DE69223989T2 - Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten - Google Patents
Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonistenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue acyclische Ethylendiaminderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Erkrankungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, sowie verschiedenen anderen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe sind Substanz P-Rezeptorantagonisten. Diese Erfindung betrifft ebenfalls neue, bei der Synthese von Substanz P-Rezeptorantagonisten verwendete Zwischenprodukte.
- Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie der Peptide gehört, wobei die letzteren aufgrund ihrer sofortigen Stimulatorwirkung auf das Glattmuskelgewebe so genannt werden. Insbesondere ist Substanz P ein pharmakologisch wirksames Neuropeptid, das in Säugern erzeugt wird (es wurde ursprünglich aus dem Darm isoliert) und eine charakteristische Aminosäuresequenz aufweist, die von D.F. Weber et al. in US-A-4 680 283 erläutert wird. Die starke Verwicklung von Substanz P und anderen Tachykininen in die Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen wurde im Stand der Technik ausführlich gezeigt. Zum Beispiel wurde von Substanz P kürzlich gezeigt, daß sie in die Übertragung von Schmerz oder Migräne (siehe B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)) sowie in Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustände und Schizophrenie, in Luftwegs- und entzündliche Erkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatische Arthritis, in rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis und in gastromtestinale Erkrankungen und Erkrankungen des gastromtestinalen Traktes, wie ulcerative Colitis und Crohn's Krankheit, usw. (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, Seiten 85- 95 (1987)) verwickelt ist.
- Chinudidin, Piperidin, Azanorbornan-Derivate und verwandte Verbindungen, die Aktivität als Substanz P-Rezeptorantagonisten zeigen, werden in US-Anmeldung 566 338, eingereicht am 20. November 1989, US-Anmeldung 724 268, eingereicht am 1. Juli 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/02853, eingereicht am 25. April 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/03369, eingereicht am 14. Mai 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 91/05776, eingereicht am 20. August 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/00113, eingereicht am 17. Januar 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03571, eingereicht am 5. Mai 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/03317, eingereicht am 28. April 1992, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04697, eingereicht am 11. Juni 1992, US-Anmeldung 766 488, eingereicht am 26. September 1991, US-Anmeldung 790 934, eingereicht am 12. November 1991, PCT-Patentanmeldung PCT/US 92/04002, eingereicht am 19. Mai 1992 und der Japanischen Patentanmeldung Nr. 065337/92, eingereicht am 23. März 1992, angegeben.
- FR 973 694, FR 111 314, US-A-2 876 236 und EP-A- 0 135 087 beschreiben verschiedene Ethylendiaminverbindungen ohne Substitution am Ethylenrest, die als Wirkstoffe auf das parasympathische Nervensystem wirken.
- GB-A-1 173 833 beschreibt N-Heterocyclen, die über einen 2-Aminoethylenrest N-gebunden sind.
- US-A-3 145 209 beschreibt verschiedene Aminophenylethylenderivate mit CNS-Aktivität, in denen die 2-Stellung, bezogen auf den Phenylrest, quaternär ist.
- US-A-5 039 706 beschreibt primäre Amine, die über die Inhibierung von Phospholipase entzündungshemmend wirken.
- US-A-3 975 443 beschreibt verschiedene analgetische Ethylendiamine.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- worin R¹ (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, ein gesättigtes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches Ringsystem, das zwei kondensierte Ringe enthält, ein gesättigtes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches überbrücktes Ringsystem, das zwei Ringe enthält, oder Benzyl darstellt, wobei der Phenylrest der Benzylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert, und (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy, gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert, substituiert sein kann;
- R&sup4; Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl; Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl; und Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und die (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Phenyl, Amino, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylamino, Alkyl
- darstellt;
- R³ Wasserstoff, (C&sub3;-C&sub8;) -Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, darstellt;
- R¹² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Phenyl darstellt. Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R³ Wasserstoff, Methyl oder Phenyl darstellt; R&sup4; Phenyl oder Indanyl, worin das Phenyl oder Indanyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Trihalogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), (C&sub1;-C&sub6;) -Alkylamino, -C(O)NH-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-C(O)-, -C(O)-O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -C(O)H, -CH&sub2;OR¹³, -NH(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, -NHSO&sub2;(C&sub1;- C&sub6;)Alkyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-N-SO&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt, und R&sup6; Phenyl darstellt.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R¹ Alkyl darstellt, R&sup4; eine monosubstituierte oder disubstituierte Arylgruppe, die in der Stellung C-2 mit einer Alkoxygruppe substituiert ist oder in der Stellung C-5 mit einer Alkyl-, Alkoxy- oder Trihalogenalkoxygruppe substituiert ist oder in einer solchen Weise an beiden Stellungen C-2 und C-5 substituiert ist (das heißt mit einer Alkoxygruppe in der Stellung C-2 und einer Alkyl-, Alkoxy- oder Trihalogenalkoxygruppe in der Stellung C-6) darstellt und R³ Wasserstoff darstellt.
- Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I schließen ein:
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]- 1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Propyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]- 1,2-ethandiamin;
- 1-N-Benzyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]- 1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclooctyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclobutyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-(1,1-Dimethylethyl)-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Isopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N- (2-Norbornyl -1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-tert-butylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-isopropylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- Andere Verbindungen der Formel I schließen ein:
- 1-N-(2-Azabicyclo[4.4.0]decan)-1-phenyl-2-N'-[(2- methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-Cyclohexylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
- 1-Cyclopentylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
- 1-Cyclooctylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
- 1-Propylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
- 1-Amino-1-phenyl2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]-3- methoxypropan;
- 1-Methylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]-3-methoxypropan;
- 1-Cycloheptylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-tert-butylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-tert-butylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-isopropylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-isopropylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(methylamino-N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(methylamino- N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(methylamino-N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(2-propylamino-N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
- 1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(2-propylamino-N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin; und
- 1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-(2-propylamino-N-methansulfonamid)phenyl)methyl]-1,2-ethandiamin.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen der Erfindung verwendet werden, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Acetat-, Lactat, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel
- worin R³ und R&sup4; wie für Formel I definiert sind und der Rest C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I anwendbar.
