 4-methoxybenzoyl chloride‏ ميكرولتر من ‎triethylamine‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 ساعة. يصب محلول التفاعل في ‎٠٠‏ ملليلتر من خليط ثلج/ ماء ويستخلص ‎٠‏ ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسل ‎YAY‏ العضوية مرة واحدة مع كل من ماء ومحلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛ تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate‏ تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام ‎Yo A)‏ مجم) على هلام 511168 بإستخدام خليط 0:90 من ‎acetone 5 hexane‏ كمادة تصفية. نحصل على ؛ ‎٠٠‏ مجم (781 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-methoxybenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١‏ كزيت عديم اللون؛ 115: ‎١١١‏ 1+11(7/.
(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‏نحصل على‎ 2-chlorobenzoyl chloride ‏مع‎ Vo (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorobenzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 16 MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ ‏بواسطة أسيلية‎ (SD) YY ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ benzoyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .(:9¢ = acetone :hexane «SiO,) ٠51 Rg tosh ‏كمادة صلبة غير بللورية؛ عديمة‎ vo ‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3) ‏ل‎
YA
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester مع ‎benzoic acid 2-chlorocarbonyl-benzyl ester‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoyloxymethyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 71١ MS‏ (ه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(I)FY‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and diphenyl sulfide‏ ‎٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)* eV MS‏ )1( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7“(ج)؛ بواسطة أكسدة ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsulfanyl-ethoxy)-phenyl]- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenylsul fonyl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎M+NH HT 1١9 :MS ‏كرغوة عديمة اللونء‎ x. ‏)3( محلول من ‎EVA‏ مجم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ و97 ملليلتر من ‎mesyl chloride‏ في © ملليلتر من ‎pyridine‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعتين. بعد ذلك يصب محلول انتفاعل في ‎٠‏ ملليلتر من خليط تلج/ ماء ويستخلص ثلاث مرات مع ‎.methylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماءء؛ تجفف فوق ‎VAY
9016 .018806510170 تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينتج من هذا 874 مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-methylsulfonyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ © الخام المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي.
(ح) خليط من 014 مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-methylsulfonyl-oxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ خام 5 +10 مجم من ‎sodium azide‏ في ‎٠١‏ ملليلقر من ‎dimethyl sulfoxide‏ يقلب عند ‎BPA ٠‏ لمدة 7,5 ساعة. بعد ‎cold‏ يصب محلول التفاعل في ‎٠‏ ملليلتر من خليط تلج/ ‎el‏ ‏ويستخلص ثلاث مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مع ماء؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 088065101707 تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل الزيت الأصسفر ‎ve)‏ مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:4 من ‎hexane‏ و8061816 ‎ethyl‏ كمادة تصفية.
نحصل على ‎YVY‏ مجم )06 نظريا عبر كلا الخطوتين) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-azido-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Vo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
{(M+H)* © ٠7 :MS ‏عديمة اللون؛‎ lia ‏كمادة‎
(ط) خليط من ‎١١9,5‏ مجم ‎TTY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-azido-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y.‏ 4ه مجم ‎FF)‏ ,+ مللي جزئ جراميء ‎١,47‏ مكافئ) من ‎triphenylphosphine‏ وار" ميكرولتر ‎TY)‏ مجم؛ 774 ‎le‏ جزئ جراميء ‎٠,47‏ مكافئ) من ‎ele‏ غير أيوني يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك يضاف ؟ ملليلتر من ‎acetic acid‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. يصب خليط التفاعل هذا في خليط ثتلج/ ماء؛ يحول ‎vo‏ إلى القاعدية مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع ويستخلص ثلاث مرات مع ©2681 الاطاء. تغسل الحالات العضوية مرة مع ‎elo‏ ومرة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع؛
vay
‏تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينتج من هذا‎ (magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ ‏مجم من‎ 7٠ (3RS,4RS)-4-[4-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride «Si0,) ٠٠٠ Ry ‏الخام المستخدم في التفاعل التالي بدون تنقية إضافية؛‎ © .(ammonia 7 ١١ + 0:90 = acetone ‏مجم من‎ ١97,4 ‏(ى) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-
I-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ملليلقر من‎ 0٠,7 ‏يتحد عند صفر*مئوية مع‎ methylene chloride ‏الخام في * ملليلتر من‎ ٠ benzoyl chloride ‏مكافئ) من‎ ¥ «dl ja ‏مللي جزئ‎ +, €1Y) ‏و14,5 مجم‎ triethylamine ‏لمدة ؟* ساعات. يصب‎ 48 pall ‏ساعة وعند درجة حرارة‎ +, V0 ‏ويقلب الخليط عند صفرمئوية لمدة‎ sodium hydrogencarbonate ‏خليط التفاعل في خليط تلج/ ماء؛ يتحول إلى القاعدية مع محلول‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرة مع ماء ومرة مع‎ .60071 acetate ‏مشبع ويستخلص ثلاث مرات مع‎ aise ‏تتبخر تحت ضغط‎ 01880651010 sulfate ‏مشبع؛ تجفف فوق‎ sodium chloride ‏محلول‎ . ٠ ‏وتجفف بالشفط العالي. ينفصل الزيت عديم اللون على هلام 511108 بإستخدام خليط 0:90 من‎ ‏كمادة تصفية. نحصل على 54,5 مجم (777 نظريا) من‎ acetone s methylene chloride (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MFHT 889 MS ‏في شكل زيت أصفر خفيف؛‎ x. (ك) محلول من ‎٠١١‏ مجم ‎١57(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-methylsulfonyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في © ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ يتحد مع ‎Vo‏ مجم ) ‎١‏ مللي جزئ جرامي) من ملح ‎4-triazole sodium ve‏ 1,2 وبسخن خليط التفاعل إلى ١٠٠”مئوية‏ لمدة > ساعات. بعد ذلك؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقطر ‎dimethylformamide‏ في شفاط مضخة زيت. يرفع المتبقي في ‎٠‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ يغسل مع ؟ ملليلتر ‎cela‏ تجفف الحالات vay
١١ ‏ويتبخر تحت ضصغط مخفض. يحلل كروماتوجرافيا على‎ sodium sulfate ‏العضوية فوق‎ ammonia y methanol «methylene chloride ‏هلام 11108و بإستخدام خنيط 1:59:56 من‎ ‏كمادة تصفية. نحصل على 90 مجم (742/ نظريا) من‎ (3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° (MHH)* 074 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (ل) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال “"(لج)؛ بواسطة ألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎benzyl bromide‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎(M+H)* ‏مده‎ :MS
Ji ‏نحصل على المركبات الثالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7 ؟(ل):‎ yo ‏نحصل على‎ (1) 2-chloromethyl-benzoic acid (3RS,4RS)-2-{4-[3-(4-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy}-ethyl ester ‏كزيت عديم اللون من‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chloromethyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-[4-(2- 2 trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester sacetal 3 BOC ‏بواسطة الإزالة المتزامنة لمجموعة‎ ‏نحصل على‎ (7) benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-naphthalen-2- Yo ylmethoxy-piperidin-4-yl}-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) 118 DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ vay
"١ (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;
)¥( نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine, °‏ ‎:MS‏ 4 لاه ‎(MAH)‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة:
‎٠‏ () بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 44 (ه)؛ بواسطة ‎ALY‏ خليط من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]-ethoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎3-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene‏ نحصل على
‏خليط من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethoxy]-phenyl]-3-[4- vo‏ ‎(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم ‎(M+NH,)* ١76 :MS ¢ lll‏ (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7*©(ج)؛ من خليط من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethoxy]-phenyl]-3-[4- >»‏ ‎(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Yo‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎١7 4 MS‏ (11111). ‎vay‏
YY
‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethyl)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-chloromethyl-benzoyl chloride ‏مع‎ © (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chloromethyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-[4-(2- trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)" ٠/776 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ TA) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏(د) يذاب‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yl]-ethoxy]-phenyl]-3-[4- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ويقلب الخليط عند‎ methanol ‏جزيئي جرامي في‎ ١1 hydrogen chloride ‏في 7,6 ملليلتر‎ ١ hydrogen chloride ‏ملليلتر من‎ ١,776 ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك يضاف‎ ١ ‏جزيئي جرامي إضافي في ميثانول ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين إضافيتين.‎ ‏شبه مشبع ويستخلص‎ sodium hydrogencarbonate ‏يصب محلول التفاعل في محلول‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرة مع ماء ومسرة مع محلول‎ ethyl acetate ‏ثلاث مرات مع‎ ‏ضغط مخفض وتجفف‎ isd ‏تتبخر‎ magnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ «axis sodium chloride ‏من‎ 1:١ ‏مجم) على هلام 91:68 بإستخدام خليط‎ Yo £) ‏بالشفط العالي. ينفصل الزيت المصفر‎ © ‏مجم (780 نظريا)‎ ١١ ‏مركزة). هذا ينتج‎ ammonia ‏(يستخلص ضد‎ ethyl acetate 5 hexane ‏من‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .)١:١ = ethyl acetate hexane «SiO,) 73 Rp ‏في شكل زيت عديم اللون؛‎ vo ‏(ه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه) بواسطة ألكيلية‎ ‏ل‎
١ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎2-methoxybenzyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MHK)* 87 MS‏
(و بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎٠‏ مع ‎benzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MFH)* 776 MS‏ )® بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎١‏ (ز)ء بواسطة ضعفي الكيلية من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2- Vo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ . مثال ‎ot‏ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7 ؟(ل) بواسطة الإزالة المتزامنة لمجموعة ‎SEM 3 BOC‏ بإستخدام حمض: )1( نحصل على ‎4-hydroxybenzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl]-‏ ‎phenoxy]-ethyl ester hydrochloride Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MAH)® 494 DMS‏ من ‎vay‏
١٠١ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[4-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-benzoyloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester;
‎(Y)‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy methyl]- °‏ ‎naphthalen-1-ol,‏ ‎€AE MS‏ (21711)» من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎٠١‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة:
‏(أ) بطريقة ‎Alaa‏ لتلك الموصوفة في مثال ‎(VE‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ و ‎4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-benzoic acid‏ ‎vo‏ بإستخدام ‎(EDC) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride‏
‏كعامل تكثيف؛ يتكثف ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-benzoic acid‏ ‎tv.‏ لتحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[4-(2-trimethylsilanyl-ethoxy‏ ‎methoxy)-benzoyloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة غير بللورية؛ عديمة اللون؛ ‎A(MAHY* 774 DMS‏ ‎re‏ (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)ء؛‏ بواسطة الكيلية ‎Vay‏
١ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-yl °‏ ‎methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ مثل ‎ov‏ ‏(أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester Ve‏ مع ‎rac.-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة ‎.)٠:4 = ethyl acetate hexane ¢SiO,) ٠7 Ry ¢(yslll‏ ‎ve‏ (ب) الألكيلية لخليط من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7 "(ط) يعطي خليط من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- Y.‏ ‎pyran-2-yloxy-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون ‎Rg ¢ jhual‏ د ‎.(Y:¢ = acetone :hexane ¢Si0,)‏ (ج) محلول من 5,77 جم من خليط خام من ‎(3RS,4RS)-3~(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-‏ ‎pyran-2-yloxy]-propoxyj-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ و١"‏ ملليلتر من ‎Y hydrochloric acid‏ عياري يقلب عند درجة حرارة ‎Adal‏ لمدة ‎VE‏ ساعة وعند 460"مئوية لمدة ساعتين. يقطر بعد ذلك ‎Vay‏
و ‎tetrahydrofuran‏ تحت ضغط مخفض وتستخلص الحالة المائية المتبقية ثلاث مرات مع ‎methylene chloride‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وبعد ذلك يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافيا الزيت الأصفر الناتج (7,9 جم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:8 من ‎ethyl acetate y methylene chloride‏ كمادة تصفية. نحصل ‎٠‏ على ‎٠,١8‏ جم ‎IVE)‏ نظريا عبر كلا الخطوتين) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة غير بللورية بلون أبيض؛ ‎49١ MS‏ 7 (04. (د) التفاعل من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ٠١‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎mesyl chloride‏ طبقا للعملية الموصوفة في مثال 4 #*(ح) يعطى ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylsulfonyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ كزيت بلون ‎.)١:١ = ethyl acetate :hexane SiO,) ٠25 Ry ¢ jal‏ (ه) محلول من ‎٠‏ 85 مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylsulfonyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎1,١‏ ملليلتر (48,94؛ مللي جزئ جراميء € ‎YY,‏ مكافئ) من 777 محلول ‎methylamine‏ في ‎ethanol ¥.‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. عند ذلك؛ يتبخر المحلول تحت ضغط مخفض. تحلل كروماتوجرافيا المادة الصلبة الصفراء ‎AYY)‏ مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎٠1:10:46‏ من ‎ammonia gy methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. هذا ينتج ‎٠‏ مجم ‎AL)‏ نظريا عبر كلا الخطوتين) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylamino-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كمادة صلبة عديمة ‎L(M+H)* 6+0 :MS ¢ lll‏ (و) الأسيلية من ‎Vay‏
لا ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylamino-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎benzoyl chloride‏ طبقا للعملية الموصوفة في مثال ‎١‏ ؟7(ك) يعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoyl-methylamino)-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MHH)T ١٠4 MS‏
(ز) طبقا للعملية الموصوفة في مثال ‎(PTY‏ من ‎(3RS,4RS)-N-methyl-N-[3-[4-[3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-‏ ‎propyl]-benzamide‏
‎٠‏ بواسطة إزالة مجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoyl-methylamino)-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)T 043 MS‏
‎oA ‏مثال‎ ‎BOC ‏نحصل على المركبات التالية طبقا للعملية الموصوفة في مثال +(ز) بإزالة مجموعة‎ yo ‘methanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏بإستخدام‎ ‏نحصل على‎ (1) pyridine-3-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4- yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) £AY IMS ‏صلبة عديمة اللون»‎ sale ve (3RS,4RS)-nicotinic acid 2-[4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ¢piperidin-4-yl}-phenoxy]-ethyl ester ‏نحصل على‎ (Y) 1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride Yo ‏*(04+11)؛ من‎ ©77 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ vay
Yi4 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[ 1,3]dioxole-5-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl }-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )7( thiophene-3-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3 -naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- 4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ° ‏*(04+11؛ من‎ EAA DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(thiophene-3-carbonyloxy)- ethoxy]-phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (9) thiophene-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin- ١ 4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) £AA DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(thiophene-2-carbonyloxy)- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )*( ve furan-3-carboxylic acid 2-[(3RS,4R8)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- yl]-phenoxy]-ethyl ester.hydrochloride ‏14+11(7)؛ من‎ £YY IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ 4-[4-[2-(furan-3-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2 -ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; Y. ‏نحصل على‎ (3) furan-2-carboxylic acid 2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- yl]-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MFH)T EVY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ 4-[4-[2-(furan-2-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl}-3 -(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على خليط من‎ (V) vay
YY. (RS)- and (SR)-methoxyphenylacetic acid (3RS,4RS)-2-[4-(2-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrobromide ‏من خليط من‎ (MAH)™ 977 MS ‏كمادة صلبة مائلة للون البني»‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- and (SR)-methoxyphenylacetoxy]-ethoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ° ‏نحصل على‎ (1) 2-methylsulfanyl-benzoic acid (3RS,4RS)-2-{4-(3-naphthalen-2-yl-methoxy- piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) 0YA MS ‏كمادة صلبة بلون بيج»‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-methylsulfanyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen- ١ 2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ (9) (RS)- and (SR)-2-methylsulfinyl-benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-(2-naphthalen-2- ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrochloride ‏من‎ (MAH) © 4 4 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ vo (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- and (SR)-2-methylsulfinyl-benzoyloxy]-ethoxy]- phenyl}-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏المستخدمة كمواد بادئة بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ BOC ‏تحضر كما يلي مشتفات‎
N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ‏بإستخدام‎ (J)Y¢ ‏كعامل تكثيف:‎ (EDC) | *٠ ‏نحصل على‎ )( (3RS,4RS)-nicotinic acid 2-[4-[1-tert.-butoxycarbonyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-4-yl}-phenoxy}-ethyl ester ‏من‎ «(M-C4HgCOO)* 4481 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester -pyridine-3-carboxylic acid 4 vay
‏(ب) نحصل على‎ (3RS,4RS)-4- {4-[2-(benzo[1,3]dioxole-5-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl}-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MH) TYT SMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .piperonylic acid ‏(ج) نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(thiophene-3-carbonyloxy)- ethoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ ‏من‎ «(MYT #897 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .thiophene-3-carboxylic acid 5 ‏(د) نحصل على‎ ٠١ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(thiophene-2-carbonyloxy)- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MAH) 0AA MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye -thiophene-2-carboxylic acid ‏نحصل على‎ (3) 4-[4-[2-(furan-3-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MAH) oVY :1/,15 ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ Yo (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay yyy .furan-3-carboxylic acid s ‏نحصل على‎ (5) 4-[4-[2-(furan-2-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كمادة صلبة عديمة اللونء 1/15: 8977 '(11+11)؛ من‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .furan-2-carboxylic acid 5 ‏(ز) نحصل على خليط من‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- and (SR)-methoxyphenylacetoxy)-ethoxy]-phenyl]-3- ١ (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ o(M+Na)" TEA MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏(ح) نحصل على‎ ١ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-methylsulfanyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ (MH) TYA DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. .2-methylsulfanylbenzoic acid 4 ‏في ¥ ملليلتر‎ sodium metaperiodate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +A) ‏مجم‎ ١7١ ‏(ط) محلول من‎ ‏مجم )08+ مللي جزئ جرامي) من‎ You ‏من ماء يضاف إلى محلول من‎ (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-methyl-sulfanyl-benzoyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-(napthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo
Vay
في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎methanol‏ يقلب خليط التفاعل الناتج عند 4550000 لمدة ‎A‏ ساعات. بعد ‎dl‏ ‏يقطر المذيب تحت ضغط مخفضء يقسم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. نحصل على ‎YY‏ مجم )790 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- and (SR)-2-methylsulfinyl-benzoyloxy]-ethoxy]-‏ ‎phenyl }-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ خام كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 144 MS‏ ‎Ji‏ 24 نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(TY‏ بواسطة إزالة ‎:BOC ic gana‏ ‎)١( ٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون» 115: )£1 ‎f(MHH)®‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; Vo‏ ‎(V)‏ نحصل على ‎2,2-dimethyl-propionic acid (3RS,4RS)-3-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-‏ ‎4-yl)-phenoxy]-propyl ester‏ كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللونء ‎(MAH) 5977 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen- ٠‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎(Y)‏ نحصل على ‎benzoic acid (3RS,4RS)-3-[4-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-‏ ‎propyl ester hydrochloride‏ ‎٠٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎(MAH) £97 MS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(naphthal en-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎vay‏
"»" (؟) نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللونء ‎(MAH) 474 DMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester; °‏ )9( نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4-(4-naphthalen-2 -ylmethoxy-phenyl)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كمادة صلبة عديمة ‎(MFH)" 58 4 MS (sll‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]- ٠١‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (أ) محلول من ‎٠٠١‏ مجم )70 ‎lle‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylsulfonyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ في ‎١‏ ملليلتر من ‎acetate‏ 60071 يتحد مع ‎٠‏ ميكرولتر من ‎morpholine‏ ويغلي تحت إرتداد البخار لمدة ¥ ساعات. بعد ‎coll‏ يخفف محلول التفاعل مع © ‎alle‏ من ‎ethyl acetate‏ ويستخلص مرتين مع ‎١‏ ملليلتر من محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع في كل مرة. تجفف الحالات العضوية فوق ‎cmagnesium sulfate‏ تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط ‎x‏ العالي. يحلل كروماتوجرافيا الزيت عديم اللون )119 مجم) على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية. نحصل على ‎VEY‏ مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2 -ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل بللورات بلون أبيض؛ ‎(MHH)* © TV IMS‏ ‎vo‏ (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(TY‏ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3 -(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
YYo ‏فنحصل على‎ pivaloyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimethyl-propionyl)-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* eV :MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ 0 (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ benzoyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve .)٠:١ = ethyl acetate :hexane «SiO;) +, Af Ry ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TY) ‏جم‎ ١ ‏خليط من‎ (9) (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏ملليلقر‎ 1+ V ‏و‎ potassium carbonate ‏مكافئ) من‎ ٠١ ‏مللي جزئ جراميء؛‎ FEY) ‏مجم‎ ؛72١‎ vo ‏ماليلقر من‎ ١ ‏في‎ benzyl bromide ‏مللي جزئ جرامي؛ 1,0 مكافئ) من‎ ©,١١(
Yo ‏لمدة‎ APA ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وعند‎ dimethylformamide ‏مكافئ) من‎ ٠١ ‏مللي جزئ جراميء‎ VEY) ‏مجم‎ £V) ‏ساعة. بعد ذلك؛ يضاف مرة أخرى‎ : ‏مللي جزئ جرامي؛ 1,0 مكافئ) من‎ 8,1١( ‏ملللتر‎ ١١و‎ potassium carbonate ‏لمدة 7 ساعات إضافية. خليط التفاعل؛ يبرد إلى‎ 4 500A ‏ويقلب الخليط عند‎ benzyl bromide | © ‏ملليلتر من خليط ثلج/ ماء ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ٠0١0 ‏درجة حرارة الغرفة؛ يصب في‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرة مع ماء ومرة مع محلول‎ ethyl acetate ‏ملليلتر من‎ You ‏تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف‎ 01880651010 sulfate ‏تجفف فوق‎ (aude sodium chloride ‏بإستخدام تدرج مذيب متحرك‎ silica ‏على هلام‎ (pa VAY) ‏بالشفط العالي. ينفصل الزيت الأصفر‎
We ‏كمادة تصفية. بهذا نحصل على‎ ethyl acetate s hexane ‏إلى 7:7 من خليط من‎ ١:4 ‏من‎ Yo ‏مجم (777 نظريا) من‎
Vay yy (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester
ZYA) ‏مجم‎ ١ ‏يعطي‎ chexane y methylene chloride ‏الذي؛ بعد إعادة التبللور من خليط من‎ (M)* YAY :MS ‏بللوري بلون أبيض؛‎ ines ‏نظريا)‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7؟(ط) بواسطة الكيلية‎ © (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidine-1-carboxylic ‎acid tert.-butyl ester ١ (MT 577 IMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏بواسطة ألكيلية‎ VE ‏(و) بعملية مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏من‎ ٠٠ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)" 47 4 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ز) بعملية مماثلة لتلك الموصوفة في مثال “(ج)؛ بواسطة ألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1- Y. carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-methoxybenzyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4-[4-(naphthalen-2-ylmethoxy)-phenyl]- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .)11711( 00& :MS ‏ه؟ كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ 3: ‏مثل‎ ‎vay
١ ‏بواسطة إزالة‎ (0) YO ‏لتلك الموصوفة في مثال‎ Alas ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة‎ ‏جليدي:‎ acetic acid ‏في‎ zinc ‏بالمعالجة مع‎ 2,2 2-trichloroethyl carbamate ‏نحصل على‎ (0) (3RS,4RS)-carbamic acid 3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- phenoxy }-propyl ester ° ‏من‎ (MAH) £70 :115 ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-carbamoyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester; ‏نحصل على‎ (¥) (3RS,4RS)-pyridin-2-yl-carbamic acid 3-{4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- ٠ 4-yl]-phenoxy]-propyl ester ‏من‎ (MHH) 2VY IMS ‏كزيت عديم اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester; ‏نحصل على‎ (¥) ve pyridin-2-yl-carbamic acid (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- 4-yl]-phenoxy]-ethyl ester ‏*(04+11)؛ من‎ 494 DMS (sll ‏عديم‎ cy (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; Y. ‏نحصل على‎ (8) carbamic acid (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- phenoxy]-ethyl ester ‏من‎ (MAH) 47١ TMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[3-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester; ‏نحصل على‎ )*( vay
YYA
(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethanol ‏من خليط من‎ (MAH) 778 SMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ° ¢THP ‏مع الإزالة المتزامنة لمجموعة‎ ‏نحصل على‎ )7( benzoic acid (3RS,4RS)-2-[3-(3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl}-phenoxy]- ethyl ester ‏من‎ (MAH) 487 TMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللونء‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; ‏نحصل على‎ )"( (3RS,4RS)-pyridin-2-yl-carbamic acid 3-{3-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- 4-yl]-phenoxy}-propyl ester vo ‏من‎ «(MAH © MS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {3-[3-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester; ‏نحصل على‎ (4) benzoic acid (3RS,4RS)-4-[3-[3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]- Y. butyl ester ‏من‎ (MH) ©) + IMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoyloxy-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester. ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ 2,2 2-trichloroethyl carbamates ‏يحضر كما يلي‎ Yo (=) (YY ‏تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎
Vay
‎(i)‏ نحصل على ‎1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidine-4-0l‏ كمادة صلبة عديمة اللونء غات (رمقاي ‎)٠:١ =ethyl acetate :methylene chloride‏ من ‎1-benzyl-4-piperidone‏ ‏و©3-1000801501. الإزالة اللاحقة مع ‎p-tolulenesulfonic acid‏ ينتج ‎1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة ‎(M)T 779 IMS (ll‏ بواسطة الهيدروبورية اللاحقة تعطى ‎1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidine-3-ol‏ ‏كمسحوق عديم اللونء ‎(M)* YAY MS‏ تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 4 4 (د)-(ط): (ب) مسن ‎1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidine-3-o0l‏ بإزالة ‎methyl ester‏ ‎boron tribromide ٠‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidine-3-ol‏ ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ ‎(MT YAY IMS‏ الألكيلية مع ‎Rac.-2-(2-iodo-ethoxy)-tetrahydropyran‏ ‏في وجود ‎potassium carboate‏ يعطي خليط من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-[3-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy}-ethoxy]- Vo‏ ‎phenyl]-piperidine-3-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MEH) 4٠١ MS‏ بواسطة الألكيلية للاحقة مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎YY‏ (ط) نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-[2-[(RS)- and [(SR)-‏ ‎tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl]-piperidine Y.‏ كزيت عديم اللون؛ ‎cd aie J(M)T OY IMS‏ بواسطة إزالة المجموعة 1 بإستخدام ‎potassium carbonate 5 2,2,2-trichloroethyl ester‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎Yo‏ 0( نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-‏ ‎pyran-2-yloxy]-ethoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl Yo‏ ‎ester‏ ‎Vay‏
YY. ‏بواسطة الإزالة اللاحقة‎ .)٠:7 =ethyl acetate :methylene chloride «SiO;) ٠0 Ry ‏نحصل على‎ p-toluenesulfonic acid ‏بإستخدام‎ THP ‏للمجموعة‎ ‎((3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ‏؟(م)‎ Jie ‏بطريقة مماثلة للموصسوف في‎ pyridine-2-carbonyl azide ‏أخيراء بالتفاعل مع‎ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2-pyridin-2-ylcarbamoyloxy- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester .():9 = ethyl acetate :methylene chloride <SiO,) +,£0 ‏بال‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ ؛(ه)؛ بواسطة الكيلية‎ ٠ (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol ‏نحصل على‎ rac.-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-[3-[(RS) and -(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]- phenyl} -piperidine-3-ol ‏الألكيلية للاحقة مع‎ (MAH) 477 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vo ‏طبقا للعملية الموصوفة في مثال ١١(ب) يعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-[(RS)- and (SR)- tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-phenyl}-piperidine ‏التقاعل الإضافي مع‎ (MAH) 075 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ج) ينتج‎ ١١ ‏بالمثل لمثال‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ٠٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[3-[(RS)- and (SR)-tetrahydro-pyran- 2-yloxy]-propoxy]-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ‏بإستخدام‎ THP ‏إزالة المجموعة‎ .(M+Na)* IVY :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بالمثل لمثال 4 4 (ح) يعطي‎ p-toluenesulfonic acid (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester
Vay
YY sodium isocyanate ‏بالتفا عل مع‎ of jal (M+NH,)" AY :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ ؟(م) نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-carbamoyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester
MAH) 108 MS ‏ه كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 4 ؟(م)؛ بتفاعل‎ (3) (3RS,4R S)-4-[4-(3-(hydroxypropoxy)-phneyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ‏نحصل على‎ pyridine-2-carbonyl azide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(pyridine-2-ylcarbamoyloxy)- ٠١ propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ‏كمادة صلبة عديمة اللون.‎ (ه) _بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎oa) VE‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester Vo‏ مع ‎sodium isocyanate‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[3-(2-carbamoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ كمادة صلبة عديمة ‎-(Y:4 = methanol :methylene chloride Si0;) ٠450 Rp os‏ ‎Yo‏ (و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(YY‏ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ مع ‎benzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester Yo‏ كزيت عديم اللون. (ز) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎VE‏ بواسطة الكيلية ل yyy (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol ‏نحصل‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ rac.-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran ‏مع‎ ‏على خليط من مركبات مختلطة داياستريومرية من‎ (3RS,4R8S)-1-benzyl-4-{3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propoxy]-phenyl} - piperidine-3-ol ° ‏الالكيلية اللاحقة مع‎ .)1:١ = acetone :hexane) 74 Rp ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏يعطي خليط من مركبات مختلطة‎ (VY ‏بالمثل لمثال‎ 2-bromomethylnaphthalen ‏داياستريومرية من‎ (3RS,4R S)-1-benzyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {3-[3-(tetrahydro-pyran-2- yloxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine "١ ‏التقاعل الاق مع‎ (MAH) ON :145 ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ج) ينتج خليط من مركبات‎ ١ ‏بالمثل لمثال‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ‏مختلطة داياستريومرات من‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {3-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester Yo (—=)o ‏لمثال‎ Judy p-toluenesulfonic 8010 ‏الذي؛ بدون تنقية وتمييز إضافيين؛ يتفاعل مع‎ ‏ليعطي‎ ‎(3RS,4RS)-4-[3-(3-hydroxypropoxy)-phenyl}-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester. (7 4 ‏بطريقة مماثلة للموصسوف في مثال‎ pyridine-2-carbonyl azide ‏أخيراء بالتفاعل مع‎ x. ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {3-[3-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (11) =ethyl acetate :methylene chloride) ٠2م‎ Rp ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ح) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 4 ٠؛ بواسطة الكيلية‎ Yo (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidine-3-ol ‏مع‎ ‎vay yyy rac.-2-(4-bromo-butoxy)-tetrahydropyran [S.W.Baldwin et al., J.Org.Chem. 1985, 50, 4432-4439] ‏نحصل على‎ (J) ‏والتفاعل الإضافي كما هو موصوف في‎ (3RS,4RS)-4-[3-(4-hydroxybutoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ° ‏الأسيلية‎ .)٠:1 =ethyl acetate :methylene chloride) ٠80 Rp ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏ينتج‎ (YY ‏بالمثل إلى مثال‎ benzoyl chloride ‏اللاحقة مع‎ (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoyloxy-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester (° :90 =ethyl acetate :methylene chloride ¢SiO,) «,A0 Ry sll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ٠ 3١ ‏مثال‎ ‏نحصل على المركبات التالية بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١٠(ب) بإزالة المجموعة‎ :methylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بإستخدام‎ BOC ‏على‎ لصحن)١(‎ (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naphthalen-2-yloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-1-phenyl- vo ethanone hydrobromide ‏من‎ (MAH) 587 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-0x0-2-phenyl-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )0( ٠
Benzoic acid (3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]- ethyl ester hydrochloride ‏من‎ f(MFH)T 5767 MS zn ‏كمادة صلبة بلون‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(2-methoxy-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; Yo ‏(؟) نحصل على‎ vay
صرق ‎(3RS,4RS)-4-(4-[ 1,3]dioxolan-2-ylmethoxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة مصفرة» ‎(MAH) 57١ IMS‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; °‏ نحصل على المشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كما يلي: (أ) بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في مثال ‎VE‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎٠‏ مع ‎allyl bromide‏ في وجود ‎potassium carbonate‏ نحصل على ‎(3RS,4R S)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-caboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ نقطة الإنصهار ‎(hexane) 45’) VY:‏ (ب) بالمثل للعملية الموصوفة في مثال *(ج) بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl yo‏ ‎ester‏ ‏مع ‎dias 2-bromomethylnaphthalene‏ على ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) EVE MS‏ (ج) خليط من 500 مجم ‎tA)‏ مللي جزئ جرامي) ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.butyl ester,‏ ¥ + مالليلقر ‎alll v0 triethylamine‏ مساءولملامج ‎A‏ ‎tris-(triphenylphosphine)-rhodium(I) chloride vo‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يقلب عند إرتداد البخار لمدة ساعة واحدة. ‎Vay‏
7,9١ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.butyl ester ‏14+11(7)؛ ينفصل بالتحليل الكروماتوجرافي ويستخدم‎ £76 MS ‏المتكون جزئيا )+77 نظريا)؛‎ ‏في الخطوة التالية.‎ ‏بواسطة الكيلية‎ VE ‏(د) بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في مثال‎ © (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ phenacyl bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-oxo-2-phenyl-ethoxy)-phenyl]- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ .)0( 00) :115 ‏كمادة صلبة مصفرة؛‎ ‏بواسطة الكيلية خليط من‎ (a) ‏(ه)_بالمثل للعملية الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy}- ethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-methoxybenzyl chloride ‏87(ا)] مع‎ Jud ve (3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[2-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydro-pyran- 2-yloxy-ethoxy-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كزيت عديم اللون.‎ ‏من‎ 1117 ether ‏بواسطة إزالة‎ o(—=)0F ‏(و) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[2-[(RS)- and [(SR)-tetrahydro-pyran-2- ٠ yloxy]-ethoxy]-phenyl } -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(2-methoxy-benzyloxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏بواسطة أسيلية‎ (YY ‏بالمثل للعملية الموصوفة في مثال‎ (5) Ye (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(2-methoxy-benzyloxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-3-(2-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كسائل لزج عديم اللون؛ 6287:1458 ‎(MAH)‏ ‏0 (ح) بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة في مثال ‎VE‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏مع ‎2-bromomethyl-1,3-dioxolane‏ في وجود ‎potassium carbonate‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester Ve‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ نقطة الإنصهار: ‎(hexane) 4353 ١97-1771‏ (ط) بالمثل للعملية الموصوفة في مثال "(ج)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxy)-phenyl]-3-(naphthalene-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)t oY MS‏ مثل 37 ‎Ye‏ محلول من ‎7٠١‏ مجم ‎+,6Y0)‏ مللي جزئ جرامي) ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-propyl-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎١8‏ ملليلتر ‎methanol‏ يتحد مع ‎١١‏ ملليلتر ‎١ hydrochloric acid‏ عياري ويقلب عند ‎٠٠‏ مئوية طوال الليل. بعد ذلك؛ يتبخر المحلول تحت ضغط مخفض» يرفع المتبقي في ‎toluene‏ ‎vo‏ دافئ ويتبخر ثانية؛ يبدأ المنتج في الإنفصال. بذلك نحصل على ‎١٠57‏ مجم ‎ZA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-propyl-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‎Vay‏
نف كمادة صلبة عديمة ‎-(M-naphthlmethyl)"™ YoY :MS (lll‏ ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-propyl-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ المستخدم كمادة بادئة يحضر كما يلي: 0 (أ) بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة من ‎A.
Ziering et al. in J.Org.Chem. 22, 1521-1528 (1957)‏ لتحضير ‎piperidine-4-ones‏ من ‎Jaa) acrylic acid esters‏ بالتفاعل مع ‎methylamine‏ أو ‎benzylamine‏ التفاعل مع ‎acrylic acid ethyl ester‏ أو ‎methyl ester‏ الحلقية و أخيرا إزالة الكربو أكسيلية؛ بالبدء من ‎methylamine 5 2-propyl-acrylic acid ethyl‏ نحصل على ‎(3RS)-1-methyl-3-propyl-piperidin-4-one ٠‏ كزيست عديم ‎SiO) +, YA Rp ¢0—W‏ ‎methanol :methylene chloride‏ = 4¢:°(. ‎ATA (2)‏ ملليلتر (؛١‏ مللي جزئ جرامي) من ‎n-Buli‏ )1,7 عياري في ‎(hexane‏ يضاف في قطرات خلال ‎To‏ دقيقة إلى محلول؛ مبرد إلى -78"مئوية؛ 70,718 جم ‎١74(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎1-bromo-4-chlorobenzene‏ في ‎.tert.-butyl methyl ether lil Yo.‏ ‎ve‏ بعد إكمال الإضافة يقلب الخليط عند -78"مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يضاف في قطرات عند -0 إلى -159”مئوية محلول من ‎٠١,4١‏ جم (17,05 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS)-1-methyl-3-propyl-piperidine-4-one‏ في ‎٠٠١‏ ملللقر من ‎methyl ether‏ انان-.)©1. بعد إضافة القطرات يقلب الخليط عند -78”مئوية لمدة ساعتين. من أجل التجهيزء يصب خليط التفاعل على ثلج؛ ينقل إلى قمع فاصل؛ وتتفصل الحالة العضوية. ‎ve.‏ تستخلص الحالة المائية مع ‎ethyl acetate‏ وبعدها تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:8:46,» من ‎methanol «methylene chloride‏ و ‎ammonia‏ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١5,5‏ جم ‎JAA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS) and (3RS,4SR)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3-propyl-piperidin-4-ol‏ ‎vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MT YY MS‏ (ج) محلول من ‎١,34‏ جم )21,07 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3-propyl-piperidin-4-ol‏ ‎vay‏
YYA
‏ساعة. بعد ذلك؛ يتبخر‎ VA ‏يغلى تحت إرتداد البخار لمدة‎ trifluoroacetic acid ‏ملليلتر‎ ٠7 ‏في‎ ‎cether 5 ‏مشبع‎ sodium carbonate ‏محلول التفاعل تحت ضغط مخفض. يقسم المتبقي بين محلول‎ ‏وأخيرا تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ ether ‏يعاد- إستخلاص الحالة المائية المنفصلة مع‎ ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل تنقية المنتج الخام وفصل أولفين‎ sodium sulfate ‏بإستخدام خليط 17:؛ من‎ silica ‏أيزومرى؛ يحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام‎ 0 ‏نظريا) من‎ ZVT) ‏جم‎ 9,7١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methanol y methylene chloride ٠4 :MS «(RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3-propyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏وا جم من‎ (MYT 4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-5-propyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, ‏كلاهما كزيت مصفر.‎ (MAH) YEA DMS | ٠ ‏يضاف كطبقة رقيقة إلى‎ sodium hydridoborate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Te) ‏جم‎ 7,77 (9) ‏معلق من 5,7 جم (9؟ مللي جزئ جرامي) من‎ (RS)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-3-propyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ld ‏بحيث لاترتفع درجة الحرارة فوق5””مئوية. بعد‎ 1,2-dimethoxyethane ‏في 80 ملليلتر من‎ 1,2-dimethoxyethane ‏ملليلتر من‎ Yo ‏مذاب في‎ boron trifluoride etherate ‏ملليلتر من‎ ١7,7 | ٠ ‏يضاف في قطرات خلال £0 دقيقة وبعدها يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ساعتين. بعد ذلك؛ أولا يضاف ببطء في قطرات عند حوالي ١7”مئوية محلول من 10,70 جم‎
Vo ‏وبعد ذلك خلال‎ ele ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مذاب في‎ potassium hydroxide ‏مللي جزئ جرامي)‎ 777( ‏مع إرتفاع درجة الحرارة إلى‎ JY hydrogen peroxide ‏ملليلتر من محلول‎ ١١,١ ‏دقيقة يضاف‎ ‏بعد ذلك؛ يغلى الخليط تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين ونصف. من أجل التجهيزء‎ .ةيوئم؛١‎ YL ‏يعالج المحلول الناتج‎ ethyl acetate ‏يرشح خليط التفاعل المبرد فوق "10168111" ثم يشطف مع‎ ‏تنفصل الحالة العضوية ثم يعاد إستخلاص‎ cele ‏1اتة» و١٠٠ ملليلتر‎ acetate ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏مع‎ ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏ملليلتقر‎ ٠ ‏الحالة المائية مع‎ ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام‎ sodium sulfate ‏و00608001 كمادة تصفية.‎ methylene chloride ‏بإستخدام خليط 9:56 من‎ silica ‏على هلام‎ vo ‏جم (7977 نظريا) من‎ ATE ‏بذلك نحصل على‎ (3RS,4RS,58R)-4-(4-chlorophenyl)- 1-methyl-5-propyl-piperidin-3-ol
Vay
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AM) 779 MS‏ (ه) خليط من ‎VV A‏ جم ‎YAS)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-1-methyl-5-propyl-piperidine-3-ol‏ ‏7 جم (لا, ‎٠‏ مللي جزئ جرامي) ‎VE,YY lithium carbonate‏ جم (17,1 مللي جزئ ‎٠‏ جرامي) من 6816 ‎chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎toluene‏ يقلب عند ‎٠١٠١©‏ مئوية لمدة ‎A‏ ساعات. من أجل التجهيزء يتحد خليط التفاعل المبرد مع محلول ‎Ja iii ethyl acetate Sl sodium carbonate‏ الحالة العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎1:١‏ من ‎hexane s methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك ‎Jans ٠‏ على ‎٠١3,05‏ جم ‎ZA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-propyl-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro ethyl ester‏ كزيت مصفر؛ ‎(MANH)* 17١ DMS‏ (و) خليط من 8 جم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ٍِ مد ‎(3RS,4SR,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-propyl-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro ethyl ester‏ ‎V€,0‏ جم 06ل في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎acetic acid‏ جليدي يعالج في حمام موجات فوق صوتية لمدة ‎٠‏ ساعة. من أجل إكمال التفاعل؛ يضاف لاحقا © جم ‎zine‏ ويعالج الخليط في حمام الموجات فوق الصوتية لمدة © ساعات إضافية. من أجل التجهيزء يرشح ‎zine‏ تحت ‎alia Ge‏ يشطف © . المتبقي مع ‎acetic acid‏ جليدي ويتبخر المحلول حتى الجفاف تحت ضغط مخفض. يقسم المتبقي بين ‎ethyl acetate y يرايع١ NaOH‏ عندئذ تستخلص ثانية الحالة المائية المنفصلة مع ‎ethyl acetate‏ وأخيرا تتبخر الحالات العضوية المتحدة تحت ضغط مخفض. يتبلور المنتج الخام الناتج من ‎diethyl ether‏ ويعطي ¥ جم )700 نظريا) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-propyl-piperidin-3-ol‏ ‎Yo‏ كبللورات عديمة اللون؛ ‎(MF YOY IMS‏ من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي السائل الأصسلي على هلام 11168و بإستخدام 1:15:46 من ‎ammonia y methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١,١‏ جم إضافي (770 نظريا) من ‎vay‏
AR
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-propyl-piperidin-3-ol. ‏جزئ جرامي) من‎ VY) ‏جم‎ Fie ‏(ز) محلول من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-propyl-piperidin-3-ol ‏مللي جزئ‎ ١,7( ‏جم‎ ٠,74 ‏يتحد عند صفر"مئوية مع‎ dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ ‏جزئ جرامي) من‎ VTA) ‏جسم‎ 7,١7 triethylamine ‏جرامي) من‎ © ‏ساعة. بعد ذلكء‎ Vo ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ di-tert.-butyl dicarbonate ‏يحلل كروماتوجرافي‎ aan ‏في شفاط مضخة زيت و؛ من أجل‎ dimethylformamide ‏يقطر‎ ‏كمادة‎ methanol ‏و‎ methylene chloride ‏المتبقي على هلام 511168 بإستخدام خليط 1:54 من‎ ‏تصفية. بذلك نحصل على 7,97 جم (797 نظريا) من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-propyl-piperidine-1-carboxylic ١ acid tert.-butyl ester {(M-C Hg)" 75١ :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏مشتت في زيت‎ 700( sodium hydride ‏جزئ جرامي) من‎ Ale +A) ‏مجم‎ TV ‏(ح) يضاف‎ ‏مجم )507+ مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠0 ‏أبيض) إلى محلول من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-propyl-piperidine-1-carboxylic Vo acid tert.-butyl ester ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مجم (85, مللي جزئ جرامي) من‎ ١8و‎ ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. من أجل‎ dimethylformamide ‏وإثير وبعدها تستخلص‎ ele ‏التجهيزء يتبخر خليط التفاعل في شفاط مضخة زيت؛ يقسم المتبقي بين‎ ‏في كل مرة. تغسل المواد المستخلصة‎ ether ‏ملليلتر‎ ٠ ‏الحالة المائية المنفصلة خمس مرات مع‎ © ‏وتتبخر تحت‎ sodium sulfate ‏مشبع؛ تجفف فوق‎ sodium choride ‏المتحدة مع محلول‎ ether ‏ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام 811108 بإستخدام‎
IVY) ‏مجم‎ 1١١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate s toluene ‏خليط 4:97 من‎ ‏نظريا) من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-propyl-piperidine- ٠٠ 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 494 DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vay
YE
٠ ‏مثال‎ ‎SY ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ ‏على‎ لصحت)١(‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-5-propyl-piperidine ‏من‎ «(M-methoxybenzyl)" YoV:MS ‏اللون‎ ape ‏كزيت‎ 0 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-5-propyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏(7)نحصل على‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl- 1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-5- propyl-piperidine hydrochloride ٠١ ‏*(04+11؛ من‎ 517 DMS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-5- propyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏نحصل كما يلي على المشتقات‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(ح)؛ بواسطة الكيلية‎ yo (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-propyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 4-methoxybenzyl chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzoyloxy)-5-propyl- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye {(M-C4Hg)" £17 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(ح)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-propyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مع‎ Yo 2-chloromethyl-1-ethyl-1H-benzoimidazole [Acta Pol. Pharm. 1977, 34(4), 359- 369]
Vay
رص نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-5-‏ ‎propyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت ‎ane‏ اللون» ‎(M+H)* 495 :MS‏ : مثل 1 بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©؛ بواسطة معالجة ‎(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-5-‏ ‎propyl-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanylethyl ester‏ مع محلول ‎tetrabutylammonium fluoride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-5- ٠١‏ ‎propyl-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون في الغالب» ‎TMS‏ 4484 *(0+11. نحصل كما يلي على ‎(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-5-‏ ‎propyl-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanylethyl ester vo‏ المستخدم كمادة بادئة: (أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(أ)-(د)؛ بالبدء من ‎(RS)-1-benzyl-3-propyl-piperidin-4-one,‏ ‎77١ :MS‏ “را ‎1-bromo-4-fluorobenzene s‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,55R)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5-propyl-piperidin-3-ol Y.‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎7١7 MS‏ (1. (ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7“7(ح)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5-propyl-piperidin-3-ol‏ ‏مع ‎1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalene‏ تحصل على ‎(3RS,4RS,58R)-1-benzyl-3-(4-benzyloxy)-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- Yo‏ ‎fluorophenyl)-5-propyl-piperidine‏ ‏كراتتج أصفرء ‎(M+H)* 54 :MS(ISP)‏ ‎vay‏ yey ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(د)؛ بواسطة تفاعل‎ (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- fluorophenyl)-5-propyl-piperidine ‏مع‎ ‎Chloroformic acid B-trimethylsilylethyl ester [Synthesis 346 )1987([ ° ‏نحصل على‎ (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-5- propyl-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilanylethyl ester (MHH)" 1778 DMS ‏كشراب أصفر خفيف»‎ ‏المستخدم كمادة بادئة:‎ 1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalene ‏نحصل كما يلي على‎ Ye ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ ١(أ)؛ بواسطة الكيلية‎ (1) 4-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester [J.Argic.Chem.Soc. Japan 24. 313 (1950)] ‏نحصل على‎ benzyl bromide ‏مع‎ ‎4-benzyloxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester Vo .():¢ =ethyl acetate ‘hexane ¢SiO,) ٠89 Rp «dlall ‏كمادة صلبة عديمة اللون في‎ ‏(ب)‎ ١ ‏بالمثل لمثال‎ 4-benzyloxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester ‏(ب) إختزال‎
EY Rp ‏كمادة صسلبة عديمة اللون‎ (4-benzyloxy-naphthalen-2-yl)-methanol ‏ينتج‎ ‎.)٠:7 =ethyl acetate :hexane «SiO,) ‏ينتج‎ (—=)V ‏بالمثل لمثال‎ (4-benzyloxy-naphthalen-2-yl)-methanol ‏(ج) كلورينية‎ ¥-
LM)" YAY :215 ‏عديمة اللون»‎ Alia ‏كمادة‎ 1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalene 38 Ji
UY ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ ‏نحصل على‎ )١( (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidine hydrochloride ‏من‎ (MAH) 714 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎
Vay vig (3RS,4RS,55R)-4-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏على‎ dani(Y) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine hydrochloride ° ‏من‎ «(M-naphthylmethyl)* 7٠١ :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; ‏نحصل على‎ )7( (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine ٠ hydrochloride = ammonia :methanol :methylene chloride ¢SiO,) «,¥V Ry «(sll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ‏من‎ ofr) 05 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester; vo ‏(؟)نحصل على‎ (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine hydrochloride ‏من‎ (MAH) EY TMS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏نحصل كما يلي على المشتقات‎ ‏تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 767()-(ح):‎ ‏تحصل على‎ methylamine 5 2-isoporopyl-acrylic acid ethyl ester ‏(أ) بالبدء من‎ (M)* Yeo :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (3RS)-1-methyl-3-isopropyl-piperidine-4-one ٠ ‏نحصل على‎ 1-bromo-4-chlorobenzene ‏بالتفاعل مع‎ (3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-1-methyl-piperidin-4-ol vay
Yio ‏والفصل‎ trifluoroacetic acid ‏يلي الإزالة بإستخدام‎ .)2(7 777 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏الكروماتوجرافي اللاحق يعطي إثنين أولفين أيزومري؛‎ (RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, ‏(1لط)ء و‎ ١1 :MS 4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, o ‏كلا منهما كزيت عديم اللون. هيدروبورية‎ (RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-1-methyl-piperidine-3-0l ‏يعطى‎ ‏الإضافي مع‎ dell (MV) 777 MS ‏عديمة اللون؛‎ dl asd ‏ينتج‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ٠ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-5-(2,2,2- trichloroethoxycarbonyloxy)-piperidine- 1 -carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester ‏مع206‎ TROC ‏إزالة المجموعة‎ L(MANH,) 175 277 271 5314:3458 ‏كزيت مصفر؛‎ ‏جليدي يعطي‎ acetic acid ‏في‎ ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-piperidine-3-ol Vo ‏نحصل من ذلك على‎ BOC ‏بإدخال المجموعة‎ L(M)* Yor :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-isopropyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏أخيراء الألكيليسة مع‎ (M-CyHg)* YAY IMS ‏كمادة صسلبة عديمة اللون؛‎ ‏ينتج‎ 2-bromomethylnaphthalen ٠ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-isopropyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M-C4Hg)™ 477 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7+ (أ)-(ح):‎ ‏نحصل على‎ benzylamine ‏و‎ 2-isobutyl-acrylic acid methyl ester ‏(ب) بالبدء من‎ ve ‏بالتفاعل مع‎ .),1(7 ١ 45:15 ‏كزيت مصفر؛‎ (3RS)-1-benzyl-3-isobutyl-piperidin-4-one vay
ص ‎1,4-dibromobenzene‏ والإزالة اللاحقة بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ وكذلك الفصل الكروماتوجرافي نحصل على إثنين أولفين أيزومريء ‎(RS)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-isobutyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,‏ ‎o(M)* FAT:MS‏ و ‎1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-4-isobutyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, °‏ كلا منهما كزيت مائل للون البني. الهيدروبورية اللاحقة في ‎(RS)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-isobutyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‏يعطي ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-piperidin-3-ol‏ كمادة صسلة عديمة للون؛ ‎(MY 401 MS‏ التقاعل الإضافي مع ‎٠‏ تقاقع ‎chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl‏ ينتج ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-3-(2,2,2-‏ ‎trichloroethoxycarbonyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ كمادة صلبة عديمة 0( ‎.)١:١ =hexane :methylene chloride «Si0,) ت١ Rp‏ إزالة المجموعة ‎TROC‏ مع ‎zinc‏ في ‎acetic acid‏ جليدي يعطي ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-piperidin-3-ol vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎L(M)* 7٠١١ MS‏ بإدخال المجموعة ‎BOC‏ نحصل من ذلك على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-5-isobutyl-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH 47 MS‏ أخيراء الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene ٠‏ ينتج ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-isobutyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl! ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MFH)" 00 :MS‏ تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 17(ب)- (د): ‎vo‏ (جب) من ‎1-bromo-4-fluorobenznene 5 (RS)-1-benzyl-3-methyl-piperidine-4-one‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-piperidine-4-ol‏ ‎vay‏
Yev
Jalal trifluoroacetic acid ‏بالإزالة بإستخدام‎ (M)* 754 MS ‏اللون؛‎ dane ‏كمادة صلبة‎ ‏الكروماتوجرافي اللاحق نحصل على إثنين أولفين أيزومريء‎ (RS)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, ‎«Mt YAY MS‏ و ‎1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, °‏ ‎((M)* YAY 38‏ كلا منهما كزيت مائل للون البني. الهيدروبورية اللاحقة إلى ‎(RS)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine,‏ يعط_سى ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-S-methyl-piperidin-3-ol‏ كمادة صسلبة ‏عديمة اللون؛ ‎MS‏ 99 (1). ‎٠‏ (د) محلول من١٠٠‏ مجم )¥ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-piperidin-3-ol‏ ‏في ‎Y.‏ ملليلتر ‎methanol‏ يهدرج مع ‎٠١‏ مجم ‎asd [palladium‏ نباتى ‎(AV)‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط عادي. من أجل التجهيزء ترشح المادة المحفزة؛ تقلب في ‎methanol‏ دافئ وترشح مرة ثانية. تتبخر محاليل ‎methanol‏ المتحدة تحت ضغط مخفض. يستخدم المنتج الخام ‎١‏ الناتج ‎٠١(‏ مجم) بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. من أجل أغراض تحليلية؛ تعاد بلورة ‎due‏ من ‎hexane [ether‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-piperidin-3-ol hydrochloride‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎(M)* Y +4 MS‏ (ه) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-piperidin-3-ol hydrochloride Y.‏ بإدخال مجموعة الحماية ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-5-methyl-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M-C4Hg)* Yor :MS‏ أخيراء الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalen‏ ‎ve‏ ينتج ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vay‏
YEA
(M-C Hg)" 797 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏تجرى العملية التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 67 (ا)-(د) و (ز)-(ح):‎ ‏نحصل على‎ benzylamine 5 2-benzyl-acrylic acid ethyl ester ‏بابدء من‎ (i) ‏بالتفاعل مع‎ (M)* 774 MS ‏كزيت مصفر؛‎ (3RS)-1,3-dibenzyl-piperidin-4-one ‏نحصل على‎ 1-bromo-4-fluorobenzene ه٠‎ (3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1,3-dibenzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-4-ol trifluoroacetic acid ‏بواسطة الإزالة بإستخدام‎ .)2(7 7١75 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏والتحليل الكروماتوجرافي اللاحق نحصل على إثنين أولفين أيزومري؛‎ (RS)-1,3-dibenzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏و‎ «(MT YoV MS ‏كمادة صلبة صفراء»‎ ٠ 1,5-dibenzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine. ‏الهيدروبورية اللاحقة إلى‎ (RS)-1,3-dibenzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏صلبة‎ ةدامك‎ (3RS,4RS,55R)-1,5-dibenzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-0l ‏يعطي‎ ‏بإستخدام الهدرجة الحفازة‎ benzyl ‏عديمة اللون؛ 148: 3775 04(7. يجرى إزالة المجموعة‎ 1o ‏بطريقة مماثلة للموصوف في المثال أعلاه ينتج‎ (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-ol ‏نحصل من ذلك‎ BOC ‏بواسطة إدخال المجموعة‎ .(M)* YAS MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏على‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-3-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic Y. acid tert.-butyl ester ‏أخيراء الألكيلية مع‎ (M-CyHg)t 779 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏ينتج‎ 2-bromomethylnaphthalen (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo .(¢:90 = ethyl acetate :toluene ¢SiO,) ت١‎ Rp till ‏كرغوة عديمة‎ ‏مثال‎ ‎vay
‎٠‏ مجم ‎lle vor A)‏ جزئ جرامي) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-(naphthalene-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ يذاب في © ملليلتر ‎methylene chloride‏ جاف ويتحد مع ‎YO‏ مجم )17+ مللي جزئ جرامي) © من ‎zine bromide‏ لامائي بطريقة مماثلة للعملية الموصوفة من ‎A.
Mann et al. in Synth.
Comm. 19(18), 3139-3142 (1985).‏ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. من أجل التجهيزء يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقى المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏بإستخدام خليط ‎1:1٠:46‏ من ‎ammonia ys methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. ‎٠‏ بذلك نحصل على ‎YA‏ مجم ‎TAT)‏ نظريا) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MFH)" £YY MS‏ نحصل كما يلي على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-(naphthalen-2- Yo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-carboxylic acid,‏ المستخدم كمادة بادئة؛ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 67()-(ح): بالبدء من ‎methylamine 5 2-(1-ethyl-propyl)-acrylic acid methyl ester‏ نحصل على ‎(3RS)-3-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-piperidine-4-one‏ كزيت عديم اللون؛ ‎VAY MS‏ ‎.(M)* ¥.‏ بالتفاعل مع ‎1-bromo-4-chlorobenzene‏ نحصل من ذلك على ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-‏ ‎piperidin-4-ol‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M)F 795 :MS‏ الإزالة اللاحقة بإستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ والتحليل الكروماتوجرافي يعطي إثنين أولفين أيزومري؛ ‎(RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, Yo‏ ‎«(M)* YVV MS‏ و ‎4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-1,2.3 6-tetrahydro-pyridine,‏ ‎vay‏
Yo. ‏كلاهما كزيت عديم اللون. الهيدروبورية اللاحقة إلى‎ (RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, ‏يعطي‎ ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-(1-ethyl-propyl)-1-methyl-piperidin-3-ol ‏الإضافي مع‎ ell (MAH) YAMS ‏كمادة صسلبة عديمة اللون؛‎ ٠ ‏ينتج‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester (3SR,4RS,5RS)-4-(4-(chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-(2,2,2- trichloroethoxycarbonyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester acetic acid ‏في‎ zinc ‏مع‎ TROC ‏إزالة المجموعة‎ .(M+Na)* 107 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-5-(1-ethyl-propyl)-piperidin-3-0l ‏جليدي يعطضي‎ ٠ ‏نحصل من ذلك‎ BOC ‏بإدخال مجموعة الحماية‎ .107 YAY :148 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏على‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-hydroxypiperidine-1- ‎carboxylic acid tert.-butyl ester 2-bromomethylnaphthalene ‏أخيراء الألكيلية مع‎ (M-CyHg)* YY :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏ينتج‎ ‎(BSR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(1-ethyl-propyl)-5-(naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidine-carboxylic acid tert.-butyl ester; .(°:90 = ethyl acetate :toluene ¢SiO,) ٠0 ‏ما‎ ‎31 ‏مثال‎ . ‏من‎ eT ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-5-(4-methoxy-benzyloxy)- piperidine ‏نحصل على‎ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isopropyl-5-(4-methoxy-benzyloxy)- Yo piperidine-carboxylic acid tert.-butyl ester; vay
Yo) = ammonia :methanol :methylene chloride <SiO;) +,¥V Rp ¢0s—W ‏كزيت عديم‎ ) :0:0 ‏نحصل على‎ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-isoporpyl-5-(4-methoxy-benzyloxy)- piperidine-carboxylic acid tert.-butyl ester, ° ‏المستخدم كمادة بادئة؛ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(ح) بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-5-isopropyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester = ethyl acetate :toluene <SiO,) ‏قا‎ :R; ¢4-methoxy-benzyl chloride ‏مع‎ (10 Jt) 4
TA ‏مثال‎ ‏مجم (0.11 مجم) من‎ ٠١ ‏محلول من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-methoxymethyl-3-(naphthalen-2-yi- methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏عياري في‎ ١ hydrogen chloride lll ‏يتحد مع ؟‎ methylene chloride ‏في © ملليلتر‎ ٠١ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. من أجل التجهيزء يتبخر محلول التفاعل‎ methanol ‏مجم (7498 نظريا) من‎ oF ‏وتعطي‎ diethyl ether ‏تحت ضغط مخفض. تعاد بلورة المتبقي من‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-methoxymethyl-3-naphthalen-2-yl-methoxy- piperidine hydrochloride (MAH) 447 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ “٠ ‏نحصل كما يلي على‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-methoxymethyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏المستخدم كمادة بادئة:‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YF) ‏جم‎ Vito ‏محلول من‎ 0 Yo vay
١ (3RS,4RS)-1-benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol and (3SR,4RS)-1-benzyl-3- hydroxymethyl-piperidin-4-ol [E.
Jaeger and J.H.
Biel, J.
Org.
Chem. 30(3), 740-
,])1965( 744 ‎٠4‏ جم )¥9,7 مللي جزئ جرامي) من ‎dert.-butyldiphenylchlorosilane‏ 7,44 جم © (50,5 مللي جزئ جرامي) ‎imidazole‏ و1 جم (1,3 مللي جزئ جرامي) من ‎4-dimethylaminopyridine‏ في 80 ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام في وجود منخل جزيئي )£ أنجستروم). من أجل التجهيز؛ يرشح المنخل الجزيئي تحت إمتصاص ويتبخر المحلول في شفاط مضخة زيت. يهضم المتبقي أربع مرات في ‎ada‏ من ‎chloride s ether‏ 16071606 تتحد المحاليل الناتجة؛ تجف فرق ‎sodium sulfate‏ ‎٠‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل ‎dill‏ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ ‏بإستخدام خليط 7:54 من ‎methanol y methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎ATT‏ جم (757 نظريا) من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1-benzyl-3-tert.-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)-‏ ‎piperidin-4-ol‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MT £04 :MS‏ (ب) محلول من ©؛,؟ جم ‎١9,77(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎oxalyl chloride‏ في ‎٠١‏ ملليلقر ‎methylene chloride‏ يبرد إلى -<١7"مثوية.‏ ثم يعالج في قطرات مع 7,07 جم ‎PAT)‏ مللي جزئ جرامي) من 501107106 ‎dimethyl‏ ويقلب عند -<١٠7”مئوية‏ لمدة © دقائق. يضاف إليه في قطرات محلول من ‎AeA‏ جم ‎VT)‏ مللي جزئ جرامي) من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1-benzyl-3-(tert.-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)- Y.‏ ‎piperidin-4-ol‏ ‏في ‎Yo‏ ملليلتر ‎emethylene chloride‏ يقلب الخليط لمدة 10 دقيقة. بعد ذلك؛ يضاف في قطرات لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند -<١٠7"مئوية ‎AAT‏ جم ‎Ale AV,T)‏ جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ بعد تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎١١‏ دقيقة) يحلل مائيا في ثلج- ‎ele‏ وبعدها ‎٠»‏ يستخلص ثلاث مرات مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل ‎vay‏
Yor ‏كمادة تصفية. بذلك‎ methylene chloride ‏بإستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏نظريا) من‎ TAY) ‏جم‎ Too ‏نحصل على‎ (3RS)-1-benzyl-3-(tert.-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)-piperidin-4-one (M+H)* 4848 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 767(ب)؛ من‎ 0 (3RS)-1-benzyl-3-(tert.-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl)-piperidin-4-one and 1,4- dibromobenzene ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-(tert.-butyl-diphenyl- silanyloxymethyl)-piperidin-4-ol ٠١
MFHT 6156 :125 ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 17(ج)؛ من‎ (3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-(tert.-butyl-diphenyl- silanyloxymethyl)-piperidin-4-ol ‏والإزالسة المتزامنة للمجموعة 1ر11 بإستخدام‎ tert.-alcohol ‏بواسطة إزالة‎ ١ ‏نحصل على‎ trifluoroacetic acid (3RS)-[1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-yl]-methanol .11111( ٠١ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بواسطة هيدروبورية‎ (TY ‏للموصوف في مثال‎ Alles ‏(ه)_بطريقة‎ ‎(3RS)-[1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-yl]-methanol Y. ‏نحصل على خليط من‎ (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-5-hydroxymethyl-piperidin-3-ol and (3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxymethyl- piperidin-4-ol ‏كرغوة عديمة اللون.‎ Yo ‏للموصوف في "1(ه))ء بمعالجة الخليط أعلاه مع‎ A Blas ‏(و) بطريقة‎ ‏نحصل على خليط من‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester vay
Yot (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-5-(2,2,2- trichloroethoxycarbonyloxy-methyl)-piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro- ethyl ester and (3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-4-(4-bromophenyl)-4-(2,2,2- trichloroethoxycarbonyloxy)-3-(2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyloxymethyl)- piperidine-1-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester °
كرغوة عديمة اللون. (ز) بطريقة ممائلة للموصوف في مثال 7+(و)؛ بتفاعل الخليط أعلاه مع ‎zinc‏ في ‎acetic acid‏ جليدي نحصل على خليط ‎Vit‏ من ‎(3RS,4RS,5RS)-4-(4-bromopheny!)-5-hydroxymethyl-piperidin-3-ol and‏ ‎(3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxymethyl-pipendin-4-ol ٠١‏ كرغوة عديمة اللون. (ح)بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7١(ز)؛‏ بإدخال المجموعة ‎BOC‏ والتحليل الكروماتوجرافي اللاحق ‎Juans‏ على خليط من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كرغوة عديمة اللون» ‎(MHH)* TAT DMS‏ و ‎(3RS,4RS)- and/or (3RS,4SR)-4-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎(MAH) FAT MS‏
‎٠‏ (ط)محلول من 775 مجم )1,3 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ 3 مجم ‎Y,V0)‏ مللي جزئ جرامي) ‎YY triphenylchloromethane‏ مجم ‎¥,Y)‏ مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ في + ملليلتر ‎methylene chloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١ vo‏ ساعة. من أجل التجهيزء يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض ويحلل كروماتوجرافي المنتج الخام مباشرة على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل
‏على ‎٠,١٠‏ جم (784,5 نظريا) من ل
Yoo (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-5-trityloxymethyl-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester
كرغوة عديمة اللون؛ ‎(M+NH)* 145 :MS‏ (ى) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 77(ح)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-5-trityloxy-methyl-piperidine-1- °‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ تحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-trityloxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(M+NH,)* ١85 :MS‏ (ك) محلول من 90 مجم )1,79 ‎lle‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-5-trityloxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ و 4 ملليلتر من ‎Y methanol /hydrogen chloride‏ عياري في © ملليلتر ‎methylene chloride‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. من أجل ‎«pail‏ يصب محلول التفاعل في ‎fo‏ ‏ملليلتر من محلول ‎sodium carbonate‏ مشبع ويستخلص هذا مرتين مع 46 ماليلقر من ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فرق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية والفصل؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الناتج على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎Jada‏ 7:94 من ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية.
‎Y.‏ بذلك نحصل على ‎٠١‏ مجم )708 نظريا) من ‎(3RS,4RS,55R)-4-(4-bromophenyl)-5-hydroxymethyl-3-naphthalen-2-ylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ 8748:1215 ‎(MAH)T‏ عندئشذ مع خليط ‎١:٠0:40‏ من
‎methanol «methylene chloride‏ و ‎«ammonia‏ مع ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromophenyl)-5-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-3-yl]- Yo‏ ‎methanol‏ ‏نحصل عليه كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 577 :MS‏ ‎vay‏ you ‏بواسطة الكيلية‎ (2) TY ‏(ل) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromophenyl)-5-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-3-yl]- methanol ‏نحصل على‎ methyl iodide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromophenyl)-5-methoxymethyl-3-naphthalen-2-yl-methoxy- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 8 4٠0 MS ‏اللون؛‎ dane ‏كمادة صلبة‎ 18 ‏مثال‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VIF) ‏جم‎ YY,0 ‏محلول من‎ (i) 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert.-buty! ester ٠١ ‏جزئ جرامي) من‎ a VTA) ‏يتحد مع 4 جم‎ chloroform ‏ملليلقر‎ Yoo ‏في‎ ‏ويبرد إلى #©"مثوية. يضاف في قطرات خلال ساعة واحدة‎ disodium hydrogenphosphate ‏بعد ذلك‎ chloroform ‏ملليلتر‎ Yo ‏في‎ bromine ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١75( ‏محلول من 77,5 جم‎ ‏ساعة. يجهز خليط التفاعل‎ ١8 ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ lay ‏تجفف الحالة العضوية فوق‎ cmethylene chloride ‏بالإستخلاص مع ثلج- ماء‎ oe ‏ترشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج‎ 08806510007 16 ‏كمادة تصفية. تعاد‎ ethyl acetate s methylene chloride ‏مع‎ silica ‏جم) على هلام‎ YA) ‏الخام‎ ‏جم (747 نظريا)‎ ١5,١ ‏و08ة»0-116. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate ‏بلورة المنتج الناتج من‎ ‏كمادة صلبة بلون أصفر‎ 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ‏من كاي‎ (M)* 774 ‏لاخ‎ MS ‏فاتح؛‎ ov. ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١( ‏(ب) محلول من 7,74 جم‎ 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ماليلقر‎ ٠٠١ ‏في‎ 2-mercaptomethyl-naphthalene ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏و7,.45 جم‎ potassium carbonate ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠٠١( ‏جم‎ ١7,8 ‏مطلق يتحد مع‎ acetonitrile ‏تصب‎ Jeli ‏ساعة. يرشح خليط‎ VA ‏ا لامائي وبعدها يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مركز؛‎ hydrochloric acid ‏مع‎ ¥=Y ‏وتضبط إلى أس هيدروجيني‎ ele ‏المادة المرشحة على ثلج-‎ ‏في كل مرة؛ تغسل الحالة‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏ل‎
Yev ‏ترشح وتتبخر في‎ cmagnesium sulfate ‏تجفف فوق‎ cele ‏ملليلتر‎ ٠09 ‏العضوية مرة واحدة مع‎ hexane ‏مع‎ silica ‏شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام (5,© جم) على هلام‎ ‏و16*806. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate ‏كمادة تصفية. تعاد بلورة المنتج من‎ ethyl acetate ‏جم )77 نظريا) من‎ 7١ (3RS)-3-(naphthalen-2-ylmethylthio)-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ° ester (MT ١١ IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏ماليلقر‎ ٠ ‏في‎ magnesium ‏جم (ذرات 17,8 مجسم) من رقائق‎ FY ‏(جب) يعلق‎ ‏ثم يتفاعل عند إرتداد البخار مع محلول 1,75 جم‎ cargon ‏مطلق تحت جو‎ tetrahydrofuran ‏بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ 4-bromofluorobenzene ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١( ٠ ‏جم )0 مللي جزئ‎ VAT ‏خمود التفاعل يضاف في قطرات عند درجة حرارة الغرفة محلول‎ ‏جرامي) من‎ (3RS)-3-(naphthalen-2-ylmethylthio)-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏؛ ساعات إضافية. بعد التحلل المائي مع‎ sad ‏ثم يقلب الخليط‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ ve ‏تجفف الحالة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏ملليلتر ماء يجهز خليط التفاعل بالإستخلاص مع‎ ٠ ‏ترشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج‎ cmagnesium sulfate ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate s hexane ‏مع‎ silica ‏الخام )7,¥ جم) على هلام‎ ‏جم (717 نظريا) من‎ 0 (3RS,4SR or 3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2- Y. ylmethylthio)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نظريا) من‎ ZV) ‏جم‎ TY 5 (MHH)T 4148 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ (3RS,4RS or 3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2- ylmethylthio)-piperdine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 534 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ Yo ‏جزئ جرامي)‎ lle ١.5( ‏جم‎ ١.77 ‏(د)_محلول من‎
Vay
١6 (3RS,4SR or 3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2- ylmethylthio)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester },%) methanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏ملليلتر‎ ١ ‏مطلق يتحد مع‎ methanol ‏في © ملليلتر‎ ela ‏"مئوية لمدة ؟ ساعات. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار‎ ٠٠ ‏جزيئي جرامي) وبعدها يقلب عند‎ ‏نظريا) من‎ ZA) ‏تعاد بلورة المنتج من 00608001. بذلك نحصل على 0,18 جم‎ 0 (3RS,4SR or 3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2- ylmethylthio)-piperidine hydrochloride (MHHYT YA DMS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛‎ ve ‏مثل‎ ‏جم )00+ مللي جزئ جرامي)‎ + TY ‏محلول من‎ ٠١ (3RS,4SR or 3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalen-2- ylmethylthio)-piperidine 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏في‎ hydrochloric acid ‏مللبلتر‎ ١ ‏مطلق يتحد مع‎ methanol ‏[مثال 19 (ج)] في © ملليلتر‎ ‏جزيئي جرامي) وبعدها يقلب عند ٠*"مئوية لمدة ؟ ساعات. بعد تقطير المذيب‎ Y,€) methanol ‏وماء؛ يتعادل مع محلول‎ methylene chloride ‏في شفاط تيار ماء يقسم المتبقي بين‎ 10 «magnesium sulfate ‏مشبع ويستخلص؛ تجفف الحالة العضوية فرق‎ sodium bicarbonate ‏مع‎ silica ‏ترشح وتتبخر. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام )10+ جم) على هلام‎ ‏نظريا)‎ 7YY) ‏جم‎ 0.0 4١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methanol s methylene chloride ‏من‎ ‎(3RS,4RS or 3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-3-(naphthalen-2- Y. ylmethylthio)-piperidine ‏نظريا) من‎ FY) ‏جم‎ 0,0 TY 5 (MF FAY DMS ‏كزيت بلون أصفرء‎ (3RS,4RS or 3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-3-(naphthalene-2- ylmethylthio)-piperidine
AM) FIV MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛‎ vo ال١ ‏مثل‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١( ‏(أ) 7,7 جم‎ vay
You
Rac-3-aza-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid benzyl ester [S.V.
