JP2514137B2 - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

キヌクリジン誘導体

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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はキヌクリジン誘導体に関する。本発明の化合
物は、物質Ｐを拮抗化し得る能力を有する。従って、該
化合物は、腸内疾患、中枢神経系疾患、炎症、痛み及び
片頭痛のような状態の治療に有用である。本発明はま
た、上記化合物を含有する医薬組成物及び前記の状態を
治療する上記化合物の使用法に関する。
E.J.Warawaの米国特許第3,560,510号には、ある種の
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンが利尿剤
として有用であり、相当する非置換３−ベンジルアミノ
化合物がその中間体としての作用を有することが記載さ
れている。更に、E.J.Warawa等のJournal of Medicinal
Chemistry vol.18,p.587（1975）には、３−アミノ基
をエチルアミノ、β−フェニルエチルアミノ、β−イソ
プロピルアミノ又は２−フルフリルアミノである系の他
の一群にまでその研究を広げているが、フェニル基それ
自体に置換基がある例はなく、２−ベンズヒドリル基
は、常に対称的に置換基がある（か又は非置換であ
る）。上記の文献には、これらの化合物のいずれも物質
Ｐの拮抗剤として有用であるという記載も示唆もない。
1989年11月20日に本出願人により出願された国際特許
出願PCT/US89/05338には、シス−３−［（環状）メチル
アミノ］−２−［（α−置換）アリールメチル］キヌク
リジン、３−［（環状）メチルアミノ］−２−［（α−
置換）アリールメチル］キヌクリジン及びシス−３−
［（環状）メチレンアミノ］−２−［（α−置換）アリ
ールメチル］キヌクリジンが記載され、物質Ｐの拮抗剤
として有用であることが記載されている。1990年11月28
日には出願され、本出願人に譲渡された米国特許出願61
9,361には、環の１つがアミノ基で置換され、２つの環
のそれぞれにおける炭素原子１つがヘテロ原子で置換さ
れ得る炭素三環式環系が記載され、それらは物質Ｐの拮
抗剤として有用であることが述べられている。（KD−引
用PC7797A）。
物質Ｐは（平滑筋組織に対するその速い刺激作用の故
に速効性キニン族と呼ばれているペプチドに属し、天然
に産出するウンデカペプチドである。より具体的には、
物質Ｐは哺乳動物中で生成される（最初消化管から単離
された）生理活性神経ペプチドであり、D.F.Veber等の
米国特許第4,680,283号に示されている特定のアミノ酸
配列を有する。病態生理学上の多くの疾病に、物質Ｐ及
び他の速効性キニンが広く包含されることは当業者に十
分証明されている。例えば、物質Ｐは不安症及び精神分
裂症のような中枢神経系疾患、それぞれぜん息及び慢性
関節リウマチのような呼吸器系及び炎症性疾病並びに潰
瘍性大腸炎及びクローン病のような胃腸疾患及びGI路の
疾病等におけると同様に（F.Sicuteri等編、D.Regoliの
“Trends in Cluster Headache,"Elsevier Scientific
Publishers,Amsterdam,1987,pp.85−95参照）、痛み又
は片頭痛の伝達の際に関与している。［B.E.B.Sandberg
等，Journal of Medicinal Chemistry,vol.25,p.1009
（1982）参照］ことが最近見出された。
発明の概要 本発明は、次の式 （式中、Ｙは(CH2)mであって、ｍは１〜３の整数であ
り、或いはＹは式 （本明細書中、式Ｊの基として記載する）の基であり； ｐは０〜１の整数であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（C1〜C3）アルキルアミ
ノ又は(CH2)nであって、ｎは０、１又は２であり； R1は５〜７の炭素原子を有するシクロアルキル、ピロリ
ル、チエニル、ピリジル、フェニル又は置換フェニルで
あって、該置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、１〜３の炭素原子を有するアルキル、
１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、ア
ルコキシ部分に１〜３の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される
１〜３の置換基で置換されており； R2はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェ
ニル、フェニル又は置換フェニルであって、該置換フェ
ニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素
原子１〜３のアルキル、炭素原子１〜３のアルコキシ、
カルボキシ、アルコキシ部分に１〜３の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル
から選択される１又は２個の置換基で置換されており；
及び R3はチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフ
ェニル又はブロモフェニルを示す） の化合物及びこのような化合物の医薬的に許容し得る塩
に関する。
Ｙが式Ｊの基である式Ｉの化合物は、以下に示される。
本発明の好ましい化合物は式IIの化合物である。本発
明の更に好ましい化合物は、式II（式中、R2及びR3のそ
れぞれはフェニル及びｐ−フルオロフェニルから選択さ
れ、R1は２−メトキシフェニル、フェニル及び２−クロ
ロフェニルから選択され、ｚは酸素又は(CH2)n（ｎは０
又は１）である）を有する化合物である。
本発明の特定の好ましい化合物は： シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロ
フェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−７−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
シフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［4.3.1.0
4,9］デカン−７−アミン；及び シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
シフェニル）メチル）−10−アザトリシクロ［4.4.1.0
5,10］ウンデカン−８−アミンである。
本発明の他の化合物は： ９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェ
ニル）メチル）−３−チア−10−アザトリシクロ［4.4.
1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニ
ル）メチル）−３−チア−10−アザトリシクロ［4.4.1.
05,10］ウンデカン−８−アミン； ３−メチル−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−
メトキシフェニル）メチル）−3,10−ジアザトリシクロ
［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ３−メチル−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−
クロロフェニル）メチル）−3,10−ジアザトリシクロ
［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−２
−メトキシフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ
［4.3.1.04,9］デカン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［4.
3.1.04,9］デカン−７−アミン； 5,6−ペンタメチレン−３−（（５−フルオロ−２−メ
トキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリル
キヌクリジン； 5,6−ペンタメチレン−３−（（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン； 5,6−トリメチレン−３−（（５−フルオロ−２−メト
キシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン； 5,6−トリメチレン−３−（（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジン； ９−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（２−メトキシフェニル）メチル−10−アザトリシク
ロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ９−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチル−10
−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−ア
ミン； ２−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（２−メ
トキシフェニル）メチル）−2H−1,4−メタノベンゾ
［ｈ］キノリン−３−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチ
ル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン
−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
シフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.0
5,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロ
フェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.0
5,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ
［4.4.1.05,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−ジフェニルメチル−Ｎ−（（２−メトキシフ
ェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］
デカン−９−アミン； ８−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル））−Ｎ−
（（２−クロロフェニル）メチル）−９−アザトリシク
ロ［4.3.1.04,9］デカン−７−アミン；及び 5,6−ペンタメチレン−３−（（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ）−２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル）キヌクリジン。
式I,式II及び式IIIの化合物はキラル中心を含むこと
があり、従って異った異性体の形で存在し得る。本発明
は、式I,II及びIIIの化合物のすべてを幾何異性体及び
立体異性体、これらの混合物を包含する。
本発明はまた、式I,II及びIIIの放射性標識型化合物
をすべて包含する。このような放射性標識化合物は、動
物及びヒトの両方の代謝薬物動態学の研究及び結合アッ
セイにおける研究及び診断用試薬として有用である。研
究上の具体的な適用には、放射リガンド結合アッセイ、
オートラジオグラフィーの研究、及びin vivo結合研究
が包含され、一方診断分野で特別適用したものには、疾
病状態における上げ下げ調節、炎症の関連組織における
in vivo結合、例えば免疫欠乏細胞又は炎症性腸疾患等
に直接関与する細胞のような、ヒトの脳における物質Ｐ
の受容体の研究を包含する。
本発明はまた、治療の必要な哺乳類（例えばヒト）の
胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、痛み及び片頭
痛から選ばれる状態を治療するのに有用で、その受容体
部位における物質Ｐの作用を相殺するのに有効な量の式
I,式II又は式IIIを有する化合物又は医薬的に許容し得
るそれらの塩、並びに医薬的に許容し得る担体を含有す
る医薬組成物に関する。
本発明はまた、治療の必要な哺乳類（例えばヒト）の
胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、痛み及び片頭
痛から選ばれる状態を治療する方法に関し、その受容体
部位における物質Ｐの効果を相殺するのに有効な量の式
I,式II又は式IIIのいずれかを有する化合物又は医薬的
に許容し得るそれらの塩を上記哺乳類に投与することか
らなる。
本発明はまた、哺乳類において受容体部位における物
質Ｐの効果を相殺する方法に関連し、その受容体部位に
おける物質Ｐの効果を相殺するのに有効な量の式I,式II
又は式IIIのいずれかを有する化合物又は医薬的に許容
し得るそれらの塩を上記哺乳類に投与することからな
る。
発明の詳細な説明 式I,II及びIIIの化合物は反応式１〜３に示し、以下
に記載するようにして製造し得る。
特に支持しない限り、次の反応式及び記述における
R1，R2，R3,Y,Z,m,n及びｐは上記で定義した通りであ
る。
反応式１は式IIの化合物の製造方法を示している。
反応式１の方法で使用する原料物質、すなわち、式XX
の化合物は、反応式２及び以下に記載する方法に従って
公知の化合物から製造し得る。しかしながら式中のｚが
(CH2)nでｎが０である式XXの化合物は当業者に公知であ
り、またSchneider等の、Arch.Pharm.,309,447（1976）
の記載と同様にしても製造し得る。
反応式１に関し、式XXの化合物は式R3CHOの化合物で
処理される。この反応は代表的には反応不活性な水溶液
又は有機溶媒中で実施される。適切な溶媒には、水、低
級アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、メチレンクロリド及びクロロホルムが包
含される。エタノールは好ましい溶媒である。好ましく
は、反応は塩基性触媒の存在下で実施する。水酸化ナト
リウムが好ましい触媒であるが、アルカリ金属及びアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及びアルコキシドのよ
うな他の塩基も、さらにトリアルキルアミン及びピリジ
ンのような有機アミン塩基も同様に使用し得る。通常、
反応は約10分間〜約24時間実施する。反応温度は約０℃
〜約200℃が良く、溶媒の還流温度付近が好ましい。
上記反応は式IVの化合物を生成し、これは、次に式R2
MgX（Ｘは塩素、フッ素、臭素又はヨードである）の化
合物と反応し、式Ｖの化合物を生成する。この反応は通
常、ベンゼン、エーテル、トルエン、ヘキサン、THF又
は酢酸エチルのような、反応に不活性な炭化水素、クロ
ロ炭化水素又はエーテル性溶媒中で実施される。好まし
い溶媒はエーテルである。反応は通常約１分〜約10時間
実施される。適切な反応温度は約−70℃〜100℃であ
り、０℃付近が好ましい。このようにして生成した式Ｖ
の化合物は次に式R1CH2NH2を有する化合物と反応させ、
次に反応混合物を還元剤で処理することによって、相当
する所望の式IIの化合物に転化される。
式Ｖの化合物とR1CH2NH2との反応は、代表的には反応
に不活性な炭化水素又はクロロ炭化水素溶媒中、酸性溶
媒の存在下実施される。使用し得る溶媒には例えば、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、メチレン
クロリド、エーテル、THF及び酢酸エチルが包含され
る。使用される触媒には例えば、鉱酸、三塩化チタン、
モレキュラーシーブ及びショウノウスルホン酸のような
有機酸が包含される。トルエンは好ましい溶媒であり、
ショウノウスルホン酸は好ましい触媒である。この反応
は通常ほぼ室温〜約220℃の温度で約0.5時間〜約24時間
かけて実施される。好ましい反応温度は約110℃であ
る。
上述のように、次に反応混合物を還元剤で処理し、所
望の式IIの化合物を得る。使用し得る還元剤には、９−
ボロビシクロナン（９−BBN）、トリエチルシラン並び
にホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化
ナトリウムのような金属水素化物が包含される。好まし
い還元剤は９−BBNである。通常、還元は反応に不活性
な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキシ炭化水素、水
性又はアルコール性溶媒中で実施される。水、低級アル
コール、トリフルオロ酢酸、ベンゼン、トルエン、エー
テル、ヘキサン、THF、酢酸エチル及びクロロホルムが
適切であり、還元剤が9BBNである場合には、THFを用い
るのが好ましい。好ましい反応温度は、ほぼ室温である
が、還元は、ほぼ室温〜約200℃で実施し得る。
反応式２は、反応式１の方法で使用する原料物質の式
XXの化合物の合成を示すものである。反応式２に関し、
式VIの化合物は、水のような反応不活性溶媒中1,3−ア
セトンジカルボン酸及びベンジルアミンと反応させる。