- Der Ausdruck "Halogen", wie hierin verwendet, schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, Chlor, Fluor, Brom und Jod ein.
- Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Resten oder Kombinationen davon ein.
- Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, schließt Gruppen -O-Alkyl, worin "Alkyl" wie vorstehend definiert ist, ein.
- Der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten", wie hierin verwendet, schließt einen bis zur maximal möglichen Zahl an Substituenten, bezogen auf die Zahl an verfügbaren Bindungsstellen, ein.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthymen Erkrankungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Exzem und Schnupfen, chronisch obstruktiver Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätserkrankungen, wie durch Giftsumach, vasospastischen Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'scher Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Scleroderma und eosinophiler Fascioliasis, Reflex sympathetischer Dystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streßbedingten somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Aids-bedingter Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus, wie systemischer Lupus erythematosus und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säuger, einschließlich Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wirksam bei der Behandlung oder Verhinderung eines solchen Zustands und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneistoffs zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthymen Erkrankungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Exzem und Schnupfen, chronisch obstruktiver Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätserkrankungen, wie durch Giftsumach, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'scher Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Scleroderma und eosinophiler Fascioliasis, Reflex sympathetischer Dystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bedingten somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Aids-bedingter Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus, wie systemischer Lupus erythematosus und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säuger, einschließlich Mensch, ein.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Entgegenwirken der Wirkungen von Substanz P bei einem Säuger, einschließlich Menschen, umfassend eine Substanz P entgegenwirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Entgegenwirken der Wirkungen von Substanz P bei einem Säuger, einschließlich Menschen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, erhalten aus einem Überschuß an Substanz P, umfassend eine Substanz P entgegenwirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, die sich aus einem Überschuß an Substanz P ergibt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthymen Erkrankungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Exzem und Schnupfen, chronisch obstruktiver Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätserkrankungen, wie durch Giftsumach, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'scher Krankheit, Bindegewebsund Collagenerkrankungen, wie Scleroderma und eosinophiler Fascioliasis, Reflex sympathetischer Dystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streßbedingten somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Aids-bedingter Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus, wie systemischer Lupus erythematosus und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säuger, einschließlich Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wirksam zum Entgegenwirken der Wirkung von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündlicher Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthymen Erkrankungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Exzem und Schnupfen, chronisch obstruktiver Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätserkrankungen, wie durch Giftsumach, vasospastischer Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'scher Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Scleroderma und eosinophiler Fascioliasis, Reflex sympathetischer Dystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bedingten somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Aidsbedingter Demenz, diabetischer Neuropathie und multipler Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus, wie systemischer Lupus erythematosus und rheumatischen Erkrankungen, wie Fibrositis bei einem Säuger, einschließlich Menschen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung durch die Senkung an Substanz P-vermittelter Neurotransmission bewirkt oder begünstigt wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wirksam zum Entgegenwirken von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung davon durch eine Erhöhung in der Substanz P-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder begünstigt wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung davon durch eine Erhöhung der Substanz P-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder begünsitgt wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wirksam zur Behandlung oder Verhinderung einer solchen Erkrankung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich Menschen, wobei die Behandlung oder Verhinderung davon durch eine Erhöhung in der Substanz P-vermittelten Neurotransmission bewtrkt oder begünstigt wird.
- Die Verbindungen der Formeln I und IX weisen chirale Zentren auf und deshalb kommen sie in unterschiedlichen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren von Verbindungen der Formeln I und IX und Gemische davon.
- Zusätzlich zu deren Verwendung als Substanz P-Rezeptorantagonisten sind die neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel I ebenfalls als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung des entsprechenden racemischen Gemisches und entgegengesetzten Enantiomers geeignet.
- Vorstehende Formeln I und IX schließen Verbindungen ein, die mit jenen beschriebenen identisch sind, jedoch daß ein oder mehrere Wasserstoff-, Stickstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt wurden (beispielsweise Tritium, Stickstoff-15, Kohlenstoff-14 oder Kohlenstoff-11 Isotope davon). Solche Verbindungen sind als Forschungs- und diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismus- Untersuchungen und in Bindungsassays verwendbar. Spezielle Anwendungen in der Forschung schließen Radioliganden-Bindungsassays, Autoradiographie-Untersuchungen und in vivo-Bindungsuntersuchungen ein, während spezielle Anwendungen auf dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen des Substanz P-Rezeptors im Gehirn des Menschen bei der in vivo-Bindung in den für Entzündung relevanten Geweben, beispielsweise Zellen vom Immuntyp oder Zellen, die direkt in entzündliche Darmerkrankungen und dergleichen einbezogen sind, eingeschlossen sind.
- Die Verbindungen der Formel I können wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind R¹, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ und Strukturformeln I und IX in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie vorstehend beschrieben. Schema I Schema 2 Schema 3
- Schema 1 erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel I.
- Bezugnehmend auf Schema 1 wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III und einem Cyanidsalz (beispielsweise Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Trimethylsilylcyanid) umgesetzt, unter Gewinnung der entsprechenden Verbindung der Formel IV. Das Cyanidsalz, das vorzugsweise Kaliumcyanid darstellt, wird zuletzt zugegeben. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem inerten wässerigen Lösungsmittel, wie Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran (THF)/Wasser oder Acetonitril/Wasser, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC ausgeführt. Sie wird vorzugsweise in Methanol/Wasser bei etwa Raumtemperatur ausgeführt. Saure Katalysatoren, die verwendet werden können, schließen Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriumbiphosphat, Essigsäure und Salzsäure ein. Natriumbisulfit ist bevorzugt. Wenn Trimethylsilylcyanid verwendet wird, wird die Umsetzung jedoch vorzugsweise unverdünnt oder in THF, entweder in Abwesenheit eines Katalysators oder unter Verwendung von Zinkjodid als Katalysator ausgeführt.
