CN101379033A - 新颖二级胺 - Google Patents

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CN101379033A CNA2007800043522A CN200780004352A CN101379033A CN 101379033 A CN101379033 A CN 101379033A CN A2007800043522 A CNA2007800043522 A CN A2007800043522A CN 200780004352 A CN200780004352 A CN 200780004352A CN 101379033 A CN101379033 A CN 101379033A
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丹尼尔·比尔
奥利维尔·考民伯伊夫
丹尼尔·杜比
考里纳·格里索斯托米
怀特·麦克多纳德
丹·米奇
大卫·鲍威尔
尤博斯·雷门
西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩
约翰·舒盖茨
迈克尔·蒂里恩
托马斯·韦勒
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Abstract

本发明关于式(I)的新颖二级胺衍生物，及其在医药组合物的制备上作为活性成份的用途。本发明亦关于一些相关方面，包括制备该化合物的方法，含有一或多种此等化合物的医药组合物，尤其是其作为肾素抑制剂的用途。

Description

新颖二级胺
技术领域
本发明关于新颖式(I)化合物。本发明亦关于一些相关方面，包括制备该化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及尤其是其在心血管事件与肾机能不全中作为肾素抑制剂的用途。
背景技术
在肾素-血管收缩素系统(RAS)中，生物活性血管收缩素II(AngII)藉由两步骤机制产生。高度专一酵素酶肾素会使血管收缩素原分裂成血管收缩素I(Ang I)，其接着藉由较不专一的血管收缩素转化(ACE)，进一步被处理成Ang II。已知Ang II会在至少两种称为AT1与AT2的受体亚型上发生作用。虽然AT1似乎会传输大部份Ang II的已知功能，但AT2的角色仍然为未知。
RAS的调制代表心血管疾病治疗上的一项主要进展。ACE抑制剂与AT1阻断剂已被接受，以治疗高血压(Waeber B.等人，＂肾素-血管收缩素系统：于实验与人类高血压上的角色＂，在Birkenhager W.H.，Reid J.L.(编着)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier科学出版公司，1986，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S中)。此外，ACE抑制剂用于肾保护(Rosenberg M.E.等人，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等人，Kidney International，1994，45，S156)，以预防充血性心衰竭(Vaughan D.E.等人，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等人，Am.J.Med.，1988，84(补充3A)，83)与心肌梗塞(Pfeffer M.A.等人，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。
发展肾素抑制剂的理论基础是肾素的专一性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。关于肾素所已知的唯一受质为血管收缩素原，其仅能够被肾素处理(在生理学条件下)。对照上而言，ACE除了Ang I之外，亦可使血管舒缓激肽分裂，且可被糜蛋白酶旁通，该蛋白酶为一种丝胺酸蛋白酶(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。于病患中，ACE的抑制因此会导致血管舒缓激肽蓄积，造成咳嗽(5-20％)，及潜在地威胁生命的血管神经性水肿(0.1-0.2％)(IsrailiZ.H.等人，内科年鉴，1992，117，234)。ACE抑制剂不会抑制糜蛋白酶。因此，Ang II的形成，在以ACE抑制剂治疗的病患中仍然可能。于另一方面，AT1受体的阻抑(例如藉由若沙坦(losartan))，会使其它AT-受体亚型(例如AT2)过度曝露至Ang II，其浓度因AT1受体的阻抑而显著地增加。概略言之，预期肾素抑制剂，关于在阻断RAS的功效及在安全性方面上，展现与ACE抑制剂及AT1阻断剂不同的医药作用形态。
关于肾素抑制剂，只有有限的临床经验(Azizi M.等人，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等人，Am.Heart，1991，122，1094)已被建立，因其具有不足够的口服活性，此由于其拟肽特性所致(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。数种化合物的临床发展已由于此种伴随着高成本物品的问题而被停止。只有一种含有四个手性中心的化合物已进入临床试验(Rahuel J.等人，Chem.Biol.，2000，7，493；MealyN.E.，未来药物，2001，26，1139)。因此，具有良好口服生物利用率与长作用期的肾素抑制剂为所需要之。最近，第一种非肽肾素抑制剂已被描述，其显示高活体外活性(Oefner C.等人，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请案WO 97/09311；Marki H.P.等人，Il Farmaco，2001，56，21)。但是，此等化合物的发展情况并不明白。
本发明关于具有非肽性质与低分子量的肾素抑制剂。所述者为式(I)的口服活性肾素抑制剂，其具有长作用期，且其在除了血压调节以外的适应征上具有活性，其中组织肾素-糜蛋白酶系统可被活化，导致以病理生理学方式改变的局部功能，譬如肾、心脏及血管改造，动脉粥瘤硬化，及可能为再狭窄。因此，本发明描述式(I)的这些非肽性肾素抑制剂。
发明内容
特定言之，本发明关于新颖式(I)化合物
其中
在式(I)的6-员含氮环Z中的虚线(该环Z包含经编号的环原子1至6)表示即可以是一个双键存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处，或没有双键存在于式(I)的环Z中；且其中
若n＝0，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处；或
若n＝1，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；
或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若：
i)n表示整数0，且X表示N或N+-O-，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数0，W表示经对位取代的苯基，或尤其是经对位取代的吡啶基，且V表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352D00221
或
iv)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-，或
v)n表示整数1，L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且X表示N或N+-O-；
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的苯基、经对位取代的吡啶基或噻唑基，尤其是经对位取代的苯基或经对位取代的吡啶基；
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，其中Q结合至式(I)的基团U；或：若
i)n表示整数0，或
ii)n表示整数1，且X表示N或N+-O-，或
iii)L表示-CH2-CH2-，或
iv)L表示-CH2-HR6)-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352D00231
U表示未经取代的芳基，尤其是苯基；单-、二-、三-或四取代的芳基(尤其是单-、二-、三-或四取代的苯基)，其中取代基独立选自C1-7-烷基、-CF3、卤素及羟基-C1-7-烷基；或五员杂芳基，含有两个独立选自氮、氧及硫的杂原子(较佳为吡唑基或异恶唑基)，其中该杂芳基视情况经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3及卤素；
Q表示五员杂芳基，具有两个或三个独立选自O与N的杂原子；
L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-；
A与B互相独立表示-O-或-S-；
R1表示C1-7-烷基或环烷基，较佳为环烷基，譬如尤其是环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基，较佳为氯基或甲基，尤其是氯基；
R3表示卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3或氢，较佳为氢；
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；
R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、C1-7-烷基(视情况但较佳被一至三个氟取代)、环丙基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况但较佳被一至三个氟取代)，及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；或R12NH-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R12为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基；其中R′与R″较佳不同时表示氢；
R5表示-H、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7′R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8或-CH2SO2R8；
R6表示-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7′R8、-CSNR7R8、-SO2R8或-SO2NR7R8；或R6表示下式基团：
Figure A200780004352D00232
或
Figure A200780004352D00233
其中T表示-CH2-、-NH-或-O-，m为整数1至6，且r为整数1至4；
R7与R7′独立表示氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基及环烷基-C1-7-烷基可被一、二或三个卤素取代；
R8表示氢、C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基可经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括卤素、羟基、-OCOR11、-COOR11、C1-7-烷氧基、氰基、SO2R11、-CONR11R11、吗啉-4-基-CO-、((4-C1-7-烷基)哌嗪-1-基)-CO-、-NHC(NH)NH2、
-NR9R9′及C1-7-烷基，其附带条件是，一个碳原子至多(at the most)连接至一个杂原子，若此碳原子为sp3-杂化时；
R9与R9′独立表示氢、C1-7-烷基、环烷基、环烷基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-COOR7或-CONH2；
R10表示卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3或氢；
R11与R11′独立表示氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基及环烷基-C1-7-烷基可被一、二或三个卤素取代；且
n表示整数0或1；
及其盐。
于前文与后文所使用的一般术语，在本揭示内容内，较佳具有下述意义，除非另有指明：
在对化合物、盐、医药组合物、疾病等使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐等。
对式(I)化合物的任何指称，应明了亦指称式(I)化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。
C1-7-烷基一词，单独或与其它基团合并，意谓饱和、直链或分枝链基团，具有一至七个碳原子，较佳为一至四个碳原子，意即C1-4-烷基。C1-7-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基及庚基。甲基、乙基及异丙基为较佳。
C1-7-烷氧基一词，单独或与其它基团合并，指R-O-基团，其中R为C1-7-烷基。C1-7-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二-丁氧基及第三-丁氧基。
羟基-C1-7-烷基一词，单独或与其它基团合并，指HO-R基团，其中R为C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基的实例为HO-CH2-、HO-CH2 CH2-、HO-CH2 CH2 CH2-及CH3 CH(OH)-。
C2-7-烯基一词，单独或与其它基团合并，意谓直链或分枝链基团，包含一个烯烃键，且包含二至七个碳原子，较佳为二至四个碳原子。C2-7-烯基的实例为乙烯基、丙烯基及丁烯基。
卤素一词意谓氟、氯、溴或碘，较佳为氟、氯或溴。在本发明的一项更佳具体实施例中，卤素一词意谓氟或氯。
环烷基一词，单独或与其它基团合并，意谓饱和环状烃环系统，具有3至7个碳原子，意即环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，较佳为环丙基。
芳基一词，单独或并用，指苯基、萘基或茚满基，较佳为苯基。
sp3-杂化一词指一个碳原子，且意谓此碳原子对于以四方形方式环绕此碳原子放置的四个取代基形成四个键。
措辞药学上可接受的盐涵盖无论是与无机酸类或有机酸类的盐，该酸类例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、醋酸、草酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、苯乙醇酸、桂皮酸、棕榈酸、硬脂酸、麸胺酸、天门冬胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、对-甲苯磺酸、柳酸、琥珀酸、三氟醋酸等，其对有生命生物体为无毒性，或在式(I)化合物于本性上为酸性的情况下，为与无机碱的盐，该无机碱例如碱金属或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。关于药学上可接受盐的其它实例，可参考＂碱性药物的盐选择＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物可含有不对称碳原子。于双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物，或较佳以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以本质上已知的方式分离，例如藉管柱层析法、薄层层析法、HPLC或结晶化作用。
本发明化合物亦包括亚硝化的式(I)化合物，其已经过一或多个位置譬如氧(羟基缩合)、硫(氢硫基缩合)及/或氮而被亚硝化。
本发明的亚硝化化合物可使用熟谙此技术者已知的习用方法制备。例如，关于使化合物亚硝化的已知方法描述于美国专利5,380,758，5,703,073，5,994,294，6,242,432及6,218,417；WO 98/19672；及Oae等人，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)中。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中
若n＝0，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处；或
若n＝1，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；
或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若：
i)n表示整数0，且X表示N，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-，或
iv)n表示整数1，L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且X表示N；
X表示CH或N；
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，其中Q结合至式(I)的基团U；或：若
i)n表示整数0，或
ii)n表示整数1，且X表示N，或
iii)L表示-CH2-CH2-，或
iv)L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352D00261
且
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；或R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)，
及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中X表示CH或N+-O-。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R6表示-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7′R8、-CSNR7R8、-SO2R8或-SO2NR7R8。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中A与B均表示-O-。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R5表示-CO2CH3或-CO2H。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R6表示-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、-CONHCH(CH2)2或-CONHC(CH2)2CN。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R6表示-H。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中L表示-CH2-CH2-或-CH2-NH-CH2-。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R1表示环丙基。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中W表示经对位取代的苯基或
Figure A200780004352D00271
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中V表示-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-Q-、-CH2-CH2-O-，其中-CH2-CH2-O-的-CH2部份结合至式(I)的基团W，或
Figure A200780004352D00272
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中V表示-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-Q-。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中V-W表示：
Figure A200780004352D00273
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中U表示
Figure A200780004352D00281
或
Figure A200780004352D00282
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中U表示
Figure A200780004352D00283
或
Figure A200780004352D00284
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中Q表示异恶唑基或恶二唑基。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中Q表示异恶唑基，尤其是连接至式(I)分子其余部份的异恶唑基，如下述：
Figure A200780004352D00285
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R2表示Cl，且R3表示氢。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R4表示CH3-O-(CH2)2-3-或CH3-C(＝O)-NH-CH2-CH2-。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R4表示-CH2CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH3。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中R4表示-CH2CH2-O-CH3。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中部份基团
Figure A200780004352D00286
表示下列可能性之一：
Figure A200780004352D00291
或
Figure A200780004352D00292
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中n表示整数0。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中没有双键存在于式(I)的环Z中，或双键存在于式(I)的环Z的3，4-位置处。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中没有双键存在于式(I)的环Z中，且式(I)的环Z的3-与4-取代基对彼此为反式。
本发明的较佳具体实施例关于式(I)化合物，其中没有双键存在于式(I)的环Z中，且绝对组态为(R)，在式(I)的环Z的位置3处，而式(I)的环Z的4-取代基对式(I)的环Z的3-取代基为反式。
于一项尤佳具体实施例中，本发明关于式(I)化合物，其中
X表示CH或N；
W表示经对位取代的苯基或经对位取代的吡啶基；
V表示-CH2CH2-A-，其中-CH2CH2-A-的-CH2部份结合至式(I)的基团
W，-A-CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-；
U表示经三取代的苯基，其中取代基独立选自C1-7-烷基与卤素；
Q表示异恶唑基；
L表示-CH2-CH2-或-CH2-N(R6)-CH2-；
A与B均表示-O-；
R1表示环烷基，较佳为环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示卤素或氢；
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；
R6表示-R8、-COR8、-CONR7R8或-C(NR7)NR7′R8；
R7与R7′均表示氢；
R8表示氢、C1-7-烷基或环烷基，其中C1-7-烷基或环烷基可被氰基或-CONR11R11′单取代，其中R11与R11′均表示氢；且
n表示整数0或1。
于另一项尤佳具体实施例中，本发明关于式(I)化合物，其中双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若：
i)n表示整数0，且X表示N或N+-O-，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数0，W表示经对位取代的吡啶基，且V表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352D00301
或
iv)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-；
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的苯基或经对位取代的吡啶基；
V表示-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，其中Q结合至式(I)的基团U；或：
若
i)n表示整数0，或
ii)L表示-CH2-CH2-，或
iii)L表示-CH2-N(R6)-CH2-，譬如尤其是-CH2-NH-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，
则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352D00302
U表示经三取代的苯基，其中取代基独立选自C1-7-烷基与卤素，尤其是甲基与卤素；
Q表示异恶唑基；
L表示-CH2-CH2-或-CH2-N(R6)-CH2-；
A与B均表示-O-；
R1表示环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基，较佳为氯基或甲基，尤其是氯基；
R3表示卤素(尤其是氯基)或氢，较佳为氢；
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-，譬如尤其是CH3-O-(CH2)1-2-CH2-；R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、被一至三个氟取代的C1-7-烷基(尤其是F2CH-CH2-)、环丙基，及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)、C1-4-烷氧基(尤其是甲氧基)、-CH2-CF3或环丙基，譬如尤其是R′NH-(CH2)0-1-CH2-，其中R′如先前定义；或R12NH-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-(尤其是R12NH-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)1-2-)，其中R12为C1-4-烷基(尤其是甲基或乙基)或环丙基；其附带条件是，R′与R″不能够同时表示氢；
R6表示-H、C1-7-烷基-CO-(尤其是CH3-CO-)、-CONHR8或-C(NH)NH2；
R8表示环烷基(尤其是环丙基)；或C1-7-烷基(尤其是C4-烷基)或环烷基(尤其是环丙基)，此两者均被氰基或-CONH2单取代；且
n表示整数0或1。
本发明亦关于式(I)化合物，其中如关于式(I)或式(I)的较佳具体实施例所定义的一或多种取代基与符号的意义，被如本文定义的其较佳意义置换，譬如关于上文所予较佳具体实施例所定义者。
本发明的极佳具体实施例关于式(I)化合物，选自包括：
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R*，5S*)-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯，
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-3-碳胺基亚胺基-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-环丙基酰胺6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(2-胺甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，及
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，及此等化合物的盐。
本发明的进一步极佳具体实施例关于式(I)化合物，选自包括：
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(4-氯基-3-{[((3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羰基)-环丙基-胺基]-甲基}-苄基)-胺甲基酸甲酯，
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯，
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺，
甲基-胺甲基酸4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄酯，
甲基-胺甲基酸2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙酯，
(2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙基)-胺甲基酸甲酯，及
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
及此等化合物的盐。
式(I)化合物可用于治疗及/或预防疾病，譬如或关于高血压、充血性心衰竭、肺高血压、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维变性、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维变性、心肌缺血、心肌病、丝球体性肾炎、肾绞痛，由于糖尿病所造成的并发症，譬如肾病、脉管病及神经病，青光眼、提高眼球内压力、动脉粥瘤硬化、血管造形术后的再狭窄、血管或心脏手术后的并发症、勃起机能障碍、醛甾酮过多症、肺纤维变性、硬皮病、焦虑、认知病症、以免疫压抑剂治疗的并发症，及其它相关于肾素-血管收缩素系统的疾病。
式(I)化合物尤其可用于治疗及/或预防高血压、充血性心衰竭、肺高血压、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维变性、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维变性、心肌缺血、心肌病，由于糖尿病所造成的并发症，譬如肾病、脉管病及神经病。
于一项具体实施例中，本发明关于一种治疗及/或预防疾病的方法，该疾病与肾素-血管收缩素系统的调节功能障碍有关联，特别是关于一种治疗及/或预防上文所提及疾病的方法，该方法包括对病患投予具医药活性量的式(I)化合物。
本发明的进一步方面关于医药组合物，其包含式(I)化合物与药学上可接受的载剂物质。这些医药组合物可用于治疗及/或预防上文所提及的疾病。该医药组合物可用于经肠、非经肠或局部投药。其可例如以经口方式投药，例如呈片剂、涂层片剂、糖衣锭、硬与软明胶胶囊、溶液、乳化液或悬浮液的形式，以直肠方式，例如呈栓剂形式，以非经肠方式，例如呈注射溶液或灌注溶液形式，或以局部方式，例如呈软膏、乳膏或油类形式。
本发明亦关于式(I)化合物于医药组合物制备上的用途，该组合物用于治疗及/或预防上文所提及的疾病。
医药组合物的制造可以任何熟谙此技术者所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑者，医药预调配与调配，IHS保健集团，Englewood公司，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia制药学与科学学院)，其方式是使上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦投药形式，伴随着适当、无毒性、惰性、治疗上可兼容的固体或液体载剂物质，及若需要则使用常用的医药佐剂。
式(I)化合物或上文所提及的医药组合物亦可合并使用其它药理学活性化合物，譬如ACE-抑制剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管收缩素II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、抑交感剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶类型1抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及/或其它有利于预防或治疗上文所提及疾病的药物。
本发明亦关于式(I)化合物的前体药物，其在活体内转化成式(I)化合物本身。因此应明了，对式(I)化合物的任何指称，亦指称式(I)化合物的相应前体药物，按适当与权宜方式。
式(I)化合物可藉由下文所概述的方法，藉由实例中所述的方法或藉由类似方法制造。
如图式1中所描绘的类型A化合物，可按专利申请案WO2003/093267，WO 2004/002957，WO 2004/096769，WO 2004/096803，WO2004/096799及WO 2004/096366中所述制成。PG代表适当保护基，典型上为胺基甲酸酯。Ra代表适当酯取代基，典型上为甲基、乙基或苄基。L′代表如关于式(I)所定义的L-基团的先质。一般而言，L-取代基的主链已在L′-基团中完成，但R5-与R6-基团必须在稍后被建入。Ra-与L′-基团可伴随着合成被修正。藉由过渡金属，典型上为钯，所催化的偶合，较一般为Negishi或Suzuki偶合，会导致类型B化合物，其中Va代表如关于式(I)所定义V-取代基的先质。Va可伴随着合成被修正。U-V-片段的完成会导致类型C化合物。有时其可建立在来自类型A化合物的完整U-V-W-片段中，直接产生类型C化合物。在类型C化合物上的双键的还原，接着为达成平衡条件，会导致类型D化合物，其中U-V-W-与RaOCO-取代基经常对彼此为反式。若n＝1，则获得两种非对映异构物；其可藉由层析操作法分离。有时可更合宜地使类型C化合物上的双键还原；于此情况中，获得类型E化合物，
其在U-V-W-取代基达成后，被转变成类型D化合物。
图式1
Figure A200780004352D00421
被偶合至类型A化合物的U-V-W-或Va-W-片段必须个别地被制成。数种此等取代基的制备被描述于前文所提及的专利申请案中。在其它情况下，吡咯烷取代基可藉由铜-或钯-催化的偶合，连接至芳族环，如图式2中所述。在某些状况下，并非必须使用过渡金属以催化此反应。类型F化合物，其中PG′代表适当保护基，被转变成类型G化合物，其中X′代表CH或N。若式(I)中的W表示噻唑基，则相同化学亦可施用。
图式2
Figure A200780004352D00422
若V表示-O-CH2-Q-，则异恶唑基部份基团藉由环加成作用制成。此环加成作用可在类型B化合物中的W-Va-片段上实现，导致如图式1中所述的类型C化合物。或者，此环加成作用可个别地进行，例如，按图式3中所述。于类型H化合物上，使用经常市购可得醛的环加成作用，会导致类型J化合物。当然，醛部份基团可被建立在W-Va-片段上，且形式U-CCH的化合物可被建构，以在环加成作用后获得另一种异恶唑基部份基团。相同原理可用以制备恶二唑基部份基团，使用文献上所述的操作法。
图式3
Figure A200780004352D00431
羟甲基异恶唑基(图式4)亦可制自图式3中所指出的醛，与炔丙醇。偶合至苯基或杂芳基衍生物，其中X＂典型上代表-OH、-Br或-I，会导致类型J化合物。
图式4
Figure A200780004352D00432
类型C或D化合物的酯基可被分裂，以产生类型K化合物，如图式5中所述。若双键存在，则其可部份潜移，且获得两种异构羧酸类的混合物。此混合物并未被分离。于类型K化合物上的酰胺偶合，产生类型L化合物。若获得具有双键在3，4-或4，5-位置处的异构物混合物，则此混合物藉由层析操作法，在此阶段被分离。
图式5
Figure A200780004352D00433
用于此种酰胺偶合的胺类必须个别制备，如特别在实例中所述者，见下文。
若必要，则L-基团的最后结构会导致类型M化合物，如图式6中所述。保护基PG的最后移除，会导致式(I)化合物。
图式6
Figure A200780004352D00441
手性异构上纯化合物可总是藉其相应外消旋物的层析分离，使用手性固态载体而获得。数种系统的手性选择性合成，亦为文献上已知(Murthy，K.S.K.，Rey，A.W.，Tjepkema，M.，Tetrahedron Lett.，2003，44，5355；Cossy，J.，Mirguet，O.，Pardo，Domingo G.，Desmurs，J.-R.，European J.Org.Chem.，2002，21，3543；Carroll，F.I.，Runyon，S.P.，Abraham，P.，Navarro，H.，Kuhar，M.J.，Pollard，G.T.，Howard，J.L.，J.Med.Chem.，2004，47，6401；Meltzer，P.C.，McPhee，M.，Madras，B.K.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4133；Blough，B.E.，Keverline，K.I.，Nie，Z.，Navarro，H.，Kuhar，M.J.，Carroll，F.I.，J.Med.Chem.，2002，45，4029)。亦应指出的是，9-甲基-7-酮基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯的解析，可使用酒石酸。
下述实例用以更详细地说明本发明。但是，其并非意欲以任何方式限制其范围。
化学
缩写(当于本文中使用时)
Ac         乙酰基
AcCl       氯化乙酰
AcOH       醋酸
ADDP       偶氮二羧酸双哌啶化物
Ang        血管收缩素
aq.        水溶液
9-BBN      9-硼双环并[3.3.1]壬烷
Boc        第三-丁氧羰基
bp         沸点
BSA        牛血清白蛋白
Bu         丁基
BuLi       正-丁基锂
CDI        羰基二咪唑
ca.        约
cat.       催化剂
conc.      浓缩
Cy         环己基
dba        二苯亚甲基丙酮
DIPEA      二异丙基乙胺
DMAP       4-N，N-二甲胺基吡啶
DME        1，2-二甲氧基乙烷
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
dppp       1，3-双(二苯基膦基)丙烷
EDC·HCl   乙基-N，N-二甲胺基丙基碳化二亚胺盐酸盐
EIA        酵素免疫检测
ELSD       蒸发性光散射侦测
eq.        当量
ES+        电喷雾，正离子化作用
ESI        电喷雾离子化作用
Et         乙基
EtOAc      醋酸乙酯
EtOH       乙醇
FC         急骤式层析
h          小时
HOBt       羟基苯并三唑
HPLC       高性能液相层析法
LC-MS      液相层析法-质量光谱法
MCPBA      间-氯过苯甲酸
Me         甲基
MeOH       甲醇
min        分钟
MS         质量光谱法
NCS        N-氯基琥珀酰亚胺
NMO        N-甲基吗啉氧化物
NMR        核磁共振
OAc        醋酸酯
org.       有机
p          对
p-TsOH     对-甲苯磺酸
PG         保护基
Ph         苯基
Q+         正离子化作用
rt         室温
sat.       饱和
sol.       溶液
TBAC       氯化四-正-丁基铵
TBAF       氟化四-正-丁基铵
TBDMS      叔-丁基-二甲基-硅烷基
TBME       叔-丁基-甲基-醚
TBTU       四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
tBu        叔-丁基
Tf         三氟甲基磺酰基
TFA        三氟醋酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层层析法
tR         滞留时间(在LC-MS或HPLC中)，以分钟表示
UV         紫外光
Vis        可见光
xantphos   4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基三环二苯并(dimethylxanthene)
温度以摄氏度数(℃)表示。除非另有指出，否则反应在室温下进行。
HPLC-或LC-MS-条件(若未另外指明时)：
分析：Zorbax 59 SB Aqua管柱，4.6 x 50毫米，得自Agilent技术。溶离剂：A：乙腈；B：H2O+0.5％ TFA。梯度液：90％ B→5％B，历经2分钟。流量：1毫升/分钟。侦测：UV/Vis+MS。
预备：Zorbax SB Aqua管柱，20 x 500毫米，得自Agilent技术。溶离剂：A：乙腈；B：H2O+0.05％氢氧化铵(25％水溶液)。梯度液：80％B→10％ B，历经6分钟。流量：40毫升/分钟。侦测：UV+MS或UV+ELSD。
手性分析：
a)Regis Whelk管柱，4.6 x 250毫米，10微米。溶离剂A：EtOH+0.05％Et3N。溶离剂B：己烷。流量1毫升/分钟。
b)ChiralPak AD，4.6 x 250毫米，5微米。溶离剂A：EtOH+0.05％Et3N。溶离剂B：己烷。流量1毫升/分钟。
c)ChiralCel OD，4.6 x 250毫米，10微米。溶离剂A：EtOH+0.1％Et3N。溶离剂B：己烷。流量0.8毫升/分钟。
手性，预备：
a)Regis Whelk 01管柱，50 x 250毫米，且流量为100毫升/分钟。
b)ChiralPak AD，20 x 250毫米，流量10毫升/分钟。
c)ChiralCel OD，20微米，50毫米x250毫米，流量100毫升/分钟。
实施方式
实验部份
溴基-2，3-二氯苯甲醛
于装有磁搅拌棒的经火焰干燥过的250毫升圆底烧瓶中，且在N2下，添加无水THF(75毫升)与二异丙基胺(3.74毫升，26.6毫摩尔)。使溶液冷却至0℃，并经由注射器逐滴添加BuLi(11.8毫升，26.6毫摩尔，在己烷中的2.25M溶液)。将所形成的黄色溶液在0℃下搅拌30分钟，并冷却至-78℃。藉注射器添加1-溴基-3，4-二氯苯(5.00克，22.1毫摩尔)在10毫升THF中的溶液，并将所形成的溶液于-78℃下搅拌1小时。在此段时间后，以单次添加DMF(8.51毫升，111毫摩尔)，并将反应混合物于-78℃下搅拌2小时，然后，使其温热至室温过夜。以饱和NH4Cl水溶液(15毫升)使混合物淬灭，并倒入含有饱和NH4Cl水溶液(250毫升)的500毫升分液漏斗中。将混合物以Et2O(3 x50毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。粗制物藉FC(己烷→95：5己烷/Et2O)的纯化，产生标题化合物(4.57克，82％产率)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.44(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.5Hz)，7.87(1H2d，J＝2.5Hz).
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ 187.7，137.7，135.3，135.0，134.7，130.5，121.1.
5-氯基-2-甲基苯甲醛
于装有磁搅拌棒的经火焰干燥过的250毫升圆底烧瓶中，且在N2下，添加无水THF(150毫升)中的2-溴基-4-氯甲苯(10.0毫升，75.0毫摩尔)。使透明溶液冷却至-78℃，并逐滴添加BuLi(36.6毫升，82.4毫摩尔，在己烷中的2.25M溶液)，历经20分钟。将所形成的淡桔色溶液于-78℃下搅拌1小时，并以单次添加DMF(30毫升，375毫摩尔)。使所形成的混合物温热至室温，历经4小时。藉由添加1M HCl水溶液(20毫升)使反应淬灭，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入含有1M HCl水溶液(200毫升)的500毫升分液漏斗中。将混合物以Et2O(3 x 100毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩成黄色油。在减压下(
Figure A200780004352D0048131216QIETU
1毫米Hg)藉短路径蒸馏纯化，产生标题化合物，为淡黄色油(7.99克，69％)。沸点＝70-72℃，于1毫米Hg下。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 10.23(1H，s)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.0，2.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，2.65(3H，s).