pHは、例えば鉱酸を添加して約５に調整し、約0.5〜約2
4時間該値付近に保持される。反応は、通常ほぼ室温〜
ほぼ溶媒の還流温度、好ましくは、ほぼ室温で実施され
る。この反応は式VIIの化合物を生成し、該化合物は次
にエタノールのような低級アルコール、カリウムｔ−ブ
トキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下、
約０℃〜ほぼ溶媒の還流温度、好ましくは約50℃でトシ
ルイソシアン化メチルと反応させる。該反応は式VIIIの
化合物を生成する。該反応に適した溶媒には、ジメチル
スルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DM
F）、エーテル、THF及びグリムを包含する。
次に式VIIIの化合物を、気体の塩化水素で飽和された
低級アルコールと反応させる。代表的には、反応混合物
を還流加熱し、混合物に水を添加し、還流を約0.5〜約2
4時間の間続ける。該反応は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還
流温度、好ましくは還流温度で実施される。反応生成
物、式IXの化合物を、次にパラジウムのような貴金属触
媒の存在下、低級アルコールのような反応に不活性な溶
媒中、ギ酸アンモニウムを用いて還元し、式Ｘの化合物
を生成する。好ましい溶媒は、エタノールである。還元
は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度、好ましくはほぼ還
流温度で実施し得る。
このようにして生成する式Ｘの化合物は、該化合物と
ブロモ酢酸エチルのようなハロゲン化酢酸エステルと
を、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、TH
F、クロロホルム、ヘキサン又はトルエンのような反応
に不活性な溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度で反
応させることによって、式XIを有する化合物に転化し得
る。エタノール中ブロモ酢酸エチルを使用し、還流温度
で反応を実施することが好ましい。
式XIの化合物は、次の方法で式IIIの相当する所望の
化合物に転化し得る。第１に、トルエン、ベンゼン又は
ヘキサンのような反応に不活性な炭化水素溶媒中、ほぼ
室温〜ほぼ溶媒の還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度
で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシ
ド、好ましくはカリウムエトキシドと反応させる。次に
溶媒を蒸発させ、残分を希塩酸又は希硫酸のような鉱酸
中に取り出す。エーテル性炭化水素溶媒、例えばジオキ
サンを任意に共溶媒として加え得る。この最終段階も、
好ましくは溶媒の還流温度、適切には、ほぼ室温〜ほぼ
還流温度で実施される。
式Ｉの化合物は、反応式１に記載した式XXの化合物で
なく、反応式３に記載した式XIXの化合物を原料物質と
して、反応式１及び上記の記載と同様の方法で製造し得
る。
反応式３は公知の化合物から式XIXの化合物の製造を
示すものである。反応式３の原料物質である式XIIの化
合物はＹが式Ｊの基である次の構造式を有する： 上記化合物は当業者に公知であり、市販されている
（Aldrich ,no.15.503〜６（1990））。
反応式３に関連し、式XIIの化合物は、水又は低級ア
ルコール、好ましくはエタノールのような反応不活性溶
媒中、アルカリ金属アルコキシド又は水酸化物、好まし
くはナトリウムエトキシドの存在下、約０℃〜ほぼ溶媒
の還流温度：好ましくは約０℃の温度でジエチルオキシ
レートと反応させる。該反応は式XIIを有する中間体を
生成し、任意に過によって単離し得る。過によって
単離する場合には、同じ溶媒中に再懸濁する。
式XIIIの化合物をシアノアセトアミドでほぼ室温〜ほ
ぼ溶媒の還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度において
処理すると、式XIVの化合物を生成する。該化合物を、
次の２段階で式XVの化合物に転化する。第１に、塩酸又
は硫酸のような強い鉱酸、好ましくは濃塩酸で処理す
る。共溶媒として、任意に酢酸を使用し得る。該反応は
代表的には、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度、好ましく
はほぼ還流温度で実施される。蒸発及び過後、得られ
る残分をチオニルクロリド中に取出し、約0.5〜約6.9時
間還流する。次に過剰のチオニルクロリドを真空下蒸発
させて除去し、残分を低級アルコールで、約０℃〜ほぼ
溶媒の還流温度、好ましくは、ほぼ室温で処理する。
このようにして生成した式Ｖの化合物は、アセトニト
リル、アセトン、メチレンクロリド又は低級アルコール
のような反応に不活性な溶媒又はエーテル性溶媒中、ア
ルカリ金属水酸化物又は炭酸塩のような塩基又はトリア
ルキルアミンのような有機塩基の存在下、５−クロロ−
１−フェニルテトラゾールで処理する。通常、該反応
は、ほぼ室温〜溶媒の還流温度で実施される。還流温度
が好ましい。
上記反応は、式XVIの化合物を生成する。反応式３に
示すように、該化合物の式XVIIの相当する化合物への転
化は低級アルコール中、パラジウム触媒の存在下、ほぼ
室温〜ほぼ溶媒の還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度
でギ酸アンモニウムと反応させることによって達成され
る。次に、式XVIIの化合物を、ハロゲン化酢酸エチル、
例えばブロモ酢酸エチルと反応させる。通常、該反応は
低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、THF、ク
ロロホルム、ベンゼン又はトルエンのような反応に不活
性な溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度で実施す
る。エタノール中ブロモ酢酸エチルを使用し、還流下反
応をさせることが好ましい。次に反応混合物を蒸発さ
せ、残分を水又は低級アルコールのような溶媒中に取出
し、ホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物還元剤
で処理する。次に、反応混合物を濃縮し、水素化を行な
う。通常、水素化は白金又はパラジウムのような貴金属
触媒の存在下、約0.5〜約100気圧の水素ガス圧下で実施
する。上記還元段階の両者は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還
流温度、好ましくは、ほぼ室温で実施する。金属水素化
物還元段階は任意に省略し得る。しかしながら、該段階
によれば収率が高くなる。
上記反応は式XVIIIの化合物を生成し、該化合物は次
のように式XIXの相当する所望の化合物に転化される。
式XVIIIの化合物はアルカリ金属又はアルカリ土類金属
のアルコキシド、好ましくはカリウムエトキシドと反応
させる。該反応の適切な反応不活性溶媒は、ヘキサン、
ベンゼン及びトルエンのような炭化水素溶媒を包含す
る。適切な反応温度は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度
である。還流温度が好ましい。次に溶媒を蒸発させ、残
分を希塩酸又は希硫酸のような鉱酸中に取出す。ジオキ
サンのようなエーテル性炭化水素溶媒は共溶媒として任
意に使用し得る。好ましくは、該反応は、溶媒の還流温
度で実施されるが、ほぼ室温〜ほぼ溶媒温度も適切であ
る。
式IIIの化合物は、以下に図示し、説明するようにし
て製造し得る： 適切な環状ケトン（シクロペンタノン又はシクロヘキ
サノンのいずれか）を、ホルムアルデヒド及び低級アル
カン酸、好ましくは酢酸の水溶液の存在下、ほぼ室温〜
ほぼ溶媒の還流温度、好ましくは80℃で、10分間〜24時
間（好ましくは、ほぼ２時間）、ベンジルアミンと反応
させる。適切な反応処理後（pHを８に調整し、所望の生
成物を酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素又は炭化水素の
ような有機溶媒中で抽出する）、得られる残分をアルカ
ン酸無水物及び鉱酸、硫酸又は燐酸のような強酸の存在
化アルコールで処理する。残分は、好ましくは、無水酢
酸及び塩酸の存在下、エタノールで処理する。反応は室
温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温で、10分間〜48時
間、好ましくは４時間実施し得る。反応物をエタノール
及び無水酢酸中２時間攪拌後、好ましくは塩酸を加え、
その後反応物を更に２時間攪拌する。
前記の反応は、上述のように式XXIIIの化合物を生成
する。次に該化合物は、反応式１及び２に記載したよう
に（即ち、反応式２で反応VII→VIII→IX→Ｘ→XI→X
X、次に反応式１で反応XX→IV→Ｖ→II）、式VIIの化合
物を式IIの化合物に転化するために上述した方法によっ
て、式IIIの化合物に転化し得る。
別に記載しない限り、前記反応体の反応圧力は臨界的
でなく、例えば通常約0.5〜約2.0気圧の反応圧力が使用
され、通常、周囲の圧力で又は、周囲の圧力付近（即
ち、約１気圧で）が好ましい圧力である。
式I,II及びIIIの化合物の大部分は塩基性の化合物な
ので、これらは種々の無機及び有機の酸と種々の異なる
塩を生成し得る。このような塩は動物に投与する上で医
薬的に許容し得るものでなければならないが、しばしば
実際には反応混合物からキヌクリジン塩基化合物を医薬
的に許容されない塩として最初に単離し、次に後者をア
ルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に単純に転化し
て戻し、その後、次に後者の遊離塩基を医薬的に許容し
得る酸の付加塩に転化することも望ましい。本発明のキ
ヌクリジン塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水
性溶媒の媒体中又はメタノールもしくはエタノールのよ
うな適切な有機溶媒中、実質的に当量の選択される鉱酸
又は有機酸で処理することによって容易に製造し得る。
溶媒を注意深く蒸発させることによって、所望の固体の
塩を容易に取得する。
本発明の上記キヌクリジン塩基化合物の医薬的に許容
し得る酸の付加塩を製造するのに使用する酸は非毒性の
酸の付加塩を生成するもの、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、燐
酸塩又は酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は
酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッ
カリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、1,1′−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩があ
る。
また、例えば、R2がカルボキシフェニルである酸性傾
向の式I,II及びIIIのこれらの化合物は、種々の薬理学
上許容し得る陽イオンと塩基性の塩を生成し得る。この
ような塩には、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩、特にナトリウム及びカリウム塩が包含される。
これらの塩はすべて一般的な技術によって製造される。
本発明の医薬的に許容し得る塩基性塩を製造するための
試薬として使用される化学塩基には、式I,II及びIIIの
酸性化合物と非毒性の塩基性塩を生成するものがある。
このような非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、及びマグネシウム等のような薬理学上
許容し得る陽イオンから誘導されるものが包含される。
これらの塩は相当する酸性化合物を所望の薬理学上許容
し得る陽イオンを含有する水溶液で処理し、次に得られ
る溶液を好ましくは減圧下蒸発させて乾燥することによ
って容易に製造し得る。またこれらは、酸性化合物の低
級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシ
ドを共に混合し、次に得られた溶液を前記と同様の方法
で蒸発させて乾燥することによっても製造し得る。いず
れの場合にも、反応を完全にし、所望の最終生成物の収
量を最大にするために、化学量論量の試薬を使用するの
が好ましい。
式I,II及びIIIを有する化合物及びこれらの医薬的に
許容し得る塩（本明細書中、本発明の活性化合物として
も参照する）は、重要な物質Ｐ受容体−結合活性を示
し、それ故、過剰の上記物質Ｐ活性を特徴とする広範囲
の臨床状態での治療に価値がある。このような病状は、
潰瘍及び大腸炎のような消化器系疾患及び胃腸管の他の
同様の疾病、不安病及び精神病のような中枢神経系疾
患、慢性関節リウマチのような炎症性疾病及び炎症性腸
疾病、ぜん息のような呼吸器系の疾病を包含し、前記病
状のいずれかにおける痛みと同様に片頭痛も包含する。
それ故、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類の前記臨
床状態のいずれかの制御及び／又は治療用の物質Ｐ拮抗
剤として治療用の用途に容易に適用される。本発明の活
性化合物は経口的、非経口的又は局所的な経路を介して
投与し得る。通常、これらの化合物は１日に約5.0mg〜
約1500mgの投与量で投与するのが最も好ましいが、治療
される患者の体重及び条件並びに選ばれる投与の特定の
経路により必要に応じて変化し得る。しかしながら、１
日に体重1kg当り約0.07mg〜約21mgの範囲の投与量を使
用するのが最も好ましい。それにもかかわらず、選ばれ
る医薬製剤の型及び投与が実施される時期及び間隔と同
様、治療される動物の種類及び上記薬剤に対するその個
体の応答によっても変え得る。ある場合には、上記範囲
の下限以下の投与量も更に適切であり、一方、他の場合
には多量の投与量を最初に１日中のいくつかの少量の投
与量に分ければ、多量の投与量も有害な副作用にひき起
こすことなく使用し得る。
本発明の活性化合物は前記の３つの経路のいずれか１
つによって、単独で又は医薬的に許容し得る担体と共に
投与され、このような投与は単一又は複数投与で実施し
得る。更に特に、本発明の新規な治療薬は広範囲の異な
る投与形態で投与し得る。即ちこれらは、タブレット、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、固型のキャンディ、粉
末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲルペ
ースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶
液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の医薬的に許
容し得る担体と結合して投与し得る。このような担体は
固体の希釈剤、又は充填剤、無菌の水性媒体及び種々の
非毒性有機溶媒を含有する。更に、経口的医薬組成物は
適宜甘くするか及び／又は風味付けし得る。一般に、化
合物は約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度でこのよ
うな投与形態中に存在する。
経口投与のためには、微晶質のセルロース、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム及びグ
リシンのような種々の賦形剤を含有するタブレットを、
でんぷん、好ましくはコーン、馬鈴薯又はタピオカでん
ぷん、アルギン酸及びある種の珪酸複塩のような種々の
崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチ
ン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に使用し
得る。更にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクのような潤滑剤は、しばしばタブレ
ット化する目的のために非常に有用である。同種の固体
組成物はゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用
し得る；この関連での好ましい材料には高分子量のポリ
エチレングリコールと同様ラクトース又は乳糖が包含さ
れる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシ
ルを必要とする場合には、活性成分は種々の甘味剤又は
風味料、着色性材料又は染料と共に、及び必要ならば乳
化剤及び／又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン及びこれらの種々の好みに応じ
た組み合わせのような希釈剤と共に混合し得る。
非経口投与のためには、本発明の活性化合物のゴマ油
又はピーナツ油の溶液又はプロピレングリコールの水溶
液を使用し得る。水性溶液は、必要ならば適宜緩衝液
（好ましくはpHは８より大）とし、液体希釈剤は先ず等
張液にする。これらの水性溶液は、静脈注射の目的に適
している。油状の溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射の
目的に適している。無菌条件下でのすべてのこれらの溶
液の調製は、当業者に良く知られた標準的な医薬技術に
よって容易に達成される。更に、炎症性条件の皮膚を治
療する場合局所的に、本発明の化合物を投与することが
でき、好ましくはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、