- Die vorstehende Reaktion verläuft über ein Zwischenprodukt der Formel III', das in situ gebildet wird. Alternativ kann das Zwischenprodukt in einem getrennten Schritt isoliert werden und anschließend mit einem Cyanidsalz umgesetzt werden zur Bildung der entsprechenden Verbindung von Formel IV. Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen der Verbindungen von Formel II und III unter Entwässerungsbedingungen (beispielsweise in Gegenwart eines Titanchloridkatalysators oder eines Entwässerungsmittels oder unter Verwendung einer Dean Stark-Falle) bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 40ºC ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol, Methylenchlorid und Chloroform ein.
- Reduktion des erhaltenen Nitrils der Formel IV erzeugt das entsprechende Diamin der Formel V. Die Reduktion wird im allgemeinen unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid, Boran-THF, Dimethylsulfid, Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen unpolare Lösungsmittel, wie Toluol, Hexane, Petrolether und Xylol, ein. Toluol ist bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa -78ºC bis etwa 0ºC liegen und liegt vorzugsweise zwischen etwa -26ºC und 1ºC.
- Die Verbindung der Formel V, die in dem vorstehenden Schritt gebildet wird, wird anschließend mit einer Verbindung der Formel
- R&sup4; H umgesetzt, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel VI. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder anderem Lösungsmittel, das Wasser abtrennt (beispielsweise unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle), oder in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trockenmittels (beispielsweise unter Verwendung von Molekularsieben) durchgeführt. Geeignete Temperaturen für diese Reaktion liegen im Bereich von etwa 25ºC bis etwa 111ºC. Die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ist bevorzugt.
- Das erhaltene Imin der Formel VI kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I-A durch Umsetzen desselben mit einem Reduktionsmittel umgewandelt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Natriumborhydrid, Wasserstoff und einen Metallkatalysator, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zink und Salzsäure und Ameisensäure ein. Natriumtriacetoxyborhydrid ist bevorzugt. Diese Reduktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan (DCE), Dichlormethan (DCM), THF, Methylenchlorid, einem Niederalkohol, Chloroform oder Essigsäure, vorzugsweise Essigsäure, bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, ausgeführt.
- Alternativ und vorzugsweise werden Reaktionen VTVITI-A wie vorstehend beschrieben als ein Schritt ohne Isolieren des Imins der Formel VI ausgeführt. Dieses Verfahren wird in Beispiel IC erläutert.
- Schema 2 erläutert die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff darstellt, mit der beschriebenen relativen Stereochemie, das heißt der 1-(R,S)-2-(R,S)- Konfiguration, wie durch das Cahn-Ingold-Prelog-System (nachstehend bezogen auf Verbindungen der Formel I-B) definiert, und Verbindungen der Formel I, worin R¹ (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl darstellt, mit der beschriebenen relativen Stereochemie, das heißt 1-(R,S)-2-(R,S)-Konfiguration, wie durch das Cahn-Ingold-Prelog-System (nachstehend als Verbindungen der Formel I-C bezeichnet) definiert. Zweckmäßigerweise wird in Schema 2 nur ein Enantiomer für jede der Formeln VIII, IX, X, I-B und I-C beschrieben. Jedoch verwendet das in Schema 2 erläuterte Verfahren beide Enantiomeren dieser Verbindungen.
- Bezugnehmend auf Schema 2 wird eine Verbindung der Formel VII mit Phthalimid in Gegenwart einer Base umgesetzt. Im allgemeinen wird ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie THF oder ein Niederalkohol, angewendet. Beispiele von geeigneten Basen sind Natrium- und Kahumhydroxide und -hydride, Lithiumdiisopropylamid (LDA), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) und Lithiumhexamethyldisilan. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC liegen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel VII mit Phthalimid in Ethanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei etwa Raumtemperatur umgesetzt.
- Die vorstehende Reaktion erzeugt ein Isomerengemisch, das die entsprechende Verbindung der Formel VIII enthält und deren entsprechendes C-2-Epimer. Die Kristallisation aus Isopropylether ergibt die Verbindung der Formel VIII als Racemat des einzelnen Epimers, das dann zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel IX reduziert wird. Geeignete Reduktionsmittel schließen Raney-Nickel/Wasserstoff, 10% Palladium-auf-Kohle/Wasserstoff und Aluminiumamalgam ein. Vorzugsweise wird die Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel in Ethanol unter Wasserstoffgasdruck bei etwa 3 atm und bei einer Temperatur von etwa 25ºC ausgeführt. Temperaturen von etwa 10ºC bis etwa 60ºC und Drücke von etwa 1 bis etwa 10 atm sind ebenfalls geeignet.
- Die reduktive Aminierung der Verbindung der Formel IX aus dem vorstehenden Schritt mit Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid und einer Verbindung der Formel R&sup4;CHO ergibt die entsprechende Verbindung der Formel X. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure oder einem Niederalkanol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC ausgeführt. Essigsäure ist das bevorzugte Lösungsmittel und etwa 25ºC ist die bevorzugte Temperatur. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches etwa 4 bis etwa 5 ist.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel IX zu den entsprechenden Verbindungen der Formel X durch das vorstehend beschriebene und erläuterte Zweistufen-Verfahren in Schema I zur Umwandlung von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I-A (VTVITI-A) umgewandelt werden.
- Die entsprechende Verbindung der Formel I-B wird dann durch Umsetzen der Verbindung der Formel X aus dem vorstehenden Schritt mit Hydrazin hergestellt. Gewöhnlich wird dies unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie eines Nieder(C&sub1;-C&sub4;)-alkohols, Wasser oder eines Gemisches von Wasser und einem Niederalkohol, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur, ausgeführt.