5-溴基-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺
于装有磁搅拌棒的经火焰干燥过的250毫升圆底烧瓶中，且在N2下，添加甲苯(80毫升)中的5-溴基-2-氯苯甲酸(10.0克，42.5毫摩尔)与DMF(3.9毫升，51.0毫摩尔)。使溶液冷却至0℃，并逐滴添加氯化草酰(4.4毫升，51.0毫摩尔)，历经1小时。将所形成的混合物在0℃下搅拌2小时，然后移除挥发性物质。使所形成的粗制反应混合物溶于CH2Cl2(100毫升)中，并于冰浴中冷却至0℃。逐滴添加环丙基胺(4.5毫升，63.7毫摩尔)，历经1小时，接着添加DIPEA(11.8毫升，85.0毫摩尔)。将所形成的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入含有1M HCl水溶液(600毫升)的1升分液漏斗中。以CH2Cl2(6 x250毫升)萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使产物自己烷/CH2Cl2结晶，并藉过滤分离，而得标题化合物(8.24克，71％)。
N-(5-溴基-2-氯苄基)环丙基胺
将5-溴基-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺(12.0克，43.7毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液，置于装有磁搅拌棒的250毫升圆底烧瓶中，且于N2下。将溶液以逐滴添加的BH3·Me2S(13.1毫升，131毫摩尔)处理，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物加热至回流，历经1小时，冷却至室温，并以逐滴添加的1M HCl水溶液(25毫升)慢慢地使反应淬灭。使此悬浮液再一次回流1小时，冷却至室温，且以1M NaOH水溶液碱化至pH＝10-11。将混合物倒入含有1M NaOH水溶液(350毫升)的500毫升分液漏斗中。以EtOAc(3 x 100毫升)萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。将粗制胺直接使用于下一步骤。
关于经取代苯甲醛以环丙基胺的还原胺化作用的一般程序：
Figure A200780004352D00481
将经取代的苯甲醛(17.8毫摩尔，1.0当量)、环丙基胺(3.13毫升，44.5毫摩尔，2.5当量)及氰基硼氢化钠(1.34克，21.4毫摩尔，1.2当量)在MeOH(100毫升)中的溶液，以逐滴添加的冰AcOH(3.06毫升，53.4毫摩尔，3.0当量)处理。将所形成的溶液在室温下搅拌16小时过夜。以逐滴添加的饱和NaHCO3水溶液使反应混合物淬灭，并在减压下浓缩，以移除MeOH。将粗制残留物倒入含有饱和NaHCO3水溶液(150毫升)的250毫升分液漏斗中，并EtOAc(3 x 50毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC纯化，产生苯甲胺产物。
关于环丙基苯甲胺的Boc保护的一般程序：
Figure A200780004352D00491
将环丙基苯甲胺(43.7毫摩尔，1.0当量)在CH2Cl2(50毫升)与1MNaOH水溶液(50毫升)的两相混合物中的溶液，以Boc2O(15.1毫升，65.6毫摩尔，1.5当量)处理。将混合物于室温下激烈搅拌16小时。将混合物倒入含有H2O(300毫升)的500毫升分液漏斗中，并以CH2Cl2(3 x 100毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC纯化，产生Boc保护的胺。关于经Boc保护环丙基苯甲胺的烯丙基化的一般程序：
Figure A200780004352D00492
在N2下，于经火焰干燥过的圆底烧瓶或Schlenk管件中，添加Pd[PCy3]2(0.05当量)、CsF(2.0当量)及其相应的芳基溴化物(1.0当量)。若使用芳基氯化物作为起始物质，则使用(Pd[PtBu3]Br)2二聚体(0.025当量)代替Pd[PCy3]2催化剂。将烧瓶在减压下(0.1毫米Hg)抽空，并以N2逆充填(重复3次)。使所形成的固体溶于无水THF或二氧六环(0.15M溶液)中，并添加三-正-丁基烯丙基锡(1.5当量)，且使所形成的混合物回流8-16小时，直到TLC显示起始物质完全消耗为止。使反应混合物冷却至室温，并于烧结玻璃漏斗上经过硅胶垫片过滤，以Et2O洗涤。浓缩滤液，并藉FC纯化，获得其相应的烯丙基苯甲酰胺衍生物。
关于烯丙基苯甲胺的氢硼化/氧化作用的一般程序：
于装有磁搅拌棒的经火焰干燥过的圆底烧瓶中，添加烯丙基苯甲胺(1.0当量)与无水THF(0.3M溶液)。使溶液冷却至0℃，并逐滴添加BH3·Me2S(1.1当量)，历经20分钟。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后，使其温热至室温，并再搅拌2小时。使溶液冷却至0℃，并逐滴添加1M NaOH水溶液(注意-放热反应)，接着逐滴添加30％H2O2水溶液。使混合物温热至室温，并搅拌2小时。将混合物倒入含有H2O的分液漏斗中，并以Et2O萃取(3次)。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC纯化，产生所要的醇产物。
关于烯丙基苯甲胺的氧化性分裂/还原作用的一般程序：
Figure A200780004352D00502
使烯丙基苯甲胺(1.0当量)在CH2Cl2(0.4M溶液)中的溶液冷却至-78℃，并使用气体分散管将O3气体引进溶液中。将臭氧气体引进，直到当藉TLC测定时，所有起始物质已被消耗为止，且反应混合物保持微蓝色。将反应物在-78℃下搅拌20分钟，然后添加EtOH(0.5M溶液)与NaBH4(2.5当量)。使混合物温热至室温过夜(16小时)。以逐滴添加的饱和NH4Cl水溶液(5毫升)使反应混合物淬灭，并倒入含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中，以Et2O(3次)萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC纯化，产生所要的醇。
关于芳族一级醇类以碘化甲烷的醚化作用的一般程序：
Figure A200780004352D00503
使一级醇(1.0当量)在THF(0.25M溶液)中的悬浮液冷却至0℃，并以NaH(60％，于油中，2.0当量)处理。将所形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于室温下再30分钟。使此悬浮液再冷却至0℃，接着以一份添加MeI(8.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，于室温下30分钟，然后加热至回流，历经4小时，直到当藉TLC测定时，所有起始物质均被消耗为止。以逐滴添加的饱和NH4Cl水溶液使已冷却的反应混合物淬灭，并倒入含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中，且以EtOAc萃取(3次)。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC纯化，产生甲基醚。
关于经Boc保护环丙基苯甲胺的去除保护的一般程序：
于Boc保护的环丙基苯甲胺(1.0当量)在CH2Cl2(0.1-0.5M溶液)中的溶液内，添加二氧六环中的4M HCl(5.0当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌8-16小时，直到TLC显示起始物质的完全转化为止。将反应物倒入含有1M NaOH水溶液的分液漏斗中，并以CH2Cl2萃取(3次)。藉FC纯化，产生其相应的自由态胺。
2-(4-溴-苯氧基)-乙醇
使4-溴酚(100克，0.58摩尔)溶于二甲苯(220毫升)中。添加[1，3]二氧戊环-2-酮(53.7克，0.61摩尔)与咪唑(592毫克，8.70毫摩尔)。将混合物加热至140℃，历经3天。使混合物冷却至室温，并于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生标题化合物(130克，定量)。LC-MS：tR＝0.81分钟.
甲烷磺酸2-(4-溴-苯氧基)-乙酯
使2-(4-溴-苯氧基)-乙醇(125克，0.576摩尔)溶于CH2Cl2(650毫升)中，并使溶液冷却至0℃。在温度不会提升高于10℃的速度下(约60分钟)，滴加Et3N(110毫升，0.864摩尔)，接着为氯化甲烷磺酰(67.1毫升，0.864摩尔)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后于室温下过夜。以CH2Cl2稀释混合物，并以盐水洗涤(2x)。将水相以CH2Cl2逆萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，并于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(174克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.92分钟.
1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-2，6-二氯-4-甲基-苯
使K2CO3(29.3克，212毫摩尔)溶于水(162毫升)中。添加1-丙醇(150毫升)。添加2，6-二氯对-甲酚(25克，141毫摩尔)在1-丙醇(150毫升)中的溶液。添加甲烷磺酸2-(4-溴-苯氧基)-乙酯(41.6克，141毫摩尔)。将混合物于85℃下搅拌6小时。当内部温度已达到78℃时，移除加热油浴，并逐滴添加水(330毫升)。使米黄色悬浮液冷却至室温。过滤混合物，并将沉淀物以水洗涤。使沉淀物于高真空及30℃下干燥48小时，产生标题化合物(43克，81％)。LC-MS：tR＝1.15分钟.
2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙醇
于装有气体液滴计数器与有效冷却统的三颈烧瓶中，将2，6-二氯-对-甲酚(20.0克，113毫摩尔)、[1，3]二氧戊环-2-酮(9.95克，113毫摩尔)及咪唑(115毫克，1.70毫摩尔)的混合物加热至160℃，历经25小时。使混合物冷却至室温。藉FC(Et2O/庚烷1.1)纯化，产生标题化合物(18.7克，75％)。LC-MS：tR＝0.88分钟.
5-溴-2-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶
使2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙醇(18.6克，84毫摩尔)在THF(360毫升)中的溶液冷却至0℃。分次添加NaH(约55％，于油中，6.60克，约153毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌30分钟。逐滴添加2，5-二溴基啶(18.0克，76.3毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液，并将混合物加热至回流，历经90分钟。使混合物冷却至室温，并小心地添加冰。在减压下移除部份溶剂，且以EtOAc稀释残留物。将此混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水层以EtOAc逆萃取(2x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷3：97)的纯化，产生标题化合物(22.7克，79％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：378.08.
2-氯基-3，6-二氟-苯甲醛肟
使2-氯基-3，6-二氟-苯甲醛肟(25.0克，142毫摩尔)溶于CH3CN(175毫升)中。于此溶液中，添加NaHCO3(35.7克，424毫摩尔)，并将混合物激烈搅拌5分钟。添加水(350毫升)，并将混合物搅拌10分钟。添加NH2OH·HCl(19.7克，283毫摩尔)与TBAC(1.97克，7.08毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加AcOH(20毫升)至pH6-7。以Et2O萃取混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生标题化合物(25.0克，92％)。LC-MS：tR＝0.93分钟.
[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇
将2-氯基-3，6-二氟-苯甲醛肟(21.3克，111毫摩尔)在DMF(66.7毫升)中的溶液，逐滴添加至NCS(14.9克，111毫摩尔)与吡啶(1.78毫升)在DMF(222毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并逐滴添加炔丙醇(4.99克，89.1毫摩尔)在DMF(71毫升)中的溶液。将反应混合物加热至85℃，并慢慢添加Et3N(15.5毫升，111毫摩尔)在DMF(89.3毫升)中的溶液。将反应混合物于85℃下搅拌60分钟，并使其冷却至室温。以水(533毫升)稀释混合物，且以EtOAc萃取(2x)。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(17.0克，78％)。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：287.12.
2-溴基-5-氯-吡啶-4-羧甲醛
于二异丙基胺(20.9毫升，148毫摩尔)在无水THF(350毫升)中的经搅拌溶液内，在-5℃下，逐滴添加BuLi(1.6M，在己烷中，89.5毫升，143毫摩尔)，并将所形成的溶液于-5℃下搅拌30分钟。使溶液冷却至-70℃，并于-70℃下，逐滴添加2-溴基-5-氯吡啶(25.0克，130毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液，历经15分钟，譬如内部温度不超过-65℃。将混合物于-70℃下搅拌30分钟。逐滴添加DMF(10.5毫升，136毫摩尔)，历经20分钟，其速率致使内部温度不超过-70℃。将橘色混合物于-70℃下搅拌40分钟。使混合物温热至室温，并倾倒在水(200毫升)与1M NaOH水溶液(50毫升)的混合物上。以EtOAc萃取混合物(2x)，并将合并的有机萃液以1M NaOH水溶液逆洗(2x)。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：8→1：6→1：4→1：2→1：1)的纯化，产生标题化合物(21.6克，72％)。LC-MS：tR＝0.74分钟；ES+：295.01.
2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-吡啶
于2-溴基-5-氯-吡啶-4-羧甲醛(43.9克，199毫摩尔)在MeOH(800毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加原甲酸三甲酯(65.3毫升，597毫摩尔)与p-TsOH(1.90克，10.0毫摩尔)。然后，将此反应混合物加热至回流，历经3小时。使混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，并将混合物以10％ K2CO3水溶液洗涤。将有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(51.7克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：309.06.
5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶
于Mg(911毫克，37.5毫摩尔)与碘(一颗晶体)在无水THF(30毫升)中的悬浮液内，逐滴添加5％总量的1-溴基-3-甲氧基丙烷(4.59克，30.0毫摩尔)。藉助于加热枪，将混合物加热至回流，直到开始Grignard的形成为止。慢慢添加1-溴基-3-甲氧基丙烷的其余部份，同时进行放热反应。于添加结束后，将反应混合物于回流下搅拌20分钟，并使其冷却至室温。在0℃下，将此Grignard溶液(1M，在THF中，23.5毫升，23.5毫摩尔)逐滴添加至2-溴基-5-氯基-4-二甲氧基甲基-吡啶(2.50克，9.38毫摩尔)与Ni(dppp)Cl2(495毫克，0.938毫摩尔)在THF(50毫升)中的混合物内。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc溶解。将此混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物(1.51克，62％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：260.15.
5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-羧甲醛
使5-氯基-4-二甲氧基甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶(25.5克，98.2毫摩尔)溶于1M HCl水溶液(500毫升)中，并将混合物加热至80℃，历经2小时。使混合物冷却至室温，并添加EtOAc。使混合物冷却至0℃，并以2.5M NaOH水溶液碱化至pH＝10。分离液层，并使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(98.1毫摩尔，99％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.62分钟；ES+：246.12.
[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺
将5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-羧甲醛(21.0克，98.2毫摩尔)与环丙基胺(13.8毫升，196毫摩尔)在MeOH(450毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。在0℃下，添加NaBH4(4.83克，128毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。添加冰，并于减压下浓缩混合物。使粗产物溶于EtOAc中，并将此混合物以1M NaOH水溶液洗涤。将水层以EtOAc逆萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：5→1：4→1：3→1：1→3：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(11.8克)与[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基亚甲基]-环丙基-胺(10.7克)。使此未反应的亚胺溶于MeOH(20毫升)中，并使此溶液冷却至0℃。添加NaBH4(3.20克，84.6毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌过夜。再一次添加NaBH4(3.20克，84.6毫摩尔)，且将混合物搅拌3天。将冰添加至反应混合物中，并在减压下浓缩混合物。使粗产物溶于EtOAc中，并以1M NaOH水溶液洗涤所形成的混合物。将水相以EtOAc逆萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→1：2→1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(9.40克)。将标题化合物的溶离份混合在一起(21.2克，85％)。LC-MS：tR＝0.55分钟；ES+：296.16.
2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-吡啶
将Et3N(11.3毫升，79.2毫摩尔)与PdCl2(PPh3)2(936毫克，1.31毫摩尔)添加至化合物J1(10.6克，26.4毫摩尔)在二氧六环(60毫升)中的溶液内，并将所形成的混合物于100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并以EtOAc稀释。将所形成的混合物以水(2x)及盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(9.28克，78％)，将其进一步使用，无需纯化。
(5-溴基-2-氯-苄氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷
于0℃下，将TBDMS-Cl(10.6克，66.7毫摩尔)添加至(5-溴基-2-氯苯基)-甲醇(12.8克，55.6毫摩尔)与咪唑(9.42克，138毫摩尔)在DMF(190毫升)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌2小时，并添加饱和NH4Cl水溶液。以庚烷萃取混合物(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷1：49)的纯化，产生标题化合物(18.0克，96％)。LC-MS：tR＝1.22分钟.
3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛
将BuLi(1.6M，在己烷中，46.6毫升，74.6毫摩尔)添加至(5-溴基-2-氯-苄氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷(16.7克，49.7毫摩尔)在THF(500毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并添加DMF(19.2毫升，249毫摩尔)，其速率致使温度不会提升高于-70℃。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并使其温热至室温。将混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上。以EtOAc萃取所形成的混合物数次。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4)的纯化，产生标题化合物(11.2克，79％)。LC-MS：tR＝1.15分钟.
3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛
使3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(12.7克，44.6毫摩尔)溶于CH3CN(53毫升)中。于此溶液中，添加NaHCO3(11.2克，134毫摩尔)，并将混合物激烈搅拌5分钟。添加水(96毫升)，并将混合物搅拌10分钟。逐滴添加NH2OH·HCl(6.20克，89.2毫摩尔)，接着为TBAC(622毫克，2.24毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，并逐滴添加AcOH(4.00毫升)至pH 6-7。以水(100毫升)稀释混合物，并将此混合物以Et2O萃取(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(15.1克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：341.13.
3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基胺
将LiAlH4(4.11克，108毫摩尔)分次添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(13.0克，43.4毫摩尔)在Et2O(433毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时。将饱和酒石酸钾钠水溶液(400毫升)小心添加至混合物中。将混合物搅拌3小时，并以Et2O萃取(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(12.4克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：327.37.
N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-乙酰胺
于0℃下，将AcCl(0.547毫升，7.70毫摩尔)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基胺(2.00克，7.00毫摩尔)与DIPEA(4.80毫升，28.0毫摩尔)在CH2Cl2(70毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，同时温热至室温。添加CH2Cl2(30毫升)，并将混合物以饱和NH4Cl水溶液(2x)、1M NaOH水溶液(1x)及盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷60：40)的纯化，产生标题化合物(2.10克，91％)。LC-MS：tR＝1.07分钟；ES+：369.19.
N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-乙酰胺
于0℃下，将TBAF(1M，在THF中，12.0毫升，12.0毫摩尔)添加至N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-乙酰胺(2.05克，6.00毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液内。将混合物搅拌2小时，同时温热至室温。添加EtOAc(100毫升)，并将混合物以饱和NH4Cl水溶液(1x)与水(4x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 90：10)的纯化，产生标题化合物(750毫克，59％)。LC-MS：tR＝0.63分钟；ES+：237.09.
N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-乙酰胺
将NMO(1.15克，8.26毫摩尔)添加至N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-乙酰胺(588毫克，2.75毫摩尔)在CH3CN(27毫升)中的溶液内。将溶液于室温下搅拌30分钟，并添加过钌酸四丙基铵(97毫克，0.28毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，并于硅藻土上过滤。以CH3CN洗涤沉淀物。使滤液在减压下蒸发。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(382毫克，66％)。LC-MS：tR＝0.71分钟；ES+：253.07.
N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-乙酰胺
将N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-乙酰胺(382毫克，1.81毫摩尔)与环丙基胺(0.194毫升，2.71毫摩尔)在MeOH(18毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(102毫克，2.71毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。添加EtOAc(50毫升)，并将所形成的混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(371毫克，81％)。LC-MS：tR＝0.53分钟；ES+：253.11.
N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-3，3，3-三氟-丙酰胺
将TBTU(3.37克，10.5毫摩尔)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基胺(2.00克，7.00毫摩尔)、DIPEA(4.80毫升，28.0毫摩尔)及3，3，3-三氟丙酸(0.927毫升，10.5毫摩尔)在CH2Cl2(70毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时。添加CH2Cl2(30毫升)，并将混合物以饱和NH4Cl水溶液(2x)、1M NaOH水溶液(1x)及盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(1.80克，65％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：396.15.
N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺
于0℃下，将TBAF(1M，在THF中，9.10毫升，9.10毫摩尔)添加至N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-3，3，3-三氟-丙酰胺(1.80克，4.55毫摩尔)在THF(45毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，同时温热至室温。添加EtOAc(100毫升)，并将混合物以饱和NH4Cl水溶液(3x)与水(4x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷70：30)的纯化，产生标题化合物(835毫克，65％)。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：323.02.
N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺
将MnO2(1.44克，14.9毫摩尔)添加至N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺(841毫克，2.99毫摩尔)在CH3CN(60毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时。再一次添加MnO2(1.44克，14.9毫摩尔)，并将混合物搅拌90分钟。于硅藻土上过滤混合物，并以CH3CN与CH2Cl2洗涤沉淀物。于减压下移除溶剂，且使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(840毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：341.21.
N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺
将N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺(840毫克，3.00毫摩尔)与环丙基胺(0.320毫升，4.51毫摩尔)在MeOH(30毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温。分次添加NaBH4(170毫克，4.51毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。以EtOAc稀释残留物，并将所形成的混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 90：10)的纯化，产生标题化合物(929毫克，96％)。LC-MS：tR＝0.64分钟；ES+：321.05.
[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸叔-丁酯
将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(1.73克，6.06毫摩尔)与环丙基胺(0.64毫升，9.1毫摩尔)在MeOH(60毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(344毫克，9.09毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并添加水(20毫升)。在减压下移除部份溶剂。将所形成的含水悬浮液以水(50毫升)稀释，并以EtOAc萃取。以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-环丙基-胺(1.54克)。使此粗制物质溶于CH2Cl2(60毫升)中。添加DIPEA(3.1毫升，18毫摩尔)，接着为Boc2O(1.98克，9.09毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加CH2Cl2(40毫升)，并将混合物以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷5：95)的纯化，产生标题化合物(1.54克，78％)。LC-MS：tR＝1.26分钟；ES+：426.14.
(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸叔-丁酯
将1M NaOH水溶液(16毫升)添加至[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(700毫克，1.64毫摩尔)在MeOH(32毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经2小时，并使其冷却至室温。在减压下移除部份溶剂，并将所形成的水层以水(100毫升)稀释。以Et2O萃取混合物(3x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(550毫克，定量产率)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：312.04.
(4-氯基-3-甲酰基苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将MnO2(815毫克，8.44毫摩尔)添加至(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(526毫克，1.69毫摩尔)在CH3CN(34毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并在硅藻土上过滤，且以CH3CN与CH2Cl2洗涤。使溶剂在减压下蒸发，产生粗制标题化合物(563毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.05分钟；ES+：310.04.
(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将(4-氯基-3-甲酰基苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(563毫克，1.82毫摩尔)与环丙基胺(0.195毫升，2.73毫摩尔)在MeOH(18毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(103毫克，2.73毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。以EtOAc(100毫升)稀释所形成的油，并将所形成的混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(343毫克，54％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：351.39.
叔-丁基-[2-氯基-5-(2-硝基-乙烯基)-苄氧基]-二甲基-硅烷
将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(14.0克，49.1毫摩尔)与醋酸铵(3.79克，49.1毫摩尔)在硝基甲烷(8.19毫升，152毫摩尔)与AcOH(39毫升)中的混合物加热至回流，历经3小时。使混合物冷却至室温，并倾倒在水上。以EtOAc萃取所形成的混合物数次。将合并的有机萃液以水与饱和NaHCO3水溶液洗涤数次。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥过夜，并溶于DMF(217毫升)中。使溶液冷却至0℃，且添加咪唑(8.36克，123毫摩尔)与TBDMS-Cl(8.84克，58.6毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并倾倒在饱和NH4Cl水溶液上。将所形成的混合物以EtOAc萃取数次。以水及盐水洗涤合并的有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷2：8)的纯化，产生标题化合物(9.50克，59％)。LC-MS：tR＝1.18分钟.
2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙胺
将LiAlH4(1.09克，28.7毫摩尔)添加至叔-丁基-[2-氯基-5-(2-硝基-乙烯基)-苄氧基]-二甲基-硅烷(3.95克，11.5毫摩尔)在Et2O(115毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加饱和酒石酸钾钠水溶液。将混合物搅拌1小时，并分离液层。以Et2O萃取水层数次。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(3.20克，93％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：341.18.
N-{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-乙酰胺
将AcCl(0.063毫升，0.88毫摩尔)添加至2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙胺(252毫克，0.840毫摩尔)与DIPEA(0.575毫升，3.36毫摩尔)在CH2Cl2(8.4毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌30分钟，并添加饱和NH4Cl水溶液。分离液层，并将有机层以1M NaOH水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 19：1)的纯化，产生标题化合物(190毫克，66％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：342.19.
N-[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
于0℃下，将TBAF(1M，在THF中，1.12毫升，1.12毫摩尔)添加至N-{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-乙酰胺(190毫克，0.555毫摩尔)在THF(7.10毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，同时温热至室温。添加饱和NH4Cl水溶液，并将混合物以EtOAc萃取(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 19：1)的纯化，产生标题化合物(100毫克，79％)。LC-MS：tR＝0.67分钟；ES+：284.11.
N-[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-乙酰胺
将NMO(184毫克，1.32毫摩尔)添加至N-[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(100毫克，0.439毫摩尔)在CH2Cl2(9.22毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并添加过钌酸四丙基铵(15.5毫克，0.044毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时，并在硅藻土上过滤。使滤液在减压下蒸发。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 49：1)的纯化，产生标题化合物(50毫克，50％)。LC-MS：tR＝0.75分钟；ES+：267.10.
N-[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
将N-[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-乙酰胺(50.1毫克，0.222毫摩尔)、Et3N(0.046毫升，0.332毫摩尔)及环丙基胺(0.023毫升，0.332毫摩尔)在MeOH(0.50毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(21.0毫克，0.554毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液。以EtOAc萃取混合物数次，并以盐水洗涤合并的有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(35毫克，59％)。LC-MS：tR＝0.59分钟；ES+：267.17.
叔-丁基-(2-氯基-5-乙烯基-苄氧基)-二甲基-硅烷
将Pd(PPh3)4(173毫克，0.149毫摩尔)添加至(5-溴基-2-氯-苄氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷(1.00克，2.98毫摩尔)在DME(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌20分钟，并添加K2CO3(411毫克，2.98毫摩尔)、水(10毫升)及4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(0.53毫升，2.98毫摩尔)。将混合物快速地加热至回流，并于回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并以Et2O(100毫升)稀释。将混合物以水洗涤，并以Et2O逆萃取水层(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷5：95)的纯化，产生标题化合物(822毫克，98％)。LC-MS：tR＝1.22分钟.
2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙醇
于0℃下，将9-BBN(0.5M，在THF中，34.0毫升，17-0毫摩尔)逐滴添加至叔-丁基-(2-氯基-5-乙烯基-苄氧基)-二甲基-硅烷(800毫克，2.83毫摩尔)在THF(28毫升)中的溶液内，历经30分钟。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下4小时。使混合物再一次冷却至0℃，并逐滴添加1M NaOH水溶液(39.0毫升)与H2O2(33％，9.80毫升，113毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，同时温热至室温，并冷却至0℃。小心添加饱和Na2S2O3水溶液(100毫升)，并使此混合物温和地温热至室温过夜。在减压下移除部份溶剂，并以EtOAc萃取含水残留物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(677毫克，80％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：301.08.
甲烷磺酸2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙酯
于2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙醇(2.00克，6.65毫摩尔)在CH2Cl2(66毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加Et3N(1.02毫升，7.31毫摩尔)与氯化甲烷磺酰(0.57毫升，7.3毫摩尔)。将反应物于0℃下搅拌1小时，并以CH2Cl2(40毫升)稀释。将所形成的混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤(2x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(2.55克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：379.29.
{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-环丙基-胺
将环丙基胺(1.14毫升，16.3毫摩尔)添加至甲烷磺酸2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙酯(1.76克，4.65毫摩尔)在EtOH(46毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经2小时，并再一次添加环丙基胺(0.57毫升，8.2毫摩尔)。将混合物加热至回流过夜，并使其冷却至室温。于减压下移除溶剂，且使残留物藉FC(EtOAc/庚烷50：50→7MNH3/MeOH)纯化，而产生标题化合物(865毫克，68％)。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：340.39.
{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将DIPEA(2.61毫升，5.60毫摩尔)与Boc2O(1.22克，5.60毫摩尔)添加至{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-环丙基-胺(1.73克，5.09毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时。以CH2Cl2(50毫升)稀释混合物，以饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷10：90)的纯化，产生标题化合物(2.14克，96％)。LC-MS：tR＝1.26分钟.
[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将1M NaOH水溶液(48毫升)添加至{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(2.10克，4.77毫摩尔)在MeOH(96毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至回流，历经90分钟。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。将所形成的含水混合物以水(100毫升)稀释，并以Et2O萃取(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(1.34克，86％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：326.30.
[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将MnO2(1.97克，20.4毫摩尔)添加至[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(1.33克，4.08毫摩尔)在CH3CN(41毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌过夜。在硅藻土上过滤混合物，并以CH3CN与CH2Cl2洗涤。滤液在减压下的蒸发，产生粗制标题化合物(1.32克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.05分钟.
[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(1.32克，4.08毫摩尔)与环丙基胺(0.438毫升，6.26毫摩尔)在MeOH(41毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(232毫克，6.14毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。添加EtOAc(100毫升)，并将混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(883毫克，59％)。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：365.38.
[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将Boc2O(10.2克，45.9毫摩尔)添加至[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(7.79克，30.6毫摩尔)与DIPEA(13.1毫升，76.5毫摩尔)在CH2Cl2(270毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并冷却至0℃。在有效搅拌下，以1M HCl水溶液使混合物中和至pH6，并分离液层。以CH2Cl2萃取水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→1：2)的纯化，产生标题化合物(7.83克，72％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：355.09.
[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将MCPBA(70％，8.33克，33.8毫摩尔)添加至[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(7.83克，30.7毫摩尔)在CH2Cl2(210毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌2小时。将混合物以1M NaOH水溶液，及以盐水洗涤。以CH2Cl2逆萃取合并的水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(8.26克，72％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：371.14.
[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，83毫升)添加至[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(8.26克，22.3毫摩尔)在CH2Cl2(83毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌45分钟，并在室温下3小时。于减压下移除溶剂，并以CH2Cl2稀释残留物。将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物(5.71克，95％)。LC-MS：tR＝0.46分钟；ES+：271.42.
[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(1.50克，5.27毫摩尔)、DIPEA(1.80毫升，10.5毫摩尔)及2-氟基乙胺盐酸盐(873毫克，7.90毫摩尔)在MeOH(53毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使反应物冷却至室温，并分次添加NaBH4(300毫克，7.91毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。添加EtOAc(100毫升)，并将混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-(2-氟-乙基)-胺。使此粗产物溶于CH2Cl2(70毫升)中。添加DIPEA(2.70毫升，15.8毫摩尔)，接着为Boc2O(1.70克，7.91毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。以CH2Cl2(50毫升)稀释混合物，并以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷10：90)的纯化，产生标题化合物(1.92克，85％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：417.17.