軟膏等により、標準的な医薬診療に従って実施し得る。
本発明化合物の物質Ｐの拮抗剤としての活性は、オー
トラジオグラフィーによってタキキニン受容体を視覚化
するために放射性リガンドを使用し、ウシの尾の組織に
おける物質Ｐの受容体部位での結合阻害力によって決定
する。物質Ｐの拮抗活性化合物は、M.A.Cascieri等のJo
urnal of Biological Chemistry,Vol.258,p.5138（198
3）に報告記載された標準アッセイ法を用いて評価され
る。この方法は実質的に、上記の単離したウシ組織の放
射表識した物質Ｐリガンドの受容体部位での量を50％ま
で減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、
それにより、テストした各化合物の特定IC50値を与える
ことを包含する。
本発明化合物の抗炎症性活性は、標準のカラゲニン誘
発性ラットの足の浮腫テスト［C.A.Winter等によりProc
eedings of the Society of Experimental Biology and
Medicine,Vol.111,P.544（1962）に記載］で証明され
る。このテストで抗炎症性活性は、カラゲニンの足底内
側注射に対する応答で雄のラット（重さ150〜190g）の
後足における浮腫の生成を阻害するパーセントで決定す
る。カラゲニンは１％水溶液として注射する。次に注射
した足の初めと及びカラゲニン注射後３時間の容積を測
定することによって浮腫の生成を評価する。カラゲニン
注射後３時間の容積増加は個体の応答を構成する。化合
物は、薬剤治療した動物（ラット６匹/1群）とビヒクル
だけを与えた対照群との間の応答の相違が、フェニルブ
タゾンのような標準化合物を33mg/kg経口投与として得
られた結果と比較して高い場合には活性であると考えら
れる。
本発明化合物の種々の精神病疾患を抑制するための弛
緩剤としての本発明化合物の抗精神病活性はモルモット
の物質Ｐ−誘発性運動機能亢進の抑制性の検討によって
決定する。この検討は本発明の適切なテスト化合物と対
照化合物とを、モルモットに最初に投与し、次にカニュ
ーレを介して大脳・脳室に物質Ｐを注射し、その後刺激
に対する個体の運動応答を測定する。
次に実施例を示すが、本発明の範囲を制限するもので
はない。
実施例１ シス−（1,4−エタノ）−３−（フェニルメチルアミ
ノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロキノリン A.1−（カルボエトキシメチル）−４−（カルボエトキ
シ）−３−デカヒドロキノリン． 凝縮器及びN2導入口を備えた１丸底フラスコに、エ
チルキノリン−４−カルボキシレート16.38g（81.49mmo
l）、ブロモ酢酸エチル27.22g（162.98mmol）及びエタ
ノール400mlを加えた。溶液を５日間還流加熱し、冷却
し、溶媒を真空下蒸発させる。残分をメタノール500ml
に取出し、０℃に冷却する。次に、ホウ水素化ナトリウ
ム6.19g（162.98mmol）で処理し、室温に温める。室温
で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、塩化メチレンと
水の間に分配し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、脱
水し、蒸発させた。残分を、溶離液としてヘキサン／酢
酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、油状物12.13g（51％）を得、これを直接還元し
た。油状物を酢酸2.38ml（41.66mmol,1当量）及び炭素
に担持した10％パラジウム6gを有するエタノール200ml
に取出し、45psi水素圧で４日間還元し、触媒及び酢酸
を加えて、還元を完結させる（合計酢酸3ml及び触媒10
g）。次に触媒を去し、溶媒を蒸発させて、残分をメ
チレンクロリド及び水の間に分配した。有機相を水で洗
浄し、脱水し、蒸発させた。残分を溶離液として酢酸エ
チル／塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけて、油状物6.99g（56％）を得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:9.9−2.0（多重線系,10H）,1.1
4（重複三重線,6H）,2.32（m,1H）,2.61（m,1H）,2.74
（m,2H）,3.25（ddd,2H）,4.0（重複四重線及びm,5
H）。
13C NMR（CDCl3）:14.2,20.0,21.5,22.9,26.1,29.5,3
9.4,46.2,52.9,53.7,57.5,59.8,59.9,171.05,174.0。
MS（％）:297（親,3）,254（16）,225（21）,224（10
0）,150（16）,81（10）,67（11）。
B.（1,4−エタノ）デカヒドロキノリン−３−オン 凝縮器及びN2導入口を備えた250ml3つ口丸底フラスコ
に、脱水トルエン60ml及びカリウム金属2.29g（58.838m
mol）を加えた。混合物を還流加熱し、エタノール2.71m
l（58.838mmol）をゆっくり加えた。還流はカリウムが
すべて反応するまで続け、次に１−（カルボエトキシメ
チル）−４−カルボエトキシデカヒドロキノリン6.99g
（23.535mmol）のトルエン30ml溶液を加えた。反応混合
物を18時間還流し、冷却し、トルエン溶解部分を傾写
し、減圧下蒸発させる。残分を合わせ、1NHCl中で24時
間加熱した。反応混合物を冷却し、固体の重炭酸ナトリ
ウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を合わ
せ、脱水し、蒸発させて油状物とし、これを溶離液とし
てメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロ
マトグラフィーによって精製して油状物1.58g（37.5
％）を得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.1−1.5（m,4H）,1.6−1.9
（m,5H）,1.95（m,1H）,2.09（m,1H）,2.10（m,1H,橋
頭）,2.64（m,1H）,2.84（m,1H）,3.15（m,1H）,3.27
（s,2H）。
MS（％）:180（親1,23）,179（親,20）,151（100）,1
36（33）,123（34）,122（38）,109（21）,108（35）,9
7（31）,96（30）,95（24）,82（27）,81（20）,70（3
7）,67（30）,55（24）。
C.（1,4−エタノ）−２−ベンジリデン−デカヒドロキ
ノリン−３−オン 凝縮器及びN2導入口を備えた25ml丸底フラスコに、
（1,4−エタノ）−デカヒドロキノリン−３−オン1.58g
（8.828mmol）、ベンズアルデヒド1.404g（13.24mmo
l）、エタノール4.4ml及び水酸化ナトリウム0.071g（1.
765mmol）を加えた。反応物を１時間還流し、冷却し、
得られた黄色結晶を過により集め、エタノールで洗浄
し、乾燥して1.15g（49％）を得た。mp.69〜73℃．最初
に重亜硫酸ナトリウムの塩化メチレン溶液で洗浄した母
液を、溶離液としてヘキサン／塩化エチレンを用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて、追加の物質84
8mg（36％，合計85％）を得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.1−1.9（m,9H）,1.9−2.2
（m,2H）,2.35（m,1H,橋頭）,2.6−2.7（m,1H）,2.8−
3.0（m,1H）,3.2−3.3（m,1H）,6.89（s,1H）,7.23（m,
3H）,7.9（m,2H）。13 C NMR（CDCl3）:19.0,19.1,19.4,20.6,21.8,34.3,40.
0,45.4,56.6,124.1,128.4,129.5,132.1,134.1,146.2,20
7.2（Ｃ＝０）。
IR（cm-1,KBr）:1709（Ｃ＝０）,1629（Ｃ＝０）。
MS（％）:268（親＋1,30）,267（親,95）,239（10
0）,238（82）,170（45）,157（94）,156（43）,148（3
9）,130（40）,117（44）,116（34）,91（31）,67（4
2）,55（37）。
D.（1,4−エタノ）−２−ベンズヒドリル−デカヒドロ
キノリン−３−オン N2導入口を備えた50ml丸底フラスコにフェニルマグネ
シウムブロミドの3Mエーテル溶液3.3ml（10.044mmol）
及び乾燥トルエン5mlを加えた。溶液を０℃に冷却し、
（1,4−エタノ）−２−ベンジリデン−デカヒドロキノ
リン−３−オン1.7878g（6.696mmol）のトルエン溶液10
mlを滴下した。反応混合物を０℃で1.5時間攪拌し、飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。有機相を脱水し、濃縮し、残分を、溶離液として
ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけて油状物1.47g（63.6％）をシクロヘ
キシル環と二環状核の間の結合についての異性体混合物
として得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.0−2.2（m,1H）,2.27及び2.3
3（２個の多重線,1H,橋頭）,2.4−3.4（m,3H）,4.04−
4.1（m,1H）,4.58及び4.75（２個の二重線,1H,ベンズヒ
ドリル）,7.1−7.6（m,10H）。
13C NMR（CDCl3）:18.6,19.2,19.3,19.4,19.6,20.6,2
1.1,21.7,22.0,34.8,35.5,36.8,42.7,45.9,46.1,49.3,5
0.9,51.5,59.4,73.7,74.8,126.3,126.5,127.9,128.0,12
8.2,128.3,128.5,128.8,128.9,142.5,142.6,143.4,144.
2,220.0,220.7。
MS（％）:346（親＋1,2.5）,318（43）,317（96）,27
4（36）,180（71）,167（31）,165（37）,150（100）,8
4（43）,49（34）。
E.シス−（1,4−エタノ）−３−（フェニルメチルアミ
ノ）−２−ベンズヒドリル−デカヒドロキノリン Dean−Starkトラップ、凝縮器及び N2導入口を備え
た25ml丸底フラスコに、（1,4−エタノ）−２−ベンズ
ヒドリル−デカヒドロキノリン−３−オン702mg（2.035
mmol）、ベンジルアミン326.7mg（3.053mmol）、ショウ
ノウスルホン酸20mg及びトルエン10mlを加えた。反応混
合物を24時間還流し、冷却し、蒸発させた。残分をテト
ラヒドロフラン1.3mlに取出し、０℃に冷却した。攪拌
溶液に９−ボラビシクロノナンのテトラヒドロフラン0.
5M溶液（4.071mmol）を加え、反応物を室温に温ため、
３日間攪拌する。反応物を1N HCl及びメチレンクロリド
の混合物に注ぎ、層を分離し、水性相を、固体の水酸化
ナトリウムでpH10に調整した。次に水性層をメチレンク
ロリドで抽出し、有機層を脱水蒸発させた。残分をイソ
プロパノールから出させ、白色固体431mg（49％）を原
料物質に見合う異性体混合物として得た。mp.125〜145
℃。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.2−2.2（m,10H）,2.4−3.9
（m,9H）,4.59,（細かく分かれた二重線,1H,ベンズヒド
リル）,6.49（m,2H）,7.1−7.6（m,13H）。
13C NMR（CDCl3）:15.4,19.7,20.0,20.2,20.9,21.9,2
2.0,22.2,22.6,22.7,28.7,29.7,31.1,35.5,36.6,43.7,4
9.1,49.2,49.7,52.2,52.3,56.1,56.7,59.8,63.8,64.0,1
25.6,125.8,126.5,126.7,127.9,128.1,128.3,129.3,13
9.9,140.0,143.1,143.7,145.2,145.3。
MS（％）:437（親＋1,1）,345（13）,270（23）,269
（100）。
C31H36N2としての分析計算値:C85.27,H8.31,N6.42。
実測値:C84.94,H8.16,N6.35。
実施例２ シス−（1,4−エタノ）−３−（（２−メトキシフェ
ニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロ
キノリン Dean−Starkトラップ、凝縮器及びN2導入口を備えた2
5ml丸底フラスコに、（1,4−エタノ）−２−ベンズヒド
リルデカヒドロキノリン−３−オン769mg（2.229mmo
l）、２−メトキシベンジルアミン458mg（3.343mmo
l）、ショウノウスルホン酸20mg及びトルエン11mlを加
えた。反応物を24時間還流し、冷却し及び蒸発させた。
残分をテトラヒドロフラン1.5mlに取り出し、０℃に冷
却した。攪拌した反応物を９−ボラビシクロノナンの0.
5Mテトラヒドロフラン溶液（4.458mmol）に加え、反応
物を室温に温め、２日間攪拌する。反応物を1NHCl/メチ
レンクロリドに注ぎ、層を分離し、水性層を固体の水酸
化ナトリウムでpH10に調整した。水性層を塩化メチレン
で抽出し、有機層を脱水、蒸発させた。残分を溶離液と
してメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて、再びシクロヘキシル環及び
二環状核間の異性体混合物としての油状物463mg（44.5
％）を得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.2−2.2（m,10H）,2.5−4.0
（m,9H）,3.52and3.56（２個の一重線,3H,OMe）,4.62
（巾広二重線,1H,ベンズヒドリル）,6.6−6.8（m,2H）,
7.0−7.4（m,12H）。
13C NMR（CDCl3）:14.9,19.4,19.7,19.9,20.6,20.8,2
2.0,22.1,22.2,28.3,29.5,30.8,35.1,36.6,43.6,46.1,4
6.2,48.7,49.8,55.2,55.3,55.6,56.1,59.9,63.8,64.1,1
10.0,120.2,120.3,125.9,126.6,127.6,127.7,127.8,12
8.0,128.2,128.4,129.1,129.2,129.4,129.5,157.4,157.
5。
MS（％）:467（親＋1,7）,345（60）,300（61）,299
（100）,290（26）,150（21）,121（72）,91（78）。
油状物をエーテルに溶解し、HClガスで飽和されたエ
ーテルで処理し、固体を過しエーテルで洗浄し、乾燥
して340mg（26.8％）を得た、mp176−180℃。
C32H38N2O・2HCl・2.5H2Oとしての分析計算値:C65.7
4,H7.76,N4.79。実測値:C65.82,H7.81,N4.66。
実施例３ 5.6−トリメチレン−３−（（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリル−キヌクリジ
ン A.5,6−（トリメチレン）−ピリジン−２−オン−４−
カルボン酸 N2導入口を備えた250ml丸底フラスコに、エタノール7
5ml次にナトリウム（0.10g原子）2.37gを加えた。反応
完了後、溶液を０℃に冷却し、シュウ酸ジエチル14.98g
（0.101mol）を、次にシクロペンタノン8.42g（0.10mo
l）を10分かけて滴下した。反応混合物は数分以内に固
体の黄色のかたまりとなり、次に０℃で25分間、手で間
欠的に渦を巻くようにかきまぜた。過によって鮮やか
な黄色固体を集め、次にエタノール100ml中に懸濁さ
せ、これにシアノアセトアミド8.41g（0.10mol）のエタ
ノール100mlの温溶液を加えた。混合物を3.5時間還流
し、冷却し、固体を過してエタノールで洗浄した。次
に固体を水に取り出し、pHを1.5に調整した。得られた
固体を集め（液からの第２の収集物と合わせて）、濃
塩酸250mlに取出し、12時間還流した。得られた混合物
を蒸発させて、ほぼ乾燥状態にし、固体を集め、少量の
水で洗浄した。乾燥した生成物の収量は7.42g（41％）
であった。
1H NMR（δ，DMSO-d6）:1.97（m,2H）,2.71（t,2H）,
2.86（t,2H）,6.60（s,1H）。
MS（％）:179（79,親）,151（63）,106（100）。
B.5.6−（トリメチレン）−ピリジン−２−オン−４−
カルボン酸エチル 還流冷却器及びN2導入口を備えた250ml丸底フラスコ
に、5,6−（トリメチレン）−ピリジン−２−オン−４
−カルボン酸6.42g及びチオニルクロリド50mlを入れ
た。混合物を１時間還流して（溶液となる）、過剰の塩
化チオニルを真空下除去した。残分に過剰のエタノール
を加え、得られた混合物を室温で５分攪拌後、更にエタ
ノールを加え、濃縮し、得られた固体を集め、溶離液と
してメタノール／メチレンクロリドを用いたシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけて固体7.173g（83.6％）を
得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.26（t,3H）,2.02（m,2H）,2.