- Die erhaltene Verbindung der Formel I-B kann in eine Verbindung der Formel I-C durch Umsetzen derselben mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R¹&sup0;COR¹¹, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl darstellt und R¹¹ Alkyl darstellt, so daß in der erhaltenen Verbindung der Formel I-C R¹ = CHR¹&sup0;R¹¹ ist, umgewandelt werden. Diese Umwandlung wird im allgemeinen unter Verwendung eines der Verfahren, die vorstehend zum Umwandeln von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel I-A beschrieben wurden, ausgeführt. Somit können Verbindungen der Formel I-C durch ein Zweistufen-Verfahren analog zu der Reaktionsfolge VTVLTI -A, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden, wobei im ersten Schritt ein Imin gebildet, isoliert und mit einem Reduktionsmittel behandelt wird oder durch das äquivalente Einstufen-Verfahren, bei dem das Imin in situ gebildet wird.
- Bezugnehmend auf Schema 3 kann die gewünschte Gruppe R&sup4; an die Verbindung der Formel XI unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit Formel XII durch die reduktive Einstufen-Aminierung, wie vorstehend für Reaktion IXTX von Schema 2 beschrieben oder das Einstufen-Verfahren, das sich aus der Kombination der Reaktionen VTVI und VITI-A in Schema 1 ergibt, addiert werden.
- Die Reaktion des Hydrochloridsalzes der so gebildeten Verbindung der Formel XII mit einem geeigneten Chlorierungsmittel ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XIII. Beispiele für Chlorierungsmittel, die verwendet werden können, sind Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Mesylchlorid. Diese Reaktion wird im allgemeinen unverdünnt oder in einem inerten Nichthydroxy-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Benzol oder Toluol, vorzugsweise Chloroform, bei Temperaturen von etwa -2ºC bis etwa 15ºC, vorzugsweise von etwa 0ºC bis etwa 5ºC, ausgeführt.
- Die entsprechende Verbindung der Formel I-D kann dann wie nachstehend hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XIII, die in dem vorangehenden Schritt erhalten wurde, wird mit einer Verbindung der Formel R¹NH&sub2; umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, THF, tert-Butanol, Ethanol, Dimethylether oder Acetonitril, Methanol, Isopropanol, vorzugsweise Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur, durchgeführt.
- Die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I, die in den vorangehenden experimentellen Abschnitten nicht im einzelnen beschrieben werden, wird unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen durchgeführt, die dem Fachmann geläufig sind.
- In jedem der vorstehend erörterten und erläuterten Schemata 1 bis 3 ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 atm bis etwa 5 atm sind im allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck, das heißt etwa 1 atm, ist zweckmäßigerweise bevorzugt.
- Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind als Substanz P-Antagonisten verwendbar, das heißt, sie besitzen die Fähigkeit, den Wirkungen von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle in Säugern entgegenzuwirken und können deshalb als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen und Erkrankungen bei einem daran erkrankten Säuger dienen.
- Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis oft erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das letztere zu der freien Basenverbindung zurück durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
- Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zeigen Substanz P Rezeptor-Bindungsaktivität und sind deshalb wertvoll bei der Behandlung und Verhinderung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, deren Behandlung oder Verhinderung durch die Senkung der Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder begünstigt werden soll. Solche Zustände umfassen entzündliche Erkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmerkrankung), Angstzustand, Depression oder dysthyme Erkrankungen, Colitis, Psychose, Schmerz, Allergien, wie Exzem und Schnupfen, chronisch obstruktive Luftwegserkrankung, Hypersensibilitätserkrankungen, wie durch Giftsumach, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Krankheit, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, wie Scleroderma und eosinophile Fascioliasis, Reflex sympathetische Dystrophie, wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, Streß-bedingte somatische Erkrankungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathobgische Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Aids-bedingte Demenz, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, Erkrankungen, verbunden mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus, wie systemischer Lupus erythematosus und rheumatische Erkrankungen, wie Bindegewebserkrankung. Folglich werden diese Verbindungen leicht zur therapeutischen Verwendung als Substanz P-Antagonisten für die Bekämpfung und/oder Behandlung einer der vorstehenden klinischen Zustände bei Säugern, einschließlich Menschen, angepaßt.
- Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen sehr wünschenswert in Dosierungsbereichen von etwa 1,0 mg bis zu etwa 1500 mg pro Tag verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des Patienten und dem besonderen, ausgewählten Verabreichungsweg notwendigerweise vorkommen werden. Ein Dosierungsanteil, der im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird sehr wünschenswerterweise angewendet. Variationen können nichts desto weniger in Abhängigkeit von der Art des Lebewesens, die behandelt werden soll und deren individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem eine solche Verabreichung ausgeführt wird, vorkommen. In einigen Fällen können Dosierungsbereiche unterhalb der unteren Grenze des vorstehenden Bereichs angebracht sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachen schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können, vorausgesetzt, daß solche größeren Dosierungen zuerst auf verschiedene kleine Dosierungen zur Verabreichung über den Tag verteilt sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der drei vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in einzelnen oder verteilten Dosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen erfindungsgemäßen Mittel in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, das heißt sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (rhombisch), Pastillen (rund), Bonbon, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben [salves] , Suppositorien, Pasten [jellies], Gelees, Pasten [pastes], Lotionen, Salben [ointments], wässerigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen vereinigt werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsanteilen im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gew.-% vor.
- Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und verschiedenen Komplexsilicaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzliche Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, sind oft für Tablettierungszwecke sehr brauchbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen ebenfalls Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycol mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon vereinigt werden.
- Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung der Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Zubereitung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt.
- Des weiteren ist es ebenfalls möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen örtlich anzuwenden, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden sollen und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis durchgeführt werden.
- Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten kann durch deren Fähigkeit, die Bindung von Substanz P an ihren Rezeptorstellen in Rinderschwanzgewebe durch Anwendung von radioaktiven Liganden, um die Tachykininrezeptoren mit Hilfe von Autoradiographie sichtbar zu machen, bestimmt werden. Die Substanz P entgegenwirkende Aktivität der hierin beschriebenen Verbindungen kann unter Verwendung des Standard-Assayverfahrens, beschrieben von M.A. Cascieri et al., wie in Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) berichtet, bewertet werden. Dieses Verfahren bezieht das Bestimmen der Konzentration der einzelnen Verbindung, die erforderlich ist, die Menge an radiomarkierten Substanz P-Liganden an deren Rezeptorstellen in dem isolierten Rindergewebe auf 50% zu vermindern, wobei sich die charakteristischen IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung ergeben, ein.
- In diesem Verfahren wird Rinderschwanzgewebe aus einem Gefrierschrank bei -70ºC entnommen und in 50 Volumen (Gewicht/Volumen) eines eisgekühlten 50 mM Tris-Hydrochloridpuffers mit einem pH-Wert von 7,7 (das heißt Trimethamin, das 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol ist) gewonnen. Das Homogenisat wird bei 30000xg für einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumen.Trispuffer resuspendiert, erneut homogenisiert und dann bei 30000xg für einen weiteren Zeitraum von zwanzig Minuten erneut zentrifugiert. Das Pellet wird dann in 40 Volumen eiskaltem 50 mM Trispuffer (pH 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 4 µg/ml Vacitracin, 4 µg/ml Leupeptin, 2 µg Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin enthält, resuspendiert. Dieser Schritt schließt die Herstellung der Gewebepräparation ab.
- Das Radioligand-Bindungsverfahren wird dann in der nachstehenden Weise ausgeführt, durch Beginnen der Reaktion über die Zugabe von 100 µl der auf eine Konzentration von 1 µM eingestellten Testverbindung, gefolgt von der Zugabe von 100 µl des auf eine Endkonzentration von 0,5 mM eingestellten radioaktiven Liganden und dann schließlich durch Zugabe von 800 µl der wie vorstehend beschrieben hergestellten Gewebepräparation. Das Endvolumen ist somit 1,0 ml und das Reaktionsgemisch wird zunächst Vortex-behandelt und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 20 Minuten inkubiert. Die Röhrchen werden dann unter Verwendung eines Zellharvester filtriert und die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) werden viermal mit 50 mM Trispuffer (pH 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher für einen Zeitraum von zwei Stunden vor dem Filterverfahren vorgesaugt wurden. Die Radioaktivität wird dann in einem beta-Zähler bei 53% Zähleffektivität bestimmt und die IC&sub5;&sub0;-Werte werden unter Verwendung von statistischen Standardverfahren berechnet.
- Die antipsychotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel für die Bekämpfung verschiedener psychotischer Erkrankungen wird hauptsächlich durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit, die von Substanz P- induzierte oder von einem Substanz P-Antagonisten induzierte Hypermotilität in Meerschweinchen zu unterdrücken, bestimmt. Diese Untersuchung wird zunächst durch Dosieren der Meerschweinchen mit einer Kontrollverbindung oder mit einer geeigneten Testverbindung der vorliegenden Erfindung ausgeführt, anschließend Injizieren von Substanz P oder einem Substanz P- Agonisten durch intracerebrale Verabreichung über Kanüle und danach Messen ihrer individuellen lokomotorischen Reaktion auf den Stimulus.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die Erfindung durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele nicht beschränkt wird.
- Eine Lösung von 0,98 g (9,4 mMol) Natriumbisulfit in 4 ml Wasser wurde mit 0,96 ml (9,4 mMol) Benzaldehyd in 5 ml Methanol behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 5 bis 10ºC abgekühlt und mit Cyclohexylamin behandelt, wonach ein dicker Niederschlag gebildet wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde noch bei ungefähr 5ºC festes Kaliumcyanid (0,61 g, 9,4 mMol) portionsweise innerhalb 2 Minuten gegeben. Der Niederschlag wurde dick genug, um das Rühren anzuhalten und 5 ml Methanol/Wasser 1:1 wurden zum Erleichtern des Rührens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Produkt mit Methanol-Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 1,6 g (79,6% Ausbeute) des vorstehenden Titelprodukts erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,5 - 7,3 (m, 5H), 4,82 (s, 1H)) , 2,9 - 2,8 (m, 1H), 2,0 (d, 1H, J=12 Hz), 1,75 - 1,62 (m, 4H), 1,4 - 1,0 (m, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 135,56, 128,99, 128,91, 127,29, 119,35, 54,87, 51,68, 33,87, 31,94, 25,95, 24,66, 24,27. IR CHCl&sub3; λ 2220 cm&supmin;¹. Massenspektrum m/e 214 p+.
- Eine Lösung der vorstehend beschriebenen Verbindung von Schritt A (200 mg, 0,94 mMol) in 5 ml wasserfreiem Toluol wurde auf zwischen 20ºC - 10ºC gekühlt. Das gerührte Gemisch wurde mit 4,67 ml (5 Äquiv., 4,67 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal-H) in Toluollösung über einen Zeitraum von 5 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Dünnschichtanalyse (DC), eluierend mit 95:4:1 Methylenchlorid: Methanol:konzentriertem wässerigem Ammoniumhydroxid, verfolgt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 4,6 ml Methanol durch tropfenweise Zugabe zu dem Reaktionsgemisch bei 0ºC gestoppt. Diesem folgte durch vorsichtige Zugabe von 4,6 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 2 (mit wässeriger Salzsäure) eingestellt und dann mit Isopropylether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxid auf pH 12 basisch eingestellt, wonach die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über festem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde an Kieselgel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches wie vorstehend für DC beschrieben chromatographiert. Es wurden 150 mg (74%) des gewünschten Materials erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,37 - 7,22 (m, 5H), 3,76 (t, 1H, J=8,5 Hz), 2,80 (dd, 1H, J=15,4 Hz, J=8,5 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=15 Hz, J=8,5 Hz), 2,3 (m, 1H), 1,95 (d, 1H, J=10 Hz), 1,69 (br s, 3H), 1,52 (br s, 1H), 1,12 (br s, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 143,20, 128,40, 127,17, 127,03, 62,09, 53,43, 49,20, 34,79, 33,08, 26,16, 24,78. Massenspektrum m/e 219 p&spplus;¹, 188 p-30.