(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
于0℃下，将TBAF(1M，在THF中，8.84毫升，8.84毫摩尔)添加至[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.91克，4.42毫摩尔)在THF(44.2毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，同时温热至室温。添加EtOAc(100毫升)，并将所形成的混合物以饱和NH4Cl水溶液(2x)与盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷30：70)的纯化，产生标题化合物(901毫克，64％)。LC-MS：tR＝0.64分钟；ES+：318.07.
(4-氯基-3-甲酰基苄基)-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将MnO2(1.22克，12.6毫摩尔)添加至(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(801毫克，2.52毫摩尔)在CH3CN(50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4.5小时，并再一次添加MnO2(1.22克，12.6毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并于硅藻土上过滤。以CH3CN与CH2Cl2洗涤沉淀物。在减压下蒸发滤液。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(800毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.01分钟.
(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将(4-氯基-3-甲酰基苄基)-(2-氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(850毫克，2.69毫摩尔)与环丙基胺(0.290毫升，4.05毫摩尔)在MeOH(27毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(153毫克，4.40毫摩尔)。将混合物搅拌1小时。于减压下移除溶剂，并添加EtOAc。将所形成的混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(845毫克，88％)。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：357.19.
{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-醋酸
将浓H2SO4(98％，5.80毫升)小心添加至CrO3(6.70克，67.0毫摩尔)在水(12.5毫升)中的悬浮液内。慢慢添加水至高达总体积为22.5毫升，混合物在此阶段下为透明溶液，于0℃下，将此溶液逐滴添加至[2-氯基-5-(2-羟基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(13.0克，39.9毫摩尔)在丙酮(140毫升)中的溶液内。当添加完成时，将混合物于0℃下搅拌30分钟。过滤混合物，并使滤液在减压下蒸发。以EtOAc稀释残留物，并将所形成的混合物以1M HCl水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(12.2克，90％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：325.35.
(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-醋酸(4.30克，12.6毫摩尔)在CH2Cl2(130毫升)中的溶液内，添加1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(1.87毫升，15.2毫摩尔)，并将混合物搅拌60分钟。添加环丙基胺(3.62毫升，50.6毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液，并将混合物搅拌60分钟。添加更多CH2Cl2，并将混合物以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(3.14克，65％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：323.29.
2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-环丙基-乙酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，31毫升)添加至(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(3.14克，8.29毫摩尔)在CH2Cl2(31毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并以1M NaOH水溶液小心地中和。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(2.11克，91％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.59分钟；ES+：279.32.
(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-醋酸(4.30克，12.6毫摩尔)在CH2Cl2(130毫升)中的溶液内，添加1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(1.87毫升，15.2毫摩尔)，并将混合物搅拌60分钟。添加甲胺(2M，在THF中，25.0毫升，50.0毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，且将混合物以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(2.01克，45％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：325.30.
2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，20毫升)添加至(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(2.01克，5.97毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并以1M NaOH水溶液小心地中和。
分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(1.42克，99％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.54分钟；ES+：294.33.
(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-醋酸(4.30克，12.6毫摩尔)在CH2Cl2(130毫升)中的溶液内，添加1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(1.87毫升，15.2毫摩尔)，并将混合物搅拌60分钟。添加乙胺(2M，在THF中，25.0毫升，50.0毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，并将混合物以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(2.94克，63％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：311.28.
2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-乙基-乙酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，29毫升)添加至(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(2.94克，8.01毫摩尔)在CH2Cl2(29毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并以1M NaOH水溶液小心地中和。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(1.90克，89％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.58分钟；ES+：308.03.
N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-丙酰胺
将氯化丙酰(2.02毫升，23.1毫摩尔)与DIPEA(14.4毫升，84.0毫升)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基胺(6.00克，20.9毫摩尔)在CH2Cl2(195毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌15分钟，并添加更多CH2Cl2。将混合物以饱和NH4Cl水溶液(2x)，以1MNaOH水溶液(1x)，及以盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→3：2)的纯化，产生标题化合物(5.08克，71％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：383.41.
N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-丙酰胺
将1M NaOH水溶液(92毫升)添加至N-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-丙酰胺(5.08克，14.9毫摩尔)在MeOH(184毫升)中的溶液内。将混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。以水稀释含水残留物，并以EtOAc萃取(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(2.99克，88％)。LC-MS：tR＝0.67分钟；ES+：269.31.
N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-丙酰胺
于室温下，将MnO2(5.61克，65.7毫摩尔)添加至N-(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-丙酰胺(2.99克，13.1毫摩尔)在CH3CN(255毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并再一次添加MnO2(2.24克，26.2毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，并使混合物经过硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，并使残留物于高真空下干燥，而产生粗制标题化合物(2.74克，93％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：267.27.
N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-丙酰胺
将环丙基胺(1.28毫升，18.2毫摩尔)添加至N-(4-氯基-3-甲酰基苄基)-丙酰胺(2.74克，12.1毫摩尔)在MeOH(42毫升)中的溶液内。将混合物搅拌过夜，并分次添加NaBH4(918毫克，24.3毫摩尔)。将混合物搅拌4小时，并添加1M NaOH水溶液(70毫升)。在减压下移除部份溶剂，并以EtOAc萃取含水残留物(2x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(2.62克，81％)。LC-MS：tR＝0.58分钟；ES+：267.38.
环丙烷羧酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基酰胺
将环丙基氯化碳酰(2.88毫升，31.0毫摩尔)与Et3N(4.38毫升，31.0毫摩尔)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基酰胺(6.00克，20.9毫摩尔)在CH2Cl2(125毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌30分钟，并添加更多CH2Cl2。将混合物以饱和NH4Cl水溶液(2x)，以1M NaOH水溶液(2x)，及以盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物(6.10克，82％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：395.42.
环丙烷羧酸4-氯基-3-羟甲基-苄基酰胺
将1M NaOH水溶液(111毫升)添加至环丙烷羧酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基酰胺(6.10克，17.2毫摩尔)在MeOH(222毫升)中的溶液内。将混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。以水稀释含水残留物，并以EtOAc萃取(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(3.47克，84％)。LC-MS：tR＝0.71分钟；ES+：281.31.
环丙烷羧酸4-氯基-3-甲酰基苄基酰胺
于室温下，将MnO2(6.29克，72.0毫摩尔)添加至环丙烷羧酸4-氯基-3-羟甲基-苄基酰胺(3.47克，14.0毫摩尔)在CH3CN(300毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并再一次添加MnO2(2.52克，29.0毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，并再一次添加MnO2(1.26克，14.0毫摩尔)。将混合物搅拌1.5小时，且经过硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，并使残留物于高真空下干燥，而产生粗制标题化合物(3.13克，91％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：279.31.
环丙烷羧酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基酰胺
将环丙基胺(1.39毫升，19.8毫摩尔)添加至环丙烷羧酸4-氯基-3-甲酰基苄基酰胺(3.13克，13.2毫摩尔)在MeOH(28毫升)中的溶液内。将混合物搅拌过夜，并分次添加NaBH4(996毫克，26.0毫摩尔)。将混合物搅拌3小时，并添加1M NaOH水溶液(70毫升)。在减压下移除部份溶剂，并以EtOAc萃取含水残留物(2x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(3.37克，92％)。LC-MS：tR＝0.62分钟；ES+：279.35.
[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-胺甲基酸甲酯
于室温下，将氯甲酸甲酯(1.98毫升，25.2毫摩尔)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基胺(6.00克，20.9毫摩尔)与DIPEA(7.33毫升，42.0毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加更多CH2Cl2。将混合物以饱和NH4Cl水溶液、1M NaOH水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：5)的纯化，产生标题化合物(5.39克，75％)。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：344.38.
(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯
将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-胺甲基酸甲酯(5.39克，15.7毫摩尔)在MeOH(160毫升)与1M NaOH水溶液(80毫升)中的混合物加热至80℃，历经1.5小时。使混合物冷却至室温，并在减压下部份蒸发。以EtOAc萃取含水残留物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(3.53克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.72分钟；ES+：230.25.
(4-氯基-3-甲酰基苄基)-胺甲基酸甲酯
将MnO2(6.68克，76.9毫摩尔)添加至(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯(3.53克，15.4毫摩尔)在CH3CN(300毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并再一次添加MnO2(2.67克，30.7毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并再一次添加MnO2(1.34克，15.4毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，且经过硅藻土过滤。以CH2Cl2洗涤沉淀物，并在减压下蒸发滤液。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(3.22克，92％)，将其进一步使用，无需纯化。
(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯
将(4-氯基-3-甲酰基苄基)-胺甲基酸甲酯(3.22克，14.1毫摩尔)与环丙基胺(1.49毫升，21.2毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。分次添加NaBH4(1.07克，28.3毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌3小时。添加1M NaOH水溶液(90毫升)，并于减压下移除部份溶剂。以EtOAc萃取含水残留物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物(3.24克，85％)。LC-MS：tR＝0.59分钟；ES+：310.31.
3-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-丙酸
将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(1.84克，6.46毫摩尔)、Meldrum酸(931毫克，6.46毫摩尔)及甲酸-三乙胺5：2复合物(1.62毫升，23.4毫摩尔)在DMF(6.00毫升)中的混合物加热至100℃，历经3.5小时。再一次添加Meldrum酸(466毫克，3.23毫摩尔)，并将混合物于100℃下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并以水与冰的混合物稀释。将所形成的混合物以EtOAc萃取数次。以水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于Et2O中，并将所形成的混合物以1M NaOH水溶液萃取数次。以1M HCl水溶液使合并的含水萃液酸化至pH 2，并将此含水混合物以Et2O逆萃取数次。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(1.20克，87％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.71分钟.
3-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺
将MeNH2(2M，在THF中，28.0毫升，56.1毫摩尔)与TBTU(1.98克，6.17毫摩尔)添加至3-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-丙酸(1.20克，5.59毫摩尔)在CH2Cl2(42毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2.5小时，并添加CH2Cl2(150毫升)。将混合物以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(250毫克，20％)。LC-MS：tR＝0.67分钟；ES+：269.34.
3-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-N-甲基-丙酰胺
将MnO2(10.6克，110毫摩尔)添加至3-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(2.50克，11.0毫摩尔)在CH3CN(223毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时。在硅藻土上过滤混合物，并以CH3CN与CH2Cl2洗涤。在减压下蒸发滤液，并使残留物于高真空下干燥，而产生粗制标题化合物(2.30克，93％)，使用的而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：267.30.
3-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺
将3-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-N-甲基-丙酰胺(2.30克，10.2毫摩尔)与环丙基胺(1.09毫升，15.3毫摩尔)在MeOH(109毫升)中的混合物搅拌2小时。添加环丙基胺(0.364毫升，5.09毫摩尔)，并将混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(771毫克，20.4毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂，并将所形成的油以EtOAc(500毫升)稀释。以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 5：95)的纯化，产生标题化合物(2.05克，75％)。LC-MS：tR＝0.58分钟；ES+：267.39.
{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙基}-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将甲烷磺酸2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]-乙酯(7.50克，19.8毫摩尔)与2，2-二氟乙胺(5.05克，62.3毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的混合物，于60℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，并溶于CH2Cl2(200毫升)中。使混合物冷却至0℃，并添加Et3N(9.64毫升，69.2毫摩尔)与Boc2O(6.05克，27.7毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。添加CH2Cl2(120毫升)，并将混合物以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷1：19)的纯化，产生标题化合物(8.00克，定量产率)，其仍然含有第三-丁醇，为不纯物。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：364.49.
[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
使{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯苯基]乙基}-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(7.50克，16.2毫摩尔)溶于MeOH(323毫升)中。添加1M NaOH水溶液(161毫升)，并将混合物加热至回流，历经1小时。在减压下移除部份溶剂，并以水(900毫升)稀释含水残留物。将混合物以Et2O萃取(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(4.60克，81％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：317.31.
[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将MnO2(6.35克，65.7毫摩尔)添加至[2-(4-氯基-3-羟甲基-苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(4.60克，13.2毫摩尔)在CH3CN(133毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤混合物，并以CH3CN与CH2Cl2洗涤沉淀物。使滤液在减压下蒸发，而产生粗制标题化合物(4.30克，94％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.06分钟.
[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将[2-(4-氯基-3-甲酰基苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(4.30克，12.4毫摩尔)与环丙基胺(1.77毫升，12.4毫摩尔)在MeOH(125毫升)中的混合物，于室温下搅拌2小时。添加环丙基胺(0.44毫升，6.2毫摩尔)，并将混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温。分次添加NaBH4(935毫克，24.7毫摩尔)。将混合物搅拌1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物溶于EtOAc(800毫升)中。以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 5：95)的纯化，产生标题化合物(3.53克，73％)。LC-MS：tR＝0.83分钟；ES+：389.52.
(2-氯基-5-乙烯基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于(5-溴基-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(105克，0.292摩尔)在DME(800毫升)中的溶液内，在N2及室温下，添加Pd(PPh3)4(16.9克，14.6毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，并添加K2CO3(40.7克，292毫摩尔)、水(350毫升)及4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷(52.0毫升，292毫摩尔)。将混合物加热至回流，历经3小时。使混合物冷却至室温，并添加水(500毫升)。以Et2O萃取混合物(4x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 9：1)的纯化，产生标题化合物(70.9克，79％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：293.38.
(2-氯基-5-甲酰基苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于-78℃下，使O3/O2-混合物(藉Fischer臭氧分解器产生)温和地起泡通过(2-氯基-5-乙烯基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(10.0克，32.5毫摩尔)在CH2Cl2(356毫升)与MeOH(44毫升)中的溶液，历经60分钟。混合物转变成淡蓝色，并使纯O2起泡经过混合物，直到其变成无色为止。将混合物以氮气流涤气60分钟，并添加Me2S(44.0毫升)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。于减压下移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥过夜，而产生粗制标题化合物(11.7克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.04分钟；ES+：295.34.
(2-氯基-5-羟甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
于N2下，将NaBH4(1.48克，37.7毫摩尔)添加至(2-氯基-5-甲酰基苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(11.7克，37.7毫摩尔)在CH3CN(113毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加水(113毫升)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并以CH2Cl2萃取(3x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc7：3)的纯化，产生标题化合物(6.53克，56％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：297.37.
(2-氯基-5-甲基胺甲酰基氧基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将氯甲酸4-硝基苯酯(5.08克，24.4毫摩尔)与DIPEA(8.37毫升，48.9毫摩尔)添加至(2-氯基-5-羟甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(3.05克，9.78毫摩尔)在CH3CN(50毫升)中的溶液内。将混合物于60℃下搅拌20小时，并使其冷却至室温。添加MeNH2(2M，在THF中，49.0毫升，98.0毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌4小时。使混合物于CH2Cl2与水的间作分液处理。将有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/Et2O 9：1)的纯化，产生标题化合物(2.67克，74％)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：313.37.
甲基-胺甲基酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，35毫升)添加至(2-氯基-5-甲基胺甲酰基氧基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(3.48克，9.43毫摩尔)在CH2Cl2(35毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并添加更多CH2Cl2。将混合物以1M NaOH水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(2.48克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.61分钟；ES+：310.38.
[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将氯甲酸4-硝基苯酯(3.25克，15.7毫摩尔)与DIPEA(7.88毫升，46.0毫摩尔)添加至[2-氯基-5-(2-羟基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(3.00克，9.21毫摩尔)在CH3CN(46毫升)中的溶液内。将混合物于60℃下搅拌20小时，并使其冷却至室温。添加MeNH2(2M，在THF中，46.0毫升；92.0毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌4小时。使混合物于CH2Cl2与水的间作分液处理。以水及盐水洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/Et2O 9：1)的纯化，产生标题化合物(1.76克，50％)。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：283.42.
甲基-胺甲基酸2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，18毫升)添加至[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(1.76克，4.60毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并添加更多CH2Cl2。将混合物以1M NaOH水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(1.46克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.64分钟；ES+：283.40.
甲苯-4-磺酸2-{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-乙酯
于0℃下，将Et3N(2.56毫升，18.4毫摩尔)与DMAP(153毫克，1.23毫摩尔)添加至[2-氯基-5-(2-羟基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(4.00克，12.3毫摩尔)在CH2Cl2(110毫升)中的溶液内。逐滴添加氯化对-甲苯磺酰(2.80克，14.7毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的溶液，并将混合物搅拌3天，同时温热至室温。使混合物于CH2Cl2与水的间作分液处理，并以CH2Cl2萃取水层(3x)。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 8：2)的纯化，产生标题化合物(4.90克，83％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：480.53.
[5-(2-叠氮基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将NaN3(1.17克，18.0毫摩尔)添加至甲苯-4-磺酸2-{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-乙酯(2.16克，4.50毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。将混合物加热至65℃，并于此温度下搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并倾倒在水上。以TBME萃取混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 95：5)的纯化，产生标题化合物(1.49克，94％)。LC-MS：tR＝1.11分钟；ES+：336.43.
[5-(2-胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯
将Me3P(1M，在甲苯中，4.20毫升，4.20毫摩尔)添加至[5-(2-叠氮基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(1.49克，4.25毫摩尔)在THF(13.0毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌5小时。添加磷酸盐缓冲剂(pH7.4，DPBS Gibco 14200，经稀释10x)，并以CH2Cl2萃取混合物数次。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(1.34克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：325.18.
(2-{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-乙基)-胺甲基酸甲酯
将氯甲酸甲酯(1.72毫升，21.9毫摩尔)与K2CO3(7.65克，54.8毫摩尔)添加至[5-(2-胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(1.78克，5.48毫摩尔)在丙酮(8.00毫升)中的溶液内。使混合物回流过夜，并使其冷却至室温。将混合物于水与CH2Cl2的间作分液处理，并以CH2Cl2萃取水层(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 6：4)的纯化，产生标题化合物(1.41克，67％)。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：383.50.
[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-胺甲基酸甲酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，17毫升)添加至(2-{3-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-4-氯苯基}-乙基)-胺甲基酸甲酯(1.73克，4.52毫摩尔)在CH2Cl2(17毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2.5小时，并以1M NaOH水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥，产生粗制标题化合物(1.27克，99％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.64分钟；ES+：283.41.
[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
将2，2-二氟-乙胺盐酸盐(1.70克，14.4毫摩尔)与DIPEA(2.47毫升，14.4毫摩尔)添加至3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苯甲醛(2.74克，9.62毫摩尔)在MeOH(80毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经5小时，并使其冷却至室温。分次添加NaBH4(546毫克，14.4毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂，且使残留物溶于EtOAc中。将混合物以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(53毫升)中，并添加DIPEA(4.94毫升，28.9毫摩尔)与Boc2O(3.15克，14.4毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时，并以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制标题化合物(4.35克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.25分钟；ES+：394.08.
(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氯-苄基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(4.35克，9.67毫摩尔)悬浮于MeOH(100毫升)中，并添加1M NaOH水溶液(50毫升)。将混合物加热至回流，历经3小时，并在减压下移除部份溶剂。将含水残留物以水(100毫升)稀释，且以EtOAc萃取混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及于减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷2：8→3：7)的纯化，产生标题化合物(2.70克，83％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：302.96.
(4-氯基-3-甲酰基苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
于室温下，将MnO2(3.89克，40.2毫摩尔)添加至(4-氯基-3-羟甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.71克，18.2毫摩尔)在CH3CN(85毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时，并再一次添加MnO2(2.71克，18.2毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。于硅藻土上过滤混合物，并以CH3CN与CH2Cl2洗涤沉淀物。使滤液在减压下蒸发，而产生粗制标题化合物(2.80克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：不可见.
(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯
使(4-氯基-3-甲酰基苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(563毫克，1.69毫摩尔)溶于MeOH(18毫升)中。添加环丙基胺(0.181毫升，2.53毫摩尔)，并将混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并分次添加NaBH4(96毫克，95.7毫克，2.53毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并将混合物以饱和NaHCO3水溶液(1x)与盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(558毫克，88％)。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：375.15.
(S)-1-(4-溴苯基)-吡咯烷-3-醇
将1-溴基-4-碘-苯(50.0克，177毫摩尔)、(S)-吡咯烷-3-醇(28.6毫升，353毫摩尔)、CuI(6.73克，35.3毫摩尔)及K3PO4·H2O(81.4克，353毫摩尔)在N，N-二甲胺基乙醇(177毫升)中的混合物，于55℃下搅拌60小时。使混合物冷却至室温，并添加水。将混合物以CH2Cl2萃取数次。以浓NH3水溶液与水的1：1混合物洗涤合并的有机萃液。以CH2Cl2萃取含NH3的水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物自EtOAc/庚烷的结晶化作用，产生标题化合物(36.1克，84％)。
(S)-1-(4-溴苯基)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷
使(S)-1-(4-溴苯基)-吡咯烷-3-醇(14.0克，57.7毫摩尔)溶于DMF(100毫升)中，并添加TBDMS-Cl(10.4克，69.2毫摩尔)与咪唑(9.81克，144毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液(100毫升)，并将混合物以庚烷萃取(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：15→1：4)的纯化，产生标题化合物(17.3克，84％)。
(R)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶
将ADDP(11.7克，45.4毫摩尔)添加至化合物G1(8.82克，36.3毫摩尔)与2，6-二氯对-甲酚(7.37克，40.0毫摩尔)在甲苯(200毫升)中的溶液内。将混合物以氮脱气5分钟，并添加PBu3(85％，15.8毫升，46.2毫摩尔)。将混合物快速地加热至100℃，并于此温度下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并以庚烷(200毫升)稀释。过滤混合物，并使滤液在减压下蒸发。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：7)的纯化，产生粗制标题化合物，将其以CH2Cl2稀释。以1M NaOH水溶液洗涤此混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生纯标题化合物(13.5克，93％)。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：402.98.
(S)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶
将ADDP(11.4克，44.2毫摩尔)添加至化合物G3(8.61克，35.4毫摩尔)与2，6-二氯对-甲酚(7.19克，39.0毫摩尔)在甲苯(200毫升)中的溶液内。将混合物以氮脱气5分钟，并添加PBu3(85％，15.4毫升，45.0毫摩尔)。将混合物快速地加热至100℃，并于此温度下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并以庚烷(200毫升)稀释。过滤混合物，且在减压下蒸发滤液。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：7)的纯化，产生粗制标题化合物，以CH2Cl2稀释。将此混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生纯标题化合物(13.4克，94％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：402.97.
3-酮基-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯
将8-甲基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-酮(50.5克，359毫摩尔)与氯甲酸1-氯乙酯(117毫升，1.08摩尔)在CH2ClCH2Cl(500毫升)中的混合物加热至80℃，历经5小时。使混合物冷却至室温，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥3小时，并分次添加至MeOH(250毫升)中，历经30分钟。将混合物在75℃下搅拌1小时，并使其冷却至室温。于减压下移除溶剂。以Et2O(250毫升)稀释残留物，且使混合物音振15分钟。然后，将混合物搅拌30分钟，及过滤。以Et2O(125毫升)洗涤沉淀物，并在高真空下干燥。以二氧六环(400毫升)稀释残留物，并使混合物冷却至0℃。添加1M NaOH水溶液(400毫升)。添加Boc2O(82.3克，377毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。以Et2O萃取混合物(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷3：7)的纯化，产生标题化合物(59.0克，73％)。LC-MS：tR＝0.83分钟.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-羟基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯
于NaH(55-65％矿油，9.82克，约225毫摩尔)在环己烷(87.5毫升)中的悬浮液内，添加碳酸二甲酯(21.0毫升，250毫摩尔)。将混合物加热至回流，并添加3-酮基-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(25.6克，113毫摩尔)在MeOH(0.25毫升)与环己烷(62.5毫升)中的溶液，历经35分钟。将混合物加热至回流，历经3小时，并冷却至0℃。小心地添加饱和NH4Cl水溶液，直到液相分离为止。将有机层以CH2Cl2萃取数次。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷3：7)的纯化，产生标题化合物(29.7克，93％)。LC-MS：tR＝0.96分钟.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(A1)
于0℃下，将NaH(于油中的55-65％悬浮液，6.69克，约153毫摩尔)添加至(外消旋)-(1R*，5S*)-3-羟基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(34.7克，123毫摩尔)在THF(600毫升)中的溶液内，历经35分钟。将混合物搅拌75分钟，并添加PhN(Tf)2(52.5克，147毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将混合物倾倒在冰水上。于减压下移除部份溶剂，并以EtOAc萃取残留物数次。以水，以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷2：8)的纯化，产生标题化合物(52.0克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.07分钟.
4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-乙酯(A2)
使4-酮基-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-乙酯(30.9克，114毫摩尔)溶于CH2Cl2(800毫升)中。添加DIPEA(48.7毫升，285毫摩尔)，并使反应混合物冷却至-78℃。慢慢添加Tf2O(24.4毫升，148毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的溶液，同时保持温度于-78℃下。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。使混合物温热至室温，并添加10％ Na2CO3水溶液(400毫升)与冰。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层(2x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷25：75)的纯化，产生标题化合物(44.0克，91％)。LC-MS：tR＝1.05分钟；ES+：404.44.
4-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(B1)
于-78℃，将BuLi(1.6M，在己烷中，27.0毫升，43.1毫摩尔)添加至(4-溴基苯氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(12.4克，43.1毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并添加ZnCl2(1M，在THF中，52.4毫升，52.4毫摩尔)。使混合物温热至室温，并添加4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO 2004/002957；12.0克，30.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(1.00克，0.863毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜，并添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：1)的纯化，产生标题化合物(13.3克，96％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：448.35.
4-(4-羟基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(B2)
于0℃下，将TBAF(9.50克，30毫摩尔)添加至化合物B1(13.4克，30毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时。添加CH2Cl2，并将混合物以饱和NH4Cl水溶液、水及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(10.0克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：334.23.
4-(4-苄氧基-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(B3)
于4-苯甲酰氧基-溴-苯(18.4克，70.0毫摩尔)在THF(450毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加BuLi(1.6M，在己烷中，50.0毫升，80.0毫摩尔)。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并添加ZnCl2(1M，在THF中，86毫升，86毫摩尔)。使混合物温热至室温。添加4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO2004/002957；19.5克，50.0毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(1.43克，1.23毫摩尔)。将混合物快速地加热至50℃，并于此温度下搅拌40分钟。添加饱和NH4Cl水溶液，并以EtOAc萃取混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→2：8)的纯化，产生标题化合物(20.8克，98％)。LC-MS：tR＝1.12分钟；ES+：424.25.(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-(4-羟基-苯基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(B4)
将2M Na2CO3水溶液(90.0毫升)添加至化合物A1(10.1克，24.4毫摩尔)与4-羟基苯二羟基硼烷(3.37克，24.4毫摩尔)在DME(180毫升)中的混合物内。将混合物以N2脱气3分钟，并添加Pd(PPh3)4(1.42克，1.23毫摩尔)。将混合物快速地加热至80℃，并于此温度下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并于EtOAc(250毫升)与水(250毫升)的间作分液处理。将有机相以水洗涤。以EtOAc萃取合并的水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物(7.27克，83％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：360.29.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(B9)
于-78℃下，将BuLi(1.6M，在己烷中，31.9毫升，51.0毫摩尔)添加至(4-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷(12.8克，44.5毫摩尔)在THF(150毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌60分钟，并添加ZnCl2(1.1M，50.5毫升，55.6毫摩尔)。使混合物温热至室温，并添加(外消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷磺酰氧基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(WO 2003/093267；17.0克，37.1毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(1.07克，0.927毫摩尔)。将混合物于50℃下搅拌25分钟，并使其冷却至室温。添加饱和NH4Cl水溶液，并以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷6：4)的纯化，产生标题化合物(15.9克，83％)。LC-MS：tR＝0.95分钟，ES+：517.25.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(B10)
将化合物B9(6.16克，11.9毫摩尔)与2，2，2-三氯-1，1-二甲基氯甲酸乙酯(3.15克，13.1毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(200毫升)中的混合物加热至60℃，历经20小时。使混合物冷却至室温，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷8：2)的纯化，产生标题化合物(7.58克，90％)。LC-MS：tR＝1.29分钟，ES+：707.36.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-(4-羟基-苯基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(B11)
使化合物B10(7.58克，10.7毫摩尔)溶于MeOH(110毫升)中，并添加p-TsOH(2.03克，11.8毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，并添加10％ Na2CO3水溶液(200毫升)。在减压下移除部份溶剂，并将所形成的悬浮液以EtOAc萃取。过滤有机萃液，且以10％ Na2CO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷)的纯化，产生标题化合物(2.10克，33％)。LC-MS：tR＝1.09分钟，ES+：593.25.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-(6-溴-吡啶-3-基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(B12)
使6-溴基吡啶-3-二羟基硼烷(5.00克，24.8毫摩尔)、Pd(OAc)2(278毫克，1.24毫摩尔)及PPh3(650毫克，2.48毫摩尔)悬浮于EtOH(67毫升)中。添加Na2CO3(3.15克，29.7毫摩尔)在水(25.3毫升)中的溶液。添加化合物A1(10.3克，24.8毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液，并将混合物加热至回流，历经4小时。再一次添加6-溴基吡啶-3-二羟基硼烷(5.00克，24.8毫摩尔)，并于1小时后，添加Pd(OAc)2(278毫克，1.24毫摩尔)与PPh3(650毫克，2.48毫摩尔)及Na2CO3(3.15克，29.7毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌1小时，并使其冷却至室温。在减压下移除溶剂。添加EtOAc，且将混合物以饱和NaHCO3水溶液(2x)，以饱和NH4Cl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷20：80)的纯化，产生标题化合物(4.24克，40％)。LC-MS：tR＝1.01分钟，ES+：423.19.