84（t,2H）,2.91（t,2H）,4.22（q,2H）,6.86（s,1
H）。
IR（cm-1,KBr）:1722及び1654（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:14.1,22.5,20.4,30.9,61.5,118.0,
119.5,140.5,152.1,165.1,166.1。
MS（％）:207（69,親）,178（100）,106（37）。
C11H13NO3としての分析計算値:C63.76,H6.32,N6.76。
実測値:C63.85,H6.34,N6.65。
C.5,6−（トリメチレン）−２−（１−フェニル−５−
テトラゾリルオキシ）−ピリジン−４−カルボン酸エチ
ル 凝縮器及びN2導入口を備えた500ml丸底フラスコに、
5,6−（トリメチレン）−ピリジン−２−オン−４−カ
ルボン酸エチル6.97g（33.67mmol）、５−クロロ−１−
フェニルテトラゾール7.30g（40.41mmol）、炭酸カリウ
ム9.29g（67.34mmol）及びアセトニトリル170mlを入れ
た。混合物を18時間還流し、冷却し、殆どの溶媒を真空
下で除去した。残分をメチレンクロリドに取り出し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。残
分を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけてエーテル／ヘキサ
ンから晶出させた油状物7.42g（63％）を得た、mp 83
−86。1 H NMR（δ，CDCl3）:1.38（t,3H）,2.14（m,2H）,2.95
（t,2H）,3.25（t,2H）,4.3（q,2H）,7.4−7.8（m,6
H）。
IR（cm-1,KBr）:1726（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:14.2,22.7,31.1,33.6,61.8,109.6,
109.7,122.5,129.7,132.9,137.6,158.2,159.3,164.5,16
7.5。
MS（％）:351（7,親）,323（100）,295（33）,178（5
0）.132（38）,118（47）,117（79）,77（50）,65（5
7）。
C18H17N5O3としての分析計算値:C61.53,H4.88,N19.9
3。実測値:C61.50,H4.68,N19.71。
D.2.3−トリメチレン−ピリジン−４−カルボン酸エチ
ル 凝縮器及びN2導入口を備えた250ml丸底フラスコに、
5,6−（トリメチレン）−２−（１−フェニル−５−テ
トラゾリルオキシ）−ピリジン−４−カルボン酸エチル
12.77g（36.38mmol）、ギ酸アンモニウム13.75g（218.3
mmol）及びエタノール182mlを入れた。攪拌及び加熱し
て溶液を得た後、（炭素上の10％パラジウム）12.77gを
加え、還流まで加熱を続け、次に混合物を10分間還流加
熱し、次に冷却し、ケイ藻土（登録商標Celite）パッド
を通して過し、パラジウムを除去した。液を蒸発さ
せ、残分をメチレンクロリドに取り出し、1N水酸化ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水
し、蒸発させた。残分を、溶離液としてヘキサン／酢酸
エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフにかけて
油状物3.07g（44％）を得た。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.24（t,3H）,1.96（m,2H）,2.
89（t,2H）,3.12（t,2H）,4.22（q,2H）,7.37（d,1H）,
8.26（d,1H）。
IR（cm-1,KBr）:1712（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:14.2,22.5,31.6,34.0,61.2,120.2,
120.3,121.0,130.0,133.6,137.6,147.8,165.8,167.8。
MS（％）:191（89,親）,162（100）,118（76）,117
（71）,116（52）,91（55）,63（49）。
C11H13NO2として計算した正確な質量:191.0947。実測
値:191.0928。
E.エチル−２−エトキシカルボニルメチル−２−アザ−
［4.3.0］ビシクロノナン 凝縮器及びN2導入口を備えた250ml丸底フラスコに、
2,3−トリメチレン−ピリジン−４−カルボン酸エチル
3.07g（16.07mmol）、ブロモ酢酸エチル5.37g（32.15mm
ol）及びエタノール80mlを加えた。反応混合物を４日間
還流し、冷却し、殆どの溶媒を真空下蒸発させた。残分
をメタノール80mlに取出し、ホウ水素化ナトリウム1.22
g（32.15mmol）で室温において14時間処理した。反応混
合物を濃縮し、メチレンクロリド中に取出し、水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させ
た。残分を酸化プラチナで40psi水素圧下、1ml酢酸を用
いて２日間水素化し、次に過、濃縮した。残分を溶離
液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけて油状物173g（38％）を得
た。1H NMR（δ，CDCl3）:1.18（m,6H）,1.3−1.9（m,8
H）,2.2−2.9（多重線,5H）,3.2（dd,2H）,4.07（m,4
H）。
IR（cm-1,KBr）:1720（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:14.1,21.6,22.8,23.0,30.2,41.7,4
1.9,52.3,55.3,59.89,59.94,63.0,170.9,174.1。
MS（％）:284（45,親＋１）,283（16,親）,210（10
0）,136（48）。
C15H25NO4としての分析計算値:C63.58,H8.89,N4.94。
実測値:C63.43,H8.94,N5.29。
F.5.6−トリメチレン−２−ベンジリデン−３−キヌク
リドン 凝縮器及びN2導入口を備えた125ml丸底フラスコに、
脱水トルエン20ml及びカリウム18.07g（0.705g原子）を
入れた。還流混合物にエタノール1.06ml（18.07mmol）
を加え、反応が完了するまで還流を続けた。還流溶液に
エチル−２−エトキシカルボニルメチル−２−アザ−
［4.3.0］ビシクロノナンのトルエン20ml溶液を加え、
還流を14時間続けた。次に反応混合物を冷却し、トルエ
ンを傾斜して除去して茶色の油状物とし、蒸発させ、有
機の残分を1N HCl 50ml中に合わせ、20時間還流し
た。反応混合物を冷却し、固状の重炭酸ナトリウムで中
和し、メチレンクロリドで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で脱水し、蒸発させて油状物とした。油状物を
エタノール3mlに溶解し、ベンズアルデヒド1.1ml（10.8
4mmol）及び水酸化ナトリウム60mg（1.44mmol）で処理
し、５分間還流した。次に反応混合物を冷却し、塩化メ
チレンに取り水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、
蒸発させた。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて1.
245g（68％）を得た。mp 85−95℃。1 H NMR（δ，CDCl3）:1.6−2.8（一連の多重線,11H）,
3.3−3.5（m,2H）,7.02（s,1H）,7.3−7.4（m,3H）,8.0
3（m,2H）。
IR（cm-1,KBr）:1690（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:19.2,26.4,28.1,29.4,37.7,37.8,3
9.7,44.7,61.7,124.1,128.4,129.4,132.1,134.1,145.7,
206.9。
MS（％）:253（100,親）,224（52）,157（55）。
C17H19NOとしての分析計算値:C80.60,H7.56,N5.53。
実測値:C80.64,H7.45,N5.40。
G.5,6−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−キヌ
クリドン N2導入口を備えた50ml丸底フラスコにフェニルマグネ
シウムブロミドの3.0Mエーテル溶液2.4ml（7.11mmol）
を入れた。溶液を０℃に冷却し、5,6−トリメチレン−
２−ベンジリデン−３−キヌクリドン1.2g（4.74mmol）
のトルエン溶液10mlを加えた。反応物を室温で10分間攪
拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、
蒸発させて油状物とした。油状物を、溶離液としてヘキ
サン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけてエキソ及びエンド生成物の混合物を油状
物として得た。1.054g（67％）。1 H NMR（δ，CDCl3）:1.3−2.6（m,8H）,2.8−2.9（m,2
H）,3.1−3.6（３個の多重線，各1H）,4.00及び4.08
（二重線,1H,エキソ及びエンド異性体の混合物）,4.59
及び4.65（二重線,1H,両方の異性体）7.1−7.5（9m,10
H）。
IR（cm-1,KBr）:1715（Ｃ＝０）。
13C NMR（CDCl3）:18.9,19.4,26.2,26.3,27.7,28.1,2
9.0,29.2,34.6,38.0,39.3,42.3,45.1,50.1,51.2,56.0,6
4.7,72.7,73.8,126.3,126.4,128.3,128.4,142.5,142.6,
143.3,143.9,220.1,220.6。
MS（％）:303（41）,180（28）,136（100）。
C23H26NOとして計算した正確な質量:332.2015。実測
値:332.2014。
H.5,6−トリメチレン−３−（（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリル−キヌクリジ
ン Dean−Starkトラップ、凝縮器及びN2導入口を備えた5
0ml丸底フラスコに、5,6−トリメチレン−２−ベンズヒ
ドリル−３−キヌクリドン0.996g（3.01mmol）、２−メ
トキシベンジルアミン0.618g（4.51mmol）、ショウノウ
スルホン酸3mg及びトルエン15mlを入れた。反応混合物
を３日間還流し、冷却し及び濃縮した。残分を乾燥テト
ラヒドロフラン2mlに取出し、９−ボラビシクロノナン
のテトラヒドロフラン0.5M溶液12ml（6.0mmol）用い、
０℃で処理した。次に反応混合物を室温に温め、４日間
攪拌した。次に、1NHClに注ぎ、塩化メチレンで洗浄
し、水性層をpH12に調整し、塩化メチレンで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて油状物
とした。油状物を溶離液としてメタノール／メチレンク
ロリドを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
けて油状物を得、これを乾燥エーテル中HClガスを用い
てその塩酸塩に転化して白色の固体773mg（47％）を得
た、mp207〜212℃。
1H NMR（δ，CDCl3，遊離塩基）:1.2−2.5（m,8H）,
2.7−3.8（m,7H）,3.52及び3.55（singlets,3H），エキ
ソ及びエンド異性体として）,4.6−4.7（m,1H）,6.6−
6.8（m,3H）,7.07−7.4（m,10H）。
13C NMR（CDCl3，遊離塩基）:14.3,21.0,25.4,28.0,2
8.1,28.3,28.9,39.0,30.7,33.4,35.8,37.5,43.0,46.1,4
6.3,48.7,49.3,53.6,54.3,54.9,55.3,63.5,64.5,110.0,
120.1,120.2,125.8,126.5,127.7,127.8,127.9,128.0,12
8.1,128.3,129.1,129.2,143.5,157.4。
MS（％）:453（1.5,親＋１）,286（36）,285（100）,
121（70）,91（65）。
C31H37N2Oとして計算した正確な質量:453.2906。実測
値:453.2903。
C31H37N2O・2HCl・H2Oとして計算した分析計算値:C6
8.50,H7.42,N5.15。実測値:C68.59,H7.80,N5.08。
実施例４ 5,6−トリメチレン−３−ベンジルアミノ−２−ベン
ズヒドリル−キヌクリジン 実施例３の方法に従って、標題の化合物を塩酸塩とし
て48.9％の収率で製造した。mp185〜189℃。
C30H34N2・2HCl・5/4H2Oとしての分析計算値:C69.55,
H7.49,N5.41。実測値:C69.37,H7.55,N5.23。
実施例５ ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフ
ェニル）メチル））−９−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−７−アミン A.8−ベンジリジン−９−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−７−オン 凝縮器及びN2導入口を備えた100mg丸底フラスコに、
９−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−７−オン
（W.Schneider,B.Lang,及びF.Schumann,Arch.Pharm.30
9,447（1976）の方法に従って調製した）1.34g（8.87mm
ol）、ベンズアルデヒド0.90ml（8.87mmol）、エタノー
ル30ml及び水酸化ナトリウム５ペレットを入れた。混合
物を２時間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残分を酢
酸エチルに取出し、水、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、蒸発
させた。得られた黄色の油2.07g（100％）をエタノール
から晶出させて黄色固体を得た。mp 96−98℃。
1H NMR（δ，CDCl3）:1.6−1.8（m,4H）,2.2−2.3
（m,4H）,2.40（m,1H）,3.46（m,2H）,7.10（s,1H）,7.
3−7.4（m,2H）,8.0（m,2H）。
IR（cm-1，ニート）:1700,1615（Ｃ＝0,C＝Ｃ）， MS（％）:239（58,親）,211（72）,210（100）,117
（43）,116（43）,84（49）。
C16H17NOとしての分析計算値:C80.30,H7.16,N5.85。
実測値:C80.37,H7.18,N5.88。
B.8−（ジフェニルメチル）−９−アザトリシクロ［4.