D'Andrea et ‏لد‎ J.Org.Chem. (1991), 56(9), 3133-3137] ‏ويتحد‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ Yo ‏يذاب في‎ phenol ‏مللي جزئ جرامي؛ ؟ مكافئ)‎ ٠١( ‏جم‎ VAM ‏عياري. يقلب هذا‎ ١ sodium hydroxide ‏ملليلتر محلول‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة مع‎ ‏المحلول عند 45"مئوية لمدة © ساعات. بعد ذلك؛ يتحد المحلول؛ المبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛‎ ٠ ‏تغسل الحالات العضوية‎ methylene chloride ‏ملليلتر ماء ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ٠١ ‏مع‎ ‏تجفف فوق‎ ele ‏عياري ومرتين مع‎ ١ sodium hydroxide ‏مليلتر محلول‎ ٠٠١ ‏مع‎ ‏تتبخر تحت ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام‎ 01880651010 sulfate ‏كمادة تصفية.‎ ethyl acetate y hexane ‏من‎ 7:١7 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏على هلام‎ (aa ,٠©( ‏ينتج هذا 7,06 جم )717 نظريا) من‎ ٠ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenoxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester
AM) YYY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ 3+) sodium hydride ‏مجم )1 مللي جزئ جرامي؛ ¥ مكافئ) من‎ 7١" ‏(ب)_مشتت من‎ ¥) ‏يتحد مع محلول من 95487 مجم‎ dimethyl sulfoxide ‏ملليلتر‎ 5٠ ‏أبيض) في‎ Cy) ‏مشتت في‎ ‏مكافئ) من‎ ١ ‏جزئ جرامي؛‎ leo (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenoxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ‏4"مئوية لمدة ساعتين؛ ثم يبرد إلى‎ ٠ ‏يقلب هذا الخليط عند‎ dimethyl sulfoxide ‏في 17 ملليلتر‎ ‏مجم )1 مللي جزئ جرامي؛ ؟‎ ١736 ‏درجة حرارة الغرفة ويتحد في قطرات مع محلول من‎ ‏ويقلب عند‎ dimethyl sulfoxide ‏ملليلتر‎ 4٠0 ‏في‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مكافئ) من‎ ٠١ ‏يقلب لمدة‎ cela ‏لتر من خليط ثلج/‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة £ ساعات. يصب الخليط في‎ YL ‏تغسل الحالات العضوية مرة واحدة مع ماء‎ .0160071 ether ‏دقائق ويستخلص ثلاث مرات مع‎ ‏يتبخر تحت ضغط‎ 00880651000 sulfate ‏ومرة واحدة مع محلول ملح طعام مشبع؛ يجفف فوق‎ silica ‏مخفض ويجفف بالشفط العالي. ينفصل الزيت الأصفر الباهت (1,75 جم) على هلام‎ ‏مجم )767 نظريا)‎ TEV ‏كمادة تصفية. ينتج هذا‎ ethyl acetate 5 hexane نم١٠:4 ‏بإستخدام خليط‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenoxy-piperidine-1-carboxylic acid Yo benzyl ester (M-benzyl)* 49776 :MS ‏كمادة صلبة غير متبلورة؟؛‎
Vay
Yi. ‏مجم )010 مللي جزئ جرامي) من‎ Te ‏(ج)‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-phenoxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ‏دقيقة مع‎ Yo ‏ويتحد بالتتابع خلال‎ 45007 jaa ‏يبرد إلى‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠,6 ‏يذاب في‎ 770 ‏جزئ جرامي؛ حوالي © مكافئ) من محلول‎ lle TY) ‏محلول من 40 مليلتر‎ ٠
V,7 5 toluene ‏في‎ (SDMA) sodium-dihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminate (dl 13 ‏لمدة ساعتين ونصف. بعد‎ die’ ja ‏يقلب محلول التفاعل عند‎ Ltetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ‏مشبع وثلج ويستخلص أربع مرات مع‎ potassium sodium tartrate ‏يصب في خليط من محلول‎ ‏في كل مرة. تغسل الحالات العضوية مرتين بالماء؛ تتبخر تحت‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠ ‏ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل الراتنج البرتقالى اللون على هلام 511108 بإستخدام‎ ٠ ‏مجم‎ ٠١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methanol y methylene chloride ‏خليط 8:45 من‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-4-phenoxy-piperidine ‏نظريا) من‎ 4 7( methanol :methylene chloride ¢SiO;) ٠74 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ غير متبلورة؟يكا:‎ .)٠:5 = ‏مثل ؟لا‎ 'ٍ ‏بإزالة المجموعة‎ VY ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ :benzyloxycarbonyl ‏نحصل على‎ )١( (3RS,4RS)-4-(4-bromophenoxy)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ (MHH)T 514 (VY, TMS ‏كمادة صلبة غيرمتبلورة عديمة اللون»‎ Y. (3RS,4RS)-4-(4-bromophenoxy)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid benzyl ester; ‏نحصل على‎ )"( (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenylsulfanyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ o(MHH)* TAS DMS ‏كمادة صلبة غير متبلورة عديمة اللونء‎ vo (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenylsulfanyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid benzyl ester. vay
Yu ‏نحصل كما يلي على المشتقات المستخدمة كمواد بادئة:‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١7(أ)-(ب)؛ من‎ (1)
Rac-3-aza-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid benzyl ester ‏نحصل على‎ 4-bromophenyl ‏بالتفاعل مع‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenoxy)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid benzyl ° ester [(Y:Y = ethyl acetate :methylene chloride ¢Si0;) ٠40 Rf ‏اللون‎ dane ‏كمادة صلبة‎ ‏يعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenoxy)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid benzyl ester ٠١ (M-benzyl)* £07 46 4 :115 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١( ‏(ب) خليط من 7,77 جم‎
Rac-3-aza-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid benzyl ester, ‏محلول‎ sll ٠١ ‏و‎ p-chlorothiophenol ‏؟ مكافئ) من‎ ¢ ol a ‏مللي جزئ‎ Yo) ‏جم‎ 4 ‏يغلي تحت إرتداد البخار لمدة ؛‎ acetonitrile ‏؟ ملليلتر‎ ٠*9 ‏؟ عياري في‎ sodium hydroxide ve ‏ملليلتر ماء ويستخلص‎ Yo ‏ساعات. بعد ذلك؛ يتحد المحلول؛ المبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ مع‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرة واحدة مع محلول‎ methylene chloride ‏ثلاث مرات مع‎ ‏تتبخر تحت‎ 01880651017 sulfate ‏عياري ومرتين مع الماء؛ تجفف فوق‎ ١ sodium hydroxide ‏بإستخدام‎ silica ‏ضغط مخفض وتجفف بالشفط العالي. ينفصل المنتج الخام )00,¥ جم) على هلام‎ ‏كمادة تصفية. ينتج عن هذا 1,84 جم‎ ethyl ‏وع206121‎ methylene chloride ‏من‎ ٠:4 ‏خليط‎ vy. ‏نظريا) من‎ 72547( (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenylsulfanyl)-3-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester ‏مجم (74) من‎ ١645و‎ «(MYT TYY IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ (3RS,4SR)-4-(4-chloro-phenylsulfanyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Yo benzyl ester. ‏(ب)؛ من‎ VY ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ ل١‎ yy (3RS,4SR)-4-(4-chloro-phenylsulfanyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid benzyl ester. ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏بواسطة الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-(4-chloro-phenylsulfanyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid benzyl ester °
AMHH)T 81 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vr ‏مثل‎ ‏(أ) محلول من © جم )11,3 مللي جزئ جرامي) من‎ (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١ ‏مجم )1,47 مللي جزئ جرامي) من‎ 74٠0 ‏يتحد مع‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ ‏ويبرد إلى‎ triethylamine ‏مللي جزئ جرامي)‎ Y4) ‏ملليلتر‎ €,Y 5 4-dimethylaminopyridine ‏في‎ 2-naphthoyl chloride ‏صفرأمئوية. بعد ذلك يضاف 4,18 جم (4,4 ؟ مللي جزئ جرامي)‎ ‏يتحد خليط التفاعل‎ old ‏ساعة. بعد‎ YA ‏دفعات ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏المتحدة‎ methylene chloride ‏تجفف حالات‎ .methylene chloride ‏مع تلج- ماء ويستخلص مع‎ Vo ‏ترشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج‎ 01880651010 sulfate ‏فوق‎ ‏كمادة تصفية. تعاد بللورة أجزاء المنتج الناتج‎ methylene chloride ‏مع‎ silica ‏الخام على هلام‎ ‏و0-16*806. بذلك نحصل على 7,4 جم (79597 نظريا) من‎ ether ‏من‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylcarbonyloxy)-piperidine-1- ‎carboxylic acid tert.-butyl ester Y. (MHH)* 45٠ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون»‎ ‏ملليلتر‎ YA ‏في‎ titanium tetrachloride ‏(ب) محلول من 7,؟ ملليلتر (3,؛ 7 مللي جزئ جرامي)‎ ‏ومع إستبعاد الرطوبة؛‎ argon ‏تحت‎ (dy gis’ iia ‏يضاف في قطرات عند‎ methylene chloride ‏وينتج معلق أصفر. بعد التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة‎ ctetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ Yo ‏ويقلب خليط‎ tetramethylethylenediamine ‏ملليلتر )40 مللي جزئ جرامي) من‎ Vo ‏يضاف‎ Yo ‏يقلب الخليط‎ zine ‏جم )00 مللي جزئ جرامي) من تراب‎ VT ‏دقائق. بعد إضافة‎ ٠١ ‏التفاعل لمدة‎ vay yy ‏مللسي‎ Vo) ‏ملليلتر‎ 7,١ ‏محلول من‎ cll ‏دقيقة إضافية. عند‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏جم )1 مللي جزئ جرامي) من‎ VV 5 dibromomethane ‏جزئ جرامي)‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-ylcarbonyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يضاف في قطرات بحيث لا ترتفع درجة الحسرارة فوق‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ Ye ‏يذاب في‎ 0 ‏ساعة؛ ثم يصب في‎ Te ‏بعد ذلك؛ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .ةيوثم*7١‎ ‏المتحدة فوق‎ ether ‏مشبع ويستخلص مع 6016. تجفف حالات‎ ammonium chloride ‏محلول‎ ‏تتبخر ويحلل كروماتوجرافي المتبقى على هلام 511108 بإستخدام خليط‎ magnesium sulfate ‏جم‎ ٠,77 ‏كمادة تصفية. نحصل من ذلك على‎ triethylamine 5 methylene chloride ‏من‎ 4 ‏نظريا) من‎ 741( ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-naphthalen-2-yl-vinyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester .01+11( £€A MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون غير مثبلورة؛‎ ‏مجم (1597, مللي جزئ جرامي) من‎ 7٠١ ‏(ج) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-naphthalen-2-yl-vinyloxy)-piperidine-1- Yo carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مجم من‎ ٠٠١و‎ triethylamine ‏يتحد مع ¥,+ ملليلتر‎ tetrahydrofuran رتليللم٠١ ‏في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة وضغط عادي.‎ hydrogen ‏ويهدرج في جو‎ SW ‏على فحم‎ palladium ‏ويتبخر المذيب في‎ cellulose ‏ميكرو مرشح‎ +A ‏بعد ذلك؛ يرشح خليط التفاعل بالإمتصاص فوق‎ ‏مجم (7997 نظريا) من خليط من‎ TALE ‏شفاط تيار ماء. بذلك نحصل على‎ © (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-naphthalen-2-yl-ethoxy]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" 45٠ MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون غيرمتبلورة؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ ١.197( ‏مجم‎ TA ‏(د)‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-naphthalen-2-yl-ethoxy]- Yo piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
يذاب في ؟ ملليلتر ‎methylene chloride‏ يتحد مع ؛١٠‏ مجم )187+ مللي جزئ جرامي) من ‎zine bromide‏ لامائي ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. عند ذلك؛ يصب خليط التفاعل في محلول ‎sodium carbonate‏ مائي ويستخلص مع ‎methylene chloride‏ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 018806910000 تتبخر ويحلل كروماتوجر افي المتبقي الناتج على هلام 511168 مع خنيط ‎١:‏ من ‎methanol s methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎77,١‏ مجم (741 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- or -[(SR)-1-naphthalen-2-yl-ethoxy]-‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛ 345: ‎١,1 «(MAH You‏ مجم ‎ZY)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(SR)- or -[(RS)-1-naphthalen-2-yl-ethoxy]- Ye‏ ‎piperidine‏ ‏كمادة صلبة ‎dane‏ اللون غير متبلورة؛ ‎(M+H)* You :MS‏ مثل كلا (أ) يضاف ‎١,8‏ جم ‎le ٠٠١(‏ جزئ جرامي) ‎potassium carbonate‏ إلى محلول من ‎٠١‏ جم ‎TEA) ve‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine hydrochloride‏ في ‎508٠0‏ ملليلتر ‎ethanol‏ وبعدها يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة إرتداد البغار. يضاف محلول من 0,8 ملليلتر )£9 مللي جزئ جرامي) ‎benzyl bromide‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ في قطرات خلال ساعة واحدة وبعدها يقلب الخليط عند هذه الحرارة لمدة ساعة واحدة إضافية. يبرد © خلبط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح؛ تستخلص المادة المرشحة مع ماء ‎ethyl acetates‏ وأخيرا تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ بعد التبخر في شفاط تيار ماء يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎hexane‏ و2061816. ‎ethyl‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 8,49 جم (7971 نظريا) من ‎1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine;‏ ‎(MT YIV MS Yo‏ (ب) يعلق £0 جم ‎Slat TA)‏ جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‎vay‏
Yio ٠,7١ ‏يضاف‎ « 3S hydrochloric acid ‏ملليلتر‎ Ve ‏في 00 ملليلتر ماء؛ ثم يذاب جزئيا بإضافة‎ © ‏ويقلب الخليط عند ١٠٠”مئوية لمدة‎ paraformaldehyde ‏جم )£0,7 مللي جزئ جرامي)‎ ‏ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يضبط الخليط إلى أس هيدروجيني 1-0 مع محلول‎ ‏تغسل الحالات‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ويستخلص المنتج مرتين مع‎ sodium hydroxide ‏ترشح وتتبخر فى‎ magnesium sulfate ‏ملليلتر ماء؛ تجفف فوق‎ ٠٠١ ‏العضوية مرة واحدة مع‎ 0 ethyl hexane ‏مع‎ silica ‏شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‏نظريا) من‎ IVA) ‏جم‎ 3,91١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ 6 (RS)-[1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-3-yl]-methanol;
AM)* 7١7 :MS ‏مللي جزئ جرامي) من‎ oT) ‏ملليلتر‎ oA ‏(ج)‎ ٠
Sodium dihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)aluminate ‏عند درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب‎ argon ‏يضاف في قطرات تحت جو‎ (toluene ‏في‎ V+) ‏جم )04,0 مللي جزئ جرامي) من‎ ١١7,4 ‏إلى محلول من‎ (RS)-[1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-yl}J-methanol ‏؛ ساعات. يضاف‎ sad 507A ١ ‏مطلق. بعد ذلك؛ يقلب الخليط عند‎ toluene ‏.في 80 ملليلتر‎ ve ‏ملليلتر ماء إلى خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ مع إجراء التجهيز بعد‎ ٠٠١ ‏في قطرات‎ silica ‏يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ethyl acetate 5 ‏ذلك بالإستخلاص مع ماء‎ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 7,4 جم (4 74 نظريا) من‎ ethyl acetate s hexane ‏مع‎ ‎(3RS,4SR)-[ I-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-methanol; (MHH)* ٠١ ‏قث‎ ت٠‎ ‏جزئ جرامي) من‎ lle 7,9( ‏(د) 1,45 جم‎ (3RS,4SR)-[ 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-methanol ‏فحم نباتي‎ -Pd ‏مع إضافة 1,0 جم‎ methanol ‏ملليلتر‎ 7١ ‏يهدرج عند درجة حرارة الغرفة في‎ ‏بعد ترشيح المادة المحفزة يقطر المذيب في شفاط تيار ماء. بذلك نحصل على 74,؛ جم‎ .)77٠( :MS ¢(3RS,4SR)-[4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-methanol ‏نظريا) من‎ 2100( vo (M+H)* ٠ vay
(ه) يضاف 7,؛ جم )© مللي جزئ جرامي) ‎٠١ sodium hydrogencarbonate‏ ملليلقر ماء إلى محلول من 5,85 جم (7,4؟ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-[4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl}-methanol‏ ‏في ‎٠١‏ ملليلتر ‎dioxane‏ ثم يدخل في دفعات ‎1,١‏ جم ‎le Y A)‏ جزئ جرامي) من ‎di-tert.-butyl dicarbonate ٠‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء ويستخلص المنتج مرتين مع ‎7٠0‏ ملليلتر ‎Sethyl acetate‏ كل مرة؛ تغسل الحالات العضوية مرة واحدة مع ‎٠٠١0‏ ملليلتر ‎cele‏ تجفف فرق ‎«magnesium sulfate‏ ترشح وتركز في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠7‏ ,ا جم (74597 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.- Ve‏ ‎butyl ester;‏ ‎MS‏ كك ‎(M)*‏ ‏(و) يضاف في قطرات 7,78 ملليلتر ‎Ale £7,Y)‏ جزئ جرامي) من ‎dimethyl sulfoxide‏ عند -<١76"مئوية‏ تحت جو ‎argon‏ إلى محلول من 4 ,7 ملليلتقر (7,7؟ مللي جزئ جرامي) ‎oxalyl chloride ٠‏ في ‎Yo.‏ ملليلتر ‎chloride‏ 016171606. بعد ‎Ye‏ دقيقة يضاف في قطرات 1,0 جم (١؟‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ مذاب في ‎Vo‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ويقلب الخليط عند -<٠7“مئوية‏ لمدة ساعتين. بعد ذلك ‎٠‏ يضاف في قطرات 7,75 ملليلتر ‎0Y,0)‏ مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ يدف خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة أثناء ؟ ساعات وبعدها يستخلص مع ماء ‎methylene chloride y‏ . بعد التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ والتبخير في شفاط تيار ماء ينقى المنتج الخام بواسطة إعادة التبلور من ‎n-hexane‏ بذلك نحصل على )0,0 جم ‎ZA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-formyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester; Yo‏ ‎.(M-CO)* 77١ :MS‏ ‎Vay‏
ايا (ز) يوضع ‎All YA‏ (4 #5 مللي جزئ جرامي) ‎hexabutyldistannane‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ عند صفرأمئوية تحت جو 8:800. يضاف إلى ذلك في قطرات ‎١,١‏ ؟ ملليلقر )© مللي جزئ جرامي) من محلول ‎n-butyllithium‏ (1,1 جزيئي جرامي في ‎(n-hexane‏ بعد ‎"٠‏ دقيقة يضاف في قطرات محلول من ‎١١١١‏ جم ‎le or)‏ جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalene ٠‏ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ وبعد ذلك يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعتين يقطر المذيب في شفاط تيار ‎ele‏ ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎ethyl acetate 5 hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎VLA‏ جم (98/ نظريا) من ‎:MS stributyl-naphthalen-2-ylmethyl-stannane‏ 77 ارتتطل. (ح) يذاب 1,8 جم ‎TAY)‏ ملسي جسزئ ‎(dn‏ مسن ‎tributyl-naphthalen-2-ylmethyl-stannane ٠‏ في ‎Vo.‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ تحث جو 0. بعد ذلك يضاف في قطرات عند -7/8”أمئوية ‎١,‏ ملليلتر ‎Yr)‏ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎n-butyllithium‏ (3, جزيئي جرامي في ‎(n-hexane‏ بعد ‎٠١‏ دقيقة يضاف في قطرات عند -/7"مئوية محلول من ‎A‏ جم )10,7 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-formyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester Vo‏ في ‎7١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ يضاف بالتنقيط عند /7”مئوية ويقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين. بعد ‎Gy lly‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ويقلب لمدة ‎VA‏ ساعة إضافية. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء يقسم خليط التفاعل بين ماء ‎¢methylene chloride‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر. يحلل © | كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate 5 hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 0,0 جم (7978 نظريا) من خليط من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl-3-[(RS)- and -(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl-‏ ‎ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎(M+H)* £0. :MS‏ ‎ve‏ (ط) ‎nto‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl-3-[(RS)- and -(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl-‏ ‎ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ ‎vay‏
YA
‏مللي جزئ جرامي) من 1101 في‎ Y,A) ‏يضاف ؟ ملليلتر‎ .methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏يذاب في‎ ‏لمدة ساعة واحدة. بعد تقطير المذيب‎ Agios ‏إلى المحلول ويقلب خليط التفاعل عند‎ methanol
LEY) ‏جم‎ 0,٠6 ‏وج0016. بذلك نحصل على‎ methanol ‏في شفاط تيار ماء تعاد بلورة المتبقي من‎ ‏نظريا) من خليط‎ (RS)- and (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl}-2-naphthalen-2- ° yl-ethanol hydrochloride (1:1) .)14+11( Tou DMS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ ‏علا‎ J. ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ ١( ‏جم‎ 45 (i) (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- ١ ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
L,Y) ‏ثم يتحد بالتتابع مع 176 جم‎ cargon ‏تحت جو‎ dimethylformamide ‏يذاب في © ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١7( ‏ملليلتر‎ ١و‎ 4-dimethylaminopyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ‏ساعة. بعد ذلك يجهز خليط التفاعل‎ ١١ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ benzoyl chloride ‏يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على‎ .006071606 chlorides ‏بالإستخلاص مع ثلج- ماء‎ ve £88) ‏جم‎ YY ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate y hexane ‏مع‎ silica ‏هلام‎ ‏نظريا) من‎ (3RS,4SR)-3-[(RS)- or -[(SR)-1-benzoyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نظريا) من‎ AVE) ‏جم‎ V4 5 (M+H)T 084 :MS |» (3RS,4SR)-3-(SR)- or -[(RS)-1-benzoyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, (M+H)* 60% 85 ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TY) ‏جم‎ ١15 ‏(ب)‎ ‎(3RS,4SR)-3-[(SR)- or -[(RS)-1-benzoyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl-4-(4- Yo fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vay
يقلب عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة ساعة واحدة في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ مع إضافة ‎١‏ ملليلتر (1,4 مللي ‎sa‏ جرامي) ‎HCL‏ في ‎methanol‏ بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء والتجفيف اللاحق بالشفط العالي نحصل على ‎VY‏ + جم (791 نظريا) من ‎Benzoic acid (SR)- or (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethyl ester hydrochloride (1:1) °‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MHH)* £04 IMS‏ ‎A‏ ‏)2,72 )189+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-3-[(RS)- or -[(SR)-1-benzoyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve‏ يتفاعل مع ‎١‏ ملليلتر ‎VTA)‏ مللي جزئ جرامي) من 1101 في ‎methanol‏ بالمثل لمثال ‎(ve‏ بذلك نحصل على ‎0,7١‏ جم )40 نظريا) من ‎Benzoic acid (RS)- or (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethyl ester hydrochloride (1:1)‏ ‎١‏ كرغوة عديمة اللون ¢ ‎(MFH)* 45 4 :MS‏ مثل لالا (() 0.405 جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl-‏ ‎ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ يتفاعل مع 4 ملليلتر (77, مللي جزئ جرامي) ‎VT acetyl chloride‏ ,+ جم ‎V,¥)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-dimethylaminopyridine‏ بالمثل لمثال ‎Vo‏ (أ). بذلك نحصل على ‎CYA‏ ‏جم (79797 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-3[(RS)- and -[(SR)-1-acetyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎ve‏ المستخدم مباشرة في الخطوة التألية. (ب) ‎١٠٠‏ جم )17 ‎lle‏ جزئ جرامي) من الخليط ‎vay‏
YV. (3RS,4SR)-3[(RS)- and -[(SR)-1-acetyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏ملليلتر )1,0 مللي جزئ جرامي)‎ +,0 ymethylene chloride ‏ملليلقر‎ ٠١ ‏يتحد في‎ ‏ساعة. بعد تقطير المذيب‎ ١١ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ trifluoroacetic acid ‏جم (795 نظريا) من خليط‎ ١,15 ‏والتجفيف اللاحق بالشفط العالي نحصل على‎ ele ‏في شفاط تيار‎
Acetic acid (RS)- and (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl}-2- naphthalen-2-yl-ethyl ester trifluoroacetate (1:1) (MHH)® YAY :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ vA ‏مثال‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط‎ ١( ‏جم‎ 0.48 )( ٠ (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏جم )1,1 مللي جزئ‎ +,0 Vy argon ‏تحت جو‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏يذاب في‎ ‏في زيت معدني) يضاف إليه عند درجة حرارة الغرفة‎ 700) sodium hydride ‏جرامي) مشتت‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ,7( alle ١,٠4 ‏أثناء التقليب. بعد ساعة واحدة يضاف في قطرات‎ ١ ‏ساعة. بعد ذلك» يجهز‎ VA ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ benzyl bromide ‏يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام‎ .methylene chloride 5 ‏الخليط بالإستخلاص مع ثلج- ماء‎ ‏جم‎ 67١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate s hexane ‏الناتج على هلام 511168 مع‎ ‏نظريا) من‎ 779) (3RS,4SR)-3-[(RS)- or -[(SR)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4- Y. fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏جم (771 نظريا) من‎ V5 ((M+H)* 040 :MS (3RS,4SR)-3-[(SR)- or-[(RS)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl-4-(4- fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, (M+H)* 10 :MS Yo ‏جم )77+ مللي جزئ جرامي) من‎ ١٠7 ‏(ب)‎ ‎Vay
١7١ (3RS,4SR)-3-[(RS)- or-[(SR)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl-4-(4- fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏بالمثل لمثال #لا(ب).‎ methanol ‏في‎ HCL ‏ملليلتر )1,8 مللي جزئ جرامي) من‎ ١ ‏يتفاعل مع‎ ‏بذلك نحصل على )+ جم )793 نظريا) من‎ (3RS,4SR)-3-[(RS)- or -[(SR)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4- ° fluorophenyl)-piperidine hydrochloride (1:1) (MHH)* 440 :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ v4 Ji. ‏مللي جزئ جرامي) من‎ no) ‏جم‎ ١176 () (3RS,4SR)-3-[(SR)- or -[(RS)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-4-(4- ٠ ْ fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (Ye ‏بالمثل لمثال‎ methanol ‏في‎ HCI ‏مللي جزئ جرامي) من‎ V6) ‏ملليلتر‎ ١ ‏يتفاعل مع‎ ‏بذلك‎ diethyl ether y methanol ‏بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء تعاد بلورة المتبقي من‎ ‏نحصل على 0,088 جم (710 نظريا) من‎ (3RS,4SR)-3-[(SR)- or -[(RS)-1-benzyloxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl}-4-(4- Vo fluorophenyl)-piperidine hydrochloride (1:1) .1711( 5460 MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎
Ar ‏مثل‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط‎ ١( ‏جم‎ ١.46 ‏(أ)‎ ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- Y. ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ثم يضاف 0.07 جم )1,1 مللي‎ argon ‏تحت جو‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏يذاب في‎ ‏زيت معدني) عند درجة حرارة‎ 4/00) sodium hydride ‏جزئ جرامي) من مشتت‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏جم‎ +, YY ‏الغرفة أثناء التقليب. بعد ساعة واحدة يضاف‎ ‏ساعة.‎ VY ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 2-(bromomethyl)-naphthalene ٠٠ ‏تجفف الحالة العضوية فوق‎ ethyl acetates ‏بعد ذلك يستخلص الخليط مع تلج- ماء‎ ‏وبعدها تتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج‎ magnesium sulfate vay
على هلام ‎silica‏ مع ‎hexane‏ وع206121 ‎ethyl‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١94‏ جم (777 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(SR)- or (RS)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ © الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية؛ 45 ‎oye‏ جم )710 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- or (SR)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ الذي يستخدم بالمثل في الخطوة التالية. (ب) ‎١14‏ جم ‎TY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(SR)- or (RS)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalen-2- ٠ ٠‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ يتفاعل مع ‎١‏ ملليلتر (؛,١‏ مللي جزئ جرامي) من 1101 في ‎methanol‏ بالمثل لمثال # لا(ب). يصب محلول التفاعل على ثلج- ماء؛ يتعادل مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع؛ عندئذ يستخلص المنتج مع ‎٠‏ 5 ملليتر ‎methylene chloride‏ تجفف الحالات العضوية فوق ‎sulfate ve‏ 028061070 ترشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol y methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك تحصل على 0,78 جم (718 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-(4-fluorophenyl)-3-[(SR)- or (RS)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalene-2-‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine‏ ‏© كمادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(M+H)* 54980 :MS‏ مثال ‎A‏ ‏(أ) 04 جم )10+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- or (SR)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ يتفاعل مع ‎١‏ ملليلتر )8 ‎(le),‏ جزئ جرامي) من ‎HCI‏ في ‎methanol‏ بالمثل لمثال ‎(ye‏ ‏يصب محلول التفاعل على ثلج- ‎cola‏ يتعادل مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع؛ ثم يستخلص المنتج مرتين مع ‎٠‏ ملليلتر ‎.methylene chloride‏ تجفف الحالات العضوية فوق ل
‎sulfate‏ 0118065101707 ترشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك ‎Jaa‏ ‏على 0,077 جم (749 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- or (SR)-2-naphthalen-2-yl-1-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-ethyl]-piperidine °‏ كمادة صلبة غيرمتبلورة عديمة اللون؛ ‎(M+H)T £94 MS‏ مثال ‎AY‏ ‏)( محلول من ‎٠١8‏ جم )£7 مللي جزئ جرامي) من ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-2-ol‏ ‎[J.Org.Chem. 25, 802, (1970)] Ye‏ في © ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ يضاف في قطرات إلى معلق من 0,709 جم )6 مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydride‏ )+70 مشتت في زيت أبيض) في ‎١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويقلب الخليط عند ٠*"مئوية‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد ذلك يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويتحد مع 8, جم (4.7 مللي جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalen‏ في ‎٠‏ ماليلقر من ‎tetrahydrofuran | ٠‏ بعد ساعتين عند ٠*"مثوية‏ يصب محلول التفاعل في ‎٠١‏ ملليلتر تلج- ماء ويستخلص ثلاث مرات مع ‎YO‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مع محلول ملح طعام مشبع؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر. يحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 0:90 من ‎methanol y methylene chloride‏ كمادة تصفية وينتج ‎٠4‏ جم (717 نظريا) من ‎(1RS,2RS,3RS,55R)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- Ye‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane‏ ‎cy 3S‏ أصفر ‎١ Ry this‏ (هلام ‎«(e:40 = methanol :methylene chloride «silica‏ ‎:MS‏ حك ‎(M)*‏ ‏)9( محلول من ‎٠١7‏ جم ‎V1)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- Yo‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane‏ ‎vay‏
YV¢ ‏ويسخن إلى‎ potassium carbonate ‏يتحد مع +10 مجم‎ toluene ‏في 460 ملليلتر‎ ‏بعد ذلك؛ يضاف إليه 2,178 جم (400,.؛ ملللقر) من‎ .ةيوثم٠‎ ‏ساعة.‎ VY ‏ويقلب الخليط عند ١٠٠”مثوية لمدة‎ chloroformic acid 2,2,2-trichloroethyl ester ‏ويغسل مع‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 7١ ‏يتبخر محلول التفاعل تحت ضغط مخفض؛ يرفع المتبقي في‎ ‏مشبع. التجفيف فوق‎ sodium hydrogencarbonate ‏ملليلتر ماء و١٠؟ ملليلتر محلول‎ ١ ‏م‎ ‏الترشيح والتبخير ينتج زيت عديم اللون الذي يتحلل كروماتوجرافي على‎ cmagnesium sulfate ‏جم‎ ١,٠١4 ‏بذلك نحصل على‎ ethyl ‏وع206181‎ hexane ‏بإستخدام خليط 7:7 من‎ silica ‏هلام‎ ‏من‎ (Ld va) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester Y .(Y:Y = ethyl acetate :hexane silica ada) ٠١,778 Re ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7,١5( a) VE ‏(ج) معلق من‎ (IRS,2RS,3RS,58R)-3-(4-chlorophenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethylester ‏ساعة.‎ VY ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ acetic acid ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ zine ‏و460# مجم من‎ ve lle 4٠ ‏ملليلقر ماء ويستخلص أربع مرات مع‎ ٠ ‏يخفف محلول التفاعل مع‎ ‏ملللقر من محلول‎ ٠ ‏تغسل الحالة العضوية مرتين مع‎ methylene chloride ‏ترشح وتتبخر . يحلل‎ sodium sulfate ‏عياري» تجفف فوق‎ ١ sodium hydroxide methylene chloride ‏من‎ 1:4 hla ‏بإستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافي المتبقي على هلام‎ ‏جم (711 نظريا) من‎ ٠,48 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ methanol 5 ٠ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyclo [3.2.1] octane .1+11(7 74 :MS ؛ةيوئم"٠/85‎ -١84 ‏له نقطة إنصهار:‎
AY ‏مثال‎ ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 87()-(ج):‎ Yo ‏من‎ -)١( (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-ol vay
Yve ‏و‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(biphenyl-4-ylmethoxy)-3-(4- :4-chloromethyl-biphenyl chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octane, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏الذي يتحول مع‎ «(M-Cj3H;)* 77١ :MS ‏منوية (تحلل)؛‎ "٠77-1785 ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ٠ ‏من‎ -)7( (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-o0l ‏و‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-2- :3,4-dichloro-1-chloromethylbenzene (3,4-dichloro-benzyloxy)-8-azabicyclo[3.2.1] octane, ye ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏الذي يتحول مع‎ «(M-C;HsCly)* 77١ :MS ‏مئوية؛‎ ١7١-7١١ ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ‏من‎ -)( (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] ‏1م-2-صقاءه‎ ‎1-chloromethyl-4-methoxybenzene: vo ‏و‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-benzyloxy)-8-azabicyclo ‎[3.2.1]octane, ‎¢L— [dioxane ‏في‎ methanesulfonic acid ‏الذي يتحول مع‎ (M+H)* YoA :MS silica ‏(هلام‎ 77 :Ry «J idl methanesulfonate ‏بالتبريد اللاحق إلى‎ a andl sv. ¢(Y:) +:Y++ = ammonia ‘methanol :methylene chloride ‏من‎ (2) (1RS,2RS,3RS,55R)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-ol 3-chloromethyl-benzo[b]thiophen (J.Am. Chem.Soc.71, 2856(1949): vo (1IRS,2RS,3RS,55R)-2-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-3-(4-chlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1] octane,
Vay
‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏الذي يتحول مع‎ «(M-CgH;S)" 77 :MS ‏مئوية (تحلل)؛‎ ٠98-١45 ‏له نقطة إنصهار‎ hydrochloride ‏من‎ -)*( (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-o0l ‏و‎ ‎4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (J.Med.
Chem.34, 2525(1991): (1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2- yloxymethyl]-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏الذي يتحول مع‎ «(M-C 5H 305)" Y¥1:MS ٠ ‏له نقطة إنصهار )+ )=¥ + )458° (تحلل)؛‎ hydrochloride a= (Y) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-ol ‏و‎ ‎6-chloromethyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene: Vo (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorophenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane, ‏له‎ hydrochloride ‏إلى‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏الذي يتحول مع‎ ((M)* £¥V:MS ‏مئوية (تحلل).‎ —AY ‏نقطة إنصهار‎ 45 Joe ‘ ‏مع‎ N-methyl ‏إزالة المجموعة‎ (i) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-fluorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-0l, ‏يجرى بطريقة‎ ¢[J.0rg.Chem.35.802,1970)] 4-chlorophenyl ‏الناتج بالمثل إلى المشتق‎ ‏للعملية الموصوفة في مثال ١١(ج). بذلك نحصل على‎ Alas (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-8- Yo azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester (M+NH,)t 47 23) ‏كف‎ (OAV MS ‏كمادة صلبة مصفرة؛‎ vay
Yvyvy ‏(ب) بواسطة إزالة‎ i Was ‏بطريقة‎ 2.2 2-trichloroethyl carbonate 5 2,2,2-trichloroethyl carbamate ‏نحصل على‎ (NY ‏للموصوف في مثال‎ (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-ol ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ من‎ ٠ (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethylester; (M)* YY) :MS ‏(ج) بالمثل للعملية الموصوفة في مثال ١(و)؛ من‎ (IRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octan-2-ol ١ ‏نحصل على‎ BOC ‏بإدخال المجموعة‎ (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1] octane-8- carboxylic acid tert.- butyl ester (M-C Hg)* 1766 :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏(د) الكيلية‎ ve (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1] octane-8- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بالمثل للعملية الموصوفة في مثال‎ )٠ 4 ‏(مثال‎ 1-benzyloxy-3-chloromethyl-naphthalene ‏مع‎ ‏ينتج‎ (3) (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-fluorophenyl)- Y. 8-azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylic acid tert.- butyl ester (M+H)* 818 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بالمثل للعملية‎ ethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بإستخدام‎ BOC ‏(ه) إزالة المجموعة‎ ‏يعطي‎ (YY ‏الموصوفة في مثال‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-fluorophenyl)- Yo 8-azabicyclo[3.2.1]octane {(M+H)* 5724 MS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ vay
YYA
45 ‏مثل‎ ‏جم )1+ مللي جزئ جرامي) من‎ TT ‏محلول من‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-4'"-[3-(4-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2- yloxymethyl]-biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester aa TY ‏يضاف ببطء في قطرات إلى معلق من‎ ether رتليللم٠‎ ١ ‏في‎ ٠ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ether ‏في © ملليلتر‎ lithium aluminium hydride ‏مائي وبعدها الماء تنفصل الحالات؛ تغسل الحالة العضوية مع محلول‎ ether ‏ه ساعات. بعد إضافة‎ ‏ترشح وتتبخر. يحلل كروماتوجرافي المتبقي‎ sodium sulfate ‏مشبع شائع؛ تجفف فوق‎ sodium ammonia s methanol «methylene chloride ‏من‎ 1:10:14 ٠» ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZTA) ‏جم‎ 0,7١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ٠ (1RS,2RS,3RS,5SR)-[4'-[3-(4-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2- yloxymethyl]-biphenyl-2-yl]-methanol = ammonia ‘methanol :SiO, methylene chloride) +,YA Rp cs W ‏كرغوة عديمة‎ (MH) 74 MS ‏نا)‎ ex) Eu
AT ‏مثال‎ - :BOC ‏تحضر المركبات التالية بواسطة إزالة مجموعة‎ ‎)١‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-prop-2-ynyloxy-phenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎‘trifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(prop-2-ynyloxy)-phenyl] -piperidine trifluoroacetate ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ نقطة الإنصهار: ‎VAT‏ "مئوية (تحلل)؛ ‏") من ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- Yo‏ ‎carboxylic acid tert.- butyl ester‏ ‎‘methanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏مع‎ ‎vay
(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine (M+H)T ١74 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏من خليط من‎ (YF (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]- phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° ‏خليط‎ disopropylidene ‏مع الازالة المتزامنة لمجموعة‎ methanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏مع‎ ‏من‎ ‎(RS)- and (SR)-3-[(3RS,4R S)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- phenoxy]-propane-1,2-diol ¢(M+H)T 507 :MS ‏مصفرة؛‎ dda ‏كمادة‎ ٠ ‏؛) من خليط من‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏خليط من‎ trifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(RS)- and (SR)-1-[4-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- vo phenoxy-3-phenoxy- propan-2-ol-trifluoroacetate (MAH) £AEMS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من خليط من‎ (© (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Y. ‏خليط من‎ ctrifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(RS)- and (SR)-4-[(3RS,4RS)-4-(2-benzyloxy-3-methoxypropoxy)-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-trifluoroacetate .ةيوئم"٠‎ 1-1778 ‏كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار:‎ ‏من خليط من‎ (T Yo (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenylsulfanyl-propoxy]- phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
YA. ‏خليط من‎ ctrifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(RS)- and (SR)-1-[(3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-yloxymethyl)-piperidin-4-yl]- phenoxy]-3-phenylsulfanyl-propan-2-ol trifluoroacetate {M+H)" ٠٠ MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من خليط من‎ )7 (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-methoxy-3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏خليط من‎ trifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[(RS) and -[(SR)-2-methoxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate ١ ‏كمادة صلبة بيضاء؛ 1415: 4974 '(11+11)؛‎ ‏من خليط من‎ (A (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏خليط من‎ trifluoroacetic acid ‏مع‎ 5 (RS)- and (SR)-benzoic acid 1-methoxymethyl-2-[4-[3RS,4RS)-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester trifluoroacetate ¢(M+H)" 877 :MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من خليط من‎ )4 (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- and [(SR)-(3-benzyloxy-2-methylpropoxy)-phenyl]-3- Y. (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester: ‏خليط من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(RS)- and-[(SR)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate s(M+H)*" 21Y MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ vo ‏من‎ )٠ vay
YAN
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)-cthoxy]- phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]- ‎ethoxymethyl)-pyridine °
S(MAHHY* 4564 :MS ‏اللون؛‎ ape ‏كراتنج‎ ‏من‎ (0) (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)-ethoxy]-phenyl }-3-[4-(2- trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ :SEM ‏مع الازالة المتزامنة لمجموعة‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-[4-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)-ethoxy]-phenyl]-piperidin-3- ‎yloxymethyl)-naphthalen-1-ol ‎¢(M+H)™ 4858 :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ge (VY ve (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-ethoxy]- phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-(2-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy} - ethoxymethyl)-pyridine Ye (M+H)* £19 :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏من‎ (VY (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)-ethoxy]- phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ Yo (3RS,4RS)-2-(2- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy}- ethoxymethyl)-pyridine
Vay
YAY
((M+H)™ £19 :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏من‎ (V8 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- [naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine {(MFH)* 487 MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏من‎ (Ve (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-propoxy]- Ye phenyl]-piperidine-1 carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-2-(3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy}- propoxymethyl)-pyridine (MAH) 487 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vo ‏من‎ (VY (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(pyridin-2-ylmethoxy)- propyl]phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl]- Y. propoxymethyl]-pyridine (MAH) 5521 MS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (VV (3RS 4RS)-4-[4-[3-(benzyl-methylamino)-propoxy]}-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎Vay
YAY
(3RS,4RS)-benzyl-methyl-(3- {4-[3-(naphthalene-2-ylmetgoxy)-piperidin-4-yl}- phenoxy} -propyl)-amine ‏(11+)؛‎ 4925 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (VA (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzothiazol-2-ylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-3-(1-methoxy- ° naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- ‎phenoxy]-propylsulfonyl]-benzothiazole ‎(MH+H)* ov) MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ٠ ‏من‎ (V9 (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsul fanyl-propyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsulfanyl-propyl)-phenyl]- Vo piperidine (MAH) 418 :MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من‎ )٠ (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-propyl]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester Y. ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4R S)-2-(3-{4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl)- propylsulfanyl)-benzothiazole {M+H)" eYo MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ نم)7١‎ Ye vay
ع ‎(3RS,4RS)-4- {4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl } -3-]4-)2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert. butyl.-ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ مع الازالة المتزامنة لمجموعة ‎:SEM‏ ‎(BRS,4RS)-3-[4-[4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl]-piperidin-3- °‏ ‎yloxymethyl)-naphthalen-1-ol‏ ‏كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MAH) £VY MS‏ ‎(YY‏ من ‎(3RS,4RS)-4- {4-[2-(pyridin-2-ylsulfanyl)-ethyl ]-phenyl}-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ٠١‏ ‎ester+‏ ‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ مع الازالة المتزامنة لمجموعة ‎:SEM‏ ‎(3RS,4RS)-3-(4- {4-[2~(pyridin-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl ( -piperidin-3-‏ ‎yloxymethyl)-naphthalen-1-ol;‏ ‎(M+H)*T £€VY MS ٠١‏ ‎(YY‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl]-3-[4-(2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.- butyl ester‏ ‎hydrogen chloride ga ¥-‏ في ‎methanol‏ مع الازالة المتزامنة لمجموعة ‎:SEM‏ ‎(3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl]-piperidin-3-‏ ‎yloxymethyl]-naphthalen-1-ol‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎¢(M+H)*t eYV :MS‏ ‎(VE‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)- Yo‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎‘methanol‏ ‎vay‏
مدا ‎(3RS,4RS)-3-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzyloxymethyl]}-‏ ‎pyridine‏ ‏كرغوة عديمة اللون؛ ‎ETA DMS‏ 14(7)؛ ‎(YO‏ من خليط من ‎(3RS,4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2- and (SR)-2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-butyryloxy]- °‏ ‎ethoxy}-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ مع ‎zinc bromide‏ في ‎imethylene chloride‏ خليط من ‎(RS)- and (SR)-2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-butyric acid (3RS,4RS)-2-[4-(3-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)-phenoxy]-ethyl ester hydrobromide ye‏ كمادة صلبة عديمة ‎:MS ¢ dll‏ 221 (1[+01)؛ ؟) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-[1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]}-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ م مع ‎zinc bromide‏ في ‎‘methylene chloride‏ ‎1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-[4-[3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl ester hydrobromide‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎¢((M+H)" EA: MS‏ ‎(YV‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- XY.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎‘methanol‏ ‎(3RS,4RS)-benzoic acid 3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎phenyl }-propyl ester‏ ‎vo‏ كشراب أصفر؛ ‎MS‏ 480 1+107)؛ ‎(YA‏ من ‎vay‏
تل ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-methoxybenzoyloxy)-propyl]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎:methanol hydrogen chloride‏ ‎(3RS,4RS)-3-methoxy-benzoic acid 3- {4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-‏ ‎yl]-phenyl}-propyl ester °‏ كمادة صلبة صفراء؛ ‎(MAH) ©) + IMS‏ ‎v4‏ ( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-[ 1-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester ١‏ مع ‎hydrogen cloride‏ في ‎methanol‏ مع الازالة المتزامنة لمجموعة ‎SEM‏ ‎3-methoxy-benzoic acid (3RS,4RS)-4-[3-(1-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-benzyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎£9A MS‏ +01+11؛ ‎ae‏ ١٠)من‏ ‎(3RS,4RS)-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎‘trifluoroacetic acid‏ ‎(3RS,4RS)-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethyl acetate‏ ‎trifluoroacetate Y.‏ كمادة صلبة بيضاء؛ ‎¢((M+H)™ 47١ MS‏ ‎(v ١‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(benzylcarbamoyl-methoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎:trifluoroacetic acid‏ ‎(3RS,4RS)-N-benzyl-2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-‏ ‎acetamide trifluoroacetate‏ ‎vay‏
YAY tag gia YAO ‏كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار:‎ ‎(v Y‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎‘trifluoroacetic acid ‏مع‎ © pyridin-2-yl-carbamic acid (3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- yl]-3-phenyl ester trifluoroacetate ‏كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار: ‎(gia) OA‏ ‎(vv‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-carboxymethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ١‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‏[مثال ‎AT‏ (ه ه)] مع ‎trifluoroacetic acid‏ ‎(3RS,4RS)-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-acetic acid‏ ‎trifluoroacetate‏ ‎vo‏ كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار: ‎١85-١87‏ مئوية؛ ‎(VE‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-0x0-3-phenoxypropoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎‘trifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-1-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-3-phenoxy- ٠ propan-2-one trifluoroacetate ‏كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار: £0 ‎١7-1‏ مئوية؛ ‎(V0‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-[naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ ‎‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏(مخال 4 ؟(ق)] مع‎
Vay
YAA
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenyl } -propionic acid ethyl ester ((MHH) £VA DMS ‏كشراب مصفر؛‎ ‏خليط من‎ (ً (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2- and [(SR)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenyl]-3- ° (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏خليط من‎ imethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(RS)- and (SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl]- phenyl]-1-phenyl-ethanol hydrochloride; (MAH) 38 ‏قال‎ ٠ ‏من‎ (YY (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-{[pyridine-2-carbonyl)-amino]-methyl } - benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎pyridine-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-2-[4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3- vo yloxymethyl]-benzylamide dihydrochloride fM+H)* 57١ MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من‎ (YA (3RS,4RS)-3-(3-benzoyl-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-[3-[4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yloxymethyl]-phenyl]-phenyl- ‎methanone hydrochloride ‏(1+11)؛‎ 55 :MS ‏كمادة صلبة غير بللورية بيضاء؛‎ ‏)من‎ ve (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- ethyl]-phenyl]piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
YAQ
:methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(5-phenyl-[ 1.2.4]oxadiazol-3-yl)- ethyl]-phenyl]-piperidine (MHH)* 490 MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‎٠‏ )من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-‏ ‎ethyl]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎‘methanol hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(3-phenyl-[1.2.4]oxadiazol-5-yl)- ‎ethyl]-phenyl]-piperidine ٠١ ‏كمادة صلبة بيضاء؛ ‎(MAH) 448 DMS‏ ‏41) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎trifluoroacetic acid ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate ‏مئوية؛‎ ١97-1196 ‏كمادة صلبة بيضاء؛ نقطة الإنصهار:‎ ‎(EY‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-pyridin-3-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5- Y.‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎:trifluoroacetic caid ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(5-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxymethyl]- ‎[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridine trifluoroacetate ‎¢(M+H)™ 4497 :MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ Yo ‏من‎ (EY ‏ل‎
٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester trifluoroacetic acid ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)- ‎phenyl]-piperidine trifluoroacetate ° {(M+H)T £2) MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من‎ (£8 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-methoxy-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-methoxy-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MAH) 4717 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (20 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(2-trimethylsilanyl- Vo ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :SEM ‏مع الازالة المتزامنة لمجموعة‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3- {4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } - phenol (MHH)* 4448 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏من‎ (87 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methylene chloride zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy- Yo benzyloxy)-piperidine hydrobromide {(M+H)" £4V MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Vay
١ ‏من‎ (EY (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)- piperidine-1-carboylic acid tert..-butyl ester :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)- ° piperidine hydrochloride (MF 500 IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (EA (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dichloro-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dichloro-benzyloxy)- ‎piperidine hydrochloride (MY 0+ + IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏49)من‎ ve (3RS,4RS)-3-benzyloxy-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-benzyloxy-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidine ‎hydrobromide Y. (MAH) £¥Y :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ )*٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ Yo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)- piperidine hydrobromide
Vay yay f(M+H)* 470 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (0) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-piperidine ‏11+11(7)؛‎ 4760 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من خليط من‎ (OF (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3- and 4-vinyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve ‏خليط من‎ imethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3 and 4-vinyl-benzyloxy)- piperidine hydrobromide ‏“بتتحي0؛‎ £0A MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ oe (oT ve (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin- 6-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4 ]}dioxin- 6-ylmethoxy)-piperidine Y. (MAH) £94 MS ‏كراتنج عديم اللون»‎ ‏من‎ (oF (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ Yo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine vay
Yay (MAH) £AT MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎
00( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester °‏
مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ مع الازالة المتزامنة لمجموعة ‎:SEM‏ ‎(3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } -‏ ‎naphthalen-1-ol‏ ‏كراتنج عديم اللون؛ ‎:MS‏ 494 *(01+11؛
ae (e ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloxy-butyloxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloxy-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine Vo ¢(M+H)* £37 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
‎(2V‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-methoxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperazine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-2-chlorobenzoic acid 4-[3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-yl}-benzyl ester {M+H)T 07١ :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎
‎(oA‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- vo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎'methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎vay
(3SR,4RS,5RS)-4-[3-methoxymethyl-5-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl]- benzoic acid methyl ester (MAH) 47١ :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (08 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- ٠ ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidine ‎((M+H)* €AY :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ٠٠ ‏من‎ 0 . (1RS,2RS,3RS,58R)-3-[4-(2-benzyloxy-propoxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2- ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(3-phenoxy- Vo propoxymethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane {(M+H)" 0+ A :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي مشتقات‎ ‏(ه)؛ بواسطة الكيلية‎ EE ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (i) (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ٠ ester ‏نحصل‎ acetone ‏في‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ propargyl bromide ‏[مثال 46 (ب)] مع‎ ‏على‎ ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-prop-2-ynyloxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl este, Yo ‏بالمثل لمثال ١(ز) تعطي:‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏ثم الألكيلية مع‎
Vay
م" ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-prop-2-ynyloxy-phenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ ‎AMHH)T 5977 IMS‏ (ب) بطريقة ‎Alles‏ للموصوف في مثال ؛ ؛ (ه)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl °‏ ‎ester‏ ‏[مثال 47 (ب)] مع ‎allyl bromide‏ وجود ‎potassium carbonate‏ في ‎acetone‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester,‏ ‏.4 ثم الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بالمثل لمثال ١(ز)‏ تعطي ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH)? 4975 MS‏ (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl vo‏ ‎ester‏ ‏[مثال 76؛(ب)] مع ‎methanesulfonic acid (RS)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl ester‏
في وجود ‎sodium hydride‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]- Y.‏ ‎phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
ثم الألكيلية مع ‎«2-bromomethylnaphthalene‏ بالمثل لمثال ١(ز)‏ تعطي خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-‏ ‎phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Yo‏ كمادة صلبة بيضاء؛ ‎(M)* SEV :MS‏ )2( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎Vay‏
(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester sodium hydride ‏في وجود‎ (RS)-2,3-epoxypropyl p-toluenesulfonate ‏[مثال 47 (ب)] مع‎ ‏نحصل على خليط من‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-hydroxy-4-[(RS)-4-oxiranylmethoxy-phenyl]- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏بالمتل لمثال ١(ز) تعطي خليط‎ <2-bromomethylnaphthalene ‏ثم الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4- oxiranylmethoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏ينتج خليط من‎ (1) 7١ ‏بالمثل لمثال‎ Potassium phenolate ‏اللاحق مع‎ epoxy ‏فتح حلقة‎ ٠ )315,415(- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)T 0484 MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏من خليط من‎ epoxy ‏(ه) فتح حلقة‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4- yo oxiranylmethoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج خليط من‎ NN-dimethylformamide ‏في‎ sodium methylate ‏[مثال 67 (د)] مع‎ (3RS,4RS) -and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏بالمثل لمثال ١(ز) تعطي خليط من‎ cbenzylbromide ‏ثم الألكيلية مع‎ vo (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .0/+11(7 17 DMS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏من خليط‎ epoxy ‏(و) فتح حلقة‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4- Yo oxiranylmethoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بالمثل لمثال ١7(أ) يعطي خليط من‎ sodium thiophenolate ‏(د)] مع‎ AY ‏[مثال‎ ‎vay
فق ‎(3RS,4RS) -and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenylsulfanyl-propoxy]-‏ ‎phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة بيضاء؛ ‎(MFH)" ٠٠١ MS‏ (ز) الكيلية خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- °‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 487(د)] مع ‎iodide‏ لاطا بالمثل لمثال ١(ز)‏ ينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-methoxy-3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carbpxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH) 039A MS‏ (ح)بالمثل ‎(A) YY JEL‏ بواسطة بنزويلية خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 47(ه)] نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoyloxy-3-methoxypropoxy]-phenyl]- Vo‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كراتنج عديم ‎(MAH) WY UMS‏ (ط) فتح حلقة ‎epoxy‏ من خلبط ‎(3RS,4RS) -and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-‏ ‎oxiranylmethoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ ‎Jud‏ 487(د)] مع ‎sodium benzylate‏ في ‎NN-dimethylformamide‏ يعطي خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy]-phenyl }-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ والألكيلية مع ‎emethyl iodide‏ بالمثل لمثال ١(ز)‏ تنتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (35R,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]-phenyl}- Yo‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH) 11١ MS‏ ‎Vay‏
Y4A ‏(ي) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
[مثال ؟#(ج)] مع ‎3-chloromethyl-pyridine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)-ethoxy]- °‏ ‎phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;‏
(M+H)* 14 :MS ‏(ك) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl}-3-[4-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ٠١ ester
[مثال 0 (ب)] مع ‎3-chloromethyl-pyridine‏ تحصل على ‎{4-(2-(pyridin-3-ylmethoxy)-ethoxy}-phenyl ( -3-]4-)2-‏ -4-(3115,415) ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester.
Vo‏
(ل) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
[مثال ‎[(—)o¥‏ مع ‎4-chloromethyl-pyridine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-ethoxy]- Y.‏ ‎phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون.
(م) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyi ester Yo‏
‎Ji]‏ #7 (ج)] مع ‎2-chloromethyl-pyridine‏ نحصل على ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)-ethoxy]- phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كزيت عديم اللون.‎ ‏(ن) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؛ ؛ (ه)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ° ester ‏في‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ benzyl 3-bromopropyl ether ‏[مثال 71 (ب)] مع‎ ‏نحصل على‎ butan-2-one (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, y. ‏بالمثل لمثال ١(ز) تعطي‎ «2-bromomethylnaphthalene ‏والألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
A(MF+H)* eAY :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(س) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ Ve (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-chloromethyl-pyridine ‏(ج)] مع‎ #١7 ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-propoxy]- ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.
AMHHY* 0AY MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ‏(ع) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthaln-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-chloromethyl-pyridine ‏"(ر)] مع‎ 4 Ji] vo (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)-propyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
Yoo ‏كمادة صلبة عديمة اللون غيرمتبلورة؛ تستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية و تمييز إضافي.‎ (ف) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎EE‏ (ه)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-methylamino-propoxy)-phenyl]-3-(naphthaln-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎oY JE] ٠‏ (ه)] مع ‎benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzyl-methylamino)-propoxy]-phenyl } -3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎(M+H)*" 242 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ص) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية خليط من‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]- Y propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على خليط‎ [(5)Y JU] 1-methoxy-2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ 03 ١7 ‏[مثال‎ ‏من‎ ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(RS)- tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.- Vo butyl ester. ‏بالمثل لمثال‎ cethanol ‏في‎ pyridinium (toluene-4-sulfonate) ‏بواسطة‎ THP ‏ازالة المجموعة‎ ‏**(ج) يعطي‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(1-methoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y. ‏يعطي‎ (FY ‏بالمثل لمثال‎ bis-(benzothiazol-2-yl)disulfide ‏ثم التفاعل مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzothiazole-2-ylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-3-(1-methoxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-bytyl ester (MAH)* IVY MS ‏كسائل عديم اللون؛‎ ‏(ق) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؟؟ (أ)؛ بواسطة تفاعل‎ Yo (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl-ester
Vay
١١ ‏نحصل على‎ diphenyl disulfide ‏[مثال 4 "(ر)] مع‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsulfanyl-propyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .1+[1( 7A MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون غيرمتبلورة؛‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (HFT ‏(ر) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ © (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine- 1-carboxylic tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ bis-(benzothiazol-2-yl)disulfide ‏[مثال ؛ "(ر)] مع‎ (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-propyl]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Ye ‏المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي.‎ ‏مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ ةقيرطب_)١(-)ش(‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (Oya Ja ٠ 3-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen ‏[مثال *(ج)] نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4- [4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏بالمشل للعملية المنشورة من‎ trityl ‏تجرى الإزالة الإنتقائية لمجموعة‎ (Y) (0D) ve ‏بواسطة اتحاد محلول من .8ل‎ «E.Krainer et al. in tetrahedron letters 1993,1713-1716 ‏مجم (17,٠مللي جزئ جرامي) من‎ (3RS,4RS)-3-[4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4- [4-(2-trityloxy-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مع محلول من £77 مجم (18,؟ مللسي جزئ جرامي)‎ methylene chloride رتليللم١‎ 5 ‏في‎ vo ‏في‎ trifluoroacetic anhydride ‏مللي جزئ جرامي)‎ 1 A) ‏مجم‎ ١ trifluoroacetic acid ‏ثانية يبرد خليط التفاعل إلى صفر”مئوية ويتحد مع ؛‎ ٠ ‏بعد‎ methylene chloride ‏"ملليلتر‎ ‎Vay
لان ملليلتر ‎triethylamine‏ بعد © دقائق يضاف ‎٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ ويقلب الخليط لمدة ١٠دقائق.‏ بعد ذلك؛ يغسل الخليط مع محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع وبعد ذلك تستخلص راجعة الحالة المائية مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ثم تتبخر تحت ضغط مخفض. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica»‏ بإستخدام خليط ‎Vif‏ من ‎ethyl acetate y hexane‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎oof‏ ‏مجم من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون. (ش)-(") بطريقة ‎Alas‏ للموصوف في مثال ‎TE‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎ve‏ عبر ‎mesylate‏ المقابل بواسطة التفاعل مع ‎2-mercaptopyrimidin‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4- {4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl ( -3-]4-)2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي. »| (ت) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(FY‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏بواسطة التفاعل مع ‎2,2'-dithiopyridine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl ( -3-[4-(2-trimethylsilanyl- Yo‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎vay‏ voy ‏كزيت عديم اللون؛ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي.‎
(ث) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7؟(أ)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester °‏
بواسطة التفاعل مع ‎bis-(benzothiazol-2-yl) disulfide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzothiazole-2-ylsulfanyl)-ethyl]-phenyl]-3-[4-(2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎٠٠‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎L(M+H)* YeV :MS‏ (خ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-pipeidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ؟ ؟(ي)] مع ‎3-chloromethyl-pyridine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)- Vo‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* 879 :MS‏
(ذ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎o(—2)%‏ بواسطة أسترة ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ ‎[(—)er Jud‏ مع ‎(DE 2365555) (RS)-2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-butyric acid‏ في
وجود ‎EDC‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-and (3SR,4SR)-4-(4-2-[(RS)-2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-butyryloxy]-‏ ‎ethoxy]-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AM+H)* 107 MS‏ (ض) بطريقة ‎Alaa‏ للموصوف في مثال4(ج)؛ بواسطة أسترة ‎vay‏
Yet (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
[مثال ‎[(—)o¥‏ مع ‎1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid‏ في وجود ‎EDC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyloxy)-ethoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* eAo :MS‏ )11( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎١‏ (ك)؛ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎[(L)Y EG] ٠‏ مع ‎benzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxy-propyl)-phenyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون في الغالب؛ ‎MS‏ 8860 (1711. (ب ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال7“(ك)؛ بواسطة أسيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl}-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 4 ؟(ر)] مع ‎S-methoxybenzoyl chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-methoxybenzoyloxy)-propyl]-phenyl ( -3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎8٠‏ كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛ ‎(MAH)T WY «MS‏ (ج-ج) _بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester‏ [مثال ‎YY‏ 6 مع ‎2-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene‏ ‎ve‏ إمثال +(ج)] نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-‏ ‎(4-trityloxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎vay‏
Yio ‏بالمثل للمثال 457(ش- ب) تعطي‎ trity] ‏الإزالة الإنتقائية للمجموعة‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-[1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏تعطي‎ (YY ‏بالمثل لمثال‎ 3-methoxybenzoyl chloride ‏الأسيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxy-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-[1-(2-trimethylsilanyl- ° ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH+NH,)* Veo :MS ‏اللونء‎ ane ‏كزيت‎ ‏(د د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال £5 (ه)ء بواسطة الكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- Ve carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ bromoacetic acid ethyl ‏(ج)] مع‎ 71١ ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)* oY :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ve ‏تصبن‎ (2 3) (3RS,4RS)-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ methanol ‏عياري في‎ ١ sodium hydroxide ‏(د د)] مع‎ AY ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-carboxymethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- Y. 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏بالمثل لمثال 77 (ب) يعطي‎ (HBTU ‏في وجود‎ benzylamine ‏ثم التكثيف مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(benzylcarbamoyl-methoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHNH,' 844 MS ‏مصفرة؛‎ basis ve
Jeli ‏بواسطة‎ (a) VE ‏(و و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ vay
Yel (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-pyridyl isocyanate ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyloxy)-phenyl]- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ° (M+H)* e0¢ :MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏لخليط من‎ Swern ‏بواسطة أكسدة‎ ¢() IA ‏(ز ز)_بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(RS)-2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏على‎ dani 1) (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-0x0-3-phenoxypropoxy)- phenyl]piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* AY :MS ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ ‏مجم‎ ٠١و‎ potassium bromide ‏محلول من © مجم (4 00 مللي جزئ جرامي)‎ )١( (7 2) ‏يضاف عند درجة‎ ele رتليللم٠١ ‏في‎ sodium hydrogencarbonate ‏مللي جزئ جرامي)‎ +, YE) ve ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١,948( ‏جم‎ ٠,77 ‏حرارة الغرفة وأثناء التقليب إلى محلول من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يبرد خليط‎ argon ‏تحت جو‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏[مثال؟ ؟(ح)] في‎ ‏مئوية ويتحد مع ؟ مجم )0 مللي جزئ جرامي) من‎ ia ‏التفاعل إلى‎ © ‏ملليلكشر‎ ١ ‏عندفذ. يرش‎ .2.2.6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyl (TEMPO) ‏على خلبط التفاعل أثناء التقليب‎ Javelle ‏مللي جزئ جرامي) من ماء‎ +,10A) ‏دقيقة. من أجل‎ Ye ‏بإستمرار. بعد الإضافة؛ يقلب خليط التفاعل عند صفر مئوية لحوالي‎ ‏وماء؛ يغسل خليط التفاعل مع‎ methylene chloride ١:١ ‏ملليلتر من خليط‎ 7 ٠ ‏التجهيز» يضاف‎ ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مشبع وتستخلص راجعة الحالة المائية مع‎ sodium chloride ‏ملليلتر من محلول‎ ٠١ ve ‏وتتبخر تحت‎ sodium sulfate ‏تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ .methylene chloride
Vay
ا ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ مع خليط 57 من ‎hexane‏ وع21ا266 ‎ethyl‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠٠١‏ مجم ‎IV)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- [4-(2-0x0-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة؛ ‎(M+H)" £1. MS‏ (ح ح) ‎(YY)‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 40 (أ)؛ بواسطة تفاعل ‎Grignard‏ إلى ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2 -oxo-ethyl)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎phenylmagnesium chloride‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2- and [(SR)-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-phenyl]-3- ٠١‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون. (طاط) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 4(أ)-(ج)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1 -carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester vo‏ [مثال ¥ (ب)] مع ‎2-bromomethylbenzonitrile‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3 -(2-cyano-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1 -carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester,‏ ثم الإختزال بإستخدام ‎borane-dimethyl sulfide‏ مركب يعطي ‎(3RS,4RS)-3-(2-aminomethyl-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- 9‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ الأسيلية اللاحقة مع ‎pyridine-2-carboxylic acid‏ في وجود ‎EDC‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2- {[(pyridine-2-carbonyl)-amino] -methyl}-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ كمادة صلبة بيضاء. لي ي) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة الكيلية ‎Vay‏
YeA (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (PY ‏[مثال‎ ‎(3-bromomethyl-phenyl)-phenyl-methanone ‏نحصل على‎ [J Med.Chem.1984,27 (12),1682-1690] ‏ه‎ ‎(3RS,4RS)-3-(3-benzoyl-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 490 :MS ‏كسائل مصفر؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١( ‏مجم‎ EV a ‏محلول‎ )١( ‏(ك ك)‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyano-ethyl)-phenyl]-3-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1- ٠١ carboxylic acid tert.-butyl ester 1 ‏في‎ hydroxylamine hydrochloride ‏مجم )0 مللي جزئ جرامي)‎ YEA 5 [()F0 ‏[مثال‎ ‏يقلب عند 10 مئوية لمدة © ساعات.‎ methanol ‏عياري في‎ ١ sodium mesylate ‏ملليلتر محلول‎ ‏ملليلتر ماء وبعد ذلك تتفصل‎ 4٠و‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 5٠0 ‏من أجل التجهيز؛ يقسم الخليط بين‎ ‏كل مرة. تجفف‎ Jdethyl acetate ‏الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية مرتين مع 40 ملليلتر‎ 96 ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض.‎ magnesium sulfate ‏الحالات العضوية المتحدة فوق‎ 1:01:70 ‏ينقى المنتج الخام )000 مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 51168 مع خليط‎ ‏مجم‎ 00) le ‏بذلك نحصل‎ . ZYA ammonia ‏و محلول‎ methanol «methylene chloride ‏من‎ ‏نظريا) من‎ 739) (3RS,4RS)-4- {4-[2-(N-hydroxycarbamimidoyl)-ethyl]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- Y. ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كزيت أصفرء المستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎
(ك ك) ‎('Y)‏ بطريقة ‎Alla‏ للموصوف في مثال ‎FA‏ بواسطة تكثيف ‎(3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hydroxycarbamimidoyl)-ethyl]-phenyl)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏
مع ‎benzoic acid‏ في 5 ‎EDC 25a‏ والحلقية اللاحقة نحصل على ‎vay‏
9.4 (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(5-phenyl-[ 1,2,4]oxadiazole-3-yl)- ethyl]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester;
(M+H)* ed. :MS ‏(ل ل)_بواسطة الصابونية القلوية إلى‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ Sle sodium hydroxide ‏[مثال ؛ "(ق)] مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ EDC ‏في وجود‎ N-hydroxy-benzamidine ‏ثم التكثيف مع‎ ٠ ‏المقابل وحلقية الأخير ينتج‎ N-hydroxy-benzamidine ester ‏يعطي‎ YA (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(3-phenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)- ethyl]-phenyl}-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 23+ tMS ‏كمادة صلبة مصفرة غير بللورية؛‎ ‏(م م) صابونية‎ eo (3RS,4RS)-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl)-3-(napthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ methanol ‏عياري في‎ ١ sodium hydroxide ‏د)] مع‎ 3A ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-carboxymethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y. ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ HBTU ‏في وجود‎ N-hydroxy-benzamidine ‏ثم التكثيف مع‎ ‏المقابل وحلقية الأخير تعطي‎ N-hydroxy-benzamidine ester ‏يعطي‎ VA (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MFHT 5947 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ve ‏بواسطة تكثيف‎ TA ‏للموصوف في مثال‎ Alles ‏(ن ن) بطريقة‎ vay
(3RS,4RS)-4-(4-carboxymethoxy-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester
[مثال 7(م م)] مع ‎ 3-pyridine amide oxime‏ وجود ‎HBTU‏ والحلقية اللاحقة نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-pyridin-3-yl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كمادة صلبة مصفرة؛ ‎:MS‏ 0957 (11111). (س س) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 4 5 (ه)؛ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎dado.‏ 71(ج)] مع ‎mesylate of 5-hydroxymethyl-3-phenyl-4,5-dihydro-isoxazole,‏ محضر طبقا لعملية معروفة عموماء نحصل على ‎(3RS,4R8)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎١‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)* 29) MS‏ نحصل على مشتقات ‎BOC‏ التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)‏ بواسطة الكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎[(o)AT‏ كما يلي:
‎x‏ (عع) مع ‎3-methoxybenzyl chloride‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎{(M+NH,)*" 8974 :MS ‏اللون؛‎ ane ‏الناتج كزيت‎
‏(ف ف)مع ‎1-chloromethyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[3-(2-trimethylsilanyl- Yo‏ ‎ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‏الناتج كزيت عديم اللون؛ ‎(M+NH)* 192 :MS‏
‎vay
١١ 1-chloromethyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏المستخدم كعامل كاشضف الكيلية يحضر بالمثل لمثال © (أ)-(د) بتحويمل‎ ‏إلى‎ 3-hydroxybenzoic acid methyl ester 3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzoic acid methyl ester ‏يعطي‎ lithium aluminum hydride ‏الإختزال اللاحق مع‎ SEM ‏بإدخال المجموعة‎ © [3-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)-phenyl]-methanol ‏وكلورينية الأخير تعطي‎ 1-chloromethyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene (M)* YVY DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏ليعطي‎ 3-chloro-4-methoxy-benzyl chloride ‏مع‎ (Ua ‏(ص‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛‎
(ق ق) مع ‎3,4-dichloro-benzyl chloride‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛
(ر ر) مع ‎2,5-dichloro-benzyl chloride‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y.‏
المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمبيز إضافي؛ (ش ش) مع ‎benzyl chloride‏ == ‎(3RS,4RS)-3-benzyloxy-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎vo‏ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛ (تات) مع ‎2,5-dimethyl-benzyl chloride‏ ليعطي ‎vay‏
تنص ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛ ‎La)‏ ض) مع ‎4-cthyl-benzyl chloride‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-piperidine- °‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛ (ظ ظ) مع خليط من ‎and 4-vinyl-benzyl chloride‏ -3 ليعطي خليط من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3 nad 4-vinyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ٠١‏ المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي؛ (غ غ) مع ‎6-chloromethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxan‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-‏ ‎6-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎ve‏ الناتج كراتنج عديم اللون؛ ‎((MANH "1+ V MS‏ (ث ث) مع ‎6-chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene‏ ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-bezyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ الناتج كراتنج عديم اللون؛ ‎{M+NH,)" 1+ ¥ MS‏ ‎J 3-chloromethyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene a= (1 11) ¥.‏ © (ج)] ليعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester,‏ ‎Yo‏ الناتج كراتنج عديم اللون؛ ‎AMH+NH,)* ١46 MS‏ (ب ب ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎EE‏ )2( بواسطة الكيلية ‎vay‏ yyy (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على خليط من‎ 2-(4-chloro-butoxy)-tetrahydro-2H-pyran ‏[مثال 457 (ب)] مع‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-hydroxy-4-[4-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]- butoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ° ‏بالمثل لمثال ١(ز) تعطي خليط من‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏ثم الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[4-[(RS)-tetrahydro- pyran-2-yloxy]-butoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ‏(ج) ينتج‎ oF ‏بالمثل لمثال‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ THP ‏المجموعة‎ 41 3) (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxybutoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ٠١ piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏تعطي‎ )ز(١‎ Jad ‏بالمثل‎ benzyl bromide ‏ثم الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloxy-butoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester
A(MHANH 7 1١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ١م‎ ‏من‎ (TY ‏(ج ج ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4RS,55R)-4-(4-bromophenyl)-5-methoxymethyl-3-naphthalen-2-yl-methoxy- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester methanol ‏في‎ carbon monoxide ‏محفز مع‎ —palladium ‏بواسطة كربونيلية‎ [(J)TA ‏[مثال‎ ‏نحصل على‎ > (3SR,4RS,5RS)-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏ينتج‎ (—2)YY Jad ‏بالمثل‎ dithium hydridoborate ‏ثم الإختزال مع‎ (3SR,4RS,5RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(nphthalen-2-yl- methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. Yo ‏تعطي‎ (YY Jud ‏بالمثل‎ 2-chlorobenzoyl chloride ‏الأسيلية اللاحقة مع‎
Vay
Yye (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperazine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كرغوة عديمة اللون؛ ‎77١ :MS‏ (01111. (د د د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١(ز)ء‏ بواسطة الكيلية هه ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2-yl-‏ ‎methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+H)" 0AY :MS‏ ‎a)‏ ها ه) بطريقة ممائلة الموصسوف في مثال ‎(I (—)Y‏ إزالة المجموعة ‎N-methyl‏ من ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-o0l,‏ ‏الناتج بالمثل لمشتق ‎«[J.0rg.Chem.35,802(1970)] 4-chlorophenyl‏ يجرى أولا بتصنيع ‎(IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromophenyl)-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-8- Vo‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid 2,2,2-trichloro-ethyl ester‏ بالتفاعل مع ‎chloro formic acid 2,2,2-trichloroethyl ester‏ والتفاعل بعد ذلك مع ‎zinc‏ في ‎acetic acid‏ جليدي ليعطي ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-2-ol‏ ‎v.‏ الإدخال اللاحق للمجموعة ‎BOC‏ بالمثل لمثال ١(و)‏ يعطي ‎(1RS,2RS,3RS,55R)-3-(4-bromophenyl)-2-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ الكربونيلية ‎—palladium‏ محفز مع ‎carbon monoxide‏ في ‎methanol‏ بالمثل لمثال ‎(PTY‏ ينتج ‎(1RS,2RS,3RS,58R)-2-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester.