(1R，5S)-3-{4-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯与(1S，5R)-3-{4-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(B13)
于-78℃下，将BuLi(1.6M，在己烷中，30.5毫升，48.8毫摩尔)添加至(S)-1-(4-溴苯基)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷(8.40克，23.6毫摩尔)在THF(350毫升)中的溶液内，历经20分钟。将混合物于-78℃下搅拌1.75小时，并再一次添加BuLi(7.85毫升，12.7毫摩尔)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并添加ZnCl2(1M，在THF中，53.6毫升，53.6毫摩尔)。使混合物温热至室温，并添加化合物A1(6.53克，15.7毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(451毫克，0.390毫摩尔)。将混合物快速地加热至45℃，并在此温度下搅拌45分钟。使混合物冷却至室温，并添加饱和NH4Cl水溶液(200毫升)。分离液层，且以CH2Cl2萃取水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷2：8)的纯化，产生标题化合物混合物(7.17克，84％)。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：543.26.
(1R，5S)-3-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯与(1S，5R)-3-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(B14)
于0℃下，将TBAF(4.87克，15.5毫摩尔)添加至化合物B13(7.22克，13.3毫摩尔)在THF(75毫升)中的溶液内。将混合物搅拌过夜，同时温热至室温。添加EtOAc(185毫升)，并以盐水洗涤混合物(4x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物混合物(5.51克，97％)。LC-MS：tR＝0.96分钟，ES+：429.32.
(1R，5S)-7-{6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯与(1S，5R)-7-{6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯的混合物(B15)
于-78℃，将BuLi(1.6M，在己烷中，20.6毫升，33.2毫摩尔)添加至化合物G2(9.30克，26.0毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌60分钟，并添加ZnCl2(1M，在THF中，41.4毫升，41.4毫摩尔)。使混合物温热至室温，并在此温度下搅拌30分钟。添加(外消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷磺酰氧基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(WO 2003/093267；9.50克，20.7毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液，与THF(10毫升)中的Pd(PPh3)4(578毫克，0.500毫摩尔)，并将反应混合物加热至70℃，历经2小时。使混合物冷却至室温，并以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭。以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 5：1→3：1→1：1→1：3→EtOAc/MeOH 49：1)的纯化，产生标题化合物混合物(12.1克，99％)。LC-MS：tR＝0.81分钟，ES+：587.56.
(1R，5S)-7-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯与(1S，5R)-7-[6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯的混合物(B16)
于化合物B15(12.0克，20.5毫摩尔)在CH2ClCH2Cl(250毫升)中的溶液内，添加NaHCO3(17.2克，204毫摩尔)与氯甲酸1-氯乙酯(22.3毫升，204毫摩尔)。将混合物加热至回流过夜，并使其冷却至室温。过滤混合物，并在减压下彻底地蒸发滤液。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于MeOH(200毫升)中。将混合物在60℃下搅拌3小时，及于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥5小时。使残留物溶于CH2Cl2(250毫升)中，且冷却至0℃。添加DIPEA(21.0毫升，122毫摩尔)与Boc2O(13.4克，61.3毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并于室温下过夜。以CH2Cl2稀释混合物，并以1M HCl水溶液与饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 99：1→98：2→97：3→96：4→95：5)的纯化，产生标题化合物混合物(7.31克，64％)。LC-MS：tR＝0.82分钟，ES+：559.43.
(S)-6-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯(B17)
于-78℃下，将BuLi(1.6M，在己烷中，32.8毫升，52.4毫摩尔)添加至化合物G2(13.2克，37.0毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌1小时，并添加ZnCl2(1M，在THF中，61.6毫升，61.6毫摩尔)。使混合物温热至室温，并添加THF(20毫升)中的4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO 2004/002957；12.0克，30.8毫摩尔)，与Pd(PPh3)4(887毫克，0.768毫摩尔)。将混合物快速地加热至70℃，并于此温度下搅拌90分钟。使混合物冷却至室温，并添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物以EtOAc萃取。以饱和NH4Cl水溶液洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 9：1，具有1％Et3N→庚烷/EtOAc 5：5，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(27.3克，89％)。LC-MS：tR＝0.97分钟，ES+：518.50.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-(4-羟基-苯基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(B18)
于化合物A1(10.0克，24.1毫摩尔)与4-羟基苯二羟基硼烷(3.42克，24.1毫摩尔)在DME(171毫升)中的溶液内，添加2M Na2CO3水溶液(86毫升)。将混合物于室温下搅拌数分钟，并添加Pd(PPh3)4(1.39克，1.20毫摩尔)。将混合物快速地加热至80℃，并于此温度下搅拌60分钟。使混合物于EtOAc与水的间作分液处理，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 6：4)的纯化，产生标题化合物(7.70克，89％)。LC-MS：tR＝0.95分钟，ES+：360.18.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-(4-苄氧基-苯基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(B19)
于化合物B18(7.70克，21.4毫摩尔)在CH3CN(54毫升)中的溶液内，添加K2CO3(2.96克，21.4毫摩尔)，接着为LiBr(催化量)。使混合物回流60分钟，并逐滴添加溴化(2.55毫升，21.4毫摩尔)在CH3CN(54毫升)中的溶液。使混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，及在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，将混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 7：3)的纯化，产生标题化合物(9.36克，97％)。LC-MS：tR＝1.13分钟，ES+：450.17.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-甲基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(C1)
使1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-2，6-二氯-4-甲基-苯(10.5克，28.0毫摩尔)溶于THF(90毫升)中，并使溶液冷却至-78℃。添加BuLi(1.6M，在己烷中，18.2毫升，29.1毫摩尔)，并将溶液于-78℃下搅拌1小时。添加ZnCl2(1M，在THF中，30.8毫升，30.8毫摩尔)，并使混合物温热至室温。添加(外消旋)-(1R*，5S*)-8-甲基-3-三氟甲烷磺酰氧基-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(WO 2004/096799；4.60克，14.0毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液，接着为Pd(PPh3)4(324毫克，0.280毫摩尔)。将混合物快速地加热至55℃，并于此温度下搅拌30分钟。使混合物冷却至0℃，并添加EtOAc(250毫升)。将此混合物以冷1M NaOH水溶液(1x)与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 5：95)的纯化，产生标题化合物(5.77克，87％)。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：476.26.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(C2)
将NaHCO3(4.65克，55.3毫摩尔)与氯甲酸1-氯乙酯(6.03毫升，55.3毫摩尔)添加至化合物C1(5.27克，11.1毫摩尔)在CH2ClCH2Cl(100毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经4小时，并使其冷却至室温。过滤混合物，以CH2ClCH2Cl洗涤沉淀物，并使滤液在减压下蒸发。使残留物于高真空下干燥过夜，且溶于MeOH(100毫升)中。将混合物快速地加热至50℃，并在此温度下搅拌20分钟。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2(100毫升)中，且添加DIPEA(9.47毫升，55.3毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，并添加Boc2O(3.62克，16.6毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并以CH2Cl2稀释。将此混合物以1M HCl水溶液(2x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。藉FC(EtOAc/庚烷1：8→1：4→1：1→EtOAc)纯化，产生标题化合物(3.56克，57％)。LC-MS：tR＝1.19分钟；ES+：562.34.
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(C3)
使1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-2，6-二氯-4-甲基-苯(16.6克，44.2毫摩尔)溶于THF(150毫升)中，并使溶液冷却至-78℃。添加BuLi(1.6M，在己烷中，31.4毫升，50.3毫摩尔)，并将混合物于-78℃下搅拌30分钟。添加ZnCl2(1M，在THF中，56.0毫升，56.0毫摩尔)，并使混合物温热至室温。将混合物在室温下搅拌1小时。添加4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO2004/002957；14.3克，36.7毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液，接着为Pd(PPh3)4(1.23克，1.06毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液。将混合物于50℃下搅拌20分钟，并冷却至0℃。添加10％ NH4Cl水溶液。以EtOAc萃取混合物。以10％ NH4Cl水溶液、水及盐水洗涤有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(19.7克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：536.77.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(C4)
使5-溴基-2-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(790毫克，2.10毫摩尔)在THF(18毫升)中的溶液冷却至-78℃。添加BuLi(1.6M，在己烷中，2.65毫升，4.20毫摩尔)。将混合物于-78℃下搅拌1小时，并添加ZnCl2(1M，在THF中，6.30毫升，6.30毫摩尔)。使混合物温热至室温。添加(外消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷磺酰氧基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(WO 2003/093267；641毫克，1.40毫摩尔)在THF(3.00毫升)中的溶液，接着为Pd(PPh3)4(40毫克，0.035毫摩尔)。将混合物快速地加热至55℃，并在此温度下搅拌20分钟。使混合物冷却至室温，且添加饱和NH4Cl水溶液。在减压下移除部份溶剂，并以EtOAc稀释其余部份。将此混合物以水洗涤。以EtOAc逆萃取水层(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(444毫克，52％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：606.28.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(C5)
将2，2，2-三氯-1，1-二甲基氯甲酸乙酯(2.77克，11.6毫摩尔)添加至化合物C4(1.40克，2.31毫摩尔)在CH2ClCH2Cl(30毫升)中的溶液内，并将混合物加热至回流，历经2小时。再一次添加2，2，2-三氯-1，1-二甲基氯甲酸乙酯(1.40克，5.5毫摩尔)，并将混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，及在减压下移除溶剂。以EtOAc稀释残留物，并以1M NaOH水溶液洗涤(2x)。以EtOAc逆萃取合并的水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4)的纯化，产生标题化合物(815毫克，44％)。LC-MS：tR＝1.25分钟；ES+：796.32.
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯(C6)
于-78℃下，将BuLi(1.6M，在己烷中，39.3毫升，45.2毫摩尔)添加至5-溴基-2-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(11.0克，28.3毫摩尔)在THF(700毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，并添加ZnCl2(0.71M，在THF中，78.6毫升，56.5毫摩尔)。使此溶液温热至室温。添加4-三氟烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO 2004/002957；13.0克，34.5毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(814毫克，0.704毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液，并以EtOAc萃取混合物(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：1)的纯化，产生标题化合物(10.7克，70％)。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：537.33.
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(C7)
于化合物B2(10.0克，30毫摩尔)与[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(8.84克，30毫摩尔)在甲苯(60毫升)中的溶液内，添加ADDP(15.1克，60毫摩尔)与PBu3(90％，30.0毫升；108毫摩尔)。将混合物于80℃下搅拌2小时，并使其冷却至室温。于减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(8.64克，51％)。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：561.25.
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯(C8)
制备4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO 2004/002957；6.04克，15.5毫摩尔)、2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-啶(9.28克，20.7毫摩尔)及2M Na2CO3水溶液(93.1毫升，186毫摩尔)在DME(150毫升)中的混合物，并分次添加Pd(PPh3)4(1.00克，0.866毫摩尔)。将混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc稀释。将所形成的混合物以水及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：2→2：1)的纯化，产生标题化合物(4.64克，40％)。LC-MS：tR＝1.34分钟；ES+：562.34.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(C9)
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，30毫升)添加至化合物C5(3.34克，4.20毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2(30毫升)中，并添加DIPEA(2.88毫升，16.8毫摩尔)。使混合物冷却至-20℃，并小心地添加AcCl(0.315毫升，4.41毫摩尔)。将混合物在-20℃下搅拌20分钟，且添加CH2Cl2。以1M HCl水溶液与1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→1：3→1：2)的纯化，产生标题化合物(3.03克，98％)。LC-MS：tR＝1.18分钟；ES+：738.14.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(C10)
将化合物B4(6.80克，18.9毫摩尔)、[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(6.97克，28.3毫摩尔)、ADDP(9.55克，37.8毫摩尔)及PBu3(85％，13.8毫升，56.6毫摩尔)在甲苯(280毫升)中的混合物加热至回流，历经1小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物(11.0克，99％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：587.30.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(C11)
使(外消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷磺酰氧基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(WO 2003/093267；1.00克，2.18毫摩尔)与2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-吡啶(1.41克，3.27毫摩尔)溶于DME(14.5毫升)中，并添加2M Na2CO3水溶液(11.0毫升)。将混合物以N2脱气(5分钟)。添加Pd(PPh3)4(126毫克，0.109毫摩尔)，并将混合物快速地加热至80℃。将混合物在此温度下搅拌1小时，并使其冷却至室温。以EtOAc(100毫升)稀释混合物，且以水(100毫升)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(1.12克，81％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：631.34.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(C12)
将化合物C11(1.10克，1.74毫摩尔)与2，2，2-三氯-1，1-二甲基氯甲酸乙酯(4.18克，17.4毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(18.0毫升)中的混合物，于70℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，于减压下移除溶剂，并使粗产物藉FC(EtOAc/庚烷40：60)纯化，产生标题化合物(1.04克，73％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：821.16.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(C13)
于化合物C12(4.14克，5.04毫摩尔)在CH2Cl2(41毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，41毫升)。将混合物于0℃下搅拌90分钟，并在室温下30分钟。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使此残留物溶于CH2Cl2(41毫升)中，并添加DIPEA(3.45毫升，20.2毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，且逐滴添加氯化乙酰(0.376毫升，5.29毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并添加CH2Cl2。将此混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。以1MNaOH水溶液洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 7：3)的纯化，产生标题化合物(3.35克，87％)。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：763.07.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯(C20)
将化合物B11(2.10克，3.55毫摩尔)、[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(5.32克，10.1毫摩尔)、ADDP(1.79克，7.10毫摩尔)及PBu3(85％，2.60毫升，10.5毫摩尔)在甲苯(70毫升)中的混合物加热至回流，历经1小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷：1：1)的纯化，产生标题化合物(2.87克，99％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+不可见。
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(C21)
于-78℃下，将BuLi(1.6M，在己烷中，12.0毫升，19.2毫摩尔)添加至5-溴基-2-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(5.45克，14.4毫摩尔)在THF(120毫升)中的溶液内。将混合物于-78℃下搅拌60分钟，并添加ZnCl2(1M，在THF中，28.9毫升，28.9毫摩尔)。使混合物温热至室温，并添加无水THF(50毫升)中的化合物A1(4.00克，9.63毫摩尔)与THF(2毫升)中的Pd(PPh3)4(277毫克，0.240毫摩尔)。将混合物加热至70℃，历经1小时，并以饱和NH4Cl水溶液(70毫升)使反应淬灭。以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 99：1→98：2→97：3→96：4→95：5)的纯化，产生标题化合物(4.25克，78％)。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：563.11.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(C22)
使化合物B12(2.49克，5.88毫摩尔)与[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(1.88克，7.65毫摩尔)溶于甲苯(58毫升)中。将第三-BuONa(848毫克，8.83毫摩尔)、黄磷(xantphos)(204毫克，0.353毫摩尔)及Pd2(dba)3(110毫克，0.120毫摩尔)添加至混合物中。将反应物加热至回流，历经1小时，并使其冷却至室温。使混合物在减压下蒸发至干涸。残留物藉FC(EtOAc/庚烷25：75)的纯化，产生标题化合物(1.71克，50％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：588.23.
(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯与(1S，5R)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(C23)
将化合物B14(2.75克，6.42毫摩尔)、2，6-二氯对-甲酚(2.27克，12.8毫摩尔)、ADDP(2.43克，9.63毫摩尔)及PBu3(3.90克，19.2毫摩尔)在甲苯(43毫升)中的混合物加热至回流，历经1小时。使混合物冷却至室温，并添加EtOAc(65毫升)。将混合物以1M NaOH水溶液(2x)与盐水(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：5)的纯化，产生标题化合物混合物(2.54克，67％)。LC-MS：tR＝1.23分钟；ES+：587.26.
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯的混合物(C24)
将化合物B16(5.00克，8.95毫摩尔)、2，6-二氯对-甲酚(3.17克，17.9毫摩尔)、ADDP(4.52克，17.9毫摩尔)及PBu3(85％，6.97毫升，26.8毫摩尔)在甲苯(80毫升)中的混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc(200毫升)稀释。将混合物以1MNaOH水溶液(3x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：19→1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(5.60克，87％)。LC)-MS：tR＝1.01分钟，ES+：717.33.
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯的混合物(C25)
将化合物B16(5.00克，8.95毫摩尔)、2-氯基-3，6-二氟酚(2.95克，17.9毫摩尔)、ADDP(4.52克，17.9毫摩尔)及PBu3(85％，6.97毫升，26.8毫摩尔)在甲苯(80毫升)中的混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc(200毫升)稀释。将混合物以1MNaOH水溶液(3x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：19→1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(4.96克，79％)。LC-MS：tR＝0.98分钟，ES+：705.37.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三-丁酯6-乙酯(C26)
将Zn(2.00克，30.7毫摩尔)添加至化合物C20(2.50克，3.05毫摩尔)在THF(31毫升)与AcOH(3.80毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下有效地搅拌6.5小时。使混合物经过硅藻土过滤，并在减压下蒸发滤液。将残留物以CH2Cl2稀释，且以饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl21：19)的纯化，产生标题化合物(1.52克，81％)。LC-MS：tR＝0.90分钟，ES+：657.21.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-乙酯(C27)
将化合物C26(1.52克，2.47毫摩尔)、DIPEA(2.11毫升，12.3毫摩尔)及Boc2O(1.62克，7.40毫摩尔)在CH2Cl2(12毫升)中的溶液，于室温下搅拌过夜。以CH2Cl2稀释混合物，并以饱和NH4Cl水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 7：3)的纯化，产生标题化合物(1.58克，59％)。LC-MS：tR＝1.16分钟，ES+：716.20.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸6-乙酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(C28)
将HCl(4M，在二氧六环中，15毫升)添加至化合物C20(1.50克，1.83毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌90分钟。在减压下移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥。以CH2Cl2(15毫升)稀释残留物，并添加DIPEA(1.25毫升，7.33毫摩尔)与AcCl(0.136毫升，1.92毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟，且添加CH2Cl2。将混合物以1M HCl水溶液与1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc1：1)的纯化，产生标题化合物(1.10克，79％)。LC-MS：tR＝1.14分钟，ES+：761.99.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸乙酯(C29)
将Zn粉末(944毫克，14.4毫摩尔)添加至化合物C28(1.10克，1.45毫摩尔)在THF(15毫升)与冰AcOH(1.30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时。使混合物经过硅藻土过滤，并在减压下蒸发滤液。使残留物于CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液的间作分液处理，并以CH2Cl2萃取有机层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 95：5)的纯化，产生标题化合物(640毫克，79％)。LC-MS：tR＝0.84分钟，ES+：599.48.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-第三-丁酯6-乙酯(C30)
将化合物C29(640毫克，1.15毫摩尔)、DIPEA(0.983毫克，5.74毫摩尔)及Boc2O(753毫克，3.45毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。使混合物于CH2Cl2与饱和NH4Cl水溶液的间作分液处理。以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc)的纯化，产生标题化合物(750毫克，99％)。LC-MS：tR＝1.09分钟，ES+：658.15.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-甲酯(C31)
使(外消旋)-(1R*，5S*)-7-三氟甲烷磺酰氧基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯6-甲酯(WO 2006/021402，4.72克，8.90毫摩尔)与2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-啶(5.77克粗制物，约13.4毫摩尔)溶于DME(59.3毫升)与2M Na2CO3水溶液(44.5毫升)的混合物中。将混合物以N2脱气，并添加Pd(PPh3)4(514毫克，0.445毫摩尔)。将混合物快速地加热至80℃，并在此温度下搅拌1小时。以EtOAc(100毫升)稀释混合物，且以水(100毫升)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc 100％→EtOAc/MeOH95：5)的纯化，产生标题化合物(4.56克，73％)。LC-MS：tR＝1.15分钟，ES+：703.25.
(1R，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯与(1S，5R)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(C32)
于-78℃下，将(R)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-
啶(8.52克，21.2毫摩尔)在THF(212毫升)中的溶液，以BuLi(1.6M，在己烷中，22.1毫升)处理。于-78℃下搅拌30分钟后，添加ZnCl2(1.03M，在THF中，41.1毫升，42.4毫摩尔)。使混合物温热至室温。添加THF(5毫升)中的化合物A1(9.78克，23.5毫摩尔)，与Pd(PPh3)4(816毫克，0.706毫摩尔)。将混合物快速地加热至75℃，并在此温度下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，且添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物以EtOAc萃取。以饱和NH4Cl水溶液洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc 60：40)的纯化，产生标题化合物混合物(6.18克，45％)。LC-MS：tR＝0.96分钟，ES+：588.19.
(S)-6-[3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯(C33)
于-78℃下，将(S)-5-溴基-2-[3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-
啶(8.52克，21.2毫摩尔)在THF(212毫升)中的溶液，以BuLi(1.6M，在己烷中，22.1毫升，35.3毫摩尔)处理。将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并添加ZnCl2(1.03M，在THF中，41.1毫升，42.4毫摩尔)。使混合物温热至室温。添加4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(WO 2004/002957；9.17克，23.5毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液，与Pd(PPh3)4(816毫克，0.701毫摩尔)。将混合物快速地加热至75℃，并于此温度下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物以EtOAc萃取。以饱和NH4Cl水溶液洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→庚烷：EtOAc 65：35)的纯化，产生标题化合物(6.83克，52％)。LC-MS：tR＝0.92分钟，ES+：562.36.
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-乙酯(C34)
使化合物A2(9.52克，23.6毫摩尔)与2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-吡啶(13.2克，29.5毫摩尔)溶于DME(164毫升)中，并添加2M Na2CO3水溶液(118毫升)。将混合物以N2脱气(5分钟)，并添加Pd(PPh3)4(1.36克，1.18毫摩尔)。将混合物快速地加热至80℃，且在此温度下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc(200毫升)稀释。以水(200毫升)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷30：70)的纯化，产生标题化合物(8.45克，62％)。LC-MS：tR＝1.13分钟，ES+：576.41.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(D1)
将ADDP(2.78克，11.0毫摩尔)添加至化合物E3(1.85克，5.52毫摩尔)与[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(1.63克，6.62毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液内。添加PBu3(90％，5.44毫升，20.0毫摩尔)，并将混合物于80℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并以EtOAc稀释。以水(1x)与盐水(2x)洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷2：8→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(2.67克，86％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：563.26.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(D2)
将Mg(1.02克，41.8毫摩尔)添加至化合物C2(4.70克，8.36毫摩尔)在MeOH(230毫升)中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌2小时。再一次添加Mg(1.02克，41.8毫摩尔)，并将混合物再一次搅拌2小时。将反应混合物加热至70℃，并于此温度下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，且以饱和NH4Cl水溶液(5毫升)使反应淬灭。添加EtOAc，并将混合物以水(2x)与盐水(1x)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷5：45→6：44→7：43→8：42)的纯化，产生标题化合物(595毫克，13％)。LC-MS：tR＝1.18分钟；ES+：564.18.
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的所有可能立体异构物的混合物(D3)
使化合物C6(7.00克，13.0毫摩尔)溶于MeOH(130毫升)中。慢慢添加Mg(500毫克，20.6毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并再一次添加Mg(608毫克，25.0毫摩尔)。将混合物搅拌3小时。慢慢添加1M HCl水溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，且将混合物以EtOAc萃取。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(4.92克，70％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.16分钟，ES+＝539.43.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯(D4)
将化合物D3(5.40克，10.0毫摩尔)与MeONa(540毫克，10.0毫摩尔)在MeOH(250毫升)中的混合物，于70℃下搅拌过夜。再一次添加MeONa(54毫克，1.00毫摩尔)，并将混合物于70℃下搅拌5小时。再一次添加MeONa(54毫克，1.00毫摩尔)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液，直到达成pH值6-7为止。在减压下蒸发溶剂，并将混合物以EtOAc萃取。以水，及以盐水洗涤合并的有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 8：2，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(4.92克，91％)。LC-MS：tR＝1.16分钟，ES+＝539.43.
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯的所有四种可能立体异构物的混合物(D5)
于0℃下，将Mg(2.21克，91毫摩尔)分次添加至化合物C3(22.5克，42毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，并添加EtOAc。将混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(22.6克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+＝538.39.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(D6)
将MeONa(2.27克，42毫摩尔)添加至化合物D5(22.6克，42毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的溶液内。将混合物于70℃下搅拌6小时，并再一次添加MeONa(2.27克，42毫摩尔)。将混合物于70℃下搅拌2天，并使其冷却至室温。添加EtOAc，且将所形成的混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 5：95→10：90)的纯化，产生标题化合物(10.7克，47％)。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+＝538.39.
(3R，4S)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(D7)
将化合物D6(24.2克，45毫摩尔)藉HPLC(Regis R，R Whelk，恒定组成条件，溶离剂B 65％)分离。获得标题化合物(6.61克，27％)。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+＝538.39.手性性HPLC管柱：tR＝13.8分钟.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(D8)
将Mg(600毫克，24.7毫摩尔)添加至化合物C21(6.48克，11.5毫摩尔)在MeOH(350毫升)中的溶液内。将混合物于室温下有效地搅拌2小时，并再一次添加Mg(1.20克，49.4毫摩尔)。将混合物搅拌4小时，并再一次添加Mg(600毫克，24.7毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，且再一次添加Mg(300毫克，12.3毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3小时，及加热至回流过夜。使混合物冷却至室温，并添加EtOAc(400毫升)。以水及盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：19→3：47→6：75→1：9→9：75→2：15)的纯化，产生标题化合物(1.12克，17％)。LC-MS：tR＝1.16分钟，ES+＝565.33.
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯与(1S，2S，3R，5R)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(D9)
将Mg(1.01克，41.4毫摩尔)添加至化合物C23(4.86克，8.27毫摩尔)在MeOH(83毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时。再一次添加Mg(1.01克，41.4毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌，直到全部量的Mg已反应为止。将混合物加热至70℃，历经16小时，并使其冷却至室温。添加1M HCl水溶液，至pH＝6-7，及在减压下蒸发部份溶剂。以EtOAc萃取含水残留物。将有机萃液以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc 90：10)的重复纯化，产生标题化合物混合物(820毫克，17％)。LC-MS：tR＝1.21分钟，ES+＝589.16.
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯、(1S，2S，3R，5R)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯、(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯及(1S，2R，3S，5R)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯的混合物(D10)
于室温下，将Mg(1.27克，52.3毫摩尔)分次添加至化合物C32(6.15克，10.5毫摩尔)在MeOH(105毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时。再一次添加Mg(1.27克，52.3毫摩尔)，并将混合物搅拌，直到Mg已完全反应为止。将混合物加热至70℃，并于此温度下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，并添加1M HCl水溶液，至pH＝6-7，在减压下蒸发部份溶剂，并将含水残留物倾倒在饱和NH4Cl水溶液中，以EtOAc稀释，且激烈搅拌。然后，将混合物以EtOAc萃取，并以水及盐水洗涤合并的有机萃液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc6：4)的纯化，产生标题化合物混合物(3.26克，53％)。
(3′R，4′R)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′S，4′R)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯及(3′S，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的混合物(D11)
将化合物E5(7.02克，17.3毫摩尔)、2，6-二氯对-甲酚(3.68克，20.8毫摩尔)、ADDP(6.56克，26.0毫摩尔)及PBu3(90％，8.55毫升，31.1毫摩尔)在甲苯(340毫升)中的混合物，于65℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，并添加EtOAc。将混合物以水洗涤(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→4：6)的纯化，产生标题化合物混合物(6.54克，67％)。LC-MS：tR＝0.95分钟，ES+＝564.51.
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯与(3′S，4′R)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的混合物(D12)
将MeONa(851毫克，15.8毫摩尔)添加至化合物D11(6.54克，12.1毫摩尔)在MeOH(250毫升)中的溶液内。将混合物于70℃下搅拌过夜，并添加MeONa(196毫克，3.63毫摩尔)，且将混合物在70℃下搅拌3天。添加1M HCl水溶液，直到pH＝6-7为止，并于减压下移除部份溶剂。将含水残留物以EtOAc萃取。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 8：2→庚烷/EtOAc 5：5，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物混合物(2.74克，42％)。
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(D13)
于化合物E7(590毫克，1.63毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液内，添加ADDP(824毫克，3.27毫摩尔)、[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(441毫克，1.80毫摩尔)及PBu3(85％，1.19毫升，4.85毫摩尔)。使混合物回流3小时，并使其冷却至室温。将混合物于EtOAc与10％ Na2CO3水溶液的间作分液处理，并以EtOAc萃取水层。以饱和Na2CO3水溶液与盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 8：2)的纯化，产生标题化合物(772毫克，80％)。LC-MS：tR＝1.14分钟，ES+＝589.20.
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯与(3′S，4′R)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的混合物(D14)
于室温下，在装有回流冷凝管与气泡计数器以控制H2释出的烧瓶中，将Mg(1.03克，42.6毫摩尔)以四份添加至化合物C33(5.00克，8.51毫摩尔)在MeOH(85毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，将混合物加热至70℃，并于此温度下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，并添加1M HCl水溶液，至pH＝6-7。在减压下移除部份溶剂，并将含水混合物倾倒于饱和NH4Cl水溶液中。添加EtOAc，并将混合物激烈搅拌。以EtOAc萃取混合物。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc 70：30)的纯化，产生标题化合物混合物(1.60克，33％)。
(外消旋)-(3′R，4′R)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-乙酯(D15)
于经加热枪干燥及惰性化三次的5毫升二颈烧瓶中，添加1，3-双-(2，6-二-异-丙基苯基)咪锉氯化铜(I)(Buchwald，S.L.等人，Org.Lett.2003，5，2417，466毫克，0.955毫摩尔)、NaOtBu(91.8毫克，0.955毫摩尔)及甲苯(9.5毫升)。将此悬浮液于室温下搅拌10分钟，同时转变成透明溶液。添加聚(甲基氢硅烷)(6.89毫升，115毫摩尔)，并将所形成的黄色/橘色溶液在室温下搅拌5分钟。于室温下，以一份添加甲苯(9.5毫升)中的化合物C34(550毫克，9.55毫摩尔)，并将混合物搅拌1分钟。逐滴添加不含溶剂的tBuOH(10.8毫升，115毫摩尔)，历经15分钟，以控制气体释出，且将反应混合物于室温下搅拌3小时。将混合物倾倒在盐水上，及以EtOAc萃取混合物数次。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于MeOH中，然而聚(甲基氢硅烷)沉淀，并于硅藻土上过滤混合物。残留物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc 70：30)的纯化，产生被聚(甲基氢硅烷)污染的标题化合物(7.32克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：578.57.