- Das Diamin (109 mg, 0,5 mMol) von Schritt B wurde in 3 ml Essigsäure gelöst, wozu einige 3 Å-Molekularsiebe gegeben wurden. Das Gemisch wurde mit 85 mg (0,625 mMol) Anisaldehyd behandelt, gefolgt von portionsweiser Zugabe von 211 mg (1,0 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml 1N Salzsäure (HCl) aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und der pH-Wert der Lösung mit 2M Natriumhydroxid (NaOH) auf 12 eingestellt. Die wässerige Phase wurde mit Ether extrahiert, die anschließend mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 97:2:1 Methylenchlorid:Methanol: konzentriertem wässerigem Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurden 70 mg (41%) erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,33 - 7,18 (m, 7H), 6,88 (t, 1H, J=7,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,0 Hz), 3,94 (dd, 1H, J=8,06 Hz, J=5,50 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,00 - 1,53 (m, 7H), 1,10 (br s, 5H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 157,61, 143,69, 129,82, 128,33, 128,13, 127,21, 126,92, 120,34, 110,14, 59,09, 56,24, 55,11, 53,56, 49,09, 34,94, 32,99, 26,24, 25,23, 24,87 ppm. IR CHCl&sub3; λ 1600(d), 1450 cm&supmin;¹. Massenspektrum m/e 339 p&spplus;¹.
- Das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung wurde durch Auflösen von 70 mg (0,2 mMol) in Ether und Behandeln der Lösung mit einem Überschuß an mit Chlorwasserstoff (HCl) gesättigtem Ether hergestellt. Das Salz wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels und Auflösen des Rückstands in einer kleinen Menge Methanol und Fällen mit Isopropylether erhalten. Fp. 222-224ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O 2HCl: C, 64,23; H, 7,84; N, 6,81%. Gefunden: C, 63,97; H, 7,86; N, 6,73%.
- Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,17 (m, 7H), 6,88 (t, 1H, J=7,37 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,14 Hz), 3,80 (dd, 1H, J=8,11 Hz, J=5,57 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,88 (Quintett, 1H, J=6,80 Hz), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 1,95 (br s, 1H), 1,80 - 1,20 (m, 8H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 157,5, 143,16, 129,86, 128,34, 128,20, 127,35, 127,05, 120,35, 110,14, 61,07, 57,14, 55,88, 55,11, 49,12, 34,03, 32,60, 23,82, 23,78. IR CHCl&sub3; λ 1605(d), 1450 cm&supmin;¹. Massenspektrum m/e 325 p&spplus;¹. Hochauflösendes Massenspektrum (HRMS) berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O (p+1): 325,2273. Gefunden: 325,2250.
- Das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1C beschrieben hergestellt. Fp. = 223 - 224ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O 2HCl: C, 63,47; H, 7,61; N, 7,05%. Gefunden: C, 63,46; H, 7,61; N, 7,02%.
- Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich zu jenem, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,18 (m, 7H), 6,89 (dt, 1H, 7,39 Hz, J=1,04 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,10 Hz), 3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H) 1,52-1,40 (m, 2H), 0,893-0,844 (t, 3H, J=7,37 Hz). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ 157,62, 143,07, 129,82, 128,36, 128,17, 127,30, 127,05, 120,35, 110,17, 62,88, 55,88, 55,13, 49,69, 49,21, 29,72, 23,42, 11,85 ppm. IR CHCl&sub3; λ 1600(d), 1450 cm&supmin;¹. Massenspektrum m/e 229 p&spplus;¹.
- Eine Lösung von Phthalimid (20,0 g, 135,93 mMol) in 400 ml Ethanol wurde mit 9,87 g (149,53 mMol) Kaliumhydroxid behandelt und 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 28,80 g (176,71 mMol) 1-Phenyl-2-nitropropen behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 72,71 g (1,35 Mol) festem Ammoniumhydroxid gestoppt und anschließend mit 100 ml Essigsäureethylester und 1500 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (6 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (gelbe Paste) wurde mit 250 ml Isopropylether behandelt und 5 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und mit 50 ml Isopropylether und dann 3 x 60 ml Ethanol gewaschen, gefolgt von Lufttrocknen. Dabei wurden 18,35 g eines Gemisches, das das gewünschte Material als einzelnes Isomer, verunreinigt nur mit Phthalimid, enthält, erhalten. Das Rohmaterial wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
- Ein Gemisch von 125 g Raney-Nickel (vorgewaschen mit Wasser, bis der wässerige Überstand neutral war (pH 7)) wurde in eine 500 ml-Parr-Flasche gegeben, die mit Stickstoff gespült wurde. Zu dem System wurden 20 ml Methanol, gefolgt von 9,0 g des Rohprodukts aus dem vorangehenden Schritt gegeben und das Gemisch wurde mit 200 ml Methanol verdünnt. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei 45 Psi gesetzt. Dünnschichtanalyse (DC) (5% Methanol in Methylenchlorid) wies aus, daß das Ausgangsmaterial verbraucht war. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid behandelt, wonach restliches Phthalimid ausfiel. Das Gemisch wurde erneut filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluierend mit 2% Methanol in Methylenchlorid, chromatographiert. Es wurden 2,65 g (%) der Titelverbindung als einzelnes Isomer erhalten. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,83-7,80 (2H, m), 7,72-7,67 (2H, m), 7,60-7,56 (2H, m), 7,37-7,28 (3H, m), 4,90-4,86 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,41-4,29 (1H, dq, J=10,6 Hz, J=6,4 Hz), 1,44 (2H, br s), 1,10-1,06 (3H, d, J=6,4 Hz).