Yo‏ الإختزال اللاحق مع ‎lithium hydridoborate‏ بالمثل لمثال ‎١‏ "(ه) بعطي ل
وض ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroxymethyl-phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1 Jactane-8-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ بالتفاعل مع ‎trityl chloride‏ بالمثل لمثال ؟ "(ح) يعطي ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroxy-3-(4-trityloxymethyl)-phenyl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester. °‏ التفاعل الإضافي مع ‎«2-bromomethylnaphthalene‏ بالمثل لمثال ١(ز)‏ يعطي ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-trityloxymethyl-phenyl)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 47(ش)-(7)؛ بواسطة إزالة المجموعة ‎trityl‏ مع خليط من ‎٠‏ حمض ‎trifluoroacetic anhydride s trifluoroacetic acid‏ نحصل على ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ثم الألكيلية مع ‎benzyl 3-bromopropyl ether‏ بالمثل لمثال ؛ ؛ (ه) تعطي ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloxy-propoxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ كزيت عديم اللون. مثل ‎AY‏ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة الموصوف في مثال “لا(د) بواسطة إزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام ‎zinc bromide‏ لامائي: ‎-)١( ٠“‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalene-2-carbonyloxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester:‏ ‎napthalene-2-carboxylic acid (3RS,4RS)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidin-3-yl-ester‏ ‎Yo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎f(M+H)* 4748 MS‏ ‎oe = (Y)‏ خليط ‎vay‏
Yiu (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and (SR)-2-hydroxy-1-naphthalen-2-yl- ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: ‏خليط من‎ (RS)- and (SR)-2-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yloxy]-2-naphthalen- 2-yl-ethanol ° (MAE 307 EMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي المشتقات‎ ‏إلى‎ triethylamine ‏و *,7 ملليلتر‎ 4-dimethylaminopyridine ‏مجم من‎ You ‏يضاف‎ (i) ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VT) ‏محلول من 0,0 جم‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic Ve acid tert.-butyl ester ‏جم )0,§ 1 مللي‎ Y,VV ‏ويضاف لاحقا‎ methylene chlororide ‏في +0 ملليلتر‎ )1-497 JU) ‏صلب أثناء التبريد مع ثلج. عند ذلك؛ يقلب خليط‎ 2-naphthoyl chloride ‏جزئ جرامي) من‎ ‏تجفف‎ cmethylene chloride sy ele ‏ساعة؛ يقسم بين‎ ٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وتتبخر؛ ويحلل كروماتوجرافي‎ magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ methylene chloride ‏حالات‎ ve ‏بذلك نحصل على‎ (0:90) ether /methylene chloride ‏مع‎ silica ‏المتبقي الناتج على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZY) ‏“,ا جم‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalene-2-carbonyloxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 1A :MS ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛‎ YL ‏مجم (897, مللي جزئ جرامي) من‎ YOO ‏مع إستبعاد الرطوبة؛‎ argon ‏(ب) تحت جو‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(1-naphthalen-2-yl-vinyloxy)-piperdine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يتحد عند صفر مئوية‎ tetrahydrofuran ‏[مثال ؟ا(ب)] يذاب في ؟ ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١,١ ‏ملليلتر (حوالي‎ ١١١ ‏يليه‎ triethylamine ‏مع © مجم‎ vo ‏دقيقة. عند‎ ٠١ ‏مركب ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ borane-dimethyl sulfide ٠, ‏في ماء يليه‎ 705٠0 KOH ‏ذلك؛ ثانية أثناء التبريد مع تلج يضاف 1,0 ملليلتر من محلول‎
Vay
وخ ملليلتر من محلول ‎77١ hydrogen peroxide‏ في ماء ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ‎١,6‏ ساعة. عندئذ؛ يقسم محلول التفاعل بين ماء 5 ‎methylene chloride‏ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ تتبخر ويحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع هكسان/ أسيتات إثيل ‎(VY)‏ بذلك نحصل على ‎Yo‏ مجم ‎IN)‏ ‏نظريا) خليط من
(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and (SR)-2-hydroxy-1-naphthalen-2-yl- ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
في شكل ‎sale‏ صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎(MAH) £17 MS‏
مثال 48
‎Yoo xv (i) ٠‏ جم ‎9١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [محضر من ‎di-tert.-butyl dicarbonate 5 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ بالمثل لمثال ١(و)]‏ يعلق 8 ‎Yoo‏ ملليلقر من ‎¢],2-dimethoxyethane‏ يضاف إليه
‏عند ١٠7”مئوية ‎8,١‏ جم )1¥0 ‎Ale‏ جزئ جرامي) ‎sodium hydridoborate‏ وبعدها يضاف ٍ ‎ve‏ في قطرات خلال £0 دقيقة محلول من 85,؟؟ ملليلتر ‎YAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎boron trifluoroide-ethyl etherate‏ في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎1,2-dimethoxyethane‏ أثناء التبريد عند ١٠7مئوية.‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,8 ساعة يضاف في قطرات عند درجة حرارة الغرفة خلال ساعة واحدة محلول من ‎AY‏ جم ‎٠,76(‏ مللي جزئ جرامي) ‎potassium hydroxide‏ (7/5) في ‎Vo‏ ملليلتر ماء مقطر أثناء التقليب الشديد. عند ذلك ‎ov.‏ 4,90 ملليلتر )74+ مللي جزئ جرامي) ‎)77١( hydrogen peroxide‏ يضاف في قطرات عند درجة حرارة الغرفة خلال ‎Ye‏ دقيقة ثم يقلب الخليط عند إرتداد البخار لمدة ‎١‏ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب الخليط على ثلج- ‎cele‏ يستخلص المنتج ؟ مرات مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ في كل مرة؛ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ‎Yoo‏ ملليلتر ماء مقطر في كل مرة؛ ثم تجفف فوق ‎sulfate‏ 0018808651000 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. بعد التجفيف بالشفط
‎vo‏ العالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة نحصل على ‎YEE‏ جم (791 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎vay‏
لض في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎(MFHT 7976 MS‏ (ب) 7؟ جم (7, جزئ جرامي) من ‎VA £5 3-methylbenzophenone‏ جم ‎VE)‏ جزئ جرامي) ‎bromine‏ يقلب عند إرتداد البخار في ‎١‏ لتر ‎A sad carbon tetrachloride‏ ساعات. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على 500 جم هلام © 511168 مع ‎chloride s hexane‏ 6ل00607160. تعاد بلورة المنتج المنقى بهذه الطريقة من ‎n-hexane‏ بذلك نحصل على 71,776 جم )280 نظريا) من ‎(3-bromomethyl-phenyl)-phenyl-methanone‏ ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎AM) 776 7174 MS‏ (ج) ‎١75‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl Ve‏ ‎ester‏ ‏7+ جم ‎VV)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3-bromomethyl-phenyl)-phenyl-methanone‏ يذاب في ‎٠‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يتحد الخليط مع ‎١.067‏ جم ‎٠,7(‏ مللي جزئ جرامي) من مشتت ‎sodium hydride‏ )700 في زيت معدني) ‎١‏ مع إضافة ‎١,75‏ جم )1,0 مللي جزئ جرامي) ‎potassium iodide‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8١ساعة.‏ يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ؟ مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء ‎hale‏ ثم تجفف فوق ‎sulfate‏ 01880691070 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام 511168 مع ‎.methanol s methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎١,47‏ جم ‎AA)‏ ‎٠‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(3-benzoyl-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MHHY £40 MS‏ 6 بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7 ؟(ل)؛ من ‎(3RS,4RS)-3-(3-benzoyl-benzyloxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic Yo‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎vay‏
1 [3-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yloxymethyl]-phenyl]-phenyl- methanone hydrochloride .04+1(+ 390 MS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ )٠:(
AS ‏مثال‎ : ‏(د) بإزالة المجموعة‎ VY ‏للموصوف في مثال‎ Allee ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة‎ ‏لامائي:‎ zinc bromide ‏بإستخدام‎ BOC نم-)١(‎ (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenyl-allyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: ١ (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenyl-allyloxy)-piperidine (MHH)" YAY iMS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ = (Y) (3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4,5-dimethoxy-pyrimidin- 2-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: vo 2-[(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(4,5-dimethoxy-pyrimidin-2- yloxymethyl)-piperidin-3-ylmethoxy}-4,5-dimethoxy-pyrimidine (MHH)' TTY MS ‏كراتنج أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ -)( (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy- Y. phenoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy- phenoxymethyl)-piperidine ¢M+H)*™ 209A :MS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ -)4( ve (3R,48,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-p-tolylsul fanylmethyl- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester:
VAY
YY. (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-p-tolylsulfanylmethyl- piperidine
كزيت أصفر فاتح؛ ‎(MHH)* 44 :MS‏ (*)- من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[7-[2-(4- °‏ ‎methylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester:‏ ‎1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-piperidin-3-‏ ‎yloxymethoxy]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎MS‏ 4 665 (01+11. تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (أ) 48 جم )© مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎ve‏ [مثال ‎AA‏ (أ)] ‎V, 0A‏ جم )0,0 مللي جزئ جرامي) من ‎3-bromo-1-phenyl-propene‏ يذاب في ١٠ملليلقر ‎dimethylformamide‏ تحث جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم يتحد مع ‎YAE‏ جم )1,0 مللي جزئ جرامي) مشتت ‎/o0) sodium hydride‏ فيزيت معدني) مع إضافة ‎٠,75‏ جم )8 ‎Vi‏ مللي جزئ جرامي) ‎potassium iodide‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يصب خليط التفاعل على تلج- ماء؛ يستخلص © المنتج ¥ مرات مع ‎chloride‏ 60071606 تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء تجفف فوق ‎sulfate‏ 11880651010 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج ‎pall‏ ‏الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ و01608001. ‎dy‏ نحصل على ‎٠,١٠‏ جم (744 نظريا) من ‎(E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenyl-allyloxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester Yo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+H)" 4٠١ :MS‏ (ب) ‎١44‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏
(3R,4S,5S5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester
[مثال ١١٠(و)]‏ و45 جم ‎Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4,5-dimethoxy-2-methylsulfonyl-pyrimidine‏ ‏© [محضر من ‎4,5-dimethoxy-2-methylsulfanyl-pyrimidine‏ بواسطة الأكسدة مع ‎m-chloroperbenzoic acid‏ بطريقة ‎Alles‏ للموصوف في مثال ‎١١4‏ (ج)] يوضع في © ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ عند © مئوية يتحد أثناء التقليب مع ‎١‏ جم ‎VY)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من مشتت ‎sodium hydride‏ )8700 زيت معدني) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. عند ذلك يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ‎٠‏ ؟ مرات مع ‎chloride‏ 6071606 تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ و00608001. بذلك نحصل على 0,47 جم ‎71١(‏ ‏نظريا) من ‎(3R,45,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4,5-dimethoxy-pyrimidin-‏ ‎2-yloxymethyl)-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) VAY MS‏ (ج)() )1 جم ‎eT)‏ جزئ جرامي) من ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ [مثال ‎٠١١‏ (و)] ‎YE) Alla‏ مللي جزئ جرامي) ‎pyridine‏ يوضع في ‎Ye‏ ملليلقر ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎argon‏ عند ©" مئوية؛ يدخل في دفعات ‎A‏ جم ‎lle YA)‏ جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine dibromide‏ أثناء التقليب وبعدها يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد 0 دقيقة يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ ثم يستخلص المنتج ؟ مرات مع ‎cethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulfate‏ ‎Yo‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate s n-hexane‏ بذلك نحصل على ‎YAY‏ جم (79797 نظريا) من ‎Vay‏
YYY
(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-bromomethyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 3٠١ MS‏ (ج)(7) ‎7١‏ جم )10 مللي جزئ جرامي) من ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-bromomethyl-piperidine- °‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎V4‏ جم )1,0 مللي جزئ جرامي) من ‎hydroquinone monomethyl‏ يقلب عند إرتداد البخار تحت جو ‎argon‏ لمدة ‎VA‏ اساعة مع إضافة 74 جم )© مللي جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ لامائي في © ١ملليلتر‏ 88610010716. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ¥ مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء ثم تجفف فوق ‎sulfate‏ 01880651007 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ وامصقطاع. بذلك نحصل على ‎١,15‏ جم (747 ‎(Loki‏ من ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-‏ ‎phenoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كبللورات صفراء فاتحة؛ ‎(MAH) TAA IMS‏ (د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 43(ج)(")؛ من ‎(3R,48S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-p-tolylsul fanyl-methyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎4-methyl-thiophenol 3.‏ نحصل على ‎(3R,45,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-bromomethyl-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل زيت عديم اللون؛ ‎(M+H)* 129A MS‏ ‎(a)‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 30 )1( نحصل من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎SI) ye‏ ‎vay‏
2-chloromethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene ‏[مثال 7(ش)] على‎ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[ 7-(2- trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °
Jeliy ‏عندئذ؛‎ (M+H)® Yor :MS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-Methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[7-(2- trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ليعطي‎ SEM ‏بالمثل لمثال 90( بإزالة مجموعة الحماية‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(7-hydroxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏الذي؛ عند الألكيلية مع‎ [(MAH)T +748 DMS ‏[زيت أصفر؛‎ 1-(2-chloro-ethyl)-4-methylpiperazine hydrochloride ‏بالمثل لمثال )0( تعطي‎ [Chim. Ther.4,283(1969)] (Y:Y) re (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[7-[2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester {(M+H)* Yoi :MS ‏كزيت بني فاتح؛‎ ٠ ‏مثل‎ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 7؟(ل) بإزالة المجموعة‎ :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بإستخدام‎ BOC ‏من خليط‎ -)١( (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- benzyloxy]-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: Yo ‏خليط من‎ vay
رص ‎4-(2-morpholin-4-ylethoxy)-benzoic acid (RS)- and (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎0AY :MS‏ (1111؛
‎(Y)‏ = من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-piperidine-1-carboxylic °‏ ‎acid tert.-butyl ester:‏ ‎1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethanone‏ ‎hydrochloride‏
‎(MAH) YEA DMS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ (VY) ‏خليط‎ نم_-)١(‎ ٠ (E)- and (Z)-(3RS,4SR)-3-(1-carboxy-methoxyimino-2-naphthalen-2-yl-ethyl)-4-(4- fluorophenyl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester: ‏من‎ VV ‏خليط من‎ (E)- and (Z)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl- ethylidene-aminooxyl-acetic acid methyl ester vo ¢(M+H)* £Y0 :MS ‏كزيت أصفر؛‎
‎(fF)‏ من ‎(3RS,4RS)-3-[2-(3H-benzoimidazol-5-yloxy)-ethoxy]-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester:‏ ‎6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy]-ethoxy]- Ye‏ ‎1H-benzoimidazole‏
‎((MAH)* 0+ Y MS ‏كزيت أصفر؛‎
‏)9( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[2-(2-0x0-2,3-dihydro-1H-‏ ‎benzo-imidazol-5-yloxy)-ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: Yo‏ ‎5-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy]-ethoxy]-‏ ‎1,3-dihydro-benzoimidazol-2-one‏
‎vay
‏11(7+-01؛‎ 0١8 :245 ‏في شكل بللورات صفراء؛‎ ‏من‎ -)( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3 ,4-dinitro-phenoxy)- ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (0) 4 ‏إمثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-{2-(3,4-dinitro-phenoxy)- ‎ethoxy]-piperidine ‎¢M+H)* 00Y (MS ‏كرغوة صفراء غير بللورية؛‎ ‏من‎ -)( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ٠١ naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-morpholine hydrochloride (MAH) 6١ MS ‏في شكل بللورات بيج؛‎ )7:١( ‏-_من خليط من‎ )8( ٠ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7-[(RS)-2,2- dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester: ‏خليط من‎ (RS)- and (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- Y. yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol fM+H)* eVY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ -)4( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Yo ester ‏[مثال 97(ا)]:‎ vay
6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- naphthalen-2-ol hydrochloride
MAH)" 4448 :MS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ ):١( ‏من خليط من‎ = )٠١( [3RS,4RS]- and [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[6-[(RS)-2,2- ° dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- carboxykic acid tert.-butyl ester ‏خليط من‎ :dioxolane ‏مع إزالة متزامنة لمجموعة الحماية‎ (RS)- and (SR)-3-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3- yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy}-propane-1,2-diol hydrochloride Ye (MAH) oVY :MS ‏في شكل بللورات بنية فاتحة؛‎ (VY) ‏-من خليط من‎ (VY) (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[2-[(RS)-2,2- dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-ethoxy}-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo ‏خليط من‎ dioxolane ‏مع إزالة متزامنة لمجموعة الحماية‎ [RS]- and [SR]-3-[2-(6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin- 3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy-propane]-1,2-diol hydrochloride (MAH) TY TMS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ (V1) ‏من خليط من‎ - (VY) (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[(RS)- and-[(SR-hydroxy-2- naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏[مثال ١٠٠(ب)]: خليط من‎ (RS)- and (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]- 2-naphthalen-2-yl-ethanol hydrochloride Yo (MHH)* £37 :MS ‏في شكل بللورات بيج؛‎ )٠:( ‏من‎ )٠( vay yyy (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)- ethoxy]-naphtalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl] -piperidin-3-yloxymethyl]- naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine hydrochloride (MAH) 67 4 MS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ )7:١( oo ‏_من خليط من‎ (VE) (E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1- methoxycarbonyl-methoxyimino-2-naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine-1 -carboxylic acid tert.-butyl ester: ‏خليط من‎ ٠ (E)- and (Z)-(1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-2- naphthalen-2-yl-ethylidene-aminooxy)-acetic acid methyl ester ‏+(0+11؛‎ 0A MS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ (19) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 ,5-bis-(2-morpholin-4-yl- vo ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester :])ز(٠١١‎ Jad (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2-morpholin-4-yl- ethoxymethyl)-piperidine (MAH) ١١ MS ‏كزيت أصفر؛‎ ٠» ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي المشتقات‎ ‏مللي جزئ جرامي) من خليط من‎ ١( ito () (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏و78 جم‎ [(Z)VE ‏[مثال‎ ve 4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzoic acid
Vay
YYA
‏مسع‎ 4-hydroxybenzoic acid methyl ester ‏(محضر بواسطة الكيلبة‎ 3g ay ‏فسي‎ dimethylformamide ‏فؤسي‎ 4-(2-chloroethyl)-morpholine رقلللم١٠*# ‏عند ١٠٠”مئوية والتصبن اللاحق مع قاعدة يذاب في‎ potassium carbonate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏جم‎ ١77 ‏عندئذ يضاف‎ argon ‏تحت جو‎ methylene chloride
N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ° ‏ويقلب الخليط عند‎ 4-dimethylaminopyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ + YY) ‏جم‎ ving ‏ساعة. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء يحلل كروماتوجرافي‎ Ve ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Jaa ‏بذلك‎ methanol y methylene chloride «n-hexane ‏مع‎ silica ‏المنتج الخام على هلام‎ ‏جم(7979 نظريا) من خليط من‎ ٠,54 ‏على‎ ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and-[(SR)-1-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ١ benzoyloxy]-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) TAY DMS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏(و)؛ من خليط من‎ VE ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo ‏في‎ oxalyl chloride [dimethyl sulfoxide ‏(ح)] بواسطة الأكسدة مع‎ VE ‏[مثال‎ ‏نحصل على‎ methylene chloride (3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .0 ££Y MS ‏كزيت أصفر؛‎ x ‏جم )00 مللي جزئ جرامي) من‎ ١77 ‏(ج)‎ ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-piperidine-1-carboxylic ‎acid tert.-butyl ester (+,2:Y) aminooxy-acetic acid hydrochloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١( ‏جم‎ +) V5 ‏مئوية في *؟ ملليلقر‎ ٠١ ‏يقلب عند‎ [Organic Synthesis Collect. Vol.IIL172(1955)] ve ‏اساعة تحت جو 82800. عند ذلك يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص‎ A ‏لمدة‎ 16 ‏تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء تجفف فوق‎ cethyl acetate ‏المنتج ؟ مرات مع‎ vay
‎emagnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol y chloride methylene‏ بذلك نحصل على 4 ؛ جم ) ‎VAN‏ ‏نظريا) من خليط من ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-3-(1 -carboxymethoxyimino-2-naphthalen-2-yl-ethyl)-4-(4-‏ ‎fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester e‏ كزيت أصفر فاتح؛ ‎(M+H)* oY) MS‏ )3( 55 جم ‎AT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-diamino-phenoxy)-‏ ‎ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ (مثال 14(ه)] يقلب عند ‎٠‏ 90 مثوية في © ملليلتر ‎orthoformic acid triethyl ester‏ لمدة ‎dela‏ واحدة تحت جو ‎argon‏ يصب خليط التفاعل على ثلج- ماءء؛ يستخلص المنتج ؟ مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء ثم تجفف فوق ‎«potassium carbonate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol y methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎YA‏ جم ‎TA) ve‏ نظريا) من ‎3-[2-(3H-benzoimidazol-5-yloxy)-ethoxy]-4-[(3RS,4RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بني فاتح؛ ‎AMFH)T ٠7 MS‏ (ه) ‎١‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-diamino-phenoxy)- Y.‏ ‎ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 94 (ه)] يذاب في © ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم يضاف ‎VA‏ جم ‎VV)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎.1,1'-carbonyldiimidazole‏ بعد ساعة واحدة ‎cua‏ خليط التفاعل على ظج- ‎els‏ يستخلص المنتج ؟ مرات مع ‎cmethylene chloride vo‏ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء ثم تجفف فوق ‎sulfate‏ 01880651070 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج ‎Vay‏
YY.
IVE) ‏بذلك نحصل على 0,46 جم‎ .methanol ‏و‎ methylene chloride ‏مع‎ silica ‏على هلام‎ ‏نظريا) من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3 -benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(2-0x0-2,3 -dihydro-1H- benzo-imidazol-5-yloxy)-ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHHYT YA DMS ‏كزيت أصفر؛‎ 0 ‏جم )00+ مللي جزئ جرامي) من‎ ١" ‏(ز)‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -(7-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏جم (7؛ مللي جزئ جرامي) من‎ VY ‏(ب)] و‎ G0 ‏[مثال‎ ‎4-(2-chloroethyl)-morpholine hydrochloride ‘a ‏مع‎ dimethylformamide ‏متليلتر‎ Yo ‏لمدة 8٠١ساعة في‎ argon ‏تحت جو‎ Aad ‏يقلب عند‎ ‏(لامائي). يصب خليط‎ potassium carbonate ‏إضافة 0,14 جم (* مللي جزئ جرامي)‎ ‏تغسل‎ cmethylenen chloride ‏التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ¥ مرات مع‎ ‏ترشح وتتبخر‎ «magnesium sulfate ‏الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ ثم تجفف فوق‎ ‏مع‎ silica ‏في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام‎ ve ‏جم (0 79 نظريا) من‎ TY ‏و01608001. بذلك نحصل على‎ methylene chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7 -(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1 -carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) VAY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏جم )108 مللي جزئ جرامي) من‎ 7 (2) v0 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١7( ‏جم‎ ١7و‎ (4000
D,L-a,B-isopropylidene glycerol-y-tosylate dimethylformamide alle Yo ‏في‎ argon ‏يقلب عند إرتداد البخار لمدة ¥ ساعات تحت جو‎ vo ‏(لامائي). عند ذلك‎ potassium carbonate ‏مع إضافة 0,14 جم ) © مللي جزئ جرامي)‎ ‏تغسل‎ cmethylene chloride ‏يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ¥ مرات مع‎
Vay
YY
‏ترشح‎ «magnesium sulfate ‏الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ ثم تجفف فوق‎ ‏مع‎ silica ‏وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‎methylene chloride‏ و006)8«01. بذلك نحصل على ‎١,77‏ جم ‎AY)‏ نظريا) من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7-[(RS)-2,2-‏ ‎dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- °‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) VAY (MS‏ ‏(ك)بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 10(ح)؛ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١‏ ‏[مثال +(ب)] نحصل على خليط ‎[3RS,4RS]- and [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(RS)-2,2-‏ ‎dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎(MAH) 7٠١ IMS‏ ‎(J)‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 0٠5(ز)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‏[مثال 197 (ب)] و ل ‎toluene-4-sulfonic scid (RS)-2-(2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-cthyl‏ ‎ester‏ ‏[مثال 1)34([ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-‏ ‎dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎AMHNH)" YVY MS‏ (ن) << جم )9+ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-yl- methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
‎Ju‏ 95 (ب)] و497١‏ جم (؟ مللي جزئ جرامي) من ‎1-(2-chloro-ethyl)-4-methylpiperazine hydrochloride‏ ‎[Chim.Ther.4,283(1969)] (Y:Y) ٠‏ يذاب في © ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جر ‎argon‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم يقلب عند ‎Var WA gil ee‏ ساعات مع إضافة ‎veo‏ ‏جم ‎١7(‏ مللي جزئ جرامي) ‎potassium iodide‏ و77 جم )© مللي جزئ جرامي) من مشتت ‎sodium hydride‏ )702 في زيت معدني). يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ¥ مرات مع ‎chloride‏ 006071606؛ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطرء؛ ثم تجفف فوق ‎cmagnesium sulfate | ٠‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol y methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎١,7‏ جم )100 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)-‏ ‎ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ae‏ كزيت بني فاتح؛ ‎AMHH)T 7 MS‏ (س) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(YoY‏ من ‎(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎٠٠١‏ (ج)] و ‎aminooxy-acetic acid methyl ester hydrochloride Y.‏ ‎[J.Med.Chem.28,1447(1985)]‏ نحصل على خليط من ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-‏ ‎methoxycarbonylmethoxyimino-2-naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine- 1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎Yo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+NH )" 48 MS‏ مثال ‎4١‏ ‏)1( 08 جم (* ‎lle‏ جزئ جرامي) من خليط من ‎Vay‏
‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)- and [(SR)-1-hydroxy-2-naohthalen-2-yl-‏ ‎ethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ؛ا(ح)] ‎i005‏ جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzoic acid‏ 0 (محضر بواسطة الكيلية ‎4-hydroxybenzoic acid methyl ester‏ مع ‎4-(2-chloroethyl)‏ في ‎dimethylformamide‏ في وجود ‎potassium carbonate‏ عند ‎٠‏ مئوية والتصبن اللاحق مع قاعدة) يذاب في ‎"٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ تحت جو ‎«argon‏ ‏ثم يضاف في قطرات £8 ,+ ملليلتر ‎Y,A)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎diethyl azo-dicarboxylate‏ ‎٠‏ بعد إضافة 0,17 جم ‎Ae Vs o)‏ جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ عند #*"مئوية وبعدها يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء؛ ينقى المنتج على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate y n-hexane‏ بذلك نحصل على ‎١.7١‏ جم (77 نظريا) من ‎(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-naphthalen-2-yl-vinyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كراتنج أصفر فاتح؛ ‎(MHH)* 477 DMS‏ (ب) بطريقة ممائلة للموصوف في مثال ‎(YY‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بإستخدام ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ من ‎(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-naphthalen-2-yl-vinyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-naphthalen-2-yl-vinyl)-piperidine‏ ‏كزيت أصفر فاتئح؛ ‎AM) 37١ MS‏ (ج) 505 جم (1١؛‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-naphthalene-2-yl-vinyl)-piperidine Yo‏ ‎vay‏
يهدرج تحت شروط عادية في ؟ ملليلتر ‎methanol‏ مع إضافة ‎١‏ مجم ‎.)7٠( Pd-C‏ بعد ترشيح المادة المحفزة؛ يقطر المذيب في شفاط تيار ماء. بذلك نحصل على 0,050 جم ‎TAY)‏ ‏نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-(2-naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine‏ ‏ه كزيت أصفر فاتح؛ ‎MS‏ 4 7 1+11(7. مثال ‎av‏ ‎Tite (i)‏ جم ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(BRS ,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎TAY ])( A Jad ٠‏ جم ‎١١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎4'-bromomethyl-biphenyl-2-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎[J Med.Chem.34,2525(1991)]‏ يذاب في ‎٠٠١‏ ملليلقر ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف أولا 7,49 جم )10 مللي جزئ جرامي) ‎potassium iodide‏ وبعد ذلك ‎+,0V‏ جم ‎VV)‏ مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydride cide‏ ‎re‏ )00 في زيت معدنى). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات يصب خليط التفاعل على ثلج- ‎cole‏ يستخلص المنتج ¥ مرات مع ‎chloride‏ 607106 تغسل الحسالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ ثم تجفف فوق ‎sulfate‏ 01288068101177 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ‎cele‏ ‏يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎.ethylacetate y n-hexane‏ بذلك نحصل على 5,08 جم (240 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(2'-tert.-butoxycarbonyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون غيرمتبلورة.
(ب) 7,75 جم (؛ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(2'-tert.-butoxycarbonyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ يقلب عند إرتداد البخار لمدة ‎dela) A‏ في ‎٠‏ © ملليلتر ‎ethylene glycol monomethyl ether‏ مع إضافة ‎A‏ ملليلتر ‎YT)‏ مللي جزئ جرامي) محلول ‎sodium hydroxide‏ (714). بعد تقطير vay
مم المذيب في شفاط تيار ماء؛ يذاب المتبقي في ثلج- ماء؛ ثم يضبط الخليط إلى أس هيدروجيني ” مع ‎hydrochloric acid‏ ¥ عياري ويستخلص المنتج ¥ مرات مع ‎chloride‏ 01601606 تغسل الحالات العضوية مرتين مع ماء مقطر؛ ثم تجفف فوق 5011816 010806510710 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎Methanol 5 methylene chloride ©‏ بذلك نحصل على 1,16 جم ‎ZAY)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎(MAH) © 04 :MS‏ (ج) ‎2١‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-(2'-carboxy-biphenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1- ٠١‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎VA‏ ,+ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine‏ يذاب في خليط من 0,¥ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ و ملليلتر ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎cargon‏ يضاف إليه في قطرات ‎YY‏ ,+ مللبلتر (؟ مللي جزئ جرامي) من ‎N-methylmorpholine‏ عند ‎1s‏ صفرتمتوية ويقلب الخليط عند صفر"مئوية لمدة ساعتين. عندئذء يضاف في قطرات محلول من 04 ملليلتر ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(RS)-3-amino-1,2-propanediol‏ في ‎١‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ وبعدها يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. يصب خليط التفاعل على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ¥ مرات مع ‎chloride‏ 006071606 تغسل الحالات العضوية مرتين مع ‎ele‏ مقطرء ثم تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر © في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام ‎FEL‏ على هلام ‎silica‏ ‎methanol methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎١,71‏ جم )700 نظريا) من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[2-[(RS)-(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl]-biphenyl-‏ ‎4-ylmethoxy]-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎(MFH)* oY DMS‏ ‎ro‏ 3( بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ؟ ؟(ل)؛ من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3 SR,4SR)-3-[2"-[(RS)-(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl]-biphenyl-‏ ‎4-ylmethoxy]-4-(4-fluorophenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
ARI
‏نحصل على خليط من‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏بإزالة المجموعة الحامية‎ 4'-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yloxymethyl]-biphenyl-2-carboxylic acid (RS)- and (SR)-(2,3-dihydroxypropyl)-amide hydrochloride (MHH)" 5749 :MS ‏كرغوة غيرمتبلورة عديمة اللون؛‎ (V2) © ‏مثل‎ ٍ ‏جزئ جرامي) خليط 1:7 من‎ ll) pee () (E)-and (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl- ethylidene-aminooxy]-acetic acid methyl ester رتليللم١ ‏مع إضافة‎ methanol ‏ساعة في ¥ ملليلتر‎ YA ‏*"مئوية لمدة‎ ٠ ‏[مثال 0٠5-؟] يقلب عند‎ ‏عياري. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يضاف‎ ١ sodium hydroxide ‏محلول‎ ٠ ‏عياري في قطرات وبعد ذلك يركز الخليط في شفاط تيار ماء.‎ ١ hydrochloric acid رتليللم١‎ ‏ملليلتر (©.0 ملي جزئ جرامي)‎ +, Yo ‏يرشح؛ يضاف‎ ethanol ‏يعلق المتبقي في‎ ‏إلى المادة المرشحة ويتبخر الخليط ثانية في شفاط تيار ماء. بذلك‎ (YY) hydrochloric acid ‏جم‎ rf ‏يجف المتبقي عند درجة حرارة الغرفة بالشفط العالي لمدة ساعتين. بذلك نحصل على‎ ‏نظريا) من خليط من‎ AVY) ١٠ (E)- and (Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-fluorophenytl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl- ethylidenaminooxy)-acetic acid hydrochloride
AMFH)* 47١ DMS ‏كرغوة صفراء فاتحة؛ غيرمتبلورة؛‎ ):( 44 ‏مثال‎ ‏يوضع أولا £7 جم (9,7 مللي جزئ جرامي) من‎ )( “© (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester ‏عند صفر *مئوية تحت جو أرجون‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ Yio ‏[مثال 47(ن)] في‎ ‏مشتت )100 في زيت معدني)‎ sodium hydride ‏مللي جزئ جرامي)‎ YAY) ‏جم‎ ٠,77 ‏ويضاف‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ VY,¥) ‏ملليلتر‎ VAT ‏أثناء التقليب. يضاف قطرة قطرة محلول من‎ vo ٠١ ‏بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتقر من‎ ٠ ‏في‎ bromoacetic acid tert.-butyl ester ‏دقيقة ويسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. يصب خليط التفاعل على ماء مستلج» يستخلص‎ vay
الناتج ؟ مرات مع ‎cethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على ‎sulfate‏ 18806810730 ترشح وتتبخر بالتنقيط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol s methylene chloride‏ ينتج ‎€,VV‏ جم ‎LAA)‏ ‏نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -tert.-butoxycarbonylmethoxy- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر؛ ‎MS‏ 007 (11+11). (ب) يوضع ‎١.77‏ جم )11,0 مللي جزئ جرامي) من ‎lithium hydridoborate‏ في ©* ‎lle‏ ‏من ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎al‏ جو أرجون ويضاف قطرة قطرة محلول من ‎٠‏ £04 جم ‎AYE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-tert. -butoxycarbonylmethoxy-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في 00 ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ مع التقليب ومن ثم يسخن الخليط تحت إرتداد البغار. بعد ؛ ساعات يصب خليط التفاعل على ماء متلج؛ يضبط ‎Jung nel oY‏ عند مع ‎Y) hydrochloric acid ve‏ عبياري) ثم يستخلص الناتج ؟ مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء تجفف على ‎cmagnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. بهذه الطريقة ينتج 3,12 جم )799 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت أصفر اللون؛ ‎(MHH)T 85 MS‏ (ج) يذاب 5,576 جم ‎١,7(‏ مللي جزئ جرامي) ‎triphenylphosphine-dibromide‏ في ‎٠١‏ ‏ملليلتر من ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎(sal‏ ثم يضاف ‎٠١6‏ ملليلتر ‎١,7(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎pyridine‏ قطرة قطرة عند صفر"مئوية؛ يضاف هذا المحلول قطرة قطرة إلى محلول من 58 جم ‎Ge A)‏ جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-hydroxy-ethoxy)-piperidine- Yo‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vay‏
في ‎Yoo‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ عند صفر”مئوية ومن ثم يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يصب خليط التفاعل على ماء مثلج. يستخلص الناتج ¥ مرات مع ‎«ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ ثم تجفف على ‎sulfate‏ 10880651010 ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate s n-hexane »‏ فينتج ‎7,٠‏ جم ‎(Loki VY)‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromo-ethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر؛ ‎IMS‏ 247 .00 (1+11. (د) ‎7,٠4‏ جم ‎0,VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromo-ethoxy)-piperidine-1- Ve‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Y,0V‏ جم ‎١,77(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎77١ 83 4d-dinitrophenol‏ ملليلقر من ‎acetonitrile‏ يقلب عند إرتداد البخار تحت جو أرجون لمدة ‎YY‏ ساعة بإضافة ‎١7,5‏ جم ‎OV,¥)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ (لامائي). بعد تقطير المذيب بالشفط بدفع الماء 0 يصب المتبقي على ماء مثلج ويستخلص الناتج ؟ مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء؛ ثم تجفف على ‎sulfate‏ 018806510077 ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎n-hexane‏ ‎ethyl acetate‏ ومن ثم ينتج ‎7,20١‏ جم )779 نظريا) من ‎(3RS,4RS8)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-dinitro-phenoxy)-‏ ‎ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ ‎cu‏ بلون بني؛ ‎A(MHH)* 57 MS‏ (ه) يهدرج تحت ظروف طبيعية ‎١,17‏ جم )0,¥ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-dinitro-phenoxy)-‏ ‎ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ لمدة ساعتين في ‎٠‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ بإضافة ‎٠,28‏ جم ‎platinum oxide‏ يرشح المحفز على وسادة ‎Dicalit‏ ويقطرالمذيب بالشفط بدفع الماء. من ثم ينتج ‎١,44‏ جم (74997 نظريا) من ‎vay‏
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-diamino-phenoxy)- ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت بلون بنفسجي؛ ‎(MHH)* 047 IMS‏ (و) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,4-diamino-phenoxy)- °‏ ‎ethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة مجموعة حماية ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ينتج ‎4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy]-ethoxy]-‏ ‎benzene-1,2-diamine hydrochloride (1:3)‏ ‎٠‏ كبللورات بلون بنفسجي فاتح؛ ‎:MS‏ 597 (1+11. مثل 45 (أ) يذاب 5,797 جم )9,9 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎Ji] ٠‏ 45(ن)] و”,© جم )4,3 مللي جزئ جرامي) من ‎2-chloromethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene‏ ‏[مثال 7(ش)] في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ تحت جو أرجون ومن ثم يضاف ‎٠,45‏ ‏جم ‎٠١,©(‏ مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydride‏ مشتت ‎foo)‏ في زيت معدني). ثم يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. يصب خليط التفاعل على ماء مثلج؛ ويستخلص الناتج ؟ © مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على ‎smagnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل هذا المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol 3 methylene chloride‏ ومن ثم ينتج ‎VV eo‏ جم )799 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[ 7-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Yo‏ ‎ester‏ ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛ ‎YYA IMS‏ *(01+11. ‎vay‏
Yeo ‏يوضع 2,77 جم (77, مللي جزئ جرامي) من‎ (9) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مطلق عند صفر*مئوية؛ ثم يضاف 7,8 ملليلتقر )13,8 مللي‎ methanol ‏ملليلتر من‎ ١40 ‏في‎ ٠ ‏جزيئي جرامي) قطرة قطرة عند‎ V) methanol ‏في‎ hydrochloric 26:0 ‏جزئ جرامي) من‎ ‏دقيقة يصب خليط التفاعل‎ 9٠0 ‏©*مئوية كحد أقصى ويسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. بعد‎ ‏المبرد بالثلج ويستخلص المنتج ثلاث مرات مع‎ sodium hydrogencarbonate ‏على محلول‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرة واحدة بماء مقطرء ثم تجفف على‎ ©7106 chloride ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل‎ «magnesium sulfate ٠ ‏فينتج 4,17 جم‎ methanol 5 methylene chloride ‏مع‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏نظريا) من‎ 7849( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" 4A :MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ ve ‏من‎ (YY ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(7-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فينتج‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏بإزالة مجموعة الحماية‎ 7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- Y. naphthalen-2-ol hydrochloride (1:1) (MH) 598 MS ‏كرغوة بلون بيج غير بللورية؛‎ 11 ‏مثال‎ ‏جم )126+ مللي جزئ جرامي) من‎ +7 )( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-hydroxy-naphthalen-2- Yo ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١,7( ‏[مثال 30[ ولال,؛ جم‎
Vay ve 2,3,4,5-di-O-isopropyliden-1-O-(4-methyl-phenylsulfonyl)-D-arabinitol [Liebigs
Ann. Chem. 1992, 1131] dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ Yo ‏ساعتين في‎ sad ‏يقلب عند إرتداد البخار تحت جو أرجون‎ ‏(لامائي). يصب‎ potassium carbonate ‏جم )© مللي جزئ جرامي) من‎ ١,14 ‏مع إضافة‎ ‏تغسل‎ «methylene chloride ‏خليط التفاعل على ماء مثلج؛ يستخلص الناتج ¥ مرات مع‎ © ‏ترشح وتتبخر‎ emagnesium sulfate ‏الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء؛ ثم تجفف على‎ ‏مع‎ silica ‏بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏خليط من‎ ١:١ ‏نظريا) من‎ IVA) ‏جم‎ + YE ‏وامههطا. ومن ثم ينتج‎ methylene chloride (3R,4R)- and (38,45)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(4S,4'R,5R)- 2,2,2' 2'-tetramethyl-[4,4']bi[ 1,3]dioxolan-5-ylmethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]- Ve piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MANH AYA MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏خليط من‎ ٠:١ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏جم‎ ١.١ ‏(ب) يذاب‎ (3R,4R)- and (35,4S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(4S,4'R,5R)- 22,2 2'-tetramethyl-[4,4'Tbi[ 1,3]dioxolan-5-ylmethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]- vo piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ©,1) ethanol ‏في‎ hydrochloric acid ‏ملليلتر‎ ١ ‏مطلق؛ ويضاف‎ ethanol ‏في © ملليلتر من‎ ‏تحت جو أرجون لمدة 0 ساعة. بعد تقطير المذيب‎ Asie ‏جزيئي جرامي) ويقلب الخليط عند‎ sal ‏**مئوية بالشفط العالي‎ ٠ ‏عند‎ phosphorus pentoxide ‏بالشفط بدفع الماء يجفف المتبقي على‎ ‏خليط من‎ ١:١ ‏نظريا) من‎ JAY) ‏جم‎ oye VY ‏ساعات. فينتج‎ © v. (2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)- and )35,45(-4-14-3 -benzyloxy-propoxy)-phenyl]- piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-pentane-1,2,3,4-tetraol hydrochloride (1:1) (MAH)" YY IMS ‏كبللورات بلون أصفر فاتح؛‎ 47 ‏مثال‎ ٍ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١,8( ‏يذاب 77,؛ جم‎ (i) vay vey (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١,8( ‏جم‎ TE ‏[مثال 47(ن)]‎ 2-chloromethyl-6-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalene ‏عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ Yo ‏في‎ ])س(١‎ JE] ٠ ‏مشتت )700 في‎ sodium hydride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١ 0) ‏أرجون؛ ثم يضاف 0,+ جم‎ ‏ساعة. يصب خليط التفاعل على‎ ١8 ‏زيت معدني) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تغسل الحالات العضوية‎ cmethylene chloride ‏ماء مثلج؛ يستخلص المنتج ثلاث مرات مع‎ ‏20م. ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء.‎ sulfate ‏مرتين بماء مقطر؛ ثم تجفف على‎ n-hexane ‏مع‎ silica ‏يحلل هذا المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ye ‏نظريا) من‎ ZAY) ‏جم‎ T,VE ‏فينتج‎ methylene chloride s (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- [6-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* YYA MS ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛‎ ١ ‏(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 128(ب)؛ من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert. -butyl ester ‏ينتج‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)" 083A MS ‏كرغوة عديمة اللون غير بللورية؛‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 50(ز)؛ من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-hydroxy-naphthalen-2- \ ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ ‎Vay yey (3RS,4R5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)* ٠2١ MS ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ (YY ‏(د) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ° naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فينتج‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏الحماية‎ de gana ‏بإزالة‎ ‎4-[2-[6-[(3RS,4R5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- ‎naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-morpholine hydrochloride (1:2) (MAH) ١١ MS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎ ٠ 44 ‏مثال‎ ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏في‎ p-toluenesulfochloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7٠,*( ‏(أ) يوضع ),£ جم‎ ‏جزئ جرامي) من‎ Ale +10) ‏جم‎ ١06 ‏مطلق عند *"مئوية تحت جو أرجون؛ يضاف‎ pyridine ‏مللي جزئ‎ Yo) ‏ثم يضاف قطرة قطرة محلول من 7,88 جم‎ 4-dimethylaminopyridine ‏جرامي) من‎ oe (RS)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-ethanol [J. Chem. Soc. 1965, 2968] ‏ساعات‎ ٠ ‏مطلق مع التقليب. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ pyridine ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ ‎«methylene chloride ‏يصب خليط التفاعل على ماء مثلج؛ يستخلص الناتج ثلاث مرات مع‎ ‏ترشح وتتبخر‎ tmagnesium sulfate ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على‎ |» ‏مع‎ silica ‏بالشفط بدفع الماء. يحلل هذا المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZY) ‏فينتج 77 جم‎ methanol 5 methylene chloride toluene-4-sulfonic acid (RS)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl ester (M-CH;) ¥Yo :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 0١(ز)؛ من‎ vay vee toluene-4-sulfonic acid (RS)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl ester and (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(7-hydroxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏[مثال 40 )([ ينتج خليط من‎ 2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]- ° piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MANH,)* 1977 MS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎
(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(JY‏ من خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-‏ ‎dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- ٠‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
بإزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ينتج خليط من ‎(RS)- and (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-‏ ‎3-ylmethoxy]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy]-propane-1,2-diol hydrochloride (1:1)‏ كرغوة بيج غير بللورية؛ ‎(M+H)" 11١ :MS‏ مِثالٍ 14 (أ) يوضع 5,97 جم ‎Ae YTV,€)‏ جزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ مشتت )700 في زيت معدني) في ‎7٠١‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ مطلق عند #*"مئوية تحت جو أرجونء يضاف إليه قطرة قطرة محلول من ‎TAY‏ ملللتر (١.41؟‏ مللي جزئ جرامي) من ‎phosphonoacetic acid triethyl ester | ٠‏ في + ‎YY‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ مطلق عند #**مئوية لمدة ساعة واحدة ثم يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. مرة أخرى يضاف قطرة قطرة محلول من ‎4,١‏ ؟ جم ‎١١,7(‏ مللي جزئ جرامي) ‎4-benzyloxy-benzaldehyde‏ ‏في ‎YY.‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ لمدة ‎Adds ٠١‏ وبعد ذلك يقلب الخليط عند #©*مئوية لمدة ساعتين. يتحد خليط التفاعل مع ‎"٠0‏ ملليلتر من ماء مثلج ويقطر المذيب بالشفط بدفع الماء؛ ‎vo‏ يستخلص المعلق ‎Sled!‏ للمنتج ؟ مرات مع ‎cethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على ‎sulfate‏ 008806810170 ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎n-hexane‏ و2661816 ‎ethyl‏ فينتج ‎To A‏ جم ‎vay‏
Yeo ‏كمادة صلبة عديمة‎ (B)-3-(4-benzyloxy-phenyl)-acrylic acid ethyl ester ‏نظريا) من‎ £47) (M)* YAY :MS ‏اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YY) ‏جم‎ ١7,85 ‏(ب) يتحد‎ malonic acid monoethyl ester monoamide ‏مللي جزئ‎ WYN) ‏مطلق تحت جو أرجون مع 15,9 جم‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ Yoo ‏في‎ © ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TAN) ‏جم‎ ١5,7 ‏ثم يضاف‎ 0018550170 tert.-butylate ‏جرامي) من‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب‎ (E)-3-(4-benzyloxy-phenyl)-acrylic acid ethyl ester ‏ويقلب الخليط عند إرتداد البخار لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى ١٠“مثوية يضاف قطرة قطرة‎ ‏جليدي. يصب خليط التفاعل على ماء‎ acetic acid ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ¥14,V) ‏ملليلتر‎ ١٠684 ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء‎ 0016071606 chloride ‏مرات مع‎ ١ ‏مثلج؛ يستخلص المنتج‎ ٠ ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام‎ 01880651010 sulfate ‏مقطر؛ ثم تجفف على‎ ‏و8001 1161. فينتج‎ methylene chloride ‏مع‎ silica ‏الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏جم )778 نظريا) من‎ 7 (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-2,6-dioxo-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester Yo .( YY MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠٠١ lithium aluminium hydride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VYE,Y) ‏جم‎ 4,77 Gla ‏(ج)‎ ‏جم‎ 1871١ ‏تحت جو أرجون؛ ثم يضاف قطرة قطرة محلول من‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ‏(8,؛ مللي جزئ جرامي) من‎ (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-2,6-dioxo-piperidine-3-carboxylic acid ethyl Y. ester ‏عند درجة حرارة الغرفة ومن ثم يقلب الخليط عند إرتداد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏ملليلتر من ماء مقطر إلى خليط التفاعل عند‎ ٠٠١ ‏البخار لمدة ساعتين. يضاف بحذر قطرة قطرة‎ ‏تغسل‎ cethyl acetate ‏ثم يرشح الراسب المتكون. ثم يستخلص المرشح ¥ مرات مع‎ ةيوئم#٠١-©‎ ‏ترشح وتتبخر بالشفط‎ emagnesium sulfate ‏الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ تجفف على‎ Yo ١1١١ 6 ‏فينتج‎ n-hexane y methylene chloride ‏بدفع الماء. إعادة بللورة المنتج الخام الناتج من‎ ‏نظريا) من‎ Ze) ‏جم‎ ‎vay ven (3RS,4SR)-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-methanol
AMY YAY MS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎ ‏جزئ جرامي) من‎ Gla TV,0) ‏جم‎ ١١,٠ ‏يذاب‎ (9) (3RS,4SR)-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-piperidin-3-yl}-methanol ‏مللي جزئ‎ Av) ‏تحت جو أرجون؛ ثم يضاف محلول من 1,727 جم‎ dioxane ‏ملليلتر من‎ ١40 ‏م في‎ ‏في £0 ملليلتر ماء عند درجة حرارة الغرفة ويدخل‎ sodium hydrogencarbonate ‏جرامي)‎ ‏جزء جزء. بعد التقليب‎ di-tert-butyl 01087500816 ‏جم (4,؛؛ مللي جزئ جرامي) من‎ 4,VA «ethyl acetate ‏ساعة يستخلص خليط التفاعل ¥ مرات مع‎ YA ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ترشح وتتبخر‎ 01880651017 sulfate ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ ثم تجفف على‎ ‎٠‏ بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ و ‎methanol‏ فينتج ‎١,78‏ جم (790 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) TAA MS ‏كرغوة عديمة اللون غير بللورية؛‎ ‎٠‏ (ه) يوضع 2,97 ملليلتر )£0,7 مللي جزئ جرامي) من ‎oxalyl chloride‏ في 400 ملليلتر من ‎methylene chloride‏ عند -.7*امئوية تحث جو أرجونء يضاف إليه قطرة قطرة 5,48 ملليلتر ‎YV,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎dimethyl sulfoxide‏ ويقلب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة. عندتذء يضاف قطرة قطرة محلول من 11,90 جم )¥0,0 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid ‎tert.-butyl ester Y. ‏ويقلب الخليط بعد ذلك عند هذه‎ 4 53°Ve — ‏عند‎ methylene chloride ‏ملليلتر من‎ ٠٠ ‏في‎ ‎triethylamine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ AVY) ‏ملليلتر‎ VY,Y ‏يضاف‎ cad ‏الدرجة لمدة ساعتين.‎ ‏قطرة قطرة إلى خليط التفاعل ويسخن بعد ذلك إلى درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب عند هذه الدرجة‎ «methylene chloride ‏مثلج ويستخلص الناتج ؟ مرات مع‎ ele ‏ساعة يصب الخليط على‎ VA ‏لمدة‎ ‎vo‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. إعادة بللورة المنتج الخام الناتج من ‎n-hexane‏ فينتج ‎11,7١‏ جم ‎FAV)‏ ‎(Lok‏ من ‎vay vey (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-formyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.- butyl ester (M)* 730 DMS ‏كبللورات عديمة اللون؛‎ tributyl-naphthalen-2-yl-stannane ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Y0,7) ‏جم‎ ١١١ 4 ‏(و) يوضع‎ ‏تحت جو أرجون ويضاف‎ OV — ‏عند‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏؛ ا(ز)] في‎ Jao ٠,1( n-butyllithium ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Y4,Y) ‏ملليلتر‎ ١١ ‏إليه قطرة قطرة محلول‎ ‏دقيقة يضاف قطرة قطرة‎ 9١ ‏بعد التقليب عند هذه الدرجة لمدة‎ (n-hexane ‏جزيئي جرامي في‎ ‏محلول من 8,94 جم )10 مللي جزئ جرامي) من‎ (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-formyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester Ye ‏ويستمر تقليب الخليط عند -<١٠7“مئوية لمدة ساعة أخرى.‎ tetrahydrofuran ‏في £0 ملليلتر من‎ ‏ويستخلص‎ mle ‏ساعةء يصب على ماء‎ YA ‏عندئذ؛ يسخن الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وبعد‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على‎ tethyl acetate ‏الناتج ؟ مرات مع‎ ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل‎ magnesium sulfate ‏جم (7485 نظريا)‎ TAA ‏فينتح‎ ethyl acetate s n-hexane ‏مع‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ ١ ‏خليط من‎ (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2- yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .01+11(* o¥A :MS ‏كبللورات بلون أصفر؛‎ ‏(ز) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؟ ؟(ل)؛ من خليط‎ |» (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2- yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فينتج خليط من‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏بإزالة مجموعة الحماية‎ (RS)- and (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-piperidin-3-yl]-2- naphthalen-2-yl-ethanol hydrochloride (1:1) Yo (MAH) 478 DMS ‏كبللورات بلون بيج؛‎ ٠٠١ ‏مثال‎ ‎vay
YEA
0 يهدرج 1,971 جم ‎١١,8(‏ مللي جزئ جرامي) من خليط من ‎(3RS,4SR)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3-[(RS)- and -[(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-‏ ‎yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 49(و)] تحت ظروف طبيعية لمدة ؛ ساعات في ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎methanol‏ بإضافة ‎١‏ جم © من ‎palladium‏ على ‎aad‏ )+ )4( بعد ترشيح المحفز على وسادة ‎Dicalit‏ وتقطير المذيب بالشفط بدفع الماء ينتج 5,97 جم (4 79 نظريا) من خليط (3RS,4SR)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[(RS)- and -(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl- ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester كرغوة بلون رمادي فاتح غير بللورية؛ ‎(MHH)® 448 MS‏ ‎١‏ (ب) يوضع ‎TAY‏ جم ‎Ad)‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎(3RS,4SR)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[(RS)- and -(SR)-1-hydroxy-2-naphthalen-2-yl-‏ ‎ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎methyl ethyl ketone‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت جو أرجون؛ ثم يضاف 9,£ جم )70,0 مللي جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ (لامائي) 4 0¢,€ ملليلتر ‎YV,V)‏ مللي ‎Ve‏ جزئ جرامي) من ‎benzyl-3-bromo-propyl ether‏ ويقلب الخليط بعد ذلك عند إرتداد البخار لمدة ‎A‏ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب خليط التفاعل على ماء متلج ويستخلص الناتج ¥ مرات مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء؛ ثم تجفف على ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol s methylene chloride‏ ينتج 5,17 ‎٠‏ جم (7997 نظريا) من خليط ‎(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[(RS)- and -[(SR)-hydroxy-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة بلون أصفر غير بللورية؛ ‎(MAH) 097 MS‏ (ج) بطريقة ممائلة لتلك الموصوفة في مثال 19(ه)؛ من خليط من ‎(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[(RS)- and -[(SR)-hydroxy-2- Yo‏ ‎naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎dimethyl sulfoxide y oxalyl chloride‏ ينتج ‎Vay‏ vid (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+H)* 59 4 :MS‏ (د) بطريقة ‎Alas‏ لتلك الموصوفة في مثال ‎(TY‏ من ‎(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ينتج ‎1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-‏ ‎yl-ethanone hydrochloride (1:1)‏ ‎٠‏ كبللورات عديمة اللونء ‎(M+H)" €9¢ :MS‏ مثال ‎٠١١‏ ‏(أ) يقلب ‎٠١,17‏ جم )04,7 مللي جزئ جرامي) من ‎4-benzyloxy-benzaldehyde‏ و قر ملليلتر (7,© مللي جزئ جرامي) من ‎malonic acid diethyl ester‏ عند الإرتداد تحث جو أرجون لمدة ‎YA‏ ساعة في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎toluene‏ مع إضافة ‎٠١١‏ جم من منخل جزيئي )£ د أنجستروم)؛ ‎١‏ ملليلتر ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) ‎piperidine‏ و١‏ ملليلتر ‎lla VV.)‏ جزئ جرامي) من ‎acetic acid‏ جليدي. بعد ترشيح خليط التفاعل يقطر المذيب منه في بالشفط بدفع الماء ويحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate y n-hexane‏ فينتج هناك ا جم ‎JAY)‏ نظريا) من ‎2-(4-benzyloxy-benzyliden)-malonic acid diethyl ester‏ في شكل بللورات بلون أصفر؛ ‎(MF 384 DMS‏ ‎x.‏ (ب) يتحد 1,47 جم ‎£A,4)‏ مللي جزئ جرامي) ‎malonic acid monoethyl ester monoamide‏ في ‎١١١‏ ملليلتر من ‎ethanol‏ مطلق مع 4 جم (1,/؛ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium-tert.-butylate‏ تحت جو أرجونء ثم يضاف ‎١7,795‏ جم (8.5/؛ مللي جزئ جرامي) من ‎2-(4-benzyloxy-benzyliden)-malonic acid diethyl ester‏ عند درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب ويقلب الخليط عند إرتداد البخار لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى ١٠”مئوية‏ يضاف قطرة ‎vo‏ بقطرة ‎١“‏ ملليلتر ‎YYV)‏ مللي جزئ جرامي) ‎acetic acid‏ جليدي. يصب خليط التفاعل على ماء مثلج؛ يستخلص الناتج ثلاث مرات مع ‎cmethylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين قل
Yo. ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يعاد بللورة‎ .. 0 sulfate ‏بماء مقطرء ثم تجفف على‎ ‏فينتج 15,776 جم (7978 نظريا) من‎ n-hexane s methylene 6010006 ‏المنتج الخام الناتج من‎ (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-2,6-dioxo-piperidine-3 ,5-dicarboxylic acid diethyl ester (MT £73 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ 0 ٠٠١ lithium aluminium hydride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ V0 0,8) ‏جم‎ VAY Glu (—) £1,A) ‏تحت جو أرجون؛ ثم يضاف قطرة قطرة محلول من 18,77 جم‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-2,6-dioxo-piperidine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester Ve
Sad ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم يقلب الخليط عند إرتداد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ‎0 ‏ملليلتر ماء مقطر بحذر إلى خليط التفاعل عند‎ Yo ‏لمدة ساعة واحدة. ثم يضاف قطرة قطرة‎
JAN ( ‏جم‎ ١,64 ‏بعد ترشيح خليط التفاعل؛ يقطر المذيب بالشفط بدفع الماء. فينتج‎ .ةيوثم٠‎ ‏نظريا) من‎ (3R.4S,55)-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-5 -hydroxymethyl-piperidin-3-yl}-methanol Vo (MAH) 3778 MS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ THY) ‏جم‎ A ‏يذاب‎ (9 (3R,4S,5S)-[4-(4-benzyloxy-phenyl)-5 -hydroxymethyl-piperidin-3-yl]-methanol
OYA) ‏تحت جو أرجون؛ ثم يضاف قطرة بقطرة محلول من 4,44 جم‎ dioxane ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏في 4 ؟ ملليلتر ماء عند درجة حرارة الغرفة‎ sodium hydrogencarbonate ‏مللي جزئ جرامي)‎ YT: .01-161- ‏انون‎ dicarbonate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VAT) ‏جم‎ TE ‏ثم يدخل جزء جزء‎ ‏بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 77 ساعة؛ يستخلص خليط التفاعل ثلاث مرات مع‎ «magnesium sulfate ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ ثم تجفف على‎ cethyl acetate ‏مع‎ silica ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZYY) ‏جم‎ A) ‏فينتج‎ methanol 5 methylene chloride vo (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
Yo)
MH)" 474 MS ‏كرغوة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١7,5( ‏جم‎ VET ‏(ه) يهدرج‎ (3R,48,55)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester palladium ‏مع إضافة 0, جم‎ methanol ‏ملليلتر‎ Yoo ‏تحت ظروف طبيعية لمدة ساعتين في‎ © ‏ويقطر المذيب منه بالشفط بدفع مائي.‎ Dicalit ‏ثم يرشح المحفز على وسادة‎ .)7٠0( ‏على فحم‎ .methanol ‏و‎ methylene chloride ‏مع‎ silica ‏يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‏فينتج 6,07 جم )799 نظريا) من‎ (3R,48S,5S)-3,5-bis-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ .)14+11(* 378 DMS ‏كرغوة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Yo) ‏(و) يوضع ءا جم‎ (3R,48S,5S)-3,5-bis-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏عند درجة حرارة الغرفة تحت جو أرجون. فيضاف‎ methyl ethyl ketone ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ ٠ oA) ‏ملليلتر‎ V+ Yo ‏(لامائي) و‎ potassium carbonate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ Av) ‏جم‎ ١٠
YA ‏ثم يقلب الخليط عند إرتداد البخار لمدة‎ benzyl-3-bromo-propyl ether ‏مللي جزئ جرامي)‎ ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب خليط التفاعل على ماء مثلج ويستخلص الناتج‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على‎ cethyl acetate ‏ثلاث مرات مع‎ ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع مائي. يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام الناتج‎ cmagnesium sulfate ‏نظريا) من‎ ZAY) ‏فينتج 7,525 جم‎ .methanol y methylene chloride ‏مع‎ silica ‏على هلام‎ (3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* 485 DMS ‏كرغوة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏مشتت )100 في زيت معدني)‎ sodium hydride ‏جم (7,7؟ مللي جزئ جرامي)‎ V,00 ‏(ز) يذاب‎ ve 4-(2-chloroethyl)-morpholine hydrochloride ‏و7,54 جم )10,3 مللي جزئ جرامي) من‎ vay
في ‎Yo‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جو أرجون عند درجة حرارة ‎Adal)‏ يضاف قطرة بقطرة محلول من 7,77 جم ‎١5,١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-hydroxymethyl-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ أثناء التقليب ويضاف ‎0,١‏ جم )1 ‎ole‏ جزئ جرامي) 100106 ‎potassium‏ يقلب خليط التفاعل عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة 4 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب خليط التفاعل على ماء ‎alin‏ ويستخلص الناتج ؟ مرات مع ‎methylene chloride‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء ‎dalle‏ ثم تجفف على ‎«magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل ‎٠‏ الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol y methylene chloride‏ فينتج 0,79 جم ‎Z¥)‏ ‏نظريا) من ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون بني فاتح ‎[MAH 117 SMS]‏ ولا ,1 جم (76 تنظريا) من ‎(3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-(2- Vo‏ ‎morpholin-4-yl-ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون بني فاتح؛ ‎(M+H)* 094 :MS‏
)0( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎VE‏ من ‎(3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-(2-‏ ‎morpholin-4-yl-ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏
بالأكسدة مع ‎oxalyl chloride/dimethyl sulfoxide‏ في ‎methylene chloride‏ ينتج ‎(3RS,48R,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-formyl-5-(2-morpholin-4-‏ ‎yl-ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
كزيت بلون أصفر؛ ‎(MAH) 847 :MS‏ ‎ve‏ (ط) يوضع ‎٠,7‏ جم (5 ‎٠‏ جم ذري) من قشارة ‎magnesium‏ في ‎Yo‏ ملليلقر من ‎ether‏ ‏مطلق عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون»؛ يضاف بللورة واحدة من ‎iodine‏ 5 © قطرات من ‎1,2-dibromomethane‏ ويسخن الخليط تحث جو إرتداد البخار. بعد بدء التفاعل ‎vay‏
(إزالة لون) يضاف قطرة قطرة محلول من 1,77 جم ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2-(chloromethyl)-naphthalene‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ether‏ مطلق خلال ‎٠‏ ؟ دقيقة. يترك الخليط ليبرد بعد الإضافة إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ساعة واحدة يضاف قطرة قطرة محلول من ‎٠,7‏ ‏جم ‎,١7(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-formyl-5-(2-morpholin-4- °‏ ‎yl-ethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎١١‏ ملليلتر من ‎ether‏ مطلق. ثم؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد الإضافة بالتنقيط من ؟ ملليلتر من الماء والتبريد بثلج يصب خليط التفاعل على ماء متج؛ يستخلص ‎Vill‏ مرات مع ‎ether‏ تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطرء ثم تجفف على ‎sulfate.‏ 080681000 ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol ys methylene chloride‏ فينتج ‎VV‏ جم (79 نظريا) من خليط من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[(RS)- and -[(SR)-1-‏ ‎hydroxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-5-(2-morpholin-4-yl-ethoxymethyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester; Vo‏ ‎(M+H)* ١ MS‏ (ك) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛7"(و)؛ من ‎VE‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[(RS)- and -[(SR)-1-‏ ‎hydroxy-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-5-(2-morpholin-4-yl-ethoxymethyl)-piperidine-1- ٠‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester;‏ بالإكسدة مع ‎oxalyl chloride /dimethy! sulfoxide‏ في ‎methylene chloride‏ ينتج © ,+ جم ‎(Loki ZY)‏ من ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethoxymethyl)-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl Ye‏ ‎ester‏ ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛ ‎(MHH)T 7797 MS‏ ل
Yot ‏من‎ (PVT ‏الموصوفة في مثال‎ ST ‏بطريقة مماثلة‎ (J) (3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl- ethoxymethyl)-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ينتج‎ «methylene chloride ‏اللامائي في‎ zinc bromide ‏مع‎ BOC ‏بإزالة مجموعة الحماية‎ © 1-[(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl- ethoxymethyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethanone (MAH) TTY MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ ٠١ ‏مثل‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ v0) ‏جم‎ ١.7 ‏يقلب‎ )( ٠ (3RS,4SR-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(naphthalen-2-yl-acetyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏[مثال ١٠٠(ج)] و091١ جم )00 مللي جزئ جرامي) من‎ 3-(aminooxy)propionic acid hydrochloride [J. Am. Chem. Soc. 77, 2345 (1955)] ‏ساعة. ثم يصب خليط التفاعل‎ ١8 ‏عند 45507 تحت جو أرجون لمدة‎ pyridine ‏في ¥ ملليلتر‎ ‏ثم يستخلص الناتج‎ caida hydrochloric acid ‏على ماء مثلج؛ يضبط إلى أس هيدروجيني ¥ مع‎ ‏تغسل الحالات العضوية مرتين بماء مقطر؛ تجفف على‎ cethyl acetate ‏مرات مع‎ ¥ ‏ترشح وتتبخر بالشفط بدفع الماء. يحلل كروماتوجرافيا الناتج الخام على‎ 008806910010 sulfate ‏جم )70 نظريا) من خليط من‎ 0.0٠4 ‏فينتج‎ .methaol y methylene chloride ‏مع‎ silica ‏هلام‎ ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[1-(2-carboxy- 9٠ ethoxyimino)-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏جم )2714 نظريا) من خليط من‎ YY 5 ]04711(7 TAY DMS] ‏كزيت بلون أصفر فاتح‎ (E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-hydroxyimino-2- naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .0/+11( 149 :MS ‏عديم اللون؛‎ cy Sve ‏ينتج من خليط من‎ (Ba) YY ‏(ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎
Vay
مه ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[1-(2-ccarboxy-‏ ‎ethoxyimino)-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«dioxane‏ خليط من ‎(E)- and (Z2)-3-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-‏ ‎2-naphthalen-2-yl-ethylidenaminooxy)-propionic acid °‏ كرغوة بلون بيج غير متبلورة ‎(MAH) 0A) IMS]‏ ومن خليط من ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-hydroxyimino-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ ينتج خليط من ‎(E)- and (Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-piperidin-3-yl]-2- ٠١‏ ‎naphthalen-2-yl-ethanone oxime‏ كمادة صلبة عديمة ‎M+H)" ٠9 :MS ¢ lll‏ مثال ‎٠١‏ ‏(أ) يذاب ‎١15‏ جم (77 مللي جزئ جرامي) من خليط من ‎(E)- and (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(1- vo‏ ‎methoxycarbonyl-methoxyimino-2-naphthalen-2-yl-ethyl)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ [مثال 0 )(ع)! في ‎٠‏ ملليلتر ‎cmethanol‏ متحد مع ‎٠,١‏ ملليلقر من ‎VY‏ جزيئثي جرامي ‎hydrochloric acid‏ في ‎methanol‏ )£ مللي جزئ جرامي) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎x.‏ الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. بعد إضافة ‎١‏ ملليلتر (9 مللي جزئ جرامي) محلول ‎sodium hydroxide‏ (774) عند ©*مئوية؛ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. تضبط قيمة الأس الهيدروجيني لمحلول التفاعل إلى ‎١‏ بالإضافة قطرة بقطرة ‎١,7‏ ملليلتر (8,75/ مللي جزئ جرامي) ‎hydrochloric acid‏ (777) ويرشح المحلول ويقطر المذيب بالشفط العالي. يعلق المتبقي في © ملليلتر ‎ethanol‏ مطلق؛ يرشح ويتبخر المرشح. يحلل كروماتوجرافيا الناتج الخام على هلام ‎silica vo‏ مع ‎methanol «methylene chloride‏ ومحلول ‎(/Ye) ammonia‏ فينتج 5084 جم )72 نظريا) من خليط من ‎vay‏
‎(E)- and (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-2-‏ ‎naphthalen-2-yl-ethylidene-aminooxy)-acetic acid‏ كرغوة بلون بيج غير بللورية؛ ‎(M+HY* 577 MS‏ مثال ‎٠١4‏ ‏تنتج المركبات التالية بطريقة مماثلة لمثال ١(ز)‏ بتخليق مشتقات ‎BOC‏ المقابلة بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎[()AT‏ وإستخدام هذه المشتقات دون تنقية أو تمييز إضافي في تفاعل إزالة مجموعة ‎BOC‏ ‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(La) YY‏ أو مع ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride)»‏ بطريقة مشابهة لمثال ١٠(ب):‏ ‎)١(‏ الألكيلية مع ‎4-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ ‎١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎50٠0 :MS‏ 4+11(7)؛ ‎(Y)‏ الألكيلية مع ‎4-fluoro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(MHH)* 45٠ :MS‏ (©) الألكيلية مع ‎2-chloro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في 016018001 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-chloro-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ £77 01(7)؛ )£( الألكيلية مع ‎4-bromo-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎vay‏
ااه ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromo-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MYT 0١ MS‏ )0( الألكيلية مع ‎3-bromo-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ © في ‎imethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromo-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 01) IMS‏ )1( الألكيلية مع ‎ 4-iodo-benzyl bromide‏ }3 4 مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol ٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-iodo-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎sM+H)* oA MS‏ ‎)٠(‏ الألكيلية مع ‎2-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride ٠‏ في 01608001 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-trifluoromethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎f(M+H)* 0+ + MS‏ ‎(A)‏ الألكيلبة مع ‎i 1 3} 4 3,5-dimethyl-benzyl bromide‏ مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride ٠‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(3,5-dimethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎S(M+H)* 4560 :MS‏ )1( الألكيليمة مع ‎2,4-dimethyl-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة 1300 مع ‎hydrogen chloride ٠٠‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-dimethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ ‎vay‏
YoA (M+H)* 30 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-methyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ )٠١( ‏في 016018001 نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methyl-benzyloxy)-piperidine hydrochloride ° (MHH)" 447 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعة‎ 4-isopropyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (11) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-isopropyl-benzyloxy)- piperidine hydrochloride Ye ¢(MAH)™ £VE MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعة‎ 4-tert.-butyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (VY) ‏في 0160001 نحصل على‎ hydrogen chloride (3RS,4RS8)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-tert.-butyl-benzyloxy)- piperidine hydrochloride yo {MFH)" EAA MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعسة‎ 2-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (VY) ‏نحصل على‎ «methanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-methoxy-benzyloxy)- piperidine hydrochloride Y. ‏11+11(7)؛‎ 4567 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-fluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ )( ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-fluoro-benzyloxy)-piperidine ‎hydrochloride Yo (MH) 450 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Vay
‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (1 ©) ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-fluoro-6-trifluoromethyl- benzyloxy)-piperidine hydrochloride f(M+H)* YA MS ‏كزيث عديم اللون؛‎ © ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-bromo-5-fluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (11) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromo-5-fluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MM) oYA IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (VY) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- benzyloxy)-piperidine hydrochloride {M+H)* 018 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ١ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,5-di-trifluoromethyl-benzyl bromide ‏الألكبلية مع‎ (YA) ‏نحصل على‎ amethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-bis-trifluoromethyl- benzyloxy)-piperidine hydrochloride ‏(01111؛‎ 067A MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-fluoro-3-methyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (13 ) ‏نحصل على‎ imethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-fluoro-3-methyl-benzyloxy)- piperidine hydrochloride ‏*(11+/0؛‎ 4764 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ Yo ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-fluoro-4-trifluoromethyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ ("١ ) ‏في 160101 نحصل على‎ hydrogen chloride
Vay
ف ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine hydrochloride‏
كزيت بلون مصفر؛ ‎A IMS‏ )© *(01/4+11؛ ‎(YY)‏ الألكيلية مع ‎2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride ٠‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-fluoro-5-trifluoromethyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine hydrochloride‏ كزيت بلون مصفر؛ ‎{M+H)Y YA IMS‏ ‎(YY)‏ الألكيلية مع ‎4-fluoro-2-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride ٠‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(MAH)" 0A MS‏ ‎(YY)‏ الألكيلية مع ‎3,5-dichloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride ve‏ في 016012001 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MYT 500 IMS‏ ‎(Y£)‏ الألكيلية مع ‎2,4-dichloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع
‎hydrogen chloride v.‏ في 1016018001 تحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏
‎{MYT ٠٠0 :115 ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-bromo-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (Y0) ‏نحصل على‎ imethanol ‏في‎ ve (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromo-benzyloxy)-piperidine hydrochloride vay
‏*(0/4؛‎ 0٠١ IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالمة مجموعسة‎ 2,6-dichloro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YR) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,6-dichloro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride ° (MAH) 500 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-fluoro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YV) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-fluoro-benzyloxy)-piperidine ‎hydrochloride Ve ¢(MAH)* 45٠ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 6-chloro-2-fluoro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YA) ‏في 01608701 نحصل على‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-chloro-6-fluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride vo {(M)* EAL MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-iodo-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (Y4) ‏نحصل على‎ imethanol (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-iodo-benzyloxy)-piperidine hydrochloride Y. f(M+H)* 058 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏مجموعة‎ 21) 3,4-difluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (V+) ‏نحصل على‎ emethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride Yo (MAH) 468 DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vay yy ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,3-difluoro-benzyl bromide ‏الف الألكيلية مع‎ ‏في 026018001؛ نحصل على‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MHH)* 7A IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعة‎ 2,5-difluoro-benzyl bromide ‏الألكيلبة مع‎ (YY) ‏في 006018001 نحصل على‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(2,5-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MAH)™ 4548 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,6-difluoro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YT) ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,6-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MHH)' 68 MS ‏اللون؛‎ mie ‏كزيت‎ ae ‏مع‎ BOC ‏مجموعة‎ iV) 2,4-difluoro-benzyl bromide ‏الألكيلبة مع‎ (Y¢) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(2,4-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MAH)™ £7A :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مسع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,5-difluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (To) ‏في 106018001 نحصل على‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-difluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride {MFHT 7A :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ Yo vay vay «Ll methyl ester ‏تصبن‎ «4-bromomethyl-benzoic acid methyl ester ‏الألكيلية مع‎ (Y1) ‏نحصل‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏والإزالة التالية لمجموعة‎ Sell ‏التجهيز‎ ‏على‎ ‎4-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-piperidin-3-yloxymethyl } - benzoic acid hydrochloride ° ‏(0111؛‎ 577 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 1-bromomethyl-4-trifluoromethoxy-benzene ‏الألكيلية مع‎ (TV) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethoxy-benzyloxy)- piperidine hydrochloride ١ ‏كزيت عديم اللون؛ 145: 037 +*(04+11؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعة‎ 3-bromomethylbenzonitrile ‏الألكيلية مع‎ (TV) ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride 3-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } - benzonitrile vo ‏*(11+/0؛‎ 451 IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-bromo-2-fluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (v9) ‏على‎ Jani cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(4-bromo-2-fluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride Y. f(M+H)" 074 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-chloro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (£+) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-benzyloxy)-piperidine ‎hydrochloride Yo f(MHH)™ £771 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Vay yg ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعسة‎ 3-chloro-2-fluoro-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ ( £9 ) ‏تحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluoro-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (M+H)* 584 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ 0 ‏مع‎ BOC ‏وإزالسة مجموعة‎ 3,5-dibromo-benzyl bromide ‏الأأكيلية مع‎ )47( ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dibromo-benzyloxy)- piperidine hydrochloride $MFH)" 09+ :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعسة‎ 2,5-dimethoxybenzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (£7) ‏تحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-dimethoxy-benzyloxy)- piperidine hydrochloride (MHH)* 447 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ve hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-methylbenzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (£1) ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-methyl-benzyloxy)-piperidine ‏(0711؛‎ 445 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-bromomethyl-pyridine ‏الألكيلية مع‎ )4©( ¥. ‏نحصل على‎ «methylene chloride 3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- pyridine ‏مستخلص‎ «Y:9A = methanol :methylene chloride «Si0,) ٠١6 RE ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مشبع).‎ ammonia ‏بالحجم‎ fo ‏ضد‎ vo [J.