(外消旋)-(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-乙酯(D16)
将化合物D15(7.32克，12.7毫摩尔)与NaOEt(1.29克，19.0毫摩尔)在EtOH(253毫升)中的混合物，于70℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。添加1M HCl水溶液，直到pH＝6-7为止，并在减压下蒸发部份溶剂。将混合物以EtOAc萃取。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。粗制物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc 70：30)的纯化，产生标题化合物(2.45克，33％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：578.42.
(外消旋)-(3R＊，4R＊)-4-(4-苄氧基-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯与(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-(4-氧基-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯的混合物(E1)
将Mg(3.96克，163毫摩尔)小心添加至化合物B3(20.6克，46毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌2小时，并以EtOAc稀释。将所形成的混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生标题混合物(19.7克，95％)，使用之而无需进一步纯化。
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-(4-苄氧基-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(E2)
将MeONa(382毫克，7.07毫摩尔)快速地添加至化合物E1(3.01克，7.07毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内。将混合物于70℃下搅拌6小时。再一次添加MeONa(382毫克，7.07毫摩尔)，并将混合物在70℃下搅拌3天。添加EtOAc，并将所形成的混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc)的纯化，产生标题化合物(2.88克，96％)。(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯(E3)
制备化合物E2(2.61克，6.12毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。将混合物以Ar冲洗，并添加Pd(OH)2(20％，于木炭上，5.00毫克)。将混合物以H2冲洗，并在室温下搅拌过夜。于硅藻土上过滤混合物，并使滤液在减压下蒸发。于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(1.85克，90％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：336.26.
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′R，4′R)-6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′S，4′S)-6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯及(3′S，4′R)-6-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的混合物(E4)
将Mg(1.00克，41.2毫摩尔)添加至化合物B17(15.5克，30.0毫摩尔)在MeOH(300毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，同时于30分钟后，发生气体释出。再一次添加Mg(1.00克，41.2毫摩尔)，并将混合物再一次搅拌2小时。慢慢添加1M HCl水溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。以EtOAc萃取混合物(5x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 19：1→CH2Cl2/MeOH/Et3 N9：1：0.015)的纯化，产生标题化合物混合物(5.65克，36％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：520.41.
(3′R，4′R)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′R，4′S)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯、(3′S，4′R)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯及(3′S，4′S)-6-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯3′-甲酯的混合物(E5)
于0℃下，将TBAF(3.22克，10.2毫摩尔)添加至化合物E4(5.30克，10.2毫摩尔)在THF(110毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌5小时，并再一次添加TBAF(3.22克，10.2毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌2小时。添加EtOAc，并以水及盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷2：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(2.80克，68％)。LC-MS：tR＝0.71分钟；ES+：406.41.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-(4-苄氧基-苯基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(E6)
于0℃下，将Mg(1.35克，55.6毫摩尔)添加至化合物B19(5.00克，11.1毫摩尔)在MeOH(310毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，并再一次添加Mg(1.35克，55.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时，并于回流下19小时。使混合物冷却至室温，并添加饱和NH4Cl水溶液。以EtOAc萃取混合物。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 85：15)的纯化，产生标题化合物(760毫克，15％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：452.23.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-(4-羟基-苯基)-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8二羧酸8-第三-丁酯2-甲酯(E7)
将炭上的Pd(OH)2(20％，76毫克)添加至化合物E6(760毫克，1.68毫摩尔)在MeOH(5.00毫升)与THF(5毫升)中的溶液内。将混合物以N2，然后以H2涤气。将混合物于H2大气下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土过滤，并在减压下蒸发滤液。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(590毫克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：347.36.
(S)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(G1)
将2，5-二溴基吡啶(12.2克，51.5毫摩尔)与(S)-羟基吡咯烷(2.80克，32.1毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的混合物加热至回流过夜。使混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。以EtOAc(150毫升)溶解残留物，并将混合物以10％ K2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc1：2)的纯化，产生标题化合物(3.62克，46％)。LC-MS：tR＝0.48分钟；ES+：243.15.
(S)-5-溴基-2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶(G2)
于化合物G1(20.9克，85.8毫摩尔)在DMF(350毫升)中的溶液内，在0℃下，添加咪唑(14.6克，215毫摩尔)与TBDMS-Cl(19.4克，129毫摩尔)。将此混合物于室温下搅拌1.5小时，并添加10％ K2CO3水溶液(150毫升)。以庚烷萃取混合物(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 5：1→4：1→3：1→1：1)的纯化，产生标题化合物(30.5克，99％)。
(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(G3)
将2，5-二溴基吡啶(10.0克，42.2毫摩尔)与(R)-羟基吡咯烷(11.0克，126毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的混合物加热至回流过夜。使混合物冷却至室温，并在减压下移除溶剂。以EtOAc(150毫升)溶解残留物，并将混合物以10％ K2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷→庚烷/EtOAc1：2)的纯化，产生标题化合物(8.63克，84％)。LC-MS：tR＝0.48分钟；ES+：243.15.
5-溴基-2-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶(J1)
使2，5-二溴基吡啶(12.6克，53.0毫摩尔)与[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基]-甲醇(10.0克，40.7毫摩尔)溶于甲苯(400毫升)中。将tBuONa(5.87克，61.1毫摩尔)、黄磷(xantphos)(1.42克，2.45毫摩尔)及Pd2(dba)3(732毫克，0.800毫摩尔)添加至溶液中。使所形成的混合物回流过夜，并使其冷却至室温。使混合物经过硅藻土(以EtOAc洗涤)过滤，并以饱和NaHCO3水溶液(1x)与盐水(2x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。粗制物藉FC(EOAc/庚烷10：90)的纯化，产生标题化合物(10.6克，65％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：400.66.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K1)
使化合物C2(3.82克，6.80毫摩尔)溶于EtOH(100毫升)中。将溶液加热至70℃，并添加1M NaOH水溶液(80毫升，80毫摩尔)。将混合物于80℃下搅拌3小时，并使其冷却至室温。在减压下移除部份溶剂，且将残留物倒入经充填EtOAc的分液漏斗中。添加1M HCl水溶液，直到水相呈酸性为止，并使液相振荡，及分离。以EtOAc萃取水层(2x)，并使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(3.45克，93％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：548.25.
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯(K2)
将1M LiOH水溶液(11.1毫升，11.1毫摩尔)添加至化合物C3(1.50克，2.72毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内。将混合物于60℃下搅拌3天。使混合物冷却至室温，并添加1M HCl水溶液，直到混合物呈酸性为止。将混合物以EtOAc萃取。以1M HCl水溶液与盐水洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc1：2)的纯化，产生与4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯混合的标题化合物(1.41克，99％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：522.30.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(K3)
使化合物C5(1.02克，1.3毫摩尔)溶于EtOH(14毫升)中，并添加1MNaOH水溶液(6毫升)。将混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。将残留物与EtOAc混合，并以1M HCl水溶液使此混合物酸化。使液相进行分液处理，并以EtOAc萃取水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯混合的粗制标题化合物(864毫克，87％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：768.23.
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯(K4)
将化合物C6(1.00克，1.86毫摩尔)与1M LiOH水溶液(7.00毫升，7.00毫摩尔)在THF(7.00毫升)中的混合物，于70℃下搅拌过夜。添加1MHCl水溶液，直到达成pH值4为止，并以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生与6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(850毫克，87％)，将其进一步使用，无需纯化。
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯(K5)
将1M LiOH水溶液(15.0毫升，15.0毫摩尔)添加至化合物C7(2.04克，3.64毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液内。将混合物于60℃下搅拌3天，并添加1M HCl水溶液。以EtOAc萃取混合物(2x)。将合并的有机萃液以1M HCl水溶液与盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc)的纯化，产生与4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(600毫克，30％)。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：547.20.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯(K6)
将化合物D1(2.00克，3.72毫摩尔)在THF(30毫升)与1M NaOH水溶液(30毫升)中的溶液，于70℃下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液，直到达成pH＝4为止。以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(2.04克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：549.31.
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯(K7)
将化合物C8(1.00克，1.78毫摩尔)与1M LiOH水溶液(7.00毫升，7.00毫摩尔)在THF(7.00毫升)中的混合物，于70℃下搅拌过夜。添加1MHCl水溶液，直到达成pH＝4为止。以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯混合的标题化合物(976毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.06分钟；ES+：548.30.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(K8)
于化合物C9(3.03克，3.81毫摩尔)在EtOH(30毫升)中的溶液内，添加1M NaOH水溶液(15毫升)。将此混合物加热至80℃，并于此温度下搅拌2.5小时。在减压下浓缩部份混合物。以2M HCl水溶液使残留物酸化，并将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯混合的粗制标题化合物(2.70克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：710.09.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K9)
于化合物D2(595毫克，1.05毫摩尔)在EtOH(6.00毫升)中的溶液内，添加1M NaOH水溶液(2.0毫升)，并将所形成的混合物于室温下搅拌1小时，且在70℃下过夜。于减压下浓缩部份混合物，并以2MHCl水溶液使含水残留物酸化。将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(573毫克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.11分钟；ES+：534.91.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K10)
将化合物C10(1.06克，1.80毫摩尔)在EtOH(26.4毫升)中的溶液加热至70℃。添加1M NaOH水溶液(20.6毫升)，并将混合物于70℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。以1MHCl水溶液使残留物酸化至pH 1，并以EtOAc萃取(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(1.00克，95％)，将其进一步使用，无需纯化。
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(K11)
将化合物C13(762毫克，1.00毫摩尔)在EtOH(30毫升)与1M NaOH水溶液(10毫升)中的混合物，于75℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温。在减压下移除部份溶剂，并以1M HCl水溶液使残留物酸化至pH值2-3。将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-6，9-二羧酸9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯混合的粗制标题化合物(690毫克，94％)，使用的而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝1.06分钟；ES+：735.00.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯(K16)
将化合物D4(4.92克，9.12毫摩尔)在1M NaOH水溶液(75毫升)与MeOH(75毫升)中的混合物，于70℃下搅拌4.5小时。添加1M HCl水溶液，直到达成pH值约4为止。以EtOAc萃取混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(4.63克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：525.40.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(K17)
将化合物C20(1.29克，1.57毫摩尔)在EtOH(16毫升)与1M NaOH水溶液(16毫升)中的混合物加热至回流过夜。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。以1M HCl水溶液使残留物酸化，并以EtOAc萃取所形成的混合物(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯混合的粗制标题化合物(1.24克，99％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.15分钟，ES+：792.38.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K18)
使化合物C21溶于MeOH与THF的1：1-混合物(50毫升)中。添加2MNaOH水溶液(27毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。于减压下移除部份溶剂，并以1M HCl水溶液使残留物酸化至pH 1。将混合物以EtOAc萃取。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(1.91克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.09分钟，ES+：548.96.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K19)
使化合物C22(588毫克，1.00毫摩尔)溶于MeOH(30毫升)中，并添加1M NaOH水溶液(10毫升)。将所形成的悬浮液加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。将含水残留物以1M HCl水溶液处理，以达到pH值为约2-3。以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(581毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.06分钟，ES+：574.16.
(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯与(1S，5R)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯的混合物(K20)
将化合物C23(587毫克，1.00毫摩尔)在MeOH(30毫升)与1M NaOH水溶液(10毫升)中的悬浮液加热至回流，历经24小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。将含水残留物以1M HCl水溶液处理，以达到pH值为约2-3，并以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥过夜，产生与(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯与(1S，5R)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-3-烯-2，8-二羧酸8-第三-丁酯的混合物混合的粗制标题化合物(592毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.15分钟，ES+：573.20.
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯的混合物(K21)
将化合物C24(1.20克，1.67毫摩尔)在EtOH(18毫升)与1M NaOH水溶液(6.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时，并在70℃下5.5小时。使混合物冷却至室温，并在减压下部份浓缩。以2M HCl水溶液使含水残留物酸化，并将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯及(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(1.15克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.94分钟，ES+：689.19.
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯的混合物(K22)
将化合物C25(1.18克，1.67毫摩尔)在EtOH(18毫升)与1M NaOH水溶液(6.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时，并在70℃下5.5小时。使混合物冷却至室温，并在减压下部份浓缩。以2M HCl水溶液使含水残留物酸化，并将混合物以EtOAc萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯及(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(1.13克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.92分钟，ES+：677.21.
(3R，4S)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯(K23)
将化合物D7(4.31克，8毫摩尔)在MeOH(50毫升)与1M NaOH水溶液(79毫升)中的混合物，于80℃下搅拌8小时。使混合物冷却至室温，并添加2M HCl水溶液(50毫升)。将混合物以EtOAc萃取。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(4.18克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.12分钟，ES+：524.41.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K24)
将1M NaOH水溶液(6.50毫升)添加至化合物D8(1.19克，2.10毫摩尔)在EtOH(12毫升)中的溶液内。将混合物加热至70℃，历经2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。使所形成的混合物于EtOAc与2M HCl水溶液的间作分液处理。分离液相，并以EtOAc萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(1.07克，92％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：551.33.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(K25)
将化合物C27(1.58克，2.21毫摩尔)在EtOH(22毫升)与1M NaOH水溶液(22毫升)中的混合物加热至回流，历经4小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。使残留物于1M HCl水溶液与EtOAc的间作分液处理。以EtOAc萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物，伴随着(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(1.49克，98％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：688.1.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-第三-丁酯(K26)
将化合物C30(750毫克，1.14毫摩尔)在EtOH(11毫升)与1M NaOH水溶液(11毫升)中的混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，及在减压下移除溶剂。使残留物于1M HCl水溶液与EtOAc的间作分液处理。以EtOAc萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物，伴随着(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-6，9-二羧酸9-第三-丁酯(720毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.00分钟，ES+：630.15.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(K27)
将化合物C31(703毫克，1.00毫摩尔)在MeOH(30毫升)与1M NaOH水溶液(10毫升)中的混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。将含水残留物以1M HCl水溶液处理，以达到pH值为约2-3，并以EtOAc萃取混合物(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯混合的粗制标题化合物(726毫克，定量产率)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：689.50.
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯与(1S，2S，3R，5R)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯的混合物(K28)
将化合物D9(778毫克，1.32毫摩尔)在EtOH(7.5毫升)与1M NaOH水溶液(2.5毫升)中的混合物加热至70℃过夜。使混合物冷却至室温，并添加EtOAc。以2M HCl水溶液使混合物酸化，并以EtOAc萃取(3x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(740毫克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.17分钟，ES+：575.21.
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯、(1S，2S，3R，5R)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-啶3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯、(1R，2S，3R，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯及(1S，2R，3S，5R)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯的混合物(K29)
将化合物D10(1.24克，2.10毫摩尔)在EtOH(12毫升)与1M NaOH水溶液(6.50毫升)中的混合物，于70℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。使含水残留物于EtOAc与2M HCl水溶液的间作分液处理。分离液层，并以EtOAc萃取水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(1.17克，97％)，将其进一步使用，无需纯化。
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯与(3′S，4′R)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯的混合物(K30)
将化合物D12(2.74克，5.08毫摩尔)在MeOH(50毫升)与1M NaOH水溶液(50毫升)中的混合物，于70℃下搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并添加1M HCl水溶液，直到pH-7为止。在减压下移除部份溶剂，并将含水残留物以EtOAc萃取(3x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(2.10克，75％)，使用的而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.91分钟，ES+：550.15.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2，8-二羧酸8-第三-丁酯(K31)
于化合物D13(772毫克，1.31毫摩尔)在EtOH(7.00毫升)中的溶液内，添加1M NaOH水溶液(2.60毫升)，并将混合物于70℃下搅拌2小时。在减压下蒸发部份混合物，并于水与EtOAc的间作分液处理。以1M HCl水溶液使水层酸化，并以EtOAc萃取。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(706毫克，94％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.07分钟，ES+：575.17.
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯与(3′S，4′R)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯的混合物(K32)
使化合物D14(1.55克，2.82毫摩尔)溶于MeOH(28毫升)中。添加1M NaOH水溶液(14毫升)，并将混合物加热至回流，历经2小时。使混合物冷却至室温，并添加1M HCl水溶液，以达到pH＝5-6。在减压下移除部份溶剂，并将含水残留物以EtOAc萃取。以饱和NH4Cl水溶液洗涤有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使粗制物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物混合物(1.38克，89％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝0.89分钟，ES+：550.35.
(外消旋)-(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′，3′-二羧酸1′-第三-丁酯(K33)
将化合物D16(800毫克，1.38毫摩尔)在1M NaOH水溶液(14毫升)与EtOH(28毫升)中的混合物，于80℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在减压下移除部份溶剂。添加1M HCl水溶液，直到达成pH＝7为止，并以EtOAc萃取混合物(2x)。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(757毫克，99％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.05分钟，ES+：550.38.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯(L1)
使(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(300毫克，0.463毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中。添加DMF(1.8微升)与氯化草酰(52.7微升，0.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。于减压下彻底移除溶剂，并使残留物溶于CH2Cl2(7.5毫升)中。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(176毫克，0.693毫摩尔)与Et3N(97微升，0.693毫摩尔)在CH2Cl2(7.5毫升)中的溶液，历经10分钟，然后，将混合物搅拌30分钟。蒸发混合物，并使残留物于Et2O与1M HCl水溶液之间作分液处理。以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤有机离份。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。将此残留物(402毫克，0.455毫摩尔)与NaOEt(21％，在EtOH中，0.257毫升，0.683毫摩尔)在EtOH(2.84毫升)中的溶液，于80℃下加热过夜。在减压下蒸发混合物，并使残留物溶于Et2O中。将此混合物以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC的纯化，产生标题化合物(300毫克)。
(1R，5S)-6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸第三-丁酯(L2)
于实例4(6.77毫摩尔)在THF(67.7毫升)中的溶液内，添加三苯甲基溴(2.298克，7.11毫摩尔)与Et3N(2.85毫升，20.31毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后于1小时间隔下，再添加2份各10％的试剂。在减压下蒸发溶剂，并使残留物藉FC纯化，而得(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3-三苯甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺(5.21毫摩尔)。于此化合物(5.21毫摩尔)在CH2Cl2(52.1毫升)中的溶液内，添加Boc2O(2.84克，13.03毫摩尔)与DIPEA(2.73毫升，15.63毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，并在减压下蒸发溶剂。使残留物藉FC纯化，而得(1R，5S)-6-{环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3-三苯甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸第三-丁酯(4.46毫摩尔)。将此化合物(4.46毫摩尔)在AcOH(34.9毫升)与水(3.48毫升)中的溶液，于60℃下加热1小时17分钟。蒸发溶剂，并以共沸方式与庚烷再一次蒸发(2x)，且藉硅胶层析纯化，而得标题化合物。
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯(L3)
将化合物K1(3.15克，5.75毫摩尔)、DIPEA(2.97毫升，23.0毫摩尔)、DMAP(175毫克，1.44毫摩尔)、HOBt(970毫克，7.19毫摩尔)及EDC·HCl(1.65克，8.63毫摩尔)在CH2Cl2(110毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(4.38克，17.3毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌8天。以CH2Cl2稀释混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷3：7)的纯化，产生标题化合物(3.45克，77％)。LC-MS：tR＝1.28分钟；ES+：785.38.
5-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(L4)
于化合物K2(400毫克，0.766毫摩尔)在CH2Cl2(8毫升)中的溶液内，添加HOBt(129毫克，0.957毫摩尔)、DIPEA(0.524毫升，3.06毫摩尔)、DMAP(23.3毫克，0.191毫摩尔)、[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(291毫克，1.15毫摩尔)及EDC·HCl(220毫克，1.15毫摩尔)。将混合物搅拌24小时，并以CH2Cl2稀释。将混合物以1M HCl水溶液与水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。藉FC(EtOAc/庚烷/CH2Cl2 3：6：1，具有1％ Et3N)纯化，产生标题化合物(406毫克，70％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：759.42.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(L5)
将化合物K3(805毫克，1.05毫摩尔)、DIPEA(0.72毫升，4.20毫摩尔)、DMAP(32.1毫克，0.263毫摩尔)、HOBt(177毫克，1.31毫摩尔)及EDC·HCl(302毫克，1.58毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时。添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(535毫克，2.10毫摩尔)，并将混合物搅拌4天。再一次添加EDC·HCl(140毫克，0.709毫摩尔)、HOBt(100毫克，0.741毫摩尔)及[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(270毫克，1.06毫摩尔)。将混合物搅拌6天，并添加EDC·HCl(100毫克，0.506毫摩尔)与HOBt(30毫克，0.222毫摩尔)。将混合物搅拌24小时，且以更多CH2Cl2稀释。以1M HCl水溶液(2x)与10％ Na2CO3水溶液(1x)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9)的纯化，产生标题化合物(580毫克，55％)。LC-MS：tR＝1.32分钟；ES+：1003.40.
5′-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L6)
将化合物K4(484毫克，0.925毫摩尔)、[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(352毫克，1.39毫摩尔)、HOBt(156毫克，1.16毫摩尔)、DMAP(28.3毫克，0.232毫摩尔)、DIPEA(0.631毫升，3.69毫摩尔)及EDC·HCl(265毫克，1.38毫摩尔)在CH2Cl2(8毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。添加CH2Cl2，并将混合物与1M HCl水溶液(1x)、水(1x)及盐水(1x)一起搅拌。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49→1：19，具有2％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(570毫克，81％)。LC-MS：tR＝1.28分钟；ES+：607.46.
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-5-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(L7)
将化合物K5(6004毫克，1.10毫摩尔)、[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(334毫克，1.32毫摩尔)、HOBt(185毫克，1.37毫摩尔)、DMAP(33.6毫克，0.285毫摩尔)、DIPEA(0.751毫升，4.39毫摩尔)及EDC·HCl(315毫克，1.64毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的混合物，于室温下搅拌2天。使混合物经过以1M HCl水溶液预洗涤的
Figure A200780004352D0114104626QIETU
(0.6克)过滤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发。残留物藉FC(EtOAc/庚烷/CH2Cl2 3：1：6，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(784毫克，91％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：782.54.
5-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(L8)
将化合物K2(500毫克，0.957毫摩尔)、[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(300毫克，1.18毫摩尔)、DIPEA(0.655毫升，3.83毫摩尔)、DMAP(29.3毫克，0.240毫摩尔)、HOBt(162毫克，1.20毫摩尔)及EDC·HCl(275毫克，1.43毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的混合物，于室温下搅拌48小时。使混合物经过以1M HCl水溶液预洗涤的
Figure A200780004352D01141
(0.6克)过滤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷/CH2Cl2 3：1：6，具有1％Et3N)的纯化，产生标题化合物(650毫克，89％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：758.52.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L9)
将化合物K6(1.00克，1.82毫摩尔)、[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(694毫克，2.94毫摩尔)、HOBt(307毫克，2.28毫摩尔)、DMAP(55.1毫克，0.456毫摩尔)、DIPEA(1.24毫升，7.26毫摩尔)及EDC·HCl(1.49克，2.72毫摩尔)在CH2Cl2(16毫升)中的混合物搅拌24小时。以CH2Cl2稀释混合物，并以1M HCl水溶液、水及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷/CH2Cl2，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(1.24克，87％)。LC-MS：tR＝1.23分钟；ES+：784.40.
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-5′-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L10)
将化合物K7(500毫克，0.913毫摩尔)、[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(347毫克，1.37毫摩尔)、HOBt(154毫克，1.14毫摩尔)、DMAP(27.9毫克，0.228毫摩尔)、DIPEA(0.623毫升，3.63毫摩尔)及EDC·HCl(261毫克，1.63毫摩尔)在CH2Cl2(8.0毫升)中的混合物搅拌24小时。以CH2Cl2稀释混合物，并将混合物以1M HCl水溶液水及盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(丙酮/庚烷3：1→丙酮，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(344毫克，48％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：783.39.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-6-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯(L11)
于化合物K8(1.00克，1.41毫摩尔)在CH2Cl2(17毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加DIPEA(0.965毫升，5.64毫摩尔)、DMAP(43.1毫克，353毫摩尔)、HOBt(238毫克，1.76毫摩尔)及EDC·HCl(675毫克，3.53毫摩尔)。将此混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(664毫克，2.61毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3天。将EDC·HCl(270毫克，1.37毫摩尔)与HOBt(190毫克，1.41毫摩尔)添加至混合物中，将其在室温下搅拌2天。将EDC·HCl(135毫克，0.684毫摩尔)添加至反应混合物中，将其搅拌2天。将EDC·HCl(135毫克，0.684毫摩尔)、HOBt(95毫克，0.704毫摩尔)及[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(359毫克，1.41毫摩尔)添加至反应混合物中，将其在室温下搅拌6天。添加CH2Cl2，且以1M HCl水溶液(3x)，及以NaHCO3(1x)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→1：3→1：2→1：1→2：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(722毫克，54％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：783.39.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L12)
于化合物K9(573毫克，1.04毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.713毫升，4.16毫摩尔)、DMAP(31.8毫克，0.260毫摩尔)、HOBt(176毫克，1.30毫摩尔)及EDC·HCl(499毫克，2.60毫摩尔)。将此反应混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(462毫克，1.93毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液(3x)，及以饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：5→1：3→1：1→2：1)的纯化，产生标题化合物(448毫克，56％)。LC-MS：tR＝1.25分钟；ES+：771.16.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L13)
于化合物K9(130毫克，0.236毫摩尔)在CH2Cl2(1.5毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.122毫升，0.945毫摩尔)、DMAP(7.09毫克，0.058毫摩尔)、HOBt(39.7毫克，0.294毫摩尔)及EDC·HCl(113毫克，0.592毫摩尔)。将此混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(111毫克，0.437毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液(3x)，及以饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：5→1：3→1：1→2：1)的纯化，产生标题化合物(137毫克，73％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：787.16.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯(L14)
于化合物K10(573毫克，1.00毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加DIPEA(0.685毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)及EDC·HCl(479毫克，2.50毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(381毫克，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌6天。以EtOAc稀释反应混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷30：70)的纯化，产生标题化合物(492毫克，61％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：808.22.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯(L15)
于化合物K11(680毫克，0.926毫摩尔)在无水DMF(13.9毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加DIPEA(0.634毫升，3.70毫摩尔)、DMAP(28.2毫克，0.231毫摩尔)、HOBt(156毫克，1.16毫摩尔)及EDC·HCl(444毫克，2.32毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌75分钟，然后添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(352毫克，1.39毫摩尔)。将混合物搅拌6天，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于EtOAc中，并将所形成的混合物以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1/1)的纯化，产生标题化合物(373毫克，42％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：970.38.
5′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L20)
将化合物K4(700毫克，1.34毫摩尔)、[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(409毫克，1.60毫摩尔)、DIPEA(0.915毫升，5.35毫摩尔)、DMAP(40.9毫克，0.335毫摩尔)、HOBt(226毫克，1.67毫摩尔)及EDC·HCl(384毫克，2.00毫摩尔)在CH2Cl2(2.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌48小时。使混合物经过以1M HCl水溶液预洗涤的
Figure A200780004352D01171
过滤，并以CH2Cl2溶离。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉HPLC(x-Bridge管柱，乙/H2O+0.05％甲酸，10：90→90：10，历经6分钟)的纯化，产生标题化合物(249毫克，25％)。LC-MS：tR＝1.29分钟；ES+：1004.42.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L21)
将化合物K16(1.00克，1.90毫摩尔)、[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(485毫克，1.90毫摩尔)、DIPEA(1.30毫升，7.61毫摩尔)、DMAP(58.1毫克，0.476毫摩尔)、HOBt(221毫克，2.38毫摩尔)及EDC·HCl(547毫克，2.86毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌24小时。添加EDC·HCl(250毫克，1.27毫摩尔)，并将混合物再一次搅拌24小时。添加EDC·HCl(100毫克，0.506毫摩尔)，并将混合物再一次搅拌24小时。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液、水及盐水洗涤溶液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 98：2％→95：5)的纯化，产生标题化合物(414毫克，29％)。LC-MS：tR＝1.19分钟；ES+：763.60.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-6-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(L22)
将化合物K17(1.24克，1.57毫摩尔)、DIPEA(1.07毫升，6.27毫摩尔)、DMAP(47.9毫克，0.392毫摩尔)、HOBt(300毫克，1.96毫摩尔)及EDC·HCl(751毫克，3.92毫摩尔)在CH2Cl2(24.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌3小时。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(738毫克，2.90毫摩尔)，并将混合物搅拌11天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液、水及盐水洗涤溶液。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷9：1)的纯化，产生标题化合物(850毫克，53％)。LC-MS：tR＝1.24分钟；ES+：1028.60.
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-5-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸第三-丁酯(L23)
将化合物K5(700毫克，1.28毫摩尔)、[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(391毫克，1.54毫摩尔)、DIPEA(0.876毫升，5.12毫摩尔)、DMAP(39.2毫克，0.321毫摩尔)、HOBt(216毫克，1.60毫摩尔)及EDC·HCl(368毫克，1.92毫摩尔)在CH2Cl2(2.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌2天。使混合物经过以1M HCl水溶液预洗涤的
Figure A200780004352D01191
过滤，并使用CH2Cl2作为溶离剂。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷2：8)的纯化，产生标题化合物(548毫克，55％)。LC-MS：tR＝1.16分钟.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯(L24)
于化合物K19(574毫克，1.00毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加DIPEA(0.685毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)及EDC·HCl(479毫克，2.50毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(381毫克，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌6天。以EtOAc稀释混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(486毫克，60％)。LC-MS：tR＝1.21分钟；ES+：809.21.
(1R，5S)-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯与(1S，5RS)-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯的混合物(L25)
于化合物K20(574毫克，1.00毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加：DIPEA(0.685毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)及EDC·HCl(479毫克，2.50毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(381毫克，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌6天。以EtOAc稀释混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷30：70)的纯化，产生标题化合物混合物(525毫克，65％)。LC-MS：tR＝1.31分钟；ES+：810.26.