- Eine Lösung von 2,18 g (7,77 mMol) des Produkts von Schritt B in 75 ml Toluol wurde mit 1,06 g (7,77 mMol) 2- Methoxybenzaldehyd behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über einem Dean-Stark-Wasserabscheider 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, unter Bereitstellung von 3,10 g eines Imins als gelben Feststoff, der ohne Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,77 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,39-7,23 (m, 5H), 6,84-6,77 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J=10,7 Hz), 4,93- 4,83 (dq, 1H, J=10,7 Hz, J=6,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 1,20-1,17 (d, 3H, J=6,4 Hz). Eine Lösung des vorstehend beschriebenen Imins (3,07 g, 7,70 mMol) wurde in 70 ml Dichiorethan aufgenommen und mit 1,64 g (7,70 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und durch Dünnschichtanalyse (1% Methanol in Methylenchlorid) verfolgt. An diesem Punkt wurden 1,64 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Rühren für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml gesättigtem wässerigem Bicarbonat gestoppt und das Gemisch mit 2 Volumen Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässeriger Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, unter Bereitstellung von 2,59 g (84%) eines Öls. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,81-7,78 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,84-6,78 (dt, 1H, J=7,37 Hz, J=1,0 Hz), 6,74-6,71 (d, 1H, J=8,17 Hz), 5,30 (s, 1H), 5,09-5,05 (d, 1H, 10,96 Hz), 4,22-4,15 (dq, 1H, J=10,96 Hz, J=6,36 Hz), 3,90-3,68 (dd, 2H, J=13,0 Hz), 3,54 (s, 3H), 1,05-1,03 (d, 3H, J=6,36 Hz).
- Eine Lösung von 2,38 g (5,94 mMol) 1-N-Phthalimido-1- phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]propan, hergestellt durch das Verfahren von Schritt C, in 85 ml Ethanol wurde mit 281 µl (5,94 mMol) Hydrazinhydrat behandelt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 2,5 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,48 ml (17,83 mMol) konzentrierter Salzsäure behandelt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ether (5x100 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf pH 12 mit 25%-iger NaOH-Lösung eingestellt und die basische Phase wurde mit Essigsäureethylester (3x100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl abgestreift. Es wurden 1,18 g (73% Ausbeute) erhalten. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,36- 7,22 (m, 7H), 6,95-6,83 (m, 2H), 3,95 & 3,72 (dd, 2H, J=13,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,73 [d(unscharf), 1H], 2,7.9-2,73 (dq, 1H, J=6,38 Hz, J=7,55 Hz), 2,01 (br s, 3H), 0,99-0,96 (d, 3H, J=6,38 Hz). ¹³C NMR (75,47 MHz, CDCl&sub3;) δ 157,64, 144,67, 129,88, 128,39, 128,32, 127,97, 127,02, 120,46, 110,20, 61,33, 58,26, 55,19, 46,80, 17,15 ppm. IR (CHCl&sub3;) λ 1601, 1487, 1461 cm&supmin;¹. Hochauflösendes Massenspektrum (HRMS) berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O (p&spplus;¹): 271,18103. Gefunden: 271,1802.
- Das Dihydrochlorid wurde durch Behandeln einer Lösung des vorstehend hergestellten Diamins in Ether mit einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Ether hergestellt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand in Methanol aufgenommen, durch Glaswolle filtriert und aus Methanol/Ether umkristallisiert. Fp. 244-245ºC. Analyse berechnet C, 59,48; H, 7,05; N, 8,16. Gefunden: C, 59,31; H, 7,01; N, 8, 00.
- Eine Lösung von 1,00 g (6,61 mMol) (1R,2S)-(-)-Norephedrin und 1,12 g (8,26 mMol) o-Anisaldehyd in 20 ml Essigsäure wurde mit 1,5 g von 3 Å-Molekularsieben behandelt. Das Gemisch wurde mit 2,8 g (13,22 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 0,1 g Teilen über 20 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtanalyse (eluierend mit 9:1 Methylenchlorid:Methanol) als vollständig angesehen, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Wasser aufgenommen und das Gemisch mit 1N HCl behandelt, bis der pH-Wert der Lösung ungefähr 3 war. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ether (25 ml) extrahiert und dann mit 2N NaOH behandelt, bis der pH 12 erreicht war. Die wässerige Schicht wurde erneut mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wurden 1,11 g (62% Ausbeute) eines weißen Feststoffes nach Chromatographie (eluierend mit 95% Essigsäureethylester/5% Triethylamin) an Kieselgel erhalten. Fp. 84-86ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,39-7,21 (7H, m), 7,0-6,92 (1H, t, J=8,5 Hz), 6,91-6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,82 (d, 1H, J=4,0 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,97-2,88 (dq, 1H, J=7 Hz, J=4,0 Hz), 0,82 (d, 3H, J=7 Hz) ppm. ¹³C NMR (DEPT, CDCl&sub3;, 75,47 MHz) δ 157,74 (s), 141,65 (s), 129,86 (d), 128,50 (d), 128,14 (s), 128,05 (d), 126,93 (d), 126,12 (d), 120,49 (d), 110,36 (d), 72,83 (d), 57,25 (d), 55,23 (q), 46,68 (t), 14,77 (q) ppm. IR (KBr) λ 3500 - 2400 (br), 1600, 1480, 1460, 1240, 1050, 1030 cm&supmin;¹. HRMS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub2;: 271,1567. Gefunden 271,1603.
- Eine Lösung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung von Beispiel 5A wurde durch Zugabe von 2,1 g (6,82 mMol) (1R,2S)-1-Hydroxy-1-phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]propan zu einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff (HCl)-Gas in Methylenchlorid, gefolgt von Verdampfen im Vakuum, hergestellt. Der Rückstand wurde in 0,75 ml (10,23 mMol) Thionylchlorid gelöst und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach einem Zeitraum von 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, unter Gewinnung des Produkts als Gemisch der zwei Diastereomeren (2,8:1 Verhältnis durch ¹H NMR) und als gelber Feststoff, der direkt in Teil D verwendet wurde.