Org.
Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (£1) ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ vay
Yo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)- piperidine hydrochloride
(MHH)™ £VA TMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏مجموعة‎ 1 jl 5 5-chloromethyl-benzo[1.3]dioxole ‏الألكيلية مع‎ )497( ‏نحصل على‎ 116071606 chloride ‏في‎ zinc bromide ٠ (3RS,4RS)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)- phenyl]-piperidine hydrobromide (MH) 4976 IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (£4) ‏نحصل على‎ «methylene chloride ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-benzyloxy)- piperidine ‏(0111؛‎ 557 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (£9) ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)- piperidine ¢(M+H)* 077 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-methoxy-3-methyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (4) ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ٠٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-3-methyl- benzyloxy)-piperidine ‏+(0+11؛‎ 4977 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ zinc bromide ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,5-dimethoxybenzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ )59( ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ vo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dimethoxy-benzyloxy)- piperidine vay
كزيت عديم اللون؛ 148: 447 +*(11+؛ ‎(oY)‏ الألكيلية مع ‎2,3,5,6-tetramethyl-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في 01618001 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,3,5,6-tetramethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎£AA MS‏ (01711؛ )¥ 0( الألكيلية مع ‎3-methyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-methyl-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride ١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ 540 01711(7)؛ (54) الألكيلية مع ‎4-chloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في 116018001 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-benzyloxy)-piperidine‏ ‎hydrochloride Ve‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* £17 :MS‏ مثال ‎٠١6‏ ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مشابهة لمثال ١١(ب)‏ بتخليق مشتقات ‎BOC‏ المقابلة بتفاعل ‎benzyl bromide‏ المقابل مع ؟ مكافنات من ‎alkoxides‏ المقابلة وإستخدام هذه المشتقات دون ‎٠‏ - تتنقية أو تمييز إضافي في إزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بطريقة مشابهة لمثال 7 "(ط) أو مع ‎zine bromide‏ في ‎methylene chloride‏ بطريقة مشابهة لمثال ‎٠‏ (ب): ‎)١(‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ مع ‎ethanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎zinc bromide‏ في ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎vay‏ viv (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-ethoxymethyl-benzyloxy)- piperidine,
‎«(M+H)* £4. :MS‏ و ‎[3-[(3RS,4R S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎phenyl}-methanol, 0‏ ‎£V4 IMS‏ 0/71111(7)؛ كل منهما كزيت عديم اللون؛ )¥( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎cyclobutyl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-cyclobutylmethoxymethyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎f(M+H)* oF + :MS‏ ‎ve‏ (©) بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎3-phenyl-propan-1-ol‏ وإزالة ‎BOC 4c sens‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(3-phenyl-propoxymethyl)- Y.‏ ‎benzyloxy]-piperidine‏ ‏كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎oA « MS‏ (01711؛ () بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ مع ‎3,3-dimethylbutan-1-ol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‏نحصل على ‎Vay‏
مح ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(3,3-dimethyl-butoxymethyl)-‏ ‎benzyloxy]-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎((MHHY* 5476 :MS‏
)2( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎pyridin-3-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
نحصل على ‎3-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine ye‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(MHH)" 067 MS‏
)7( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ 0 مع ‎pyridin-4-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
نحصل على ‎4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl}-‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(MHH)*" eof :MS‏
‎(V) ٠»‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-pyridin-2-yl-ethanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
‏نحصل على ‎2-[2-[3-[(3RS,4R5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- ٠٠‏ ‎benzyloxy]-ethyl]-pyridine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{MFH)T eV :MS‏ ‎vay‏ vid ‏(ه) بتفاعل‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester «methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ cyclobutyl-methanol ‏مع‎ ‏م نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-cyclobutylmethoxymethyl- benzyloxy)-piperidine ‏21+11(7)؛‎ oF MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل‎ )9( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- ١ piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester «methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏مجموعة‎ ll 3} 5 3-phenyl-propan-1-ol ‏مع‎ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[4-(3-phenyl-propoxymethyl)- benzyloxy]-piperidine vo (MHH) 080 TMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل‎ (1+) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester «methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏مجموعة‎ 41 3) 5 3,3-dimethylbutan-1-ol ‏مع‎ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[4-(3,3-dimethylbutoxymethyl)- benzyloxy]-piperidine (MAH) 0 £7 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل‎ )١١( vo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
ول مع ‎pyridin-3-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‏نحصل على ‎3-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine‏ ‏0 كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 887 :MS‏
)1( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎pyridin-4-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
‎٠‏ تحصل على ‎4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine‏
‎Cy‏ عديم اللون؛ ‎IMS‏ #57 +(11+/0؛
‏)17( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-pyridin-2-yl-ethanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
‏نحصل على ‎2-[2-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxy]-ethyl]-pyridine Y.‏
‎¢M+H)* VY :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل‎ (1 £) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester «methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-phenyl-propan-1-ol ‏مع‎ Yo ‏نحصل على‎ vay
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3-phenyl-propoxymethyl)- benzyloxy]-piperidine
(MHH)* eA DMS ‏عديم اللون؛‎ cy
)12( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎3,3-dimethylbutan-1-o0l‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[2-(3,3-dimethyl-butoxymethyl)-‏ benzyloxy]-piperidine ١ (MH) 845 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
)17( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠٠‏ مع ‎pyridin-3-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
نحصل على ‎3-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine‏
كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ مه ‎s(M+H)*‏
‎(VV) ov.‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎pyridin-4-yl-methanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏
‏نحصل على ‎4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]- Yo‏ ‎benzyloxymethyl]-pyridine‏
‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(MHH)* 887 IMS‏ ل
)14( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎2-pyridin-2-yl-ethanol‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‎dennis‏ على ‎2-[2-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎benzyloxy]-ethyl]-pyridine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎((MHH)" TY MS‏ )19( بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)- ٠١‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎ll jl 5 cyclobutyl-methanol‏ مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-cyclobutylmethoxymethyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine Vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+H)* 87١8 :MS‏ تحضر ‎benzyl bromides‏ المستخدمة كمواد بادئة بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ »| [مثال 475(ن)] مع ‎bis-bromomethylbenzene‏ المقابل بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ لكن بإستخدام £ مكافئات من ‎dibromide‏ وبالتحليل المائى الحذر لمحلول التفاعل بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مبرد بالتلج: 0( مع ‎¢1,3-bis-bromomethylbenzene‏ نحصل على: ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-bromomethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎(MAH) 276 774 MS‏ (ب) مع 6111660206 1,4-018-010110177 نحصل على: ل
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-bromomethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت بلون أصفر؛ ‎((MANH 160 (TY MS‏ )=—( مع ‎¢1,2-bis-bromomethylbenzene‏ نحصل على: ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-bromomethyl-benzyloxy)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 3776 774 MS‏ مثال ‎٠١١‏ ‏تحضر المركبات التالية بطريقة ‎Alles‏ لمثال ١(ز)‏ بتخليق مشتقات ‎BOC‏ المقابلة بتفاعل ‎benzyl bromide ٠‏ المقابل مع ؟ مكافئات من ‎alkoxides‏ المقابلة وبإستخدام هذه المشتقات إلا إذا تحدد بغير ‎old‏ دون تنقية أو تمييز آخر في إزالة مجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(J) YY‏ : ‎)١(‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-bromomethylnaphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ مع ‎(RS)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol‏ والإزالة المتزامنة التالية لمجموعات ‎(dioxolane s BOC‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(RS)-2,3-‏ ‎dihydroxy-propoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏© كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ 085 +(04+11). ‎(Y)‏ بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-bromomethylnaphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎(RS)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol‏ والإزالة المتزامنة الثالية لمجموعات ‎ve‏ ©5800 وعصدا0100؛ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(RS)-2,3-‏ ‎dihydroxy-propoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine‏ ‎vay‏
(M+H)" 083 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل‎ )©( (3RS,4R S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-bromomethylnaphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على خليط من‎ crac-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-ethanol ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-{7-[2-[(RS)- tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy} -piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏و‎ [MHH)" 56 MS ‏[زيت عديم اللونء‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-dimethylaminomethyl- ٠١ naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
BOC ‏الإزالة المتزامنة لمجموعات‎ [(M)* 179 MS ‏[ناتج جانبي؛ زيت عديم اللون؛‎ ‏من المنتج الأساسي يعطي‎ tetrahydropyranyl ‏و‎ ‎2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl ( - naphthalen-2-ylmethoxy)-ethanol Vo ‏من الناتج الجانبي تعطي‎ BOC ‏إزالة مجموعة‎ .0+11('7 007 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl} - naphthalen-2-ylmethyl)-dimethylamine
A(M+H)*" o¥4 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بتفاعل خليط من‎ (2) ve (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-bromomethylnaphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and (3RS,4RS)-4-[4-(3- benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-bromomethylnaphthalen-1-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏والإزالة المتزامنة التالية لمجموعات‎ (RS)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol ‏مع‎ Yo ‏نحصل على خليط من‎ «dioxolane s BOC vay
دبي ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-[(RS)-2,3-‏ ‎dihydroxy-propoxymethyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine and of (3RS,4RS)-‏ ‎and (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroxy-‏ ‎propoxymethyl]-naphthalen-1-ylmethoxy]-piperidine‏ ‏0 كزيت عديم اللون؛ ‎AMFH)T 885 MS‏ تحضر ‎naphthylmethyl bromides‏ المستخدمة كمواد بادئة بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ [مثال 47 (ن)] مع ‎bis-bromomethylnaphthalene‏ المقابل بطريقة ممائثلة لتلك الموصوفة في ‎٠‏ مثال ١(ز)ء‏ لكن بإستخدام € مكافئات من ‎dibromide‏ وبالتحليل المائي الحذر لمحلول التفاعل بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مبرد بالثتلج: ‎(i)‏ مع ‎Chem.
Soc. (1961), 3741-3748] 2,6-bis-bromomethylnapthalene‏ .1] نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(6-bromomethylnaphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{M+H)* 6 MS‏ (ب) مع ‎Am.
Chem.
Soc. (1979), 101(15), 4259-4267] 2,7-bis-bromomethylnapthalene‏ .لال نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-bromomethylnaphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎{(M+H)" 1758 :MS‏ (ج) مع ‎JChem.
Calc. 91, 1981 (1958)] 1,7-bis-bromomethylnapthalene‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-bromomethylnaphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and of (3RS,4RS)-4-[4-(3- ve‏ ‎benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(7-bromomethylnaphthalen-1-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
كزيت عديم اللون؛ ‎97١8 :MS‏ (1111. مثال ‎٠١٠‏ ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة لمثال ١(ز)‏ بتخليق مشتقات ‎BOC‏ المقابلة بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ [مثال ‎ov‏ (ج)] وبإستخدام هذه المشتقات دون تنقية أو تمييز إضافي في إزالة مجموعة ‎BOC‏ ‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(J) YY‏
‎)١(‏ الألكيلية مع ‎4-fluoro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-fluoro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ٠١‏
‏كزيث عديم اللون؛ ‎MS‏ 500 01711(7؛
‏(7) الألكيلية مع ‎2-chloro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-chloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏
‎ve‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ 016 (4)؛ )¥( الألكيلية مع ‎2,3,4,5,6-pentafluoro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluoro-benzyloxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine;‏
‏)£( الألكيلية مع ‎All J) 5 3-bromo-benzyl bromide‏ مجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-bromo-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } -3-(naphthalen-2- ¥.‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏
‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MYT 500 MS‏
‏)0( الألكيلية مع ‎4-bromo-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-bromo-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride Yo‏
‏كزيت عديم اللون؛ ‎{MF 000 MS‏ )1( الألكيلية مع ‎4-iodo-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎vay‏
Yvy (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-iodo-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride
كزيت عديم اللون؛ ‎A MS‏ +1 11(7+)؛
‎(V)‏ الألكيلية مع ‎2-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(2-trifluoromethyl-benzyloxy)- °‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine hydrochloride‏
‏كزيت عديم اللون؛ ‎{M+H) 00+ MS‏
‎(A)‏ الألكيلية مع ‎3-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(3-trifluoromethyl-benzyloxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine hydrochloride ٠١‏
‎{M+H) 585 ٠ :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
‏)1( الألكيلية مع ‎4-trifluoromethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[3-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine hydrochloride‏
‏1 كزيت عديم اللون؛ ‎IMS‏ 004 11(7+/0؛ ‎(V+)‏ الألكيلية مع ‎2-fluoro-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4R S)-4-{4-[3-(2-fluoro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MH) © ++ DMS‏ ‎)١١( ve‏ الألكيلية مع ‎2-methyl-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-methyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ £47 (11+؛ ‎(VY)‏ الألكيلية مع ‎3,5-dimethyl-benzyl bromide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dimethyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- Yo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{MFH)* ©) + MS‏ ‎vay‏
YYA
‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (VY) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(3-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride (MH) eV Y :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏مجموعة‎ All 3) 4-isopropyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (ve) ٠ (3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-isopropyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride {MHH)" oY EMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,4-dimethyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (Vo) (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dimethyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ٠١ ylmethoxy)-piperidine hydrochloride {(MHH)* ©) + MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-methyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (V1) (3RS,4R S)-4- {4-[3-(4-methyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride Vo {MFHT £47 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-tert.-butyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (VY) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-tert.-butyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride (MAH) ‏8ه‎ tMS ‏اللون؛‎ ape ‏كزيت‎ x. ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,3,5,6-tetramethyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (VA) (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[3-(2,3,5,6-tetramethyl-benzyloxy)- propoxy]-phenyl }-piperidine hydrochloride {M+H)™ 578 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,5-dichloro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (V4) vo (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dichloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride vay
كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ +06 (0/111؛ ‎)٠١(‏ الألكيلية مع ‎2,4-dichloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dichloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏ ‏© كزيت عديم اللون؛ ‎٠ MS‏ 05 (11+/0)؛ ‎(YY)‏ الألكيلية مع ‎2,6-dichloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,6-dichloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(MHH)* 22+ MS‏ ‏(77) الألكيلية مع ‎2,5-dichloro-benzyl chloride‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dichloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrochloride‏ ‎S(MHH)* 00+ :148 ‏عديم اللون؛‎ cy ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-chloro-6-fluoro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YY) (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chloro-6-fluoro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl} -3- Yo (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏(0/111؛‎ 07 5 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-i0do-benzyl chloride ‏(؟ 7) الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-i0do-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride Y. (MHH)* TA DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-bromo-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ )7©( (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-bromo-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏(0/1+11؛‎ 07+ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-chloro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ )77١(
Vay
YA
(3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-chloro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ¢MM+H)* eV MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YY) ‏نحصل على‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ © (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏+(11+/0)؛‎ OYA IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Jia =i (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3- and 4-vinyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع خليط من‎ (YA) ‏على خليط من‎ ٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- )4-]13-)3- and 4-vinyl-benzyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine hydrochloride (MHH)* © +A TMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (Y4) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- vo ylmethoxy)-piperidine hydrochloride fMFH)* 8٠١ :MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,4-dimethoxybenzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (v4) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2,4-dimethoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride Y. (MAH) © 47 DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ )©١( (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzyloxy)- propoxy}-phenyl}-piperidine hydrochloride ¢MFH)" eVY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ S-chloromethyl-benzo[1.3]dioxole ‏الألكيلية مع‎ (YY)
Vay
YAN
(3RS,4RS)-4- {4-[3-(benzo[ 1,3 ]dioxo0l-5-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏(11+11)؛‎ #77 IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-chloro-4-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YY) ‏م على‎ (3RS,4RS)-4- {4-[3-(3-chloro-4-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏*(11+/0؛‎ © 46 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-methyl-benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ )٠؛(‎ (3RS,4RS)-4- {4-[3-(3-methyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ٠١ ylmethoxy)-piperidine hydrochloride (MFH)* £37 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 3-fluoro-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (vo) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(3-fluoro-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride Vo ((MHH)" © ++ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2-methoxy-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (v1) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine (MAH) 0VY :MS ¢ lll ‏كزيت عديم‎ | © ‏نحصل على‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 2,5-dimethyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YY) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2,5-dimethyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride ‏21+11(7)؛‎ eV « MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-ethyl-benzyl chloride ‏الألكيلية مع‎ (YA) vo (3RS,4RS)-4- {4-[3-(4-ethyl-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrochloride
Vay
YAY
AMHH)™ V+ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠١8 ‏مثال‎ تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة لمثال ؛ ؛(ه) بتخليق مشتقات ‎BOC‏ المقابلة بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ وإستخدام هذه المشتقات دون تنقية أو تمييز إضافي في إنشقاق مجموعة ‎BOC‏ مع ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎٠١‏ (ب): ‎)١(‏ الألكيلية مع ‎1-bromo-propane‏ وبإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-propoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎phenyl} -piperidine hydrobromide ٠١‏ ‎(MHH)* #460 :145 ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏(7) الألكيلية مع ‎1-bromo-butanol‏ وبإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-butoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrobromide‏ ‎١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ 854 (01711)؛ )¥( الألكيلية مع ‎bromomethyl-cyclopropane‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyclopropylmethoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrobromide‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* 557 MS‏ ‎ v.‏ )£( الألكيلية مع ‎ethyl iodide‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-ethoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine hydrobromide‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ 8776 11+11(7)؛ (©) الألكيلية مع ‎bromomethyl-cyclobutane‏ وإزالة مجموعة ‎(BOC‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyclobutylmethoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3- Yo‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrobromide‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)" 80016 MS‏ ‎Vay‏
YAY
‏نحصل على‎ BOC ‏وإزالة مجموعة‎ isobutyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (1) (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-isobutoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrobromide {MFH)T eof :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ benzyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (V) ٠ (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-benzyloxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrobromide {(MFH)™ ‏م‎ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ 4-bromo-1-butene ‏الألكيلية مع‎ (A) (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-but-3-onyloxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3-(naphthalen- ٠١ 2-ylmethoxy)-piperidine hydrobromide {(MHH)® 00 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ alkyl bromide ‏الألكيلية مع‎ (9) (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-allyloxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine hydrobromide vo (MAH) STA DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏نحصل على‎ (BOC ‏وإزالة مجموعة‎ bromo-cyclopropane ‏الألكيلية مع‎ )٠١( (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cyclopropyloxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } -3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrobromide (M+H)* o¥A MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ - ٠ ‏ينتج كما يلي المركب‎ (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏المستخدم كمادة بادئة:‎ ‏(أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛ بألكيلبة‎ ve (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
YAS
‏[مثال‎ 1-chloromethyl-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏مع‎ [(—s)oV ‏[مثال‎ ‏ينتج‎ ])ج(١١‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- {3-[2-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-benzyloxy]-propoxy}-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester ° (M+NH" VET MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ب) يبرد محلول 0 مجم )1019+ مللي جزئ جرامي) من‎ 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- {3-[2-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)- benzyloxy]-propoxy }-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏تحت جو أرجون زيتحد مع 14 ميكروتر‎ 450° shea ‏إلى‎ methanol ‏ملليلتر من‎ v0 ‏في‎ ٠ ‏ثم‎ .methanol ‏عياري في‎ Y hydrogen chloride ‏مللي جزئ جرامي) من محلول‎ IFA) ‏يترك الخليط ليسخن إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة واحدة أخرى. التجهيزء؛ يتحد‎
Jo ‏(إيستخلص ضد‎ methanol s methylene chloride ‏محلول التفاعل مع 90:© مزيح من‎ ‏مشبع) ويتبخر إلى الجفاف تحت ضغط مخفض. للتنقية؛ يحلل المتبقي بالتحليل‎ ammonia ‏بالحجم‎ ‏كمادة‎ ethyl acetate s hexane ‏الكروماتوجرافي على هلام 511108 بإستخدام 1:7 خليط من‎ ١ ‏مجم (781 نظريا) من‎ 7,١ ‏فاصلة. فينتج‎ (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-hydroxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } -3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 039A :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠١9 ‏مثال‎ 9 methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ BOC ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجمورعة‎ ‏كما في مثال‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏أو مع‎ (J)YY ‏بطريقة مماثلة كما في مثال‎ ‏(ب):‎ ٠ ‏من‎ )١( (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ٠٠ piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ emethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎vay
م ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AYA MS‏ (1711؛
‎(Y)‏ من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2- °‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-5-o0l‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)™ 4948 MS‏
‏(7) من ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏مع ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ تحصل على ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(1,4-dimethoxy- Vo‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كشمع ‎ane‏ اللون؛ ‎¢(M+H)* YoA :MS‏
‏)£( من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏
‏مع ‎zinc bromide‏ في ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-5-ol‏ ‎cy‏ عديم اللون؛ ‎:MS‏ 068 *(0/4+11؛
‎ve‏ (*)من ‎(3R,48S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎vay
حصن مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3R.48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎{(MHH)T ١6 MS‏
‎٠‏ ()من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎S-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎imethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(2,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol hydrochloride Ve‏ كزيت عديم اللون؛ ‎¢MFH)" 037 :MS‏
‏() من ‎(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,5-difluoro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎Vo‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في 016018001 نحصل على ‎(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,5-difluoro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{MAH ٠1١ MS‏
‏(4) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-difluoro-benzyloxy)-5- 7‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-difluoro-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol hydrochloride‏ ‎ve‏ كزيت ‎mae‏ اللون؛ ‎(MAH) 5484 MS‏ )1( من ‎Vay‏
YAY
(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-carboxy-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3R,4S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-carboxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride °‏ كزيت عديم ‎(Ry ¢csll‏ تت ‎alii «0:40 = methanol :methylene chloride ¢SiO,)‏ ضد 70 بالحجم محلول ‎ammonia‏ مائي مشبع)؛ ‎)٠١(‏ من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-carboxy-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye‏ ‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎émethanol‏ نحصل على ‎4-{4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxypiperidin-3-‏ ‎yloxymethyl}-benzoic acid hydrochloride‏ كزيت عديم ‎methanol ‘methylene chloride <Si0,) +,¥ Rp toll‏ = 4:)¢ مستخلص ضد ‎analy 70 ve‏ محلول ‎ammonia‏ مائي مشبع)؛ ‎(VY)‏ من ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-difluoro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-difluoro-benzyloxy)- Y.‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎1١١ MS‏ (21+11)؛ ‎(VY)‏ من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5-‏ ‎hydrox ypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ ‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol‏ نحصل على ‎Vay‏
YAA
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-benzyloxy)- piperidin-5-ol hydrochloride ‏مستخلص ضد‎ 1:4 =methanol :methylene chloride <Si0,) +, YA Rp ‏كزيت عديم اللون‎ ‎anally Jo‏ محلول ‎ammonia‏ مائي مشبع)؛ ٠ه ‎ge (VY)‏ ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-chloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎«methanol‏ نحصل على ‎(3R.4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-chloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride ٠١‏ كزيت عديم اللون؛ 115: 056 (1+11)؛ ‎(VE )‏ من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Yo‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol hydrochloride‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎f(M+H)T €AY MS‏ )1°( ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4-dichloro-benzyloxy)- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎imethanol‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ ‎vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎f(M+H)" 6177 MS‏ ‎(V1)‏ من ‎vay‏
YA4 (3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)- 5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol hydrochloride °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎0٠7 :MS‏ (11+ل0؛ ‎(VY)‏ من ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3R.4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎¢(M+H)™ 1976 :MS‏ ‎(VA)‏ من ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dichloro-benzyloxy)- vo‏ ‎5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol hydrochloride‏ © كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎(MFH)™ 21% MS‏ ‎(V9)‏ من ‎(3R,48S,5S5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-2-fluoro-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎émethanol‏ نحصل على ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-2-fluoro- Yo‏ ‎benzyloxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎‘MS‏ 47 (21+11)؛ ‎vay‏
Ya. ‏من‎ )7٠١( (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluoro- benzyloxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluoro- ° benzyloxy)-piperidin-5-ol hydrochloride (MAH) 80٠0 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ )7١( (3R,48S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(quinolin-7-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١ ‏نحصل على‎ amethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(quinolin-7-ylmethoxy)- ‎piperidine hydrochloride ¢MAH)" 40 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ae (YY) ١ (3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ amethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- ‎piperidin-5-ol hydrochloride Ye (MAH) £39 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (YY) (3R,45,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-ethyl-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ Yo (3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-ethyl-benzyloxy)- piperidine vay
Yan (MHH)™ 8494 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ )7( (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-5- ~ hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ «methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ © (3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)- piperidin-5-ol (MAH) 5977 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (Ye) (3R,4S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-vinyl-benzyloxy)- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-vinyl-benzyloxy)- ‎piperidine ‎(M+H)* 04+ MS ¢ lll ‏كزيت عديم‎ vo ‏من‎ (YY) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-vinyl- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-vinyl-benzyloxy)- Y. piperidin-5-ol ¢(MHH)* £VE MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (YY) (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎Vay yay (3R.48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)- piperidine ‏(0111؛‎ 209A MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏من‎ (YA) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxy- ° benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-benzyloxy)- ‎piperidin-5-ol ‏(01711؛‎ 59748 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ٠ ‏من‎ )79( (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ emethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3R,45,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy- Vo benzyloxy)-piperidine ‏*(11+11)؛‎ VIA DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (V4) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(3,4,5- trimethoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠ Y. ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4,5-trimethoxy- ‎benzyloxy)-piperidin-5-ol ‎{M+H)* oYA MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‎oe (YY) ve (3R,485,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dimethoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay yay ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dimethoxy- ‎benzyloxy)-piperidine ‎{(M+H)* 1878 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Oe (TY) oe (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dimethoxy- benzyloxy)-5-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dimethoxy- ‎benzyloxy)-piperidin-5-ol ye {MH © +A DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (YF) (3R.,4S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-trifluoromethoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ «methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ Vo (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-trifluoromethoxy- benzyloxy)-piperidine §(M+H)* 7006 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (TE) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4- Y. trifluoromethoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ emethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethoxy- ‎benzyloxy)-piperidin-5-ol ‎{(MHH)* 077 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏من‎ (70) vay
(3R,48,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methylsulfanyl- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎zinc bromide‏ في ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methylsulfanyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAHY* 170 MS‏ (77) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-‏ ‎methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ مع ‎zinc bromide‏ في ‎cmethylene chloride‏ نتحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methylsulfanyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidin-5-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎((MHH)* 594 :MS‏ ‎(TV)‏ من ‎(3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-isopropyl-benzyloxy)- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎bromide‏ 2106 في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-isopropyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine‏ ‎cu SY.‏ عديم اللون؛ ‎(MAH) 677 MS‏ ‎(YA)‏ من ‎(3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-isopropyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎zine bromide‏ في ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-isopropyl-benzyloxy)- Yo‏ ‎piperidin-5-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)™ 490 :MS‏ ‎vay‏
Yao ‏من‎ 0 1 ) (3R.4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-4-methoxy- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏تحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3R,48,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-4-methoxy- ° benzyloxy)-piperidine (MFHT 1171 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (£1) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy- benzyloxy)-5-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١ ‏نحصل على‎ 016071606 chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy- ‎benzyloxy)-piperidin-5-ol ‏(1+11ط)؛‎ 0) Y MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
Ge (EY) oe (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-3-methyl- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ emethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-3-methyl- ‎benzyloxy)-piperidine Y.
S(MHH)* 1776 DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (£Y) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxy-3- methyl-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ 21026 bromide ‏مع‎ Yo (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-3-methyl- benzyloxy)-piperidin-5-ol vay
كزيت عديم اللون؛ ‎AMHH)® 497 :MS‏ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كالتالي: بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)‏ بالألكيلية ‎(3R.48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-dihydroxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ بإستخدام مكافئ واحد من ‎benzyl halide‏ فينتج في حوالي نفس النسب مواد بادئة لم تتفاعل ومشتقات ‎BOC‏ أحادية وثنائية ألكيلية المقابلة. ثم يفصل هذا الخليط بالتحليل الكروماتوجرافي:
(أ) الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ١‏
‎٠77١ :5‏ <بتتحام)ء و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎(M+H)T 049A :MS‏ كل منهما كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎٠‏ (ب) الألكيلية مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ ‎([J.
Org.
Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎(MAH)T AVI MSY.‏ كرغوة عديمة اللون و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎(MHH)Y 104 5‏ كزيت عديم اللون؛ (ج) الألكيلية مع ‎chloride‏ 2,4-0101010-0©021 نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-dichloro-benzyloxy)- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎¢(Y:A = ethyl acetate :methylene chloride «SiO,) »,AY :R¢‏ و ‎vay‏
Yay (3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-benzyloxy)- 5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,
‎JS ¢(V:iA = ethyl acetate :methylene chloride Si0O,) +,¥ :R¢‏ منهما كزيت عديم اللون؛ (د) الألكيلية مع ‎2,5-difluoro-benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,5-difluoro-benzyloxy)- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH,)* VYVY :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,5-difluoro-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎Ry ٠‏ أ ‎¢(V:A = ethyl acetate :methylene chloride <SiO,)‏ كل منهما كزيت عديم
‏اللون؛ ‏(ه) الألكيلية مع ‎4-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ وتصبن ‎methyl ester‏ أثناء
‏التجهيز المائي» نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-carboxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-buty! ester, Vo‏
‎:R¢‏ ذل ‎methanol :methylene chloride «SiO,)‏ = 9:)(¢ و ‎(3RS,4SR,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-carboxy-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎:R‏ كت ‎JS (1:4 = methanol :methylene chloride ¢SiO,)‏ منهما كزيت عديم اللون؛ .¥ (و) الألكيلية مع ‎2,4-difluoro-benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(2,4-difluoro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH)* VYV :MS‏ و ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo‏ بت كان ‎JS ¢(Y:A = ethyl acetate :methylene chloride <SiO,)‏ منهما كزيت عديم
‏اللون؛ ‎Vay‏
مح (ز) الألكيلية مع ‎«4-chloro-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3,5-bis-(4-chloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NHy)* YY¢ :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-benzyloxy)-5- °‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎(MHH)* AY (MS‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛
‏(ح) الألكيلية مع ‎3,4-dichloro-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,58S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ٠١‏
‎vay :MS‏ ا(يتالنططلاط) و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,4-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎:R¢‏ قمع ‎(V:A = ethyl acetate :methylene chloride «SiO,)‏ كل منهما كزيت عديم
‎oe‏ اللون؛
‏(ط) الألكيلية مع ‎3,5-dichloro-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dichloro-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH,)* 17 :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]}-3-(3,5-dichloro-benzyloxy)- Y.‏ ‎5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎o(MNH,)* 174 MS‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛
‏(ى) الألكيلية مع ‎3-chloro-2-fluoro-benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-2-fluoro-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo‏
‎«(M+NH,)* 1٠٠١ :MS‏ و
‎Vay
4م ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-2-fluoro-‏ ‎benzyloxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ با تع ‎¢(Y:A = ethyl acetate :methylene chloride Si0,)‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛ ‎٠‏ (ك) الألكيلية مع ‎7-bromomethyl-quinoline hydrobromide‏ ‎[J.Am.Chem.Soc.77, 1054(1955)],‏ مستخدما ‎sodium hydride‏ أكثر بطريقة مناسبة؛ نحصل على ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(quinolin-7-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎YE.
MS ٠‏ اطاط و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎:Ry «(M+H)" 244 :MS‏ ذا ‎¢(¥:Y = ethyl acetate :methylene chloride <Si0,)‏ كل
‏منهما كزيت عديم اللون؛
‎(J) ٠‏ الألكيلية مع ‎chloride‏ 1إ071-0©02©-4» نحصل على ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-ethyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH,)" YY) MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-ethyl-benzyloxy)-5-‏ ‎hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y.‏
‎Ry‏ ا ‎JS ¢(Y:A = ethyl acetate :methylene chloride «Si0,)‏ منهما كزيت عديم اللون؛
‏(م) الألكيلية مع ‎4-vinyl-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-vinyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎s«(M+NHy* VV MS vo (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-vinyl- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,
‎Vay a ‏كل منهما كزيت عديم‎ o(Y:A = ethyl acetate ‘methylene chloride «Si0,) ٠٠١ Ry ‏اللون؛‎
(ن) الألكيلية مع ‎«4-methoxy-benzy! chloride‏ نحصل على ‎(3R.48,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, °‏
‎«(M+NH,)* YYo :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎JS ((MANHY)T 240 :MS‏ منهما كزيت عديم اللون؛
‎٠‏ (س) الألكيلية مع ‎3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,48S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NHy)* AYe :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(3,4,5-‏ ‎trimethoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Vo‏
‎((MANH,)* 100 :MS‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛
‏(ع) الألكيلية مع ‎3,5-dimethoxybenzy! chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,5-dimethoxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎:MS x.‏ فلا ‎«(M+NH,)*‏ و ‎(3RS,4SR,5S5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3,5-dimethoxy-‏ ‎benzyloxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎((M#NH,)* 1Y0 MS‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛ (ف) الألكيلية مع ‎4-trifluoromethoxy-benzyl bromide‏ نحصل على ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-trifluoromethoxy- Yo‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎(M+NH,)" AYY :MS‏ و
‎vay
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4- trifluoromethoxy-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏كل منهما كزيت عديم‎ ¢(Y:A = ethyl acetate :methylene chloride ¢SiO,) ‏ما كت‎
اللون؛ 0 (ص) الألكيلية مع ‎Org.
Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride‏ .ل نحصل على ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methylsulfanyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH,)* VEV:MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4- ٠١‏ ‎methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎JS ((MHNH)T 1١١ MS‏ منهما كزيت عديم اللون؛ (ق) الألكيلية مع ‎chloride‏ 1-5©721الإم4-150010؛ نحصل على ‎(3R,48S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-isopropyl-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vo‏
‎«(M+NHy)* ٠14 :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-isopropyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎((MANH,)* 1١17 :MS‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛ ‎(Lo)‏ الألكيلية مع ‎3-chloro-4-methoxy-benzyl chloride‏ نحصل على ‎(3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3-chloro-4-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎:MS‏ لح ‎(M+NH,)*‏ و ‎(3RS,45R,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(3-chloro-4-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-5-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo‏
‎((MANH)* 17١ :5‏ كل منهما كزيت عديم اللون؛ (ش) الألكيلية مع ‎«4-methoxy-3-methyl-benzyl chloride‏ نحصل على ‎vay‏
ا ‎(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-3-methyl-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎«(M+NH * ١١7 :MS‏ و ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxy-3-‏ ‎methyl-benzyloxy)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester, °‏
‎o(MANH,)® 1+ 58‏ كل منهما كزيت عديم اللون. ‎(3R,48S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-dihydroxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: (') يذاب 00 جم ‎WV)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine‏ ‏[مثال ؛؛(ب)] في ‎٠٠٠‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ يتحد عند درجة حرارة الغرفة مع ‎YY‏ ‏ملليلتر (77 مللي جزئ جرامي) من 744 ‎hydrobromic acid‏ المائى ويتبخر خليط التفاعل 6 على مبخر دوراني. يعلق المتبقي المتكون بهذه الطريقة مرتين مع ‎٠٠‏ ملليلقر من ‎toluene‏ ‏ويتبخر مرة أخرى؛ ثم يذاب في ‎١5٠١‏ ملليلتر من ‎dioxane‏ و١٠8١‏ ملليلتر ماء؛ يتحد مع 51,1 جم )001 مللي جزئ جرامي) من ‎sodium bromide‏ 5 4,7 ملليلتر ‎YAY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎bromine‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم يبرد المحلول البرتقالي اللون الناتج إلى صفر"مئوية ويتحد عند ©*-١٠*مئوية‏ مع ‎١١٠0‏ ملليلتر من محلول ‎١ sodium hydroxide‏ ‎Yo‏ عياري ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أخريتين. عندئذ. يستخلص خليط التفاعل ثلاث مرات مع ؟ لتر من ‎cethyl acetate‏ تغسل الحالات العضوية المتحدة بماءء؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر بجهاز التبخير الدوارني عند 50 "منوية كحد أقصى. فينتج 57,14 جم (حوالي ‎7٠٠١‏ نظريا) من ‎(1RS,6RS)-3-benzyl-6-(4-methoxyphenyl)-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]-heptane‏ ‎Yo‏ كمادة صلبة بلون بني؛ ‎AMT 735 MS‏ ‎('Y)‏ يعلق 5,44 جم ‎١79(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(1RS,6RS)-3-benzyl-6-(4-methoxyphenyl)-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]-heptane‏ ‎vay‏ tay ‏ويضاف هذا المعلق قطرة قطرة تحت جو أرجون وبإقصاء الرطوبة‎ ether ‏في 1850 ملليلتر من‎
YY) diethyl ether ‏جزيئني جرامي في‎ 1,6 methyllithium ‏إلى 777 ملليلتر من محلول‎ ‏مللي جزئ جرامي) عند درجة حرارة الغرفة. ثم؛ يسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار‎ ‏لتر من محلول‎ ٠,9 ‏لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب في‎ ‏تغسل‎ cethyl acetate ‏لتر من‎ V,0 ‏المشبع ويستخلص مرتين مع‎ sodium hydrogencarbonate ٠ ‏وتتبخر على جهاز‎ magnesium sulfate ‏بماء؛ تجفف على‎ ethyl acetate ‏الحالات المتحدة‎ ‏نظريا) من‎ 7٠٠١ ‏جم (حوالي‎ OFA ‏التبخير الدوراني عند 6؟*مئوية كحد أقصى. فينتج‎ (RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-ol (M+H)" 90 :MS ‏كزيت بلون بني؛‎ ‏جزئ جرامي) من‎ Ge ١78( ‏جم‎ oY, ‏يذاب‎ )©( ٠ (RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-ol ٠٠١ ‏جم (حوالي‎ ve ‏يتحد جزء جزء مع‎ (NN-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏المشتت في زيت بلون أبيض (7715-08) ويسخن‎ sodium hydride ‏جزئ جرامي) من‎ le ‏**مئوية تحت جو أرجون لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد إلى **مئوية يتحد‎ ٠ ‏خليط التفاعل إلى‎ ‏ويقلب بدون تبريد لمدة‎ ethyl iodide ‏مللي جزئ جرامي) من‎ YAS) ‏ملليلتر‎ YY ‏الخليط ببطء مع‎ vo ١ ‏يصب خليط التفاعل في ؟ لتر من ماء مثلج ويستخلص ثلاث مرات مع‎ Mie ‏واحدة.‎ dela ‏تجفف على‎ ele ‏المتحدة مع‎ ethyl acetate ‏ثم تغسل الحالات‎ .ethyl acetate ‏لتر من‎ ‏وتتبخر على جهاز التبخير الدوراني عند 56"مئوية كحد أقصى. يحلل‎ magnesium sulfate £€Y,0) ‏فينتج‎ .(V:0) ethyl acetate /hexane ‏مع‎ silica ‏المتبقي الناتج كروماتوجرافيا على هلام‎ ‏جم (275 نظريا) من‎ x. (RS)-1-benzyl-3-ethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine .)1( ١١ 5 MS ‏كزيت بلون برتقالي؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VFN) ‏(؟) يذاب 7,“9؛ جم‎ (RS)-1-benzyl-3-ethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١57( ‏يتحد مع 7,46 جم‎ 1,2-dimethoxyethane ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏في‎ ٠ ‏ويتحد أثناء التبريد عند 78"”مئوية كحد أقصى بمحلول 4,7؟‎ sodium hydridoborate ‏من‎ ‏في 45,7 ملليلشر من‎ 00:00 trifluoride etherate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ For) ‏ملليلتر‎ ‎vay
5ض ‎1,2-dimethoxyethane‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. عندئذ؛ أثناء التبريد عند 5““مئوية كحد اقصىء يضاف قطرة قطرة ‎lle ١14‏ من محلول ‎potassium hydroxide‏ ),€ عياري يتبع مع ‎WI YY,‏ من محلول ‎7٠١‏ ‎hydrogen peroxide‏ ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ‎١‏ ساعات. بعد التبريد إلى ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة يصب محلول التفاعل في ؟ لتر من الماء ويستخلص مرتين مع ‎١‏ لقر من ‎methylene chloride‏ لكل مرة. تغسل الحالات ‎methylene chloride‏ المتحدة مع ماء؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر على جهاز التبخير الدوراني عند 435080 كحد أقصى. يحلل المتبقي الناتج كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate [hexane‏ (أولا 1:5 ثم تزيد كمية ‎ethyl acetate‏ خطوة خطوة إلى١:١).‏ فينتج ‎77,١‏ جم (49 7 نظريا) من ‎(3RS,4RS,5SR)-5-ethoxy-1-benzyl-3-hydroxy-4-(4-methoxypheny!)-piperidine ٠١‏ كزيت بلون أصفرء ‎(M+H)* YEY:MS‏ )0( يذاب ‎oY, TA‏ جم ‎١57,4(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS,5SR)-5-ethoxy-1-benzyl-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-piperidine‏ ‏في ‎0Yo‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ ويتحد عند ‎٠‏ ؟"مئوية كحد أقصى مع ‎ALL YT‏ في ‎eo‏ محلول ‎١ boron tribromide‏ جزيئي جرامي في ‎chloride‏ 106121606 ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. عندئذ؛ يبرد خليط التفاعل إلى **مئوية وترشح البللورات المتكونة. ثم يذاب في ‎methanol [methylene chloride‏ (48:؛ يستخلص ضد 70 بالحجم ‎ammonia‏ مائي مركز) ويحلل كروماتوجرافيا على هلام 11108 بنفس مادة التصفية. فينتج ‎TEVA‏ جم ‎ZVE)‏ نظريا) من ‎(3R,4S,5S)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-3,5-diol Y.‏ كمادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎(MHH)T ٠٠١ MS‏ )1( يذاب ‎TYLA‏ جم ‎١١,#(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3R,48,5S)-1-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-3,5-diol‏ ‏في ‎١,7‏ لتر من ‎«methanol‏ يتحد مع ‎5,١‏ جم من ‎palladium‏ على فحم )+ )4( ويهدرج كاملا ‎Yo‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط طبيعي. ثم؛ يرشح خليط التفاعل على هلام 911168 ويتبخر بالشفط بدفع الماء. فينتج 77,27 جم )130 نظريا) من ‎(3R,48S,5S)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-3,5-diol‏ ‎vay‏
م كمادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎Yq MS‏ (1. (7") يذاب 77,77 جم ‎٠١١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3R,48S,5S)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-3,5-diol‏ ‏في 204 ملليلتر من ‎VAT 5 dioxane‏ ملليلتر ماء؛ يتحد مع ‎١8,85‏ جم ‎YVE)‏ مللي جزئ © جرامي) من ‎sodium hydrogencarbonate‏ و 15,18 جم ‎Al VVV,0)‏ جزئ جرامي) من ‎di-tert.-butyl 016056‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. عندئذ؛ يصب خليط التفاعل على ‎V,0‏ لتر من ماء مثلج ويستخلص مرتين مع 31,0 من ‎acetate‏ ابطاه. تجفف حالات ‎ethyl acetate‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر على جهاز التبخير الدوراني عند ٠*"مئوية‏ كحد أقصى. يحلل المتبقي الناتج كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol /methylene chloride ٠‏ )0:40( فينتج ‎١١,74‏ جم ‎ZEA)‏ نظريا) من ‎(3R,48,5S5)-3,5-dihydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ كبللورات عديمة اللون» ‎(MAH) 7٠١ MS‏ )14( يذاب ‎١5,04‏ جم )0008 ‎lle‏ جزئ جرامي) من ‎(3R,485,58)-3,5-dihydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- Vo‏ ‎butyl ester‏ في ‎0٠١‏ ملليلقر من ‎amethyl ethyl ketone‏ يتحد مع ‎YA‏ جم ‎le YY)‏ جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ يتبع مع ‎VEY‏ جم ‎V0V)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎benzyl-3-bromopropyl ether‏ ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار ‎YE sad‏ ساعة. بعد © التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يصب الخليط على ‎80٠0‏ ملليلتر من ماء مثلج ويستخلص مرتين مع ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎cethyl acetate‏ تغسل حالات ‎ethyl acetate‏ المتحدة ‎cela‏ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر بجهاز التبخير الدوراني عند 6؟"مئوية كحد أقصى. يحلل المتبقسي الناتج كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مع ‎ethyl acetate /methylene chloride‏ (7:). فينتج ‎٠8‏ جم ‎(Las ZAR)‏ من ‎(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-dihydroxy-piperidine-1- Yo‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎(M+H)* £0A :MS‏ 4 ‎vay‏
‎٠٠١ de‏ تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ‏بنفس الطريقة كما في مثال 7؟(ل) أو بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ كما في مثال ١٠(ب):‏
نم)١(‎ ٠ (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-ethoxy-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎emethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-ethoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine ١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 077 MS‏
)7( من ‎(3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-[2-(4-methylpiperazin-1-‏ ‎yl)-ethoxy]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester vo‏
بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎emethanol‏ نحصل على ‎1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-ethyl}-4-methylpiperazine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{MFH)" 17 4 MS‏ ()من ‎(3RS,45R,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-propoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎emethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎S-propoxy-piperidine Yo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MAH)" 8450 MS‏ (؟) من ‎vay‏
7ف ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-butoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-butoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine °‏ كزيت عديم اللون؛ ‎:MS‏ 00¢ (01+11؛ (*) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-methoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-methoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم ‎¢(M+H)* 0٠١ MS ¢ lll‏ )1( من خليط من ‎(3RS,4RS,5SR)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- Vo‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[2-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بالإزالة المتزامنة لمتخلف ‎«tetrahydropyranyl‏ ‏نحصل على ‎2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- Y.‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-ethanol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* #47 DMS‏ ‎(V)‏ من خليط من ‎(3RS,4SR,5SR)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎VAY‏
$A «tetrahydropyranyl ‏بالإزالة المتزامنة لمتخلف‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‏نحصل على‎ 3-[(3RS,48R,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-propan-1-ol {(MHH)Y 007 :MS ‏عديم اللون؛‎ cy Xo ‏من خليط من‎ (A) ‏-([55ر3115,451)‎ and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[4-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-butoxy]- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester «tetrahydropyranyl ‏بالإزالة المتزامنة لمتخلف‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ٠ : ‏نحصل على‎ 4-[(3RS,48R,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-butan-1-ol ‏11+11(7)؛‎ 516 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(4)من‎ re (3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ‎ylmethoxy)-piperidin-5-yloxy]-ethyl} -morpholine 0 (MAH) 11١ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ (V+) (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- {3-[2-(2-trimethylsilanyl- ethoxymethoxy)-benzyloxy]-propoxy}-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester Yo ‏بالإزالة المتزامنة لمتخلف‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ [(<)) + A ‏[مثال‎ ‏نحصل على‎ 2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy
Vay
2-(3-{4-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy} - propoxymethyl)-phenol
كزيت عديم اللون؛ ‎(MHH)* 8974 MS‏ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمادة بادئة من ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2- °‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎])(0٠١‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ لكن درجة حرارة التفاعل عند ٠*مئوية‏ ومستخدما كمية أكبر من ‎sodium hydride‏ وعامل ألكيلية كما يلي: (أ) الألكيلية مع ‎cethyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-ethoxy-3-(naphthalen-2- Ve‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎(MAH) 1776 MS‏ (ب) الألكيلية مع ‎«[Austr.
J.
Chem. 9 (1956), 89] 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-[2-(4-methylpiperazin-1- Vo‏ ‎yl)-ethoxy]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كزيت عديم اللون؛ 115: 4 ‎(MAH) VY‏ (ج) الألكيلية مع ‎a-propyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5S8R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -(naphthalen-2-ylmethoxy)- Ye‏ ‎5-propoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر؛ ‎{MFH)™ 6460 MS‏
(د) الألكيلية مع ‎n-butyl bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-butoxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏
كزيت بلون أصفر؛ ‎{(M+H)*™ 10 4 :MS‏ (ه) الألكيلية مع 016071100108 نحصل على ‎vay‏
IAN
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-methoxy-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester كزيت بلون أصفر؛ ‎VY MS‏ 11+11(7)؛ (و الألكيلية مع ‎rac-2-(2-bromoethoxy)-tetrahydropyran‏ ‎[J. Amer. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)], °‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS,55R)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[2-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+NH)* VEY MS‏ (ز) الألكيلية مع ‎rac-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran‏ ‎[J. Chem. Soc. 1955, 1770],‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4SR,58R)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎oy‏ عديم اللون؛ ‎A(MHH)* VE MS‏ (ح الألكيلية مع ‎rac-2-(4-bromo-butoxy)-tetrahydropyran‏ ‎[S.W. Baldwin et al, J. Org. Chem. 1985, 50, 4432-4439],‏ ‎xs‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4SR,5SR)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[4-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-butoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+NH/)* YV) :MS‏ ‎vo‏ (ط) الألكيلية مع ‎«4-(2-chloroethyl)-morpholine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl -ethoxy)-‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vay‏
(MAH) YAY MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‎١١ ‏مثال‎ ‏ومتزامناً مع مجموعة حماية‎ BOC ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة‎ ‏كما في مثال‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏(حيث توجد) بواسطة‎ tetrahydropyranyl ‏كما في مثال‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ BOC ic gana ‏"؟ل) أو‎ ‏(ب):‎ ٠ ‏من‎ )١( (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 0160171606 chloride zinc bromide ‏بواسطة‎ 1. (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-5-ol {(M+H)* £99 MS ¢ lll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ‏من‎ )( (RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3,6- Yo dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1,2,5,6- ‎tetrahydro-pyridine ‎((M+H)* 4860 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ 79 ‏من‎ )( (3RS,4SR,58R)-5-amino-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,45R,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo piperidin-5-ylamine (MAH) 437 MS ‏كمادةة صلبة عديمة اللون؛‎ vay
‏(؟) من خليط من‎ (3RS,4RS,5SR)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- (quinolin-7-ylmethoxy)-5-[2-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏على‎ Jai ‏م‎ ‎2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- ‎piperidin-5-yloxy]-ethanol ‎{(MF+H)* #47 MS ‏كزيت عديم اللونء‎ ‏من خليط من‎ )*( (3RS,4SR,5SR)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- ٠١ (quinolin-7-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-piperidine-
I-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ 3-[4-(3RS,4SR,55R)-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- piperidin-5-yloxy]-propan-1-ol vo (MH) 20V DMS ‏كزيت عديم اللون»‎ ‏من خليط من‎ (1) (3RS,4SR,55R)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- (quinolin-7-ylmethoxy)-5-[4-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-butoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Y. ‏نحصل على‎ 4-[4-(3RS,45R,55R)-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- piperidin-5-yloxy]-butan-1-ol
A(M+H)* oVY MS ‏كزيت عديم اللون»‎ ‏المستخدمة كمادة بادئة كما يلي:‎ BOC ‏تحضر مشتقات‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VEYY) ‏(أ) محلول من 450 مجم‎ vay
‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 08 ‎VAM G(T)‏ جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ في ‎١7٠١‏ ‏ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ الجاف يتحد أثناء التقليب مع ‎7١74‏ ميكرولتر ‎11١(‏ مللي جزئ ‎٠‏ جرامي) من ‎formic acid‏ الجاف ومحلول من ‎٠,778‏ جم ‎,1١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎diethyl azodicarboxylate‏ في ‎£Y,0‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ ثم يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠0‏ ساعة. عندئذ؛ يتبخر الخليط تحت ضغط مخفض عند 50"مثئوية ويتحد المتبقي بمحلول ‎£Y,0‏ ملليلتر من ‎methanol‏ 5 £74 مجم ‎VI Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium hydroxide‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. ثم يتحد المحلول بواسطة ‎90٠0‏ ملليلتر من ماء غير مؤين ويستخلص الخليط أربع مرات مع ‎ble ٠٠١‏ من ‎methylene chloride‏ لكل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة على ‎sodium sulfate‏ تتبخر تحت ضغط مخفض عند 0 ‎Asif‏ ويجفف المتبقي بالشفط العالي. تحلل كروماتوجرافيا البللورات البيضاء المتبقية (7,؛ جم) على هلام 71168و مستخدما خليط ‎٠:4‏ من ‎methylene chloride‏
‎ethyl acetate‏ كمادة تصفية فينتج 010 مجم )711 نظريا) من ‎(3RS,48R,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2- yo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)" 294A :MS‏
‏(ب) محلول من 00 مجم ‎١,9797(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,45R,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ و77 مجم ‎VT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ في ‎٠١‏ ملليلقر من ‎tetrahydrofuran‏ الجاف يتحد أثناء التقليب بواسطة ‎١١,7‏ ميكرولتر ‎٠,١7١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎diethyl azodicarboxylate‏ وبعد عشر دقائق يتحد الخليط بواسطة محلول من ‎3١٠‏ ميكرولتر )1,840 مللي جزئ جرامي) من ‎diphenylphosphoryl azide‏ في * ملليلتر ‎ve‏ من ‎tetrahydrofuran‏ يقلب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة؛ ثم يتبخر تحت ضغط مخفض عند 0٠؛*مئوية‏ ويجفف المتبقي بالشفط العالي. يحلل الزيت الأصفر المتبقي
‎vay
كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مستخدما خليط ‎٠1:4‏ من ‎ethyl acetate y n-hexane‏ كمادة تصفية. فينتج ‎7٠١‏ مجم (7771 نظريا) من ‎(3RS,4SR,5SR)-5-azido-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 2677 MS]‏ كناتج إضافي ينتج ‎١8١0‏ مجم (777,1 نظريا) من ‎(RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3,6-‏ ‎dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ أخرى كزيت ‎ane‏ اللون؛ ‎MS‏ 0860 01+11(7. (ج) محلول من ‎5٠‏ مجم ‎vi ANY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR,55R)-5-azido-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2- Ve‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠,‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ الجاف يتحد أثناء التقليب بواسطة ‎YY‏ مجم ‎GAVAY)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ المذاب في ‎١,77‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ ‏الجاف. عندئذء يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات (حوالى٠‏ 728 تحويل) ومن ثم 0 يتحد مرة أخرى مع ‎٠١.6‏ مجم )€ ‎١0‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ وأخيرا يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة أخرى. ثم؛ يتحد الخليط بواسطة ؟ ميكرولتقر ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ماء غير مؤين ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم؛ يتبخر الخليط تحت ضغط مخفض عند 60؟*مئوية وتعاد إذابة المتبقي في ‎ether‏ ‏ويستخلص ضد ماء. تجفف الحالة العضوية على ‎sodium sulfate‏ ويتبخر المرشح. يحلل الزريت ‎٠‏ عديم اللون المتبقي (١١١مجم)‏ كروماتوجرافيا على هلام 111:68 مستخدما خليط ‎١:4‏ من ‎n=‏ ‎ethyl acetate 5 hexane‏ كمادة تصفية. فينتج ‎To‏ مجم ‎ZF)‏ نظريا) من ‎(3RS,4SR,55R)-5-amino-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)T 591 MS‏ ‎Yo‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ التالية من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-5-hydroxy-3-(quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vay‏
ا بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ لكن عند درجة حرارة تفاعل ‎٠‏ **مئوية: (د) بواسطة الألكيلية مع ‎rac-2-(2-bromoethoxy)-tetrahydropyran‏ ‎[J.
Amer.
Chem.
Soc. 70, 4187 (1948)],‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS,55R)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- °‏ ‎(quinolin-7-ylmethoxy)-5-[2-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-ethoxy]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) YYV MS‏ (ه) الألكيلية مع ‎Chem.
Soc. 1955, 1770] rac-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran‏ .لا ‎٠‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4SR,58R)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(quinolin-7-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MHH)* 741 IMS‏ ‎ve‏ )5( الألكيلية مع ‎rac-2-(4-bromo-butoxy)-tetrahydropyran‏ ‎[S.W.
Baldwin et al., J.org.
Chem. 1985, 50, 4432-4439],‏ نحصل على خليط من ‎(3RS,4SR,5SR)- and (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(quinolin-7-ylmethoxy)-5-[4-(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-butoxy]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester Y.‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MHH)™ Yeo :MS‏ مثال ‎١١١7‏ ‏تنتج المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ بطريقة مشابهة لمثال ١٠(ب):‏ ‎ve‏ (١)من‏ ‎(3R,45,585)-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎vay‏
‏نحصل على‎ (3R.48,55)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidine (MAH) 1748 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ -)١( ٠ (3RS,4SR,55R)-5-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4SR,5SR)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidin-5-ol ٠١ ‏(01711؛‎ +A :1/15 ‏كزيت عديم اللون؛‎ )7( من ‎(3R,48,55)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridin-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ نحصل على ‎(3R,48,55)-2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidine-3-yloxymethyl]-pyridin‏ {(MHH)* oY + MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (؟) من ‎(3RS,4SR,58R)-5-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3- Ye‏ ‎(pyridin-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(pyridin-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-5-ol‏ {MAH)" 5974 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ vo ‏من‎ )*(
Vay
فا ‎(3R,48S,55)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridin-3-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ نحصل على ‎(3R,4S,5S)-3-[5-(pyridin-3-ylmethoxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-pyridine °‏ ‎oy‏ عديم اللون؛ ‎DMS‏ 870 *(4+11)؛ )1( من ‎(3RS,4SR,55R)-5-hydroxy-4-{4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-‏ ‎(pyridin-3-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(pyridin-3-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-5-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 474 MS‏ () من ‎(3R,48S,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridin-4- Vo‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ نحصل على ‎(3R,45,55)-4-[5-(pyridin-4-ylmethoxy-4-[4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-pyridine‏ ‏© كزيت عديم اللون؛ ‎(MHHY™ ove MS‏ (4) من ‎(3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-‏ ‎(pyridin-4-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(pyridin-4- Yo‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-5-ol‏ كزيت عديم اللون؛ ‎MS‏ 574 (0+11)؛ ‎vay‏
ال (4) من ‎(3RS,48R,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[7-‏ ‎[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-napthalen-2-ylmethoxy]piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ نحصل على ‎1-[2-[7-(3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine‏ ‏كمادة صلبة غيربللورية عديمة اللون؛ ‎MAH) 61١ MS‏ ‎)٠١(‏ من ‎(3R.48,58)-3,5-bis-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- V.‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎cmethylen chloride‏ نحصل على ‎(3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine‏ ‏10 كشمع عديم ‎(MAH) VAA MS (sll‏ ‎(MY)‏ من ‎(3RS,4SR,58R)-3~(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxy-4-[4-[ 3-(2-‏ ‎methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS 4SR,5SR)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy- Y.‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidin-5-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ 145: 884 ‎A(MFH)™‏ ‏تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كالتالى: )0( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ (ه)ء الألكيلية ‎(3R,4s,55)-3,5-dihydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert- Yo‏ ‎butyl ester‏ [مثال 2 ‎2-methoxybenzyl-3-chloropropyl ether eo)‏ [مثال + ‎[(5)VY‏ فينتج ‎Vay‏
(3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4- {4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } -
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MHNHg)* +0 MS ‏في شكل مادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛ الألكيلية؛‎ )7(
‎(3R,4s,5S5)-3,5-dihydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } - °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ بإستخدام مكافئ واحد من ‎benzyl halide‏ فينتج حوالي نسب متساوية من المادة ‎Aol‏ غير المتفاعلة ومن مشتقات ‎BOC‏ أحادية ‎alkyl Ald‏ المقابلة. ثم يفصل الخليط بالتحليل
‏الكروماتوجرافي:
‎«4-methoxy-benzylchloride ‏الألكيلية مع‎ )( ٠ (3R,485,55)-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)- propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
‎«(M+NH,)* ١172 : 5‏ و ‎(3RS,48R,5SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Vo‏ ‎«(M+NH,)*" 1Y1 :MS‏ كل كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛
‏(ب) - الألكيلية مع ‎2-chloromethyl-pyridine hydrochloride‏ والزيادة المقابلة للمادة القاعدية؛ ‎(3R,4s,58)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridine-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏تا ‎TY. :MS‏ تلط و ‎(3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-{4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl }-3-‏ ‎(pyridin-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎JS o(MHH)* 4‏ منهما كمادة صلبة غيربللورية عديمة اللون؛ (ج) - الألكيلية مع ‎3-chloromethyl-pyridine hydrochloride‏ والزيادة المقابلة للمادة ‎ve‏ القاعدية؛ ‎(3R,4s,55)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridin-3-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎vay‏
٠ ‏و‎ «(M+H)* V+ 5 (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl ( -3- (pyridin-3-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ Logie ‏كل‎ o(MHH)T 4 ‏والزيادة المقابلة للمادة القاعدية؛‎ 4-chloromethyl-pyridine hydrochloride ‏كك الألكيلية مع‎ (3R,4s,55)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3,5-bis-(pyridin-4- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏و‎ «(M+H)* ١٠١ :MS (3RS,45R,5SR)-5-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-3- (pyridine-4-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ٠١ ‏كل منهما كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ (MH) 4 ‏(ه#) - الألكيلية‎ (3R,4s,5SR)-3,5-dihydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl} - piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2-chloromethyl-7-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen ‏مع‎ [('V) ١١١ JU] ٠٠ ‏[مثال 7(ش)] فينتج‎ (3RS,4SR,58R)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[ 7- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, ‏ثم يتفاعل هذا مثل مثال 0 )( بإزالة مجموعة‎ (MAH) YVE MS ‏كزيت بلون أصفر فاتح؛‎ © ‏لينتج‎ SEM ‏الحماية‎ ‎(3RS,45R,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(7- ‎hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏والتي بالألكيلية مع‎ ]04+11(* 744 MS ‏[زيت أصفر فاتح؛‎ 1-(2-chloro-ethyl)-4-methylpiperazine hydrochloride (1:2) [Chim.
Ther.,4, Yo 283(1969)] ‏كما في مثال 18(ن) تعطي‎ vay
(3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-[ 7- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, (MH)? VV + IMS ‏كزيت بلون بني فاتح؛‎ ‏(و) بالألكيلية؛‎ ٠ (3R,4s,55)-3,5-dihydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl } - piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
LO) VY Jud 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene [J.Org.Chem. (1983), 48(19), 3265- 3268] ٠١ (3R,4s,58)-3,5-bis-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏كرغوة عديمة اللون و‎ (M+H)* 441 MS (3RS,4SR,55R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2- vo methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏كزيت عديم اللون.‎ (MANE) Yeo 38 ١١١ ‏مثال‎ ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ BOC ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة‎ XY. :)ب(٠١ ‏كما في مثال‎ methylene chloride ‎)١(‏ من ‎(3RS,45R,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-hydroxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎Yo‏ نحصل على ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidin-5-ol;‏ ‎Vay‏
كزيت عديم اللون؛ 1345: 4764 ‎(MAH)‏ ‏(") من ‎(3R,4s,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-hydroxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ م تحصل على ‎4-[(3R,4s,55)-5-(4-hydroxybenzyloxy)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidin-3-yloxymethyl]-phenol,‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎(MH) oY DMS‏ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمادة بادئة كما يلى:
‎٠‏ (أ) ‎)١(‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3R,4s,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-dihydroxy-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester,‏ [مثال 4« ‎('A))‏ مع ‎1-chloromethyl-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene‏
‏فينتج ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-[4-(2- vo‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester,‏
‏بت ات ‎¢(V:Y = ethyl acetate :n-hexane (SiO,)‏ و ‎(3R.4s,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Y.‏ ‎Rg‏ كت ‎¢(V:Y = ethyl acetate :n-hexane «Si0,)‏ كل منهما كمادة صلبة عديمة اللون غير
‏بللورية.
‏(أ) (7) محلول من ‎7,1١‏ جم (١١,؟‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-[4-(2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ٠‏ ‎ester,‏
‎Vay
فى ‎*٠‏ ملليلتر من ‎methanol‏ يتحد بواسطة ‎alll 7,١7‏ )£7 5,0 مللي جزئ جرامي) محلول ‎١‏ ‏جزيئي جرامي ‎hydrogen chloride‏ لامائى في ‎methanol‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ثم؛ يتحد الخليط بواسطة ‎٠٠١‏ ملليلقر من 0:90 خنيط من ‎methylene chloride‏ ‎methanol‏ (يستخلص ضد © ‎Laan‏ من محلول ‎ammonia‏ مائى مشبع) ويبخر المحلول على © جهاز التبخير الدائرى عند ٠*"مئوية.‏ تحلل كروماتوجرافيا المادة الصلبة البيبضاء ‎TV)‏ جم) على هلام ‎silica‏ مستخدما ‎٠:4‏ خليط من ‎ethyl acetate y methylene chloride‏ كمادة تصفية. م ل )180 ا ‎(3RS,4SR,55R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-hydroxy-3-(4-hydroxy-‏ ‎benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+ANH,)* 0A) MS‏ (ب) محلول من ‎١١١‏ جم ‎VIVA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3R,4s,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-[4-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-benzyloxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ فى ‎٠‏ ٠ملليلتر‏ من ‎methanol‏ يتحد بواسطة ‎٠,“‏ ملليلتر (7,1 مللي جزئ جرامي) من محلول ‎Y‏ ‎Ve‏ جزيثي جرامي ‎hydrogen chloride‏ لاماثى في ‎methanol‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. ثم؛ يتحد الخليط بواسطة ‎٠‏ © ملليلقر من 0:90 خنليط من ‎methylene chloride‏ ‎methanol‏ (يستخلص ضد © حجم7 من محلول ‎Sle ammonia‏ مشبع) ويبخر المحلول على جهاز التبخير الدائرى عند 0 00% ‎JB‏ تحلل كروماتوجرافيا المادة الصلبة ‎sla‏ (970 مجم) على هلام ‎silica‏ مستخدما ‎٠:4‏ خليط من ‎ethyl acetate 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. ‎ov.‏ فينتج ‎٠٠‏ مجم ‎IVA)‏ نظريا) من ‎(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-hydroxy-benzyloxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
.(Y:) = ethyl acetate :n-hexane «Si0,) ٠77 Ry ‏كزيت عديم اللون ب‎ ‏المستخدم كعامل‎ 1-chloromethyl-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏بإدخال‎ 4-hydroxybenzoic acid methyl ester ‏الألكيلية يحضر كما في مثال © (أ)-(ج) من‎ vo -4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-benzoic acid methyl ester ‏ليعطى‎ SEM ‏مجموعة‎
ثم الإختزال مع ‎lithium aluminium hydride‏ يعطي ‎vay‏ tye [4-(2-trimethyl-silanylethoxy-methoxy)-phenyl]-methanol 1-chloromethyl-4-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏يعطي‎ 4) <I (M)* 777 MS ‏عديم اللون؛‎ cy ١6 ‏مثال‎ ‎SEM ‏تحضر المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ه) بإزالة مجموعة‎ ° :tetrahydrofuran ‏في‎ tetrabutylammonium fluoride ‏بواسطة‎
‎)١(‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester,‏
‎٠‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine‏
‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MYT £10 MS‏
‎(Y)‏ من مد ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[8-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethyl-silylethyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[8-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine‏
‎(MDT 57 4 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vy.