(1R，5S)-8-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯与(1S，5R)-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯的混合物(L26)
于化合物K21(1.15克，1.67毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加：DIPEA(1.14毫升，6.67毫摩尔)、DMAP(50.8毫克，0.416毫摩尔)、HOBt(282毫克，2.08毫摩尔)及EDC·HCl(799毫克，4.17毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(719毫克，3.00毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌18天。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：7→1：5→1：3→1：1→2：1)的纯化，产生标题化合物混合物(559毫克，37％)。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：912.08.
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯的混合物(L27)
于化合物K22(1.13克，1.67毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加：DIPEA(1.14毫升，6.67毫摩尔)、DMAP(50.8毫克，0.416毫摩尔)、HOBt(282毫克，2.08毫摩尔)及EDC·HCl(799毫克，4.17毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(719毫克，3.00毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌18天。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：7→1：5→1：3→1：1→2：1)的纯化，产生标题化合物混合物(581毫克，39％)。LC-MS：tR＝1.04分钟；ES+：898.10.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-6-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙基)酯(L28)
于化合物K3(894毫克，1.16毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加：DIPEA(0.797毫升，4.66毫摩尔)、DMAP(35.6毫克，0.292毫摩尔)、HOBt(197毫克，1.46毫摩尔)及EDC·HCl(558毫克，2.91毫摩尔)。将此混合物在室温下搅拌45分钟，并添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(548毫克，2.15毫摩尔)。将混合物搅拌18天。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→1：3→1：2→1：1→2：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(325毫克，28％)。LC-MS：tR＝1.29分钟；ES+：1004.42.
(3R，4S)-3-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L29)
将化合物K23(399毫克，0.761毫摩尔)、[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(194毫克，0.761毫摩尔)、HOBt(129毫克，0.952毫摩尔)、DMAP(23.2毫克，0.190毫摩尔)、DIPEA(0.521毫升，3.05毫摩尔)及EDC·HCl(219毫克，1.14毫摩尔)在CH2Cl2(8.00毫升)中的混合物，于室温下搅拌24小时。再一次添加HOBt(129毫克，0.952毫摩尔)、DMAP(23.2毫克，0.190毫摩尔)、DIPEA(0.521毫升，3.05毫摩尔)及EDC·HCl(219毫克，1.14毫摩尔)，并将混合物搅拌6小时。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液与盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(105毫克，18％)。LC-MS：tR＝1.21分钟；ES+：762.49.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L30)
将化合物K24(1.08克，1.95毫摩尔)、DIPEA(1.34毫升，7.80毫摩尔)、DMAP(59.6毫克，0.488毫摩尔)、HOBt(329毫克，2.44毫摩尔)及EDC·HCl(561毫克，2.93毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)中的混合物，于室温下搅拌15分钟。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(701毫克，2.93毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌4天。添加CH2Cl2(250毫升)，并将混合物以1M HCl水溶液(2x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：10)的纯化，产生标题化合物(710毫克，47％)。LC-MS：tR＝1.24分钟；ES+：774.41.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三-丁酯9-(2，2，2-三氯-l1-二甲基-乙基)酯(L31)
将化合物K17(940毫克，1.19毫摩尔)、EDC·HCl(569毫克，2.67毫摩尔)、HOBt(227毫克，1.49毫摩尔)、DMAP(36.3毫克，0.297毫摩尔)及DIPEA(0.814毫升，4.75毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的混合物，于室温下搅拌3小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(558毫克，2.20毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液，及以饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 65：35→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(560毫克，45％)。LC-MS：tR＝1.30分钟；ES+：1027.30.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯(L32)
将化合物K25(1.45克，2.17毫摩尔)、EDC·HCl(1.04克，5.42毫摩尔)、HOBt(414毫克，2.71毫摩尔)、DMAP(66.1毫克，0.541毫摩尔)及DIPEA(1.48毫升，8.67毫摩尔)在CH2Cl2(32毫升)中的混合物，于室温下搅拌3小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(961毫克，4.01毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌24小时。再一次添加EDC·HCl(1.04克，5.42毫摩尔)、HOBt(414毫克，2.71毫摩尔)及DMAP(催化量)，并将混合物于室温下搅拌6天。再一次添加EDC·HCl(1.04克，5.42毫摩尔)、HOBt(414毫克，2.71毫摩尔)及DMAP(催化量)，且将混合物在室温下搅拌6天。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液，及以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 7：3)的纯化，产生标题化合物(990毫克，50％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：909.39.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸第三-丁酯(L33)
将化合物K26(720毫克，1.14毫摩尔)、EDC·HCl(548毫克，2.86毫摩尔)、HOBt(219毫克，1.43毫摩尔)、DMAP(34.9毫克，0.286毫摩尔)及DIPEA(0.783毫升，4.75毫摩尔)在CH2Cl2(17毫升)中的混合物，于室温下搅拌3小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(537毫克，2.12毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌24小时。再一次添加EDC·HCl(548毫克，2.86毫摩尔)、HOBt(219毫克，1.43毫摩尔)及DMAP(催化量)，并将混合物在室温下搅拌1天。再一次添加EDC·HCl(548毫克，2.86毫摩尔)、HOBt(219毫克，1.43毫摩尔)及DMAP(催化量)，且将混合物于室温下搅拌1天。再一次添加EDC·HCl(548毫克，2.86毫摩尔)、HOBt(219毫克，1.43毫摩尔)及DMAP(催化量)，并将混合物在室温下搅拌6天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液，及以饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc)的纯化，产生标题化合物(550毫克，56％)。LC-MS：tR＝1.20分钟；ES+：865.11.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸第三-丁酯(L34)
将化合物K26(1.13克，1.79毫摩尔)、EDC·HCl(860毫克，4.49毫摩尔)、HOBt(343毫克，2.24毫摩尔)、DMAP(54.9毫克，0.449毫摩尔)及DIPEA(1.23毫升，7.18毫摩尔)在CH2Cl2(27毫升)中的混合物，于室温下搅拌3小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(795毫克，3.32毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌3天。再一次添加EDC·HCl(354毫克，1.79毫摩尔)、HOBt(242毫克，1.79毫摩尔)及DMAP(催化量)，并将混合物于室温下搅拌2天。再一次添加EDC·HCl(354毫克，1.79毫摩尔)、HOBt(242毫克，1.79毫摩尔)及DMAP(催化量)，并将混合物在室温下搅拌1天。再一次添加EDC·HCl(177毫克，0.90毫摩尔)、HOBt(121毫克，0.90毫摩尔)及DMAP(催化量)，且将混合物于室温下搅拌5天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液，及以饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷7：3→EtOAc→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物(560毫克，37％)。LC-MS：tR＝1.19分钟；ES+：851.36.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三-丁酯(L35)
将化合物K27(689毫克，1.00毫摩尔)、DIPEA(0.685毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)及EDC·HCl(479毫克，2.50毫摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物，于室温下搅拌45分钟。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(381毫克，1.50毫摩尔)，并将混合物搅拌6天。以EtOAc稀释混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷40：60)的纯化，产生标题化合物(452毫克，49％)。LC-MS：tR＝1.23分钟；ES+：924.18.
(1R，2R，3S，5S)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯与(1S，2S，3R，5R)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯的混合物(L36)
将化合物K28(742毫克，1.29毫摩尔)、DIPEA(0.883毫升，5.16毫摩尔)、DMAP(39.5毫克，0.323毫摩尔)、HOBt(218毫克，1.61毫摩尔)、EDC·HCl(371毫克，1.94毫摩尔)及[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(464毫克，1.94毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的混合物，于室温下搅拌24小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(155毫克，0.647毫摩尔)，并将混合物搅拌3天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：9→1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(470毫克，46％)。LC-MS：tR＝1.31分钟；ES+：798.29.
(1R，2R，3S，5S)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯与(1S，2S，3R，5R)-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯的混合物(L37)
将化合物K29(577毫克，1.00毫摩尔)、DIPEA(0.684毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)、EDC·HCl(288毫克，1.50毫摩尔)及[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(240毫克，1.00毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的混合物，于室温下搅拌7天。添加DIPEA(0.171毫升，1.00毫摩尔)、HOBt(135毫克，1.00毫摩尔)及EDC·HCl(197毫克，1.00毫摩尔)，并将混合物搅拌3天。添加EDC·HCl(98毫克，0.50毫摩尔)，并将混合物搅拌3天。以CH2Cl2(80毫升)稀释混合物，且以1M HCl水溶液(2x)与10％Na2CO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(150毫克，19％)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：799.41.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L38)
将化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)、DIPEA(0.746毫升，4.36毫摩尔)、DMAP(33.3毫克，0.273毫摩尔)、HOBt(184毫克，1.36毫摩尔)、EDC·HCl(313毫克，1.64毫摩尔)及[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(261毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，于室温下搅拌3天。添加EDC·HCl(200毫克，1.02毫摩尔)，并将混合物搅拌6天。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液、水及盐水洗涤混合物，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(624毫克，74％)。LC-MS：tR＝1.05分钟；ES+：771.30.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-2-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸第三-丁酯(L39)
于化合物K1(548毫克，1.00毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加：DIPEA(0.685毫升，4.00毫摩尔)、DMAP(30.5毫克，0.250毫摩尔)、HOBt(169毫克，1.25毫摩尔)及EDC·HCl(479毫克，2.50毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌45分钟，并添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(361毫克，1.50毫摩尔)。将混合物搅拌6天。以EtOAc稀释混合物，并以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(1x)洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷→EtOAc/庚烷50：50)的纯化，产生标题化合物(190毫克，24％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：786.19.
(3′R，4′S)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L40)
将化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)、DIPEA(0.746毫升，4.36毫摩尔)、DMAP(33.3毫克，0.273毫摩尔)、HOBt(184毫克，1.36毫摩尔)、EDC·HCl(313毫克，1.64毫摩尔)及[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(333毫克，1.31毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物，于室温下搅拌2天。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液、水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(330毫克，39％)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：788.67.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-2-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L41)
于化合物K31(706毫克，1.23毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的溶液内，添加EDC·HCl(589毫克，3.07毫摩尔)、HOBt(235毫克，1.53毫摩尔)、DIPEA(0.841毫升，4.91毫摩尔)及DMAP(37.3毫克，0.306毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，并添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺(530毫克，2.09毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3天。将EDC·HCl(118毫克，0.614毫摩尔)、HOBt(82.9毫克，0.614毫摩尔)、DMAP(15.0毫克，0.123毫摩尔)及DIPEA(0.420毫升，2.46毫摩尔)添加至反应混合物中，并将混合物搅拌7天。以CH2Cl2稀释混合物，并以1M HCl水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。将合并的有机萃液以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/EtOAc 2：8)的纯化，产生标题化合物(360毫克，36％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：810.45.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-2-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L42)
于化合物K31(1.16克，2.02毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液内，添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(484毫克，2.02毫摩尔)、DIPEA(1.04毫升，6.05毫摩尔)及TBTU(968毫克，3.02毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3天。使混合物于CH2Cl2与水的间作分液处理，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷2：3)的纯化，产生标题化合物(1.00克，62％)。LC-MS：tR＝1.21分钟；ES+：796.44.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L43)
将化合物K32(1.19克，2.17毫摩尔)在CH2Cl2(22毫升)中的溶液，以TBTU(833毫克，2.60毫摩尔)与DIPEA(1.11毫升，6.49毫摩尔)处理，并将所形成的溶液于室温下搅拌30分钟。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(649毫克，2.71毫摩尔)，并将所形成的溶液在室温下搅拌3小时。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(162毫克，0.678毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，并倾倒于饱和NaHCO3水溶液中。以EtOAc萃取所形成的混合物(3x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷50：50)的纯化，产生标题化合物混合物(2.34克，定量产率)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：773.46.
(外消旋)-(1R＊，2R＊，3S＊，5S＊)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-2-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(L44)
于化合物K31(620毫克，1.08毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内，添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(275毫克，1.08毫摩尔)、DIPEA(3.24毫摩尔)及TBTU(1.61毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌3天。添加CH2Cl2，并以水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc1：1)的纯化，产生标题化合物(450毫克，51％)。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：811.48.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L45)
将化合物K6(700毫克，1.28毫摩尔)、DMF(催化量)及氯化草酰(0.140毫升，1.68毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中。添加Et3N(0.267毫升，1.92毫摩尔)与[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(488毫克，1.92毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌30分钟。以1M HCl水溶液与盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制标题化合物(670毫克，67％)，将其进一步使用，无需纯化。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：785.31.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-{[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L46)
将氯化草酰(0.140毫升，1.66毫摩尔)添加至化合物K6(700毫克，1.28毫摩尔)在甲苯(22毫升)与DMF(0.020毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(17毫升)中，并添加Et3N(0.266毫升，1.91毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-乙酰胺(484毫克，1.91毫摩尔)在CH2Cl2(7.0毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，并以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物(502毫克，50％)。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：783.27.
(3′R，4′S)-3′-{[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L47)
将氯化草酰(0.136毫升，1.57毫摩尔)添加至化合物K30(720毫克，1.31毫摩尔)在甲苯(20毫升)与DMF(3滴)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌80分钟。在减压下移除溶剂，并在CH2Cl2(30毫升)中稀释残留物。添加Et3N(0.540毫升，3.90毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-乙酰胺(489毫克，1.94毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，并以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(778毫克，77％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：784.23.
(3′R，4′S)-3′-{[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L48)
将氯化草酰(0.136毫升，1.57毫摩尔)添加至化合物K32(720毫克，1.31毫摩尔)在甲苯(20毫升)与DMF(3滴)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌80分钟。在减压下移除溶剂，并在CH2Cl2(30毫升)中稀释残留物。添加Et3N(0.540毫升，3.90毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-乙酰胺(489毫克，1.94毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(671毫克，66％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：784.23.
(3′R，4′S)-3′-({2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L49)
将氯化草酰(0.136毫升，1.57毫摩尔)添加至化合物K30(720毫克，1.31毫摩尔)在甲苯(20毫升)与DMF(3滴)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌80分钟。在减压下移除溶剂，并于CH2Cl2(30毫升)中稀释残留物。添加Et3N(0.540毫升，3.90毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺(621毫克，1.94毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，且将混合物于室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，及以饱和NH4Cl水溶液与10％Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(870毫克，79％)。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：854.24.
(3′R，4′S)-3′-({2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L50)
将氯化草酰(0.136毫升，1.57毫摩尔)添加至化合物K32(720毫克，1.31毫摩尔)在甲苯(20毫升)与DMF(3滴)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌80分钟。在减压下移除溶剂，并于CH2Cl2(30毫升)中稀释残留物。添加Et3N(0.540毫升，3.90毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-3，3，3-三氟-丙酰胺(625毫克，1.95毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，且以饱和NH4Cl水溶液与10％Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9)的纯化，产生标题化合物混合物(840毫克，76％)。LC-MS：tR＝1.02分钟；ES+：854.28.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-({5-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L51)
将氯化草酰(0.122毫升，1.44毫摩尔)添加至化合物K6(659毫克，1.20毫摩尔)在甲苯(25毫升)与DMF(3滴)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌80分钟。在减压下移除溶剂，并于CH2Cl2(30毫升)中稀释残留物。添加Et3N(0.459毫升，3.30毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(463毫克，1.32毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9)的纯化，产生标题化合物(600毫克，62％)。LC-MS：tR＝1.23分钟；ES+：881.76.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L52)
将MCPBA(332毫克，1.34毫摩尔)添加至化合物L45(960毫克，1.22毫摩尔)在CH2Cl2(12毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌过夜，并再一次添加MCPBA(50毫克，0.290毫摩尔)。将混合物搅拌5小时，并添加EtOAc。以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：9)的纯化，产生仍然与化合物L45混合的标题化合物。使此混合物溶于CH2Cl2(12毫升)中，并再一次添加MCPBA(100毫克，0.406毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时，并以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl22.5：97.5→5：95，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(660毫克，66％)。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：800.75.
(3′R，4′S)-3′-({5-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({5-[(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-甲基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L53)
于化合物K32(623毫克，1.13毫摩尔)在甲苯(18毫升)中的溶液内，在室温下，连续添加DMF(一滴)与氯化草酰(0.117毫升，1.36毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并使粗制物于高真空下干燥。使粗产物溶于CH2Cl2(20毫升)中。添加Et3N(0.47毫升，3.39毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(475毫克，1.35毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌45分钟。添加CH2Cl2(20毫升)，且以饱和NH4Cl水溶液(1x)与10％Na2CO3水溶液(1x)洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(庚烷/EtOAc 1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(860毫克，86％)。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：884.86.
(外消旋)-[3R＊，4S＊)-3-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L54)
将氯化草酰(0.211毫升，2.49毫摩尔)添加至化合物K6(1.14克，2.07毫摩尔)与DMF(3滴)在甲苯(65毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌45分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下完全地干燥，并溶于CH2Cl2(35毫升)中。添加Et3N(0.710毫升，5.10毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。添加N-[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(540毫克，2.04毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(490毫克，36％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：797.52.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-({5-[2-(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-乙基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L55)
将氯化草酰(0.120毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加Et3N(0.221毫摩尔，1.59毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(386毫克，1.06毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，并以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(620毫克，49％)。LC-MS：tR＝1.25分钟；ES+：895.57.
(3′R，4′S)-3′-({5-[2-(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-乙基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({5-[2-(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-乙基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L56)
将氯化草酰(0.120毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌30分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加Et3N(0.221毫升，1.59毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(405毫克，1.11毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，且以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(240毫克，24％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：898.60.
(3′R，4′S)-3′-({5-[2-(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-乙基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({5-[2-(第三-丁氧羰基-环丙基-胺基)-乙基]-2-氯-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L57)
将氯化草酰(0.150毫升，1.77毫摩尔)添加至化合物K32(750毫克，1.36毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(33毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌90分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(26毫升)中，并添加Et3N(0.227毫升，1.63毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-环丙基-胺甲基酸第三-丁酯(398毫克，1.09毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟，且在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(796毫克，65％)。LC-MS：tR＝1.08分钟；ES+：898.61.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L58)
将氯化草酰(0.147毫升，1.73毫摩尔)添加至化合物K16(700毫克，1.33毫摩尔)与DMF(0.02毫升)在甲苯(29毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥30分钟，并以CH2Cl2(38毫升)稀释。添加Et3N(0.345毫升，2.48毫摩尔)与[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(448毫克，1.66毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1.5小时，并添加更多CH2Cl2。将混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物(480毫克，47％)。LC-MS：tR＝1.16分钟；ES+：779.56.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-[(5-{[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-甲基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L59)
将氯化草酰(0.120毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，并于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加Et3N(0.221毫升，1.59毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(458毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，并以1M HCl水溶液与盐水萃取。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(700毫克，71％)。LC-MS：tR＝1.22分钟；ES+：905.53.
(3′R，4′S)-3′-[(5-{[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-甲基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(5-{[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-甲基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L60)
将氯化草酰(0.150毫升，1.77毫摩尔)添加至化合物K32(750毫克，1.36毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(33毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，并于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，并添加Et3N(0.227毫升，1.63毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(409毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(759毫克，62％)。LC-MS：tR＝1.06分钟；ES+：908.57.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L61)
将氯化草酰(0.150毫升，1.77毫摩尔)添加至化合物K32(750毫克，1.36毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(33毫升)中的溶液内。将混合物搅拌1小时，并于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，并添加Et3N(0.227毫升，1.63毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-环丙基-乙酰胺(304毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(737毫克，72％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：812.57.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L62)
将氯化草酰(0.143毫升，1.69毫摩尔)添加至化合物K32(716毫克，1.30毫摩尔)与DMF(0.02毫升)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2.5小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(32毫升)中，并添加Et3N(0.378毫升，2.70毫摩尔)。添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(455毫克，1.80毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加更多CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物混合物(810毫克，79％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：786.60.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L63)
将氯化草酰(0.119毫升，1.37毫摩尔)添加至化合物K32(630毫克，1.14毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(25毫升)中的溶液内。将混合物搅拌2小时，并于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(31毫升)中，并添加Et3N(0.580毫升，4.17毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-乙基-乙酰胺(370毫克，1.39毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，及在减压下移除溶剂。添加更多CH2Cl2，且将混合物以10％ Na2CO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷4：1)的纯化，产生标题化合物混合物(700毫克，77％)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：800.70.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L64)
将氯化草酰(0.152毫升，1.80毫摩尔)添加至化合物K32(761毫克，1.38毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(32毫升)中的溶液内。将混合物搅拌75分钟，并于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(42毫升)中，并添加Et3N(0.378毫升，2.70毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-丙酰胺(480毫克，1.80毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。添加更多CH2Cl2，且将混合物以1M HCl水溶液与盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物混合物(990毫克，90％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：798.74.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-({2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L65)
将氯化草酰(0.211毫升，2.49毫摩尔)添加至化合物K6(1.14克，2.07毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(65毫升)中的溶液内。将混合物搅拌45分钟，于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2(35毫升)中，并添加Et3N(0.710毫升，5.10毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加环丙烷羧酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基酰胺(474毫克，1.70毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加更多CH2Cl2。以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→1：1)的纯化，产生标题化合物(610毫克，36％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：809.54.
(3′R，4′S)-3′-({2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L66)
将氯化草酰(0.141毫升，1.66毫摩尔)添加至化合物K32(704毫克，1.28毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物搅拌2.5小时，于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2(39毫升)中，并添加Et3N(0.347毫升，2.48毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加环丙烷羧酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基酰胺(461毫克，1.65毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加更多CH2Cl2。以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物混合物(1.03克，99％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：812.64.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[2-氯基-5-(甲氧羰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L67)
将氯化草酰(0.211毫升，7.46毫摩尔)添加至化合物K6(1.14克，2.07毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(65毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌45分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，并溶于CH2Cl2(35毫升)中。添加Et3N(0.710毫升，5.10毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯(457毫克，1.70毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：3→1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物(620毫克，37％)。LC-MS：tR＝1.15分钟；ES+：799.50.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(甲氧羰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(甲氧羰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L68)
将氯化草酰(0.113毫升，1.31毫摩尔)添加至化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1.5小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，并溶于CH2Cl2(26毫升)中。添加Et3N(0.455毫升，3.27毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯(293毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌45分钟。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(860毫克，89％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：802.55.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(甲氧羰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(甲氧羰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L69)
将氯化草酰(0.113毫升，1.31毫摩尔)添加至化合物K32(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1.5小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，并溶于CH2Cl2(26毫升)中。添加Et3N(0.455毫升，3.27毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-胺甲基酸甲酯(293毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌45分钟。添加更多CH2Cl2，并以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(630毫克，72％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：802.55.
(3′R，4′S)-3′-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L70)
将氯化草酰(0.240毫升，2.83毫摩尔)添加至化合物K30(1.20克，2.18毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，在减压下移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥15分钟。使残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加Et3N(0.456毫升，3.28毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加N-[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(611毫克，2.29毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷1：1→7：3)的纯化，产生标题化合物混合物(1.36克，78％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：798.37.
(3′R，4′S)-3′-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L71)
将氯化草酰(0.143毫升，1.69毫摩尔)添加至化合物K32(716毫克，1.30毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，在减压下移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥15分钟。使残留物溶于CH2Cl2(13毫升)中，并添加Et3N(0.362毫升，2.60毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加N-[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(364毫克，1.37毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物混合物(550毫克，53％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：798.36.
(3′R，4′S)-3′-[(5-{[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-甲基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(5-{[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-甲基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L72)
将氯化草酰(0.120毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，在减压下移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥15分钟。使残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加Et3N(0.221毫升，1.49毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(400毫克，1.11毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。将残留物以庚烷与EtOAc的8：2混合物研制，并过滤。使滤液在减压下蒸发。粗制物藉两次FC(EtOAc/庚烷1：4→EtOAc；第二次MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物混合物(230毫克，24％)。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：908.32.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L73)
将氯化草酰(0.146毫升，1.65毫摩尔)添加至化合物K30(700毫克，1.27毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(30毫升)中，并添加Et3N(0.266毫升，1.91毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-环丙基-乙酰胺(355毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌90分钟，并将混合物以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物混合物(742毫克，72％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：812.67.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L74)
将氯化草酰(0.146毫升，1.65毫摩尔)添加至化合物K30(700毫克，1.27毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(30毫升)中，并添加Et3N(0.266毫升，1.91毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(322毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，并以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物混合物(637毫克，64％)。LC-MS：tR＝0.98分钟；ES+：786.62.
(3′R，4′S)-3′-({2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-({2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-胺甲酰基)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L75)
将氯化草酰(0.146毫升，1.65毫摩尔)添加至化合物K30(700毫克，1.27毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(30毫升)中，并添加Et3N(0.266毫升，1.91毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加环丙烷羧酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基酰胺(355毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生标题化合物混合物(496毫克，48％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：812.68.
(3′R，4′S)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L76)
将氯化草酰(0.156毫升，1.77毫摩尔)添加至化合物K30(750毫克，1.36毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，并添加Et3N(0.284毫升，2.04毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，且添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(369毫克，1.36毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加更多CH2Cl2。以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉厚层层析(MeOH/CH2Cl21：15)的纯化，产生标题化合物混合物(418毫克，38％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：804.31.
(3′R，4′S)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L77)
将氯化草酰(0.135毫升，1.54毫摩尔)添加至化合物K32(650毫克，1.18毫摩尔)与DMF(一滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，并添加Et3N(0.247毫升，1.77毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(320毫克，1.18毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加更多CH2Cl2。以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉厚层层析(MeOH/CH2Cl2 1：15)的纯化，产生标题化合物混合物(402毫克，42％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：804.29.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-[(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L78)
于室温下，将氯化草酰(0.184毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(650毫克，1.19毫摩尔)与DMF(3滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.495毫升，3.56毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-环丙基-乙酰胺(331毫克，1.19毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(667毫克，69％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：809.17.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L79)
于室温下，将氯化草酰(0.184毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(650毫克，1.19毫摩尔)与DMF(3滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.495毫升，3.56毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(300毫克，1.19毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷4：1)的纯化，产生标题化合物(597毫克，64％)。LC-MS：tR＝1.12分钟；ES+：783.70.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-[(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L80)
于室温下，将氯化草酰(0.184毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(650毫克，1.19毫摩尔)与DMF(3滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并于减压下移除溶剂。使残留物在高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.495毫升，3.56毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-乙基-乙酰胺(316毫克，1.19毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(441毫克，47％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：797.77.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L81)
于室温下，将氯化草酰(0.184毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K6(650毫克，1.19毫摩尔)与DMF(3滴)在甲苯(20毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并于减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.495毫升，3.56毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-丙酰胺(316毫克，1.19毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物搅拌过夜。添加更多CH2Cl2，且以饱和NH4Cl水溶液与10％Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3)的纯化，产生标题化合物(640毫克，68％)。LC-MS：tR＝1.13分钟；ES+：797.75.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L82)
将氯化草酰(0.120毫升，1.42毫摩尔)添加至化合物K30(600毫克，1.09毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(26毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)中，并添加Et3N(0.227毫升，1.63毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，并添加2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-乙基-乙酰胺(291毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟，且于减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc)的纯化，产生标题化合物混合物(560毫克，64％)。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：798.32.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L83)
将氯化草酰(0.152毫升，1.80毫摩尔)添加至化合物K30(760毫克，1.38毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(32毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥15分钟，并溶于CH2Cl2(24毫升)中。添加Et3N(0.292毫升，2.08毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苄基)-丙酰胺(370毫克，1.39毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加CH2Cl2(50毫升)，并以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl2 1：49)的纯化，产生标题化合物混合物(530毫克，48％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：800.69.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3-{[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L84)
将氯化草酰(0.177毫升，2.01毫摩尔)添加至化合物K6(850毫克，1.55毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥15分钟，并溶于CH2Cl2(20毫升)中。添加Et3N(0.323毫升，2.32毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加3-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(413毫克，1.55毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97)的纯化，产生标题化合物(780毫克，63％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：797.69.
(外消旋)-(3R＊，4S＊)-3-[(5-{2-[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-乙基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-羧酸第三-丁酯(L85)
将氯化草酰(0.177毫升，2.01毫摩尔)添加至化合物K6(850毫克，1.55毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥15分钟，并溶于CH2Cl2(20毫升)中。添加Et3N(0.323毫升，2.32毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(602毫克，1.55毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌90分钟。添加CH2Cl2，且以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97)的纯化，产生标题化合物(530毫克，37％)。LC-MS：tR＝1.24分钟；ES+：919.78.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-3′-{[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L86)
将氯化草酰(0.078毫升，0.886毫摩尔)添加至化合物K33(375毫克，0.682毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥15分钟，并溶于CH2Cl2(15毫升)中。添加Et3N(0.190毫升，1.36毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加N-[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(182毫克，0.682毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1小时。添加CH2Cl2，且以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97→5：95)的纯化，产生标题化合物(776毫克，99％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：798.69.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L87)
将氯化草酰(0.175毫升，1.98毫摩尔)添加至化合物K33(840毫克，1.53毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(33毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌45分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.425毫升，3.05毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(389毫克，1.53毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1.5小时。添加CH2Cl2，且以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49)的纯化，产生标题化合物(619毫克，52％)。LC-MS：tR＝1.14分钟；ES+：786.67.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′-{[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺甲酰基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L88)
于室温下，将MCPBA(85％，212毫克，0.860毫摩尔)添加至化合物L87(615毫克，0.782毫摩尔)在CH2Cl2(19毫升)中的溶液内。将混合物搅拌4.5小时，并添加更多CH2Cl2。将混合物以1M NaOH水溶液，及以盐水洗涤。以CH2Cl2逆萃取合并的水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl21：19)的纯化，产生标题化合物(621毫克，82％)。LC-MS：tR＝1.12分钟；ES+：802.67.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[3-(R)-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[3-(R)-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L89)
将氯化草酰(0.178毫升，2.10毫摩尔)添加至化合物K30(890毫克，1.62毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(45毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.327毫升，2.35毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加3-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(470毫克，1.76毫摩尔)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1.5小时。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23：97)的纯化，产生标题化合物混合物(230毫克，18％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：800.70.