3.1.04,9］デカン−７−オン ゴムの隔壁及び窒素導入口を備えた100ml3つ口丸底フ
ラスコに乾燥トルエン5ml及びフェニルマグネシウムブ
ロミドの3.0Mエーテル溶液4.43ml（13.3mmol）を入れ
た。溶液を０℃に冷却し、８−ベンジリデン−９−アザ
トリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−７−オン2.07g（8.8
7mmol）のトルエン20ml溶液を５分かけて加えた。反応
物を０℃で１時間攪拌し、次に塩化アンモニウムの飽和
水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を塩化アンモニウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。残分を溶離液
としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、生成した画分を合わせて白色の
固体1.47g（53％）を得た。mp 137−138℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−2.4（多重線,10H）,2.23
（m,1H,橋頭）,3.54（m,1H）,4.11（d,J＝4,1H）,4.86
（d,J＝4,1H）,7.1−7.3（m,8H）,7.5（m,2H）。
IR（cm-1，CDCl3）:1712（Ｃ＝０）。
MS（％）317（1,親）,289（99）,248（66）,198（6
6）,180（100）,179（45）,167（42）,165（59）,122
（56）,91（34）,69（56）,54（60）。
C22H23NOとしての分析計算値:C83.24,H7.30,N4.41。
実測値:C83.40,H7.41,N4.42。
C.シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−７−アミン Dean−Starkトラップ、凝縮器及び窒素導入口を備え
た100ml丸底フラスコに８−（ジフェニルメチル）−９
−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−７−オン1.47
g（4.71mmol）、２−メトキシベンジルアミン0.92ml
（7.07mmol）、ショウノウスルホン酸2mg及びトルエン1
5mlを加えた。反応物を24時間還流し、冷却し、トルエ
ンを蒸発させた。残分に９−ボラビシクロ［3.3.1］ノ
ナンのテトラヒドロフラン0.5M溶液18.8ml（9.42mmol）
を０℃で加え、反応物を室温に温め、2.5日間攪拌す
る。反応物を元の体積の1/2まで蒸発させ、室温で2.5日
間攪拌した。次に反応物を蒸発させ、塩化メチレン数m
l、メタノール50ml及び6N塩酸1.5mlに取り出し、14時間
攪拌した。次に反応物を蒸発させ、残分を酢酸エチルに
取り出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ
た。残分を溶離液としてメタノール／塩化メチレンを用
いてシリカゲルのクロマトグラフにかけ、生成画分を合
わせ、イソプロパノールから晶出させて白色固体540mg
（26％）を得た。mp 116−117℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−2.0（一連の多重線,8
H）,2.20（m,1H）,2.72（m,1H）,3.00（m,1H）,3.40（d
d,J＝13,96,2H,ベンジルのCH2）,3.34（m,1H）,3.51
（s,3H）,3.80（dd,J＝8.2,12,1H,C−8H,隣接するＣ−
７位とカップリングしている8.2Hzはcis立体化学関係に
相当している）,4.46（d,J＝12,1H）,6.5−6.8（m,3
H）,7.0−7.3（m,1H）。
IR（cm-1,KBr）:3257（Ｎ−Ｈ）,1600（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:438（1,親）,317（34）,272（33）,271（10
0）,176（19）,167（10）,122（24）,121（80）,91（5
9）。
C30H34N2Oとしての分析計算値:C82.15,H7.81,N6.39。
実測値:C82.08,H7.75,N6.39。
実施例６〜８の標題の化合物を実施例５の化合物と同
様の方法を用いて製造した。
実施例６ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメ
チル）−９−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−７
−アミン m.p.147〜148℃、収率５％。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.76（m,1H）,1.1−2.0（m,7
H）,2.17（m,1H）,2.67（m,1H）,2.99（m,1H）,3.32
（m,1H）,3.34（AB,J＝13,112,2H）,3.81（dd,J＝8.2,1
2.2,1H）,4.38（d,J＝12.2,1H）,6.58（m,2H）,7.0−7.
4（m,13H）。
MS（％）:408（3.6,親）,407（５）,318（17）,317
（70）,242（18）,241（100）,91（34）。
C29H32N2としての分析計算値:C85.25,H7.89,N6.86。
実測値:C85.12,H7.77,N6.80。
実施例７ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロ
ロフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［4.3.1.0
4,9］デカン−７−アミン m.p.159〜160℃、収率12％。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.76（m,1H）,1.1−2.0（m,7
H）,2.17（m,1H）,2.67（m,1H）,2.99（m,1H）,3.3（m,
1H）,3.43（AB,J＝13,90,2H）,3.83（m,1H）,4.38（d,J
＝12.2,1H）,6.54（m,1H）,7.0−7.4（13H）。
MS（％）:317（37）,277（34）,275（100）,127（2
3）,125（75）。
C29H31N2Clとしての分析計算値:C78.62,H7.05,N6.3
2。実測値:C78.45,H7.16,N6.28。
実施例８ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−メチル））−９−アザトリ
シクロ［4.3.1.04,9］デカン−７−アミン m.p.162〜163.5℃、収率25％。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.76（m,1H）,1.1−2.0（m,7
H）,2.15（m,1H）,2.65（m,1H）,3.00（m,1H）,3.32
（m,1H）,3.40（AB,J＝13,5,108.7,2H）,3.82（dd,J＝
8.2,12.2,1H）,4.35（d,J＝12.2,1H）,6.69（d,J＝8,2
H）,7.0−7.4（m,12H）。
MS（％）:476（2,親）,475（3.5）,474（5.5）,318
（16）,317（65）,310（19）,309（100）,159（21）。
C30H31N2F3としての分析計算値:C75.61,H6.56,N5.8
8。実測値:C75.38,H6.55,N5.87。
実施例９ シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメ
チル）−10−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカ
ン−８−アミン A.N−ベンジル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３
−オン 凝縮器及び窒素導入口を備えた１丸底フラスコにグ
ルタルアルデヒドの25％水溶液80g（0.2mol）、1,3−ア
セトンジカルボン酸29.2g（0.2mol）、及びベンジルア
ミン11.4g（0.2mol）を加えた。初期反応がおさまった
後、pHを５に調整し、14時間保持した。次に反応物を6N
HClに取り出し、酢酸エチルで洗浄し、6N水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にした。水性層を塩化メチレンで抽出
し、有機層をケイ藻土（セライト「商標」）を介して
過し、蒸発させた。残分を溶離液として酢酸エチル／塩
化メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけて、淡橙色固体15.034g（33％）を得た。mp.70〜73
℃。1H−NMR（δ，CDCl3）:1.48（m,4H）,1.90（m,2
H）,2.20（m,2H）,2.68（m,2H）,3.26（m,2H）,3.86
（s,2H）,7.1−7.4（m,5H）。
IR（cm-1,KBr）:1690（Ｃ＝０）。
MS（％）:229（27,親）。
C15H19NOとしての分析計算値:C78.56,H8.35,N6.11。
実測値:C78.61,H8.36,N5.95。
B.N−ベンジル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３
−カルボニトリル 凝縮器及び窒素導入口を備えた500ml丸底フラスコに
ジメトキシエタン185ml、Ｎ−ベンジル−９−アザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−３−オン5.00g（27.62mmol）及
びトシルメチルイソシアニド9.70g（49.72mmol）を加え
た。溶液を０℃に冷却し、エタノール2.92ml（63.53mmo
l）を加え、次にカリウム−ｔ−ブトキシド10.83g（96.
68mmol）を４回で加えた。次に反応物を50℃で10時間加
熱し、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層をケイ藻土（セライト「商標」）を介し
て過し、蒸発させた。残分を溶離剤としてヘキサン／
酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけて油を得た。1.85g（35％）。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.45（m,2H）,1.68（m,2H）,
1.84（m,2H）,2.03（m,2H）,2.25（m,2H）,2.87（s,2
H）,3.33（m,1H）,3.83（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:20.4,23.6,26.0,30.4,49.3,56.6,
123.1,127.0,128.3,139.5。
IR（cm-1,KBr）:2220（CN）。
MS（％）:240（77,親）,172（50）,91（100）。
高分解能質量スペクトル（HRMS）， C16H20N2として
の計算値:240.1622。実測値:240.1628。
C.N−ベンジル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３
−カルボン酸エチル 凝縮器及び窒素導入口を備えた125ml丸底フラスコに
Ｎ−ベンジル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３
−カルボニトリル1.85g（7.72mmol）及びエタノール51m
lを加えた。溶液を加熱還流し、水0.9mlを加え、14時間
還流を続けた。反応物を冷却し、濃縮し、塩化メチレン
と1N水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。油は更
に精製することなく直接使用した。収率80.4％。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.12（t,J＝7,3H）,1.48（m,3
H）,1.65（m,3H）,1.88（m,1H）,2.0−2.2（m,4H）,2.9
2（m,1H）,3.12（m,1H）,3.85（s,2H）,4.10（q,J＝7,2
H）,7.1−7.5（m,5H）。
MS（％）:287（24,親）,229（25）,214（54）,186（4
5）,173（42）,172（65）,170（21）,92（20）,91（10
0）,65（22）。
D.9−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−カルボン酸エ
チル 凝縮器及びN2導入口を備えた125ml丸底フラスコにＮ
−ベンジル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−
カルボン酸エチル8.14g（28.36mmol）、エタノール60m
l、ギ酸アンモニウム8.93g（141.8mmol）及び10％パラ
ジウム−炭素担持5gを加えた。反応物を還流し、新しい
触媒及びギ酸アンモニウムを原料物質が消失するまで
（約４時間 合計触媒量8g）加えた。反応物を冷却し、
ケイ藻土（セライト「商標」）を介して過し、蒸発さ
せた。残分を塩化メチレンと水酸化ナトリウム水溶液の
間に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水
し、蒸発させた。得られた油を次の工程に直接使用し
た。
MS（％）:198（92）,197（71,親）,168（63）,152（6
1）,140（67）,139（79）,124（91）,97（50）,96（10
0）,83（51）,82（96）,81（50）,80（52）,69（50）,6
8（61）,55（53）,54（43）。
E.N−エトキシカルボニルメチル−９−アザビシクロ
［3.3.1］ノナン−４−カルボン酸エチル 凝縮器及び窒素導入口を備えた250ml丸底フラスコに
９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−カルボン酸エ
チル5.59g（28.36mmol）、エタノール142ml及びブロモ
酢酸エチル9.47g（56.72mmol）を加えた。反応物を３日
間還流し、冷却し、蒸発させた。残分を塩化メチレンと
水性水酸化ナトリウムの間に分配し、有機層を硫酸ナト
リウム上で脱水し、蒸発させた。残分を酢酸エチルを用
い、シリカゲルを介して過し、油4.835g（粗収率100
％）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.18（三重線,6H）,1.2−2.4
（多重線,7H）,2.6−3.8（m,6H）,3.39,3.47,3.75,及び
3.98（一重線,2H）,4.0−4.2（四重線,4H）。
MS（％）:283（15,親）,21（49）,210（100）,182（3
6）,168（30）,152（71）。
F.9−ベンジリデン−10−アザトリシクロ［4.4.1.
05,10］ウンデカン−８−オン 凝縮器及び窒素導入口を備えた250ml3つ口丸底フラス
コにトルエン45ml及びカリウム1.66g（42.72g原子）を
加えた。反応物を加熱還流し、エタノール1.96ml（42.7
2mmol）をゆっくり加え、還流をカリウムが消失するま
で続けた。次に還流反応物にＮ−エトキシカルボニルメ
チル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−カルボ
ン酸エチル4.84g（17.09mmol）のトルエン20ml溶液を加
え、反応物を16時間還流した。次に反応物を冷却し、蒸
発させて、残分を1NHCl85mlに取り出し、24時間還流加
熱した。次に反応物を冷却し、塩化メチレンで抽出し、
水酸化ナトリウムでpHを14に調整した。水性層を塩化メ
チレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水、蒸発
させた。得られた茶色の固体（1.34g、粗収率47.5％）
をエタノール10mlに取り出し、ベンズアルデヒド1.29g
（12.18mmol）及び水酸化ナトリウム0.065g（1.62mmo
l）で処理した。溶液を15分間還流し、冷却し、濃縮し
た。残分を水と塩化メチレンの間に分配し、有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残分を溶
離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、固体1.23g（60％）を得
た。mp109〜112℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.55（m,3H）,1.8−2.2（多重
線,7H）,2.54（m,1H）,3.18（m,2H）,6.96（s,1H）,7.3
2（m,3H）,8.07（m,2H）。13 C−NMR（CDCl3）:12.5,29.6,30.0,40.8,50.2,124.6,1
28.4,129.5,132.3,134.2,145.1,207.2。
IR（cm-1,KBr）:1700（Ｃ＝０）,1625（Ｃ＝Ｃ）， MS（％）:254（12）,253（36,親）,224（100）,117
（19）,116（22）,55（20）。
C17H19NOとしての分析計算値:C80.60,H7.56,N5.53。実
測値:C80.64,H7.64,N5.48。
G.9−ベンズヒドリル−10−アザトリシクロ［4.4.1.0
5,10］ウンデカン−８−オン 窒素導入口を備えた50ml丸底フラスコにフェニルマグ
ネシウムブロミドのエーテル3M溶液を2.5ml（7.64mmo
l）及びトルエン10mlを加えた。溶液を０℃に冷却し、
９−ベンジリデン−10−アザトリシクロ［4.4.1.
05,10］ウンデカン−８−オン1.21g（4.78mmol）のトル
エン溶液6mlを滴下した。反応物を室温で15分間攪拌
し、次に飽和水性塩化アンモニウム液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、蒸発さ
せた。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用い
たシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、無色の油1.