‏)7( من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 5-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-(4-fluorophenyl)-3-[5-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- Yo‏ ‎piperidine‏
‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M)* 4714 MS‏ ‎vay‏ tye ‏(؟) من‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 7-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilyl-ethyl ester
نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 7-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- ٠‏ ‎piperidine‏
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎{M)* 474 :MS‏ تحضر مشتقات ‎SEM‏ المستخدمة كمادة بادئة كما يلي: (أ)- من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- ٠٠١‏ ‎1-carboxylic acid 2-trimethyl-silylethyl ester‏ [مثال © )3 ([ 5 ‎«4-(2-chloroethyl)-morpholine hydrochloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏ كزيت بلون أصفر؛ ‎MS‏ 603 (10)؛
(ب) - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏
[مثال ‎١‏ (د د)] و ‎¢1-chloro-3-methoxypropane‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[8-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]- +٠‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏ كزيت بلون أصفر فاتح ؛ ‎{(M)* OTA IMS‏
(ج) - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(5-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-‏ ‎I-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester Yo‏
[مثال 7 ‎¢1-chloro-3-methoxypropane 5 [(J)‏ نحصل على ل
(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[5-(3-methoxy-propoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester
كراتنج عديم اللون؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافى؛ (د) - من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- °‏ ‎1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏ ‎JU]‏ + (ظ)] ‎cI-chloro-3-methoxypropane s‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[ 7-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethylsilylethyl ester‏ ‎٠‏ كراتنج عديم اللون؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافى. ‎Ne Ji‏ يحضر ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[3-hydroxy-benzyloxy]-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine‏
‏كما يلي بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ ve 3-hydroxybenzoic acid ethyl ester ‏لامن‎ sf ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة._مثال © (أ)-ك)؛‎ (1)
3-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzoic acid ethyl ester ‏فينتج‎ SEM ‏بإدخال مجموعة‎ ‏الإختزال التالي يعطي‎ [MA(CoH CHO) 774 IMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ [M-(C2H4+CH20)]" ١97 :MS ¢[3-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-phenyl]-methanol ‏كزيت عديم اللون. بالكلورينية ينتج‎ vs 1-chloromethyl-3-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏ثم الألكيلية‎ [M-(CoH,+CH,0)]" 713 0714 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid 2-trimethyl-silylethyl ester ‏فينتج‎ 1-chloromethyl-3-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-benzene ‏مع‎ [(J) © Jia] vo vay
ف ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[3-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethyl‏ ‎silylethyl ester‏
(MHANH tT ١54 MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎
‎٠‏ (ب)من ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[3-(2-trimethylsilyl-ethox ymethoxy)-‏ ‎benzyloxy]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid 2-trimethyl‏ ‎silylethyl ester‏ فينتج بطريقة مماثلة كتلك الموصوفة في مثال ١(ه)‏ بإزالة ‎2-trimethylsilylethyl carbamate‏ ‎٠‏ مع ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[3-(2-trimethylsilyl-ethoxymethoxy)-‏ ‎benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine,‏ ‎:MS‏ هده ‎(MAH)‏ كزيت بلون أصفر باهتء بإزالة مجموعة ‎SEM‏ منه بواسطة محلول ‎2N‏ ‏من ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ بطريقة مماثلة ‎AIS‏ الموصوفة في مثال © (ز) فينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-[4-[3-hydroxy-benzyloxy-naphthalen-2- Vo‏ ‎ylmethoxy]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MFH)* £04 MS‏ مثل ‎1١6‏ ‏يحضر المركب التالى بطريقة مماثلة كتلك الموصوفة في مثال ١٠(ب)‏ بإزالة ‎BOC Ae sane‏ ‎v.‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎‘methylene chloride‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(5-phenyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-y1)-‏ ‎ethyl]-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 2-(5-phenyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)- vo‏ ‎ethyl]-phenyl]-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AMHH)* £44: MS‏ ‎vay‏
د تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمادة بادئة كما يلى:
)1( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)piperidine-‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ [مثال ‎J) AT‏ ل)] بواسطة التركيز ‎benzoic acid hydrazide‏ في وجود ‎EDC‏ بطريقة ممائلة
كتلك الموصوفة في مثال ‎Jani FA‏ على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoyl-hydrazino)-3-oxopropyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ كراتنج ‎ane‏ اللون؛ ‎(MAH) Te A MS‏ ‎٠‏ (ب) محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎CAVE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-( benzoyl-hydrazino)-3-oxopropyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, |‏ فى ‎V,0‏ ملليلتر من ‎hexamethyldisilazane‏ يتحد بواسطة ¥4 ميكرولتر ‎oT)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎١‏ جزيشي جرامي من ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran ve‏ ويسخن تحت إرتداد البخار لمدة ‎Yo‏ ساعة. للتجهيز؛ يتحد خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎١:١‏ خليط من ‎clay methylene chloride‏ ثم تفصل الحالة العضوية وتستخلص للخلف الحالة المائية مرتين بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ لكل مرة. تجفف الحالات العضوية على ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط منخفض. ينقى الناتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511108 مع ‎¥:V‏ خليط من ‎hexane‏ ‎ethyl acetates ٠‏ كمادة تصفية. فينتج ‎Vo‏ مجم (774 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[2-(5-phenyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-y1)-‏ ‎ethyl]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AM+H)* 84٠6 MS‏ مثال ‎VY‏ ‎Yo‏ يحضر المركب التالى بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ ‏بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎‘methanol‏ ‏- من ‎vay‏
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propyl)-phenyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine, °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎(MH) 4617 MS‏ يحضر مشتق ‎BOC‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي: بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ٠١‏ [مثال ؛ "(ر)] بواسطة ‎benzyl bromide‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propyl)-phenyl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ التي تستخدم في الخطوة التالية بدون تمييز. ‎vo‏ مثال ‎١١8‏ ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ‏كما في مثال ‎(ITY‏
‎)١(‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Y.‏
‏نحصل على
‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)-phenyl]- ‎piperidine
‎{(MHH) 54 MS ‏بلون أصفر باهت؛‎ cu
‎نم-)١(‎ ve (3RS,4R8)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxymethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, vay
٠ ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxymethyl)-phenyl]- piperidine, ¢MHH)T 487 MS ‏عديمة اللون؛‎ 352 S ‏()-من‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine, Ve f(MHH)™ £347 :MS ‏بلون أصفر باهت؛‎ cu ‏من‎ (2) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorophenyl)-propoxymethyl}-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏على‎ dani ٠ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluoro-phenyl)-propoxymethyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine, .1+11( ٠8 iMS ‏كزيت أصفر باهت؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة كما يلي بالألكيلية‎ BOC ‏تحضر مشتقات‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- 7٠ carboxylic acid tert-butyl ester, :)ز(١ ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ [(5) YY ‏[مثال‎
« B-bromophenetole ‏بالألكيلية مع‎ - (i) (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Yo
كراتنج عديم اللون؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تمييز آخر؛ (ب) - بالألكيلية مع ‎3-phenoxypropyl bromide‏ نحصل على ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxymethyl)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
{MFH)T 0AY :MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏نحصل على‎ cbenzyl-3-bromopropyl ether ‏(ج) - بالألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ° ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏كراتنج عديم اللون؛ 027 11711(7)؛‎
(د) - بالألكيلية مع ‎¢1-(3-chloropropoxy)-4-fluorobenzene‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorophenyl)-propoxymethyl]-phenyl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester, Y.‏
كراتنج عديم اللون؛ ‎(M+H)* ٠٠١ :MS‏ مثال ‎١١‏ ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ‏كما في مثال ‎(YY‏ أو بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ كما في مثال ١٠(ب):‏ ‎he‏ (١)-من‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎emethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine, Y.‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎:MS‏ 444 +(11+/0؛
‎(Y)‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(3-methoxy-ethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‎Yo‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎amethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-[8-(3-methoxy-ethoxy)-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine,‏ ‎Vay‏
‏(0711؛‎ 00% :MS ‏كزيت أصفر باهت؛‎ ‏من‎ - )( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(3-methoxypropoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ © (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(3-methoxypropoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine, ‏(11+1)؛‎ 8970 :MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ‏(؟) - من‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-methoxycarbonylmethoxy- ٠١ naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-methoxycarbonyl-methoxy- ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine, ‎{M+H)T eve MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ١٠ ‏من‎ - )*( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-carbamoylmethoxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-carbamoylmethoxy- Y. naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine, {M+H)* 000 :MS ‏اللون؛‎ dane ‏كرغوة‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة بالألكيلية‎ BOC ‏تحضر مشتقات‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-hydroxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Yo 105) ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة‎ ‏نحصل على‎ 2-methoxyethyl bromide ‏بالألكيلية مع‎ - (0
Vay ry (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(3-methoxy-ethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تمييز؛‎ ll ‏كراتنج عديم‎ ‏نحصل على‎ ¢1-chloro-3-methoxypropane ‏(ب) - بالألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(3-methoxypropoxy)- ° naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
كراتنج بلون أصفر باهت؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تميبز؛
(ج) - بالألكيلية مع ‎bromoacetic acid methyl ester‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-methoxycarbonyl-methoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, "١‏
كمادة صلبة عديمة اللون؛ 215: ‎١١7٠١‏ *(1111)؛
«iodoacetamide ‏(د) - بالألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-carbamoylmethoxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
‎١‏ كراتنج أصفر باهت؛ الذي يستخدم في ‎shall‏ التالية بدون تمييز؛ يحضر المركب ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ المستخدم كمادة بادئة كما هو موصوف في الأمثلة ١ء‏ 150 © () الألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester,‏ [مثال ‎Av‏ (ن)] 5 ‎2-chloromethyl-8-(2-trimethylsilylethoxy-methoxy)-naphthalene dau‏ [مثال ‎(١‏ أ)] فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(2-trimethylsilanyl- Yo‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester,‏ ‎vay‏
{ye (MAH)® YYA DMS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎
(ب) محلول من 557 مجم ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[8-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester, o‏ £3 ملليلتر من ‎methanol‏ يتحد بواسطة § ملليلتر من محلول ‎2N‏ من ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. للتجهيز؛ يقسم الخليط بين ‎lle * ٠‏ من ‎ethyl acetate‏ و٠‏ ملليلتر من 75 محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ المائي ثم © ‎Ja‏ ‏الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع ‎YO‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ لكل مرة.
‎٠‏ تجفف حالات ‎ethyl acetate‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقي المنتج الخام ‎OTA)‏ مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بواسطة ‎١‏ خليط من ‎ethyl acetate‏ و©0ة«1 كمادة تصفية. فينتج ‎YEA‏ مجم (777 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-hydroxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎١‏ كرغوة عديمة اللونء ‎(M+H)* 029A MS‏ مثال ‎YY.‏ ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ‏كما في مثال 7؟(ل):
‎)١(‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine,‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)" £AY MS‏ ‎(Y)‏ من ‎vay‏ iyo (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine, ° ‏(11+/؛‎ £AY tMS ‏كراتنج بلون أصفر باهت:‎ ‏من‎ (7) (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-1-tert-butoxycarbonyl- piperidin-3-yloxymethyl]-1-methyl-quinolinium iodide, ‏تحصل على‎ 1. (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1- methyl-quinolinium chloride, (MM) £9Y MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ - )4( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- Vo quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine, (MAH)T © 0 :MS ‏كزيت بلون أصفر باهت:‎ v. ‏من‎ - )*( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)- Yo piperidine, (MAH) AY :MS ‏كراتنج أصفر باهت؛‎ vay
‎(Y)‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-‏ ‎1soquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- °‏ ‎isoquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine,‏ ‏كزيت بلون أصفر باهت: ‎{M+H)™ 5 0٠ :MS‏
‏() - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Ve‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine,‏ ‏كراتنج بلون أصفر باهت؛ ‎{M+H)* 0) ¥ :MS‏
‎re‏ (8)-من ‎(3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ylmethoxy)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ylmethoxy)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine, Y.‏ كراتنج عديم اللون؛ ‎((MHH)* 4977 MS‏
‏)1( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1-oxy-quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‎hydrogen chloride a Yo‏ في ‎cmethanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1-oxy-quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine,‏ ‎vay‏
IAN
{(M+H)* 074 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ - )٠١( (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-oxo-1,2- dihydro-quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏تنحصل على‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ 5 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-oxo-1,2- dihydro-quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine, ¢{(M+H)t 049 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ - )١١( (3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]- ١ phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ imethanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]- ‎phenyl]-piperidine, ‎{M+H)™ ه٠‎ MS ‏كزيت بلون أصفر باهت؛‎ ١5 ‏من‎ - )١١( (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3 4-tetrahydro- quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏مع‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3 4-tetrahydro- + quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine, (MFH)" VV MS ‏كشراب أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ - (V7) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinoxalin-6- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Yo ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏مع‎ ‎vay
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinoxalin-6- ylmethoxy)-piperidine,
كزيت بلون أصفر؛ ‎(M+H)* 0) 4 MS‏ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال )105 : 5 0 ألكيلية؛ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester,‏ [مثال 47 (ن)] مع ‎7-bromomethyl-quinoline hydrobromide‏ ‎[J.Am.Chem.Soc. 77, 1054(1955)]‏ ‎٠‏ كما في مثال ١(ز)‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+H)" 0AY :MS‏ ‎(Q)‏ محلول من ‎١١١‏ مجم ‎Y)‏ 0 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ في ‎methanol lila ٠,١‏ يتحد مع ‎YE‏ مجم )1+ مللي جزئ جرامي) ‎gnickel (II) chloride hexahydrate‏ + مجم ‎+,A)‏ مللي جسزئ جرامي) من ‎.sodium hydridoborate‏ يقلب المعلق الداكن عند صفرمئوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة © حرارة الغرفة لمدة ساعة أخرى. يقسم الخليط بين ‎Yo‏ ملليلتر ‎ether‏ 05 ملليلتر محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ثم تفصل الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر ‎ether‏ لكل مرة. تجفف حالات ‎ether‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وفي النهاية يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى الناتج الخام )0 ‎V0‏ مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بخليط ‎hexane 5 ethyl acetate ١:١‏ كمادة تصفية. فينتج ٠لامجم(710‏ ‎ve‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎vay‏ eva (MHH)* eAY :MS ‏كراتنج بلون أصفر باهت؛‎
(ج) محلول من ‎VET‏ مجم )2,0 مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4R5)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
في 0+ ملليلتر ‎chloroform‏ مطلق يتحد مع £4 ميكرولتر )1+ مللي جزئ جرامي) ‎methyl iodide‏ ويسخن حتى إرتداد البخار لمدة ‏ ساعات. ثم يضاف ‎fr‏ ميكرولتر أخرى ‎methyl iodide‏ ويسخن الخليط عند درجة حرارة إرتداد البخار طوال الليل. يقطر المذيب تحت
(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-1-tert-butoxycarbonyl- piperidin-3-yloxymethyl]-1-methyl-quinolinium iodide Ye ‏خام والذي يستخدم في الخطوة التالية دون تمييز.‎
(د) محلول من ‎9١‏ مجم )170+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-1-tert-butox ycarbonyl-‏ ‎piperidin-3-yloxymethyl]-1-methyl-quinolinium iodide‏ ‎٠6‏ خام في ‎١‏ ملليلتر ‎methanol‏ يتحد عند صفر"مئوية مع ‎£V‏ مجم )170+ مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydridoborate‏ ثم يسخن إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يقسم الخليط بين ‎٠‏ ملليلشر ‎ethyl acetate‏ و١‏ ملليلقر محلول ‎Zo‏ ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائي ثم تفصل الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ لكل مرة. تجفف حالات ‎ethyl acetate‏ المتحدة على
‎magnesium sulfate ٠‏ ويقطر المذيب في النهاية تحت ضغط منخفض. يستخدم
‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- ‎quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏الخام الذي يستخدم كمنتج في الخطوة التالية دون تمييز.‎ ‏(ه) بالألكيلية؛‎
‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic Yo
‎acid tert-butyl ester vay
[مثال 87+(ن)] بواسطة ‎6-bromomethylisoquinoline hydrobromide‏ (مثال ؛) كما في مثال ١(ز)‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎cy Xo‏ عديم اللون؛ ‎:MS‏ 887 (1+11. (و) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة سابقاء بالألكيلية؛ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(isoquinolin-6-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ بواسطة ‎methyl iodide‏ في ‎chloroform‏ ثم إختزاله مع ‎sodium hydridoborate‏ في ‎amethanol ٠‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-methyl-1,2,3 4-tetrahydro-‏ ‎isoquinolin-6-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ المستخدم في الخطوة التالية كمنتج خام دون تمييز إضافي. (ز) ‎)١(‏ محلول 5,7 جم ‎١7,7(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Vo‏ ‎ester‏ ‏[مثال £7 (ب)] و 2,77 ملليلقر ‎YA)‏ جم؛ ‎١١7‏ مللسي جزئ جرامسي) من ‎2-methoxybenzyl-3-chloropropyl ether‏ في ‎YA‏ ملليلتر من ‎DMF‏ المطلق يتحد بواسطة ‎TLV‏ جم )¥1,4 ‎Ale‏ جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ اللامائى ويقلب عند ‎Age) Ve‏ ‎vl‏ المدة ‎٠١‏ ساعة. ولإتمام التفاعل يقسم خليط التفاعل بين ‎You‏ ملليلقر ماء و١‏ *؟ ‎lle‏ ‎ethyl acetate‏ تفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مراث بواسطة ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ لكل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ماء لكل مرة وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. يبللور الناتج الخام بالمعالجة مع ‎ether‏ فينتج ‎VY‏ جم ‎LAA)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎AMHH) 577 :MS‏ ‎vay‏
‏الألكيلية اللاحقة من‎ ('Y) (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏كما‎ «[J.Am.Chem.Soc. 77, 1054 (1955)] 7-bromomethyl-quinoline hydrobromide ‏مع‎ ‏في مثال ١(ز) يعطي‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MAH) 6١ MS ‏كراتنج بلون أصفر باهت:‎ ‏المستخدم كعامل الألكيلية كما‎ 2-methoxybenzyl-3-chloropropyl ethercaS yall ‏يحضر‎ ‏يلي:‎ ٠ ‏و7 ملليلقر‎ 2-methoxybenzyl chloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +,V0V) ‏محلول 74,6 جم‎ ‏ملليلقر من‎ You ‏في‎ 3-chloro-1-propanol ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١.71١١ an 75,4( 145( ‏جم‎ Af ‏المطلق يتحد جزء جزء عند ١٠*مئوية خلال ساعتين ونصف بواسطة‎ DMF ‏في زيت أبيض) ويقلب عند درجة‎ Tee) ‏المشتت‎ sodium hydride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ‏جم (0,077 مللي جزئ جرامي) من‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم؛ يضاف أيضا‎ 9e ‏المشتت عند درجة حرارة الغرفة ويقلب الخليط لمدة ¥ ساعات أخرى. لإتمام‎ sodium hydride ‏الإطاه. تفصل‎ acetate ‏ملليلتر من ماء و٠0٠9 ملليلتر من‎ ©٠٠ ‏التفاعل؛ يقسم خليط التفاعل بين‎ ‏لكل‎ ethyl acetate ‏ملليلتر من‎ Yoo ‏الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية ؛ مرات بواسطة‎ ‏ملليتر ماء لكل مرة وأخيرا يقطر‎ You ‏مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين بواسطة‎ ‏تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام (؛؛ جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ cuddly.
IVE) ‏جم‎ Yo ‏كمادة تصفية. فينتج‎ hexane s methylene chloride ‏من‎ Jada ١ = silica 7٠١ 7١4 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ 2-methoxybenzyl-3-chloropropyl ether ‏نظريا) من‎ (M)* ‏جسزئ جرامسي) مسن‎ N80) ‏جم‎ 1,٠6 ‏محلول‎ )١( ‏(ح)‎ ‏المطلق يتحد‎ DMF ‏ملليلتر من‎ © [DE 2813523] (1H-benzimidazol-5-yl)-methanol ~~ vo ‏ملليلتر )41,¥ جم؛‎ ¥, V0 ‏ويقطر بواسطة‎ SLY potassium carbonate ‏جم من‎ 5,0٠ ‏بواسطة‎ ‏بعد ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة يرشح‎ chloride SEM ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7
Vay
خليط التفاعل ومعظم ‎DMF‏ تقطر بالتفريغ العالى. لإتمام التفاعل. يقسم المتبقي بين ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ و١٠‏ ملليلتر ماء ومن ثم تنفصل الحالة العضوية. تستخلص الحالة الماثية مرتين مع ‎٠١‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ لكل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطرالمذيب تحث ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام (597,؛ جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11168و مع 1:1:14,» خلنليط من ‎«methylene chloride‏ ‎methanol‏ ومحلول 7748 ‎ammonia‏ كمادة تصفية. فينتج 1,77 جم (771 نظريا) من ‎7:١‏ أو 7 خليط من ‎[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-methanol‏ ‎[3-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-methanol‏ كزيت بلون برتقالي ؛ 745:118 7778 ‎(MF‏ ‎(Y) ٠‏ إن الكلورينية خليط ‎7:١‏ أو 1:7 من ‎[3-(2-trimethyl-silylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-methanol‏ ‏و ‎[1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)- 1 H-benzimidazol-5-yl]-methanol‏ جرت بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال © (ج) وينتج خليط ‎7:١‏ أو ‎٠:7‏ خليط من ‎6-chloromethyl-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazole‏ ‏5 و ‎5-chloromethyl-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)- 1 H-benzimidazole‏ ‎cy‏ بلون أصفر باهت؛ ‎MS‏ 53ت ‎AM)" YAA‏ )7( ألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester Ye.‏ [مثال 467(ن)] مع خليط ‎7:١‏ أو ‎٠:7‏ من ‎6-chloromethyl-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazole‏ ‎S-chloromethyl-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)-1H-benzimidazole‏ ينتج 18 ‎by‏ ‎١"‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[1-(2-trimethylsilyl- Yo‏ ‎ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-5-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ ‎VAY‏
و ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ كزيت بلون أصفرء ‎(MAH) 7٠٠١7 MS‏ (؟') محلول 778 مجم ‎+L ETY)‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎١:١‏ أو ‎7:١‏ من ‎(3RS,4RS8)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[1-(2-trimethylsilyl-‏ ‎ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-5-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ ‎٠‏ و ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 3-(2-trimethylsilanyl-‏ ‎ethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ في ؛ ١ملليلتر‏ من ‎tetrahydrofuran‏ المطلق يتحد مع 0,¥ ملليلتر من ‎١,١‏ جزئ جرامي محلول مد ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ويسخن عند درجة إرتداد البخار لمدة ساعتين. لإتمام التفاعل؛ يقسم خليط التفاعل بين 00 ملليلقر من ‎ethyl acetate‏ و٠5‏ ملليلتر محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ )70( ثم تفصل الحالة الععضوية. تستخلص الحالات المائية مرتين مع ‎٠‏ ملليلتر من ‎ethyl acetate‏ لكل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر ماء لكل مرة؛ تجفف على ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ‎vy.‏ ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام ‎YA)‏ مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ مع 4 ,؛ خليط من ‎methanol «methylene chloride‏ ومحلول 778 ‎ammonia‏ كمادة تصفية. فينتج ‎١776‏ مجم )777 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ylmethoxy)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ »| كزيت بلون أصفر؛ ‎A(M+H)* eVY :MS‏ ‎vay‏
(ee
IN = a ‏مللي جزئ جرامي)‎ AY ‏مجم (حوالي‎ Yi ‏محلول من‎ (=) ‏يضاف قطرة قطرة عند‎ chloroform ‏من‎ lll ٠ ‏في‎ 3-chloroperbenzoic acid ‏مللي جزئ جرامي) من‎ + V0) ‏إلى محلول 554 مجم‎ 45° jim (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ° ‏يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف‎ chloroform ‏ملليلتر‎ ٠ ‏في‎ ‏محلول‎ 7٠١ ‏ملليلقر من‎ ٠١و‎ chloroform ‏بين 04 ملليلقر من‎ andy ‏ثم؛ لإتمام التفاعل‎
Vo ‏المائية ثلاث مرات بواسطة‎ AW ‏تفصل الحالة العضوية وتستخلص‎ .potassium carbonate ‏ملليلتر‎ Yo ‏لكل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع‎ chloroform ‏ملليلتر من‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض.‎ magnesium sulfate ‏ماء لكل مرة؛ تجفف على‎ ٠ ‏خليط من‎ ١:15 ‏ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 01168 مع‎ ‏مجم )797 نظريا) من‎ 559٠ ‏كمادة تصفية. فينتج‎ methanol s methylene chloride (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1-oxy-quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MFH)T 74 MS ‏كراتنج بلون أصفر باهت؛‎ ١ ‏مللي جزئ جرامي)‎ +10 A) ‏مجم‎ ٠٠ ‏(ى) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1 -0xy-quinolin-7- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +r AA) ‏مجم‎ VY ‏يتحد بواسطة‎ chloroform ‏في 0+ ملليلتر‎ ‏ويقلب بشدة عند درجة‎ potassium carbonate 79٠١ ‏و#,. ملليلتر من محلول‎ tosyl chloride ٠٠ ethyl acetate lll ٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. لإتمام التفاعل؛ يقسم خليط التفاعل بين‎ ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏تفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات بواسطة‎ cele رتليللم٠٠ ‏و‎ ‏ملليلتر ماء لكل مرة؛‎ YO ‏لكل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع‎ ethyl acetate ‏من‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط منخفض. ينقى المنتج الخام‎ magnesium sulfate ‏تجفف على‎ ethyl acetate ‏بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11108 مع 1:7 خليط من‎ (pe ١١( Yo ‏نظريا) من‎ ZV E) ‏مجم‎ ١7 ‏كمادة تصفية. فينتج‎ hexane 5
Vay
0 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-0xo0-1,2- dihydro-quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester
كمادة صلبة عديمة اللونء التي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية بدون تمييز. (ك) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكبلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]- °‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ [مثال ١٠٠(ز)‏ (أ)] مع ‎(WO0-9319059) 7-bromomethylisoquinoline‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ كراتنج بلون أصفر باهت؛ ‎(MH) 11 MS‏ ‎(J)‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١7١(ب)؛‏ بإختزال [مثال ١7٠(ز)‏ )7([ بواسطة ‎nickel (II) chloride hexahydrate‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-‏ ‎quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎ve‏ كشراب بلون أصفر فاتح؛ الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافي. )( بطريقة مماثلة كما في مثال ١(ز)‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ [مثال ‎١‏ ¥ (ز) ‎[J.Heterocycl.Chem. 11. 595 (1974)] 6-bromomethyl-quinoxaline aa[("V)‏ ‎Y.‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinoxalin-6-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر باهت؛ ‎(M+H)* 1١4 MS‏ مثال ‎١١١‏ ‎vo‏ تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎:BOC‏ ‎)١(‏ - من خليط ‎vay‏
(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy}-phenyl]-3- (1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏خليط من‎ «methylene chloride zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- and -[(SR)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]-phenyl]-3-(1- methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ° {(M+H)* 847 MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ ‏من خليط‎ - )( (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]- 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏خليط من‎ amethylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ 1. (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- and -[(SR)-2-benzyloxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate {M+H) oVE MS ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛‎ ‏من خليط‎ - )7( (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-(4-methyl-phenylsulfonyl yo amino )-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏خليط من‎ emethylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎N-[(RS)- and -(SR) -2-hydroxy-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy- piperidin-4-yl]-phenoxy]-propyl]-4-methyl-benzenesulfonamide trifluoroacetate 2 ‏0/1111(7؛‎ 01) MS ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛‎ ‏من خليط‎ - (2) (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-allyloxy-4-phenyl-butoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏خليط من‎ «methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ve (3RS,4RS)-4-[4-(RS)- and -[(SR)-2-allyloxy-4-phenyl-butoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate
Vay
و كمادة صلبة بلون أبيض؛ ‎YY :MS‏ (11+11)؛ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كما يلى: )( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ يؤلكل خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-hydroxy-4-[(RS)-4-oxiranylmethoxy-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester °‏ [مثال ‎AT‏ (د)] بواسطة ‎V Jia] 1-methoxy-2-bromomethylnaphthalene‏ (و)] فينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-‏ ‎oxiranylmethoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎epoxy za.‏ التالي مع ‎sodium benzylate‏ في ‎N,N-dimethylformamide‏ ينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ والألكيلية بواسطة ‎methyl iodide‏ كما في مثال ١(ز)‏ يعطي خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert-butyl ester, vo‏ ‎cy‏ عديم اللون؛ ‎{M+H)* 1748 MS‏ (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوف في مثال ١(ز)؛‏ يؤلكل خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠»‏ إمثال ‎AT‏ (د)] مع ‎benzyl bromide‏ فينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloxy-3-phenoxy-propoxy]-phenyl}-‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ كمادة صلبة؛ ‎¢((M+H)T 1١ 4 MS‏ (ج) فتح ‎epoxy‏ لخليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxiranyl Yo‏ ‎methoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎Vay‏
‏كما في مثال ١7(أ) ينتج خليط‎ potassium salt of toluene-4- sulfonamide ‏(د)] مع‎ AT ‏[مثال‎ ‏من‎ ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-3 -(4-methyl-phenylsulfonyl amino)-propoxy]-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ° ¢M+H)* 161 :MS ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛‎ ‏لخليط من‎ epoxy ‏(د) فتح‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxiranyl methoxy-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏ينتج خليط من‎ tetrahydrofuran ‏في‎ benzylmagnesium chloride ‏(د)] مع‎ AT Ji] ٠٠ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy-4-phenyl-butoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏كما في مثال ١(ز) يعطي خليط من‎ allyl bromide ‏الألكيلية بواسطة‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-allyloxy-4-phenyl-butoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ve .4( 7١ MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‎177 ‏مثل‎ ‎:BOC ‏تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة‎ ‏من‎ - )١( (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-propoxy)-phenyl]- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3 (naphthalen-2 -ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-propoxy)-phenyl]- piperidine trifluoroacetate, {M+H)* 07 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللونء‎ vo ‏من‎ (Y) vay
اح ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-phenyl]-piperidine‏ ‎trifluoroacetate, °‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎{(M+H)* 577 :MS‏ () - من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine trifluoroacetate,‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎¢((M+H)* 4860 :MS‏ (4) - من ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]- Yo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zine bromide‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine,‏ ‎٠٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون» ‎{(M+H)* 55 ٠ :MS‏ (*) - من ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-‏ ‎allyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl- vo‏ ‎allyloxy)-phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بيج اللون» ‎(MAH)" 0+ MS‏ ‎vay‏
(3) - من ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎imethylene chloride‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]- °‏ ‎piperidine,‏ ‏كزيت بلون مائل إلى الصفرة» ‎(MAH) 447 DMS‏
() - من ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-but-3-‏ ‎enyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ١‏
بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-but-3-‏ ‎enyloxy)-phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بلون بيج « ‎¢(M+H)* oY 4 :MS‏ ge (A) he (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyano-benzyloxy)-phenyl]-3-H-(2-methoxy-ethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-[4-[3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-4-‏ ‎yl]-phenoxy methyl]-benzonitrile, Y.‏ كزيت بلون أصفر فاتح لزج؛ ‎(MHH)® 277 MS‏
‎(Y)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‎Yo‏ بواسطة ‎zine bromide‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine,‏ ‎vay‏ go)
A(MFH)™ 077 :MS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة كما يلي:‎ BOC ‏تحضر مشتقات‎ ‏(أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ (ه)؛ بألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ° «potassium carbonate ‏في وجود‎ 1-bromo-3-phenyl-propane ‏[مثال 46 (ب)] بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏ينتج‎ 2-bromomethyl-naphthalene ‏الألكيلية كما في مثال ١(ز) بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-propoxy)-phenyl]- ٠١ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (Mt eet TMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ب) بطريقة ممائثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 4 (ه)؛ بالكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, yo ‏تجهز تبعا لإسلوب عام معروفء في‎ 4-phenyl-butanol ‏من‎ mesylate ‏[مثال 76؛(ب)] بواسطة‎ ‏فينتج‎ potassium carbonate ‏وجود‎ ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏ينتج‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏في مثال ١(ز) بواسطة‎ LS ‏الألكيلية‎ |» (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (MAH) 011 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بألكيلية‎ (a) ff ‏(ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة كما في مثال‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Yo ester,
Vay toy ‏تجهز تبعا لإسلوب عام معروف»؛ في‎ S-phenyl-pentanol ‏من‎ mesylate ‏[مثال £71 )([ بواسطة‎ ‏فينتج‎ DMF ‏في‎ potassium carbonate ‏وجود‎ ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic ‎acid tert-butyl ester, ‏ينتج‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏في مثال ١(ز) بواسطة‎ LS ‏والألكيلية‎ ٠ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-phenyl-pentyloxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, .01+11( 0A MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ (ه)؛ ألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ٠١ ester, ‏تجهز تبعا لإسلوب عام معروف؛ في وجود‎ cinnamyl bromide ‏[مثال £7 (ب)] بواسطة‎ ‏فينتج‎ acetone ‏في‎ potassium carbonate (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, vo ‏ينتج‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏والألكيلية كما في مثال ١(ز) بواسطة‎ (E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (MHH)* 00+ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ه) الكيلية‎ x (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏كما في مثال ١(ز) بوامطة‎ ‏يعطي‎ [J.0rg.Chem. (1983) 48(19), 3265-3268] (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl- vo allyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
AMHH)" ٠١ MS ‏كمادة صلبة بلون مائل إلى الصفرة؛‎ vay toy ‏(و) ألكيلية‎ (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, 4-methylthio-benzylchloride ‏كما في مثال ١(ز) بواسطة‎ [J.Org.Chem. (1988), 53(3), 561-569] ° (E)-(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-phenyl-allyloxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (MHH)T £7 :MS ‏إلى الصفرة؛‎ Bile ‏كمادة صلبة بلون‎ ‏(ز) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 5 (ه) ألكيلية‎ ٠ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏فينتج‎ (E)-4-phenyl-3-buten-1-o0l ‏من‎ mesylate ‏[مثال 6 ؛ (ب)] بواسطة‎ (E)-(3RS,4R S)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenyl-but-3-enyloxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, vo ‏ينتج‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏الألكيلية كما في مثال ١(ز) بواسطة‎ (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-but-3- enyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (MAH) 37 4 MS ‏كزيت بلون أصفر فاتح لزج؛‎ ‏المستخدم كمادة بادئة كما‎ methanesulfonic acid (E)-4-phenyl-but-3-enyl ester ‏يحضر‎ Y. ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ (E)-styrylacetic acid ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 7١( ‏محلول من 7,74 مجم‎ )"( ‏جزئ جرامي) من‎ Ale ¥) ‏مجم‎ ١1١7و‎ trimethyl orthoformate ‏ملليلتر من‎ Y «methanol ‏من‎ ‏لمدة ساعة واحدة. لإتمام التفاعل؛‎ argon ‏*"مئوية تحت‎ ٠ ‏يقلب عند‎ methanesulfonic acid ‏ويقطر خليط المذيب تحت‎ sodium methylate ‏جرامي من‎ oa ‏يعادل الخليط بواسطة ¥ مللي‎ Yo ‏كسائل عديم اللون؛‎ (E)-4-phenyl-but-3-enoic acid methyl ester ‏ضغط منخفض. فينتج‎ (M)* ١١ : 5 vay tot ‏بطريقة مماظلة لتلك الموصسوفة في مثال * (ب)؛ بإختزال‎ )7( lithium aluminium hydride ‏بواسسطة‎ (E)-4-phenyl-but-3-enoic acid methyl ester ‏الذي يتحول إلى‎ (E)-4-phenyl-but-3-en-1-o0] ‏فينتج‎ tetrahydrofuran ‏في‎ ‏كما في العملية الموصسوفة في‎ methanesulfonic acid (E)-4-phenyl-but-3-enyl ester .(Z)-isomer ‏لتحضير‎ [J.Chem.Soc.Trans. 1 (1988), (6), 1517-1519[ ه٠‎ ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)ء بألكيلية‎ (ic) (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏فينتج‎ 2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalene ‏(ب)] بواسطة‎ AT ‏[مثال‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-[ 1 -(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2- Y. ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, bis-(triphenylphosphine)-palladium (II) diacetate ‏منه بواسطة‎ allyl ‏وبعد إزالة مجموعة‎ ‏فينتج‎ (a) oY ‏كما في مثال‎ (3RS,4R S)-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Vo ‏يعطي‎ 3-bromomethylbenzonitrile ‏الألكيلية كما في مثال 4 ؛ (ه) بواسطة‎ (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyano-benzyloxy)-phenyl]-3-[ 1-(2-methoxy-ethoxy)- naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, (MAH) ١7١ MS ‏اللون»‎ ane ‏كزيت‎ ‏المستخدمة‎ 2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalene ‏يحضر المركب‎ Y. ‏كعامل الألكيلية كمايلي:‎ )ز(١ ‏كما في مثال‎ 1-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏بالكيلية‎ ‏فينتج‎ 2-bromoethyl-methyl ether ‏بواسطة‎ ‎1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester, ‏الذي يتحول بعد ذلك كما في مثال © (ب)-(ج) أولا إلى‎ Yo [1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol vay
مم ومن ثم إلى ‎2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalene‏ الذي أخيرا ينتج ‎sal‏ ‏صلبة بلون بيج؛ ‎A(M)* You :MS‏ (ط) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ الألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester, °‏ ‎١١" J AJ]‏ (ب)] ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene 3a ul oo‏ ‎[J.0rg.Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenyl-butoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ كزيت لزج عديم اللون؛ ‎(MAH) 171 MS‏ ‎Je‏ 11 تحضر المركبات التالية بإزالة مجموعة ‎:BOC‏
‎)١(‏ - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Vo‏
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-hydrobromide,‏ ‏كمادة صلبة بلون بيج؛ ‎¢(MFH)* * 47 MS‏
‎oe = (Y) ٠ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2- ylmethoxy)-propoxy]-phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎imethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(thiophen-2-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, Yo‏ كمادة صلبة بلون بيج؛ ‎{(M+H)" 0 48 IMS‏ )7( - من ل
اح د ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-‏ ‎propoxyl}-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎amethylene chloride‏ تنحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine, °‏ كراتنج بلون مائل إلى الصفرة؛ ‎¢M+H)" 584 MS‏ )4( من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎٠‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بلون أصفر؛ ‎{M+H)* 006A MS‏ (*) - من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
«methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine trifluoroacetate,
((M+H)" 5548 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠ ‏من‎ - )( (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ imethylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]- Yo piperidine trifluoroacetate, ‏*(01+11)؛‎ 587 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vay tov ‏من‎ - (Y) (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏فى‎ zine bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]- ٠ piperidinehydrobromide, (MAH) €VA :MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛‎ ‏من‎ - )4( (3RS,4RS)-3-(1 ,A-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- [4-(2-phenethyloxy- ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Ve ‏نحصل على‎ imethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy- ‎ethoxy)-phenyl]-piperidine, ‏+(01+11؛‎ 0£Y :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (3) ve (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]- phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ «methylene chloride ‏فى‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-2-(2-[4-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenoxy]-ethoxy)- ‎piperidine trifluoroacetate, Y. ((M+H)* £07 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ - )٠١( (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏تحصل على‎ methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ Yo (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]- piperidinetrifluoroacetate, vay
$OA (MAH) 4168 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎
‎(VY)‏ - من ‎(3RS,4R S)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏© بواسطة ‎trifluoroacetic acid‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine trifluoroacetate,‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 487 :MS‏
‏)0( - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)- Ya‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine,‏ ‎١‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH)T 0£Y MS‏ ‎(OY)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsulfanyl-‏ ‎propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsul fanyl- Y.‏ ‎propoxy)-phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بلون بني؛ ‎MS‏ 088 (1+11)؛
‎)٠5(‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenox-but-2-nyloxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Yo‏
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎methylene chloride‏ نحصل على ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-nyloxy)-phenyl]- piperidine,
كزيت بلون أصفر لزج؛ ‎(MH) 678 IMS‏
‎(V2)‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2- °‏ ‎ynyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎imethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-‏ ‎ynyloxy)-phenyl]-piperidine,‏ ‎٠‏ كمادة صلبة بلون بني؛ ‎oA MS‏ (1+11)؛
‎(V1)‏ من ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‎zinc bromide dau‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)- vo‏ ‎phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 480 MS‏
‎(VV)‏ من ‎(2)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Y.‏
‏بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎imethylene chloride‏ نحصل على ‎(2)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ ‎(MAH) 40 MS‏
‎(VA) ve‏ -من ‎(3RS,4RS)-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(thiophen-2-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏
‎vay
‏نحصل على‎ 160171606 chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(thiophen-2- ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, ‎¢MFH)* 0£A IMS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ ‏من‎ - ( 5 ) ° (3RS,4RS)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2- ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ cmethanol ‏فى‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidin-3- ‎yloxymethyl]-naphthalen-2-ol, ٠١ ‏(0+11؛‎ * ٠4 :145 ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ - (7) (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4- {4- [3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester, vo ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3- ‎(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, ‎(MH) 605 IMS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ ‏من خليط‎ - (YY) ov. (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2- ylmethoxy]-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl }-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على خليط من‎ methylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2- | Yo ylmethoxy]-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, ‏*(0/4+11؛‎ 605 MS ‏كزيت بلون أصفر لزج؛‎ vay
£1 ‏من خليط‎ - (YY) (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2- ylmethoxy]-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على خليط من‎ cmethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ © (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2- ylmethoxy]-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, (MAH) 605 MS ‏كزيت بلون أصفر لزج؛‎ ‏من‎ - (YY) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-3- ١ ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ amethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(thiophen-3- ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine, ‎¢M+H)* eA MS ‏كمادة صلبة بلون بني؛‎ ١ ‏من‎ (YE) (3RS,4RS)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-3- ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ‏نحصل على‎ imethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidin-3- Y. yloxymethyl]-naphthalen-2-ol, ¢(M+H)* 0+ 4 :MS ‏كمادة صلبة بلون بني؛‎ ‏من‎ - (Ye) (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-{4- [3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert- Yo butyl ester, ‏نحصل على‎ cmethylene chloride ‏فى‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎Vay
(3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3- (thiophene-3-lmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine,
كزيت بلون مائل إلى الصفرة لزج؛ ‎MS‏ 6056 04+11(7؛ ‎(YY)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)- °‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎amethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine,‏ ‎٠‏ كزيت بلون أصفر لزج؛ ‎{(MHH)* © YA MS‏ ‎(YY)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- )4-13-)2-‏ ‎methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎«methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- Vo‏ ‎phenoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة بلون بني فاتح؛ ‎{(M+H)* 00A MS‏ ‎(YA)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(3-methoxy-‏ ‎phenoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, Y.‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(3-‏ ‎methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine,‏ ‏كزيت بلون أصفر لزج؛ ‎200A MS‏ (1+11؛ ‎(YE) ve‏ من ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-chloro-phenoxy)-propoxy]-phenyl }-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎Vay‏
أ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎chloride‏ 016021606 نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chloro-phenoxy)-propoxy]-phenyl}-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine,‏ ‏كمنتج بلون أصفر شبه صلب؛ ‎(MH) 077 MS‏ ‎oem (Vr) ٠‏ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-‏ ‎phenylsulfanyl)-propoxy]-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zine bromide‏ فى ‎«methylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-‏ ‎phenylsulfanyl)-propoxy]-phenyl]-piperidine, ٠١‏ كزيت بلون أصفر لزج؛ ‎:MS‏ لاه ‎{((M+H)*‏ ‎(YY)‏ = من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ ‎Ye‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎imethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl}-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine,‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎¢(M+H)* eoA :MS‏ ‎(TY)‏ - من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- Y.‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine,‏ ‎vo‏ كشراب بلون أصفر؛ ‎§(M+H)* oVY MS‏ ‎(TY)‏ - من خليط ‎٠:١‏ ‎vay‏
(3R,4R)- and (35-4S)-3-[7-[(R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propoxy]-naphthalen- 2-ylmethoxy]-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl } -piperidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester,
٠:١ ‏خليط من‎ methanol ‏فى‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(R)-1-morpholin-4-yl-3-[(3R,4R)- and [(3S-4S)-7-[4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)- © propoxy]-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-propan-2-ol- dihydrochloride
كمادة صلبة بلون بيج؛ ‎¢(M+H)™ 597 MS‏ ‎(TE)‏ -من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy- ٠١‏ ‎ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ فى ‎cmethylene chloride‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-‏ ‎ethoxy)-phenyl]-piperidine,‏ ‎ve‏ والذي يتأكسد كالتالي: محلول من 7460 مجم ‎cerium (IV)-ammonium nitrate‏ في ‎١‏ ملليلتر من الماء يضاف قطرة قطرة عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎VIA‏ مجم من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-‏ ‎ethoxy)-phenyl]-piperidine‏ ‎x.‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة ثم يتبخر تحت ضغط منخفض. يقسم المتبقي بين ‎methylene chloride‏ وماء؛ تجفف الحالة العضوية وتتبخر تحت ضغط ‎And | eddie‏ يحلل كروماتوجرافيا المنتج الخام على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎methanol 5 methylene chloride ٠:4‏ كمادة تصفية. فينتج 40 مجم ‎ZAG)‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-2-[4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-‏ ‎[1,4]naphthoquinone Yo‏ كمادة صلبة بلون أحمر؛ ‎8YY: MS‏ *(01+11. تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كالتالي: ‎vay‏
)1( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)‏ بالكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ [مثال 47 (ن)] مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ ‎[J.Org.Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] °‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 47 MS‏ ‎٠‏ (ب) بطريقة ‎Allan‏ لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بألكيلية ‎(RS)-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran‏ ‏بواسطة ‎2-hydroxymethyl-thiophene‏ في ‎DMF‏ فينتج ‎(RS)-2-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-tetrahydropyran,‏ ‏والتي بعد إزالة مجموعة ‎THP‏ كما في مثال ‎o(—a)oT‏ ينتج ‎3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propan-1-ol.
Vo‏ التحول التالي إلى ‎mesylate‏ تبعا للعملية المعروفة من المراجع و الألكيلية اللاحقة كما فى مثقال ؛؛(هاإال ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎du ٠‏ 46 (ب)] يعطي ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.‏ بألكيلية مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ كما في مثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Yo‏ كراتنج بلون أصفر فاتح؛ ‎(MFHT TEA DMS‏ (ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بألكيلية ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
مع ‎[J.0rg.Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-‏ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester °‏ كزيت بلون مائل إلى الصفرة؛ ‎(M+H)* 084 MS‏ (د) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ ‎(a)‏ بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎Jia] ٠‏ £7 )([ بواسطة ‎(3-bromo-propylsulfanylmethyl)-benzene‏ ‎[J.Org.Chem. (1986), 51(3), 846-850]‏ في وجود ‎potassium carbonate‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ الألكيلية بواسطة ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ كما في مثال ١(ز)‏ يعطي ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl}-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-yl-methoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر فاتح؛ ‎(MHH)™ 084 DMS‏ (ه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال١(ز)؛‏ بالكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine- 1 - Y.‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ كراتنج ‎ane‏ اللون؛ 847:15 ‎A(M+H)"‏ ‏(و) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ (ه)؛ بألكيلية ل
مف ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏[مثال 47 (ب)] بواسطة ‎mesylate‏ من ‎2-phenethyloxy-ethanol‏ ‎[J.Med.Chem. (1983), 26)11(,1570-1576[‏ 0 المحضر تبعا للعملية المعروفة من المراجع؛ فى وجود ‎potassium carbonate‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ الألكيلية كما في مثال١(ز)‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(MFH)" #87 :MS‏ (ز) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎Vo‏ مع ‎[J.0rg.Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(MFH)™ oVA :MS‏ (ح) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة فى مثال ١(ز)؛‏ بألكيلية ‎(3RS,4R8)-3-hydroxy-4-[4-(2-phenethyloxy-ethoxy)-phenyl]-piperidine-1- Y.‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ بواسطة ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فنتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenethyloxy-‏ ‎ethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎vo‏ كمادة صلبة بلون أصفر؛ ‎(MFH)* 647 MS‏ (ط) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)‏ بألكيلية ‎vay‏
الا ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ [مثال ‎[(—s)oV‏ بواسطة ‎2-chloropyrimidine‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)" 007 :MS‏ (ى) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ 4 (ه) بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‎٠‏ [مثال 7؛(ب)] بواسطة ‎mesylate‏ من ‎(3-phenoxy-propanol‏ المحضر تبعا للعملية المعروفة في المراجع. فينتج ‎(3RS,4R8)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester,‏ الألكيلية بواسطة ‎2-bromomethylnaphthalene‏ كما في مثال ١(ز)‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester,‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MHH) 7A MS‏ (ك) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ££ (ه)؛ بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester Ye.‏ [مثال 6 ؛ (ب)] بواسطة ‎-(E)-(4-bromo-but-2-enyloxy)-benzene‏ فينتج ‎(E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ الهدرجة التالية بواسطة ‎carbon/palladium‏ كما في مثال ‎VY‏ )—( فينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic Yo‏ ‎acid tert-butyl ester‏ الألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ كما في مثال١(ز)‏ يعطي ‎Vay‏
£14 ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MFHT AY MS‏ ينتج ‎(E)-(4-bromo-but-2-enyloxy)-benzene‏ المستخدم كعامل ألكيلية بواسطة ألكيلية ‎phenol ٠‏ مع ‎1,4-dibromo-2-butene‏ بطريقة مماثلة ‎lll}‏ الموصوفة في مثال 4 5 (ه). ‎(J)‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز).‏ بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ بواسطة ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-butoxy)- ٠١‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ ‎(MAH) EY MS‏ ‎(a)‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه) بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester Ve‏ [مثال £1 (ب)] مع ‎mesylate‏ من ‎3-phenylthio-propanol‏ المحضر تبعا للعملية المعروفة في المراجع؛ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenlsulfanyl-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester,‏ الألكيلية كما في مثال ‎١‏ (ز) مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenylsulfanyl-‏ ‎propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ كزيت بلون أصفر لزج؛ ‎(MAH) 44 MS‏ (ن) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 4 (ه)ء بألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl Yo‏ ‎ester‏ ‏[مثال 456 (ب)] بواسطة ‎«methanesulfonic acid 4-phenoxy-but-2-ynyl ester‏ فينتج ‎Vay‏
EV. (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-but-2-ynyloxy)-phenyl]-piperidine- 1- carboxylic acid tert-butyl ester, ‏يعطي‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏الألكيلية مع‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-ynyloxy)-phenyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ° (MHH)T VA DMS ‏كزيت بلون أصفر فاتح لزج؛‎ ‏المستخدم كعامل الألكيلية‎ methanesulfonic acid 4-phenoxy-but-2-ynyl ester ‏ينتج‎ ‏مع‎ phenol ‏الموصوفة في مثال 44 (ه) بالألكيلية‎ ol WA Bleed dh ‏المحضر تبعا للعملية المعروفة في المراجع.‎ cdimesylate 2-butyn-1,4-diol
‎٠‏ (س) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-but-2-ynyloxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏بواسطة ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-2-‏ ‎ynyloxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ كمادة صلبة صفراء باهتة؛ ‎(M+H)* AYA MS‏
‏(ع) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎YV JU] ٠‏ ))([ بواسطة ‎2-bromomethylnaphthalene‏ فينتج ‎(E)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎2A MS‏ (01+11. (ف) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه)؛ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ [مثال 7؛ (ب)] بواسطة ‎methanesulfonic acid (Z)-4-phenoxy-but-2-enyl ester‏ فينتج ‎vay‏
(Z2)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester,
الذي بالألكيلية مع ‎2-bromomethyl-naphthalene‏ يعطي ‎(Z)-(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-phenoxy-but-2-enyloxy)-‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MHH)" eA MS‏ يحضر ‎methanesulfonic acid (Z)-4-phenoxy-but-2-enyl ester‏ المستخدم كعامل الألكيلية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؟(ه) بالألكيلية ‎phenol‏ مع ‎methanesulfonic acid (Z)-4-methylsulfonyloxy-but-2-enyl ester,‏ ‎٠‏ يحضر من ‎(Z)-2-butene-1,4-diol‏ تبعا للطريقة المعروفة في المراجع.
(ص) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ الألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
[مثال ‎١77‏ (ب)] مع ‎2-chloromethyl-4,8-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2- Vo‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون بيج؛ ‎AMHH)* TEA MS‏ يحضر ‎2-chloromethyl-4,8-dimethoxy-naphthalene‏ المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي: ‎)'١(‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في ‎Jha‏ *©(ب)؛ بإختزال ‎4,8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester (J,Chem.Soc. 1959, 9‏ (1024 بواسطة ‎lithium aluminium hydride‏ فينتج ‎¢(4,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl)-methanol‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AM) 7١8 DMS‏ ‎('Y )‏ محلول من ‎V,4Y‏ جم ‎methanesulfonic acid chloride‏ فسي ‎٠٠١‏ ملليلقشر ‎methylene chloride ve‏ يضاف قطرة قطرة إلى محلول مبرد إلى -١٠"مئوية‏ من ‎VV‏ جم ‎Yo,¥)‏ ‎le‏ جزئ جرامي) من ‎(4,8-dimethoxy-naphthalen-2-yl)-methanol‏ و4 جم ‎YAA)‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ في ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎.methylene chloride‏ يقلب خليط ‎vay‏
ا التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. لإتمام التفاعل» يستخلص الخليط بواسطة 5.0 ملليلتر من محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ المثلج وتفصل الحالة المائية والإستخلاص الخلفي مع ‎Yo‏ ملليلتر من ‎chloride‏ 01601371606. تجفف الحالات العضوية المتحدة على ‎sulfate‏ 9001010 ثم تتبخر تحت ضغط مخفض. للتتقية؛ يرشح المتبقي على © طبقة من هلام ‎silica‏ مستخدما ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية. فينتج ‎VV‏ جم من ‎2-chloromethyl-4,8-dimethoxy-naphthalene‏ كمادة صلبة بيج اللون؛ ‎AM)" 53 MS‏ (ق) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠١" Jd ٠‏ (ب)] مع ‎2-chloromethyl-7-(b-trimethyl-silylethoxymethoxy)-naphthalene‏ ‎Jud‏ 7(ش)] فينتج ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl }-3-[ 7-(2-‏ ‎trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎oz cu X vo‏ عديم اللون؛ ‎((MFH)" VY EMS‏ الذي منه بإزالة مجموعة ‎SEM‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl} -piperidine-1-crboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 604 MS‏ »| (ر) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة كما في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Y¥ JL]‏ ))<([ مع ‎3-chloromethyl-5-methoxy-1-(3-methoxypropoxy)-naphthalen‏ ‏فينتج ‎(3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4- {4- vo‏ ‎[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ ‎vay‏
الف كزيت لزج أصفر باهت اللون؛ 348: 7056 34+11(7). يحضر ‎3-chloromethyl-5-methoxy-1-(3-methoxypropoxy)-naphthalene‏ المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي: بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛(ه))؛ بالألكيلية ‎4-hydroxy-8-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester [Justus Liebigs °‏ ‎Ann.Chem. (1967), 702, 94-100]‏ مع ‎cmesylate of 3-methoxybutan-1-ol‏ تحضر تبعا لطريقة معروفة في المراجع؛ فينتج ‎«8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ الذي يختقزل مع ‎Lithium aluminium hydride‏ في مثال *(ب) يعطي ‎[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-yl}-methanol ~~.‏ ثم الكلورينية كما في ‎(Soa) VY Je‏ ينتج ‎3-chloromethyl-S-methoxy-1-(3-methoxypropoxy)-naphthalene‏ ‏كسائل أصفر باهت اللون؛ ‎CM)" 7776 MS‏ (ش) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎(Sy YY‏ مع ‎(RS)-2-chloromethyl-7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ ‏فينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl } -piperidine-1- Y.‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت لزج عديم اللون؛ ‎(MFHT 7٠٠6 MS‏ تحضر ‎(RS)-2-chloromethyl-7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ المستخدمة كعامل الألكيلية كما يلي: ‎Yo‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه) الألكيلية ‎7-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester (EPA 61800)‏ ‎Vay‏
د مع ‎(J.Chem.Soc.
C, 1966, 415-419) (RS)-2,3-dimethoxy-propan-1-0l‏ يحضر بطريقة معروفة من المراجع؛ فينتج ‎(RS)-7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester,‏ الذي يختزل مع ‎lithiumaluminium hydride‏ كما في مثال *(ب) يعطي ‎(RS)-[7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol. °‏ ثم الكلورينية كما في مثال ‎YF‏ )7( ينتج ‎(RS)-2-chloromethyl-7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎AM) 794 MS‏ (ت) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]- Ve‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎١١١ Jd]‏ (ب)] مع ‎(RS)-2-chloromethyl-7-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ ‏فينتج خليط من ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimethoxy-propoxy]-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-4- {4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1- Vo‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎Ve MS‏ (04111. تحضر ‎(RS)-2-chloromethyl-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ المستخدمة كعامل الألكيلية كما يلي: ‎Ye‏ بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ££ ‎(a)‏ بالألكيلية ‎1-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ مع ‎mesylate‏ من )415-419 ,1966 ‎(RS)-2,3-dimethoxy-propan-1-ol (J.Chem.Soc.
C,‏ تحضر تبعا لطريقة معروفة من المراجع؛ فينتج ‎(RS)-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalen-2-carboxylic acid methyl ester,‏ ‎vo‏ الذي يختزل مع ‎lithium aluminium hydride‏ كما في مثال *(ب) يعطي ‎(RS)-[1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol.‏ ‏ثم الكلورينية كما في مثال ‎(V)(0a) YT‏ ينتج ‎vay‏
دا ‎(RS)-2-chloromethyl-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-naphthalene‏ ‏كزيت لزج عديم اللون؛ ‎(M)* 794 MS‏ (ض) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ الألكيلية ‎(RS)-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran‏ ‎٠‏ مع ‎3-hydroxymethyl-thiophene‏ في ‎DMF‏ فينتج ‎(RS)-2-[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-tetrahydropyran,‏ ‏الذي بعد إزالة مجموعة ‎THP‏ كما في مثال 7©(ج) ينتج ‎3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propan-1-ol.‏ ‏ثم يتحول إلى ‎mesylate‏ تبعا للطريقة المعروفة في المراجع والألكيلية كما في مثال ؛ ؛ (ه) إلى ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ١‏ ‎ester‏ ‏[مثال 6 ؛ (ب)] يعطى ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl ]-‏ ‎piperidine-I-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎ve‏ بالألكيلية مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ كما في مثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-Dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(thiophen-3-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة صفراء باهتة اللون؛ ‎(MAH) TEA TMS‏ (ظ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]piperidine- ٠‏ ‎1-carboxylic acid tert.-buty! ester‏ مع ‎2-allyloxy-7-chloromethyl-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(7-allyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(thiophen-3-‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎Yo‏ الذي منه بإزالة مجموعة ‎allyl‏ بواسطة ‎bis-(triphenylphosphine)palladium(ll) diacetate‏ كما في مثال ‎١١57‏ (ه) ينتج ‎vay‏
(3RS,4RS)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-{4-[3-(thiophen-3- ylmethoxy)-propoxy]-phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
كزيت لزج؛ أصفر اللون؛ ‎(MAH) 60 4 MS‏ يحضر ‎2-allyloxy-7-chloromethyl-naphthalene‏ المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي: > بطريقة ‎Alias‏ لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ ‎(a)‏ بالألكيلية ‎7-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic ethyl ester (EPA 61800)‏ مع ‎allyl bromide‏ فينتج ‎«7-allyloxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester‏ الذي يختزل مع ‎lithium aluminium hydride‏ كما في مثال *©(ب) يعطي ‎(7-allyloxy-naphthalen-2-yl)-methanol.‏ ‎٠‏ ثم الكلورينية كما في مثال ‎١7١‏ (ص)(7) ينتج ‎2-allyloxy-7-chloromethyl-naphthalene‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎MS‏ 777 0,1(7.
(خ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎YY J] 3-chloromethyl-5-methoxy-1-(3-methoxypropoxy)-naphthalene‏ ١(ر)]‏
فينتج ‎(3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-‏ ‎[3-(thiophen-3-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎ez Sais x‏ أصفر باهت اللون» ‎(MANH,)* 177 MS‏ )29( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎Ju‏ ١١١(ى)]‏ مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenoxy-propoxy)- Yo‏ ‎phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت لزج أصفر اللونء ‎(MH) YA DMS‏ ‎Vay‏
Evy ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ )2( بالألكيلية‎ (i 1) (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic tert.-butyl ester ‏فينتج‎ 1-(3-bromo-propoxy)-2-methoxybenzne ‏[مثال 47 (ب)] مع‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl }-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ° ‏يعطي‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏الألكيلية مرة أخرى له مع‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2- methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MF ToVIMS ‏كمادة صلبة صفراء باهتة اللون؛‎ ‏المسستخدم كعامل الألكيلية‎ 1-(3-bromo-propxy)-2-methoxybenzene ‏ينتج‎ Ve ‏مع‎ 2-methoxyphenol ‏بواسطة الألكيلية‎ «(M)* YET (Y ££ :MS ‏كسائل عديم اللون»‎ ‏كما فى مثال 4 5 (ه).‎ 1,3-dibromo-propane ‏(ب ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ؛ ؛ (ه)؛ الألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo ‏فينتج‎ 1-(3-bromo-propoxy)-3-methoxybenzene ‏[مثال 47 (ب)] بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- {4-[3-(3-methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl }-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏يعطي‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏الألكيلية مرة أخرى له بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(3- Y. methoxyphenoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic tert.-butyl ester (MFH)" eA MS ‏كمادة صلبة صفراء باهتة اللونء‎ ‏المستخدم كعامل الألكيلية‎ 1-(3-bromo-propoxy)-3-methoxybenzene ‏ينتج‎ ‏بواسطة‎ 3-methoxyphenol ‏07/؛ بالألكيلية‎ YET 744 :MS ‏كسائل عديم اللونء‎ ‏كما في مثال 4 45 (ه).‎ 1,3-dibromo-propane Yo ‏(ج ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛ (ه)؛ بالألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine- 1-carboxylic tert.-butyl ester vay
EYA
‏فينتج‎ 1-(3-bromo-propoxy)-2-chlorobenzene ‏(ب)] مع‎ 476 Ji] (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-chloro-phenoxy)-propoxy]-phenyl }-3-hydroxypiperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏يعطي‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏الألكيلية مرة أخر ى له بواسطة‎ . (3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-chloro-phenoxy)-propoxy]-phenyl}-3-(1,4-dimethoxy- ° naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) TRY ‏كزيت لزج عديم اللون؛‎ ‏المستخدم كعامل الألكيلية كسائل عديم‎ 1-(3-bromo-propoxy)-2-chlorobenzene ‏ينتج‎ ‏كما فى‎ 1,3-dibromo-propane ‏بواسطة‎ 2-chlorophenol ‏2/07)؛ بالألكيلية‎ YEA :1/45 ‏اللونء‎ ‎. (—2) £4 ‏مثال‎ vy. ‏(د د) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 54 (ه))؛ بالألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic tert.-butyl ester ‏[مثال 7؛(ب)] بواسطة‎ methanesulfonic acid 3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propyl ester ‏فينتج‎ ١ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- {4-[3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propoxy]-phenyl ( - piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏يعطي‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏الألكيلية مرة أخرى له بواسطة‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[ 3-(2-methoxy- phenylsulfanyl)-propoxy]-phenyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. (MAH) IVE MS ‏أصفر باهت اللون؛‎ or cu 8 ‏المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي:‎ 3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propyl ester ‏يحضر‎ ‎2-methoxy-thiophenol ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 44 (ه)ء بالألكيلية‎ )'( ‏فينتج‎ (RS)-2-(3-bromo-propoxy)-tetrahydropyran ‏بواسطة‎ ‎(RS)-2-[3-(2-methoxy-phenylsultanyl)-propoxy]-tetrahydropyran. Yo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TFT) ‏محلول 5,5 جم‎ ('Y) (RS)-2-[3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propoxy]-tetrahydropyran
Vay
و١‏ جم )£ مللي جزئ جرامي) من ‎pyridinium (toluene-4-sulfonate)‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎methanol‏ يسخن تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. لإتمام ‎Jeli‏ يقطر المذيب تحت ضغط مخفض ثم يقسم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ المشبع. ثم تجفف الحالة العضوية على ‎sulfate‏ 5001010 وتتبخر تحت ضغط مخفض. فينتج ‎3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propan-1-0l ٠‏ كسائل أصفر اللون في ناتج كمي؛ ‎VAA DMS‏ ‎(M)*‏ ‏تفاعل مع ‎cmesyl chloride‏ يتأثر تبعا للطريقة المعروفة عامة؛ ينتج ‎methanesulfonic acid 3-(2-methoxy-phenylsulfanyl)-propyl ester‏ كسائل أصفر ‎aly‏ ‏اللون؛ ‎(MM) 7796 MS‏ ‎٠‏ (هاه) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎YY‏ ))9([ مع ‎3-chloromethyl-1,5-dimethoxy-naphthalene‏ [مثال ‎(ua) YY‏ فينتج ‎(3RS,4RS8)-4-[4-(3-benzylsulfanyl-propoxy)-phenyl]-3-(4,8-dimethoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy(-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ كزيت لزج؛ أصفر اللون؛ ‎Te DMS‏ +(0/1+11.
(و و) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-methoxy-‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كشراب أصفر باهت اللون؛ 1484:3415 ‎(MANH)*‏ ‏(ز ز) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-(7-hydroxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(thiophen-2- vo‏ ‎ylmethoxy)-propoxy]-phenyl} piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
ف [مثال ‎YY‏ ))3([ بواسطة ‎toluene-4-sulfonic acid (R)-oxiranylmethyl ester‏ فينتج ‎٠:١‏ ‏خليط من ‎(3R,4R)- and (3S,4S)-3-[(R)-7-oxiranylmethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy-4- )4-]3-‏ ‎(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester °‏ زيت لزج؛ أصفر اللون؛ 145: 6560 ‎(MAH)‏ ثم فتح ‎epoxy‏ كما في مثال ‎(DY)‏ بواسطة ‎morpholine‏ ينتج ‎٠:١‏ خليط من ‎(3R,4R)- and (3S,4S)-3-[ 7-[(R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-yl-propoxy]naphthalene-‏ ‎2-ylmethoxy]-4-{4-[3-(thiophen-2-ylmethoxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١‏ كمادة صلبة عديمة اللونء 215: ‎AM+H)T VEY‏ تنتج المركبات التالية بإزالة مجموعة ©80: ‎-)١(‏ من ‎(3RS,4RS)-4- {4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl ( -3- Vo‏ ‎(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎:methylene chloride‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxyphenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-3-(4-‏ ‎methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine‏ ‏| كزيت عديم اللون؛ ‎¢M+H)* ٠ :MS‏ ‎(Y)‏ = من ‎3-(4-methanesulfonyl-benzyloxy)-4-{4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-‏ ‎ylmethoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎zinc bromide dau! 5‏ في ‎‘methylene chloride‏ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxyphenyl)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-3- Yo‏ ‎(4-methylsulfonyl-benzyloxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة بيج اللون؛ ‎IMS‏ +22 +(14+11)؛ ل
‏(؟)-_من خليط من‎ (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- and -[(SR)-2,3-dimethoxy-propoxy]-8-methoxy-naphthalen- 2-ylmethoxy]-4- {4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl } - piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏خليط من‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ © (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- and -[(SR)-2,3-dimethoxy-propoxy]-8-methoxy-naphthalen- 2-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]- piperidine (MAH) 670 sMS ‏كمادة صلبة بيج اللون؛‎ ‏من‎ -)4( ٠ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxyphenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxyphenyl- ‎[1,2,4)oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-piperidine Vo (MAH) 887 MS ‏كمادة صلبة بيج اللون؛‎ ‏من‎ -)5( (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy-4- {4-[3-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester Y. ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(3,4,5-trimethoxy]- ‎phenyl]-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-piperidine ‏كمادة صلبة بيج اللون؛ 57:15 (1711)؟‎ ‏من‎ -)١( ve (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol- 5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
LAY
:methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بوراسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[ 1,2,4]oxadiazol- 5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine ‏(1+11؛‎ 444 MS ‏كزيت لزج؛ أصفر باهت اللون؛‎ ‎٠‏ ()- من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎:methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl1- ‎[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine ١ ‏كمادة صلبة بيج اللون؛ ‎{MFH)* 8548 MS‏ ‎(MN‏ من ‎3-[1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-thiophen-2-yl-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎MEM ‏بالإزالة المتزامنة لمجموعة‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ eo (3RS,4RS)-2-[4-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]- piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-1-ol ‏كمادة صلبة بنية اللون؛ ‎¢(M+H)™ 80٠6 :MS‏ ‏(4)- من ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]}-4-[4-(3-thiophen-2- A‏ ‎yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy}-4-[4-(3-thiophen-2- ‎yi-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl piperidine hydrobromide vo ‎¢(M+H)™ oVY :MS ¢ lll ‏كمادة صلبة عديمة‎ ‎)٠١(‏ -من ‎vay
LAY
(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4Joxadiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5- ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate ° كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAFHY 5448 :MS‏ ‎(WY)‏ -من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎:methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate ‎(MHH)* £AY IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏-من‎ (VY) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorophenyl)-[ 1,2,4]oxadizol-5-ylmethoxy]-phenyl]-3- Vo (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‎:methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorophenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-3- ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine trifluoroacetate ‎((MHH)T 077 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠٠ ‏-من‎ (VY) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-oxazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‎:methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-oxazol-5- ‏ص‎ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine ‎{M+H)™ eo) :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ vay
EAE
‏من‎ - (VE) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-thiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester :methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-thiazol-5- ° ylmethoxy)-phenyl]-piperidine {MAH)* 8011 MS ¢ lll ‏كمادة صلبة بيج‎ ‏-من‎ (1°) (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-phenyl- isoxazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-phenyl- ‎isoxazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine ‏*(14+11)؛‎ 010 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏-من‎ (VV) oe (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isodazol-5- ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine Y. {M+H) 00) :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏-من‎ (WV) (3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‘methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ Yo (3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine trifluoroacetate vay
مض كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎oY) MS‏ '(0111. تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كما يلي: (أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)ء‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester °‏ [مثال87/(ب)] مع ‎4-methylthio-benzyl chloride [J.Org.Chem. (1988), 53 (3), 561-569]‏ ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester, ٠١‏ الذي منه بإزالة مجموعة ‎allyl‏ بواسطة ‎bis-(triphenylphosphine)-palladium(Il) diacetate‏ كما في مثال ‎Voy‏ )2—( فينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ثم الألكيلية مع ‎5-bromomethyl-3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazole‏ كما في مثال 4 (ه) يعطي ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl}-3-‏ ‎(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت لزج؛ بلون أصفر فاتح؛ ‎(MHH)* 118 MS‏ »| (ب) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 7*١(ج)؛‏ بأكسدة ‎(3RS,4RS)-3-(4-methanesulfonyl-benzyloxy)-4- {4-[3-(2-methoxyphenyl)-‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy-phenyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بواسطة ‎m-chloroperbenzoic acid‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl } -3-‏ ‎(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ كمادة صلبة بيج اللون» ‎(MAH) 10+ MS‏ (ج) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎vay‏
ا ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏[مثال 87+(ب)] مع ‎(RS)-3-chloromethyl-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-5-methoxy-naphthalene‏ ‏0 فينتج خليط من ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-[4-[(RS)- and [(SR)-2,3-dimethoxy-propoxy]-8-‏ ‎methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ الذي منه بإزالة مجموعة ‎allyl‏ بواسسطة ‎bis-(triphenylphosphine)-palladium(Il) diacetate‏ كما في مثال ‎(a) oF‏ ينتج خليط من ‎(3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- and -[(SR)-2,3-dimethoxy-propoxy]-8-methoxy-naphthalen- ٠‏ ‎2-ylmethoxy]-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ثم الألكيلية بواسطة ‎5-bromomethyl-3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazole‏ كما في مثال 4 ؛ (ه) يعطي خليط من ‎(3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- and [(SR)-2,3-dimethoxy-propoxy]-8-methoxy-naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy]-4-{4-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]Joxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl } - Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون بيج؛ ‎(MHH)" 97٠٠0 MS‏ تحضر ‎(RS)-3-chloromethyl-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-5-methoxy-naphthalene‏ ‎vs‏ المستخدمة كعامل الألكيلية كما يلي: ‎4-acetoxy-8-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester [Chem.
Pharm.‏ ‎Bull. 19 .(6), 1245-1256 (1971)]‏ ويتصيبن بواسسطة ‎Sl potassium carbonate‏ في ‎ethanol‏ — ‎4-hydroxy-8-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl ester‏ الذي بالألكيلية كما ‎vo‏ في مثال ‎te‏ )—( في ‎potassium carbonate 2 sa‏ بواسطة ‎Methanesulfonic acid (RS)-2,3-dimethoxy-propyl ester,‏ ‎Vay‏
اا فينتج من ‎[J.Chem.Soc. (1931), 450] (RS)-2,3-dimethoxy-propan-1-ol‏ تبعا للطريقة المعروفة في المراجع؛ ليعطي ‎(RS)-4-(2,3-dimethoxy-propoxy)-8-methoxy-naphthalene-2-carboxylic acid ethyl‏ ‎ester.‏ ‎٠‏ ثم بالإختزال بواسطة ‎lithium aluminium hydride‏ كما في مثال *(ب) يعطي ‎(RS)-[4-(2,3-dimethoxy-propoxy)-8-methoxy-naphthalen-2-yl]-methanol,‏ ‏الذي يتحول كما في مثال *(ج) إلى ‎(RS)-3-chloromethyl-1-(2,3-dimethoxy-propoxy)-5-methoxy-naphthalene;‏ ‎(M)* YY ¢ :MS‏ ‎٠‏ (د) الألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎١٠١‏ (ه)] بواسطة ‎5-bromomethyl-3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazole‏ كما في مثال ؟؛(ه) يعطي ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxyphenyl- Yo‏ ‎[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون: ‎(MAH) TAY‏ (ه) الألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-(1 ,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxypheny1)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ [مثال ‎[(—a)V oY‏ بواسطة ‎5-bromomethyl-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-[ 1,2,4]oxadiazole‏ كما في مثال 4 ؛(ه) يعطى ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(3,4,5-trimethoxy-‏ ‎phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl} -piperidine-1-carboxylic acid tert.
Yo‏ ‎butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(AMAH)T VEY MS‏ ‎vay‏
EAA
‏(و) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كما في‎ S-bromomethyl-3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4Joxadiazole ‏[مثال ١7(ج)] بواسطة‎ ‏مثال £8 (ه) يعطي‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 677 MS ‏كمادة صلبة صفراء اللون؛‎ ‏(ز) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1- Ve carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كما في مثال ؛ ؛ (ه) يعطي‎ 5-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4Joxadiazole ‏بواسطة‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[ 1,2,4]oxadiazol- 5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AM+H)T 84 4 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ١ ‏(ح) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كما في‎ 5-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazole ‏[مثال ١١٠١(ه)) بواسطة‎ ‏مثال ؛؟(ه) يعطي‎ vy. (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) TOA MS ‏كزيت لزج عديم اللون؛‎ ‏(ط)بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز) بالألكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl vo ester
Vay
EAS
2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen aa 5: ‏(ب)]‎ AT ‏إمثال‎ ‏فينتج‎ ‎(3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-[ 1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, bis-(triphenylphosphine)-palladium(Il)diacetate ‏بواسطة‎ allylic gona ‏فينتج منها بإزالة‎ © ‏(ه)ء‎ ١١7 ‏كما في مثال‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2- ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.