(3′R，4′S)-3′-[(5-{2-[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-乙基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(5-{2-[第三-丁氧羰基-(2，2-二氟-乙基)-胺基]-乙基}-2-氯-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L90)
将氯化草酰(0.166毫升，1.96毫摩尔)添加至化合物K30(830毫克，1.51毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(20毫升)中。添加Et3N(0.282毫升，1.35毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-(2，2-二氟-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(526毫克，1.35毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌1.5小时。添加CH2Cl2，且以1M HCl水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23：97)的纯化，产生标题化合物混合物(670毫克，54％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：922.88.
(3′R，4′S)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基氧基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-[(2-氯基-5-甲基胺甲酰基氧基甲基-苄基)-环丙基-胺甲酰基]-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L91)
将氯化草酰(0.376毫升，4.36毫摩尔)添加至化合物K30(2.00克，3.66毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(85毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(50毫升)中。添加Et3N(0.932毫升，6.70毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加甲基-胺甲基酸4-氯基-3-环丙胺基甲基-酯(660毫克，2.46毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌过夜。添加CH2Cl2，并以饱和NH4Cl水溶液与10％ Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷4：1)的纯化，产生标题化合物混合物(920毫克，51％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：802.73.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L92)
将氯化草酰(0.376毫升，4.36毫摩尔)添加至化合物K30(2.00克，3.66毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(85毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌4小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(50毫升)中。添加Et3N(0.932毫升，6.70毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加甲基-胺甲基酸2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙酯(687毫克，2.43毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌过夜。添加CH2Cl2，并以饱和NH4Cl水溶液与10％Na2CO3水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷4：1)的纯化，产生标题化合物混合物(920毫克，51％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：816.75.
(3′R，4′S)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧羰基胺基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯与(3′S，4′R)-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧羰基胺基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯的混合物(L93)
将氯化草酰(0.182毫升，2.15毫摩尔)添加至化合物K30(910毫克，1.65毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(40毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(30毫升)中。添加Et3N(0.341毫升，2.45毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加[2-(4-氯基-3-环丙胺基甲基-苯基)-乙基]-胺甲基酸甲酯(597毫克，1.64毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌30分钟。在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：1)的纯化，产生标题化合物混合物(830毫克，62％)。LC-MS：tR＝1.01分钟.
(外消旋)-(3′R＊，4′S＊)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-3′-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]二吡啶基-1′-羧酸第三-丁酯(L94)
将氯化草酰(0.078毫升，0.886毫摩尔)添加至化合物K33(375毫克，0.682毫摩尔)与DMF(1滴)在甲苯(15毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌40分钟，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥1小时，并溶于CH2Cl2(13毫升)中。添加Et3N(0.190毫升，1.36毫摩尔)，并将混合物搅拌5分钟。添加[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺(164毫克，0.682毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液，并将混合物于室温下搅拌30分钟。以1M HCl水溶液与盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49)的纯化，产生标题化合物(377毫克，48％)。LC-MS：tR＝1.19分钟；ES+：771.66.
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-3-乙酰基-6-{[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基-乙酯(M1)
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)添加至化合物L5(582毫克，0.58毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥过夜。使泡沫状残留物溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加DIPEA(0.397毫升，2.32毫摩尔)。使混合物冷却至-20℃，并添加AcCl(45微升，0.64毫摩尔)。将混合物搅拌15分钟，且以更多CH2Cl2稀释。以1M HCl水溶液与1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：4→1：3→1：2→EtOAc→MeOH/EtOAc1：19)的纯化，产生标题化合物(456毫克，53％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：946.37.
实例
实例1
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于21℃下，将化合物L1(300毫克，0.34毫摩尔)与HCl(4.0M，在1，4-二氧六环中，2.55毫升，10.2毫摩尔)混合在一起，并于21℃下搅拌过夜。在减压下蒸发混合物，并使残留物于EtOAc与1M NaOH水溶液之间作分液处理。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC的纯化，产生标题化合物(68毫克)。MS(M+1)ESI 684.
实例2
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯
如同关于化合物L1，得自(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯，但使用N-[2-氯基-5-(2-甲氧基乙基)苄基]环丙胺代替N-[2-氯基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺，接着，如同关于实例1，获得所要的化合物。MS(M+1)ESI 668.
实例3
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
如同关于化合物L1，及按关于实例1所述，此化合物自(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(WO2005/040165)与N-[2-氯基-5-(3-甲氧基丙基)苄基]环丙胺合成。MS(ESI，Q+)m/z 697.9.
实例4
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
此化合物经由实例3使用手性性HPLC(Chiracel-AD管柱)的解析而获得。旋光：[α]D 23＝+53.2(c＝0.47，CHCl3).MS(ESI，Q+)m/z 700.1.
实例5
(1S，5R)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
此化合物经由实例3使用手性性HPLC(Chiracel-AD管柱)的解析而获得。旋光：[α]D 23＝-60.1(c＝0.34，CHCl3).MS(ESI，Q+)m/z 698.3.
实例6
(外消旋)-(1R＊，5S＊)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
此化合物如同关于化合物L1，接着为实例1，自(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯(WO 2005/040165)与[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺合成。MS(ESI，Q+)m/z 686.0.
实例7
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
此化合物如同关于化合物L1，接着为实例1，自(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺合成。MS(ESI，Q+)m/z 686.1.
实例8
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苄基]-酰胺
此化合物如同关于化合物L1，接着为实例1，自(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与环丙基-[5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苄基]-胺合成。MS(ESI，Q+)m/z 664.1.
实例9
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-苄基]-酰胺
此化合物如同关于化合物L1，接着为实例1，自(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与环丙基-[5-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-苄基]-胺合成。MS(ESI，Q+)m/z 678.2.
实例10
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺
此化合物如同关于化合物L1，接着为实例1，自(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三-丁酯与环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-胺合成。MS(ESI，Q+)m/z733.9.
实例11
(1R，5S)-3-碳胺基亚胺基-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺盐酸盐
将N，N′-双(叔-丁基羰基)(112毫克，0.406毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，以EDC·HCl(121毫克，0.405毫摩尔)与DIPEA(164微升，0.936毫摩尔)处理。将所形成的溶液于室温下搅拌1小时，然后以化合物L2(250毫克，0.312毫摩尔)处理。将所形成的溶液在室温下搅拌3小时，接着倒入含有H2O(150毫升)的250毫升分液漏斗中，并以Et2O(3 x 50毫升)萃取。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉FC(己烷/EtOAc 7：3)纯化，产生经保护的尿素，为透明油。使经保护的物质按前述关于实例1，接受去除保护与纯化。MS(ESI，Q+)m/z 740.2.
实例12
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}
将CDI(5当量)、1-胺基-环丙基腈(cyclopropanecarbonitrile)(5当量)及Et3N(5当量)在DMF中的溶液，于室温下搅拌30分钟。添加化合物L2在DMF中的溶液，并将混合物搅拌过夜。以饱和NH4Cl水溶液使混合物淬灭，并以EtOAc萃取。将有机萃液以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。藉FC纯化，产生经保护的化合物，然后，将其按实例1中所述处理。藉由MS的特征鉴定(ESI，Q+)m/z 806.4.
实例13
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-环丙基酰胺6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}
按关于实例12所述，但使用环丙基胺代替1-胺基-环丙基腈。MS(ESI，Q+)m/z 783.0.
实例14
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(2-胺甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}
按关于实例12所述，但使用3-胺基-2，2-二甲基-丙酰胺代替1-胺基-环丙基腈。MS(ESI，Q+)m/z 841.8.
实例15
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
使化合物L3(3.45克，4.40毫摩尔)溶于CH2Cl2(60毫升)中，并使混合物冷却至0℃。添加HCl(4M，在二氧六环中，15毫升)。将混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下2.5小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥过夜。使残留物溶于CH2Cl2中，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤(2x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl24：96，具有0.5％Et3N)的纯化，产生外消旋标题化合物(2.18克，72％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk管柱，恒定组成条件，具有85％溶离剂B)分离，产生标题化合物(420毫克，19％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：683.31.手性性HPLC管柱：tR＝36.97分钟.
实例16
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L4(405毫克，0.535毫摩尔)在CH2Cl2(5.2毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，1.34毫升，5.36毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，并在减压下蒸发溶剂，未加热。将残留物以CH2Cl2稀释，并以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl21：19)的纯化，产生标题化合物(168毫克，48％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：657.24.
实例17
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将Zn(粉末，160毫克，2.43毫摩尔)添加至化合物M1(458毫克，0.485毫摩尔)在THF(6毫升)与AcOH(2毫升)中的经有效搅拌的溶液内。将混合物搅拌3小时，并过滤。以THF洗涤沉淀物，并在减压下蒸发滤液。使残留物于高真空下干燥，并以CH2Cl2稀释。将此混合物以1M NaOH水溶液洗涤(4x)，并使有机层以MgSO4脱水干燥，及过滤。于减压下移除溶剂。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl21：49)的纯化，产生外消旋标题化合物(210毫克，61％)。将此外消旋物藉HPLC(Chiralcel OD，恒定组成条件，具有70％溶离剂B)分离，产生标题化合物(63毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.927分钟；ES+：743.33.手性性HPLC管柱：tR＝7.6分钟.
实例18
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L6(570毫克，0.752毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，1.88毫升，7.52毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下2小时。添加1MNaOH水溶液，并将碱性混合物倾倒于具有干燥
Figure A200780004352D01541
(HM-N，5克)与1克Na2SO4的注射器上。使产物以CH2Cl2溶离，直到没有任何产物流出为止，使溶剂于减压下移除。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl23：97→5：95，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(157毫克，32％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：659.98.
实例19
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.70毫升)添加至化合物L7(730毫克，0.931毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌90分钟，并添加1M NaOH水溶液，直到达成稍微碱性的pH为止。使混合物经过过滤，并以CH2Cl2溶离。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉HPLC的纯化，产生标题化合物(130毫克，20％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：682.18.
实例20
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
使化合物L8(150毫克，0.198毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液冷却至0℃。添加HCl(4M，在二氧六环中，0.247毫升，0.988毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌1小时。再一次添加HCl(4M，在二氧六环中，0.247毫升，0.988毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌2小时。再一次添加HCl(4M，在二氧六环中，0.247毫升，0.988毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加1M NaOH水溶液，直到混合物呈稍微碱性为止。使混合物经过
Figure A200780004352D0154184837QIETU
过滤，并以CH2Cl2溶离，且使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl25：95)的纯化，产生标题化合物(57毫克，44％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：660.40.
实例21与22
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.00毫升)添加至化合物L5(819毫克，0.816毫摩尔)在CH2Cl2(9毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并使其温热至室温，历经1小时。在减压下浓缩混合物，并使残留物于高真空下干燥过夜。使残留物溶于CH2Cl2中，并将所形成的混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使此物质溶于THF(9毫升)与AcOH(3毫升)的混合物中。添加Zn粉末(534毫克，8.16毫摩尔)，并将混合物有效地搅拌4小时。于硅藻土上过滤混合物，及在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，并将所形成的混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 98：2→96：4→94：6→92：8，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物的混合物(439毫克，76％)。将此混合物藉HPLC(Chiralcel OD，恒定组成条件，具有85％溶离剂B)分离，而产生标题化合物(个别为84毫克，18％，与53毫克，12％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：701.23.手性性HPLC管柱：个别tR＝11.9与20.0分钟.
实例23
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.90毫升，19.5毫摩尔)添加至化合物L9(1.02克，1.31毫摩尔)在CH2Cl2(5.5毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物，并以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷7：3→EtOAc→MeOH/丙酮1：9)的纯化，产生标题外消旋化合物(328毫克，37％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，溶离剂B 65％→40％，历经10分钟，接着为恒定组成)分离，产生标题化合物(100毫克，29％)。LC-MS：tR＝0.95分钟；ES+：684.49.手性性HPLC管柱：tR＝20.4分钟.
实例24
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.10毫升，4.39毫摩尔)添加至化合物L10(344毫克，0.439毫摩尔)在CH2Cl2(1.20毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(庚烷/CH2Cl2/MeOH 3：6：1，具有1％Et3N→庚烷/CH2Cl2/MeOH 2：7：1，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(31毫克，10％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：683.46.
实例25
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[33.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于化合物L11(722毫克，0.763毫摩尔)在THF(9毫升)与AcOH(3毫升)中的溶液内，在室温下，分次添加Zn粉末(500毫克，7.63毫摩尔)。将此混合物于室温下有效地搅拌1小时。在硅藻土上过滤混合物，并于减压下浓缩滤液。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 98：2→96：4→94：6→92：8，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生外消旋标题化合物(305毫克，54％)。将此外消旋物藉HPLC(Chiralcel OD，恒定组成条件，具有80％溶离剂B)分离，产生标题化合物(100毫克，29％)。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：744.19.手性性HPLC管柱：tR＝10.8分钟.
实例26
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L12(448毫克，0.570毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，2.00毫升)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下90分钟。于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH96：4→95：5→94：6→93：7，总是具有0.5％ Et3N)的纯化，产生外消旋标题化合物(358毫克，93％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，梯度溶离剂B 75％→30％，历经30分钟)分离，产生标题化合物(114毫克，30％)。LC-MS：tR＝1.00分钟；ES+：673.52.手性性HPLC管柱：tR＝16.6分钟.
实例27
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L13(137毫克，0.174毫摩尔)在CH2Cl2(2.00毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，0.70毫升)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下90分钟。于减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH96：4→95：5→94：6→93：7，总是具有0.5％ Et3N)的纯化，产生外消旋标题化合物(113毫克，95％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，梯度溶离剂B 75％→30％，历经30分钟)分离，产生标题化合物(114毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.99分钟；ES+：687.20.手性性HPLC管柱：tR＝18.3分钟.
实例28
(1R，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L14(492毫克，0.627毫摩尔)在CH2Cl2(6.30毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，6.30毫升)。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。残留物藉FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(296毫克，67％)。将此外消旋物藉HPLC(Chiracel OD，恒定组成，溶离剂B 85％)分离，产生标题化合物(80毫克，28％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：708.20.手性性HPLC管柱：tR＝17.0分钟.
实例29
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将Zn(粉末，192毫克，2.94毫摩尔)添加至化合物L15(569毫克，0.587毫摩尔)在THF(8.01毫升)与AcOH(2.67毫升)中的溶液内。将混合物于室温下有效地搅拌3小时，并再一次添加Zn(192毫克，2.94毫摩尔)。将混合物搅拌1小时，并经过硅藻土过滤。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物(4x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 9：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(160毫克，36％)。将此外消旋物藉HPLC(Chiracel OD，梯度液，溶离剂B95％→50％，历经30分钟)分离，产生标题化合物(80毫克，28％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：766.17.手性性HPLC管柱：tR＝19.3分钟.
实例30
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，0.50毫升)添加至化合物L20(249毫克，0.328毫摩尔)在CH2Cl2(2.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，并添加1M NaOH水溶液，直到混合物呈稍微碱性为止。使混合物经过
Figure A200780004352D0158185421QIETU
过滤，并使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉HPLC(x-Bridge管柱，乙/H2O+0.05％ NH4OH，10：90→90：10，历经6分钟)的纯化，产生标题化合物(20毫克，9％)。
实例31
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.36毫升)添加至化合物L21(414毫克，0.543毫摩尔)在CH2Cl2(1.50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时。添加CH2Cl2，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉HPLC的纯化，产生外消旋标题化合物(211毫克，59％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，70％ B→30％ B，历经30分钟)分离，产生标题化合物(52毫克，24％)。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：663.51.手性性HPLC管柱：tR＝18.9分钟.
实例32与33
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，8.50毫升)添加至化合物L22(850毫克，0.827毫摩尔)在CH2Cl2(8.50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌60分钟。在减压下移除溶剂，并以CH2Cl2稀释残留物。将所形成的混合物以1M NaOH水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 98：2→95：5)的纯化，产生褐色油。使此油溶于THF(4.00毫升)与AcOH(0.50毫升)中。添加Zn(261毫克，3.99毫摩尔)，然后，将反应混合物于室温下有效地搅拌3小时。使混合物经过硅藻土过滤，并以EtOAc稀释滤液。将此混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 8：2→CH2Cl2/NH3，7M在甲醇中，8：2)的纯化，产生外消旋标题化合物(90毫克，11％)。将此混合物藉HPLC(RegisWhelk，恒定组成溶离剂B45％)分离，而产生标题化合物(个别为21毫克与18毫克，23％与20％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：724.22.手性性HPLC管柱：个别为tR＝18.3分钟与20.9分钟.
实例34
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.00毫升)添加至化合物L23(548毫克，0.699毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1.5小时。添加1M NaOH水溶液，直到混合物呈稍微碱性为止。分离有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉HPLC的纯化，产生标题化合物(27毫克，6％)。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：683.50.
实例35
(1R，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将化合物K18(500毫克，0.910毫摩尔)、EDC·HCl(209毫克，1.09毫摩尔)及HOBt(135毫克，1.00毫摩尔)在DMF(5毫升)中的混合物，于室温下搅拌30分钟。添加N-甲基吗啉(0.502毫升，4.55毫摩尔)与[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(462毫克，1.82毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌3天，并再一次添加EDC·HCl(210毫克，1.09毫摩尔)、HOBt(135毫克，1.00毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.500毫升，4.54毫摩尔)及5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-胺(230毫克，0.91毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌3天。以EtOAc稀释混合物，并以10％柠檬酸水溶液，以饱和NaHCO3水溶液，及以盐水洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(EtOAc/庚烷1：3)的纯化，产生酰胺偶合产物，使其在高真空下干燥。使此产物溶于HCl(4M，在二氧六环中，2毫升)中，并将此混合物在室温下搅拌1小时。于减压下移除溶剂，且以EtOAc稀释残留物。将此混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤。以EtOAc逆萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 60％)分离，产生标题化合物(41毫克，20％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：686.18.手性性HPLC管柱：tR＝12.6分钟.
实例36
(1R，5S)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
使化合物L24(486毫克，0.600毫摩尔)溶于CH2Cl2(6.00毫升)中。在室温下添加HCl(4M，在二氧六环中，6.00毫升)。将反应物于室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，并使所形成的油于高真空下干燥。残留物藉FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10)的纯化，产生标题外消旋化合物。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 60％)分离，产生标题化合物(71毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：709.18.手性性HPLC管柱：tR＝16.3分钟.
实例37
(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
使化合物L25(525毫克，0.649毫摩尔)溶于CH2Cl2(6.50毫升)中。在室温下添加HCl(4M，在二氧六环中，6.50毫升)。将反应物于室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，并使所形成的油于高真空下干燥。残留物藉FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10)的纯化，产生标题化合物，具有其相应的(1S，5R)-非对映异构物(348毫克，76％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(92毫克，20％)。LC-MS：tR＝1.01分钟；ES+：708.21.手性性HPLC管柱：tR＝9.83分钟.
实例38与39
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.00毫升)添加至化合物L26(559毫克，0.570毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。于减压下移除溶剂，并使所形成的油在高真空下干燥。将残留物以CH2Cl2稀释，并以1MNaOH水溶液洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH96：4→94：6→98：2→90：10)的纯化，产生混合标题化合物(402毫克，99％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 45％)分离，而产生标题化合物(个别为70毫克与68毫克，23％与22％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：712.59.手性性HPLC管柱：个别tR＝19.7分钟与24.6分钟.
实例40与41
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.00毫升)添加至化合物L27(581毫克，0.646毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。于减压下移除溶剂，并使所形成的油在高真空下干燥。将残留物以CH2Cl2稀释，并以1MNaOH水溶液洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH96：4→94：6→98：2→90：10)的纯化，产生混合的标题化合物(344毫克，76％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B45％)分离，而产生标题化合物(个别为53毫克与60毫克，18％与20％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：698.57.手性性HPLC管柱：个别tR＝15.5分钟与20.3分钟.
实例42与43
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
将HCl/二氧六环(4M，5.00毫升)添加至化合物L28(764毫克，0.760毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下蒸发混合物。使残留物于高真空下干燥。使残留物溶于THF(6.00毫升)与AcOH(2.00毫升)的混合物中。添加Zn(497毫克，7.60毫摩尔)，并将混合物搅拌3小时。过滤混合物，以THF洗涤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥。以EtOAc稀释残留物，并以1M NaOH水溶液洗涤(3x)。将合并的水层以EtOAc萃取(1x)。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，且在减压下移除溶剂。残留物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：9→2：8，总是具有1％ Et3N)的纯化，产生标题外消旋化合物(109毫克，20％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，而产生标题化合物(个别为4.5毫克与4.1毫克，5％与4％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：702.10.手性性HPLC管柱：个别tR＝15.5分钟与17.9分钟.
实例44
(3R，4S)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.00毫升)添加至化合物L29(103毫克，0.135毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使所形成的油在高真空下干燥。将残留物以CH2Cl2稀释，并以1MNaOH水溶液洗涤所形成的混合物(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 98：2→96：4，具有1％ Et3N)的纯化，产生标题化合物(52毫克，58％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：662.17.
实例45
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将HCl(4M，在二氧六环中，18毫升)添加至化合物L30(711毫克，0.920毫摩尔)在CH2Cl2(18毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使所形成的物质溶于CH2Cl2中，并将此混合物以1MNaOH水溶液洗涤(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生粗制外消旋化合物(580毫克，94％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(200毫克，35％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：674.24.手性性HPLC管柱：tR＝10.5分钟.
实例46与47
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将Zn(粉末，356毫克，5.45毫摩尔)添加至化合物L31(560毫克，0.545毫摩尔)在THF(5.00毫升)与冰AcOH(0.700毫升)中的溶液内。将混合物于室温下有效地搅拌5小时。使混合物经过硅藻土过滤，并与EtOAc合并。以饱和NaHCO3水溶液洗涤所形成的混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使此粗制物质溶于CH2Cl2(4.00毫升)中，并添加HCl(4M，在二氧六环中，4.00毫升)。将混合物于室温下搅拌1小时，及在减压下移除溶剂。以EtOAc稀释残留物，且将所形成的混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl21：4)的纯化，产生外消旋标题化合物混合物(150毫克，38％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，而产生标题化合物(个别为45毫克与46毫克，30％与30％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：723.23.手性性HPLC管柱：个别tR＝18.7分钟与22.9分钟.
实例48与49
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)添加至化合物L32(991毫克，1.09毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下2小时。于减压下移除溶剂，并使残留物于CH2Cl2与1M NaOH水溶液的间作分液处理。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH中的7MNH39：1→8：2)的纯化，产生混合的标题化合物(574毫克，74％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，而产生标题化合物(个别为185毫克与188毫克，36％与而37％)。LC-MS：tR＝0.83分钟；ES+：709.33.手性性HPLC管柱：个别tR＝19.7分钟与23.3分钟.
实例50
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.50毫升)添加至化合物L33(551毫克，0.636毫摩尔)在CH2Cl2(5.50毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下2小时。于减压下移除溶剂，并使残留物于CH2Cl2与1M NaOH水溶液的间作分液处理。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH中的7M NH39：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(270毫克，55％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(135毫克，31％)。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：765.14.手性性HPLC管柱：tR＝27.4分钟.
实例51
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.60毫升)添加至化合物L34(560毫克，0.657毫摩尔)在CH2Cl2(5.60毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下2小时。于减压下移除溶剂，并使残留物于EtOAc与1M NaOH水溶液的间作分液处理。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH中的7MNH39：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(385毫克，78％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(102毫克，26％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：751.37.手性性HPLC管柱：tR＝27.8分钟.
实例52与53
(1R，5S)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺与(1S，5R)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于室温下，将HCl(4M，在二氧六环中，9.80毫升)添加至化合物L35(452毫克，489毫摩尔)在CH2Cl2(4.90毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥。粗制物藉FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 80：20)的纯化，产生外消旋标题化合物混合物(277毫克，78％)。将此外消旋物藉HPLC(RegisWhelk，恒定组成溶离剂B 45％)分离，而产生标题化合物(个别为24毫克与30毫克，9％与11％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：724.19.手性性HPLC管柱：个别tR＝13.7分钟与16.9分钟.
实例54
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
将HCl(4M，在二氧六环中，8.00毫升)添加至化合物L36(474毫克，0.595毫摩尔)在CH2Cl2(8.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CH2Cl2中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH中的2M NH3/CH2Cl21：30→13：300→15：300→36：300)的纯化，产生标题化合物，具有其相应的(1S，2S，3R，5R)-非对映异构物(295毫克，71％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(85毫克，29％)。LC-MS：tR＝1.03分钟；ES+：698.27.手性性HPLC管柱：tR＝18.6分钟.
实例55
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10.0毫升)添加至化合物L37(152毫克，0.190毫摩尔)在CH2Cl2(10.0毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CH2Cl2稀释，并以1MNaOH水溶液洗涤混合物(3x)。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生具有其相应(1S，2S，3R，5R)-非对映异构物的标题化合物的粗制混合物(125毫克，94％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(24毫克，21％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：697.39.手性性HPLC管柱：tR＝13.7分钟.
实例56
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.00毫升)添加至化合物L38(624毫克，0.793毫摩尔)在CH2Cl2(2.50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(EtOAc/庚烷7：3→EtOAc/MeOH 9：1)的纯化，产生与其(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(380毫克，71％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(78毫克，21％)。LC-MS：tR＝0.82分钟；ES+：671.22.手性性HPLC管柱：tR＝18.3分钟.
实例57
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
将HCl(4M，在二氧六环中，2.40毫升)添加至化合物L39(190毫克，0.242毫摩尔)在CH2Cl2(2.40毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并使所形成的油于高真空下干燥。残留物藉FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10)的纯化，产生外消旋标题化合物(148毫克，89％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B70％)分离，产生标题化合物(7.1毫克，5％)。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：684.23.手性性HPLC管柱：tR＝20.9分钟.
实例58
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.10毫升)添加至化合物L40(360毫克，0.457毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，并在减压下移除溶剂。添加CH2Cl2，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，产生标题化合物，具有其相应的(3′S，4′R)-非对映异构物(310毫克，99％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 70％)分离，产生标题化合物(49毫克，16％)。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：688.20.手性性HPLC管柱：tR＝19.3分钟.
实例59
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L41(360毫克，0.444毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液内，在室温下，添加HCl(4M，在二氧六环中，4.00毫升)。将混合物于室温下搅拌2小时，并在减压下蒸发混合物。添加CH2Cl2，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH 9：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(120毫克，38％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(17毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.96分钟；ES+：710.37.手性性HPLC管柱：tR＝15.1分钟.
实例60
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于化合物L42(1.00克，1.26毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内，在室温下，添加HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)。将混合物于室温下搅拌3小时。使混合物蒸发至干涸，然后添加CH2Cl2。将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH中的7M NH39：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(760毫克，87％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(17毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：696.40.手性性HPLC管柱：tR＝15.1分钟.
实例61
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将化合物L43(2.14克，2.77毫摩尔)在CH2Cl2(27毫升)中的溶液，以HCl(4M，在二氧六环中，13.5毫升)处理，并将混合物搅拌2小时，同时温热至室温。将混合物倾倒在1M NaOH水溶液中，并以EtOAc萃取所形成的混合物(3x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。残留物藉FC(CH2Cl2/MeOH85：15)的纯化，产生标题化合物，具有其相应的(3′S，4′R)-非对映异构物(904毫克，48％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(42毫克，5％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：673.47.手性性HPLC管柱：tR＝19.7分钟.
实例62
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于化合物L44(450毫克，0.555毫摩尔)在CH2Cl2(4.50毫升)中的溶液内，在室温下，添加HCl(4M，在二氧六环中，4.50毫升)。然后，将混合物于室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂，并添加CH2Cl2。将有机层以1M NaOH水溶液洗涤。以CH2Cl2逆萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(CH2Cl2/MeOH 9：1)的纯化，产生外消旋标题化合物(270毫克，68％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(88毫克，33％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：711.39.手性性HPLC管柱：tR＝15.7分钟.
实例63
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.13毫升)添加至化合物L45(670毫克，0.853毫摩尔)在CH2Cl2(2.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1.5小时。以10％ Na2CO3水溶液与盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉HPLC(乙/0.05％ NH3水溶液10：90→90：10，X-Bridge管柱)的纯化，产生外消旋标题化合物(406毫克，69％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(90毫克，23％)。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：685.59.手性性HPLC管柱：tR＝18.6分钟.
实例64
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.60毫升)添加至化合物L46(500毫克，0.638毫摩尔)在CH2Cl2(1.50毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌90分钟，并以更多CH2Cl2稀释。以饱和NaHCO3水溶液，及以盐水洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(430毫克，99％)。将此粗制外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(115毫克，27％)。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：683.21.手性性HPLC管柱：tR＝25.1分钟.
实例65
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.90毫升)添加至化合物L47(770毫克，0.990毫摩尔)在CH2Cl2(9.90毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在10％Na2CO3水溶液(40毫升)与EtOAc(100毫升)的经有效搅拌混合物上。分离液相，并以EtOAc逆萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(510毫克，76％)。将此粗制混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(160毫克，32％)。LC-MS：tR＝0.77分钟；ES+：684.30.手性性HPLC管柱：tR＝25.0分钟.
实例66
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.25毫升)添加至化合物L48(667毫克，0.850毫摩尔)在CH2Cl2(8.50毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在10％Na2CO3水溶液(40毫升)与EtOAc(100毫升)的经有效搅拌混合物上。分离液相，并以EtOAc逆萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(515毫克，88％)。将此粗制混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(160毫克，32％)。LC-MS：tR＝0.77分钟；ES+：684.30.手性性HPLC管柱：tR＝26.3分钟.
实例67
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.10毫升)添加至化合物L49(870毫克，1.02毫摩尔)在CH2Cl2(10.2毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在10％Na2CO3水溶液(40毫升)与EtOAc(100毫升)的经有效搅拌混合物上。分离液相，并以EtOAc逆萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(610毫克，79％)。将此粗制混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(200毫克，33％)。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：752.31.手性性HPLC管柱：tR＝21.5分钟.
实例68
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.80毫升)添加至化合物L50(828毫克，0.970毫摩尔)在CH2Cl2(9.70毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在10％Na2CO3水溶液(40毫升)与EtOAc(100毫升)的经有效搅拌混合物上。分离液相，并以EtOAc逆萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(715毫克，98％)。将此粗制混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(215毫克，29％)。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：754.23.手性HPLC管柱：tR＝20.9分钟.