028g（65％）を得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.1−2.1（多重線,10H）,2,37
（m,1H）,2.75（m,1H）,3.23（m,1H）,3.77（d,J＝7,1
H）,4.63（d,J＝7,1H）,7.1−7.5（m,10H）。13 C−NMR（CDCl3）:13.2,29.0,29.7,30.4,30.8,41.5,4
5.0,49.7,53.1,74.2,126.2,126.4,128.0,128.4,128.7,1
28.8,142.6,143.8。
IR（cm-1,KBr）:1702（Ｃ＝０）。
MS（％）:331（1,親）,304（41）,303（100）,262（7
2）,212（71）,180（60）,165（54）,136（64）,117（6
6）,83（94）,67（43）。
HRMS,C23H25NOとしての計算値:331.2064。
実測値:331.2000。
H.シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメ
チル）−10−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカ
ン−８−アミン 凝縮器、Dean−Starkトラップ及び窒素導入口を備え
た25ml丸底フラスコに９−ベンズヒドリル−10−アザト
リシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−オン514mg
（1.55mmol）、トルエン10ml、ベンジルアミン249mg
（2.33mmol）及びショウノウスルホン酸2mgを加えた。
反応物を24時間還流し、冷却し、トルエンを蒸発させ
た。残分をテトラヒドロフラン1.2mlに取り出し、０℃
に冷却し、９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン0.5Mのテ
トラヒドロフラン液6.22ml（3.11mmol）で処理した。溶
液を室温で５日間攪拌し、水性HCl及び塩化メチレンの
間に分配し、次に水性層を分離して水酸化ナトリウムで
pHを14に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残分を２−プロパ
ノールで晶出させて白色固体144mg（22％）を得た。mp
137〜140℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.0−1.8（多重線,10H）,2.03
（m,2H）,2.82（m,2H）,3.43（AB,J＝12,85,2H）,3.55
（dd,J＝9,12,1H）,4.55（d,J＝12,1H）,6.67（m,2H）,
7.1−7.4（13H）。
13C−NMR（CDCl3）:13.9,23.3,25.8,29.3,30.1,30.7,
43.7,48.8,52.1,53.5,54.2,65.2,125.3,126.5,126.6,12
7.7,127.8,128.0,128.2,129.2,140.1,143.7,145.5。
MS（％）:421（1,親）,331（13）,256（28）,255（10
0）,167（12）,163（11）,136（12）,91（90）。
C30H34N2としての分析計算値:C85.26,H8.11,N6.63。
実測値:C84.89,H8.03,N6.52。
実施例10 シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−10−アザトリシクロ［4.4.1.
05,10］ウンデカン−８−アミン 実施例９と同様の方法を用いて標題の化合物を製造
し、溶離液として塩化メチレン／メタノールを用いたシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製後、16％の
収率で油として得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.0−1.8（多重線,10H）,2.1
（m,2H）,2.84（m,2H）,3.33（m,2H）,3.48（s,3H）,3.
62（m,1H）,4.69（m,1H）,6.69（m,2H）,6.78（m,1H）,
7.0−7.4（m,11H）。
13C−NMR（CDCl3）:13.7,23.0,25.38,25.42,29.8,29.
9,30.5,43.7,46.0,48.6,53.9,55.3,110.0,120.2,125.3,
126.5,127.7,128.0,128.2,128.3,128.4,129.1,129.2,12
9.5,129.59,129.63,129.7,157.5。
MS（％）:452（1,親）,331（21）,286（29）,285（10
0）,167（11）,165（14）,136（13）,122（12）,121（8
4）,91（63）。
エーテル中HClで塩酸塩を生成させて固体を得た。mp2
19−223℃。
C31H36N2O・2HCl・３H2Oとしての分析計算値:C64.24,
H7.65,N4.83。実測値:C64.61,H7.28,N4.86。
実施例11 シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−３−オキサ−10−アザトリシ
クロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン A.N−ベンジル−７−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン−３−オン 実施例9Aと同様の方法で、収率37％で製造した。mp14
2〜147℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:2.26（m,2H）,2.66（m,2H）,
3.11（m,2H）,3.71（dd,J＝12,42,4H,）,3.86（s,2H）,
7.1−7.4（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:40.4,40.5,55.4,56.8,71.9,127.
5,128.6,137.9,207.4。
IR（KBr,cm-1，）:1695（Ｃ＝０）。
MS（％）:231（65,親）,186（82）,91（100）,65（2
2）。
C14H17NO2としての分析計算値:C72.70,H7.41,N6.06。
実測値:C72.65,H7.39,N6.03。
B.N−ベンジル−７−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン−３−カルボニトリル 実施例9Bと同様の方法で製造し、収率35％で油として
得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.87（m,2H）,2.24（m,2H）,
2.63（巾広,s,2H）,3.82（dd,J＝12,48,4H,）,3.84（s,
2H）,3.9−4.0（m,1H）,7.2−7.4（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:23.4,27.0,50.6,50.7,55.9,70.6,
122.8,127.3,128.5,138.2。
IR（KBr,cm-1）:2165（CN）。
MS（％）:243（67）,242（80,親）,212（53）,211（8
4）,198（36）,197（96）,151（70）,133（45）,132（3
9）,121（37）,117（38）,92（46）,91（100）,65（5
6）。
HRMS,C15H18N2Oとしての計算値:242,1417。
実測値:242.1427。
C.N−ベンジル−７−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン−３−カルボン酸エチル 1H−NMR（δ，CDCl3）:1.24（t,J＝8,3H）,1,71（m,2
H）,2.15（m,2H）,2.65（広巾s,2H）,3.65（m,1H）,3.8
4（s,2H）,3.85（dd,J＝12,42,4H）,4.13（g,J＝8,2
H）,7.1−7.4（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.3,25.6,37.4,51.5,55.9,60.2,
71.3,127.0,128.3,128.5,138.9,176.0。
IR（KBr,cm-1）:1737（Ｃ＝０）。
MS（％）:289（20）,244（53）,186（61）,133（2
1）,94（22）,93（27）,91（100）,65（33）,57（4
1）。
C17H23NO3としての分析計算値:C70.56,H8.01,N4.84。
実測値:C70.61,H8.07,N5.01。
D.7−オキサ−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−
カルボン酸エチル 実施例9Dと同様の方法で製造し、収率34％で油として
得、次の工程に直接使用した。
E.N−エトキシカルボニルメチル−７−オキサ−９−ア
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−カルボン酸エチル 実施例9Eと同様の方法で製造し、収率60％で油として
得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.14（重複三重線,6H）,1.65
（m,2H）,1.97（m,2H）,2.72（巾広,s,2H）,3.39（s,2
H）,3.54（m,1H）,3.80（dd,J＝12,55,4H）,4.03（重複
四重線,2H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.1,14.2,25.3,36.9,52.3,53.4,
60.1,60.5,71.1,170.7,175.5。
IR（KBr,cm-1）:1725−1745（Ｃ＝Ｏ′Ｓ）。
MS（％）:286（39）,285（27,親）,240（43）,212（1
00）,182（80）,166（39）,129（22）,110（35）,108
（40）,96（22）,94（29）,82（25）,81（31）,80（2
4）,70（20）,68（31）,67（36）,56（45）,55（38）,5
4（37）,53（22）。
C14H23NO5・1/4H2Oとしての分析計算値:C58.02,H8.1
7,N4.83。実測値:C57.99,H8.29,N5.02。
F.9−ベンジリデノ−３−オキサ−10−アザトリシクロ
［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−オン 実施例9Fと同様の方法で、収率79％で油として生成す
る ３−オキサ−10−アザビシクロ［4.4.1.05,10］ウ
ンデカン−８−オンから製造し、収率89％で得た。mp
124〜125℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:2.12（m,4H）,2.58（m,1H）,2.9
8（m,2H）,3.85（dd,J＝12,42,4H）,7.00（s,1H）,7.2
−7.4（m,3H）,8.0−8.1（m,2H）。
13C−NMR（CDCl3）:29.1,40.6,50.7,71.0,126.1,128.
5,129.9,132.2,133.7,143.3,205.8。
IR（KBr,cm-1，）:1740（Ｃ＝０）,1625（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:255（100,親）,227（61）,226（95）,198
（58）,197（92）,196（81）,155（67）,129（51）,128
（64）,117（61）,116（73）,91（58）,89（64）,77（6
0）,55（61）。
G.9−（ジフェニルメチル）−３−オキサ−10−アザト
リシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−オン 実施例9Gと同様の方法で製造し、収率36％得た。mp
140〜147℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.8−2.1（m,4H）,2.29（m,1
H）,2.42（m,1）,2.99（m,1H）,3.30（s,2H）,3.5−3.7
（m,3H）,4.70（d,J＝6,1H）,7.0−7.5（m,10H）。
13C−NMR（CDCl3）:28.3,29.9,41.2,46.6,48.9,53.1,
70.8,71.4,73.7,126.5,128.2,128.4,128.7,128.8,142.
0,143.4,219.9。
H.シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−３−オキサ−10−アザトリシ
クロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン 実施例9Hと同様の方法で製造し、収率15％で得た。ね
ｐ 55〜60℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.4（m,1H）,1.5−1.8（m,3H）,
2.0−2.2（m,2H）,2.31（m,1H）,2.84（m,1H）,3.02
（m,1H）,3.14（m,1H）,3.3−3.5（m,3H）,3.67（dd,J
＝12,90,2H）,3.51（s,3H）,4.58（d,J＝12,1H）,6.6−
6.8（m,2H）,7.0−7.4（m,12H）。
13C−NMR（CDCl3）:22.3,25.7,29.4,45.3,46.1,48.5,
52.3,54.1,55.2,64.4,71.3,109.9,120.1,125.3,126.5,1
27.8,127.9,129.0,129.4,143.2,145.6,157.5。
IR（KBr,cm-1）:1603（芳香族 Ｃ＝Ｃ）。
C30H34N2O2・1/4H2Oとしての分析計算値:C78.48,H7.5
7,N6.10。実測値:C78.67,H7.72,N5.83。
実施例12 ２−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（２−メ
トキシフェニル）メチル）−2H−1,4−メタノベンゾ
［ｈ］キノリン−３−アミン A.3−シアノ−5,6−（オクタヒドロナフト）ピリジン−
２−オン−４−カルボン酸エチル 飽和環接合のシス及びトランス異性体の混合物として
収率46％で得た。mp 233〜237℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.1−2.1（m,10H）,1.47（t,J
＝7,3H）,2.37（m,1H）,2.5−2.6（m,2H）,2.75（m,1
H）,4.51（環に接合した部分に由来する異性体混合物に
対応する接近した重複四重線,2H）。
IR（cm-1,KBr）:2220（CN）,1740及び1648（Ｃ＝
０）。
MS（％）:300（43,親）,272（56）,255（100）,203
（21）,67（20）。
C17H20N2O3としての分析計算値:C67.98,H6.71,N9.3
3。実測値:C67.62,H6.70,N9.37。
B.5,6−（オクタヒドロナフト）ピリジン−２−オン−
４−カルボン酸エチル 上記Ａの部分と同様に、異性体の混合物として収率23
％で得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.0−2.0（m,10H）,1.30（t,J
＝7,3H）,2.19（m,1H）,2.5−2.7（m,3H）,4.27（q,J＝
7,2H）,6.66（細かく分かれた単重線,1H）。
MS（％）:276（45）,275（90）,274（27,親）,247（3
3）,246（100）,220（57）,178（39）。
C.5,6−（オクタヒドロナフト）−２−（１−フェニル
テトラゾール−５−イル）オキシ）ピリジン−２−カル
ボン酸エチル 異性体の混合物として収率88％で得た。mp 85〜98
℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:0.8−2.3（多重線,10H）,1.31
（t,J＝7,3H）,2.64（m,1H）,2.8−2.9（m,2H）,3.0
（m,1H）,4.30（q,J＝7,2H）,5.22（s,1H）,7.3−7.7
（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.2,21.9,23.5,25.1,25.8,26.0,
26.47,26.52,29.3,29.5,29.6,29.9,32.8,33.7,39.4,42.
6,47.2,61.8,109.2,109.57,109.63,122.4,129.6,129.7,
129.8,129.9,133.0,142.17,142.21,157.4,157.6,160.7,
162.2,165.4,165.46,165.49。
IR（cm-1,KBr）:1720（Ｃ＝０）。
MS（％）:420（46）,419（19,親）,391（56）,275（5
4）,274（100）,118（36）,117（63）,65（48）,41（3
3）。
HRMS,C23H25N5O3としての分析計算値:419.1958。実測
値:419.2006。
C23H25N5O3としての分析計算値:C65.86,H6.01,N16.7
0。実測値:C65.58,H5.97,N16.76。
D.5,6−（オクタヒドロナフト）ピリジン−４−カルボ
ン酸エチル シリカゲルのクロマトグラフィーで分離できる２つの
異性体を、合計収率67％で得た；生成物は共に油であっ
た。
1H−NMR（δ，CDCl3）：（異性体 １）1.0−2.0（m,
10H）,1.34（t,J＝7,3H）,2.32（m,1）,2.78（m,1H）,
3.0−3.1（m,2H）,4.32（q,J＝7,2H）,7.35（d,J＝4,1
H）,8.44（d,J＝4,1H）；（異性体 ２）1.0−2.0（m,1
0H）,1.30（t,J＝6,3H）,2.06（m,1H）,2.9−3.0（m,2
H）,3.1−3.2（m,1H）,4.27（q,J＝6,2H）,7.32（d,J＝
5,1H）,8.38（d,J＝5,1H）。
13C−NMR（CDCl3）：（異性体 １）14.2,26.2,26.8,
27.1,29.7,30.3,34.0,39.9,47.8,61.3,120.4,131.3,13
7.7,146.4,146.5,161.4,166.9,（異性体 ２）14.2,21.