Jie ‏في‎ WS S-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazole ‏الألكيلية اللاحقة بواسطة‎ ‏4؛(ه)يعطى‎ ٠ (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3- thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MFH)T 7٠٠7 MS ‏كزيت لزج عديم اللون؛‎ ‏المستخدم كعامل‎ 2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen ‏يحضر‎ Vo ‏الألكيلية كما يلي:‎ ‏جم )11,8 مللي جزئ جرامي)‎ YoY ‏محلول من‎ (0) 1-hydroxy-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester ‏جزئ جرامي)‎ LY) ‏جم‎ 2١ ‏جاف يتحد مع‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ Yo ‏في‎ ‏جم من‎ 1,١" ‏قم يضاف قطرة بقطصسرة‎ )780( sodium hydride ٠ ‏أثناء التبريد بالثلج. بعد ¥ ساعات يستخلص المحلول عند‎ 2-methoxy-ethoxymethyl chloride
Agia all ‏مائي وتفصل الحالة‎ sodium hydrogencarbonate ‏درجة حرارة الغرفة مع محلول‎ ‏وتتبخر تحت ضغط مخفض. للتنقية؛ يحلل كروماتوجرافي الناتج‎ sodium sulfate ‏تجفف على‎ ‏و6008 كمادة تصفية.‎ methylene chloride ٠:4 ‏الخام على هلام 511168 بإستخدام خنيط‎ ‏جم من‎ VY ‏ينتج‎ Al ‏جم من المادة‎ ١,55 ‏بالإضافة إلى‎ Ye 1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester; (M)* ٠٠١ :MS vay
£9. ‏بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال *(ب)-(ج)؛ ينتج من‎ (B) 1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalene-2-carboxylic acid methyl ester «lithium aluminium hydride ‏بالإختزال بواسطة‎ [1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen-2-yl]-methanol, :MS ¢2-chloromethyl-1-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalen ‏والذى يتحول إلى‎ (M)* YA. ‏(ى) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[ 1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2- + ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏في مثال‎ WS S-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazole ‏(ح)] بواسطة‎ ١١7١7 ‏أمثال‎ ٠ ‏يعطي‎ (6 (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-thiophen-2- yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (MAH) IVY MS ‏كزيت لزج. عديم اللون؛‎ ‏(ك) الألكيلية‎ re (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏كما في مثال‎ 5-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazole ‏[مثال ١+(ج)] بواسطة‎ ‏(ه)؛ يعطى‎ 4 (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]Joxadiazol-5- Y. ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 841 DMS ‏كزيت لزج؛ عديم اللون؛‎ ‏(ل) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester 7 ‏كما في مثال‎ S-bromomethyl-3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazole ‏بواسطة‎ ])ج(7+1١‎ Jad ‏يعطي‎ (3): ‏ل‎
£9) (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-3- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
M+H)* 0AY :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(م) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- ° piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester [Arch.Pharmazie (1971), 425] 4-chloromethyl-2-phenyl-oxazole ‏(ه)] مع‎ ١٠١ ‏[مثال‎ ‏كما في مثال 4 (ه) يعطي‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-oxazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ve (M+H)* 10): MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏(ن) الألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethox y-naphthalen-2 -ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏كما‎ [Chem.Calc. (1961), 2887] 4-chloromethyl-2-phenyl-thiazole ‏(ه)] مع‎ ١١" ‏إمثال‎ oe ‏في مثال 4؛(ه) يعطي‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-phenyl-thiazol-5- ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (MFH)™ TTY MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح ؛‎ ‏(س) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز) بالألكيلية‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1 -carboxylic acid tert.-butyl ester [(z)' YY ‏[مثال‎ 2-chloromethyl-1 -(2-methoxy-ethoxy)-naphthalene ‏[مثال 487 (ب)] مع‎ (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-[1-(2 -methoxy-ethoxy)-naphthalen-2- Yo ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vay
الذي منه بإزالة مجموعة ‎allyl‏ بواسطة ‎bis-(triphenylphosphine)-palladium(Il) diacetate‏ كما في مثال ‎١٠97‏ (ه) ينتج ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[1-(2-methoxy-ethoxy)-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ © ثم الألكيلية بواسطة ‎3-phenyl-isoxazol-5-ylmethyl ester‏ كما في مثال 4 ؛(ه) يعطي ‎(3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxy-ethyoxy)-naphthalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-phenyl-‏ ‎isoxazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللونء ‎:MS‏ 17626 '(11+. (ع) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال 4 ؛(ه)؛ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ١‏ ‎ester‏ ‏[مثال 46 (ب)] مع ‎methanesulfonic acid 3-phenyl-isoxazol-5-ylmethyl ester‏ فينتج ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎٠‏ بالألكيلية مرة أخرى مع ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene‏ ‎[J.0rg.Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]‏ كما في مثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎{(M+H)* ٠١ MS‏
‎٠‏ (ف) الألكيلية ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏بواسطة ‎1-methoxy-2-bromomethylnaphthalene‏ [مثال 7(و)] كما في مثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3RS,4RS)-3-(1-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-phenyl-isoxazol-5-‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) +7١ MS‏ تحضير ‎5-bromomethyl-[1,2,4]oxadiazoles‏ المبدل المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي: ‎vay‏
‎5-bromomethyl-3-(2-methoxyphenyl)-[1,2,4]oxadiazole,‏ - ‎5-bromomethyl-3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-[1,2,4]-oxadiazole,‏ - ‎S-bromomethyl-3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazole,‏ - ‎5-bromomethyl-3-thiophen-2-yl-[1,2,4]Joxadiazole and‏ - ‎5-bromomethyl-3-furan-2-yl-[1,2,4]Joxadiazole °‏ - يتأثر بطريقة ‎AL‏ الموصوفة في 2174-2183 ,26 ,1986 ‎.J.Med.Chem.‏ ‏يصنع ‎3-phenyl-isoxazol-5-ylmethyl ester‏ المستخدم كعامل الألكيلية كما يلي: ‎VE (0)‏ جم ‎١١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎N-chlorosuccinimide‏ يضاف عند -<١٠7"مئوية‏ إلى محلول من ‎1,7١‏ جم ‎benzaldehyde oxime‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎methylene chloride‏ بعد ‎٠‏ ساعتين محلول من ‎١‏ جم ‎V,€ triethylamine‏ جم من ‎(RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran‏ ‏في © ملليلتر من ‎methylene chloride‏ يضاف بالتقطير. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات؛ ثم يقطر المذيبء وللتنقية؛ يحلل كروماتوجرافيا الناتج الخام على هلام ‎silica‏ مستخدما ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية. فينتج 1,48 جم من ‎(RS)-3-phenyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-isoxazole Vo‏ كساتل عديم اللون؛ ‎Yo MS‏ (1). ‎١‏ الإزالة التالية لمجموعة ‎THP‏ تؤثر كما في مثشال 7*©(ج). الناتج ‎(3-phenyl-isoxazol-5-yl)-methanol‏ ‏يتحول تبعا للطريقة المعروفة في المراجع إلى ‎Methanesulfonic acid 3-phenyl-isoxazol-5-ylmethy! ester Y.‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎Yor :MS‏ +(04. مثال ‎١١١‏ ‏(أ) معلق ‎١3,37‏ جم ‎١1(‏ جزئ جرامي) من ‎(E)-3-(4-pyridyl)-2-propenal [Tetrahedron Letters 26, 6447 (1985)]‏ ‎ve‏ و57,ر١‏ جم ‎٠١(‏ جزئ جرامي) من ‎2-(phenylsulfonyl)-acetamide [Synthesis 1987, 56]‏ ‎vay‏
£9¢ في 700 ملليلتر من ‎ethanol‏ يتحد بالتقطير عند درجة حرارة الغرفة أثناء التقليب خلال ‎١5‏ دقيقة بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر من محلول ‎Triton B‏ (740 في ‎(methanol‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة وتحت إرتداد البخار لمدة 0 دقيقة. بعد التبريد يتحد الخليط بواسطة ‎alle ٠٠١‏ من ‎acetic acid‏ الجليدي ويسخن بعد ذلك تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين ونصف. ثم؛ يتبخر في م شفاط تيار ماء؛ يتحد بواسطة ‎You‏ ملليلتر من ‎elo‏ يتبعه ‎VE‏ جم (7© جزئ جرامي) من ‎sodium acetate‏ ويتبخر مرة أخرى. يؤخذ المتبقي في ‎«methylene chloride‏ يرشح. يتبخر المرشح وهذا المتبقي الناتج ‎sale)‏ بللورته من ‎isopropanol‏ فينتج 7,9 جم (777 نظريا) من ‎ 1H-[4,4"]bipyridin-2-one‏ بللورات مائلة للإصفرار؛ درجة الإنصهار 715-777 مئوية. (ب) يضاف ‎Vo‏ ملليلتر من ‎methyl iodide‏ إلى معلق 4 جم ‎oY,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎1H-[4,4Tbipyridin-2-one ٠٠‏ في ‎You‏ ملليلتر من ‎N N-dimethylformamide‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. ثم يضاف ‎Yoo‏ ملليلتر ‎ether‏ قطرة قطرة ويرشح الراسب المتكون؛ يغسل بواسطة ‎ether‏ ويجفف بالشفط العالي. فينتج 19,8 جم )£37 نظريا) من ‎1-methyl-4-(2-o0x0-1,2-dihydropyridin-4-yl)-pyidinium iodide‏ ‎١‏ كبللورات مائلة للإصفرار؛ درجة الإنصهار 7111-84 "مئوية. (ج) يعلق “,© جم )119 مللي جزئ جرامي) من ‎1-methyl-4-(2-o0x0-1,2-dihydropyridin-4-yl)-pyidinium iodide‏ في ‎٠‏ ملليلتر من ‎methanol‏ ويتحد جزء جزء تحت جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة بواسطة ‎١,١‏ جم (79 مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydridoborate‏ عندئذ؛ يسخن خليط ‎Jelly.‏ تحت إرتداد البخار لمدة © ساعات وثم يتبخر بشفاط تيار ماء. يقسم المتبقي الناتج بين محلول ملح طعام المشبع 5 ‎methanol /methylene chloride‏ )1:9( وتجفف حالات ‎methylene‏ ‎chloride‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر. إعادة بللورة المتبقي من ‎methanol‏ ‎ethyl acetate‏ فينتج أخيرا ‎7,١‏ جم ‎(Las AE)‏ من ‎I'-methyl-1',2",3",6'-tetrahydro- 1 H-[4.4']bipyridin-2-one‏ ‎ALL lls ve‏ للإصفرار: درجة الإنصهار: .727-75 "أمئوية. (د) يعلق ‎AM‏ جم )£7 مللي جزئ جرامي) من ‎I'-methyl-1',2',3",6"-tetrahydro- 1 H-[4.4']bipyridin-2-one,‏ ‎Vay‏
£90 ‎٠‏ مجم (7,4 مللي جزئ جرامي) من ‎lithium carbonate‏ و7 جم من مرشح جزيئي )£ أنجستروم) في ‎٠١‏ ملليلتر من ع©1,2-11000:086080؛ يتحد بواسطة ‎٠١( Alle ١,١‏ مللي جزئ جرامي) من ‎chloroformic acid 1-chloroethyl ester‏ ويسخن تحت إرتداد البخار لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. عندئذ يتبخر خليط بشفاط تيار ماء ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة مع ‎YY‏ ‏© جم ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ و7 جم ‎YE)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydrogencarbonate‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎[dioxane‏ ماء ‎.)٠:7(‏ يتبخر الخليط مرة أخرى بشفاط تيار ماء ويقسم المتبقي الناتج بين ‎٠١ hydrochloric acid 3 methylene chloride‏ عياري. تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ ويعاد بللورته من ‎ether‏ فينتج 0,74 جم (719 نظريا) من ‎2'-0x0-1',2",3,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١‏ كمادة صلبة صفراء اللون؛ ‎YYV IMS‏ '(1+1. (ه) 50 جم ‎VA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2'-0x0-1',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ 8 جم )0,¥ مللي جزئ جرامي) من ‎(2-bromo-ethoxy)-benzene‏ و78 جم )6,¥ مللي ‎Ve‏ جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ يسخن عند ©7"مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعة في ‎١‏ ملليلتر من ‎.acetonitrile‏ عندئذ؛ يتبخر خلبيط التفاعل بشفاط تيار ماء ويقسم بين ماء ‎«methylene chloride s‏ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحعدة علسى ‎cmagnesium sulfate‏ تتبخر ويحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎.)1:١( ethyl acetate /methylene chloride‏ فينتج ‎١,4١‏ جم ‎(Loki Z0A)‏ من ‎2'-0x0-1'-(2-phenoxy-ethyl)-1',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4"bipyridine-1-carboxylic Y.‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة صفراء اللون غير بللورية؛ ‎(M+H)* YAY MS‏ (و) يذاب ‎١7‏ جم ‎lle ١©(‏ جزئ جرامي) من ‎2'-0x0-1'-(2-phenoxy-ethyl)-1',2",3,6-tetrahydro-2H-[4,4'Tbipyridine- 1 -carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester Yo‏ في © ملليلتر من ‎¢1,2-dimethoxyethane‏ يتحد بواسطة 0,) مجم من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي ‎borane-tetrahydrofuran‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎$A‏ ساعة. عند ذلك يضاف ‎١‏ ‎vay‏
£41 ملليلتر أخرى في محلول ‎١‏ جزيئي جرامي ‎borane-tetrahydrofuran‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠0‏ ساعة أخرى. ثم؛ يضاف 0,¥ ملليلتر من 7286 12011 في ماء يتبعه ‎Y,0‏ ‏ملليلتر محلول ‎hydrogen peroxide 77٠0‏ في ماء أثناء التبريد بثلج ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. ‎andy dixie‏ محلول التفاعل بين الماء و10:106© 01161031606 تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة على ‎amagnesium sulfate‏ تركز ويحلل كروماتوجرافيا المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ بواسطة ‎methanol /methylene chloride‏ )0:90( فينتج ‎VV‏ ‏مجم ‎71١(‏ نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-2'-0x0-1'-(2-phenoxy-ethyl)-3,4,5,6,1',2"-hexahydro-2H-‏ ‎[4,4']-bipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎0s‏ في شكل مادة صلبة صفراء غير بللورية؛ ‎AMY 414 MS‏ (ز) يتحد محلول من ١؟‏ مجم )100+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-2"-0xo0-1'-(2-phenoxy-ethyl)-3,4,5,6,1',2'-hexahydro-2H-‏ ‎[4,4']-bipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Vo‏ مجم ‎TA)‏ + ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalene‏ في *, ملاليلتر ‎dimethylformamide ٠٠‏ بواسطة ؛ مجم ‎AY)‏ + ,+ مللي جسزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ ‎flow)‏ مشتت في زيت أبيض) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة نصف ساعة. ثم يجزأ محلول التفاعل بين ‎clog ether‏ وتجفف حالات ‎ether‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ ويركز بشفاط تيار الماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ مع ‎[methylene chloride‏ ‎methanol‏ )0:40( فينتج ‎٠١‏ مجم ‎VY)‏ نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-(2-phenoxy-ethyl)-1',2",3' 4! 5' 6'- Y.‏ ‎hexahydro-1H-[4,4'Ibipyridin-2-one-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة صفراء غير بللورية؛ ‎(MHH)* 000 :MS‏ (ح) يذاب ‎٠١‏ مجم )007+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-(2-phenoxy-ethyl)-1'2",3',4',5".6'-‏ ‎hexahydro-1H-[4,4'Tbipyridin-2-one-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في ¥ ملليلتر ‎amethylene chloride‏ يتحد بواسطة 560 مجم ‎VA)‏ مللي جزئ جرامي) ‎zine bromide‏ غير مائى ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. عندئذ. يصب خليط
Vay
7ف التفاعل إلى محلول ‎sodium carbonate‏ مائي المستخلص مع ‎.methylene chloride‏ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر ويحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ بخليط ‎methanol 5 methylene chloride ٠:9‏ كمادة تصفية. فينتج 5,8 مجم )7770 نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-3"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-(2-phenoxy-ethyl)-1',2' 3',4',5',6'- °‏ ‎hexahydro-1H-[4,4'|bipyridin-2-one‏ ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير بللورية؛ ‎MS‏ :£20 *(0/4+11. مثال ‎١٠١١‏ ‏(أ) يذاب ١؛‏ جم ‎IVY)‏ جزئ جرامي) من ‎2,5-dibromopyridine‏ و١١١٠‏ جسم ‎VY) ٠‏ ,+ جزئ جرامي) من ‎3-phenyl-1-propyne‏ في .£0 ملليلتر ‎triethylamine‏ ‏تحت جو ‎argon‏ ومع إزالة الرطوبة؛ يتحد أثناء التبريد بالثلج بواسطة ‎VEL‏ مجم (88, مللي جزئ جرامي) من ‎copper() iodide‏ ولا,؟ جم ‎YAN)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎bis-(triphenylphosphine)palladium dichloride‏ ويقلب الخليط عند صفر- *#"مثوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ‎clinic‏ يصب محلول التفاعل على ماء- ‎ve‏ ثلج ويستخلص بواسطة ‎cmethylene chloride‏ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة على ‎magnesium sulfate‏ تتبخر ويحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ مرة مع ‎methylene chloride‏ ومرة مع عصة«عط/ ‎ethyl acetate‏ )1:9( فينتج ‎YV‏ جم ‎70V)‏ نظريا) من ‎5-bromo-2-(3-phenyl-prop-1-ynyl)-pyridine‏ كمادة صلبة عديمة للون؛ ‎YVY MS‏ 7 11(7). 0 )«( يذاب ‎١١‏ جم ‎TY)‏ 0,0 جزئ جرامي) من ‎5-bromo-2-(3-phenyl-prop-1-ynyl)-pyridine‏ ‏في ‎٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يتحد بواسطة ‎١5١0‏ مجم ‎platinum oxide‏ ويهدرج في جو ‎hydrogen‏ ‏لمدة ساعة واحدة. ثمء يرشح خليط التفاعل على ‎A‏ + ميكرون مرشح ‎cellulose‏ ويتبخر بشفاط تيار الماء. يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ بواسطة ‎-methylene chloride‏ ‎vo‏ فينتج ‎OF‏ جم ( 7¥ نظريا) من ‎S-bromo-2-(3-phenyl-propyl)-pyridine‏ في شكل زيت أصفر؛ ‎-(M-vinylbenzene)™ YY AVY MS‏ ‎vay‏
اا (ج) يضاف قطرة بقطرة ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ‎٠,6‏ جزيئي جرامي ‎n-butyllithium‏ في ‎hexane‏ (حوالي 0176 جزئ جرامي) إلى #,٠؟ ‎V0Y) alll‏ 2 جسزئ جرامي) من ‎diisopropylamine‏ يذاب في ©؛ ‎١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ تحت جو ‎argon‏ ومع إزالة الرطوبة بحيث لاترتفع درجة الحرارة عن -٠7"مئوية.‏ وعند ذلكء يضاف قطرة بقطرة 79 جم ‎١.145( ©‏ جزئ جرامي) من ‎4-piperidone-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ يذاب فسي ‎٠5‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ طوال £0 دقيقة؛ ودرجة الحرارة محافظ عليها تحت -١7"مئوية.‏ بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق عند نفس درجة ‎bl all‏ يضاف قطرة بقطرة محلول من #86 جم ‎٠ v)‏ جزئ جرامي) من ‎N-phenyl-bis-(trifluoromethanesulfonamide)‏ في © ‎١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ خلال ٠؟‏ دقيقة بحيث لاترتفع درجة الحرارة عن -<١٠7“مئوية.‏ عندئذء يترك ‎٠‏ خليط التفاعل ‎lad‏ إلى صفرمئوية ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات أخرى ‎ca‏ ‏يتبخر محلول التفاعل عند ‎٠0‏ ؟"مئوية بشفاط تيار الماء ويحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على ‎basic aluminium oxide‏ مع ‎ethyl acetate [hexane‏ )1:9( فينتج ‎4١‏ جم (7/825 نظريا) من ‎4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎ae‏ في شكل زيت عديم اللون؛ ‎(MFHT 777 MS‏ )3( يعلق ‎٠,٠©‏ جم (7,4 مللي جزئ جرامي) من ‎«5-bromo-2-(3-phenyl-propyl)-pyridine‏ ‎١‏ ملليلتر )€,0 مللي جزئ جرامي) من ‎٠٠١ chexamethyldistannane‏ مجم ‎+,+A1)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎dtetrakis-(triphenylphosphine)-palladium‏ ؟ جم مرشح جزيئني )£ أنجستروم) وبللورات قليلة من ‎6-di-tert.-butyl-p-cresol‏ 2 في ‎Yo‏ ملليلتر ‎dioxane‏ ويقلب © خليط التفاعل عند ١٠٠”مئوية‏ تحت جو ‎argon‏ لمدة ¥ ساعات. ثم؛ يرشح خليط التفاعل؛ يتبخر بشفاط تيار الماء ‎ag‏ كروماتوجرافي المتبقي على هلام 511168 مع ‎ethyl acetate /hexane‏ ‎.)٠:(‏ فينتج 57 جم( تنظريا) من ‎2-(3-phenyl-propyl)-5-trimethylstannyl-pyridine‏ ‏في شكل زيت أصفر؛ ‎YAY MS‏ *(01+11). (ه) 7 جم (7,7 مللي جزئ جرامي) من ‎2-(3-phenyl-propyl)-5-trimethylstannyl-pyridine, Yo‏ 4 جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏
£44 ‎4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester,‏ ‏5 .. جم ‎A)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎٠٠١ lithium chloride‏ مجم ‎AT)‏ +,+ مللي جزئ جرامي) من ‎detrakis-(triphenylphosphine)-palladium‏ ¥ جم من مرشح جزيئي (؛ ‎oo‏ أنجستروم) وبعض بللورات من ‎2,6-di-tert.-butyl-p-cresol‏ يعلق في ‎4٠‏ ملليلقر من ‎1,2-dimethoxyethane‏ ويقلب خليط التفاعل تحت إرتداد البخار ‎Asal‏ ساعات تحت جو 0. عندئذ؛ يرشح الخليط؛ يتبخر بشفاط تيار الماء ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام 8 مع ‎ether [methylene chloride‏ (:1). فينتج ‎0,41١‏ جم (747 نظريا) من ‎6-(3-phenyl-propyl)-3',6'-dihydro-2' H-[3,4'Ibipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester 0‏ ‎cu‏ أصفر اللون» ‎(MHH)* ١794 MS‏ (و) ‎١247‏ جم )1,00 مللي جزئ جرامي) من ‎6-(3-phenyl-propyl)-3',6'-dihydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎١‏ - يذاب في ‎A‏ ملليلتر من ‎¢1,2-dimethoxyethane‏ يتحد بواسطة ‎١‏ ملليلتر من ‎١‏ جزيثشي جرامي محلول ‎borane-tetrahydrofuran‏ ويقلب عند ‎"٠١‏ إلى 435070 لمدة ؛ ساعات في قارورة مغلقة بسدادة ‎Teflon‏ عندئذ؛ يضاف ؟ ملللقر من ‎١‏ جزيثشي جرامي محلول ‎borane-tetrahydrofuran‏ مرة أخرى وبعد ‎YE‏ ساعة مرة أخرى يضاف ‎lle 7,١‏ من ‎١‏ ‏جزيني جرامي محلول ‎borane-tetrahydrofuran‏ ويقلب الخليط عند ‎”٠١‏ إلى ‎eto‏ لمدة ‎EA‏ ‎v.‏ ساعة بالكامل. ثم أثناء التبريد بثلج» 7 ملليلتر من ‎75٠0‏ محلول ‎KOH‏ في ‎ele‏ يتبعه إضافة + ملليلتر ‎77٠0‏ محلول ‎hydrogen peroxide‏ في ماء ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. عندئذ» يقسم محلول التفاعل بين ماء 5 ‎chloride‏ 016071606 تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة على ‎sulfate‏ 0880651070 تتبخر ويحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ بواسطة ‎methanol [ether‏ )1:13( فينتج ‎YAY‏ مجم (4 77 نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-(3-phenyl-propyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H- Yo‏ ‎[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛ ‎(MAH) YAY MS‏ ‎vay :‏ ous ‏(ز) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ©7١(ز)؛ من‎ (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-3',4',5',6'-tetrahydro- 2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فينتج‎ 2-bromomethylnaphthalen s (3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-6-(3-phenyl-propyl)-3',4',5',6'"-tetrahydro-2' H- ° [3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)Y* OFY IMS ‏كمادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ ‏من‎ ez) Yo ‏(ح)بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال‎ (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1',2',3',4',5',6'- hexahydro-[3,4'|bipyridine Ve ‏اللامائي فينتج‎ zine bromide ‏مع‎ BOC ‏بإزالة مجموعة‎ (3'RS,4'RS)-3"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1',2',3' 4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHHY® 477 IMS ‏كرغوة غير مبللورة عديمة اللون؛‎ 177 ‏مثل‎ ٠ ‏جم (7ا,8 مللي جزئ جرامي) من‎ ١7 ‏؛‎ )(( 5-bromo-2-(3-hydroxypropyl)-pyridine [J.Org.Chem. 53, 386 (1988)] ‏مللي جزئ‎ 0,4) lle ١,7 ‏يتحد مع‎ oN N-dimethylformamide ‏يذاب في € ملليلتر من‎ ‏يتبعه 7858 مجم (حوالي 0,8 مللي جزئ جرامي) من‎ benzyl bromide ‏جرامي) من‎ ‏في زيت معدني) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ 78 ٠ ‏مشتت (حوالي‎ sodium hydride ٠٠ «methylene chloride 5 ‏دقيقة. عندئذء يقسم محلول التفاعل بين ماء‎ 50 sad argon ‏تحت جو‎ «magnesium sulfate ‏المتعدة عنلسى‎ methylene chloride ‏تجفف حالات‎ silica ‏ترشح وتتبخر بشفاط تيار الماء. يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام‎ ‏فينتج 1,87 جم )+78 نظريا) من‎ (40:0) methylene chloride [ether ‏بواسمسطة‎ ‏كزيت أصفر اللون.‎ 2-(3-benzyloxy-propyl)-5-bromo-pyridine ٠ «2-(3-benzyloxy-propyl)-5-bromo-pyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 5,١( ‏جم‎ 5١ ‏(ب)‎ ‏مللي‎ +,VY4) ‏مجم‎ Vo. chexamethyldistannane ‏مللي جزئ جرامي) من‎ V,0) ‏ملليلتر‎ 3,3 vay ou) £) ‏؟ جرام من مرشح جزيئي‎ ctetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏جزئ جرامي) من‎ dioxane ‏ملليلتر من‎ YA ‏يعلق في‎ 2,6-di-tert.-butyl-p-cresol ‏أنجستروم) وبعض بللورات من‎ ‏"مئوية تحت جو 02800 لمدة ساعتين ونصف. عندنذ‎ ٠٠١ ‏ويقلب خليط التفاعل عند‎ ‏يرشح خليط التفاعل؛ يتبخر بشفاط تيار الماء ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على‎ ‏جم (7977 نظريا) من‎ ٠,4 ‏فينتج‎ .)٠:7( ethyl acetate [hexane ‏هلام 511168 مع‎ ©
YAY MS ‏كزيت أصفر اللون؛‎ 2-(3-benzyloxy-propyl)-5-trimethylstannanyl-pyridine (M+H)* ‏(ج) 47 جم )11% مللي جزئ جرامي) من‎ 2-(3-benzyloxy-propyl)-5-trimethylstannanyl-pyridine, ‏جم )€ مللي جزئ جرامي) من‎ ٠,27 ٠ 4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏مجم‎ 15١ dithium chloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١١,7( ‏جم‎ EVV (((—)) YJ) ‏؟ جرام من‎ tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏جزئ جرامي) من‎ Ale «,1Y4) 5٠ ‏يعلق في‎ 2,6-di-tert.-butyl-p-cresol ‏مرشح جزيئي (؛ أنجستروم) وبعض بللورات من‎ eo ‏ويقلب خليط التفاعل تحث إرتداد البخار لمدة ساعات تحت‎ 1,2-dimethoxyethane ‏ملليلتر من‎ ‏يرشح الخليط؛ يتبخر بشفاط تيار الماء ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على‎ (Xai argon ‏جو‎ ‏فينتج 0,07 جم )270 نظريا) من‎ (VY) ether /methylene chloride ‏هلام 511168 مع‎ 6-(3-benzyloxy-propyl)-3',6'-dihydro-2' 11-]3,4' ‏عتابي«وطاعمه -'1-انوسمتل 1م01[‎ acid tert.- butyl ester ‏أ‎ ‎AMHH)* 504 MS ‏كزيت أصفر اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١74( ‏جم‎ ١15 ‏(د)‎ ‎6-(3-benzyloxy-propyl)-3',6'-dihydro-2' H-[3,4'Tbipyridinyl-1'-carboxylic acid tert. butyl ester ‏جزيثشي جرامي‎ ١ ‏ملليلتر من‎ ١ ‏يتحد بواسطة‎ ¢1,2-dimethoxyethane ‏ملليلتر من‎ ١ ‏يذاب في‎ ve ‏ساعة. ثم أثناء‎ 97 sad ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ borane-tetrahydrofuran ‏محلول‎ ‎770 ‏ملليلتر من محلول‎ ١ ‏في ماء يتبعه‎ 16011 75 ٠ ‏ملليلتر من محلول‎ ١ ‏التبريد بثلج؛ يضاف‎
Vay oY ‏في ماء ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخار لمدة ساعتين. عندئذ؛ يقسم‎ hydrogen peroxide ‏المتحدة‎ methylene chloride ‏وتجفف حالات‎ methylene chlorides ‏محلول التفاعل بين ماء‎ ‏نظريا) من‎ ZAA) ‏مجم‎ ٠١١ ‏وتتبخر. فينتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎(3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-hydroxy-3'4',5',6'-tetrahydro-2' H- [3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ° ‏كزيت أصفر اللون؛ المستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ ‏(ه)_بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©"١(ز)؛ من‎ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H- [3,4"Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalen s+ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5",6'- tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH)? TA MS ‏في شكل زيت عديم اللون؛‎ ‏(و) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©"١(ح)؛ من‎ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'- Vo tetrahydro-2' H-[3,4"]bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ AY zine bromide ‏بواسطة‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3',4',5',6'- hexahydro-2' H-[3,4'|bipyridine .)21+11( £1V MS ‏في شكل زيت عديم اللون؛‎ Y.
AYA ‏مثال‎ ‏جزئ جرامي) يدخل في قطرات‎ ١,748 (a) ‏في‎ 78 ١( sodium hydride ‏جم مشتت‎ V4 (1) ١7# ‏في‎ i «benzyl alcohol ‏جزئ جرامي)‎ ١( ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في ؛‎ 4 AF ‏عند حد أقصى‎ ‏ملليلتر من 11,11-010©07110:800106 ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. عند‎ ‏جزئ جرامي) من‎ AT) ‏ذلك؛ 56,4 جم‎ vo 5-bromo-2-(2-trimethylsilyl)ethynyl-pyridine [J.Org.Chem. 53, 386 (1988)]
Vay
في + ملليلتر 1,11-0101607115020080106 يضاف في قطرات خلال ‎٠١‏ دقائق ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ‎cell‏ يصب خليط التفاعل في ‎٠٠٠١‏ ملليلتر محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبع ويستخلص مع :©. تغسل حالات ‎ether‏ المتحدة مع محلول ملح طعام مشبع؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 012806810000 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. © يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎.)٠:14( ether /methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎V4.0‏ جم (7717 نظريا) من ‎(E)-2-(2-benzyloxy-vinyl)-5-bromo-pyridine‏ ‏في شكل مادة صلبة مصفرة. (ب) ‎VV,0‏ جم (05007. جزئ جرامي) من ‎(E)-2-(2-benzyloxy-vinyl)-5-bromo-pyridine‏ ‎٠‏ يذاب في ‎Tow‏ ملليلتر 010606 يعالج مع حوالي ¥ جم ‎Raney nickel‏ (إرطب؛ مغسول مع ‎(toluene s methanol‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة في جو ‎VY sad hydrogen‏ ساعة. خلال هذه الفترة تضاف ثلاث كميات مماتلة من ‎nickel‏ (12008. عند ذلك؛ يرشح الخليط فوق وسادة ‎"Dicalite"‏ يتبخر في شفاط تيار ‎ele‏ ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎ether /methylene chloride‏ )0:90( بذلك نحصل على ‎١١,١‏ جم (775,4 نظريا) من مد ‎2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-bromo-pyridine‏ في شكل رغاوى محمرة؛ قاا: ‎(YAY‏ لحت ‎(M+H)*‏ ‏(ج) بالمثل لمثال ‎١١١7‏ (ب)-(د) من ‎2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-bromo-pyridine‏ عبر ‎2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-trimethylstannanyl-pyridine‏ إزيست ‎YAY MS tao‏ ‎[(M-CH,)*‏ وكذلك ‎4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl Y.‏ ‎ester and 6-(2-benzyloxy-ethyl)-3',6'-dihydro-2' H-[3,4'bipyridine-1'-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ [زيت عديم اللون؛ ‎MAH)" 7985 :MS‏ نحصل على ‎(3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-hydroxy-3',4',5',6"-tetrahydro-2' 11-]3,4[-‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 59 MS‏ د بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©"١(ز)؛‏ من ‎vay‏ og (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5",6'- tetrahydro-2' H-[3,4']-bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene 4 (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']- bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ° (M+H)* #57 :MS ‏صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛‎ sale ‏في شكل‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *©"١(ح)؛ من‎ (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4']-bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ SLY zine bromide ‏بواسطة‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ - ٠ (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3",4',5',6'- hexahydro-2' H-[3,4']-bipyridine (MHH)* £07 MS ‏في شكل صمغ بيج؛‎ 174 ‏مثل‎ ‏لمثال ١١١(ب)-(د)؛ من‎ Bally )( ve 5-bromo-2-methylsulfanyl-pyrimidine [J.Chem.Soc. 1953, 3129] ‏(زيت مصفر) وكذلك‎ 2-methylsulfanyl-5-trimethyl-stannanyl-pyrimidine ‏عبر‎ ‎4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, and 4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester Y. ‏ا(تتخا)ء نحصل على‎ ٠١ MS ‏مادة صلبة مائلة إلى الصفرة‎ (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-piperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)" 777 MS ‏صلبة مصفرة غير متبلورة؛‎ sale ‏في شكل‎ ‏من‎ (O)V YO ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ Yo (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay
0.0 ‎2-bromomethylnaphthalene 5‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-yl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛ ‎(M+H)* £171 :MS‏ © (ج) ‎IVA‏ جم ‎YT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ يذاب في © ملليلتر ‎methylene chloride‏ يتحد مع ‎1١١‏ جم (حوالى 0,47 مللي جزئ جرامي) من ‎m-chloroperbenzoic acid‏ (حوالي 7970)؛ ‎lly‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ‎٠‏ ساعات؛ يتحد مع 056 جم إضافي (حوالي ‎0,٠١‏ مللي جزئ جرامي) من ‎m-chloroperbenzoic acid‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة إضافية. عند ذلك يقسم خليط التفاعل بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎soda‏ مشبع وتجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 00880651077 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يتبلور الناتج المتبقي من ©6016. بذلك نحصل على ‎0,٠٠7‏ جم )778 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsilfonyl-pyrimidine-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MHH)* £34 :MS‏ (د) ‎0.07١‏ جم ‎YE)‏ + مللي جزئ جرامي) ‎potassium tert.-butylate‏ يوضع في ‎١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويضاف في قطرات عند صفر مئوية 0.0748 جم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) »| من ‎3-benzyloxy-propanol‏ مذاب في 0,+ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ بعد التقليب عند صفر”مئوية ‎V0 Baal‏ دقيقة يضاف في قطرات عند نفس الحرارة 0044 جم ‎Ye)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ مذاب في ‎١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. عند ذلك يصب الخليط على ثلج- ماء ويستخلص مع ‎ether‏ تغسل حالات ‎ether‏ المتحدة مع محلول ملح طعام مشبع؛ تجفف فوق ‎amagnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ‎cele‏ ‏ل
0.1 يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol /methylene chloride‏ (2:95). بذلك نحصل على 009776 جم )777 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-5-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎A(M+H)* 886 MS‏ (ه)_بطريقة ‎Alles‏ للموصوف في مثال © "١(ح)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-5-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎SLY zine bromide‏ نحصل على ‎2-(3-benzyloxy-propoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- Ve‏ ‎yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل صمغ مصفر؛ ‎(MHH)* 482 :MS‏ مثال ‎١٠١١‏ ‎١45 (i)‏ جم ‎YA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxy-ethyl)-3'-hydroxy3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']- Vo‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 78١(ج)]‏ مذاب في ‎٠‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ يتحد مع ¥,+ ملليلتر ‎acetic acid‏ ‎YOu‏ مجم من ‎palladium‏ على فحم نباتى )+ )7( ويقلب خليط التفاعل في جو ‎hydrogen‏ لمدة ‎VE‏ يوم. بعد ذلك؛ يرشح الخليط فوق ‎١,48‏ ميكرو مرشح ‎cellulose‏ ويتبخر في شفاط تيار ماء. © يقسم الناتج المتبقي بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎soda‏ مشبعء؛ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 01188086510100 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. بعد ذلك يحلل كروماتوجرافي الناتج الخام على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol /methylene chloride‏ )2:90( بذلك نحصل على 0,882 جم ‎(Loki TAL)‏ من ‎(3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-(2-hydroxy-ethyl)-3 45" 6'-tetrahydro-2" H-[3,4]-‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ في شكل صمغ عديم اللون؛ ‎(MAH) 7١ MS‏ (ب) ‎١47‏ جم )1,67 مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏ oY (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-(2-hydroxy-ethyl)-3',4',5',6"-tetrahydro-2' H-[3,4']- bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester,
Y,¥) ‏و 77 ملليلتر‎ 3-dimethylaminopyridine ‏جم )1,0 مللي جزئ جرامي) من‎ +, VA +,00 ‏ويتحد مع‎ methylene chloride ‏يوضع في © ملليلتر‎ triethylamine ‏مللي جزئ جرامي)‎ ‏بعد التقليب عند درجة حرارة‎ .bromotriphenylmethane ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏جم‎ ٠ ‏و8 جم‎ triethylamine ‏ملليلتر (7,7 مللي جزئ جرامي)‎ «FY ‏ساعة يضاف‎ ١١6 ‏الغرفة لمدة‎ ‏إضافى ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ bromotriphenylmethane ‏مللي جزئ جرامي)‎ V,0) soda ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏التفاعل بين‎ Jada ‏الغرفة لمدة ساعة إضافية. عند ذلك؛ يقسم‎ ‏ترشح وتتبخر‎ magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ methylene chloride ‏مشبع وتجفف حالات‎ ‏في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام 11168 مع‎ ٠ ‏جم (7487 نظريا) من‎ ٠,17 ‏بذلك نحصل على‎ (0:90) methanol ‏عد 1بطاع0/‎ chloride (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-(2-trityloxy-ethyl)-3',4',5",6"-tetrahydro-2' 11-]3,4[- bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester {(M+H)* 037 :MS ‏في شكل رغوة عديمة اللون؛‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 59 "١(ز)؛ من‎ ١ (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-(2-trityloxy-ethyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']- bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene (3'RS,4'RS)-3"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(2-trityloxy-ethyl)-3',4',5',6'-tetrahydro- 2' H-[3,4']-pyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.
A(MAH)" 7٠٠٠6 MS ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١5( ‏جم‎ To ‏(د)‎ ‎(3'RS,4'RS)-3"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(2-trityloxy-ethyl)-3',4',5",6'-tetrahydro- ‎2 H-[3,4']-bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ويتحد بسرعة عند درجة حرارة الغرفة مع محلول‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ A ‏يذاب في‎ vo ‏في ؟ ملليلتر‎ trifluoroacetic anhydride ‏و 540 مجم من‎ trifluoroacetic acid ‏مجم من‎ 6 ‏يضاف‎ (zh ‏ثانية. عند ذلك؛ أثناء التبريد مع‎ ٠٠ ‏ويقلب خليط التفاعل لمدة‎ methylene chloride
Vay
‎¥,Y‏ ملليلتر ‎triethylamine‏ يليه ؟ ملليلتر ‎methanol‏ ويقلب الخليط بدون تبريد لمدة ‎٠١‏ دقائق. عند ذلك؛ يقسم خليط التفاعل بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎soda‏ مشبع؛ تجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 01880651017 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎methanol /methylene chloride‏ )0:80( بذلك نحصل على ‎١,184‏ جم ‎ZAY)‏ نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-6-(2-hydroxy-ethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-tetrahydro-‏ ‎H-[3,4']-bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ '2 في شكل مادة صلبة غير متبلورة؛ برتقالية اللون؛ ‎A(M+H)" £17 :MS‏ (ه) 050 جم ‎١174(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎6-(2-hydroxy-ethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3'4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']- ٠١‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ و077١‏ جم ‎1Y3)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎2-chloro-benzothiazole‏ يذاب في ‎lle ١,8‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ ويتحد مع ‎١004‏ جم (حوالي ‎759٠‏ في زيت معدني؛ حوالي ‎٠,١١7‏ ‏مللي جزئ جرامي) من ‎sodium hydridie‏ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة £ ‎oe‏ ساعات ونصف. عند ذلك؛ يتحد الخليط مع ثلج- ‎ele‏ ويستخلص مع ‎ether‏ تجفف حالات ‎ether‏ ‏المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎.)١:١( ether [methylene chloride‏ بذلك نحصل على 0087 جم (7970 نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-vinyl-3',4',5",6'-tetrahydro-2' H-[3,4']-‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(MAH) 447 DMS‏ (و) 051 جم ‎١.091(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-vinyl-3'4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']-‏ ‎bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Yo‏ 0085+ جم ‎+,¥Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2-mercaptobenzothiazole‏ يذاب في ‎١,8‏ ملليلتر ‎cacetonitrile‏ يتحد مع ‎oY‏ ملليلتر ‎VY)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من محلول ‎sodium methylate‏ 1 جزيئي جرامي في ‎methanol‏ ويقلب عند ‎00°A‏ 4 لمدة ‏ ساعات ونصف. عند ذلك ‎vay‏
0.9 يتبخر خليط التفاعل ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎hexane [ethyl acetate‏ (7:7). بذلك نحصل على ‎5٠0‏ 0,0 جم ‎ZVY)‏ نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[2-(2-thioxo-benzothiazol-3-yl)-ethyl]-‏ ‎3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-{3,4"]bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ 0 في شكل مادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛ ‎AM+H)* 11١ MS‏ (ز) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال * "١(ح)؛‏ من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[2-(2-thioxo-benzothiazol-3-yl)-ethyl]-‏ ‎3',4',5",6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎ALY zine bromide‏ نحصل على ‎3-[2-[(3'RS,4'RS)-3'"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2",3',4',5',6"-hexahydro- ٠١‏ ‎[3,4']bipyridin-6-yl]-ethyl]-3H-benzothiazole-2-thione‏ ‏في شكل ‎sale‏ صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎MS‏ 87 (01711. مثال ‎١3١‏ ‏(أ) ‎١٠٠‏ جم )107+ مللي جزئ جرامي) من ‎5-bromomethyl-3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazole vo‏ [منال ‎YY ([YVE‏ ,+ جم من ‎V0 g potassium carbonate‏ ,+ جسم مسن ‎sodium hydrogencarbonate‏ يقلب عند 48710 لمدة ‎€Y‏ ساعة في خليط من £0 ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ و ‎١‏ ملليلتر ماء. عند ‎dd‏ يبرد خليط التفاعل؛ يخفف مع ماء ويستخلص مع ‎ether‏ تجفف حالات ‎ether‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 008806510270 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ‎ve‏ ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎ether /methylene chiroide‏ ‎.)٠:9(‏ بذلك نحصل على 0.041 جم )270 نظريا) من ‎[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-methanol‏ ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MT ٠١ MS‏ (ب) ‎0.05٠‏ جم )118 مللي جزئ جرامي) من ‎[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-methanol Yo‏ و0454 جم )0019+ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏ oy. (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidine-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يتحد أثناء التبريد‎ (N N-dimethylformamide ‏[مثال 4 "١(ج)] يذاب في 0,« ملليلتر‎ ‏في زيت معدني؛ حوالي 0.7 مللي جزئ جرامي)‎ 76٠ ‏جم (حوالي‎ ١0095 ‏مع ثلج مع‎ ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. عند ذلك؛‎ sodium hydride ٠ ‏المتحدة فوق‎ ether ‏تجفف حالات‎ ether ‏مع‎ palin yg ‏يتحد الخلبط مع ثتلج- ماء‎ ‏ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على‎ 14806510710 sulfate ‏جم (794 نظريا) من‎ oY ‏بذلك نحصل على‎ ether ‏مع‎ silica ‏هلام‎ ‎(3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethox y]-pyrimidin-5- yl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ve (MHH)" TYA IMS ‏في شكل صمغ محمر غير متبلور؛‎ (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©١١(ح)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-pyrimidin-3-‏ ‎yl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎SY zine bromide‏ نحصل على ‎2-[3-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine ‎(M+H)* oYA MS ‏في شكل مادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛‎
VEY ‏مثال‎ ‏»| )( “,7 جم ‎٠١(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎3-benzyloxy-1-bromo-propane‏ وا جم ‎V+)‏ ‏مللي جزئ جرامي) ‎thiourea‏ يسخن تحت إرتداد البخار في © ملليلتر ‎sad ethanol‏ ¥ ساعات ونصف. عند ذلك؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتحد مع +,» جم )10 مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydroxide‏ في ‎١‏ ملليلتر ماء ويقلب تحت جو ‎argon‏ لمدة ؟ ساعات إضافية. عند ذلك يحمض الخليط مع ‎hydrochloric acid‏ مخفف ويستخلص مع ‎ether‏ تجفف حالات ‎ether vo‏ المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎.)١:١( methylene chloride /hexane‏ بذلك نحصل على 8 جم ‎ZAY)‏ نظريا) من ‎3-benzyloxy-propane-1-thiol‏ كسائل عديم اللون. ‏ل
AR
3-benzyloxy-propane-1-thiol ‏من‎ ؛)بي(١"‎ ١ Jha ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوف في‎ (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏[مثال 4"١(ج)] نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-yl]-3-(naphthalen-2- ° ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MEH) 600 IMS ‏في شكل مادة صلبة غير متبلورة بلون قرمزي؛‎ (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *"١(ح)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propylsulfanyl)-pyrimidin-5-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎zine bromide‏ لامائي نحصل على ‎2-(3-benzyloxy-propylsulfanyl)-5-[(3RS,4R S)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(M+H)* 2+ + MS‏ ‎Yo‏ مثال ‎١١١‏ ‎١5 ()‏ جم ‎Y,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎3-benzyloxy-1-bromo-propane‏ يتحد مع ‎Y,0‏ ‏ملليلتر محلول ‎7١ methylamine‏ في ‎ethanol‏ ويقلب عند ١٠”مئوية‏ في وعاء مغلق لمدة ‎٠١‏ ‏ساعات. عند ذلك؛ يتحد الخليط مع ثلج- ماء ويستخلص مع ‎ether‏ تجفف حالات ‎ether‏ المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبفي ‎٠‏ على هلام ‎silica‏ مع ‎.)١:( methanol /methylene chloride‏ بذلك نحصل على 0,16 جم (741 نظريا) من ‎(3-benzyloxy-propyl)-methylamine‏ كزيت عديم الأون. )=( 4,00 جم ‎AE)‏ ,+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3-benzyloxy-propyl)-methylamine‏ روت جم ‎VT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ [مثال 9"١(ج)]‏ يقلب عند 0“”مئوية في © ملليلتر ‎triethylamine‏ لمدة ‎١8‏ ساعة تحت جو ‎argon‏ عند ذلك؛ يتحد الخليط مع ثلج- ماء ويستخلص مع ‎ether‏ تجفف حالات ‎ether‏ المتحدة ل
ااي فوق ‎magnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎١:١ ) ethyl acetate [methylene chloride‏ 01 بذلك نحصل على ‎٠,١7٠‏ ‏جم (7997 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloxy-propyl)-methylamino]-pyrimidin-5-y1]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ في شكل صمغ بني؛ ‎(MAH) 844 MS‏
(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *"١(ح)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloxy-propyl)-methylamino]-pyrimidin-5-yl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎٠‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎ALY zine bromide‏ نحصل على ‎(3-benzyloxy-propyl)-methyl-[5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl]-amine‏
‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(MH) £9A :MS‏ مثال ؛ ‎١١‏ ‎vo‏ )7( 5 جم )0 مللي جزئ جرامي) من ‎3-benzyloxy-1-bromo-propane‏ و١٠‏ جم )0,0 مللي جزئ جرامي) ‎potassium phthalimide‏ يقلب عند 60-70 مئوية في ‎٠١‏ ملليلتر ©010<ة11,11-010©171001 لمدة ساعتين. عند ذلك؛ يتحد الخليط مع ثلج- ماء وترشح المادة المترسبة المتكونة عند ذلك؛ تغسل بالماء وتجفف فوق ‎phosphorus pentoxide‏ في شفاط تيار ماء. بذلك نحصل على ‎٠,4‏ جم (5 4 نظريا) من ‎2-(3-benzyloxy-propyl)-isoindole-1,3-‏ ‎dione #3‏ كمادة صلبة عديمة اللون. (ب) ؛.٠جم ‎£,Y)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎2-(3-benzyloxy-propyl)-isoindole-1,3-dione‏ ‏4 4,+ ملليلتر ‎hydrazine monohydrate‏ يقلب عند ١٠٠"مئوية‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ مطلق تحت جو ‎argon‏ لمدة ساعتين. بعد التبريد يتحد الخليط مع ‎ether‏ يرشح وتتبخر المادة المرشحة. بذلك نحصل على 0,75 جم )1 4 نظريا) من ‎3-benzyloxy-dipropylamine‏ كزيت مصفر ‎Yo‏ خفيف. (ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎١١7‏ (ب)ء من ‎3-benzyloxy-dipropylamine‏ و ‎vay‏
ات ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidine-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 4"١(ج)]‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propylamino)-pyrimidin-5-yl ]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ في شكل صمغ بني؛ ‎(M+H)* AY (MS‏
(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال *١"١(ح)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxy-propylamino)-pyrimidine-5-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎٠‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎ALY zine bromide‏ نحصل على ‎(3-benzyloxy-propyl)- {5-[(3RS,4R S)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎pyrimidin-2-yl}-amine‏ ‏في شكل صمغ بني؛ ‎(MAH) 487 IMS‏ مثال ‎ae‏ ‎vo‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©"١(ح)‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ لامائي: ()- من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ إمثال ‎[(Q va‏ نحصل على ‎2-methylsulfanyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛ ‎{MHH)T 71١ MS‏ ()- من ‎(3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-oxy-3',4',5",6'- vo‏ ‎tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ نحصل على ‎Vay‏
(3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3',4',5',6'- hexahydro-[3,4'bipyridine-1-oxide
في شكل زيت ‎ane‏ اللون؛ ‎{MFH)™ 487 MS‏
()- من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1-oxy-3',4',5",6'- °‏ ‎tetrahydro-2' H-[3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
نحصل على ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalene-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1',2',3',4',5',6'-‏ ‎hexahydro-[3,4']bipyridine-1-oxide‏
{(M+H)* £07 MS ‏في شكل مادة صلبة مصفرة غير متبلورة؛‎ ٠
)4( من ‎(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[2-(4-phenyl-butylamino)-pyrimidin-5-‏ ‎yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
نحصل على ‎[5-[(3RS,4RS)-3-~(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]-(4- Yo‏ ‎phenyl-butyl)-amine‏
في شكل مادة صلبة محمرة غير متبلورة؛ ‎(MAH) £7V MS‏
)0( من ‎(3RS,4RS)-4-{2-[methyl-(4-phenyl-butyl)-amino]-pyrimidin-5-yl }-3-(naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏
نحصل على ‎Methyl- {5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-‏ ‎yl}-(4-phenyl-butyl)-amine‏ ‏في شكل ‎sale‏ صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(MH) ¢AY IMS‏ ‎Yo‏ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (ب) 0.07/4 جم )17+ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏ oye (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3'4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يتحد مع £1 + ,+ جم (حوالي‎ «methylene chloride ‏ملليلتر‎ V,0 ‏يذاب في‎ [(—2)) YY ‏[مثال‎ ‏ويقلب الخليط عند‎ (ZV ‏(حوالي‎ m-chloroperbenzoic acid ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 4 methylene chloride ‏دقيقة. عند ذلك؛ يقسم خنليط التفاعل بين‎ Vo ‏م درجة حرارة الغرفة لمدة‎ «magnesium sulfate ‏المتحدة فرق‎ methylene chloride ‏مشبع وتتحد حالات‎ soda ‏ومحلول‎ ‏مع‎ silica ‏ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج المتبقي على هلام‎ ‏جم (47 7 نظريا) من‎ oo VY ‏بذلك نحصل على‎ (0:90) methanol /methylene chloride (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-oxy-3',4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ .04+11(+ SAL :1458 ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير متبلورة؛‎ ‏من‎ ؛)ب(١"‎ ١# ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-3',4',5',6'-tetrahydro- 2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏[مثال 511[ نحصل على‎ ve (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1-oxy-3',4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4"]bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester {(M+H)* oY :MS ¢ lll ‏في شكل زيت عديم‎ ‏من‎ (TY ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3) (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and 4-phenylbutylamine ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[2-(4-phenyl-butylamino)-pyrimidin-5- yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" TA MS ‏صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛‎ sole ‏شكل‎ Sve ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١( ‏جم‎ ..58 )ه(‎ vay
Ah (3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[2-(4-phenyl-butylamino)-pyrimidin-5- yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ملليلقر‎ ٠.086 ‏ويتحد عند صفر مئوية مع‎ NN-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ ١ ‏يذاب في‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١.7 ‏جم (حوالي‎ ١0٠ abimethyl iodide ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١7( ‏في زيت معدني) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ 75٠ ‏(حوالي‎ sodium hydride ‏مشتت‎ ٠ ether ‏وتجفف حالات‎ ether y ‏لمدة 90 دقيقة. عندئذ؛ يقسم خليط التفاعل بين ماء‎ argon ‏تحت جو‎ ‏ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي الناتج‎ »018806510070 sulfate ‏المتحدة فوق‎ ‏جم‎ oY) ‏بذلك نحصل على‎ .)٠:١( ethyl acetate [hexane ‏مع‎ silica ‏المتبقي على هلام‎
‎(Lok 775(‏ من ‎(3RS,4RS)-4-{2-[methyl-(4-phenyl-butyl)-amino]-pyrimidin-5-yl } -3-(naphthalen- ١‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل ‎sale‏ صلبة عديمة اللون غير متبلورة؛ ‎(MAH) 087 :MS‏ مثل 13 (أ) محلول من £0 مجم ‎١04(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- vo‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال 6١١(ج)]‏ في ‎٠١١‏ ملليلتر ‎hydrogen chloride‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎methanol‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. بعد ذلك» يقسم محلول التفاعل بين محلول ‎sodium carbonate‏ مشبع 5 ‎methylene chloride‏ وتجفف حالات ‎methylene chloride‏ المتحدة ‎٠‏ فرق ‎magnesium sulfate‏ وتتبخر. بذلك نحصل على ‎YY)‏ مجمء 755 نظريا) من ‎2-methylsulfonyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎pyrimidine hydrochloride‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH)T YAA MS‏ (ب) نحصل على المركبات التالية بتفاعل ‎(3RS,4RS)-2-methylsulfonyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin- 9‏ ‎4-yl]-pyrimidine hydrochloride‏ ‎vay‏
و مع كحوليات بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(FY‏ لكن بإستخدام ‎Y‏ مكافئ من ‎:sodium hydride‏ ‎-)١(‏ مع ‎(E)-3-phenyl-2-propen-1-ol: (E)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-2-(3-phenyl-allyloxy)-pyrimidine o‏ في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير متبلورة؛ ‎{M+H)* 457 MS‏ ()- مع ‎(E)-2-methyl-3-phenyl-2-propen-1-ol: (E)-2-(2-methyl-3-phenyl-allyloxy)-5-‏ ‎[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‎٠‏ في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير متبلورة؛ ‎(MHH)* £17 MS‏ مثل 17 نحصل على المركبات التالية بتفاعل ‎(3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎l=) Ya Jud ٠‏ كحوليات 5 ‎phenols‏ بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ١"١(ب)‏ وبعد ذلك إزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ ؟ جزيئي جرامي في ‎methanol‏ كما هو موصوف في مثال ‎(IFT‏ ‎-)١(‏ مع ‎3-hydroxy-biphenyl: 2-(biphenyl-3-yloxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine Y.‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير متبلورة؛ ‎S(MHH)™ £AA IMS‏ (")- مع ‎3-phenoxybenzyl alcohol 5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-‏ ‎yl]-2-(3-phenoxybenzyloxy)-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة ‎cdi‏ غير متبلورة؛ ‎¢(M+H)* 014 :MS‏ (7)- مع ‎vay‏
‎4-phenoxy-phenol: 5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-4-yl]-2-‏ ‎(4-phenoxy-phenoxy)-pyrimidine‏ ‏في شكل ‎sale‏ صلبة بنية؛ غير متبلورة؛ ‎(M+H)T + 4 :MS‏ وكذلك ‎2-methoxy-4-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‎٠‏ في شكل صمغ بني؛ غير متبلور؛ ‎MAH)" ١ 54 MS‏
(5)- مع ‎4-hydroxy-biphenyl: 2-(biphenyl-4-yloxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏
في شكل مادة صلبة عديمة اللون» غير متبلورة؛ ‎AA TMS‏ *(01711)؛
‎٠‏ (*)- مع ‎3-phenyl-2-propyn-1-ol: 5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎2-(3-phenyl-prop-2-ynyloxy)-pyrimidine‏
‏في شكل مادة صلبة بنية؛ غير متبلورة؛ ‎{MFH)" 45١ :MS‏
‏()- مع ‎2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin: 2-(2RS and 2SR)-(2,3-dihydro- vo‏ ‎benzo[1,4]dioxin-2-ylmethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-pyrimidine‏
‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ ‎{M+H)" 584 MS‏
‏()- مع ‎4-biphenyl-ethanol [Chemische Berichte 85, 897 (1952)]: 2-(2-biphenyl-4-yl- v.‏ ‎ethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏
‏في شكل صمغ مصفر؛ غير متبلور؛ ‎81١ MS‏ (01711)؛
‏(4)- مع ‎4-phenoxy-benzyl alcohol: 5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-4-‏ ‎yl]-1-(4-phenoxybenzyl)-1H-pyrimidine-2-one Yo‏
‏في شكل مادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛ ‎(MH) VA IMS‏ (9)- مع ‎Vay‏
‎4-biphenyl-methanol: 2-(biphenyl-4-ylmethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل صمغ مصفر؛ ‎:MS‏ 07 8 (1111)؛ ‎)٠١(‏ -مع ‎[1-(4-chlorophenyl)-cyclopentyl}-methanol: 2-[[1-(4-chlorophenyl)-cyclopentyl]- °‏ ‎methoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل ‎sala‏ صلبة عديمة اللون؛ ‎{M+H)* YA MS‏ (١١)-مع‏ ‎2-naphthalene-methanol: 2-(naphthalen-2-ylmethoxy-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine Ve‏ في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎(MAH) 49776 MS‏ ‎(OY)‏ -مع ‎2-naphthalene-ethanol: 2-(2-naphthalen-2-yl-ethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‎Yo‏ في شكل مادة صلبة بنية غير بللورية؛ ‎{M+H)* £4. :MS‏ ‎('Y)‏ -مع ‎2-(4-bromophenyl)-ethanol: 2-[2-(4-bromo-phenyl)-ethoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة بنية غير بللورية؛ ‎{MHTH)* 070 «0A MS‏ .ص ) ‎VE‏ ( 7 مع ‎2-(2-chloro-phenoxy)-ethanol: 2-[2-(2-chloro-phenoxy)-ethoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة بنية غير بللورية؛ ‎{(M+H)* 5980 MS‏ ‎(Ve)‏ -مع ‎2-benzyloxy-ethanol: 2-(2-benzyloxy-ethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2- Yo‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎{(MAH)™ 597٠0 MS‏ ل oY.
)07( -مع ‎3-cyclohexyl-propanol: 2-(3-cyclohexyl-propoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏
في شكل مادة صلبة بنية؛ غير بللورية؛ ‎(MH) 461 DMS‏
عم-)١7(‎ ٠ 3-(6-methyl-pyridin-2-yl)-propanol: 2-[3-(6-methyl-pyridin-2-yl)-propoxy]-5- [(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine
في شكل مادة صلبة بنية؛ غير بللورية؛ ‎(MAH) 464 MS‏
() -مع ‎2-cyclohexyloxy-ethanol: 2-(2-cyclohexyloxy-ethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3- Ve‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏
في شكل مادة صلبة مصفرة غير بللورية؛ ‎{M+H)™ 4567 :MS‏ )19( - مع ‎2-(phenylthio)-ethanol: 5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-y1]-‏ ‎2-(2-phenylsulfanyl-ethoxy)purimidine vo‏ في شكل مادة صلبة مصفرة غير بللورية؛ ‎{MAH £VY :MS‏ ‎(Y+)‏ - مع ‎Ja a3) 2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)-ethanol‏ عليه مسن ‎:(Maybridge Chemical Company‏ ‎2-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-5-[(3RS,4R S)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy-4-yl]-piperidin-4-yl]-pyrimidine Y.‏ في شكل مادة صلبة بنية؛ غير بللورية؛ ‎(MAH)! 877 MS‏
‎)7١(‏ -مع ‎2-cyclohexyl-ethanol: 2-(2-cyclohexyl-ethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl}-pyrimidine‏
‎vo‏ .في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎MS‏ 4497 *(14+11)؛ ‎(YY)‏ جمع ‎(RS)-4-(2-hydroxy-ethyl)-5-methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-pyrazol-3-one‏ ‏(نحصل عليه من ‎(Maybridge Chemical Company‏ خليط من ل
CAR
(RS)- and (SR)-5-methyl-4-[2-[5-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yloxy]-ethyl]-2-phenyl-2,4-dihydro-pyrazol-3-one .0/4+11(* 076 MS ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛‎ ١/8 ‏مثال‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +0 AY) ‏جم‎ ١045 ‏يذاب‎ ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1-oxy-3',4',5',6'- ‎tetrahydro-2'H-[3,4'|bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester
A) ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏يتحد مع‎ N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر من‎ V,0 ‏في‎ [(—a)) Vo ‏[مثال‎ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ trifluoroacetic anhydride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ‏مشبع‎ bicarbonate ‏ومحلول‎ methylene chloride ‏ساعتين. عند ذلك؛ يقسم خليط التفاعل بين‎ ٠ ‏ترشح وتتبخر في شفاط‎ «magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ methylene chloride ‏وتجفف حالة‎ [methylene chloride ‏مع‎ silica ‏تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام‎ ‏بذلك نحصل على 0,014 جم )70 نظريا) من‎ (2:42) methanol (3'RS,4'RS)-3"-(naphthalen-2-ylmethoxy)-6-(3-phenyl-propyl)-1',2',3',4',5',6'- hexahydro-[3,4'Jbipyridine-4-ol Ve (MHH)* 487 :MS ‏صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛‎ sale ‏في شكل‎ ١١9 ‏مثال‎ ‏نحصل على المركبات التالية بتفاعل‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfonyl- pyrimidine-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.
BOC ‏مع كحوليات بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١7١(ب) والإزالة اللاحقة لمجموعة‎
Hz) Yo ‏كما هو موصوف في مثال‎ methylene chloride ‏لامائي في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‏مع‎ (0) 3-phenyl-2-propyn-1-ol: 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-4-yl]-2-(3-phenyl-prop-2-ynyloxy)-pyrimidine Yo ‏+(01/4+11)؛‎ 21+ DMS ‏في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛‎ ‏مع‎ -)"( vay
‎3-cyclohexyl-propanol: 2-(3-cyclohexyl-propoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة بنية؛ غير بللورية؛ ‎oY) MS‏ +(11+/0؛ (؟)- مع ‎4-cyclohexyl-butanol: 2-(4-cyclohexyl-butoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy- °‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎(MAH) oT MS‏ (5)- مع ‎2-indan-2-yl-ethanol [J.Am.Chem.Soc. 87,1297 )1965([: 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-‏ ‎dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-4-yl]-2-(2-indan-2-yl-ethoxy)- ٠١‏ ‎pyrimidine‏ ‏في شكل ‎sale‏ صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎MS‏ 840 1+11(7؛ )°(— مع ‎3-(2-methoxy-benzyloxy)-propan-1-ol‏ (يحضر بالألكيلية ‎propylene glycol‏ في فائض كبير مع ‎2-methxy-benzyl chloride‏ بإستخدام ‎sodium hydride‏ في مد ‎:(N,N-dimethylformamide‏ ‎5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl}-2-[3-(2-‏ ‎methoxy-benzyloxy)propoxy]-pyrimdine‏ ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎oVE :MS‏ (04+11؛
:])8(١" ١ ‏[مثال‎ (E)-4-phenyl-3-en-1-ol ‏مع‎ — (1) 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-2-[(E)-4- + phenyl-but-3-enyloxy]-pyrimidine
في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ 145: ‎YT‏ *(14+11)؛ ‎—(V)‏ مع ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethanol‏ إمثال 4 ‎:])8(١"‏ ‎5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-2-[2-(5-‏ ‎phenyl-pyridin-2-yl)-ethoxy]-pyrimidine Yo‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎OV MS‏ 14(7)؛ (()- مع ل
‎5-phenyl-4-pentyn-1-ol: 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-2-(5-phenyl-pent-4-ynyloxy)-pyrimidine‏ ‏في شكل مادة صلبة برتقالية اللون؛ غير بللورية؛ ‎(M)* FY MS‏ تحضر المركبات التالية بتفاعل ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfonyl- °‏ ‎pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎amines‏ في طريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(VY‏ والإزالة اللاحقة لمجموعة ‎BOC‏ ‏بواسطة ‎zine bromide‏ لامائي في ‎methylene chloride‏ كما هو موصوف في مثال ‎(z) Ve‏ (9)- مع ‎{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- ٠١‏ باعمتصتة أ نجاناط 4-0101 ‎piperidin-4-yl]-pyrimidine-2-yl1}-4-(phenyl-butyl)-amine‏ ‏في شكل ‎sale‏ صلبة برتقالية اللونء غير بللورية؛ ‎{MFH)* oYV MS‏ ‎)٠١(‏ -مع ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethylamine‏ إمثال 73 (ب)]: ‎{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-‏ ‎pyrimidin-2-yl}-[2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-amine vo‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون. غير بللورية؛ ‎(MAH) 576 IMS‏
‎)١(‏ -مع ‎3-methoxy-benzylamine: {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(3-methoxybenzyl)-amine‏
‏في شكل مادة صلبة عديمة اللونء غير بللورية؛ ‎{(M)* 5014 MS‏
‎(VY)‏ -مع ‎4-methoxy-benzylamine: {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-methoxybenzyl)-amine‏
‏في شكل مادة صلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎{MT eV EMS‏
‎= (7) ve 3-bromo-benzylamine: (3-bromo-benzyl)- {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy- naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl}-pyrimidine-2-yl }-amine
‎Vay
ار في شكل مادة صلبة عديمة ‎sll‏ غير بللورية؛ 115: 5507 054 0407؛ ‎(VF)‏ -مع ‎3-methyl-benzylamine: {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-y1} -(3-methyl-benzyl)-amine‏ © في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎S(MHH)™ £99 MS‏ ‎)٠١(‏ -مع ‎4-bromo-benzylamine: (4-bromo-benzyl)- {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-pyrimidine-2-yl }-amine‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎(M+H)* ee 017 MS‏ ‎ve‏ يحضر ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfonyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ المطلوب كمادة بادثة كما يلي: (أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(OYE‏ من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic Vo‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene 5 [(1)) Y4 Jud]‏ ‎[J.Amer.Chem.Soc. 64, 2657 (1942)]‏ فنحصل على ل“ ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfanyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎(MAH) 87١7 MS‏
(ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 79١(ج)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfanyl-‏ ‎pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏
بالأكسدة مع ‎m-chloroperbenzoic acid‏ فنحصل على vay oYo
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfonyl- pyrimidin-5-yl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
في شكل ‎sale‏ صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)* eoA MS‏
يحضر كما يلي ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethanol and 2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethylamine °‏ المستخدم كمفاعل تكثيف:
‎٠,1١ )(‏ جم )€ ‎Ale‏ جزئ جرامي) من ‎2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-bromo-pyridine‏ ‏(بمثال ‎WV (YA‏ مجم ‎,١(‏ ملسي جزئ جرامسي)من ‎tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium‏ و١7*‏ مجم ‎AY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎phenylboric acid ٠‏ يذاب في كمية ضئيلة من ‎ethanol‏ ويضاف جميعا في وقت واحد إلى ‎Av‏ ‏ملليلتر من ‎toluene‏ بعد ذلك؛ يضاف ‎VAY‏ جم ‎١7,3(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎sodium carbonate‏ في ¢,£ ملليلتر من ماء ويسخن خليط التفاعل تحت إرتداد البخغار لمدة 7 ساعات ونصف تحت جو ‎argon‏ بعد التبريد يركز محلول التفاعل في شفاط تيار ماء ويقسم بين ‎methylene chloride‏ وماء. تجفف حالة ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate vo‏ 0080681010 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. عند ذلك يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎ether [methylene chloride‏ (7:17). نحصل بذلك على 0# ‎٠,٠‏ جم ‎AV)‏ نظريا) من ‎2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-phenyl-pyridine‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎Rp‏
‎.)1٠:17 =ether /methylene chloride <Si0,) +,+A 2-(2-benzyloxy-ethyl)-5-phenyl-pyridine ‏جم )0,¥ مللي جزئ جرامي) من‎ ١ ‏يذاب‎ ('Y) ‏مللي جزئ جرامي) من‎ TV) ‏ملليلتر‎ VA ‏جليدي؛ يتحد مع‎ acetic acid ‏ملليلتر من‎ ١ ‏في‎ ve ‏ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ )770١( ‏جليدي‎ acetic acid ‏في‎ hydrobromic acid ‏تنبذ حالة‎ hexane ‏ساعة. عند ذلك؛ يصب على ثلج- ماء؛ يستخلص مرتين مع‎ ١8 ‏الغرفة لمدة‎ ‏وتستخلص ثلاث‎ sodium carbonate ‏وتتحول إلى القلوية الحالة الماثية مع محلول‎ hexane ‏ترشح وتتبخر في شفاط‎ 0188065100170 sulfate ‏المتحدة فوق‎ ether ‏تجفف حالة‎ ether ‏مرات مع‎ ‏ملليلقر من‎ ١١ ‏الناتج في‎ 2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethyl ester ‏ثيار ماء. عند ذلك يرفع‎ vo ‏؟ عياري‎ sodium hydroxide ‏ويتحد مع © ملليلتر من ماء و ملليلتر من محلول‎ acetonitrile ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ونصف. عند ذلك؛ يضاف محلول‎
‎Vay
‎ammonium chloride‏ المائي ويستخلص الخنليط مع ‎.methylene chloride‏ تجفف حالة ‎methylene chloride‏ المتحدة فوق ‎sulfate‏ 018808511170 ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. عند ذلك يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎ether /methylene chloride‏ ‎.)1:١(‏ فنحصل بذلك على 0,157 جم (4 74 نظريا) من ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethanol‏ ‏كمادة صلبة عديمة ‎.(V:) =ether :methylene chloride ¢SiO,) ٠04 Rp toll‏ ‎١.4977 (TV)‏ جم (7,4 مللي جزئ جرامي) من ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethanol‏ + الى جم (7,82 مللي جزئ جرامي) من ‎phthalimide‏ و47/ا,» جم ‎Y,A0)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ يذاب في ‎٠١‏ ملليلقر من ‎tetrahydrofuran‏ وعند ذلك يتحد خليط التفاعل تحت جو ‎argon‏ عند -#'مئوية مع 47 ملليلتر )¥ مللي جزئ جرامي) من ‎azodicarboxylic acid diethyl ester ٠‏ ويقلب عند -#"مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة إضافية وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة إضافية. عند ‎(lh‏ يتبخر خليط التفاعل في شفاط تيار ماء ويحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ مع ‎.(Y:9A) methanol /methylene chloride‏ فنحصل بذلك على 0,157 جم ‎AY)‏ نظريا) من ‎2-[2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-isoindole-1,3-dione‏ ‏10 كمادة صلبة عديمة ‎=ethyl acetate ‘hexane «SiO,) ٠7 Rp ¢sl‏ :1( ‎١157 (1)‏ جم )¥ مللي جزئ جرامي) من ‎2-[2-(5-phenyl-pyridine-2-yl)-ethyl]-isoindole-1,3-dione,‏ ‏0« ملليلتر من ‎hydrazine hydrate‏ و© ملليلتر من ‎ethanol‏ يسخن تحت إرتداد البخار لمدة ¥ ساعات ونصف تحت جو ‎argon‏ عند ‎(oll)‏ يخفف الخليط مع © ‎like‏ من ‎ethanol‏ ‎Yop.‏ ملليلتر من ‎cother‏ يرشح وتتبخر المادة المرشحة في شفاط تيار ماء. بعد ذلك يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎/methanol /methylene chloride‏ ‎ammonia‏ مائية مركزة ‎.)١:٠١:89(‏ فنحصل بذلك على 0,190 جم )¥ 71 نظريا) من ‎2-(5-phenyl-pyridin-2-yl)-ethylamine‏ كمادة صسلبة مصفرة؛ غير بللورية؛ ‎AY Rp‏ ‎ammonia :methanol :methylene chloride «Si0,)‏ مائية مركزة - ‎.)1:٠٠١:84‏ ‎Yo‏ مثال ‎١6١6‏ ‏نحصل على المركبات التالية بتفاعل ل
فاه ‎(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl-‏ ‎3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع كحوليات في طريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(IY‏ والإزالة اللاحقة لمجموعة ‎BOC‏ ‏بواسطة ‎zinc bromide‏ لامائي في ‎methylene chloride‏ كما هو موصوف في مثال ‎Yo‏ )7( ‎-)١( oe‏ مع ‎3-cyclohexyl-propanol: (3'RS,4'RS)-6-(3-cyclohexyl-propoxy)-3'-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[ 3,4'|bipyridine‏ في شكل ‎sole‏ صلبة عديمة اللون؛ ‎A(M+H)" 214 :MS‏ (7)- مع ‎3-(2-methoxy-benzyloxy)-propan-1-ol‏ (نحضر بالألكيلية ‎propylene glycol‏ ‎٠‏ في فائض كبير مع ‎2-methoxy-benzyl chloride‏ بإستخدام ‎sodium hydride‏ في ‎«(N,N-dimethylformamide‏ ‎(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[ 3-(2-methoxybenzyl)-‏ ‎propoxy]-1',2'3'4' 5" 6'-hexahydro-[3,4"bipyridine‏ في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛ ‎(MAH) oVY IMS‏ ‎oe‏ ()- مع ‎4-cyclohexyl-butanol: (3'RS,4'RS)-6-(4-cyclohexyl-butoxy)-3'-(1,4-dimethoxy-‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[ 3,4'Ibipyridine‏ في شكل زيت عديم اللون غير متبلور؛ ‎(MH) 577 IMS‏ يحضر كما يلي ‎(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl- Y.‏ ‎3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4"Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ المستخدم كمادة بادئة: (أ) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(VY‏ )= من ‎2-methylsulfanyl-5-bromo-pyridine [tetrahedron 41, 1373 (1985)]‏ ‎Ye‏ عبر ‎2-methylsulfanyl-5-trimethylstannanyl-pyridine‏ [زيت عديم اللونء ‎YAY MS‏ ‎[(M)*‏ وكذلك ‎Vay‏
OYA
4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 6-methylsulfanyl-3',6'-dihydro-2' H-[3,4']bipyridin-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ° {(M+H)* 7٠١٠ :MS ‏في شكل مادة صلبة مصفرة:‎ ‏جرام )8 مللي جزئ جرامي) من‎ Ve ‏(ب) يذاب‎ 6-methylsulfanyl-3',6'-dihydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.butyl ester ‏جزيئي‎ ١ ‏ملليلتر من‎ AJA ‏مع‎ Age’ ‏ملليلتر من ©1,2-1101600*<7©080؛ يتحد عند '-؛‎ Vo ‏في‎ ٠ ‏ويقلب بعد ذلك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛‎ borane-tetrahydrofuran ‏جرامي محلول‎ ‏ملليلتر من ماء وبعد ذلك في دفعات 7,8 جم‎ ١١ ‏ساعات. عند ذلك؛ أثناء التبريد في ثلج؛ يضاف‎ ‏#*"مئوية لمدة‎ ٠ ‏صلب ويسخن الخليط إلى‎ sodium percarbonate ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 77,7( ‏وتغسل حالة‎ methylene chloride sy ‏محلول التفاعل بين ماء‎ andy ‏ساعة واحدة. عندئذ؛‎ ‏وماء» تجفف فوق‎ 5001100 pyrosulfite ‏المتحدة مع محلول‎ methylene chloride ‏مد‎ ‏مع‎ silica ‏وتتبخر. بعد ذلك يحلل كروماتوجرافي المتبقي الناتج على هلام‎ magnesium sulfate ‏نظريا) من‎ 77١( ‏مجم‎ YY. ‏نحصل على‎ .)٠:١( ethyl acetate [hexane (3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-6-methylsulfanyl-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine- 1'-carboxylic acid tert.-butyl ester
MY" 37 TMS ‏في شكل مادة صلبة غير بللورية عديمة اللون؛‎ © ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف فى مثال ©"١(ز)؛ من‎ (3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-6-methylsulfanyl-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine- 1I'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏بواسطة الألكيلية مع‎ 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalen [J.Amer.Chem.Soc. 64, 2657 (1942)] Yo ‏فتحصل على‎ vay ova (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl- 3',4',5',6'"-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester .01711( oY :MS ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (=) VY ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف فى مثال‎ (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfanyl- ° 3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فنحصل على‎ m-chloroperbenzoic acid ‏بالأكسدة مع‎ (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl- 3',4'.5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 00V MS ‏في شكل مادة صلبة عديمة اللون؛ غير بللورية؛‎ ٠
VEY ‏مثال‎ ‎1( ‏جم‎ ٠١,7 ‏و‎ 1,2.5 6-tetrahydropyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١1( ‏جم‎ 00 (i) dioxane ‏ملليلتر ماء (غير مؤين)/‎ ١١٠١ ‏في‎ di-tert.-butyl dicarbonate ‏جزئ جرامي) من‎ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعات مع إضافة 167 جم (1,7 جزئ جرامي)‎ )7:7( ‏(لامائي). يصب الخليط على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ؟" مرات مع‎ potassium carbonate د٠‎ ‏ملليلتقر ماء‎ ٠٠0٠0 ‏في كل مرة؛ تغسل الحالات العضوية مرتين مع‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ٠ ‏ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل‎ cmagnesium sulfate ‏مقطر في كل مرة؛ ثم تجفف فوق‎ ‏ارطاء. بعد التجفيف‎ acetate s hexane ‏مع‎ silica ‏كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‏جم (799 نظريا) من‎ ٠١9,4 ‏بالشفط العالي لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة نحصل على‎
MS tr aly ‏كزيت أصفر‎ 3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ٠
AM) YAY 1,0 ‏يذاب في‎ m-chloroperbenzoic acid ‏جم )1+ جزئ جرامي) من‎ ١١ ‏(ب)‎ ‏خلال ساعة واحدة‎ Hide ‏ثم يضاف في قطرات عند‎ cargon ‏تحت جو‎ methylene chloride ‏جم )009+ جزئ جرامي) من‎ ٠١8 ‏محلول من‎ 3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo ‏وبعدها يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ methylene chloride ‏في 00 ملليلتر‎ potassium carbonate ‏مع محلول‎ A > ‏يضبط إلى أس هيدروجيني‎ cele ‏يصب الخليط على ثلج-‎ vay oY. ‏مرة؛‎ JS ‏في‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏بعد فصل الحالة؛ يعاد الإستخلاص مرتين مع‎ ¢ ‏ترشح‎ «magnesium sulfate ‏ثم تجفف فوق‎ cela ‏تغسل الحالات العضوية متعادلة مرتين مع‎ ‏مع‎ silica ‏ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام‎ ‏بذلك نحصل على 85,64 جم (714 نظريا) من‎ ethyl acetate 5 hexane (1RS,6SR)-7-0xa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid tert.-butyl ester ° (MF 94 MS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠٠١( ‏جم‎ ١5,4 ‏(ج)‎ ‎(1RS,6SR)-7-0xa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ساعات مع‎ ١ ‏يقلب عند إرتداد البخار لمدة‎ sodium azide ‏مللي جزئ جرامي)‎ 0١( ‏جم‎ YY, 0 ‏ملليلتر‎ ٠٠٠ ‏في‎ magnesium sulfate dihydrate ‏مللي جزئ جرامي)‎ YOu) ‏جم‎ 4,١ ‏إضافة‎ ٠ ‏مطلق. عند ذلك يبرد الخليط إلى ١٠”مثوية؛ يرشح ويقطر المذيب في شفاط تيار ماء.‎ methanol ‏يرشح ثانية ويقطر المذيب في شفاط تيار‎ amethylene chloride ‏ملليلتر‎ "٠٠ ‏يرفع المتبقي في‎ ‏أليطاه.‎ acetate 5 n-hexane ‏مع‎ silica ‏ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام‎ ‏جم )277 نظريا) من‎ ١5,876 ‏بذلك نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-azido-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ve (MYT 7757 DMS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ ‏جم (7,5 مللي جزئ جرامي) من‎ ١5.4 ‏(د)‎ ‎(3RS,4RS)-4-azido-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠٠١ ‏في‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏جم )19,4 مللي جزئ جرامي) من‎ ٠5١ ‏ويوضع‎ ‏يضاف دفعة واحدة‎ (ll ‏عند #"مئوية. عند‎ argon ‏تحت جو‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ |» ‏مللي جزئ جرامي) ثم يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ VY) ‏جم‎ 3,3" ‏كل‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 7٠00 ‏يصب الخليط على ثلج- ماء؛ يستخلص المنتج ؟ مرات مع‎ ‏ملليلتر ماء في كل مرة؛ ثم تجفف فوق‎ Vou ‏مرة؛ تغسل الحالات العضوية مرتين مع‎ ‏ترشح وتركز في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج‎ magnesium sulfate ‏جم (795 نظريا)‎ 17,١8 ‏بذلك نحصل على‎ ethyl ‏وع206181‎ n-hexane ‏على هلام 511108 مع‎ vo ‏من‎ ‎vay ov) (3RS,4RS)-4-azido-3-(naphthalene-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- butyl ester (MFH)® YAY IMS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏جم (8,77 مللي جزئ جرامي) من‎ TY ‏(ه)‎ ‎(3RS,4RS)-4-azido-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.- ° butyl ester
Av ‏يقلب عند إرتداد البخار في‎ propargyl alcohol ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١77,7( ‏ملليلتر‎ 4,AV ‏لمدة © ساعات. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ماء يحلل كروماتوجرافي المنتج‎ toluene ‏ملليلتر‎ ‏على 1,47 جم‎ Jia as ‏بذلك‎ methanol y methylene chloride ‏مع‎ silica ‏الخام على هلام‎ ‏نظريا) من‎ 240( 0٠ (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏جم (777 نظريا) من‎ + A ‏و‎ [MH 474 MS] ‏في شكل بللورات عديمة اللون‎ (3RS,4RS)-4-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo (MAH) 474 DMS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎ (و) ‎١77‏ جم )10+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ »> 06,5 ,+ ملليلتر )0,+ مللي جزئ جرامي) من ‎ortho-chlorobenzoyl chloride‏ يوضع في ‎٠١‏ ‏ملليلتر ‎methylene chloride‏ تحت جو ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة. عند ذلك يضاف أولا مع التقليب ‎٠,49‏ ملليلتر )7 مللي جزئ جرامي) من ‎triethylamine‏ ثم 0.0726 جم (07 مللي جزئ جرامي) من ‎4-dimethylaminopyridine‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. بعد تقطير المذيب في شفاط تيار ‎ele‏ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام ‎silica‏ ‎Yo‏ مع ‎methanol 5 methylene chloride‏ بذلك نحصل على ‎0,٠4‏ جم (49 7 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-[ 1,2,3]triazol-1-y1]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
0 كراتنج عديم اللون؛ ‎oVY :MS‏ 11711(7).