实例69
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.40毫升)添加至化合物L51(600毫克，0.680毫摩尔)在CH2Cl2(6.80毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在10％Na2CO3水溶液(40毫升)与EtOAc(100毫升)的经有效搅拌混合物上。分离液相，并以EtOAc逆萃取水相(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(410毫克，88％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(117毫克，29％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：681.66.手性HPLC管柱：tR＝15.6分钟.
实例70
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.00毫升)添加至化合物L52(660毫克，0.823毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。以CH2Cl2稀释混合物，以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。粗制物藉FC(M[eOH/CH2Cl21：9→3：7)的纯化，产生外消旋标题化合物(528毫克，91％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 30％)分离，产生标题化合物(65毫克，13％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：701.18.手性性HPLC管柱：tR＝25.4分钟.
实例71
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于化合物L53(860毫克，0.97毫摩尔)在CH2Cl2(9.7毫升)中的溶液内，在0℃下，添加HCl(4M，在二氧六环中，4.85毫升)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下45分钟。将混合物于搅拌下倾倒在10％ Na2CO3水溶液(28毫升)与EtOAc(140毫升)的混合物上。分离液层。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(631毫克，95％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(175毫克，29％)。LC-MS：tR＝0.70分钟；ES+：683.10.手性性HPLC管柱：tR＝16.9分钟.
实例72
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.00毫升)添加至化合物L54(486毫克，0.610毫摩尔)在CH2Cl2(6.10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。将混合物倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液(20毫升)上，并添加EtOAc(100毫升)。分离液层，并以EtOAc萃取水层(2x)。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(500毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(60毫克，12％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：697.26.手性HPLC管柱：tR＝22.8分钟.
实例73
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.73毫升)添加至化合物L55(620毫克，0.692毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液，直到pH值呈中性为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(485毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(85毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：695.22.手性HPLC管柱：tR＝16.7分钟.
实例74
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.00毫升)添加至化合物L56(227毫克，0.253毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并以饱和NaHCO3水溶液中和。分离液层，并以CH2Cl2萃取有机层。将合并的有机萃液以10％ Na2CO3水溶液与盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(174毫克，98％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 45％)分离，产生标题化合物(18毫克，11％)。LC-MS：tR＝0.72分钟；ES+：696.28.手性性HPLC管柱：tR＝15.0分钟.
实例75
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.50毫升)添加至化合物L57(796毫克，0.887毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并以饱和NaHCO3水溶液中和。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层(2x)。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(582毫克，93％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(127毫克，24％)。LC-MS：tR＝0.72分钟；ES+：696.30.手性性HPLC管柱：tR＝17.9分钟.
实例76
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，11.00毫升)添加至化合物L58(780毫克，1.00毫摩尔)在CH2Cl2(11.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，并倾倒在经有效搅拌的1M NaOH水溶液上。分离液层，并以CHCl3萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(428毫克，63％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(42毫克，11％)。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：677.26.手性性HPLC管柱：tR＝40.2分钟.
实例77
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.93毫升)添加至化合物L59(700毫克，0.773毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并以10％ Na2CO3水溶液中和。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(410毫克，75％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(83毫克，18％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：705.18.手性性HPLC管柱：tR＝15.5分钟.
实例78
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.83毫升)添加至化合物L60(739毫克，0.814毫摩尔)在CH2Cl2(5.66毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加10％ Na2CO3水溶液，以中和混合物。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层(2x)。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(534毫克，93％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(118毫克，23％)。LC-MS：tR＝0.72分钟；ES+：708.27.手性性HPLC管柱：tR＝16.2分钟.
实例79
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.83毫升)添加至化合物L61(637毫克，0.785毫摩尔)在CH2Cl2(5.66毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液，直到达成pH＝7为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层(2x)。以水及盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(466毫克，83％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 45％)分离，产生标题化合物(55毫克，13％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：710.21.手性性HPLC管柱：tR＝36.7分钟.
实例80
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，11.0毫升)添加至化合物L62(810毫克，1.03毫摩尔)在CH2Cl2(11.0毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加1M NaOH水溶液(40毫升)。分离液层，并以CHCl3萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(670毫克，95％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(112毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.75分钟；ES+：686.59.手性性HPLC管柱：tR＝40.5分钟.
实例81
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，7.0毫升)添加至化合物L63(700毫克，0.876毫摩尔)在CH2Cl2(7.0毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并添加1M NaOH水溶液，直到达成pH>12为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(605毫克，99％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 45％)分离，产生标题化合物(110毫克，19％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：698.32.手性性HPLC管柱：tR＝39.1分钟.
实例82
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，13.0毫升)添加至化合物L64(990毫克，1.24毫摩尔)在CH2Cl2(13.0毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加1M NaOH水溶液(40毫升)。分离液层，并以CHCl3萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl21：19)的纯化，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(571毫克，66％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(100毫克，18％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：698.60.手性性HPLC管柱：tR＝27.5分钟.
实例83
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.70毫升)添加至化合物L65(607毫克，0.75毫摩尔)在CH2Cl2(7.50毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液上。分离液层，并将水层以EtOAc萃取(2x)。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(530毫克，99％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(53毫克，10％)。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：709.22.手性性HPLC管柱：tR＝27.1分钟.
实例84
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，14毫升)添加至化合物L66(1030毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(14毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液上。分离液层，并添加1M NaOH水溶液(40毫升)。分离液层，并以CHCl3萃取水层。以盐水洗涤合并的有机萃液，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(630毫克，70％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(140毫克，22％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：712.56.手性性HPLC管柱：tR＝27.0分钟.
实例85
(4-氯基-3-{[((3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羰基)-环丙基-胺基]-甲基}-苄基)-胺甲基酸甲酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.80毫升)添加至化合物L67(616毫克，0.770毫摩尔)在CH2Cl2(7.70毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1小时，并倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液(20毫升)上。分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(530毫克，98％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(50毫克，10％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：699.17.手性性HPLC管柱：tR＝27.4分钟.
实例86
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，1.25毫升)添加至化合物L68(190毫克，0.237毫摩尔)在CH2Cl2(2.37毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下80分钟，且倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液(7.00毫升)上。分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(163毫克，98％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(23毫克，14％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：702.25.手性性HPLC管柱：tR＝23.5分钟.
实例87
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.25毫升)添加至化合物L69(630毫克，0.786毫摩尔)在CH2Cl2(7.90毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下80分钟，且倾倒在经有效搅拌的10％ Na2CO3水溶液(23.0毫升)上。分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(550毫克，99％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(120毫克，22％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：702.48.手性性HPLC管柱：tR＝26.6分钟.
实例88
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，6.4毫升)添加至化合物L70(1.36克，1.70毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液，至中和。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液与盐水萃取混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。藉HPLC纯化，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(658毫克，55％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(184毫克，28％)。LC-MS：tR＝0.76分钟；ES+：700.58.手性性HPLC管柱：tR＝21.0分钟.
实例89
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.35毫升)添加至化合物L71(500毫克，0.626毫摩尔)在CH2Cl2(3.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液，至中和。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液与盐水萃取混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。藉HPLC纯化，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(209毫克，48％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(60毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：700.66.手性性HPLC管柱：tR＝22.8分钟.
实例90
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.00毫升)添加至化合物L72(460毫克，0.506毫摩尔)在CH2Cl2(8.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液，至中和。添加CH2Cl2，并以1M HCl水溶液与盐水萃取混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。藉HPLC纯化，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(270毫克，75％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(34毫克，15％)。LC-MS：tR＝0.72分钟；ES+：706.23.手性性HPLC管柱：tR＝14.0分钟.
实例91
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，8.00毫升)添加至化合物L73(740毫克，0.912毫摩尔)在CH2Cl2(8.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CHCl3中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(707毫克，定量产率)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(180毫克，28％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：712.60.手性HPLC管柱：tR＝38.5分钟.
实例92
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，7.00毫升)添加至化合物L74(632毫克，0.805毫摩尔)在CH2Cl2(7.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CHCl3中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(544毫克，99％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(62毫克，12％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：684.66.手性性HPLC管柱：tR＝38.6分钟.
实例93
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.00毫升)添加至化合物L75(491毫克，0.605毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CHCl3中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(544毫克，99％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(71毫克，16％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：712.63.手性性HPLC管柱：tR＝24.6分钟.
实例94
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.20毫升)添加至化合物L76(414毫克，0.515毫摩尔)在CH2Cl2(4.20毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CHCl3中，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(383毫克，定量产率)。将此混合物藉HPLC(Chiralcel OD，恒定组成溶离剂B 80％)分离，产生标题化合物(107毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.74分钟；ES+：704.27.手性HPLC管柱：tR＝22.1分钟.
实例95
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.00毫升)添加至化合物L77(398毫克，0.496毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物溶于CHCl3中，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(360毫克，定量产率)。将此混合物藉HPLC(ChiralcelOD，恒定组成溶离剂B 80％)分离，产生标题化合物(80毫克，26％)。LC-MS：tR＝0.75分钟；ES+：704.27.手性性HPLC管柱：tR＝19.1分钟.
实例96
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，7.00毫升)添加至化合物L78(667毫克，0.824毫摩尔)在CH2Cl2(7.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时，并添加1M NaOH水溶液，直到水层显示pH＝14为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(581毫克，99％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(142毫克，25％)。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：709.54.手性HPLC管柱：tR＝34.6分钟.
实例97
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，6.00毫升)添加至化合物L79(597毫克，0.762毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时，并添加1M NaOH水溶液，直到水层显示pH＝14为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(518毫克，99％)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(130毫克，26％)。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：683.55.手性性HPLC管柱：tR＝32.4分钟.
实例98
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，5.00毫升)添加至化合物L80(441毫克，0.553毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时，并添加1M NaOH水溶液，直到水层显示pH＝14为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(398毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(RegisWhelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(82毫克，21％)。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：697.56.手性HPLC管柱：tR＝32.2分钟.
实例99
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，7.00毫升)添加至化合物L81(640毫克，0.802毫摩尔)在CH2Cl2(7.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时，并添加1M NaOH水溶液，直到水层显示pH＝14为止。分离液层，并以CH2Cl2萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(584毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(RegisWhelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(141毫克，25％)。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：697.55.手性性HPLC管柱：tR＝24.0分钟.
实例100
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，2.50毫升)添加至化合物L82(560毫克，0.701毫摩尔)在CH2Cl2(5.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌1小时，并添加饱和NaHCO3水溶液。分离液层，并以CH2Cl2萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(300毫克，61％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(75毫克，27％)。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：700.27.手性性HPLC管柱：tR＝18.4分钟.
实例101
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，7.00毫升)添加至化合物L83(530毫克，0.663毫摩尔)在CH2Cl2(7.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌2小时，并倾倒在1M NaOH水溶液上。分离液层，并以CHCl3萃取水层。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(410毫克，88％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(50毫克，12％)。LC-MS：tR＝0.77分钟；ES+：698.62.手性性HPLC管柱：tR＝24.6分钟.
实例102
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，8.00毫升)添加至化合物L84(775毫克，0.972毫摩尔)在CH2Cl2(8.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1.5小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物以CHCl3溶解，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(792毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(227毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：697.62.手性性HPLC管柱：tR＝21.4分钟.
实例103
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，6.00毫升)添加至化合物L85(525毫克，0.571毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1.5小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。使残留物以CHCl3溶解，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(460毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(122毫克，30％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：719.60.手性性HPLC管柱：tR＝14.4分钟.
实例104
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，8毫升)添加至化合物L86(770毫克，0.964毫摩尔)在CH2Cl2(8毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(692毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(211毫克，31％)。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：698.60.手性性HPLC管柱：tR＝18.9分钟.
实例105
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，6毫升)添加至化合物L88(550毫克，0.685毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(692毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(83毫克，17％)。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：702.54.手性性HPLC管柱：tR＝41.4分钟.
实例106
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，6毫升)添加至化合物L87(600毫克，0.763毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(534毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(164毫克，31％)。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：686.61.手性性HPLC管柱：tR＝15.8分钟.
实例107
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)添加至化合物L89(230毫克，0.288毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(130毫克，65％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(30毫克，21％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：700.63.手性性HPLC管柱：tR＝22.1分钟.
实例108
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，16毫升)添加至化合物L90(772毫克，0.838毫摩尔)在CH2Cl2(16毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。粗制物藉FC(MeOH/CH2Cl2 1：19)的纯化，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的标题化合物(210毫克，35％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(80毫克，37％)。LC-MS：tR＝0.70分钟；ES+：722.65.手性性HPLC管柱：tR＝14.0分钟.
实例109
甲基-胺甲基酸4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)添加至化合物L91(920毫克，1.15毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时。以更多CH2Cl2稀释混合物，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(850毫克，定量产率)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(175毫克，22％)。LC-MS：tR＝0.78分钟；ES+：700.61.手性HPLC管柱：tR＝26.1分钟.
实例110
甲基-胺甲基酸2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，10毫升)添加至化合物L92(920毫克，1.13毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌3小时。以更多CH2Cl2稀释混合物，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(730毫克，90％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B50％)分离，产生标题化合物(159毫克，22％)。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：716.61.手性性HPLC管柱：tR＝21.4分钟.
实例111
(2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙基)-胺甲基酸甲酯
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，3.70毫升)添加至化合物L93(830毫克，1.47毫摩尔)在CH2Cl2(6.00毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌1.5小时。以更多CH2Cl2稀释混合物，并将混合物以1M NaOH水溶液洗涤。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂。使残留物于高真空下干燥，产生与其相应(3′S，4′R)-非对映异构物混合的粗制标题化合物(496毫克，47％)。将此混合物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(83毫克，18％)。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：716.66.手性性HPLC管柱：tR＝20.7分钟.
实例112
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺
于0℃下，将HCl(4M，在二氧六环中，4.00毫升)添加至化合物L94(370毫克，0.479毫摩尔)在CH2Cl2(4.00毫升)中的溶液内。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物在高真空下干燥。将残留物以CHCl3稀释，并以1M NaOH水溶液洗涤混合物。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下移除溶剂，而产生粗制外消旋标题化合物(344毫克，定量产率)。将此外消旋物藉HPLC(Regis Whelk，恒定组成溶离剂B 50％)分离，产生标题化合物(70毫克，22％)。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：671.61.手性性HPLC管柱：tR＝15.2分钟.
生物学检测
1.酵素免疫检测(EIA)以评估AngI蓄积与肾素抑制
1.1 AngI-BSA共轭物的制备
使1.3毫克(1微摩尔)AngI[1-10(Bachem，H-1680)]与17毫克(0.26微摩尔)BSA(Fluka，05475)溶于4毫升0.1M磷酸盐缓冲剂pH7.4中，然后逐滴添加2毫升戊二醛在H2O中的1：100稀释液(Sigma G-5882)。将混合物于4℃下培养过夜，然后对着2升0.9％ NaCl渗析两次，在室温下历经4小时，接着对着2升PBS 1X渗析，于室温下过夜。然后，将此溶液以0.45微米注射滤器(Nalgene，目录编号194-2545)过滤。可将共轭物储存于聚丙烯管中，在0.05％叠氮化钠中，于4℃下历经至少12个月。
1.2 BSA-AngI涂覆的MIP的制备
于4℃下，将微滴定板(MPT384，MaxiSorpTM，Nunc)与80微升AngI(1-10)/BSA共轭物培养过夜，于铁弗龙烧杯中，在PBS 1X中稀释1：100′000(正确稀释依共轭物的批料而定)，排空，装满90微升阻断溶液[0.5％ BSA(Sigma A-2153)在PBS 1X中，0.02％ NaN3]，并在室温下培养至少2小时，或于4℃下过夜。将96井MTP(MaxiSorpTM，Nunc)以200微升共轭物涂覆，并以如上述的250微升阻断溶液阻断，惟阻断溶液含有3％ BSA。可将板储存于阻断溶液中，于4℃下历经1个月。
1.3 AngI-EIA在384井MTP中
将AngI(1-10)/BSA涂覆的MTP以洗涤缓冲剂(PBS 1X，0.01％ Tween 20)洗涤3次，并充填75微升原始抗体溶液(抗-AngI抗血清，以1：10在马血清中预先稀释)，在检测缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％ BSA，pH 7.4)中经稀释至最后浓度为1：100,000。将5微升肾素反应物(或在检测缓冲液中的标准物)(参阅下文)添加至原始抗体溶液中，并将板于4℃下培养过夜。于培养后，将板以洗涤缓冲剂洗涤3次，并以次生抗体[抗-兔子IgG，经连结至辣根过氧化(Amersham生物科技，NA 934V)，于洗涤缓冲剂中以1：2,000稀释]于室温下培养2小时。将板以洗涤缓冲剂洗涤3次，然后在室温下，以受质溶液[1.89mM ABTS(2.2′-次偶氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)](Roche诊断学，102946)与2.36mM H2O2[30％，(Fluka，95300)]在受质缓冲剂(0.1M醋酸钠，0.05M磷酸二氢钠，pH 4.2)中培养1小时。板的OD在405毫微米下，于微板读取器(FLUOStar Optima，得自BMG)中读取。将AngI在肾素反应期间的生产作定量，其方式是将试样的OD与平行度量的AngI(1-10)标准曲线的OD进行比较。
2.原始肾素抑制检测：IC50，在缓冲剂中，384井MTP
肾素检测修改自以前所述的检测(Fischli W.等人，Hypertension，1991，18：22-31)，且包括两个步骤：在第一个步骤中，将重组人类肾素以其受质(市售人类十四肽肾素受质)培养，以产生产物血管收缩素I(AngI)。在第二个步骤中，经蓄积的AngI藉由免疫学检测(酵素免疫检测EIA)度量。此项检测的详细说明可参阅下文。EIA极为敏感且极适合肾素活性度量，在缓冲剂中，或在血浆中。由于此项检测中所使用肾素的低浓度(每检测管2式量摩尔或10pM)，故可在此初步检测中度量抑制剂亲和力，降至低pM浓度。
2.1 操作法
于4℃下，将重组人类肾素(3微微克/微升)在检测缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％ BSA，pH 7.4)、人类十四(1-14)受质(Bachem，M-1120)[5μM，在10mM HCl中]、羟基喹啉硫酸盐(Fluka，55100)[30mM，在H2O中]及检测缓冲液中，于100：30：10：145的比例下预混合。将每井47.5微升的此预混物转移至聚丙烯板(MTP384，Nunc)中。使待测化合物溶解且稀释于100％ DMSO中，并将2.5微升添加至预混物中，然后在37℃下培养3小时。在培养期结束时，将5微升肾素反应物(或在检测缓冲液中的标准物)转移至EIA检测(如上文所述)，并定量藉由肾素所产生的AngI。肾素抑制(AngI降低)的百分比针对化合物的每一浓度计算，并测定会抑制酵素活性达50％的肾素抑制的浓度(IC50)。本发明化合物亦显示极良好生物利用率，且于代谢上比先前技艺化合物更安定。
抑制的实例：
 
实例编号的化合物 IC50值[nM] 实例编号的化合物 IC50值[nM]
1 0.2 50 0.24
4 0.2 60 0.26
11 0.3 67 0.63
13 0.8 77 0.22
18 0.5 83 0.18
26 0.14 93 0.38
34 0.1 102 0.08
42 0.26 110 0.39

Claims (33)

1.一种式(I)化合物
Figure A200780004352C00021
其中
在式(I)的6-员含氮环Z中的虚线(该环Z包含经编号的环原子1至6)表示无论是双键存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处，或没有双键存在于式(I)的环Z中；且其中
若n＝0，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处；或
若n＝1，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；
或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若：
i)n表示整数0，且X表示N或N+-O-，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数0，W表示经对位取代的苯基或经对位取代的吡啶基，且V表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352C00022
或
iv)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-，或
v)n表示整数1，L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且X表示N或N+-O-；
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的苯基，经对位取代的吡啶基，或噻唑基；
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，
其中Q结合至式(I)的基团U；或：
若
i)n表示整数0，或
ii)n表示整数1，且X表示N或N+-O-，或
iii)L表示-CH2-CH2-，或
iv)L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352C00031
U表示未经取代的芳基；单-、二-、三-或四取代的芳基，其中取代基独立选自C1-7-烷基、-CF3、卤素及羟基-C1-7-烷基；或五员杂芳基，含有两个独立选自氮、氧及硫的杂原子，其中该杂芳基视情况经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3及卤素；
Q表示五员杂芳基，具有两个或三个独立选自O与N的杂原子；
L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-
或-CH2-S-CH2-；
A与B互相独立表示-O-或-S-；
R1表示C1-7-烷基或环烷基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3或氢；
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；
R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)，及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；或R12NH-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R12为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或环丙基；
R5表示-H、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7′R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8或-CH2SO2R8；R6表示-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7′R8、-CSNR7R8、-SO2R8或-SO2NR7R8；或R6表示下式基团：
Figure A200780004352C00041
或
Figure A200780004352C00042
其中T表示-CH2-、-NH-或-O-，m为整数1至6，且r为整数1至4；
R7与R7′独立表示氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基及环烷基-C1-7-烷基可被一、二或三个卤素取代；
R8表示氢、C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基可经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括卤素、羟基、-OCOR11、-COOR11、C1-7-烷氧基、氰基、SO2R11、-CONR11R11′、吗啉-4-基-CO-、((4-C1-7-烷基)哌嗪-1-基)-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR9R9′及C1-7-烷基，其附带条件是，一个碳原子至多连接至一个杂原子，若此碳原子为sp3-杂化时；
R9与R9′独立表示氢、C1-7-烷基、环烷基、环烷基-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-COOR7或-CONH2；
R10表示卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3或氢；
R11与R11′独立表示氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中C1-7-烷基、环烷基及环烷基-C1-7-烷基可被一、二或三个卤素取代；且
n表示整数0或1；
及其盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
若n＝0，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-或4，5-位置处；或
若n＝1，则双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；
或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若
i)n表示整数0，且X表示N，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-，或
iv)n表示整数1，L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且X表示N；
X表示CH或N；
V表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，其中Q结合至式(I)的基团U；
或：
若
i)n表示整数0，或
ii)n表示整数1，且X表示N，或
iii)L表示-CH2-CH2-，或
IV)L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352C00051
且
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；或R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基(视情况被一至三个氟取代)、环丙基-C1-7-烷基(视情况被一至三个氟取代)，及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基、-CF3、-CH2-CF3或环丙基；
或此种化合物的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中X表示CH或N+-O-，或此种化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6表示-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7′R8、-CSNR7R8、-SO2R8或-SO2NR7R8，或此种化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中
A与B均表示-O-，或此种化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
R5表示-CO2CH3或-CO2H，或此种化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中
R6表示-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、-CONHCH(CH2)2或-CONHC(CH2)2CN，或此种化合物的盐。
8.如权利要求7的化合物，其中
R6表示-H，或此种化合物的盐。
9.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
L表示-CH2-CH2-或-CH2-NH-CH2-，或此种化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中
R1表示环丙基，或此种化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中
W表示经对位取代的苯基，或
Figure A200780004352C00061
或此种化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中
V表示-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-Q-、-CH2-CH2-O-，其中-CH2-CH2-O-的-CH2部份结合至式(I)的基团W，
或此种化合物的盐。
13.如权利要求12的化合物，其中
V表示-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-Q-，或此种化合物的盐。
14.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中V-W表示：
Figure A200780004352C00071
或此种化合物的盐。
15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中
U表示
Figure A200780004352C00072
或
Figure A200780004352C00073
或此种化合物的盐。
16.如权利要求15的化合物，其中
U表示
Figure A200780004352C00074
或
Figure A200780004352C00075
或此种化合物的盐。
17.如权利要求1至16中任一项的化合物，其中
Q表示异恶唑基或恶二唑基，或此种化合物的盐。
18.如权利要求17的化合物，其中
Q表示异恶唑基，或此种化合物的盐。
19.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中R2表示Cl，且R3表示氢，或此种化合物的盐。
20.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中R4表示CH3-O-(CH2)2-3-或CH3-C(＝O)-NH-CH2-CH2-，或此种化合物的盐。
21.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中R4表示-CH2CH2CH2-O-CH3或-CH2CH2-O-CH3，或此种化合物的盐。
22.如权利要求21的化合物，其中R4表示-CH2CH2-O-CH3，或此种化合物的盐。
23.如权利要求1与4至18中任一项的化合物，其中部份基团
Figure A200780004352C00081
表示下列可能性之一：
Figure A200780004352C00082
或
Figure A200780004352C00083
或此种化合物的盐。
24.如权利要求1至3、5及10至23中任一项的化合物，其中
n表示整数0，或此种化合物的盐。
25.如权利要求1至24中任一项的化合物，其中
没有双键存在于式(I)的环Z中，或双键存在于式(I)的环Z的3，4-位置处，或此种化合物的盐。
26.如权利要求1的化合物，其中
双键可存在于式(I)的环Z的3，4-位置处；
或：
没有双键可存在于式(I)的环Z中，若
i)n表示整数0，且X表示N或N+-O-，或
ii)n表示整数0，且V表示-O-CH2-Q-，或
iii)n表示整数0，W表示经对位取代的吡啶基，且V表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352C00084
或
iv)n表示整数1，且L表示-CH2-CH2-；
X表示CH、N或N+-O-；
W表示经对位取代的苯基或经对位取代的吡啶基；
V表示-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-或-O-CH2-Q-，其中Q结合至式(I)的基团U；或：
若
i)n表示整数0，或
ii)L表示-CH2-CH2-，或
iii)L表示-CH2-N(R6)-CH2-，且W表示经对位取代的吡啶基，
则V可另外表示下式的吡咯烷基：
Figure A200780004352C00091
U表示三取代的苯基，其中取代基独立选自C1-7-烷基与卤素；
Q表示异恶唑基；
L表示-CH2-CH2-或-CH2-N(R6)-CH2-；
A与B均表示-O-；
R1表示环丙基；
R2表示卤素或C1-7-烷基；
R3表示卤素或氢；
R4表示C1-7-烷基-O-(CH2)0-4-CH2-；R′R″N-(CH2)0-4-CH2-，其中R′与R″独立选自包括氢、被一至三个氟取代的C1-7-烷基、环丙基，及-C(＝O)-R″′，其中R″′为C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-CH2-CF3或环丙基；或R12NH-C(＝O)-(O)0-1-(CH2)0-4-，其中R12为C1-4-烷基或环丙基；其附带条件是，R′与R″不能同时表示氢；
R6表示-H、C1-7-烷基-CO-、-CONHR8或-C(NH)NH2；
R8表示环烷基；或C1-7-烷基或环烷基，此两者均被氰基或-CONH2单取代；且
n表示整数0或1；
或此种化合物的盐。
27.如权利要求1至26中任一项的化合物，其中
没有双键存在于式(I)的环Z中，且式(I)的环Z的3-与4-取代基对彼此为反式，或此种化合物的盐。
28.如权利要求1至26中任一项的化合物，其中
没有双键存在于式(I)的环Z中，且绝对组态为(R)，在式(I)的环Z的位置3处，而式(I)的环Z的4-取代基对式(I)的环Z的3-取代基为反式，或此种化合物的盐。
29.如权利要求1的化合物，其选自包括：
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R*，5S*)-6-{[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-胺甲酰基}-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯，
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[5-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2，3-二氯-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-3-碳胺基亚胺基-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-环丙基酰胺6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-7-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-[(2-胺甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺]6-{环丙基-[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-酰胺}，
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，及
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
及此等化合物的盐。
30.如权利要求1的化合物，其选自包括：
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，5′，6′-四氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S；5R)-7-{6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[(R)-3-(2-氯基-3，6-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1S，5R)-7-{6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{6-[(R）-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，5S)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(1R，2R，3S，5S)-3-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-8-氮-双环并[3.2.1]辛烷-2-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(乙酰胺基-甲基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(3，3，3-三氟-丙酰基胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙胺基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-环丙胺基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(4-氯基-3-{[((3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羰基)-环丙基-胺基]-甲基}-苄基)-胺甲基酸甲酯，
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯，
{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄基}-胺甲基酸甲酯，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(2，2-二氟-乙胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[(环丙烷羰基-胺基)-甲基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(S)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-环丙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-甲基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸(2-氯基-5-乙基胺甲酰基甲基-苄基)-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(丙酰基胺基-甲基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3R，4S)-4-{4-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-3-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-(2-乙酰胺基-乙基)-2-氯-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-氧基-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[5-氯基-2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基甲基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲基胺甲酰基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸{2-氯基-5-[2-(2，2-二氟-乙胺基)-乙基]-苄基}-环丙基-酰胺，
甲基-胺甲基酸4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苄酯，
甲基-胺甲基酸2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙酯，
(2-{4-氯基-3-[(环丙基-{(3′R，4′S)-6-[(R)-3-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羰基}-胺基)-甲基]-苯基}-乙基)-胺甲基酸甲酯，及
(3′R，4′S)-6-[3-(2-氯基-3，6-二氟-苯基)-异恶唑基-5-基甲氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]二吡啶基-3′-羧酸[2-氯基-5-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-环丙基-酰胺，
及此等化合物的盐。
31.一种医药组合物，其包含如权利要求1至30中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂物质。
32.一种如权利要求1至30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求31的医药组合物，其作为药剂使用。
33.一种如权利要求1至30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于医药组合物制备上的用途，该组合物用于治疗及/或预防疾病，选自高血压、充血性心衰竭、肺高血压、肾机能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维变性、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维变性、心肌缺血、心肌病、丝球体性肾炎、肾绞痛，由于糖尿病所造成的并发症，譬如肾病、脉管病及神经病，青光眼、经提高的眼球内压力、动脉粥瘤硬化、血管造形术后的再狭窄、血管或心脏手术后的并发症、勃起机能障碍、醛甾酮过多症、肺纤维变性、硬皮病、焦虑、认知病症、以免疫压抑剂治疗的并发症，及其它相关于肾素-血管收缩素系统的疾病。
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