6,233.2,25.8,26.5,29.9,30.5,33.1,43.4,61.3,120.47,
120.51,130.9,137.7,146.8,162.9,166.8。
IR（cm-1,KBr）:1690（Ｃ＝０）。
MS（％）:259（62,親）,230（68）,204（100）,186
（38）,176（31）。
E.1−エトキシカルボニルメチル−（１−アザテトラデ
カヒドロフェナントレン）−４−カルボン酸エチル 異性体の混合物として、収率14.5％で油として得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.0−2.0（m,10H）,1.18及び
1.21（三重線,6H）,2.2−2.9（多重線,4H）,3.28（s,2
H）,4.1（四重線,4H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.2,14.3,20.5,21.5,24.7,26.6,
29.2,30.5,32.2,36.3,36.6,38.2,49.2,52.6,53.5,60.0,
60.05,60.1,60.15,65.6,171.0,175.3。
F.2−（フェニルメチレン）ドデカヒドロ−2H−1,4−メ
タノベンゾ［ｈ］キノリン−３−オン 異性体の混合物として収率17％で油として得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.7−2.2（m,17H）,2.37（細
かく分かれた二重線,J＝2,1H）,2.6（m,1H）,3.1−3.2
（m,2H）,6.96（s,1H）,7.2−7.3（m,3H）,8.0−8.1
（m,2H）。
13C−NMR（CDCl3）:19.5,19.6,19.9,20.2,20.7,20.9,
25.4,26.3,26.5,26.6,26.7,27.5,28.3,29.2,30.0,30.8,
31.6,32.4,32.8,34.2,34.5,35.1,35.4,35.9,36.0,39.5,
39.7,40.1,42.3,45.3,45.6,46.1,53.0,59.5,62.7,123.
9,128.3,129.5,132.2,134.2,146.5,207.0。
IR（cm-1,KBr）:1702（Ｃ＝０）,1642（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:321（56,親）,293（88）,202（55）,172（7
3）,159（74）,157（100）,135（48）,130（44）,95（6
3）,91（69）,81（62）,79（56）,77（47）,67（90）,5
5（57）。
HRMS,C22H27NOとしての計算値:321.2088。
実測値:321.2063。
G.2−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−2H−1,4−メ
タノベンゾ［ｈ］キノリン−３−オン 異性体の油状混合物として収率91％で得た。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.7−2.0（m,17H）,2.05（m,1
H）,2.19（m,1H）,2.49（m,1H）,3.12（m,1H）,3.86
（d,J＝8,1H）,4.49（d,J＝8,1H）,7.0−7.4（m,10
H）。
13C−NMR（CDCl3）:16.9,19.4,20.3,21.0,21.1,26.0,
26.1,26.3,26.6,27.7,29.0,30.1,31.0,32.0,32.2,33.0,
36.2,40.6,42.3,42.8,44.7,45.2,46.3,47.2,51.0,53.4,
60.5,73.7,126.1,126.3,127.1,127.8,128.0,128.2,128.
4,128.58,128.61,128.7,128.8,142.4,143.8（カルボニ
ル炭素 非常に弱い）。
IR（cm-1,KBr）:1762（Ｃ＝０）。
MS（％）:399（3,親）,371（36）,204（100）,180（6
8）,91（44）,68（32）,67（39）。
HRMS,C28H33NOとしての計算値:399.2556。
実測値:399.2532。
H.2−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（（２
−メトキシフェニル）メチル）−2H−1,4−メタノベン
ゾ［ｈ］キノリン−３−アミン 異性体の混合物として収率13％で得た。mp 145−156
℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:0.7−2.0（m,18H）,2.46（m,1
H）,2.77（m,1H）,2.9−3.0（m,2H）,3.53（dd,J＝14,9
6,2H）,3.55（s,3H）,3.6−3.7（m,1H）,4.60（d,J＝1
2,1H）,6.6−7.4（m,14H）。
13C−NMR（CDCl3）:15.3,20.1,21.5,26.1,26.3,29.9,
30.0,30.1,31.1,32.1,32.65,32.75,34.6,36.2,46.3,48.
7,48.9,55.2,55.6,55.7,55.8,64.5,65.1,109.9,120.1,1
25.1,126.3,126.4,127.4,127.6,127.9,128.18,128.24,1
28.3,128.37,128.44,128.8,129.0,129.18,129.26,129.3
5,129.47,129.51,143.2,145.7,157.4。
IR（cm-1,KBr）:1599（Ｃ＝０）。
MS（％）:399（34）,354（36）,353（98）,344（3
6）,218（42）,204（39）,135（51）,122（41）,121（1
00）,92（86）,91（89）,81（50）,79（50）,77（34）,
70（46）,69（43）,68（37）,67（70）,65（32）,56（3
6）,55（50）,77（34）,70（46）,69（43）,68（37）,6
7（70）,65（32）,56（36）,55（55）。
HRMS,C36H45N2Oとしての計算値:521.3528。
実測値:521.3493。
C36H45N2O・5/4H2Oとしての分析計算値:C79.59,H8.6
3,N5.16。実測値:C79.74,H8.41,N4.95。
実施例13 シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチ
ル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン
−９−アミン A.N−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９
−オン 凝縮器及びN2導入口を備えた2l丸底フラスコにベンジ
ルアミン69ml（0.638mol）を加え、濃塩酸53mlを滴下し
た。得られた混合物に攪拌下、シクロヘキサン53ml（0.
510mol）、ホルムアルデヒド37％水溶液125ml（0.620mo
l）及び酢酸730mlを加えた。溶液を80℃で２時間加熱
し、次に減圧下濃縮した。残分をエーテルと水の間に分
配し、水層をエーテルで洗浄し、固体の炭酸ナトリウム
でpH8に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残分をエタノール
150mlに取出し、無水酢酸50ml（0.530mol）で処理し
た。２時間攪拌後、溶液を濃塩酸53mlで処理し、更に２
時間攪拌した。次に濃縮して、水に取出し、塩化メチレ
ンで抽出し、炭酸ナトリウムでpHを８に調整した。次に
水性層で塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、蒸発させた。残分を溶離液としてヘキサン
／酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけて生成物8.84g（収率7.6％）を固体として得た。
mp 47〜51℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.48（m,1H）,2.0（m,2H）,2.
1（m,2H）,2.31（巾広s,2H）,2.51（m,2H）,2.94（m,1
H）,3.13（m,2H）,3.43（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。13 C−NMR（CDCl3）:21.4,34.7,47.8,60.3,62.2,127.1,1
28.4,128.6,138.6,218.2。
IR（KBr,cm-1）:1720（Ｃ＝０）。
MS（％）:230（34）,229（80,親）,228（49）,138（5
5）,132（32）,120（73）,119（37）,106（37）,92（5
1）,91（100）,65（52）,55（47）。
HRMS, C15H19NOとしての計算値:229.1467。実測値:2
29.1465。
C15H19NOとしての分析計算値:C78.56,H8.35,N6.11。
実測値:C78.54,H8.29,N6.13。
B.N−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９
−カルボニトリル 実施例9Bと同様の方法で、ニトリル立体異性体の混合
物である低融点固体として収率80％で標題の化合物を製
造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.2−1.9（m,5H）,2.04（m,2
H）,2.11（二重線,J＝2,1H）,2.6−2.8（m,4H）,2.96
（二重線,J＝2,1H）,3.38及び3.43（一重線,2H）,7.2−
7.4（m,5H）。
13C−NMR（CDCl3）:21.18,21.22,26.8,30.9,31.7,31.
8,31.9,34.4,34.8,54.9,58.8,63.4,63.5,121.5,126.9,1
27.0,128.3,128.7,138.5,138.9。
IR（KBr,cm-1）:2218（CN）。
MS（％）:240（48,親）,239（43）,163（35）,149（6
6）,120（33）,91（100）,65（88）。
C16H20N2としての分析計算値:C79.96,H8.39,N11.66。
実測値:C79.87,H8.27,N11.50。
C.N−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９
−カルボン酸エチル 実施例9Cと同様の方法を用いて油状立体異性体の混合
物として収率33％で標題の化合物を製造した。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.26（重複三重線,3H）,1.3−1.
9（m,5H）,2.2−2.4（m,5H）,2.6−2.8（m,2H）,2.92
（m,1H）,3.33及び3.40（一重線,2H）,4.17（重複四重
線,2H）,7.1−7.3（m,5H）。
IR（KBr,cm-1）:1730（Ｃ＝０）。
MS（％）:287（26,親）,196（82）,134（30）,91（10
0）。
HRMS,C18H25NO2としての計算値:287.1883。実測値:28
7.1872。
D.3−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９−カルボン酸エ
チル 実施例9Dと同様の方法を用いて油として標題の化合物
を製造し、次の工程に直接使用した。
E.N−エトキシカルボニルメチル−３−アザビシクロ
［3.3.1］ノナン−９−カルボン酸エチル 実施例9Eと同様にして標題の化合物を製造した。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.1（重複三重線,6H）,1.4−1.8
（m,5H）,2.0−2.2（m,3H）,2.4−2.6（m,4H）,2.82
（m,1H）,2.88 and 2.98（一重線,2H）,4.0（重複四重
線,2H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.1,20.8,21.0,26.7,30.6,30.8,
32.4,45.6,46.1,54.7,59.2,59.6,59.7,59.8,59.9,60.0,
60.1,170.7,170.8,173.4,173.5。
IR（KBr,cm-1）:1735（Ｃ＝０）。
MS（％）:283（7,親）,211（33）,210（100）,95（1
7）,93（17）,58（46）。
HRMS,C15H25NO4としての計算値:283.1785。実測値:28
3.1764。
F.7−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−９−
オン 実施例3Fと同様の方法を用いて標題の化合物を油とし
て収率83％で製造し、次の工程に直接使用した。
G.8−ベンジリデン−７−アザトリシクロ［4.4.15,10］
ウンデカン−９−オン 実施例3Fと同様の方法を用いて収率75％で標題の化合
物を製造した。mp 133〜137℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−1.6（m,5H）,1.9−2.0（m,
1H）,2.25（m,1H）,2.34（m,1H）,2.8−3.1（m,4H）,6.
99（2,1H）,7.2−7.4（m,3H）,7.99（m,2H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.2,27.8,29.0,49.0,51.9,124.
9,128.4,129.5,132.1,134.0,144.4,206.1。
IR（KBr,cm-1）:1700（Ｃ＝０）,1621（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:254（32）,253（100,親）,225（76）,224
（94）,130（33）,103（30）,77（43）,67（41）。
C17H19NOとしての分析計算値:C80.60,H7.56,N5.53。
実測値:C80.57,H7.67,N5.49。
H.8−（ジフェニルメチル）−７−アザトリシクロ［4.
4.1.05,10］ウンデカン−９−オン 実施例3Gと同様の方法を用い標題の化合物を収率72％
で油として製造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.2−1.6（m,4H）,1.82（m,1
H）,2.12（m,1H）,2.20（m,1H）,2.28（m,1H）,2.37（d
d,J＝4,14,1H）,2.70（m,1H）,2.92（dd,J＝4,16,1H）,
3.15（m,1H）,3.85（d,J＝8,1H）,4.53（d,J＝8,1H）,
7.1−7.5（m,10H）。
13C−NMR（CDCl3）:14.3,27.6,27.7,28.8,30.0,46.1,
49.6,50.3,54.6,71.5,126.5,126.6,128.4,128.5,142.3,
143.3,219.4。
IR（KBr,cm-1）:1710（Ｃ＝０）。
MS（％）:331（2,親）,304（48）,303（100）,302（3
9）,223（38）,222（100）,180（75）,179（35）,167
（52）,165（57）,136（71）,91（74）。
C23H25NOとしての分析計算値:C83.35,H7.60,N4.23。
実測値:C83.89,H7.71,N4.27。
I.シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメ
チル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカ
ン−９−アミン 実施例3Hと同様の方法を用いて、標題の化合物を収率
28％で塩酸塩として製造した。mp 218〜222℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）：（遊離塩基）1.3−1.9（m,9
H）,2.2−2.4（m,2H）,2.76（m,2H）,2.92（dd,J＝4,1
0,1H）,3,38（dd,J＝12,102,2H）,3.64（dd,J＝9,12,1
H）,4.46（d,J＝12,1H）,6.64（m,2H）,7.0−7.4（m,13
H）。
13C−NMR（CDCl3）:15.4,15.8,23.3,29.3,29.7,29.9,
34.2,36.4,45.7,49.7,52.0,55.2,55.6,62.6,65.9,126.
0,126.5,126.6,126.7,127.5,127.8,127.9,128.0,128.2,
128.4,129.3,139.9,143.8,145.4。
IR（KBr,cm-1）:1561（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:422（＜1,親）,331（24）,256（29）,255
（100）,136（92）,90（68）。
C30H34N2・2HCl・9/4H2Oとしての分析計算値:C67.22,
H7.61,N5.23。実測値:C67.00,H7.42,N5.13。
実施例14 シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.
05,10］ウンデカン−９−アミン 実施例3Hと同様の方法を用い標題の化合物を収率36％
で製造した。mp 97〜102℃。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−1.8（m,8H）,2.30（m,2
H）,2.55（m,2H）,2.93（dd,J＝3,10,1H）,3,24（m,1
H）,3.44（dd,J＝13,84,2H）,3.54（s,3H）,3.65（dd,J
＝8,12,1H）,4.53（d,J＝12,1H）,6.6−6.8（m,3H）,7.
0−7.4（m,11H）。
13C−NMR（CDCl3）:15.8,23.1,29.3,29.7,29.9,34.1,
45.6,45.9,49.5,55.0,55.1,55.2,62.6,109.9,120.1,12
6.0,126.4,127.6,127.7,127.8,127.9,128.4,129.1,129.