(ز) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎oN TT‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
© بإزالة المجموعة ‎BOC‏ مع ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎1-[(3RS,4RS)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-‏ ‎ylmethyl ester hydrochloride (1:1)‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ 8977:1348 ‎(MHHY*‏ ‏مثل 147 ‎١‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(IFT‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎:methanol‏ ‎-)١(‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(5-benzyloxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3RS,4RS)-4-(5-benzyloxymethyl-‏ ‎[1,2,3]triazol-1-y1)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine Vo‏ كزيت أصفر فاتح؛ ‎((MAH)® 475 :MS‏ ‎(Y)‏ = من ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzyloxymethyl-[ 1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxymethyl-‏ ‎[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine hydrochloride (1:1) 9‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ 148: 474 +*(11+11)؛ (؟)- من ‎(3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3RS,4RS)-4-[5-(3-‏ ‎benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Yo‏ ‎piperidine‏ ‎ane cy‏ اللون؛ ‎£AY DMS‏ 1+11(7)؛ ‎vay‏ ory ‏من‎ -)5( (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3RS,4RS)-4-[4-(3- benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine 5 (MAH) £AY DMS ‏كزيت عديم اللون؛‎ تحضر كما يلي مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة: (أ) 77 جم )00+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy-4-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Ye‏ [مثال ١؟١(ه)]‏ و5١ ‎Vo) Alle‏ + مللي جزئ جرامي) ‎benzyl bromide‏ يوضع في ٠ه‏ ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ عند #"مئوية؛ ثم يضاف دفعة واحدة 44 0,60 جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) من مشتت ‎sodium hydride‏ )£00 في زيت معدني) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. عند ذلك يصب الخليط على ثلج- ‎cele‏ يستخلص المنتج ؟ ‎١‏ مرات مع ‎Vo‏ ملليلتر ‎Sethyl acetate‏ كل مرة وتغسل الحالات العضوية مرتين مع ‎Yo‏ ملليلتر ماء ‎hia‏ في كل مرة؛ تجفف فوق ‎sulfate‏ 018806810277؛ ترشح وتركز في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎.methanol s methylene chloride‏ بذلك ‏نحصل على 4 0,7 جم (791 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-(5-benzyloxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. (MHH)* 074 :MS ‏كزيت أصفر فاتح؛‎ ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(VEY‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Jud vo‏ )8 ١(ه)]‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-(4-benzylmethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
رات كزيت أصفر؛ ‎(M+H)* 079 :MS‏ (ج) 7 جم )0,+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ إ(مثال ‎IF [(—a)V EY‏ مالللقر ‎Tle Vo)‏ جسزئ جرامسي) من ‎3-benzyloxy-propylbromide‏ يوضع في © ملليلتر ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ ‏عند ‎(Ay giao‏ ثم يضاف معا ‎١,17‏ جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) ‎potassium iodide‏ يليه 44 ‎٠.6‏ ‏جم ‎١(‏ مللي جزئ جرامي) مشتت ‎sodium hydride‏ )700 في زيت معدني) وبعد ذلك يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. عند ذلك يصب الخليط على ثلج- ‎ele‏ يستخلص ‎٠‏ المنتج ؟ مرات مع ‎Vo‏ ملليلتر ‎ethyl aceate‏ كل مرة؛ تغسل الحالات العضوية مرتين مع ‎VO‏ ‏ملليلتر ماء ‎hie‏ في كل مرة؛ تجفف فوق ‎amagnesium sulfate‏ ترشح وتتبخر في شفاط تيار ماء. يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام الناتج على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ ‎methanol‏ بذلك نحصل على ‎٠,7١7‏ جم (747 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ كزيت أصفر فاتح؛ ‎IMS‏ تح ‎AM)"‏ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎EY‏ ١(ج)؛‏ من ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎ve‏ [مثال ١؟١(ه)]‏ نحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxymethyl)-[1,2,3]triazol-1-yl-3-(naphthalene-‏ ‎2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت أصفر فاتح؛ ‎AM)" CAT IMS‏ مثال ‎VEY‏ ‎Yo‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ‎(NYT‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎‘methanol‏ ‎-)١(‏ من ‎vay‏ ove (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[2,4']-bipyridine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy- 1',2',3'4',5',6'-hexahydro-[2,4']-bipyridine (MAH) 14 MS ‏كزيت أصفر خفيف؛‎ ٠ ‏من‎ -)١( oe (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']-bipyridine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester: (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy- 1'2'.3'4'5',6'-hexahydro-[ 3,4']bipyridine
AMAH)T 7١ MS ‏كزيت أصفر؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي مشتقات‎ ٠١ ‏مجم (* مللي جزئ جرامي) من‎ TTY ‏(أ) ()محلول من‎ 4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏(ناتج‎ 2-tributylstannylpyridine ‏إمثال 7١(ج)اء 84+ مجم (7,4 مللي جزئ جرامي) من‎ ‏مجم (+ مللي جزئ جرامي) من‎ Yo i 5 (Maybridge Chemical Company ‏من‎ 1° ‏بعد ذلك يتحد مع‎ argon ‏مطلق يشطف مع‎ DMF ‏ملليلتر‎ ١ ‏لامائي في‎ lithium chloride ‏ثم‎ tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium(IV) ‏مجم )+ مللي جزئ جرامي) من‎ ١ lle Yo ‏يسخن تحت إرتداد البخار لمدة ؟ ساعات. من أجل التجهيزء يصب خليط التفاعل في‎ ٠٠١ ‏وأخيرا يقلب بشدة لمدة © دقائق. يتحد المحلول الأصفر الخفيف مع‎ 7٠ ammonia ‏محلول‎ ‏ويقلب لمدة © دقائتق. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ‏في كل مرة. تغسل الحالات العضوية‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ YO ‏المائية ؟ مرات مع‎ ‏وأخيرا يقطر‎ cmagnesium sulfate ‏ملليلتر ماء في كل مرة؛ تجفف فوق‎ YO ‏المتحدة مرتين مع‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام‎ ‏مجم‎ Voi ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetates hexane ‏من‎ ١:7 ‏مع خليط‎ 8 ‏نظريا) من‎ 718( |» 3',6'-dihydro-2' H-[2,4"]bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MFHT 771١ MS ‏كزيت أصفر؛‎ ‏ل‎ or ‏جم )0 مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١7 ‏محلول من‎ (1) 3',6'-dihydro-2' 11-]2,4'1010177101026-1 ‏عتابقئه10-‎ acid tert.-butyl ester ١ ‏تحت جو 878012 مع‎ Aid’ jhe ‏مطلق يتحد في قطرات عند‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ١١ ‏في‎ ‏معقد )#42( في‎ borane-dimethyl sulfide ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١ cane 801( ‏ملليلتر‎ ‏نقطة‎ Mga) ‏يسخن الخليط إلى الغليان بحيث يحدث تقطير بطئ للمذيب‎ (dimethyl sulfide © ‏واحدة في الدقيقة). بعد © ساعات يضاف في قطرات عند صفر"مئوية ؟ ملليلقر من محلول‎ ‏يقلب‎ .)77١( hydrogen peroxide ‏؟ عياري و7 ملليلتر من محلول‎ sodium hydroxide ‏*"مئوية لمدة 7 ساعات؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة و من أجل التجهيز؛‎ ٠ ‏عند‎ Lal) ‏ملليلقر محلول‎ Yo, ‏ملليلر ماء‎ Yoo ether ‏ملليلر‎ Yoo ‏يصب في خليط من‎ ‏أثناء التقليب بشدة. تنفصل الحالة الععضوية وتستخلص الحالة‎ (7) 4) sodium pyrosulfide ٠ ‏كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع‎ ether ‏ملليلتر‎ ٠ ‏المائية ثلاث مرات مع‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏ملليلتر ماء في كل مرة؛ تجفف فوق‎ Yo ٠:١ ‏مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511108 مع خليط‎ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 4 726 مجم (774 نظريا) من‎ ethyl acetate 5 hexane (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-3'4",5',6'-tetrahydro-2' H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic Vo acid tert.-butyl ester (MHH)* 779 MS ‏كزيت أصفر؛‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 5 "١(ز)؛ بواسطة الكيلية‎ (1) (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-3'4",5",6'-tetrahydro-2' H-[2,4'Ibipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. ‏نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3'4",5",6'-tetrahydro-2' H-[2,4']- bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)® 415 :MS ‏كراتنج عديم اللون؛‎ ٠٠١ —83-bromo-pyridine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١١( ‏جم‎ VV ‏محلول من‎ )١( ‏(ب)‎ Ye fo ‏يبرد إلى -75”"مثوية. يضاف إلى ذلك في قطرات خلال‎ tert-butyl methyl ether ‏ملليلتر‎ ‏جزيئي جرامي من‎ ,( n-butyllithium ‏ملليلتر) من‎ ٠٠١١( ‏دقيقة محلول من 16 ملليلتر‎ vay
و ‎(hexane‏ ويقلب الخليط عند -75”مئوية ‎bad‏ ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف في قطرات عند -<.7أمئوية إلى -75”مئوية محلول من ‎٠١‏ جم ‎OVA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎1-benzyl-4-piperidone‏ في ‎٠٠‏ ملليلتر ‎tert.-butyl methyl ether‏ وبعد ذلك يقلب الخليط لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ يترك الخليط ‎liad‏ إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك يحلل مائيا مع ‎ov‏ ملليلتر © ماء ويستخلص مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ تجفف الحالة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يتبخر المذيب تحت ضغط ‎adie‏ مع بدا المنتج في الإنفصال. من السائل الأصلي المتبخر يعزل بإعادة التبلور من خليط ‎٠,9 hexane ethyl acetate‏ جم إضافيء بحيث نحصل على إجمالي 48,4 جم (710 نظريا) من ‎1'-benzyl-2',3",5",6'-tetrahydro-1'H-[3,4']bipridinyl-4'-ol‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+H)* YA MS‏ ‎('Y)‏ مشتت من 5,57 جم ‎VLA)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎1'-benzyl-2',3",5',6'-tetrahydro-1'H-[3,4"]bipridinyl-4'-ol‏ ‏و١١‏ جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎potassium disulfite‏ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎Decalin‏ يقلب عند ‎١‏ مئوية لمدة ‎Ve‏ دقيقة. بعد التبريد عند درجة حرارة الغرفة يذاب خليط التفاعل في ماء ‎eo‏ ويستخلص مرتين مع ‎٠‏ ملليلتر ‎toluene‏ في كل مرة. بعد ذلك؛ تتحول الحالة المائية إلى القلوية مع محلول ‎sodium hydroxide‏ وتستخلص مع ‎ethyl acetate‏ بعد ذلك تجفف الحالة ‎ethyl acetate‏ فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل النتقية؛ يحلل كروماتوجرافي المنتج الخام على هلام 511108 بإستخدام خليط 01:17:14 من ‎ammonia s methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 567 جم ‎rv.‏ (7411 نظريا) من ‎1-benzyl-1',2',3",6'-tetrahydro-3,4"-bipyridine‏ كزيت مصفر؛ ‎MS‏ ‎(M)* Yo.‏ )7( بطريقة ممائلة للموصوف في مثال ‎(IVT‏ بواسطة هيدروبورية ‎1-benzyl-1',2",3",6"-tetrahydro-3,4'-bipyridine‏ نحصل على اه-" 3-ابستل0ل 0101771[ '3,4]-010رط16- 4,5,6 2,3 1-الإعد0- 1-(315,415) ‎ve‏ كزيت مصفر؛ ‎ASYM) YA DMS‏ اللاحقة لمجموعة بنزيل بواسطة الهدرجة الحفازة في وجود ‎palladium‏ فحم نباتى ‎V+)‏ %( عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط عادي في ‎methanol‏ ‏لمدة ‎YA‏ ساعة ينتج ‎vay‏
OYA
(3'RS,4'RS)-1',2',3",4',5',6"-hexahydro-[3,4"]bipyridinyl-3'-ol, ‏ينتج‎ (7) ١4١ ‏بالمثل لمثال‎ di-tert.-butyl dicarbonate ‏الذي بعد التفاعل مع‎ (3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-3'4',5",6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridinyl-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester 2-bromomethyl-naphthalene ‏الألكيلية اللاحقة مع‎ .(MHH)™ 77/4 DMS ‏كزيت مصفر؛‎ ٠ ‏لمتال ©"١(ز) ينتج‎ Judy (3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2' ‏-6ص3,4'101011101]-11‎ ‎1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ BOC ‏الذي يستخدم كالمنتج الخام في تفاعل إزالة المجموعة‎ ‏أفصطقطاء11.‎ ٠ 45 ‏مثال‎ ‎:BOC ‏نحصل على المركبات التالية بواسطة إزالة المجموعة‎ ()- من ‎(3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-‏ ‎tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo‏ :(z)) Yo ‏بالمثل لمثال‎ methylene chloride ‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ ‎(3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2",3',4',5',6'- ‎hexahydro-[3,4"bipyridine كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎((MHH)™ £AY :MS‏ ‎—(Y) ٠‏ من ‎(3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-‏ ‎tetrahydro-2' H-[2,4'Ibipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎:(1) ١١7 ‏بالمثل لمثال‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ ‎(3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎1',2',3',4',5',6'-hexahydro-2' H-[3,4'|bipyridine Yo ‏كزيت أصفر خفيف؛ ‎(MAH) LAY MS‏ تحضر مشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة كما يلي: ‎vay‏
(أ) )1( محلول من ‎٠,67‏ جم )£47 مللي جزئ جرامي) من ‎2-benzyloxy-3-bromopyridine [J.Org.Chem. 60, 1408 (1995)]‏ و١٠‏ ملليلتر )10,4 جمء ‎AY‏ مللي جزئ جرامي) من ‎٠٠١ —&hexamethyldistannane‏ ملليلتر ‎dioxane‏ مطلق يشطف مع ‎argon‏ ويتحد مع ‎VY‏ جم )¥ مللي جزئ جرامي) من ‎tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium(IV) ٠‏ يغلى الخليط تحت إرتداد البخسار لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. من أجل التجهيز؛ يرشح المحلول الداكن فوق ‎"Speedex”‏ ويقطر المذيب تحت ضغط مخفض. يذاب المتبقي في ‎"٠9‏ ملليلتر ‎amethylene chloride‏ يغسل مرتين مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ele‏ ‏في كل مرة؛ يجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511168 مع خليط 1:7 من ‎hexane‏ ‎methylene chlorides ٠‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎٠١,4‏ جم (774 نظريا) من ‎2-benzyloxy-5-trimethylstannyl-pyridine‏ كزيت عديم اللون؛ ‎L(M+H)* ١ 44 :MS‏ (7) بطريقة مماشظة للموصوف أعلاه؛ بواسطة إتحاد محفز ‎palladium‏ إلى ‎2-benzyloxy-5-trimethylstannyl-pyridine‏ مع ‎4-trifluoromethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester Yo‏ [مثال ‎[(—)V YT‏ نحصل على ‎6-benzyloxy-3',6'-dihydro-2H-{3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MHH)T YIV:IMS‏ )7( محلول من ‎V0‏ جم (4 ‎٠,0‏ مللي جزئ جرامي) من ‎6-benzyloxy-3',6"-dihydro-2H-[3,4"bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏ في ؟ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ مطلق يتحد في قطرات عند ‎Age’ hua‏ تحت جو ‎argon‏ مع 7 ملليلتر (7,؛ مللي جزئ جرامي) من ‎borane-dimethyl sulfide‏ معقد )£90( في ‎(dimethyl sulfide‏ يسخن الخليط إلى ١٠"مئوية‏ ويمرر خلاله في نفس الوقت تيار ضعيف من بعد ساعة ونصف يضاف في قطرات عند صفر مئوية ¥ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ و" ‎vo‏ ملليلتر ماء. بعد ذلك؛ يضاف في قطرات 140 مجم ‎EVV)‏ مللي جزئ جرامي) ‎By sodium percarbonate‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وبعدها يسخن عند ١٠”مئوية‏ لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة و؛ من أجل ‎neal‏ يصب في خليط ‎vay‏ of. cif 7٠١ sodium pyrosulfite ‏ملليلتر ماء و١٠ ملليلتر محلول‎ ٠٠١ (ether ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏من‎ ‏في‎ ether ‏ملليلتر‎ Yo ‏التقليب بشدة. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ¥ مرات مع‎ ‏ملليلتر ماء في كل مرة؛ تجفف فوق‎ ٠١ ‏كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام (9, جم)‎ magnesium sulfate methylene chloride ‏من‎ ٠:4 ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511168 مع خليط‎ ©
Vig ‏جم (780 نظريا) من خليط‎ ١,67 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate (3'RS,4'RS)-6-benzyloxy-3'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4'Ibipyridine-1'- carboxylic acid tert.-butyl ester and 6-benzyloxy-4'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'
H-[3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* ‏د78‎ :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠ ٠:4 ‏مجم (597, مللي جزئ جرامي) من خليط‎ YOU ‏(؛') محلول من‎ (3'RS,4'RS)-6-benzyloxy-3'-hydroxy-3',4',5",6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridine-1'- carboxylic acid tert.-butyl ester and 6-benzyloxy-4'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'
H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏فحم نباتى )4 )4( ويهدرج عند‎ palladium ‏مطلق 22% مع 560 مجم‎ methanol ‏ملليلتر‎ ١ ‏في‎ oe ‏ضغط عادي لمدة +7 ساعات. بعد ترشيح المادة المحفزة والتقطير اللاحق للمذيب تحت ضغط‎ ‏من‎ Vit ‏مخفض نحصل على خليط‎ (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-0x0-1',2",3',4',5',6"-hexahydro-2' ]11-]3,4'10101101028-1- carboxylic acid tert.-butyl ester and 4'-hydroxy-6-0x0-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-2'
H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Y. (M+H)* Yae :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠:4 ‏مجم )2,70 مللي جزئ جرامي) من خليط‎ VE ‏محلول من‎ )©( (3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-6-ox0-1',2',3",4",5",6"-hexahydro-2' H-[3,4'Tbipyridine-1'- carboxylic acid tert.-butyl ester and 4'-hydroxy-6-oxo-1',2",3'4'5',6"-hexahydro-2'
H-[3,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo ‏مللي‎ +,¥VY) ‏مجم‎ oY triphenylphosphine ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +,TVE) ‏مجم‎ 4 ‏مطلق يتحد في‎ tetrahydrofuran ‏في © ملليلتر‎ 3-benzyloxy-1-propanol ‏جزئ جرامي) من‎
Vay ot) azodicarboxylic acid di-tert.-butyl ester ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ٠ ¥) ‏دفعات مع 195 مجم‎ ‏ماليلقر‎ ٠,75 ‏ساعات. بعد ذلك؛ يتحد خليط التفاعل مع‎ ١ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر ماء‎ ٠١و‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏و» من أجل التجهيز؛ يصب في‎ methanol sable ٠١ ‏أثناء التقليب بشدة. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏ملليلتر ماء‎ ٠٠١ ‏في كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع‎ methylene chloride» ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى‎ magnesium sulfate ‏في كل مرة؛ تجفف فوق‎ ‏من‎ Vif ‏مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام 511168 مع خليط‎ YAS) ‏المنتج الخام‎ ‏نظريا)‎ AYE) ‏مجم‎ 7١7 ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate 5 methylene chloride ‏من خليط 1:4 من‎ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-hydroxy-3'4',5',6'-tetrahydro-2' H- ١ [3,4"Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and 6-(3-benzyloxy-propoxy)-4'- hydroxy-3'4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester .01+11(* ££Y :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏للموصوف في مثال ©7١(ز)؛ بواسطة الكيلية خليط 1:5 من‎ Alles ‏بطريقة‎ (MT) ٠ (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-hydroxy-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H- [3,4'Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and 6-(3-benzyloxy-propoxy)-4'- hydroxy-3'4",5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4'Ibipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏والإنفصال اللاحق للأيزومرات نحصل على‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏مع‎ Ye (3'RS.4'RS)-6-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'- tetrahydro-2' H-[3,4"bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMFH)T AY MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ AT) ‏أولاء يحضر عند صفرمئوية محلول من 4 ملليلتر‎ (VY) (9) ‏مطلق. بعد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ (ether ‏جزيئي جرامي في‎ ,( methyllithium ‏جزئ جرامي)‎ LATA) lila Yo ‏ذلك؛ يضاف في قطرات محلول‎ ‏؟ دقيقة عند‎ ٠ ‏مطلق خلال‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏في‎ hexamethyldistannane ‏ل‎
زا صفرامئوية ويقلب الخليط عند صفرامئوية لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يبرد المحلول الأصفر الباهمت إلى -/7امئوية. يضاف في قطرات إلى ذلك عند ‎VAS‏ خلال £0 دقيقة محلول من ‎VEY‏ جم (7 مللي جزئ جرامي) من ‎N-tert.-butoxycarbonyl-4-piperidone‏ في ‎8١‏ ملليلتسر ‎tetrahydrofuran‏ مطلق. بعد § ساعات عند -7/8امئوية يضاف في قطرات محلول ‎potassium sodium tartrate ©‏ مشبع ويدفاً الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. تتفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع ‎Yoo‏ ملليلتر ‎Aether‏ كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع في كل مرة ومرتين مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول ملح طعام مشبع في كل مرة؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ضغط مخفض. يذاب الزيت الأمسفر الناتج ‎٠‏ ) 71 جم) في ‎You‏ ملليلتر ‎«methylene chloride‏ يتحد مع 7 ؟ ملليلتر ) 4 مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ ويبرد إلى صفر مئوية. يضاف في قطرات خلال ساعة واحدة عند ‎Jia‏ ’46 محلول من 4,87 ملليلتر ‎YA)‏ مللي جزئ جرامي) ‎methanesulfochloride‏ في ‎٠‏ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ثم يقلب الخليط عند صفر مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك يضاف في قطرات عند صفرامئوية خلال 0 دقيقة ‎YAY‏ ملليلتر ‎١90.7(‏ مللي جزئ جرامي) ‎٠‏ من ‎1,8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene‏ (051). يقلب المحلول الأحمر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ يتحد الخليط مع ‎7٠060‏ ملليلتر ماء أثناء التقليب الشديد. ‎Joa i‏ الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع ‎٠٠١‏ مقر ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎Able ٠٠١‏ من محلول ملح طعام مشبع في كل مرة؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا يقطر المذيب تحت ‎ve‏ ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام (71.4 جم) بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎silica‏ مع ‎methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١7,4‏ جم (7,7؟ مللي جزئ جرامي ؛ 757 نظريا) من ‎4-trimethylstannyl-3,6-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت أصفر؛ ‎AMFH)* YEA DMS‏ ‎('Y) vo‏ بطريقة مماثلة للموصوف أعلاه؛ بواسطة الإتحاد المحفز ‎palladium‏ إلى ‎4-trimethylstannyl-3,6-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎vay‏
اا ‎(rac)-2-chloro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl pyridine [EP 475 273]‏ نحصل على ‎(RS)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-3',6'-dihydro-2' H-[2,4']bipyridine-1'-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كزيت أصفر؛ ‎AMHH) 376 :MS‏ (7) محلول من 7,57 جم (1,84 مللي جزئ جرامي) من ‎(RS)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-3',6'-dihydro-2' H-[2,4'bipyridine-1'-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ مطلق يتحد في قطرات عند صفر"مثوية تحت جو ‎ArgON‏ مع ‎١,6 00٠‏ ملليلتر (1,17 ‎VE can‏ مللي جزئ جرامي) من ‎borane-dimethyl sulfide‏ معقد )£90( في ‎dimethyl sulfide‏ يسخن إلى ‎deo‏ ويمرر ‎ADA‏ في نفس الوقت تيار ضعيف من 2 . بعد £0 دقيقة يضاف ‎٠١‏ ملليلتر ‎tetrahydrofuran‏ يبرد الخليط إلى صفر مئوية ويضاف في دفعات 1,88 جم ‎YY)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎trimethylamine N-oxide‏ صلب مع بقاء درجة الحرارة عند ©-١٠”مئوية. ‎Tay‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يسخن تحت ‎١‏ إرتداد البخار لمدة ساعة واحدة؛ يتحد مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ وبعدها يسخن تحت إرتداد البخار لمدة ساعة إضافية. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة و؛ من أجل ‎neni)‏ يصب في خليط ‎٠‏ ملليلتر من ‎٠٠١ cmethylene chloride‏ ملليلتر ماء و ‎٠١‏ ملليلتر محلول ملح طعام ؟ عياري أثناء التقليب بشدة. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع ‎٠٠‏ ‏ملليلتر ‎methylene chloride‏ في كل مرة. تغسل الحالات العضوية المتحدة مرتين مع ‎5٠‏ ملليلتر ‎ v.‏ محلول ‎sodium pyrosulfite‏ )+ )7( (يضبط الأس الهيدروجيني إلى حوالي 4 بإضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ ؟ عياري) ومرتين مع ‎YO‏ ملليلتقر ماءء؛ بعد ذلك تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا تتبخر ‎Cat‏ ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام )09,¥ جم) بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام ‎a silica‏ خنيط ‎methylene chloride ١:١‏ ‎ethyl acetate s‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎١,78‏ جم ‎7٠(‏ نظريا) من خليط ‎١:١‏ ‎(3'RS,4'RS)-3"-hydroxy-5-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxymethyl]- Yo‏ ‎3'.4,5',6'-tetrahydro-2' H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎Cy‏ أصفر خفيف؛ ‎(M+H)* 757 MS‏ ‎vay‏
ا (؟') بطريقة مماثلة للموصوف في مثال ©"١(ز)ء‏ بواسطة الكيلية خليط ‎1:١‏ من ‎(3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-5-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxymethyl]-‏ ‎6'-tetrahydro-2' H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ '5 '3'.4 مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ نحصل على خليط ‎1:١‏ من ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydropyran-2- °‏ ‎yloxymethyl]-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H-[2,4']bipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كزيت أصفر؛ ‎AM+H)* 077 :MS‏ (©') محلول من ‎٠١١‏ مجم )009 مللي جزئ جرامي) من خليط ‎٠:١‏ ‎(3'RS,4'RS)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[(RS)- and -[(SR)-tetrahydropyran-2- ٠١‏ ‎yloxymethyl]-3',4',5",6"-tetrahydro-2' H-[2,4Tbipyridine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏يذاب في ؟ ملليلتر ‎methanol‏ ويبرد إلى -59٠مئثوية‏ من محلول ¥ عياري من ‎hydrogen chloride‏ في ‎methanol‏ يضاف في قطرات خلال دقيقتين عند ‎٠١-‏ إلى ‎Aggie‏ ‎ve‏ يدفاً الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎٠0‏ دقيقة؛ ثم؛ من أجل التجهيزء يقسم بين ‎YO‏ ‏ملليلتر ‎ethyl acetate‏ و ‎Yo‏ ملليلتر محلول ‎sodium hydrogencarbonate‏ 726 مائي. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ في كل مرة. تجفف حالات ‎ethyl acetate‏ المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ وأخيرا تتبغر تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام )471 مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511168 مع خليط ‎Vi)‏ ‎Y-‏ من ‎methylene chlorides ethyl acetate‏ كمادة تصفية. بذلك ‎Jia ss‏ على ‎VA‏ مجم ) ‎ay‏ ‏نظريا) من ‎(3'RS,4'RS)-5-hydroxymethyl-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'‏ ‎H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت أصفر باهت؛ ‎MS‏ 444 (0+11. ‎)١( ve‏ محلول من ‎Ve‏ مجم ‎١1976(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3'RS,4'RS)-5-hydroxymethyl-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3'4',5',6'-tetrahydro-2'‏ ‎H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏ ogo ‏مللي‎ ١187 ‏مطلق يبرد إلى -٠٠”مئوية ويتحد مع 77 ميكرولتر )19 مجمء‎ DMF ‏في ؟ ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ IVY (aaa ٠١( ‏ميكرولتر‎ VY triethylamine ‏جزئ جرامي)‎ ‏يضاف عند‎ (DMAP) N,N-dimethylaminopyridine ‏مجم‎ Y ‏و‎ methanesulfochloride send) ‏وبعدها يقلب الخليط عند صفرامئوية لمدة ساعة واحدة. من أجل‎ Agia om ‏إلى‎ ٠١- ‏ماني‎ 75 ammonium chloride ‏ملليلتر محلول‎ Yo 5 ethyl acetate ‏ملليلتر‎ Yo ‏يقسم الخليط بين‎ © ‏في‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏وتنفصل الحالة العضوية. تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏وأخيرا تتبخر تحت‎ magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏كل مرة. تجفف حالات‎ ‏من‎ 1:١ ‏ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 511108 مع خليط‎ ‏مجم (775 نظريا) من‎ YY ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ hexane 5 ethyl acetate (3'RS,4'RS)-5-chloromethyl-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H- “٠ bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MFHT £19 ‏احتف‎ MS scaly ‏كزيت أصفر‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ + 8Y) ‏مجم‎ TY ‏محلول من‎ (V) (3'RS,4'RS)-5-chloromethyl-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2' H- [2,4"Tbipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester Vo ‏مجم؛ 47 مللي جزئ جرامي) من‎ VY) ‏ميكرولتر‎ TY ‏يتحد مع‎ DMF ‏في 0+ ملليلتر‎ ‏مشتت‎ £74) sodium hydride ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠,497( ‏مجم‎ ١5و‎ 2-benzyloxyethanol ‏في زيت) وبعدها يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. من أجل التجهيز؛ يقسم الخليط بين‎ ‏مائي ثم تتفصل الحالة‎ 7 © ammonium chloride ‏ملليلتر محلول‎ Vo 5 ethyl acetate ‏ملليلتر‎ Vo ‏كل مرة. تجفف‎ Aethyl acetate ‏العضوية. تستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع 0 ملليلتر‎ vy. ‏تحت ضغط‎ cud Wl ‏وأخيرا يقطر‎ magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏حالات‎ ‎(3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3',4',5',6'- ‎tetrahydro-2' H-[2,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏خام يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية وتمييز إضافيين.‎ Ye
Yeo ‏مثال‎ ‏جم )06,7 مللي جزئ جرامي) من‎ VA ‏(أ) محلول من‎ vay
‎(1RS,6SR)-7-0xa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ١؟١(ب)]‏ في ‎You‏ ملليلتر ‎acetonitrile‏ يتحد مع 7,94 جم ‎lle VTY,4)‏ جزئ جرامي) من ‎sodium cyanide‏ مسحوق و ‎١7,7‏ جم ) 4 مللي جزئ جرامي) ‎lithium perchlorate‏ ويقلب خليط التفاعل عند 98"مئوية تحت جو ‎argon‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. من أجل تجهيز؛ يبرد © المحلول البني؛ يتحد مع ‎١٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ ويرشح فوق ‎."Decalite”‏ تغسل المادة المرشحة مع ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎ele‏ وتنفصل الحالات. تضبط الحالة المائية إلى أس هيدروجيني ‎٠‏ ‏وتستخلص ثلاث مرات مع ‎٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ في كل مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط ‎acetate 5 hexane ٠:4‏ الإطاء كمادة تصفية. بذلك ‎٠‏ نحصل على 5,9 جم (7280.5 ‎(Loki‏ من خليط ‎Vif‏ من ‎(3RS,4RS)-4-cyano-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and‏ ‎(3RS,4SR)-3-cyano-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ ‎YYY IMS‏ +(01+11. (ب) محلول من 8,8 جم ‎Y0,7)‏ مللي جزئ جرامي) من خليط ‎Vit‏ من ‎(3RS,4RS)-4-cyano-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester and Vo‏ ‎(3RS,4SR)-3-cyano-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ في ‎5٠‏ ملليلتر من ‎N N-dimethylformamide‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎argon‏ ‏لمدة ؛ ساعات مع ‎VA‏ جم ‎YALE)‏ مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydrogensulfide‏ ‎monohydrate‏ و 2+,¥ جم )£ ‎YA,‏ مللي جزئ جرامي) ‎.ammonium chloride‏ من ‎vs‏ أجل ‎Oped‏ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض ويرفع المتبقي في ‎lll ١٠٠١‏ ‎chloride‏ 016071606. يغسل المحلول الناتج مرتين مع ‎٠١‏ ملليلتر ماء في كل مرة وتتفصل الحالة العضوية؛ تجفف فوق ‎sodium sulfate‏ ثم تتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل تنقية وفصل خليط الأيزومر؛ يحلل كروماتوجرافي المتبقي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 1:59:46 من ‎ammonia s methanol «methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على ‎VA‏ جم ‎(Loki 797( ve‏ من ‎(3RS,4SR)-3-hydroxy-4-thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎vay‏
و ‎YY :Ry)‏ ,+« هلام ‎+,Y:) +:4.= ammonia :methanol :methylene chloride ¢silica‏ حجم/ حجم/ حجم)ء ‎(MYT 77٠١ IMS‏ وكذلك ‎١,١‏ جم من خلبط ‎(3RS,4SR)-3-hydroxy-4-thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester and (3RS,4RS)-4-hydroxy-3-thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester °‏ كلا منهما كزيت عديم اللون. )—( يضاف ؟ ملليلتر ‎methyl iodide‏ عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎VAN‏ جم ‎VY)‏ مللي جزئ جرامي) ‎(3RS,4SR)-3-hydroxy-4-thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester ٠١‏ في © ملليلتر ‎acetone‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١6‏ ساعة ينفصل المنتج. يضاف ‎٠١‏ ملليلتر ‎ether‏ ويقلب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة. بعد الترشيح والتجفيف نحصل على 7 جم (798 نظريا) من ‎(3RS,4SR)-[amino-(1-tert.-butyoxycarbonyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)-methylene]-‏ ‎methyl-sulfonium iodide Vo‏ كبللورات عديمة ‎Rp to‏ 77 (لام ‎:methanol :methylene chloride tsilica‏ ‎V:0:90 =ammonia‏ ,+ حجم/ حجم/ حجم).
(د) محلول من ‎VV‏ جم )4 ‎٠‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4SR)-[amino-(1-tert.-butyoxycarbonyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)-methylene]-‏ ‎methyl-sulfonium iodide Y.‏ في ‎١٠١‏ ملليلتر ‎methanol‏ يتحد مع )8+ جم ‎V0)‏ مللسي جزئ جرامي) ‎ammonium carbonate‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. من أجل التجهيزء
يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض. نحصل على ‎Y,0‏ جم )740 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-4-carbamimidoyl-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester iodide yo‏ كرغوة عديمة اللون. محلول من ‎١٠‏ مجم ‎٠,17(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎vay‏ ofA (3RS,4RS)-4-carbamimidoyl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester iodide 1,47) ‏مجم‎ YY) ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة مع‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ ‎lle Yo ‏المترسب ويغسل مع‎ silver iodide ‏يرشح‎ .81176: acetate ‏مللي جزئ جرامي)‎ ‏تتبخر المادة المرشحة الصفراء الخفيفة الناتجة تحت ضغط مخفض. بذلك نحصل‎ .methanol © ‏مجم (7957 نظريا) من‎ OFA ‏على‎ ‎(3RS,4RS)-4-carbamimidoyl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester acetate ‏كرغوة عديمة اللون.‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١( ‏(ه) _ محلول من 77؟ مجم‎ ٠ (3RS,4RS)-4-carbamimidoyl-3-hydroxypiperidine- 1-carboxylic acid tert.-butyl ester acetate ‏عياري‎ ١ sodium methylate ‏ملليلتسر من محلول‎ ١ ‏يتحد مع‎ methanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١( ‏مجم‎ 05 dl lh ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة. بعد‎ ‏يضاف إليه ويسخن المحلول‎ (EPA 0477 901) 2-benzyloxy-3-dimethylamino-acrolein ‏د‎ ‎aide ‏ساعة. من أجل التجهيزء يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط‎ YA ‏إلى إرتداد البخار لمدة‎ ‏ويغسل مع © ملليلتر ماء. تنفصل الحالة‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ Yoo ‏ويرفع المتبقي في‎ ‏وأخيرا تتبخر تحت ضغط مخفض. من أجل التنقية؛ يحلل‎ sodium sulfate ‏العضوية؛ تجفف فوق‎ methylene chloride 4:١ Jala ‏كروماتوجرافي المتبقي على هلام 16و بإستخدام‎ ‏مجم (779 نظريا) من‎ ٠٠١١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetates ٠ (3RS,4RS)-4-(5-benzyloxy-pyrimidin-2-yl)-3-hydroxy-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
AM+H)T YAT MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١795( ‏مجم‎ ٠١١ ‏(و) محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(5-benzyloxy-pyrimidin-2-yl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Yo tert.-butyl ester
Vay
084 في © ملليلتر ‎methanol‏ يتحد مع ‎٠١‏ مجم 78 ‎palladium‏ فحم نباتي ويهدرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ ترشح المادة المحفزة وتغسل مع ‎٠١‏ ملليلتقر ‎.methanol‏ يتبخر محلول ‎methanol‏ تحت ضغط مخفض ويتبلور الزيت الناتج بإضافة 6:2. بذلك نحصل على 80 مجم (797 نظريا) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(5-hydroxy-pyrimidin-2-yl)-piperidine-1-carboxylic acid °‏ ‎tert.-butyl ester‏ في شكل بللورات عديمة اللون؛ تتميع بسهولة ‎(M+H)* 717 :MS‏ (ز) خليط من © مجم ‎١77(‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(5-hydroxy-pyrimidin-2-yl)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester ye‏ ‎٠‏ مجم )17+ ملي جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ و ‎15٠,7‏ مجم )11+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3-bromo-propoxymethyl)-benzene‏ في ‎٠١‏ ملليلقر ‎methyl ethyl ketone‏ يقلب عند 0٠“#مئوية‏ لمدة ‎£A‏ ساعة تحت 82800. من أجل التجهيزء يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض» يرفع المتبقي في ‎methylene chloride‏ ويحلل كروماتوجرافي ‎vo‏ المحلول مباشرة على هلام ‎silica‏ بإستخدام ‎Jada‏ 4:1 من ‎ethyl acetate 5 methylene chloride‏ كمادة تصفية. بذلك نحصل على 50 مجم )761 نظريا) من ‎(3RS.,4RS)-4-[5-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة؛ ‎Rg‏ ¥€ ,+ (هلام ‎٠:4 = ethyl acetate :methylene chloride ¢silica‏ حجم/ حجم). )2 محلول ‎fron‏ مجم ‎ord)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3RS,4RS)-4-[ 5-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-3-hydroxypiperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ و7 مجم )+ مللي جزئ جرامي) من ‎2-bromomethylnaphthalene‏ في © ملليلتر من ‎NN-‏ ‎dimethylformamide‏ يتحد مع © مجم ‎١,1(‏ مللي جزئ جرامي) ‎sodium hydride‏ )+70 ‎Ye‏ مشتت في زيت) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ يرفع المتبقي الناتج في ¥ ملليلتر ‎methylene chloride‏ ويحلل ‎vay‏ ethyl acetate s hexane ١:7 ‏بإستخدام خنيط‎ silica ‏كروماتوجرافي المحلول مباشرة على هلام‎ ‏نظريا) من‎ VT) ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على 40 مجم‎ (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)* 588 MS ‏كزيت؛‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١097( ‏(ط) محلول من £10 مجم‎ (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxy-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يقلب عند درجة حرارة‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ١ ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏ملليلتر‎ +) 5 ‏ويتبلور‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ ١ ‏الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ يتبخر المحلول ويرفع المتبقي في‎ ٠ ‏بذلك نحصل على © ؟ مجم )474 نظريا) من‎ hexane ‏بإضافة‎ ‎(3RS,4RS)-5-(3-benzyloxy-propoxy)-2-[3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4- ‎yl]-pyrimidine trifluoroacetate .0+11( 484 MS ‏في شكل بللورات عديمة اللون؛‎
YET ‏مثال‎ Vo ‏بواسطة‎ epoxy ‏بواسطة فتحة‎ o(i)V Eo ‏بطريقة ممائلة للموصسوف في مثال‎ 0 ‏.سعط]» من‎ Pharm. Bull. 22, 763-770 )1974([ 4-benzyloxy-2(1H)-pyridone (1RS,6SR)-7-0xa-3-aza-bicyclo[4.1.0]Theptane-3-carboxylic acid tert.-butyl ester
Ge V1) Blt Je dani [(0)) 6) 0d (3'RS,4'RS)-4-benzyloxy-4'-hydroxy-2-oxo-3',4,5',6'-tetrahydro-2H-2' H- 2 [1,3"bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4-benzyloxy-3'- hydroxy-2-0x0-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,4"]bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMHH)® 40 :145 ‏اللون؛‎ dane ‏كبللورات‎ ‎١:١ ‏للموصوف في مثال © ١(و)؛ من خليط‎ Allan ‏(ب) بطريقة‎ Yo (3'RS,4'RS)-4-benzyloxy-4'-hydroxy-2-oxo-3'4',5',6'-tetrahydro-2H-2' H- [1,3']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4-benzyloxy-3'-
Vay
00) hydroxy-2-0x0-3',4',5",6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏من‎ 1:١ ‏بواسطة الهدرجة الحفازة نحصل على خليط‎ (3'RS,4'RS)-4,3'-dihydroxy-2-0x0-3',4",5',6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,4']bipyridine-1'- carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4,4'-dihydroxy-2-0x0-3',4',5',6'- ° tetrahydro-2H,2' H-[1,3']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)T 1١ MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ 1:١ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال £0 ٠(ز)؛ من خليط‎ (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-hydroxy-2-oxo-3',4",5',6"-tetrahydro-2H,2'
H-[1,4'Ibipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4-(3- Ye benzyloxy-propoxy)-4'-hydroxy-2-ox0-3'4',5',6'-tetrahydro-2H,2" H- [1,3']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏تحصل‎ potassium carbonate ‏في وجود‎ (3-bromo-propoxymethyl)-benzene ‏بالتفاعل مع‎ ‏على خليط من‎ (3'RS,4'RS)-4,3'-dihydroxy-2-0x0-3',4",5",6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,4']bipyridine-1'- Yo carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4,4'-dihydroxy-2-oxo-3",4',5',6'- tetrahydro-2H,2' H-[1,3']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester (M+H)" £03 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال 5؟١(ح)؛ من خليط‎ (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-hydroxy-2-oxo0-3'4',5',6'-tetrahydro-2H, 9 2' H-[1,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester and (3'RS,4'RS)-4-(3- benzyloxy-propoxy)-4'-hydroxy-2-o0xo0-3'4',5',6'-tetrahydro-2H,2' H- [1,4"bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏وبعد التحليل الكروماتوجرافي لإثنين أيزومر‎ 2-bromomethylnaphthalene ‏بواسطة الألكيلية مع‎ ‏كمادة تصفية‎ ethyl acetate s methylene chloride ٠:4 ‏بإستخدام خنيط‎ silica ‏على هلام‎ ve ‏نحصل على‎ vay ooY (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-4'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-2-oxo- 3'.4',5',6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,3']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏حجم)؛ و‎ [axa 5:1 = ethyl acetate :methylen chloride ¢SiO, ‏كب‎ Ry) (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-2-oxo- 3',4',5' 6'-tetrahydro-2H,2' H-[1,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester, ° [asa 4:١ =ethyl acetate :methylene chloride ¢Si0, ‏.تكرت‎ Ry) «(M+H)* 244 :MS ‏حجم)؛ كلا منهما كزيت مصفر.‎ ‏(ط)؛ من‎ ١ Eo ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-2-oxo- 3',4',5' 6'"-tetrahydro-2H,2' H-[1,4']bipyridine-1'-carboxylic acid tert.-butyl ester ٠١ ‏نحصل على‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloxy-propoxy)-3'-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1',2',3',4',5,6'- hexahydro-[1,4']bipyridine-2-one trifluoroacetate (MHHYT £49 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ١497 ‏مثال‎ Vo ‏المجموعة‎ ATL (ITY ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ :methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ BOC ‏من‎ -)١( (1IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2- ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester: Ye (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2-yl- methoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]-octane = ammonia ‘methanol methylene chloride ¢silica ‏(هلام‎ ٠.٠ Rp ‏كزيت عديم اللون ب‎ ¢(+,):0:90 ‏من‎ —(Y) ve (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)- phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester: vay
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)- phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane =ammonia methanol :methylene chloride ¢silica ‏(إهلام‎ 7١ Ry ‏كزيت أصفر؛‎
) ‏من‎ -)9( ٠ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester + BOC: (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride (MAH) £716 MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ٠ ‏من‎ = (4) (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-phenylsulfanylmethyl- phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester: (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-phenylsulfanylmethyl- phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride vo ‏*(11+/0؛‎ 0717 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ -)*( (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-chloro-benzoyloxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2- ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester + BOC: 2- chlorobenzoic acid (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- Y. azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-benzyl ester ¢{(M+H)* ‏اه‎ ‘MS ‏كرغوة مصفرة؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي المركبات‎ ‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- Yo azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester 2-(benzyloxy)-ethyl iodide ‏ه ه)] مع‎ —2)AT ‏[مثال‎ ‏ل‎ oof [Helv. Chim. Acta Vol. 71, (1988), 2039] ‏نحصل على‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-2-(naphthalen-2- ylmethoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester
AMANHT 3758 :MS ‏ه كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ phenoxy-ethyl bromide ‏ه ه)] مع‎ —2)AT ‏[مثال‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2-phenoxy-ethoxymethyl)- ١ phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester (MANH) 61١ :145 ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ (—) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester vo ‏نحصل على‎ benzyl bromide ‏ه ه)] مع‎ —2)AT ‏[مثال‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ‎8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester +BOC,
BOC ‏المستخدم كالمنتج الخام في التفاعل لإزالة‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (FF ‏(د) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ tributylphosphine ‏وجود‎ diphenyl disulfide ‏ه —([ مع‎ —2)AT ‏[مثال‎ ‎(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-3-(4-phenylsulfanylmethyl- ‎phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo (MFH)" 017 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏بواسطة أسترة‎ (YY ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎
Vay coo (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 2-chlorobenzoyl chloride ‏ه ه)] مع‎ —2)AT ‏[مثال‎ ‎2-chlorobenzoic acid (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naphthalen-2-ylmethoxy)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-benzyl ester °
BOC ‏كزيت عديم اللون» المستخدم كالمنتج الخام في التفاعل لإزالة‎
YEA ‏مثال‎ ‏من‎ (TY ‏بطريقة مماثلة للموصوف في مثال‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxy-methyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ١ ‏نحصل على‎ methanol ‏في‎ hydrogen chloride ‏بواسطة‎ BOC ‏بواسطة إزالة المجموعة‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-methoxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine (MAH) OY DMS ‏كمادة صلبة غير متبلورة عديمة اللون؛‎ ‏يخلق كما يلي‎ Vo (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏المستخدم كالمادة البادئة:‎ ‏الأولي من‎ hydroxy ‏58()-(ب)؛ أولا وظيفة‎ Jie ‏(أ) بطريقة مماثلة للمومصسوفة في‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4RS)-1-benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol | ٠ [E. Jaeger and J.H. Biel, J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965)] ‏بدلا‎ pyridine ‏بطريقة مشابهة للمثال ؟ "(ح) في‎ triphenylchloromethane ‏يتم حمايته بإستخدام‎ ‏وبذلك نحصل على‎ tert.-butyldiphenylchlorosilane ‏من‎ ‎(3RS,4RS)- and (3SR,4RS)-1-benzyl-3-trityloxymethyl-piperidin-4-ol ‏تنتج‎ dimethyl sulfoxide ‏في‎ oxalyl chloride ‏ه» الأكسدة اللاحقة مع‎ (RS)-1-benzyl-3-trityloxymethyl-piperidin-4-one
Vay oon ‏بطريقة مشابهة‎ 4-iodonisole ‏التفاعل اللاحق مع‎ (MAH) £1Y :MS ‏عديمة اللون؛‎ 552 ‏ينتج خليط من‎ ()TY ‏للمثال‎ ‎(3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-trityloxymethyl- piperidin-4-ol (M+H)* 0970 MS ‏ه كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ٠١ ‏في‎ phosphorus oxychloride ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 0AY) ‏(ب) محلول من 0,0 ملليلتر‎ ‏مللي‎ VET) ‏جم‎ ATT ‏دقيقة إلى محلول من‎ ٠١ ‏جاف يضاف في قطرات خلال‎ pyridine ‏ملليلتر‎ ‏جزئ جرامي) من خليط‎ (3RS,4RS)- and (3RS,4SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-trityloxymethyl- piperidin-4-ol ٠١ ‏ساعة. يبرد خليط‎ ٠١ ‏لمدة‎ aT ‏جاف. يقلب خليط التفاعل عند‎ pyridine ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ ‎methylene chloride ‏التفاعل الأحمر الداكن ويتبخر تحت ضغط منخفض. تعاد إذابة المتبقي مع‎ sodium sulfate ‏مشبع. تنفصل الحالة العضوية؛ تجفف فوق‎ sodium carbonate ‏ويتحد مع محلول‎ 1:70 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏وتتبخر تحت ضغط منخفض. يحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام‎ ‏جم (7978 نظريا) من‎ 6,١ ‏كمادة تصفية. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate s toluene ‏من‎ Vo (RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-trityloxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (MHH)T #57 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏بواسطة هيدروبورية‎ (TY ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال‎ (RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-trityloxymethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ‏نحصل على‎ sodium percarbonate ‏والأكسدة اللاحقة بواسطة‎ borane-tetrahydrofuran ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-trityloxymethyl-piperidin-3-ol (MHH)* 01٠١ MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ methoxy ‏للموصوفة في مثال 4 (د)؛ بواسطة الإنشقاق المتزامن لمجموعات‎ Alaa ‏بطريقة‎ (3) ‏من‎ methylene chloride ‏في‎ boron tribromide ‏بواسطة‎ trityloxy (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-piperidin-3-ol Yo ‏نحصل على‎ vay
لاذه ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-5-hydroxymethyl-4-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎hydrobromide‏ ‏كمادة صلبة بلون أبيض؛ ‎(MAH) 7١4 MS‏ (ه) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال "(ه) ؛ بواسطة الهدرجة الحفازة عند ضصغط جوي ‎oo‏ بإستخدام ‎palladium 7٠١‏ على ‎aad‏ نباتي كمادة محفزة في ‎methanol‏ من ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎hydrobromide‏ ‏نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎hydrobromide ye‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MAH) YY EMS‏ (و) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(و)؛‏ بواسطة ‎Jeli‏ ‎(3RS,4RS,5SR)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol‏ ‎hydrobromide‏ ‎Vo‏ مع ‎di-tert.-butyl dicarbonate‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون. (ز) بطريقة ‎Alias‏ للموصوفة في مثال 4 ؛(ه)؛ بواسطة ألكيلية ‎(3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperidine-1- Y.‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎benzyl 3-bromopropyl ether‏ في وجود ‎potassium carbonate‏ في ‎butan-2-one‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MHH)® 4977 MS‏ (ح) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(FZ) YY‏ بواسطة تفاعل ‎Vay‏
06 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxy-5-hydroxymethyl- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester
مع ‎pyridine triphenylchloromethane‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxy-5-trityloxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °‏ ‎J(MANH,)* 77١ :MS]‏ كرغوة عديمة اللون؛ والألكيلية مع ‎2-bromomethylnaphthalene‏ ‏بطريقة مماثلة لمثال 77(ح) تعطي ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎(MHENH,T AVY :MS] ٠‏ كرغوة عديمة اللون. الإزالة الإنتقائية اللاحقة لمجموعة ‎trityl‏ ‏بواسطة خليط من ‎trifluoroacetic acid‏ و0110 حطصة ‎trifluoroacetic‏ في ‎methylene chloride‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(UAT‏ ينتج ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎eo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAHYT 117 MS‏ الألكيلية اللاحقة مع ‎methyl iodide‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(2)1Y‏ تعطي ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 676 MS‏ ‘ مثال 154 نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(YY‏ بإزالة المجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎:methanol‏ ‎)١(‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Yo‏ [مثال ‎EA‏ ١(ح)]»؛‏ نحصل على ‎vay‏
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(napthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-3-yl]-methanol hydrochloride
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎eV Y MS‏ 01+11(7؛
‎(Y)‏ من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- °‏ ‎5-(pyridin-4-ylsulfanylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethylsulfanyl]-pyridine hydrochloride‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) ٠٠ tMS‏
‏)7( من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-phenylsulfanylmethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Vo‏ ‎5-phenylsulfanylmethyl-piperidine hydrochloride‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MAH) 6٠ 4 :MS‏
‏(4) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethoxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ٠٠‏ ‎ester,‏
‏نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl]-morpholine‏ ‎Yo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎{M+H)* 78 MS‏ (*) من ل
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -diethylaminomethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,
نحصل على
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5 -(naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidin-3-ylmethyl]-diethylamine °
كزيت بلون مصفر؛ ‎f(MAH)* 851 MS‏
)1( من ‎(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[[(2-dimethylamino-ethyl)-‏ ‎methylamino]-methyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid‏ ‎tert.-butyl ester, Ve‏
نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine‏ ‏كزيت بلون مصفر؛ ‎((MHH)" 0871 MS‏
‎(Y) ٠‏ من ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2 -ylmethoxy)-‏ ‎5-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‏نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidine hydrochloride Y.‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) 077 DMS‏
‏(4) من ‎(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-(2-oxo-imidazolidin-1-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎Yo‏ نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl]-imidazolidin-2-one‏ ‎vay‏
كمادة صلبة عديمة اللون؛ 215: 080 011+11(7)؛
(9) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-sulfooxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏
‎dani ٠‏ على ‎trimethylammonium salt of sulfuric acid mono-(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-‏ ‎benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-‏ ‎ylmethyl]ester‏
‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M-H) 03+ MS‏
‎٠١‏ تحضر كما يلي المشتقات ‎BOC‏ المستخدمة كمواد بادئة:
‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(YY‏ بواسطة تفاعل ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏[مثال 48 ١(ح)]‏ مع ‎4,4'-dithiopyridine‏ في وجود ‎tributylphosphine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Vo‏ ‎5-(pyridin-4-ylsulfanylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة بلون أصفر شبه صلبة؛ ‎(M+H)t 7٠٠٠# MS‏
‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 7؟(أ)» بواسطة تفاعل ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester Y.‏
‏[مثال 58 ‎١٠‏ (ح)] مع ‎diphenyl disulfide‏ في وجود ‎tributylphosphine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎S-phenylsulfanylmethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‎AM+NH,)™ ١77١ :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ Alles ‏(ج) بطريقة‎ Ye (3SR,5RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester vay oY ‏نحصل على‎ 4-(2-chloroethyl)-morpholine ‏[مثال 8 ١(ح)] مع‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2 -morpholin-4-yl- ethoxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MF+H)* 77١9 :MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏بواسطة تفاعل‎ (2) (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏طبقا لطريقة معروفة في الأدبيات نحصل على‎ mesyl chloride ‏(ح)] مع‎ ١٠8 ‏[مثال‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- ٠١ methanesulfonyloxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏في‎ diethylamine ‏كمادة صلبة عديمة اللون. التفاعل الإضافي مع‎ [((MHNH,)" ال١‎ :MS] ‏يعطي‎ TE ‏بطريقة مشابهة لمثال‎ ةيوثم"*٠‎ ٠ ‏عند‎ acetonitrile (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-diethylamino-methyl-5- vo (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 669 MS ‏كرغوة بلون بني؛‎
Jeli ‏(ه)‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- ‎methanesulfonyloxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic Y. acid tert.-butyl ester ‏عند ١٠٠*مئوية بطريقة‎ dimethylformamide ‏في‎ N,N,N'-trimethyl-ethylenediamine ‏مع‎ ‏ينتج‎ TE ‏لمثال‎ Ales (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[[(2-dimethylamino-ethyl)- methylamino]-methyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid vo tert.-butyl ester
AMHAH)™ 647 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏خلا‎
(و) محلول من ‎YY‏ مجم ‎١77(‏ مللي جزئ جرامي) من 1,2,4-0182016 في © ملليلتر ‎DMF‏ ‏يبرد إلى صفر"مئوية ويتحد مع ‎V0‏ مجم ‎lle ١79(‏ جزئ جرامي) من ‎sodium hydride‏ (75 مشتت في زيت بلون أبيض). بعد ذلك؛ يترك الخليط ليدفا إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة إضافية. يضاف إلى هذا المحلول ‎١7١0‏ مجم )00 )+ مللي جزئ جرامي) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3- °‏ ‎methanesulfonyloxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester.‏ يسخن خليط التفاعل إلى ١٠٠"مئوية‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. من أجل التجهيز؛ يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط منخفض» يقسم المتبقي بين ماء ‎methylene chlorides‏ وتنفصل الحالة العضوية؛ تجفف ‎٠‏ فوق ‎sodium sulfate‏ وتتبخر. من أجل التنقية؛ ينقى المنتج الخام ‎Vo)‏ مجم) بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ بإستخدام خليط 7:54 من ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة فاصلة. بذلك نحصل على 0 مجم (797/97 نظريا) من ‎(3RS,4RS,58R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vo‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎MS‏ 17 (1+11.
(ز) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال £9 ١(و)؛‏ بواسطة تفاعل ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-‏ ‎methanesulfonyloxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏
‎٠‏ مع ‎imidazolidin-2-one‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-(2-oxo-imidazolidin-1-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏كزيت بلون مصفر. (ح) محلول من ‎٠٠١‏ مجم ‎IT)‏ مللي جزئ جرامي) من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-3-hydroxymethyl-5- Yo‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎vay‏
[مثال 54 ١(ح)]‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎pyridine‏ جاف يتحد مع ‎VA‏ مجم )187+ مللي جزئ جرامي) من مركب ‎sulfur trioxide-trimethylamine‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YT‏ ساعة. من أجل التجهيز يتبخر خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وينقى المنتج الخام مباشرة بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي بإستخدام خليط 1:4 من ‎methanol 5 methylene chloride‏ كمادة ‎oo‏ فاصلة. بذلك نحصل على ‎٠١7‏ مجم من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎5-sulfooxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester trimethylammonium‏ ‎salt‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M-H) 19+ :MS‏ ‎Ve‏ مثال ‎Yoo‏ ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١٠(ب)‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎zinc bromide‏ في ‎‘methylene chloride‏ ‎)١(‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(4-methylpiperazin-1-‏ ‎yl)-propylcarbamoyloxymethyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- vo‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ نحصل على ‎[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl]-carbamic acid (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-‏ ‎benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-pyridine-3-ylmethyl ester‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎-M+H)* 190 :MS‏ ‎(Y)‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethylcarbamoyloxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester,‏ ‎vo‏ نحصل على ‎(2-morpholin-4-yl-ethyl)-carbamic acid (3SR,4RS,5R S)-4-[4-(3-‏ ‎benzyloxypropoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl ester‏ ‎Vay‏ ovo (M+H)* TIA MS ‏اللون؛‎ ane ‏كزيت‎ ‏من‎ (7) (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -carbamoyloxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏م نحصل على‎ carbamic acid (3 SR 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen- 2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethyl ester (MH) 650 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏المستخدمة كمادة بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي مشتقات‎ ‏مجم )0) مللي جزئ جرامي) من‎ ٠١ ‏خليط من‎ )( ٠ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3 -hydroxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ lithium carbonate ‏[مثال 8 ١(ح)] و١٠ مجم )0 لا,؛ مللي جزئ جرامي) من‎ ‏جاف يبرد إلى صفر"مئوية. محلول من 40« ملليلتر ( 1 مللي جزئ‎ tetrahydrofuran ‏من‎ ‏عياري) يضاف إليه في قطرات أثناء التبريد مع‎ 4 Y) toluene ‏في‎ phosgene ‏جرامي) من‎ ٠١ ‏طوال الليل. يتبخر خليط التفاعل تحت‎ Adal ‏ثلج. لإتمام التفاعل؛ يقلب الخليط عند درجة حرارة‎ ‏الخام الناتج في‎ chloroformic acid ester ‏الإضافي وتعاد إذابة‎ phosgene ‏ضغط منخفض لإزالة‎ |ّ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ + TA) ‏مجم‎ OA ‏يتحد هذا الخليط مع‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة “ ساعات. من‎ 1-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazine ‏وعندئذ يستخلص مع‎ methylene chloride ‏ملليلتر من‎ 5٠ ‏أجل التجهيزء يخفف خليط التفاعل مع‎ ov. ‏وبعد ذلك تتبخر تحت ضغط‎ sodium sulfate ‏ملليلتر من ماء. تجفف الحالة العضوية فوق‎ ٠ ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏منخفض؛ من أجل التنقية؛ يحلل المتبقي كروماتوجرافيا على هلام‎
Ae ‏كمادة فاصلة. فتنحصل على‎ ammonia s methanol ‏عدا جطاعدس‎ chloride ‏من‎ , 68 ‏مجم (7977 نظريا) من‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[3-(4-methylpiperazin-1- A yl)-propylcarbamoyloxymethyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester
Vay
كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎١952© :MS‏ (11+11.
(ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 0١*١(ا)؛‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ إمثال ‎chloroformic acid ester G— 1a [(Z)V A‏ المقابل؛ تفاعلله مسع
‎4-(2-aminoethyl)-morpholine‏ يعطي ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(2-morpholin-4-yl-‏ ‎ethylcarbamoyloxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert.-butyl ester‏ ‎٠‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎VIA MS‏ (01+11. )—( بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١٠١(أ)؛‏ من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ [مثال ‎YEA‏ )-([ يخلق ‎(Lidl chloroformic acid ester‏ تفاعله مع محلول من ‎ammonia‏ في ‎tetrahydrofuran ve‏ يعطي ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-carbamoyloxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(M+NH,)* IVY (MS‏ مثل )10 ‎Y.‏ نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ‎(YY‏ بإزالة مجموعة ‎BOC‏ بواسطة ‎hydrogen chloride‏ في ‎‘methanol‏ ‎)١(‏ من ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎deans Yo‏ على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-‏ ‎piperidine‏ ‎Vay‏ ely (MAH) SAY :MS ‏كرغوة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (Y) (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydrox ymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏تحصل على‎ 0 (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol (MFHT 5٠7 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ )( (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- ٠١ (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ¢MHH)* 073 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ١ ‏من‎ (£) (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-5-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏تحصل على‎ > (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-5-(naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxymethyl]-pyridine {(MHH)T 1+ ¥ MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏من‎ )*( (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(2-methoxy- Yo ethoxymethyl)-5-(naphthalen2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vay
فح نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(2-methoxy-‏ ‎ethoxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{(M+H)* eV :MS‏ 0 (1) من خليط من ‎(3RS,4RS,5SR)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[3-[ (RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxymethyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع الإزالة المتزامنة لمجموعة ‎(THP‏ نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-5-(naphthalen-2- Y‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1-ol‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎{MFH)* 0970 :MS‏ () من ‎(3SR,4RS,5RS)-3-methoxymethyl-4- {4-[(methylphenyl-carbamoyloxy)-methyl]-‏ ‎phenyl }-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vo‏ نحصل على ‎methylphenyl-carbamic acid (3SR,4RS,5RS)-4-[3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎YM+H)T eYo :MS‏ + (8)من ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(benzyl-methylcarbamoyloxy)-methyl]-phenyl]-3-‏ ‎methoxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester,‏ نحصل على ‎benzylmethyl-carbamic acid (3SR,4RS,5RS)-4-[3-methoxymethyl-5-(naphthalen-2- ve‏ ‎ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-benzyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(M+H)* 074 MS‏ ‎vay‏
نحصل كما يلي على مشتقات ©30 المستخدمة كمواد بادئة:
(أ) بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بالألكيلية ‎(3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3 -(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert.-butyl ester‏ ‎oe‏ (مثال ‎١‏ (ى))! مع ‎[Helv.
Chim.
Acta Vol. 71, (1988), 2039] 2-(benzyloxy)-ethyl iodide‏
فنحصل على ‎(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2 -ylmethoxy)-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كرغوة عديمة اللون؛ ‎(MANH,)* 234 :MS‏ ‎٠‏ (ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎(IVY‏ من ‎(3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-5-hydroxymethyl-piperidin-3 -ol‏ [مثال ‎A‏ )2—([ بواسطة كربونيلية محفزة بواسطة ‎palladium‏ مع ‎carbon monoxide‏ في ‎methanol‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(1-benzyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-piperidin-4-yl)-benzoic‏ ‎acid methyl ester vo‏ وتحلله الهيدروجيني في وجود 70 ‎palladium‏ على فحم نباتي عند ضغط جوي في ‎methanol‏ ‏بطريقة مماثلة ‎Jia‏ “(ه) يعطي ‎4-(3-hydroxy-5-hydroxymethyl-piperidin-4-yl)-benzoic acid methyl ester.‏ الإدخال اللاحق للمجموعة ‎BOC‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎١‏ (و) ينتج ‎(3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-methoxycarbonyl-pheny!)- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ منه وبالتفاعل مع ‎triphenylchloromethane‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(Lb) TA‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-4-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-S-trityloxymethyl-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.‏ ‎ve‏ الألكيلية اللاحقة بواسطة ‎2-bromomethylnaphthalene‏ بطريقة مماثلة لمثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-methoxycarbonyl-phbenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-‏ ‎trityloxymethyl-piperidine- 1 -carboxylic acid tert.-butyl ester,‏ ‎Vay‏ ov. ‏ينتج‎ (—2) YY ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ lithium hydridoborate ‏وإختزاله مع‎ (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5- trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester 2-(benzyloxy)-ethyl iodide ‏الألكيلية الإضافية مع‎ .(M+NH,)* YTV MS ‏اللون؛‎ dane ‏كرغوة‎ ‏بطريقة مماثلة لمثال ١(ز) يعطي‎ [Helv.
Chim.
Acta Vol. 71, (1988), 2039] © (3RS,4RS,55R)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(naphthalen-2- ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, trifluoroacetic acid ‏بواسطة خنيط من‎ trityl ‏منه وبعد إزالة المجموعة‎ ‏بطريقة مماثلة لمثال 47(ش) نحصل‎ methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic anhydride ‏على‎ ٠ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHNH,)*® 174 MS ‏كزيت عديم اللون؛‎ ‏(ج) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5- Vo (naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ methyl jodide ‏مع‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-methoxymethyl-5- ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MANH' 147 :148 ‏كزيت عديم اللون؛‎ vs
د بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة ألكيلية ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
مع ‎3-(chloromethyl)-pyridine‏ نحصل على ‎(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl}-3-(naphthalen-2- Yo‏ ‎ylmethoxy)-5-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‎Vay‏
.1+11(7 VF :115 ‏كزيت عديم اللون؛‎
(ه) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة ألكيلبة ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
© مع ‎2-methoxy-ethyl bromide‏ نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-(2-methoxy-‏ ‎ethoxymethyl)-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl‏ ‎ester‏ ‏كزيت عديم اللون؛ ‎AMHANHg)* TAY :MS‏ ‎٠‏ (و) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛‏ بواسطة ألكيلبة ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎rac-2-(3-bromopropoxy)-tetrahydro-2H-pyran‏ ‎[J.
Org.
Chem. 53, (1988), 25, 5903-5908]‏ 0 نحصل على خليط من ‎(3RS,4RS,5SR)- and (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloxy-ethoxymethyl)-phenyl]-3-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxymethyl]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ كزيت عديم اللون؛ ‎(MEENHR 7971 IMS‏ ‎vo‏ (ز) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ؛ ؟(م)؛ تفاعل ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-‏ ‎trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏ مع ‎phenyl isocyanate‏ يعطي ‎(3RS,4RS,5SR)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-phenylcarbamoyloxymethyl-‏ ‎phenyl)-5-trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, Yo‏ ‎vay‏ ovy trifluoroacetic acid ‏بواسطة خنليط من‎ trityl ‏منه وبواسطة إزالة المجموعة‎ ‏بطريقة مماثلة لمثال 47(ش) نحصل‎ methylene chloride ‏في‎ trifluoroacetic anhydride 5 ‏على‎ ‎(3SR,4RS,5RS)-3-hydroxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4- ‎phenylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester. ° ‏بطريقة مماثلة لمثال ١(ز) ينتج‎ methyl iodide ‏الألكيلية اللاحقة مع‎ (3SR,4RS,5RS)-3-methoxymethyl-4- )4-] (methylphenyl-carbamoyloxy)-methyl]- phenyl }-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester {(M+NH,)* 147 :MS ‏كزيت عديم اللون؛‎
‎٠‏ (ح) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ‎op) YE‏ تفاعل ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5-‏ ‎trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester‏
‏مع ‎benzyl isocyanate‏ يعطي ‎(3RS,4RS,5SR)-4-(4-benzylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3-(naphthalen-2-‏ ‎ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vo‏ منه وبواسطة إزالة المجموعة ‎trityl‏ بواسطة خنيط من ‎trifluoroacetic acid‏ و ‎trifluoroacetic anhydride‏ في ‎methylene chloride‏ بطريقة مماثلة لمثال ‎(BAT‏ نحصل على ‎(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3-hydroxymethyl-5-‏ ‎(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester.
Y.‏ الألكيلية اللاحقة مع ‎methyl iodide‏ بطريقة مماثلة لمثال ١(ز)‏ ينتج ‎(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(benzyl-methylcarbamoyloxy)-methyl]-phenyl]-3-‏ ‎methoxymethyl-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-‏ ‎butyl ester‏ ‎vo‏ كزيت عديم اللون؛ ‎A(M+NH)" 107 MS‏ مثال ‎١٠١7‏ ‏ل
‏في‎ zinc bromide ‏بواسطة‎ BOC ‏بإزالة المجموعة‎ AJ ‏نحصل على المركبات‎ :methylene chloride ‏من‎ )١( (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester, ° ‏نحصل على‎ (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine ‏4+11(7)؛‎ 777 DMS ‏كزيت بلون مصفر؛‎ ‏من خليط من‎ (Y) (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)-4-methanesulfinyl- Ve benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على خليط من‎ (3RS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)-4-methylsulfinyl- benzyloxy]-piperidine (MHH)® FEA DMS ‏كزيت بلون مصفر؛‎ 1 ‏من‎ (7) (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl-benzyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl-benzyloxy)-piperidine 2 hydrobromide ¢{(M+H)*" ١74 :MS ‏كمادة صلبة بلون مصفر؛‎ ‏من‎ (£) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, vo ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-[3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-phenol
Vay ove ((MHH)* 744 :MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ )*( (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyano-benzyloxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, ‏نحصل على‎ zine bromide ‏بواسطة‎ © (3RS,4RS)-3-[4-[3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- phenoxymethyl]-benzonitrile
AMHH)" 5 ٠45 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏المستخدمة كمواد بادئة:‎ BOC ‏تحضر كما يلي المشتقات‎ ‏(أ) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ ٠ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] 4-methylthio-benzyl chloride ‏مع‎ (SY Jad ‏نحصل على‎ (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1- Vo carboxylic acid tert.-butyl ester (MAH) 477 MS ‏عديم اللون؛‎ oy ‏(ب) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 58(ط)؛ بواسطة أكسدة‎ (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester Y. ‏نحصل على خليط من‎ sodium metaperiodate ‏بواسطة‎ ‎(BRS,4RS)- and (3SR,4SR)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(RS)-4-methanesulfinyl- benzyloxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MHHY* 444 MS ‏كزيت بلون أصفر؛‎ (ZA +) m-chloroperbenzoic acid ‏مللي جزئ جرامي) من‎ +,0A1) ‏مجم‎ ١١١ ‏(ج) يضاف‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١797( ‏مجم‎ ١١١ ‏إلى محلول من‎ vay ove (3RS,4RS)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanyl-benzyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester ‏يقلب محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ .methylene chloride ‏في ¥ ملليلتر‎ ‏بعد ذلك؛ يخفف المحلول مع‎ .methanol ‏في‎ potassium carbonate ‏وبعد ذلك يتعادل مع‎ ‏بعد ذلك؛ يجهز بالطريقة المعتادة وينقى المنتج الخام الناتج بالتحليل‎ methylene chloride eo ‏كمادة‎ ether s methylene chloride ‏من‎ ٠:4 ‏بإستخدام خليط‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏نظريا) من‎ ZA0) ‏مجم‎ Veo ‏فاصلة. بذلك نحصل على‎ (3RS,4R S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl-benzyloxy)-piperidine-1- carboxylic acid tert.-butyl ester (MHH)* £16 MS ‏كزيت لزج عديم اللون؛‎ ٠ ‏بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال ١(ز)؛ بواسطة ألكيلية‎ )0( (3) (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester 2-chloromethyl-1,4-dimethoxy-naphthalene ‏مع‎ [()AT JU] [J.
Org.
Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] vo ‏نحصل على‎ (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester (MH) 87 4 :MS ‏كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ ١,59( ‏مجم‎ ١٠ ‏محلول من‎ )8( |» (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy-phenyl)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester, bis-(triphenylphosphine)-palladium(Il) diacetate ‏مجم )09+ ,+ مللي جزئ جرامي) من‎ 4 ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ‏مللي جزئ جرامي) من‎ VA) ‏مجم‎ ١7و‎ ‏يسخن إلى إرتداد البخار تحت جو أرجون لمدة ساعتين. بعد ذلك. يبرد خليط‎ 795 methanol ve ‏عياري. بعد ذلك؛ يقطر‎ ١ hydrochloric acid ‏ويتحد مع 6 ملليلتر‎ 454400 ja ‏التفاعل إلى‎ ‏وماء. بعد الإستخلاص وتجفيف‎ ethyl acetate ‏المذيب تحت ضغط منخفض ويقسم المتبقي بين‎ vay ov ‏يتبخر الخليط تحت ضغط منخفض. ينقى المتبقي على هلام‎ sodium sulfate ‏الحالة العضوية فوق‎ ‏على‎ Jia ai ‏كمادة فاصلة. بذلك‎ ether 5 methylene chloride ‏خليط 1:4 من‎ Blazin silica ‏مجم )733 نظريا) من‎ 5 (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester °
AMHH)T 494 MS ‏كرغوة بلون مصفر؛‎ ‏(ه) بطريقة مماثلة للموصوفة في مثال 4 ؛(ه)؛ بواسطة ألكيلية‎ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyphenyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester ‏نحصل على‎ 3-bromomethylbenzonitrile ‏مع‎ ٠ (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyano-benzyloxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- ylmethoxy)-piperidine-1-carboxylic acid tert.-butyl ester .01+11( 2٠8 :MS ‏كمادة صلبة بلون بيج؛‎ ٍْ Yor ‏مثال‎ ‏محلول من 777 مجم (78, مللي جزئ جرامي) من‎ yo (3R,4R)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7- trimethyl-3-oxo0-2-oxabicyclo[2.2.1Theptane-1-carbonyl]-piperidine ‏يضاف إلى‎ AAV e— ‏مطلق يبرد إلى‎ tetrahydrofuran ‏في ؟؟ ملليلتر‎ ‏مللي جزئ جرامي) من‎ 1,0) le VAT ‏ذلك في قطرات محلول من‎ ‏حوالي م©؟‎ toluene ‏في‎ /V+) sodium dihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminate ٠ ‏يدفاً الخليط إلى -40"مئوية؛ يقلب‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ YY ‏جزيئي جرامي) في‎ ‏عند -6؛*مثوية لمدة 4 ساعات؛ بعد ذلك يبرد إلى 7/8" مئوية ويتحد‎ tetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏جليدي في‎ acetic acid ‏في قطرات مع محلول من 0,+ ملليلتر‎ lila ٠٠١و ‏الرطاه‎ acetate ‏مجم‎ Yoo ‏من أجل التجهيزء يقسم خليط التفاعل بين‎ ‏مائي. تنفصل الحالة العضوية وتستخلص راجعة‎ 75 sodium hydrogencarbonate ‏محلول‎ Yo ‏في كل مرة. تجفف الحالات العضوية‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 9٠ ‏الحالة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت ضصغط منخفض. ينقى المنتج‎ magnesium sulfate ‏المتحدة فوق‎ vay ovy ‏مجم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام 11168 مع خليط 1:4 من‎ Ave) ‏الخام‎ ‏مجم )714 نظريا)‎ YEE ‏كمادة فاصلة. بذلك نحصل على‎ methanol methylene chloride ‏صلبة‎ 33S (3R,4R)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏من‎ ‎AMHH)* FAA (FAT MS ‏عديمة اللون؛‎ ‏المستخدم كمادة بادئة:‎ camphanic acid ‏يحضر كما يلي مشتق‎ ° ‏جم )© مللي جزئ جرامي) من‎ ٠,598 ‏محلول من‎ (3RS,4RS)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine
CAE ‏ويتحد مع‎ Asi ia ‏يبرد إلى‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ )3-١ ‏(مثال‎ ‏يضاف إلى ذلك في قطرات‎ triethylamine ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١ ‏جم؛‎ +,1Y) ll ‏تحت جو أرجون عند صفر"مئوية محلول من 1,14 جم )0,0 مللي جزئ جرامي) من‎ ٠ ‏ويقلب الخليط‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏في‎ (-)-(1S,4R)-camphanic acid chloride ‏ساعتين إضافيتين. من أجل‎ saad ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة‎ Ye ‏بعدها عند صفر"مئوية لمدة‎ heels ‏ملليلتر‎ ٠١و‎ methylene chloride ‏ملليلتر‎ ٠٠9 ‏التجهيز ؛ يقسم خليط التفاعل بين‎ ‏في‎ ethyl acetate ‏ملليلتر‎ 5٠ ‏تنفصل الحالة العضوية وتستخلص الحالة المائية ثلاث مرات مع‎ ‏وأخيرا يقطر المذيب تحت‎ magnesium sulfate ‏مرة. تجفف الحالات العضوية المتحدة فوق‎ JS ١ ‏جم) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام‎ YA) ‏الخام‎ isomer ‏ضغط منخفض. ينفصل خليط‎ ‏جم‎ 1,١4 ‏وع«ة»ا كمادة فاصلة. بذلك نحصل على‎ ethyl acetate ‏مع خليط 7:7 من‎ silica ‏نظريا) من‎ ee) (3R,4R)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7- trimethyl-3-0x0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, Y. ‏جم )170 نظريا) من‎ 1,0) 5 (MF OVY (ove MS (3S,4S)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7- trimethyl-3-0xo0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‏كلا منهما مادة صلبة عديمة اللون.‎ (M)F OVY ‏.؛‎ 05
Yet ‏مثال‎ Yo ‏نحصل على المركبات التالية بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال السابق بواسطة الإزالة‎ :camphanyl ‏الإختزالية لمتخلف‎ vay
OYA
‎)١(‏ من ‎(3S,45)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-‏ ‎trimethyl-3-oxo-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine,‏ ‏نحصل على ‎(3S,48)-4-(4-bromophenyl)-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine °‏ كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎((MHH)* 48 (FAT DMS‏ ‎(Y)‏ من ‎(3R,4R)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-‏ ‎3-o0xo0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine,‏ ‎٠‏ تحصل على ‎(3R,4R)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎(MAH) TYE 777 MS‏ ‏() من ‎(3S,48)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-1-[(18,4R)-4,7,7-trimethyl-3-‏ ‎oxo-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, vo‏ ‏نحصل على ‎(3S,4S)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎DMS‏ تى ‎(MAH) TYE‏ ‏(5) من ‎(3R,4R)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl- ٠‏ ‎3-0x0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine,‏ ‏نحصل على ‎(3R,4R)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎f(MAH)* YA MS‏ ‎ve‏ (*)من ‎(3S,4S)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-‏ ‎3-0x0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine,‏ ‎Vay ova ‏نحصل على‎ (3S,4S)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine fM+H)* 78 MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ‏من‎ (1) (3R,4R)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-1-[(1S,4R)- ° 4,7,7-trimethyl-3-ox0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‏نحصل على‎ (3R,4R)-3 -(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine fM)T ££) MS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎
Se (VY) ٠ (3S,4S)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-1-[(1S,4R)- 4,7,7-trimethyl-3-0x0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‏نحصل على‎ (3S,4S)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine
AMT 5469 IMS ‏كمادة صلبة عديمة اللون؛‎ ١ ‏للموصوفة في المثال السابق بالأسيلية مع‎ A Blas ‏تحضر المشتقات التالية بطريقة‎ :(-)-camphanic acid chloride ‏إيحضر‎ (3RS,4RS)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-piperidine ‏من‎ 0 ‏و7 لأجل‎ ١ ‏كما هو موصوف في الأمثلة‎ (3RS,4RS)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-4-p-tolyl-piperidine Y. ‏(مثال 577( نحصل على‎ (3R,4R)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl- 3-ox0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‎MS‏ نف ‎«(MT ٠‏ و م ‎(3S,4S)-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-methoxy-benzyloxy)-1-[(15,4R)-4,7,7-trimethyl-3-‏ ‎0x0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine,‏ ‎(M)T #١١ #١١ MS‏ كل منهما كمادة صلبة عديمة اللون؛ ‎vay‏
OA
Jt) (3RS,4RS)-4-naphthalen-1 -yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏(ب) من‎ ‏نحصل على‎ ((V YY (3R,4R)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(1S ,4R)-4,7,7-trimethyl- 3-0x0-2-0xabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, 5M)" EV IMS ٠ (3S,4S)-4-naphthalen-1-yl-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-1-[(15,4R)-4,7 ,7-trimethyl- 3-0x0-2-0xabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‏منهما كرغوة عديمة اللون؛‎ JS ((M)* ©£V :MS ‏(ج)من‎ ‎(3RS,4RS)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-piperidine ٠١ ‏نحصل على‎ (VY) ‏(مثال‎ ‎(3R,4R)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-1-[(1S LAR)- 4,7,7-trimethyl-3-ox0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonyl]-piperidine, ‎«(M)" 1 5‏ و ‎(3S,4S)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorophenyl)-1-[(1S,4R)- vo‏ ‎4,7,7-trimethyl-3-ox0-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane- 1-carbonyl]-piperidine,‏ ‎JS (MYT ١١١ IMS‏ منهما كرغوة عديمة اللون. معلق ‎Sha‏ معوي ‎x‏ التركيبة: مركب من الصيغة ‎oI‏ على سبيل المثال © جم ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ مجهري ‎Polysorbate 80 |‏ جم ‎١ Hydroxypropylmethylcellulose ٠٠‏ جم نكهة كمية كافية ‎Y Methylparaben‏ + جم ‎Propyleneparaben‏ 4 جم ‎vay‏ oA ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ماء يضاف حتى‎ ‏مثال ب‎ ‏أقراص‎ ‏لتركيية:‎ ‏مجم‎ ٠١ ‏على سبيل المثال‎ J ‏مركب من الصيغة‎ _)١ 0 (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]- 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏مجم‎ ٠ ‏لامائي‎ Lactose ‏؟)‎ ‏مجم‎ VA Hydroxypropylmethylcellulose ‏؟)‎ ‏مجم‎ Yo Sodium carboxymethylcellulose )40 ٠ ‏مجم‎ Y Magnesium stearate (© ‏وزن القرص 0 40606 مجم‎ ‏و(7) جيداء بعد ذلك يرطب الخليط مع محلول مائي من (7) ويعجن؛ تحبب‎ )١( ‏الإنتاج: يخلط‎ ‏الكتلة الناتجة؛ تجفف وتنخل. تخلط الحبيبات مع () 5 )©( وتنضغط إلى أقراص من مقاس‎ ‏مناسب.‎ ٠ ‏مثال ج‎ ‏كبسولات‎ ‏التركيبة:‎ ‏مجم‎ ٠٠ ‏على سبيل المثال‎ J ‏مركب من الصيغة‎ _)١ (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]- Ye 3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine ‏مجم‎ ٠ ‏لامائي‎ Lactose )" ‏مجم‎ VA Hydroxypropylmethylcellulose ‏؟)‎ ‏مجم‎ ٠ Sodium carboxymethylcellulose ) av Magnesium stearate (© Yo ‏وزن الكبسولة 5600 مجم‎ ‏بعد ذلك يرطب الخليط مع محلول مائي من )7( ويعجن؛ تحبب‎ das )١(و‎ )١( ‏الإنتاج: يخلط‎ ‏الخليط في كبسولات من مقاس‎ aay (0) 5 (8) ‏الكتلة الناتجة؛ تجفف وتنخل. تخلط الحبيبات مع‎ ‏مناسب.‎ ‎Vay
م2 مثال د محلول للحقن التركيبة: مركب من الصيغة ‎oI‏ على سبيل المثال ؟ مجم ‎4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)- ©‏ ‎phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-‏ ‎ethyl]-morpholine hydrochloride (1:2)‏ ‎pyrogen «D-mannitol‏ حر ؟ مجم ماء للحقن يضاف حتى ‎١‏ ملليلتر الإنتاج: يذاب المقوم النشط 5 ‎mannitol‏ في ماء نتروجين- غازي وبعد ذلك يعقم طبقا لطريقة تقليدية. مثال هب محلول للحقن في شكل محلول غروي مختلط التركيبة: ‎No‏ مركب من الصيغة ‎J‏ على سبيل المثال ¥ جم ‎(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-‏ ‎3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidine‏ ‎Sodium glycocholate‏ 58 مجم ‎YOAY Soya lecithin‏ مجم ‎Sodium dihydrogenphosphate ٠‏ 8 مجم ‎Disodium hydrogenphosphate‏ 4,0 مجم ماء للحقن يضاف حتى ‎١‏ ملليلتر الإنتاج: يذاب مركب الصيغة ل ‎soya lecithin g sodium glycocholate‏ في الكمية المطلوبة من ‎ethanol‏ (أو مذيب متطاير ملائم). يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض ومع تسخين خفيف. يذاب ‎ve‏ المتبقي في الحالة المائية المتعادلة. يعالج المحلول بواسطة عمليات تقليدية. ل

Claims (1)

  1. SAY ‏عناصر الحماية‎ i] ‏من الصيغة العامة‎ piperidine تاقتشم-١‎ ١ NH R* Ld.
    J R® ‏تم‎
    Y
    ‎Al r‏ فيها:
    ‎«C-alkoxy «Cj¢-alkenyl «Cjg-alkyl ‏مستبدل بواسطة‎ phenyl of phenyl ‏هو‎ R! ¢
    ‎«C¢-alkoxy-Cj.¢-alkoxy <hydroxy-C;s-alkoxy <hydroxy halogen «Cj4-alkylthio ٠
    ‎| «trifluoromethoxy «trifluoromethyl «cyano «Cj.¢-alkylsulfonyl «C,¢-alkylsulfinyl =
    ‎«phenyl «Ci ¢-alkylenedioxy «cyclobutylmethoxy-C;.¢-alkyl «carboxy v
    ‎<hydroxy-C.¢-alkylphenyl «C;.¢-alkoxycarbonylphenyl «phenoxy A
    ‎«benzoyl «benzyloxy ¢2,3-dihydroxypropylamino-carbonylphenyl 4
    ‎naphthyl Lai 4 ¢nicotinoylamino-C¢-alkyl ‏أى‎ pyridyl-Cj¢-alkoxy-C.¢-alkyl ٠٠
    ‎«Ci6-alkenyloxy «Ci¢-alkoxy «oxo <hydroxy ‏مستبدل بواسطة‎ naphthyl ‏أو‎ ١١
    ‎«2,3-dihydroxypropoxy «di-C,¢-alkylamino «C;¢-alkoxy-C;¢-alkoxy 1v
    ‎«2,3-dimethoxypropoxy ¢2,3-dihydroxypropoxy-Cj¢-alkoxy ٠
    ‎«methoxybenzyloxy «carbamoyl-C;.¢-alkoxy «C¢-alkoxycarbonyl-C,¢-alkoxy 1¢
    ‎smethylenedioxybenzyloxy «phenethyloxy <hydroxybenzyloxy eo
    ‎<hydroxy-C).¢-alkoxy «cyclopropyl-C¢-alkoxy «dioxolanyl-Ci¢-alkoxy 11
    ‎«pyridyl-carbamoyloxy-Ci.¢-alkoxy «carbamoyloxy-C;¢-alkoxy ‏كد‎
    ‎«3-morpholino-2-hydroxypropoxy «morpholino-C.¢-alkoxy 1A
    ‎benzoyloxy-C 1-6-alkoxy «N-methylpiperazino-N-Cj¢-alkoxy 14‏ أو ‎¢picolyloxy‏ أو أيضا
    ‎tetrahydronaphthyl ٠٠‏ أو ‎tetrahydronaphthyl‏ أو ‎indanyl‏ مستبدل بواسطة ‎¢methyl‏ أو أيضا ‎di-C;¢-alkoxypyrimidinyl «benzimidazolyl «pyridyl v» |‏ أو ‎and 5-benzo[b]thienyl‏ -2«
    ‎«6- and 7-tetrahydroquinolyl «6- and 7-isoquinolyl «6- and 7-quinolyl vv
    ‎and 7-quinazolinyl «6-quinoxalinyl «6- and 7-tetrahydroisoquinolinyl ~~ vv‏ -6 أو
    ‎«6- and 7-tetrahydroisoquinolinyl «6- and 7-isoquinolinyl «6- and 7-quinolinyl ‏؛»‎
    ‎Vay
    ©: ‏مستبدل‎ 6- and 7-quinazolinyl ‏أر‎ 6-quinoxalinyl ‏-ي‎ and 7-tetrahydroisoquinolinyl ~~ ve «C/_¢-alkoxy-C.¢-alkoxy «Cj¢-alkenyloxy «C,¢-alkoxy «oxo <hydroxy ‏بواسطة‎ vx «2,3-dihydroxypropoxy-C,.¢-alkoxy ¢2,3-dihydroxypropoxy «di-Ci¢-alkylamino vv «carbamoyl-C¢-alkoxy «C;¢-alkoxycarbonyl-C.¢-alkoxy 2,3-dimethoxypropoxy vA «methylenedioxybenzyloxy «phenethyloxy <hydroxybenzyloxy «methoxybenzyloxy 4 <hydroxy-Ci.¢-alkoxy «cyclopropyl-Ci¢-alkoxy «dioxolanyl-C;¢-alkoxy v. «pyridyl-carbamoyloxy-C,¢-alkoxy «carbamoyloxy-C;¢-alkoxy «3-morpholino-2-hydroxypropoxy «morpholino-C,¢-alkoxy r¥ ¢picolyloxy 4 benzoyloxy-Cj.¢-alkoxy «N-methylpiperazino-N-C¢-alkoxy rt «pyrimidiny] «pyridyl «cyclohexyl «acenaphthyl «naphthyl «phenyl Jia R? vi «oxazolyl «thienyl triazolyl «diazinyl «oxo-pyridinyl «pyrazinyl ve ‏مجموعات‎ 7-١ ‏وقد تستبدل هذه الجذور بواسطة‎ fury] ‏أو‎ pyrroly! «thiazoly! coxadiazolyl © hydroxy- ‏انوللق.0-ملقط‎ «Cj6-alkyl «trifluoromethyl «cyano chydroxy <halogen rv ‏ديرن‎ «carboxy-C,.¢-alkyl «cyano-Cj¢-alkyl «C;¢-alkoxy-C;¢-alkyl «Ci¢-alkyl va «Cj¢-alkoxycarbonyloxy-Ci.¢-alkyl «alkanoyloxy-C;¢-alkyl va ‏:ه601 1»0لكللة-م.,© و/أو بواسطة جذر‎ ie gana ‏أو‎ <C)¢-alkoxy ‏أو‎ © 1.6-alkoxycarbonyl ٠ 1712-1273-7317 4310 6 ‏فل تآ وآ كل منهم على حدة بصورة تبادلية ينمقثل رابطة عداامللقيرن؛‎ a?! 7 ‏أو يكونوا غير موجودين؛‎ «Cog-alkynylene ‏أر‎ Cpg-alkenylene ¢v ‏منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل (أ) رابطة؛ أو يكونوا‎ JST 13 oT? CT! 1 (3) ¢-CH(OR®)- ‏غير موجودين؛ أو يمثل واحدة من هذه المجموعات (ب) -011)011-؟؛ (جب)‎ to ‏(ط)‎ ¢-S(O)o2- ‏(ح)‎ «NR®- 4 -O- (J) ¢-CR'R®- (5) ¢-CO- ‏(م)‎ -CHNR’R®)- ¢-CO-0- ‏(ن)‎ -0-CO- (5) ¢-NR°CO- (J) &-~CONR’- ‏(ك)‎ ¢-NR®SO,- ‏(ى)‎ +-SONR®- tv -NR®)-CO-0- (a) ‏أر‎ -NR)-CO-NR®- (<3) -O-CO-NR’- ‏(ع)‎ ¢-0-CO-O- (0) tA ‏تؤدي الروابط بالبدء من (ب)؛ (د)؛ )2( و(ز)-(ص) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة‎ Cum to ‏وحيث لا يوجد أكثر من‎ heteroatom ‏وتكون ذرة © مشبعة عند بداية الرابطة من ذرة مغايرة‎ on ‏مجموعتين (ب)-(و)؛ ثلاث مجموعات (ز)-(ح) ومجموعة واحدة (ط)-(ع)؛‎ © vay
    مم ‎R’ oY‏ مر ‎hydroxy «hydrogen‏ م«مطلضي ‎¢C¢-alkenyloxy sl‏ ‎R* oy‏ يقل ‎<hydroxy-C.¢-alkyl «Cj.¢-alkoxy «C;.¢-alkenyl «C;¢-alkyl <hydrogen‏ ‎0x0 benzyl «Cpg-alkoxy-Cre-alkyl ot‏ أو مجموعة ‎R¥-Z1-X!‏ حيث: 00 يرمز ‎R*‏ إلى مجموعة )1( ‎¢H-‏ (ب) ‎¢Cre-alkenyl- (—=) ¢Cye-alkyl-‏ )3( ‎thydroxy-Cj¢-alkyl ex‏ (ه) ‎(J) ¢Cie-alkyl-O-Ce-alkyl- (5) ¢polyhydroxy-Ci¢-alkyl-‏ ‎theterocyclyl- (z) taryl- ov‏ (ط) ‎¢heterocyclyl-Ci.g-alkyl- (5) taryl-Cig-alkyl-‏ )¢( مم ‎R’.R®-N-(CHp)13- (a) theterocyclyloxyl-Cig-alkyl- (J) taryloxy-Cie-alkyl-‏ )0( مه ‎¢RORO-N-‏ (س) ‎theterocyclyl-S(O)o.2- (<3) taryl-S(O)o2- (g) ¢Cis-alkyl-S(O)o.2-‏ ‎HO-SOs- (0a) 8٠‏ أو أملاحهم؛ )3( ‎(HN-C(NH)-NH-‏ أو (ر) ‎NC-‏ وتؤدي الروابط بالبدء من © (ن)-(ر) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة ‎OY‏ من ذرة مغايرة؛ ‎ir‏ !7 يمثل (أ) رابطة؛ يكون غير موجود؛ أو يمثل واحدة من المجموعات (ب) -1606و1ل3-م.:ر)؛ ‎¢Ci-alkenylene- (—) 4‏ )4( م ‎«NR'")-‏ -5)0(02-؛ )=—( ‎¢-O-CO- (5) ¢-CO-‏ )5( ‎٠‏ -0-00-0؛ ‎+CO-NR'")- (5) NR')-CO-O-(k) ¢O0-CO-NR')-(z)‏ )4( ‎-NR')-CO-NR'™)- (J) «NR')-CO-‏ أو (م) ‎-CH(OR)-‏ وتؤدي الروابط بالبدء من )3( "+ و(و)-ل(م) إلى ذرة © في المجموعة المتجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة ‎1A‏ من ذرة مغايرة؛ ‎X 18‏ يمثل (أ) ‎Aad‏ يكون غير موجود أو يرمز إلى واحدة من المجموعات (ب) -0-؛ (ج) ‎S(O) (3) «NR')- v.‏ أو (ه) ‎(CH)‏ أو 7 3 و21 معا يمثلان رابطة؛ ل كيز روك يمثلان ‎aryl-Cg-alkyl «Cj.¢-alkenyl «Cie-alkyl hydrogen‏ أو ‎acyl‏ أو معا ‎٠"‏ مع ‎N53‏ المرتبطة معهما يمثلون ‎heterocyclic ring‏ ذات © أو ‎١‏ أعضاء ويمكن أن تحتوي ‎ve‏ على ‎(N-3,3‏ -0 أو -5 إضافية أو مجموعة -50- أو -507-؛ ‎Cua‏ قد تستبدل اختياريا ذرة ‎N‏ ‎vo‏ الإضافية بواسطة جذور ‎¢Crg-alkyl‏ ‎vi‏ 7 و05 معا مع ذرة © المرتبطة معهما يمثلون ‎Citing‏ “7-7 أعضاء وقد تحتوي على ‎wy‏ واحدة أو اثنتين من ذرات -0- أو ‎-S-‏ أو مجموعات ‎-SO-‏ أو -,50-؛ ‎R’ VA‏ هر ‎chydrogen‏ الوللمي؟ ‎acyl‏ أى ‎taryl-C¢-alkyl‏ vay oA ‏أو‎ Ci¢-alkyl «Cj¢-alkoxycarbonyl-C.¢-alkyl «carboxy-Cj.¢-alkyl ‏ماج مو‎ va ¢thydrogen 8٠
    ¢Ci.¢-alkyl ‏أر‎ hydrogen ‏تلع مر‎ AY ‏مستبدل‎ Cyg-cycloalkyl «cyano «Ci.g-cycloalkyl «Ci¢-alkyl <hydrogen ‏نآ يمقسمل‎ AY theterocyclyl of aryl ‏اختيارياء‎ Ar ‏أو يكون غير موجود؛‎ ethylene ‏يمثل‎ © Af «C=NOR'’- ‏ار‎ -CO- «-O-CO «-CHOR’- ‏أو مجموعة‎ sulfur oxygen ‏يمثل رابطة؛‎ X Ao ‏إلى ذرة © مشبعة في المجموعة 7 أو إلى‎ sulfur ‏أو‎ oxygen ‏حيث تؤدي الرابطة بالبدء من ذرة‎ A RY av ssulfur § oxygen ‏يمثل‎ W AA ‏أو‎ -alk-O- <hydroxy-Cj.¢-alkylidene «C,¢-alkenylene «C;¢-alkylene ‏مو‎ Z Ad Jt Z ‏يمثل رابطة؛ فإن‎ X ‏وحيث؛ إذا كان‎ ¢Crg-alkylene ‏إلى‎ alk ‏حيث يرمز‎ c-alk-S- ٠
    ¢C).¢-alkenylene 4» ؛١ ‏فإن 0 هو صفر أو‎ -0-CO- ‏يرمز إلى‎ X ‏أوء إذا كان‎ ١ san ay ؛١ ‏صفر أو‎ sam ay ‏قابلة للاستخدام دوائيا منها؛‎ salts ‏وأملاح‎ 9 «4-(4-fluorophenyl)-3-(3,4-methylenedioxybenzyloxy)piperidine ‏بإستثناء المركبات‎ 9 trans-3-(3-chlorophenoxy)-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidine ‏منهم و‎ hydrochloride | 41 ‏وأملاح مقبولة دوائيا منها وحيث:‎ av thenzoyl ‏أى‎ Ci e-alkanoyl sia ‏يمثل‎ "acyl" aA ‏أو‎ naphthyl phenyl ‏بمفرده أو في المصطلحات المتحدة إلى‎ "aryl" ‏يرمز‎ 44 ‏قد تكون هذه المجموعات مستبدلة أحاديا أو بصورة متعددة بواسطة‎ ctetrahydronaphthyl ٠ «C6-alkoxy «Cj.¢-alkenyl camino «nitro «trifluoromethyl «Cjg¢-alkyl ‏د‎ ‎«C¢-alkylenedioxy «carbamoyl «cyano <halogen hydroxy «C,¢-alkylcarbonyloxy 7 ‏أو‎ Crg-alkoxy «Cjg-alkyl halogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ phenyl ٠# «phenylthio ‏مستبدل بصورة مماظتة‎ phenoxy ‏أو‎ «dihydroxy-Ci.g-alkylaminocarbonyl ٠4 «Cj¢-alkoxycarbonylphenyl «phenyl-C;¢-alkoxy «phenyl-C,¢-alkyl ٠م‎ vay
    OAY
    ‎«pyridylcarbonylamino-Cy.¢-alkyl <benzyloxy <hydroxy-Ci¢-alkylphenyl 1.1‏ ‎<hydroxybenzyloxy «methoxybenzyloxy «Cj.¢-alkoxy-Cj.¢-alkoxy «Cjg-alkenyloxy ٠٠‏ مد ‎«dioxolanyl-C,¢-alkoxy «methylenedioxybenzyloxy «phenylethyloxy‏ يد ‎«carbamoyloxy-C.¢-alkoxy <hydroxy-Cy.¢-alkoxy «cyclopropyl-C;¢-alkoxy‏ ‎«pyridyloxy «pyridyl 5 ¢benzoyloxy-C,.¢-alkoxy «pyridyl-carbamoyloxy-C.¢-alkoxy ٠‏ ‎«pyrimidiny! «pyridyl-C.s-alkoxy «pyridyl-C,¢-alkyl «pyridylamino «pyridylthio 1‏ ‎«pyrimidinyl-C,¢-alkyl «pyrimidinylamino «pyrimidinylthio «pyrimidinyloxy |‏ ‎«furyl «thienyl-Cy.¢-alkoxy cthienyl-C;.¢-alkyl «thienyl «pyrimidinyl-C;¢-alkoxy ٠‏ ذا المي 0-ارسيط و/أو ‎furyl-Cg-alkoxy‏ مستبدل اختياريا بواسطة 1810860 الكالة-م.ر)؛ مد ««مطتضير 4 ‎tdihydroxy-C.s-alkylaminocarbonyl‏ ‏7 يرمز ‎"heterocyclyl" si "heterocyclic ring"‏ بمفرده أو في مصطلحات متحدة إلى جذور ‎heterocyclic vv‏ مشبعة وغير مشبعة؛ ‎monocyclic‏ أو ‎bicyclic‏ مع ‎١‏ إلى ؛ ذرات ‎nitrogen‏ ‎MA‏ و/أو ‎١‏ أو 7 ذرات ‎sulfur‏ أو ‎coxygen‏ وقد تستبدل أحاديا أو بصورة متعددة؛ بالتحديد (في حالة ‎11a‏ جذور ‎heterocyclyl‏ غير مشبعة) بواسطة ‎nitro «Cy4-alkoxy «hydroxy «Crg-alkyl‏ أو ‎halogen 1v.‏ أو بواسطة بدائل كما تحدد أعلاه لأجل ‎"aryl"‏ أو (في حالة جذور ‎heterocyclyl‏ ‏1 مشبعة) قد تستبدل بواسطة لمتلير 4 ‎.Crg-alkoxy‏
    ‎٠١‏ 7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة العامة:
    ‎NH ‎AD "X ‏م ع‎
    ‎v‏ | الملا
    ‎v‏ التي فيها يكون ‎W Q RMR!‏ 7 و2 ‎myn‏ لهم المعاني المحددة في عنصر الحماية ٠؛‏ مع
    ‏؛ | إستثاء المركبات ‎4-(4-fluorophenyl)-3-(3,4-methylenedioxybenzyloxy)piperidine‏ و
    ‎trans-3-(3-chlorophenoxy)-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidine s ‏منهم‎ hydrochloride o
    ‏1 وأملاح مقبولة دوائيا منها.
    ‎T ‏من الصيغة العامة‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compounds ‏*#-مركبات‎ ٠
    ‎vay
    0 NH LL -z—R 1-1 re
    ‎“wr? '‏ -تج
    ‎JA xr‏ فيها:
    ‎AR!‏ المعنى المحدد أعلاه؛
    ‎R? °‏ هو ‎cyclohexyl sf phenyl «cyclohexyl «phenyl‏ مستبدل بواسطة
    ‎<halo-Cj¢-alkyl «Cys-alkyl «trifluoromethyl «cyano <hydroxy <halogen = «carboxy-Cy.¢-alkyl «cyano-Cj¢-alkyl «Cj.¢-alkoxy-Ci¢-alkyl <hydroxy-C,¢-alkyl v «Cj¢-alkoxycarbonyloxy-Cj.¢-alkyl «Cj.¢-alkanoyloxy-C,¢-alkyl A
    ‎cyclohexyl sf phenyl J Cj4-alkylenedioxy «Cj¢-alkoxy «C.¢-alkoxycarbonyl 4 tacenaphthyl 4 naphthyl of ‏مستبدل بواسطة جذر ل12-13-13-14-14-17-1 تدا 7انا؛‎ ٠
    ‎«Cps-alkylene ‏و1 كل منهم على حدة بصورة تبادلية يمقثل رابطة؛‎ LY (LoL? GL! "١ ‏أو يكونوا غير موجودين؛‎ «Cog-alkynylene ‏أو‎ C,.s-alkenylene ٠ ‏كل منهم على حدة بصورة تبادلية يمثل )1( رابطة؛ أو يكونوا غير‎ TH 13 72 oT! yy (3) ¢-CH(OR®)- (—=) -CH(OH)- ‏موجودين؛ أو يمثلون واحدة من المجموعات (ب)‎ - (5) +S(0)o.2 ‏كلد (ح)‎ 4 -O- (J) -CR'R®- (4) -CO- ‏(هما)‎ -CHNR’R®)- 10 ¢-CO-0- ‏(ن)‎ +-0-CO- (4) ¢-NR°CO- (J) ¢-CONR- ‏(ك)‎ -NR®SOp- (is) ¢-SONRS- ‏د‎ ‏حيث تؤدي الروابط بالبدء من (ب)؛ 3(« (ه)‎ -0-CO-NR®- ‏أو (ع)‎ ¢-0-CO-O- ‏(س)‎ ٠" ‏و(ز)-(ع) إلى ذرة © في المجموعة المجاورة وتكون ذرة © المذكورة مشبعة عند بداية الرابطة‎ A ‏وحيث لا يوجد أكثر من مجموعتين (ب)-(و)؛ ثلاث مجموعات‎ heteroatom ‏من ذرة مغايرة‎ ٠ ‏(ز)-(ح) ومجموعة واحدة (ط)-(ع)!؛‎ ©
    ‎¢C,.¢-alkenyloxy ‏ام«مطتي أى‎ hydroxy «hydrogen ‏مر‎ R® 71
    ‎rR? YY‏ هو ‎<hydrogen‏ اوللضي 4 ‎«Cj.6-alkoxy «Cj¢-alkenyl‏ ابوللقمر0- وول يحل ‎Cirs-alkoxy-C¢-alkyl vr‏ أو ‎tbenzyl‏
    ‎Ye‏ د ‎Ry‏ يمثلان ‎Cig-alkyl hydrogen‏ أو ‎acyl‏ أو؛ معا مع ‎N33‏ المرتبطة معهما يمثلون ‎heterocyclic ring Yo‏ ذات © أو + أعضاء وقد تحتوي على ذرة ‎O- (N-‏ أو -5 إضافية؛
    ‎Vay
    4م 7 7 و85 معا مع ذرة © المرتبطة معهما يمثلون ‎ring‏ ذات 7-7 أعضاء وقد تحتوي على ‎vy‏ واحدة أو أكثر من ذرات ‎oxygen‏ أر ‎ssulfur‏ ‎chydrogen Jia U YA‏ الوللضن؛ ‎theterocyclyl sl aryl «cyano «Csg-cycloalkyl‏ ‎Ya‏ © يمثل ‎ethylene‏ أو يكون غير موجود؛ ‎X r.‏ يمقثل ‎«-CHOR’- ic sans Jf sulfur oxygen‏ 4 -000- و83 هو ‎<hydrogen‏ ‎taryl-Ci.¢-alkyl 4 acyl «Ci¢-alkyl +‏ ‎W YY‏ هو غير موجود أو قد يمثل ‎oxygen‏ أو ‎sulfur‏ إذا كان ‎shydrogen sa R®‏ ‎Z YY‏ يمثل ‎Crg-alkylene‏ أو يكون غير موجود. ‎١‏ ؛-مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ‎Y=)‏ التي فيها يكون ‎W‏ غير موجود. ‎١‏ *-مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ١-6؛‏ التي ‎led‏ يكون © غير موجود. ‎١‏ +- مركبات ‎Wh compounds‏ لعناصر الحماية ١-©؛‏ التي فيها يكون ‎X‏ هر دمعو« ‎sulfur‏ ‏" أو -00.-. ‎١‏ 7- مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ‎T=)‏ التي فيها يكون ‎Z‏ هو ‎.methylene‏ ‎=A ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ١-7؛‏ التي فيها يكون ‎R?‏ هو ‎«phenyl‏ أو ‎phenyl "‏ مستبدل بواسطة ‎«Cy.¢-alkyl «trifluoromethyl «cyano <hydroxy chalogen‏ ‎«cyano-Cy¢-alkyl «Cj.¢-alkoxy-Cj¢-alkyl <hydroxy-C,-alkyl <halo-Cy.¢-alkyl‏
    ‎«C.s-alkanoyloxy-C,.¢-alkyl «carboxy-Ci¢-alkyl ¢‏
    ‎Ci.6-alkoxy «Cj¢-alkoxycarbonyl «Cj¢-alkoxycarbonyloxy-C;.¢-alkyl ٠‏ أو
    ‎.Ci¢-alkylenedioxy‏ ‎١‏ 4- مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ١-7ء؛‏ التي فيها 18 يعني ‎phenyl‏ مستبدل بواسطة جذر ل1.1-11-12-12-13-13-1.4-74-17-1, حيث يفضل أن يكون ‎LLY‏ غير موجودين ‎٠‏ أو هما عد 1بوللة-ير0 ويكون ‎I}‏ غير موجود ‎hydrogen Jia Uj‏ انوالقمر؛ ‎phenyl «phenyl «Cs ¢-cycloalkyl — ¢‏ مستبدل بواسطة انوالة-م :0 ‎«Cy¢-alkylthio«Cj.¢-alkoxy‏ ‎«benzoyl-Cj.¢-alkyl <halogen «Cj¢-alkylenedioxy «Cig-alkylsulfinyl ٠‏ ‎«thienyl «pyridyl si tnaphthyl J ¢hydroxy jl Cj4-alkanoyloxy <halogen-C ¢-alkyl =‏ ‎«thienyl-oxadiazolyl «phenyl-oxadiazolyl «imidazolyl «triazolyl «pyrazinyl v‏ ‎vay‏ oq.
    «pyrimidinyl «furyl «benzothiazolyl «phenyL-oxazolyl «furyl-oxadiazolyl a .morpholinyl si phenyltetrazolyl «nitrobenzothiazolyl 4 phenyl phenyl sa R? ‏طبقا لعناصر الحماية ١-7؛ التي فيها يكون‎ compounds ‏مركبات‎ -٠١ ١ «2-benzyloxy-3-methoxy-propoxy ‏مستبدل بواسطة ابوللة-م.:,2-56020118201[1-110-0‎ ¥ «2,3-dihydroxypropoxy «2-benzoyloxy-3-methoxypropoxy «2-hydroxy-3-phenoxypropoxy «2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy ¢ «2-methoxy-3-phenoxypropoxy «2-hydroxy-3-phenylthiopropoxy ٠ «2-methyl-3-fluoro-phenylbutyryloxy-Cj.s-alkoxy «2-methoxy-3-benzyloxypropoxy = «3,4,5-trimethoxyphenyl-oxadiazolyl-C).¢-alkoxy «2-C,¢-alkenyloxy-4-phenylbutyl v «<benzamido-Cj.¢-alkoxy «6-nitro-2-benzothiazolyl-thio-Cjg-alkyl A benzoyl-C¢-alkyl ‏منيي‎ ketals s benzoyl-Cj¢-alkoxy <benzamido-C¢-alkyl 4 «benzoyl-Cj_¢-alkyl-aminocarbonyl-C ¢-alkyl « ‏منهم‎ ketals yg ٠
    «benzoyl-C) ¢-alkylaminocarbonyl <benzoyl-C;.¢-alkoxycarbonyl-C g-alkyl 1 «benzoyloxy-C¢-alkyl-benzoyloxy-C.¢-alkoxy «benzoyloxy 7 «benzothiazolylthio-Cy¢-alkoxy <benzoyloxy-C).¢-alkyl <benzoyloxy-Cj.¢-alkoxy ٠» «benzylcarbamoyl-C.¢-alkoxy <benzothiazolylthio-Cj.g-alkyl ‏د‎ ‎«benzyloxy-C.¢-alkoxy «benzyloxy-Ci-alkylcarbonyloxy-Cjg-alkyl ‏مد‎ ‎«carbamoyloxy-C.¢-alkyl «carbamoyloxy-Cj¢-alkoxy benzylthio-Cj4-alkoxy 1x «cyano-C,.¢-alkoxy «cyano «carboxy-Cj.¢-alkyl «carboxy-Cjg-alkoxy ‏»د‎ ‎«cyclohexylcarbonyloxy-C.¢-alkyl «cyanophenyl-Cj.¢-alkoxy «cyano-C¢-alkyl va «cyclopropyloxy-benzyloxy-C, s-alkoxy «cyclopropylcarbonyloxy-C)s-alkyl ‏م‎ ‎«furoyloxy-Ci¢-alkoxy «furyl-oxadiazolyl-C)¢-alkoxy «dioxolanyl-C|¢-alkoxy ٠ <halobenzoyloxy-C.¢-alkyl <halobenzoyl-C)¢-alkoxy <halo-phenoxy-C; s-alkyl <halogen <halobenzyloxy-Cj.¢-alkoxy <halobenzoyloxy-Cj.¢-alkoxy YY <halophenyl-oxadiazolyl-C)_¢-alkoxy <halophenoxy <halogen-Cj¢-alkyl vv <hydroxy-benzyloxy-Cj_¢-alkoxy «<hydroxy-benzoyloxy-C,¢-alkyl hydroxy 4 «<imidazolylcarbonyloxy-C.¢.alkyl <hydroxy-Cj¢-alkyl hydroxy-Ce-alkoxy ٠
    Vay oq) «methoxybenzyl-oxy-C;.¢-alkoxy «methoxybenzoyl-C;e-alkyl v3 «morpholino-C, ¢-alkoxy «methylenedioxybenzoyl-Ci.-alkoxy vv «morpholinocarbonyloxy-C,.¢-alkyl «morpholinocarbonyloxy-Cj¢-alkoxy YA «N-methyl-benzylamino-C,.¢-alkoxy «N-methylaminophenyl-carbonyloxy-Cy¢-alkyl 4 «N-Cj.¢-alkylbenzamido-C,.¢-alkyl «N-methylpyrrolylcarbonyloxy-C.¢-alkoxy v- «nicotinoyloxy-Cj¢-alkyl «nicotinoyloxy-C,.¢-alkoxy ¢naphthyl-Cj.s-alkoxy «C;¢-alkanoyloxy-C,.¢-alkoxy «Cj.¢-alkanoyl-benzoyloxy-Ci.¢-alkyl + «C¢-alkenyloxy «C¢-alkenyl-benzyloxy-C;¢-alkoxy ¢«Cj¢-alkanoyloxy-Cj¢-alkyl vr «Ci¢-alkoxy ¢«-C;¢-alkenyloxy-benzyloxy-C,.¢-alkoxy v¢ «C¢-alkoxy-C)¢-alkyl «Cj¢-alkoxy-carbonyl «C¢-alkoxy-benzoyloxy-Ci.¢-alkyl re «Cj_¢-alkoxybenzylcarbonyloxy-Cjs-alkyl «Ci ¢-alkoxybenzoylamino-Cy¢-alkyl v1 «C¢-alkoxy-benzylthio-C;¢-alkoxy «C)¢-alkoxy-benzyloxy-Cie-alkoxy vv «C|¢-alkoxy-carbonyl-C| ¢-alkoxy «C,¢-alkoxycarbonyl vA
    «C.s-alkoxyphenyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy «C,¢-alkoxycarbonyl-Ci¢-alkyl va «C¢-alkylenedioxy «Cj ¢-alkylbenzyloxy-C.s-alkoxy «Cj.¢-alkyl ٠
    «Cy.¢-alkylsulfonyl-benzoyl-C; ¢-alkoxy «Cj¢-alkylenedioxybenzyloxy-C;¢-alkoxy ¢)
    «C.¢-alkylthio-benzyloxy-C,.¢-alkoxy «Cj¢-alkylthiobenzoyloxy-Ci¢-alkoxy ev chydroxybenzyl-C, ¢-alkoxy <benzoyloxybenzyl-C,¢-alkoxy ¢v «C¢-alkoxybenzylcarbonyloxy-alkoxy «Cj ¢-alkoxybenzyl-C,¢-alkoxy ¢¢ .phenoxycarbonyl-C | ¢-alkyl <phenoxy-benzyloxy-C,.g-alkoxy ‏م‎ ‎«phenoxy-Cj¢-alkynyloxy ¢«phenoxy-C;¢-alkenyloxy 1 «phenyl-C, ¢-alkoxy «phenyl-C;¢-alkenyloxy «phenyl-C,¢-alkanoylamino-C,s-alkyl ¢v «phenyl-C|.¢-alkylaminocarbonyl «phenoxy-C.¢-alkyl <a «phenyl-C ¢-alkylaminocarbonyl-C,.¢-alkyl «phenoxy-Cj_¢-alkylcarbonyl-C;¢-alkoxy 4 «phenylaminocarbonyloxy-C;.s-alkyl «phenylaminocarbonyloxy-C;¢-alkoxy o- «phenyl-oxadiazolyl-C;¢-alkoxy «phenyl-hydroxy-Ci¢-alkyl ‏د‎ ‎«phenyl-oxadiazolyl-Cj.¢-alkyl «phenyl-oxadiazolyl-C,.¢-alkoxy oY vay
    ‏الإكللة-م رن - ابإممة] لامعاو‎ «phenyloxy-Ci¢-alkoxy «phenyl-oxazolyl-C,¢-alkoxy ov «phenylsulfonyl-C,¢-alkyl «phenylsulfonyl-C,¢-alkoxy «phenylsulfinyl-C .¢-alkyl 4 «phenylthio-C,¢-alkyl «phenylthio-C;¢-alkoxy «phenyl-tetrazolyl-thio-C;¢-alkyl ‏مم‎ ‎«pyridylaminocarbonyloxy-C,.¢-alkoxy ¢pyrazinylcarbonyloxy-Cj¢-alkyl x «pyridylcarbamoyloxy «pyridylaminocarbonyloxy-C;¢-alkyl ov «pyridyl-C, ¢-alkoxy-Cy.¢-alkyl «pyridyl-C,.¢-alkoxy-Ci¢-alkoxy oa «pyridylthio-C,.¢-alkyl «pyridyl-oxadiazolyl-C,¢-alkoxy 4 «thenoyloxy-C; ¢-alkoxy ¢pyrimidinylthio-C,¢-alkyl «pyrimidinyloxy-C,¢-alkoxy 1. «triazolyl-Cj¢-alkoxy «thienyl-oxadiazolyl-C;¢-alkoxy <thenoyloxy-C,¢-alkyl ‏د‎ ‎trifluoromethyl J trifluoromethylbenzyloxy-C,.¢-alkoxy — 1¥ ‏أو‎ cyclohexyl sa R? ‏لعناصر الحماية ١-7؛ التي فيها يكون‎ Wha compounds ‏مركبات‎ -١١ ١ .benzoyloxycyclohexyl ¥ naphthyl ‏هر‎ R? ‏التي فيها يكون‎ 7-١ ‏طبقا لعناصر الحماية‎ compounds ‏مركبات‎ -١١ ٠ .acenaphthyl sf tetrahydronaphthyl ‏أو‎ pyridyl ‏إلى‎ R? ‏التي فيها يرمز‎ Y=) ‏طبقا لعناصر الحماية‎ compounds ‏مركبات‎ -١؟‎ ١ «3-H-2-thioxo-benzothiazolyl ‏مستبدل بواسطة‎ oxopyridyl ‏أو‎ pyridyl ‏أو‎ coxopyridyl + «phenyl-C | ¢-alkoxy-C,¢-alkoxy «C;¢-alkoxyphenyl-C¢-alkoxy-C,.¢-alkoxy ¥ phenoxy-C¢-alkyl «cyclohexyl-C¢-alkoxy «phenyl-C;.¢-alkyl ¢ .phenyl-C¢-alkoxy-Ci¢-alkyl o pyrimidinyl ‏إلى‎ R? ‏يرمز‎ led ‏التي‎ v=) ‏طبقا لعناصر الحماية‎ compounds ‏مركبات‎ =VE «biphenylyloxy «benzodioxanyl-Cj.g-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ pyrimidinyl ‏أو‎ ¥ «cyclohexyloxy-Ci¢-alkoxy ccyclohexyl-C;.¢-alkoxy «biphenylyl-C,¢-alkoxy <halophenyl-oxadiazolyl-C,.¢-alkoxy <halophenyl-C;¢-alkoxy ¢ «phenyl-C,¢-alkyl cnaphthyl-C,¢-alkoxy «ndanyl-C;¢-alkoxy ٠ «N-Cj_¢-alkyl-phenyl-C; ¢-alkoxy-C; ¢-alkylamino 1 «C¢-alkoxy «Cj¢-alkylthio «N-C,¢-alkyl-phenyl-C,¢-alkylamino v
    «Cy.¢-alkoxyphenyl-C|_¢-alkylamino «C;¢-alkoxyphenyl-C,¢-alkoxy-Ci¢-alkoxy A Vay
    0 <halophenyl-Ci.¢-alkylamino ‏مصتتصصة ]أ بوللة-م. © - الصتم 1بوللة-م رن‎ 1 «Cj¢-alkylpyridyl-C, ¢-alkoxy <halophenoxy-C,¢-alkoxy ٠ «phenyl-C,_¢-alkoxy-C, ¢-alkylthio «phenyl-C,¢-alkoxy-C¢-alkoxy 1» «phenoxy-phenyl-C.¢-alkoxy «phenyl-C,¢-alkoxy-C;¢-alkylamino ٠١ «phenyl-Cj_¢-alkoxy-C,_¢-alkoxy «phenyl-C,.¢-alkynyloxy «phenoxy-phenoxy ٠٠“ «phenyl-Cj¢-alkynyloxy «phenyl-oxazolyl-C,¢-alkoxy «phenylthio-C;¢-alkoxy 1¢ ‏أو‎ phenyl-pyridyl-Cy.¢-alkoxy «phenyl-C4-alkylamino «phenyl-Cj.s-alkenyloxy ‏مد‎ ‎-phenylpyridyl-C).¢-alkylamino ‏د‎ ‎٠‏ 0 )= مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ١-اء‏ التي فيها يكون 182 هو ‎phenyl-C;_¢-alkoxy-C_s-alkyl-triazolyl <halobenzoyl-C; ¢-alkyl-triazolyl ~~ v‏ أو
    ‎.phenyl-C.¢-alkoxy-Cj¢-alkoxy-C,¢-alkyl-triazolyl‏ ‎-١١ ٠‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لعناصر الحماية ‎»7-١‏ التي فيها يكون 18 هو ‎«4-hydroxy-piperidin-1-yl-C;¢-alkoxy «2-0x0-imidazolidin-1-yl-C;¢-alkyl «4-methyl-piperazin-1-yl-C, ¢-alkoxy ¢4-hydroxy-piperidin-1-yl-C, ¢-alkoxy-Cy¢-alkyl ٠ ‎«4-methyl-piperazin-1-yl-C,¢-alkoxy-C¢-alkyl ~~ ¢ ‎«4-methyl-piperazin-1-yl-C,¢-alkyl-carbamoyloxy-C; ¢-alkyl ٠ ‎«amino-Cj¢-alkyl «amino ¢1,2,4-triazolyl-C;¢-alkyl + ‎«amino-Cy.¢-alkoxyl <amino-C,_¢-alkyl-amino-C,¢-alkyl <amino-C,¢-alkyl-amino ٠ ‎benzyloxy «aminocarbonyloxy-C;-alkyl «amino-Cj¢-alkoxyl-Ci¢-alkyl A‏ أو ‎strifluoromethoxy «Cj¢-alkoxy «Cjg¢-alkenyl «Cj ¢-alkyl ‏مستبدل بواسطة‎ benzyloxy 1 ‏مستبدل‎ benzyloxy ‏أو‎ benzyloxy-Cie-alkyl «halogen ‏أر‎ hydroxy «Cj¢-alkylthio ٠ «carbamoyloxy-C;_¢-alkyl <halogen ‏أو‎ Cie-alkoxy ‏بواسطة أبوالين الومعاليرن.‎ 1 ‏انوللةم.0-0صتتة- الكللة-م1-0ل0»‎ «di-C}.¢-alkyl-amino «cyano-Cg-alkyl 1v «di-Cy¢-alkyl-amino-C,.¢-alkyl-(N-C,¢-alkyl)-amino-C;¢-alkyl ٠ «di-C_¢-alkyl-amino-C,_¢-alkyl-amino-C,¢-alkyl «di-C,¢-alkyl-amino-C;¢-alkyl-amino 4 «di-C, ¢-alkyl-amino-Cy.¢-alkoxyl-Cy¢-alkyl «di-C¢-alkyl-amino-C4-alkoxy ‏مد‎ ‎«dihydroxy-Cj.¢-alkoxy-C 4-alkyl «dihydroxy-C,¢-alkoxy 13 ‎Vay
    «dihydroxy-Cj.¢-alkyl-amino-Cj.¢-alkyl «dihydroxy-C;¢-alkyl-amino v <hydroxy-Cj¢-alkyl hydroxy ¢guanidinyl-C, ¢-alkyl ¢guanidinyl-C, ¢-alkoxy-C,¢-alkyl ‏مد‎ ‎chydroxy-C,¢-alkoxyl-C; ¢-alkyl <hydroxy-C,.¢-alkoxyl «sulfooxy-C;¢-alkyl ‏م‎ ‎«morpholin-4-yl-C, ¢-alkoxy-C;¢-alkyl «morpholin-4-yl-C,¢-alkoxy ٠ ‏أو‎ naphthyl-alkoxy «morpholin-4-yl-C,¢-alkyl-carbamoyloxy-C,.¢-alkyl ~~ v1
    «C.¢-alkoxy-C¢-alkoxy «Ci.¢-alkoxy «Cj ¢-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ naphthyl-alkoxy vv «Ci¢-alkyl «Cj ¢-alkoxy-C,e-alkyl «Cj¢-alkoxy-C)¢-alkoxy-Cj¢-alkyl vv ‏مستبدل‎ phenoxy-Cye-alkyl ‏أو‎ phenoxy-C g-alkyl «C)¢-alkylsulfonylamino-C ¢-alkyl + phenyl-thio-C)¢-alkyl ‏أى‎ phenyl-thio-C;¢-alkyl «Cj¢-alkoxy «Cj ¢-alkyl ‏بواسطة‎ veo «piperazin-4-yl-C|¢-alkoxy «Cj.¢-alkoxy «Cig-alkyl ‏مستبدل بواسطة‎ ١ «piperidin-1-yl-C, ¢-alkyl-carbamoyloxy-C, ¢-alkyl ¢piperazin-4-yl-C,¢-alkoxy-C,¢-alkyl YV «piperidin-4-yl-C,¢-alkoxy-C¢-alkyl «piperidin-4-yI-C;¢-alkoxy 8 «pyridylthio-C,¢-alkyl «pyridyl-C .-alkoxy-C;¢-alkyl «pyridyl-C; ¢-alkoxyl va «C}6-alkoxy ‏مستبدل بواسطة‎ pyrimidinyloxy-Ce-alkyl 4 pyrimidinyloxy-Cie-alkyl + hydrogen ‏أى‎ trifluoromethylsulfonylamino-C¢-alkyl «tetrazolyl-Cj¢-alkyl A=) ‏طبقا لعناصر الحماية‎ compounds ‏المركبات‎ -١“ 4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- 7 naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-morpholine 1 (R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl}-piperidin-3-yloxy-methyl]- ¢ naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol ° (S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- 1 naphthalen-2-yloxy]-propane-1,2-diol 7 (R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy- A methyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy]-propane-1,2-diol 4 (S)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy- ٠١ methyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethoxy]-propane-1,2-diol ١١ vay
    1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxy-methyl]- VY naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methylpiperazine Vy 1-[(3R,4S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl- Ve ethanone ye (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2- 1 ylmethoxy)-piperidin-5-ol ١ (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy YA methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine V4 (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[ 7-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy Y. methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy}]-piperidine 71 (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy YY methyl]-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine TY (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-[6-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy Y¢ methyl}-naphthalen-2-ylmethoxy]-piperidine Yo 4-(3R,485,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- Ya piperidin-5-yloxy]-butan-1-ol 77 3-(3R,48,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- YA piperidin-5-yloxy]-propan-1-ol Ya 1-{2-(3R,4R,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)- |». piperidin-5-yloxy]-ethyl}-4-methyl-piperazine 7١ (3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- YY ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl } -morpholine rv
    (3R,4S,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-benzyloxy)- ve piperidin-5-ol Yo
    (3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(4-methoxy-benzyloxy)- ‏طن‎ piperidine vv vay
    041 (3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2- YA ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-ethyl-morpholine Ya
    (3S.4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-methoxymethyl-5-(naphthalen- 2 2-ylmethoxy)-piperidine 3 [3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-carbamic acid £Y (3S,4R, 5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 3 piperidin-3-ylmethyl ester £4 (3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- to piperidin-3-ylmethyl sulfanyl]-pyridine £1 2-(4-cyclohexyl-butoxy)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- 7 piperidin-4-yl]-pyrimidine 8 (3'R,4'R)-6-(3-cyclohexyl-propoxy)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)- £4 1',2',3'4',5'6"-hexahydro-[ 3,4" bipyridine o. (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 0) piperidin-3-yl}-methanol oY (3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- ov piperidin-3-ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine of (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 00 piperidin-3-ylmethyl}-diethyl-amine 8 1-[(3R,4S,58)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(2-morpholin-4-yl- sv ethoxymethyl)-piperidin-3-yl]-2-naphthalen-2-yl-ethanone oA (3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-phenoxy)- ‏4ه‎ ‎propoxy]-phenyl]-piperidine 6 (3R,48,55)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxy- 11 benzyloxy)-piperidine 47 (3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-3-(naphthalen-2-ylmethoxy)-5- 17 [1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidine nt vay
    اه ‎(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(quinolin-7- 10‏ ‎ylmethoxy)-piperidine 15‏ ‎2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-piperidin-3-yloxymethyl } - nv‏ ‎naphthalen-2-ylmethoxy)-ethanol TA‏ ‎7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-pheny!]-piperidin-3-yloxymethyl } - 14‏ ‎naphthalen-2-ylmethyl)-dimethyl-amine Ve‏ إل ‎(3R,4R)-3-(4-benzyloxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluoro-phenyl)-piperidine‏ ‏ل ‎(3'R,4'R)-3'-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-6-[ 3-(2-methoxybenzyloxy)-‏ ‎propoxy]-1',2',3',4',5',6'-hexahydro-[3,4'|bipyridine vy‏ ‎(3R,4R)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy- ve‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-piperidine ve‏ ‎(35,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-phenyl]-5-(naphthalen-2-ylmethoxy)- 7‏ إلا ‎piperidin-3-ylmethyl]-imidazolidin-2-one‏ ‎(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(2-0x0-1,2-dihydro- YA‏ ‎quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine va‏ ‎(3R,4R)-3-(isoquinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]- As‏ ‎phenyl]-piperidine AN‏ ‎(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro- AY‏ ‎quinolin-7-ylmethoxy)-piperidine AY‏ ‎1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-piperidin-3- At‏ ‎yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methyl-piperazine Ao‏ ‎1-[2-[7-[(3R,4S,58)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-piperidin- ~~ At‏ ‎3-yloxymethyl]-naphthalen-2-yloxy]-ethyl]-4-methyl-piperazine AY‏ ‎(3R,45,58)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[ 3-(2-methoxy- AA‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-piperidine-5-ol and Ad‏ ‎(3R,4R,58)-3-(1,4-dimethoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-4- {4-[3-(2-methoxy- 1.‏ ‎benzyloxy)-propoxy]-phenyl}-5-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidine. 1)‏ ‎Vay‏
    ‎-١8“ ٠١‏ مركبات ‎compounds‏ من الصيغة ‎I‏ ‎NF‏ ‎Q 1‏ ‎R‏ ‏2 3 : ا ثم ‎x‏ التي فيها يرمز ‎JP‏ مجموعة حماية ‎protective group‏ والرموز الأخرى لها المعاني المحددة ؛ في عنصر الحماية ‎١‏ وأي مجموعات ‎hydroxy‏ تتواجد إختياريا في ‎RY‏ 182 و18 والتي قد توجد في شكل محمي. ‎-١4 ١‏ عقار ‘ بالتحديد لمعالجة أو منع ضغط الدم العالي؛ عدم كفاءة القلب والكلى؛ يحتوي على مركب من الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ومادة مسوغة خاملة ‎inert excipient‏ علاجيا. ‎-7١ ١‏ عملية ‎process‏ لإنتاج مركب طبقا لعنصر واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎VY‏ تتميز بأن ‎NE‏ ‎Q 1‏ ‎X—[ZR!‏ بع 4 ‎R‏ ‏2 3 ‎R [W].R v‏ ‎Se‏ فيها ‎P!‏ يمثل ‎de sane‏ حماية ‎protective group‏ والرموز الأخرى لها المعنى المحدد في © عنصر الحماية ‎١‏ وأي مجموعات ‎hydroxy‏ تتواجد إختياريا في ‎RY‏ 182 و8 والتي قد توجد في 1 شكل محمي؛ عند الرغبة تعدل وظيفيا أي مجموعات متفاعلة في مركب الصيغة 1 الناتج؛ ‎Sis‏ ‏7 يتحول مركب الصيغة ‎I‏ إلى ملح ‎Ja‏ للإستخدام ‎Lil 5a‏ . ‎-”7١ ١‏ مركبات ‎compounds‏ طبقا لأي من عناصر الحماية ‎7١-١‏ للإستخدام كمواد نشطة ‎Ladle‏ ‎—YY ١‏ إستخدام مركبات 5 الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ في إنتاج عقاقير لمعالجة " ضغط الدم العالي» عدم كفاءة القلب والكلى. ‎vay‏
SA96170317A 1995-09-07 1996-09-24 مشتقات بيبريدين جديدة SA96170317B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH254895 1995-09-07
CH187696 1996-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170317B1 true SA96170317B1 (ar) 2006-05-13

Family

ID=25688898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170317A SA96170317B1 (ar) 1995-09-07 1996-09-24 مشتقات بيبريدين جديدة

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6051712A (ar)
EP (1) EP0863875B1 (ar)
JP (1) JP3648251B2 (ar)
KR (1) KR100384979B1 (ar)
CN (1) CN1256326C (ar)
AT (1) ATE242213T1 (ar)
BR (1) BR9610385A (ar)
CA (1) CA2230931C (ar)
CY (1) CY2488B1 (ar)
CZ (1) CZ292327B6 (ar)
DE (1) DE59610509D1 (ar)
DK (1) DK0863875T3 (ar)
ES (1) ES2201192T3 (ar)
HK (1) HK1016177A1 (ar)
HU (1) HUP9900926A3 (ar)
IL (1) IL123293A (ar)
MA (1) MA23967A1 (ar)
MY (1) MY121967A (ar)
NO (1) NO310069B1 (ar)
NZ (1) NZ315677A (ar)
PL (1) PL193686B1 (ar)
PT (1) PT863875E (ar)
RU (1) RU2167865C2 (ar)
SA (1) SA96170317B1 (ar)
TR (1) TR199800409T1 (ar)
TW (1) TW474932B (ar)
WO (1) WO1997009311A1 (ar)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
WO1998051668A1 (en) 1997-05-14 1998-11-19 Neurosearch A/S Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors
AU7708998A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel process
AU9740998A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
CN1305470A (zh) 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6268499B1 (en) 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
WO2000063173A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of substituted piperidines
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6197959B1 (en) * 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
AU780009B2 (en) * 1999-08-31 2005-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN1199954C (zh) 1999-10-15 2005-05-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并二氮杂䓬衍生物
KR20030011894A (ko) * 2000-06-13 2003-02-11 바스프 악티엔게젤샤프트 5-페닐 치환된 2-(시아노아미노)피리미딘 살균제
WO2002076440A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
NZ533158A (en) * 2001-11-19 2006-09-29 Elan Pharm Inc 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines
KR100783863B1 (ko) 2002-04-29 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 7-아릴-3,9-디아자바이사이클로(3.3.1)논-6-엔 유도체 및고혈압, 심혈관 질환 또는 신장 질환의 치료에서 레닌저해물질로써 이들의 용도
CA2490138A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US7705016B2 (en) 2003-02-13 2010-04-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Regulation of food intake by modulation of long-chain fatty acyl-CoA levels in the hypothalamus
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
AU2004234040A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
EP1620403B1 (en) * 2003-04-29 2007-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
EP1622907A1 (en) * 2003-04-30 2006-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azabicyclononene derivatives
KR20060008937A (ko) * 2003-04-30 2006-01-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체
CN1780833A (zh) * 2003-04-30 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 托品烷衍生物及其作为血管紧张肽转化酶抑制剂的应用
BRPI0409882A (pt) * 2003-05-02 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
ES2327684T3 (es) * 2003-07-24 2009-11-02 Euro-Celtique S.A. Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
JP2007509099A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規ジアザビシクロノネンおよび新規極性側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体
AU2004293177B2 (en) 2003-11-26 2008-10-23 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
MX2007009004A (es) * 2005-01-28 2007-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ciclopropil-(2,3-dimetilbencidamida del acido 7-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi) etoxi] fenil}-3,9-diazabiciclo [3.3.31]non-6-en-s-carboxilico como inhbidores de renina para el tratamiento de hipertension.
AR055756A1 (es) 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
EP1897879A3 (en) 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
WO2006103275A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007014722A (es) 2005-05-27 2008-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico.
WO2006131884A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
RU2422442C2 (ru) 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
BRPI0620736A2 (pt) 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
CN101379033A (zh) 2006-02-02 2009-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 新颖二级胺
US8084485B2 (en) 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
EP2431368B1 (en) 2006-05-19 2014-08-27 AbbVie Bahamas Ltd. CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
EP2044059A1 (en) * 2006-06-08 2009-04-08 Speedel Experimenta AG 2,5-disubstituted piperidines
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
JP2010510176A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1987834A3 (en) 2007-02-13 2008-11-19 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
EP2137167B1 (en) * 2007-04-19 2011-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
US8183381B2 (en) * 2007-07-19 2012-05-22 Metabolex Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2018862A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
AR068887A1 (es) 2007-10-18 2009-12-16 Speedel Experimenta Ag Piperidinas trisustituidas
AR069005A1 (es) 2007-10-25 2009-12-23 Speedel Experimenta Ag Piperidinas 4,4-disustituidas
TW200934499A (en) * 2007-11-02 2009-08-16 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
TW200932241A (en) 2007-12-05 2009-08-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2009106599A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
DK2280704T3 (en) * 2008-03-31 2015-06-29 Cymabay Therapeutics Inc Oxymethylenarylforbindelser and uses thereof
WO2009135299A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Merck Frosst Canada Ltd. 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
KR20110026481A (ko) * 2008-06-20 2011-03-15 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도
WO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
JP2010090110A (ja) * 2008-09-12 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法
JP2012511514A (ja) * 2008-12-10 2012-05-24 メルク・カナダ・インコーポレイテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
US20120115907A1 (en) 2009-04-24 2012-05-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as inhibitors of renin
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
ES2676209T3 (es) 2010-06-23 2018-07-17 Metabolex Inc. Composiciones de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
US20120184572A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
EP2723732B1 (en) 2011-06-22 2017-01-18 Purdue Pharma LP Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013088452A2 (en) 2011-11-11 2013-06-20 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Quinoline derivatives as renin inhibitors
WO2013084241A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
CN110041212B (zh) * 2019-05-21 2020-10-02 吉林大学 一种含氟多胺单体及其制备方法、一种聚酰亚胺及其制备方法和一种聚酰亚胺膜

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545792B2 (de) * 1965-02-27 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL325425A1 (en) 1998-07-20
HK1016177A1 (en) 1999-10-29
BR9610385A (pt) 1999-07-06
MX9801814A (es) 1998-08-30
JPH11500447A (ja) 1999-01-12
NZ315677A (en) 2000-02-28
CZ68498A3 (cs) 1998-10-14
NO980954L (no) 1998-04-28
NO310069B1 (no) 2001-05-14
CA2230931C (en) 2009-05-19
JP3648251B2 (ja) 2005-05-18
RU2167865C2 (ru) 2001-05-27
DK0863875T3 (da) 2003-12-01
CY2488B1 (en) 2005-06-03
KR100384979B1 (ko) 2003-10-17
TR199800409T1 (xx) 1998-05-21
WO1997009311A1 (de) 1997-03-13
CN1256326C (zh) 2006-05-17
EP0863875A1 (de) 1998-09-16
EP0863875B1 (de) 2003-06-04
US6150526A (en) 2000-11-21
KR19990044459A (ko) 1999-06-25
IL123293A (en) 2003-06-24
HUP9900926A3 (en) 2002-12-28
NO980954D0 (no) 1998-03-05
ES2201192T3 (es) 2004-03-16
PT863875E (pt) 2003-10-31
US6051712A (en) 2000-04-18
CA2230931A1 (en) 1997-03-13
CN1202152A (zh) 1998-12-16
ATE242213T1 (de) 2003-06-15
PL193686B1 (pl) 2007-03-30
MA23967A1 (fr) 1997-04-01
CZ292327B6 (cs) 2003-09-17
MY121967A (en) 2006-03-31
DE59610509D1 (de) 2003-07-10
TW474932B (en) 2002-02-01
IL123293A0 (en) 1998-09-24
AU6743296A (en) 1997-03-27
HUP9900926A2 (hu) 1999-09-28
AU708616B2 (en) 1999-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170317B1 (ar) مشتقات بيبريدين جديدة
US7067534B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
EP2821402B1 (en) Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
US10544126B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
JPS62212369A (ja) トルニトリル化合物、その製造方法及びそれを含むアロマターゼ阻害剤
JPWO2002085890A1 (ja) ベンズイミダゾロン誘導体
JP2002543063A (ja) レニンインヒビター
CN1740169B (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
ES2311711T3 (es) Compuestos de 4-(3-hidroxifenil) o 4-(3-alcoxifenil)-1,2,4-triazol activos como receptores de opioides.
US7105544B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
US20060154917A1 (en) Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
BG98618A (bg) Триазолирани третични амини и техни соли
PT94492A (pt) Processo para a preparacao de acidos carboxilicos ( arilsulfonamido- e piridil-ou imidazolil- )-substituidos e de seus derivados
US20220315619A1 (en) (hetero)aryl-methyl-thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
JP2001019672A (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
MXPA98001814A (en) New 4- (oxyalcoxyphenyl) -3-oxy-piperidines for the treatment of heart and rejuvenation insufficiency