3,143.6,145.6,157.4。
IR（KBr,cm-1）:1600（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:452（3,親）,331（52）,285（100）,136（3
8）,121（54）,91（51）。
C31H36N2O・1/2H2Oとしての分析計算値:C80.66,H8.0
8,N6.07。実測値:C80.43,H7.89,N5.89。
実施例15 シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロ
フェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.0
5,10］ウンデカン−９−アミン 実施例3Hと同様の方法を用いて標題の化合物を収率67
％で製造した。mp 115〜118℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−1.6（m,5H）,1.7−1.9
（m,3H）,2.29（m,2H）,2.76（m,2H）,2.93（dd,J＝3,1
0,1H）,3.12（m,1H）,3.34（m,1H）,3.6−3.8（m,2H）,
4.48（d,J＝12,1H）,6.63（m,1H）,7.0−7.4（m,13
H）。
13C−NMR（CDCl3）:15.8,23.3,29.5,29.7,29.9,34.5,
45.6,48.9,55,2,55.6,62.6,126.0,126.5,127.5,128.0,1
28.4,129.2,129.8,133.8,137.5,143.7,145.5。
IR（KBr,cm-1）:1590及び1571（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:456（＜1,親，Cl35）,331（31）,291（3
3）,289（100）,136（94）,127（32）,125（86）,91（6
3）。
C30H33N2Clとしての分析計算値:C78.84,H7.28,N6.1
3。実測値:C78.58,H7.19,N6.05。
実施例16 シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トルフ
ルオロメチルフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ
［4.4.1.05,10］ウンデカン−９−アミン 実施例3Hと同様の方法を用いて収率40％で標題の化合
物を製造した。mp 131〜135℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−2.1（m,8H）,2.24（m,1
H）,2.34（dd,J＝2,14,1H）,2.76（m,2H）,2.91（dd,J
＝2,10,1H）,3.24（m,1H）,3.41（dd,J＝13,102,2H）,
3.73（dd,J＝8,12,1H）,4.43（d,J＝12,1H）,6.74（m,2
H）,7.1−7.5（m,12H）。
13C−NMR（CDCl3）:15.7,23.2,29.1,29.5,29.8,34.2,
45.6,49.7,51.4,55,1,55.5,62.6,125.1,126.2,126.6,12
7.5,128.0,128.6,128.7,129.4,143.6,144.0,144.8。
IR（KBr,cm-1）:1620,1600（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:490（＜2,親，）,332（24）,331（66）,324
（37）,323（100）,180（22）,159（53）,136（21）。
C31H33N2F3としての分析計算値:C75.89,H6.78,N5.7
1。実測値:C75.75,H6.69,N5.58。
実施例17 シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
シフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.3.1.0
4,9］デカン−９−アミン A.N−ベンジル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
８−オン 実施例13Aと同様の方法を用い標題の化合物を収率４
％で油として製造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.82（m,2H）,2.04（m,2H）,
2.13（m,2H）,2.51（d,J＝12,2H）,2.94（dd,J＝3,12,2
H）,3.57（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:22.8,45.4,60.2,61.7,127.2,
128.3,128.6,138.8,220.1。
MS（％）:215（30,親，）,124（17）,91（100）,65
（14）,55（16）,42（15）,41（17）。
HRMS,C14H17NOとしての計算値:215.1254。実測値:21
5.1316。
B.N−ベンジル−３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
８−カルボニトリル 実施例9Bと同様の方法を用い標題の化合物を収率99％
で油として製造した。1 H−NMR（δ，CDCl3）:1.63（m,1H）,1.8−2.0（m,3
H）,2.05（d,J＝11,1H）,2.35（m,1H）,2.4−2.8（m,3
H）,2.71（dd,J＝3,11,1H）,3.46及び3.53（一重線,2
H）,7.2−7.4（m,5H）。
IR（cm-1，ニート）:2220（CN）。
MS（％）:226（41,親）,225（31）,149（37）,135（5
9）,91（100）,65（34）。
C.エチル−Ｎ−ベンジル−３−アザビシクロ［3.2.1］
オクタン−８−カルボニトリル 実施例9Cと同様の方法を用い標題の化合物を定量的な
収率で８−位の異性体の油状混合物として製造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.25（三重線,3H）,1.6−1.8
（m,4H）,2.02（s,1H）,2.10（d,J＝8.5,2H）,2.3−2.5
（m,4H）,2.72（dd,J＝4,11,2H）,3.43及び3.48（一重
線,2H）,4.17（四重線,2H）,7.1−7.4（m,5H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:14.2,14.4,27.4,28.5,36.7,3
8.3,49.4,54.4,55.2,59.8,60.1,61.9,62.3,126.7,126.
8,128.1,128.6,139.3,139.5,172.7,174.0。
IR（cm-1，ニート）:1740（Ｃ＝０）。
MS（％）:273（62,親）,272（43）,200（37）,182（9
1）,134（62）,92（31）,91（100）。
D.N−エトキシカルボニルメチル−３−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−８−カルボン酸エチル 実施例9Eと同様の方法を用い標題の化合物を通算収率
75％で８−位が異性体の油状混合物として製造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.10（三重線,6H）,1.5−1.7
（m,4H）,2.19（s,1H）,2.3−2.5（m,4H）,2.6（m,2
H）,3.00及び3.09（一重線,2H）,4.0（四重線,4H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:14.08,14.15,14.19,27.0,28.
1,36.3,38.0,48.6,53.6,54.5,58.1,58.7,59.1,59.7,60.
0,170.6,172.3,173.7。
IR（cm-1，ニート）:1737（Ｃ＝０）。
MS（％）:269（15,親）,196（100）,81（34）,79（3
6）,58（55）,57（37）。
C14H23NO4・1/4H2Oとしての分析計算値:C61.41,H8.6
5,N5.11。実測値:C61.53,H8.69,N5.07。
E.7−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−９−オン 実施例13Fと同様の方法で標題の化合物を収率74％で
中間体として製造し、更に特性づけすることなく使用し
た。
F.8−ベンジリデン−７−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−９−オン 実施例3Fと同様の方法で標題の化合物を収率87％で製
造した。mp 134〜140℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.67（m,2H）,1.95（m,2H）,
2.42（m,1H）,2.49（m,2H）,2.69（m,2H）,3.17（m,2
H）,6.93（s,1H）,7.2−7.4（m,3H）,7.98（m,2H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:32.8,38.9,52.3,58.5,123.1,
128.4,129.5,132.3,133.9,144.3,205.6。
IR（cm-1,KBr）:1700（Ｃ＝０）,1630（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:239（100,親）,211（75）,210（96）,182
（32）,156（30）,130（33）,116（31）,77（33）。
C16H17NOとしての分析計算値:C80.30,H7.16,N5.85。
実測値:C80.36,H6.91,N5.58。
G.8−ジフェニルメチル−７−アザトリシクロ［4.3.1.0
4,9］デカン−９−オン 実施例3Gと同様の方法で標題の化合物を収率38％で油
として製造した。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.55（m,1H）,1.65（m,1H）,
1.89（m,2H）,2.11（m,1H）,2.25（m,1H）,2.43（m,1
H）,2.51（m,1H）,2.65（m,1H）,2.92（m,1H）,3.30
（m,1H）,3.81（d,J＝8,1H）,4.50（d,J＝8,1H）,7.1−
7.5（m,10H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:32.7,38.5,40.2,50.3,52.3,5
2.6,60.8,71.2,126.47,126.52,128.4,128.5,128.6,142.
2,143.2,219.3。
IR（cm-1，ニート）:1715（Ｃ＝０）。
MS（％）:317（6,親）,289（96）,222（100）,213（5
6）,184（54）,180（53）,167（50）,165（55）,152（5
9）,122（62）,91（91）,79（55）,67（53）,55（5
2）。
C22H23NOとしての分析計算値:317.1812。
実測値:317.1764。
H.シス−８−ジフェニルメチル−Ｎ−（（２−メトキシ
フェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.3.1.
04,9］デカン−９−アミン 実施例3Hと同様の方法で標題の化合物を収率33％で製
造した。mp 147〜151℃。
1H−NMR（δ，CDCl3）:1.3−1.6（m,2H）,1.6−1.8
（m,2H）,2.02（m,3H）,2.1−2.4（m,3H）,2.98（m,1
H）,3.13（m,1H）,3.5（dd,2H）,3.57（s,3H）,3.6（m,
1H）,4.52（d,J＝12,1H）,6.6−6.8及び7.1−7.4（m,14
H）。
13C−NMR（δ，CDCl3）:30.7,31.5,32.7,34.5,38.6,4
6.4,49.4,49.6,53.0,55.2,60.4,62.8,110.0,120.1,125.
8,126.3,127.7,128.2,128.3,129.0,129.4,143.5,145.5,
145.7,157.4。
IR（cm-1,KBr）:1602（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:438（1,親）,317（46）,272（30）,271（10
0）,121（62）,91（61）。
C30H34N2O・1/2H2Oとしての分析計算値:C80.50,H7.8
8,N6.26。実測値:C80.86,H7.77,N6.18。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/18 Ｃ０７Ｄ 513/18 // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ 31/495 ＡＡＢ 31/495 ＡＡＢ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥ 31/54 ＡＡＨ 31/54 ＡＡＨ

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式： （式中、Ｙは(CH2)mであって、ｍは１〜３の整数であ
    り、或いはＹは次の式： で表わされる基であり； ｐは０〜１の整数であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（C1〜C3）アルキルアミ
    ノ又は−(CH2)n−であってｎは０、１又は２であり； R1は炭素原子５〜７を有するシクロアルキル、ピロリ
    ル、チエニル、ピリジル、フェニル又は置換フェニルで
    あって、該置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、トリ
    フルオロメチル、炭素原子１〜３のアルキル、炭素原子
    １〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に１
    〜３の炭素原子を有するアルコキシカルボニル及びベン
    ジルオキシカルボニルから選択される１〜３個の置換基
    で置換されており；及び R2はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェ
    ニル、フェニル又は置換フェニルであって、該置換フェ
    ニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素
    原子１〜３のアルキル、炭素原子１〜３のアルコキシ、
    カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子１〜３を有する
    アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルか
    ら選択される１又は２個の置換基で置換されており； R3はチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフ
    ェニル又はブロモフェニルである）で表わされる化合物
    又はその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】式Ｉがシス−配置にある請求の範囲１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】式IIがシス−配置にある請求の範囲１に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】ｍが１である請求の範囲２に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】ｍが２である請求の範囲２に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｚが酸素である請求の範囲３に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｚが−(CH2)n−であってｎが０である請求
    の範囲３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1、R2及びR3がそれぞれフェニルである請
    求の範囲４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1が２−クロロフェニル、R2及びR3がそれ
    ぞれフェニルである請求の範囲４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1が２−トリフルオロメチルフェニル、
    R2及びR3がそれぞれフェニルである請求の範囲４に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】R1が２−メトキシフェニル、R2及びR3が
    それぞれフェニルである請求の範囲４に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1、R2及びR3がそれぞれフェニルである
    請求の範囲５に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1が２−クロロフェニル、R2及びR3がそ
    れぞれフェニルである請求の範囲５に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1が２−トリフルオロメチルフェニル、
    R2及びR3がそれぞれフェニルである請求の範囲５に記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】R1が２−メトキシフェニル、R2及びR3が
    それぞれフェニルである請求の範囲５に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1、R2及びR3がそれぞれフェニルである
    請求の範囲７に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R1が２−クロロフェニル、R2及びR3がそ
    れぞれフェニルである請求の範囲７に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】R1が４−トリフルオロメチルフェニル、
    R2及びR3がそれぞれフェニルである請求の範囲７に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】R1が２−メトキシフェニル、R2及びR3が
    それぞれフェニルである請求の範囲７に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】８−ベンズヒドリル−Ｎ−フェニルメチ
    ル−９−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デカン−７−ア
    ミンである請求の範囲１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（２−クロ
    ロフェニル）メチル］−９−アザトリシクロ［4.3.1.0
    4,9］デカン−７−アミンである請求の範囲１に記載の
    化合物。
  22. 【請求項２２】８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（４−トリ
    フルオロメチルフェニル）メチル−９−アザトリシクロ
    ［4.3.1.04,9］デカン−７−アミンである請求の範囲１
    に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（２−メト
    キシフェニル）メチル］−９−アザトリシクロ［4.3.1.
    04,9］デカン−７−アミンである請求の範囲１に記載の
    化合物。
  24. 【請求項２４】化合物を： シス−（1,4−エタノ）−３−（フェニルメチルアミ
    ノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロキノリン； シス−（1,4−エタノ）−３−（（２−メトキシフェニ
    ル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロキ
    ノリン； 5,6−トリメチレン−３−（（２−メトキシフェニル）
    メチルアミノ）−２−ベンズヒドリル−キヌクリジン； 5,6−トリメチレン−３−ベンジルアミノ−２−ベンズ
    ヒドリル−キヌクリジン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェ
    ニル）メチル））−９−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］
    デカン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−
    ９−アザトリシクロ−［4.3.1.04,9］デカン−７−アミ
    ン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニ
    ル）メチル））−９−アザトリシクロ［4.3.1.04,9］デ
    カン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−メチル））−９−アザトリシクロ
    ［4.3.1.04,9］デカン−７−アミン； シス−８−（フェニルメチル）アミノ−９−ベンズヒド
    リル−10−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカ
    ン； ２−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（２−メ
    トキシフェニル）−メチル）−2H−1,4−メタノベンゾ
    ［ｈ］キノリン−３−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチ
    ル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン
    −９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
    シフェニル）メチル−７−アザトリシクロ［4.4.1.0
    5,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロ
    フェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.4.1.0
    5,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−メチル）−７−アザトリシク
    ロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
    シフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［4.3.1.0
    4,9］デカン−９−アミン； シス−８−（（２−メトキシフェニル）メチル）アミノ
    −９−ベンズヒドリル−10−アザトリシクロ［4.4.1.0
    5,10］ウンデカン；及び シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキ
    シフェニル）メチル）−３−オキサ−10−アザトリシク
    ロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミンから選択し
    てなる請求の範囲１に記載の化合物。
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