- Eine Lösung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung von Beispiel 5A wurde durch Zugabe von 1,0 g (3,69 mMol) (1R, 2S)-1-Hydroxy-1-phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]propan zu einer gesättigten Lösung von HCl (g) in Methylenchlorid, gefolgt von Verdampfen im Vakuum, hergestellt. Der Rückstand wurde in 10 ml Chloroform gelöst und auf 5ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden langsam über eine Spritze 0,66 g (5,53 mMol) Thionylchlorid in 10 ml Chloroform gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach einem Zeitraum von 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, unter Gewinnung des Produkts als Gemisch der zwei Diastereomeren (44%:55% Verhältnis durch ¹H NMR) und als gelber Feststoff, der direkt in Teil D verwendet wurde.
- Eine Lösung des vorstehend hergestellten (1R,S,2S)-1- Chlor-1-phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]propans in Ethanol [1,0 g (3,06 mMol) in 5 ml] wurde mit 1,05 ml (9,19 mMol) Cyclohexylamin behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und dann zur Entfernung einer kleinen Menge eines weißen Niederschlags filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel, eluierend mit Hexan:Essigsäureethylester (7:3), chromatographiert. Das weniger polare Material wurde gesammelt (80 mg) und in Ether gelöst und mit einer gesättigten Lösung von HCl (g) in Ether behandelt. Der erhaltene gummiartige Feststoff wurde gesammelt und in Petrolether erneut aufgeschlämmt, unter Gewinnung von 90 mg des Dihydrochloridsalzes als leicht brauner Feststoff. Fp. 173 - 181ºC (Zersetzung). ¹H NMR freie Base (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,32-7,14 (m, 7H), 6,88 (t, 1H, J=7 Hz), 6,78 (d, 1H, J=7 Hz), 3,78 (dd, 2H, J=13 Hz), 3,82 [d(unscharf), 1H], 3,7 (s, 3H), 2,76 (Quin., 1H, J=6 Hz), 2,24-2,12 (m, 1H), 2,0-1,46 (m, 7H), 1,19-1,0 (m, 4H), 0,98 (d, 3H, J=6 Hz) ppm. ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,47 MHz) δ 157,67, 142,84, 129,85, 128,53, 128,15, 128,08, 128,02, 126,63, 120,30, 110,09, 62,58, 56,97, 55,05, 53,63, 46,82, 34,97, 32,96, 26,30, 25,29, 24,91, 16,2, 14,24 ppm. IR (CHCl&sub3;) λ 1600, 1450 cm&supmin;¹. HRMS C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O (kein p+ gefunden). Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;NO: 164,1075. Gefunden: 164,1066. Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N: 188,1439. Gefunden: 188,1441.
- Die Titelverbindungen der Beispiele 6-16 wurden durch ein Verfahren analog zu jenem, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt.
- HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub2;F&sub3;: 422,2174. Gefunden: 422,21356.
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O 2HCl: C: 59,48; H: 7,05, N: 8,16. Gefunden C: 59,39, H: 7,25, N: 8,02.
- Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O 2HCl: C: 65,87; H: 6,73, N: 6,68. Gefunden C: 65,63, H: 6,77, N: 6,64.
- Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub2;O 2HCl: C: 65,59; H: 8,26, N: 6,37. Gefunden C: 65,60, H: 8,19, N: 6,20.
- Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O 1HCl: C: 71,63, H: 6,83, N: 7,59. Gefunden C: 71,26, H: 6,83, N: 7,65.
- Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O 2HCl: C: 62,66; H: 7,36, N: 7,31. Gefunden C: 62,26, H: 7,48, N: 7,24.
- Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O 2HCl: C: 67,38; H: 7,83, N: 6,04. Gefunden C: 67,23, H: 8,04, N: 6,10.
- 2-HCl-Salz Fp. = 155-157ºC.
- 2-HCl-Salz Fp. = 140-141ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O 2HCl: C: 61,45; H: 7,60, N: 7,54. Gefunden C: 61,19, H: 7,67, N: 7,52.
- Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O 2HCl: C: 65,24; H: 7,62, N: 6,62. Gefunden C: 65,48, H: 7,95, N: 6,65.
- (1R,S)-Cycloheptylamino-1-phenyl-(2R,S)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan
- HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub2;O (FAB, p&spplus;¹) 367,27492. Gefunden 367,2752.
- Ms m/e (FAB) 353 (p+1).
- Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O 2HCl: C: 64,23; H: 7,84, N: 6,81. Gefunden C: 63,83, H: 7,76, N: 6,71.
- Ms m/e (FAB) 313 (p+1).
- Die Titelverbindungen der Beispiele 21-28 wurden durch ein Verfahren analog zu jenem, beschrieben in Beispiel 5, hergestellt.
- Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O 2HCl 0,5 H&sub2;O: C: 63,59; H: 8,12, N: 6,45. Gefunden C: 63,29, H: 8,27, N: 6,24.
- HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub2;O (p+1): 339,2429. Gefunden 339,2421.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub2; 2HCl: C: 66,21; H: 8,45, N: 6,18. Gefunden C: 65,88, H: 8,78, N: 5,98.
- HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O: 312,2195. Gefunden 312,2169.
- HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 314,1918. Gefunden 314,1718.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ 7,35-7,22 (m, 7H), 6,78 (br d, 1H, J=10,7 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=7,9 Hz, J=6,4 Hz), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,02-1,51 (m, 7H), 1,30 (s, 9H), 1,25-1,0 (m, 3H) ppm.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,47 MHz) 5 155,42, 143,55, 142,98, 128,34, 127,20, 127,00, 126,94, 124,62, 109,67, 58,93, 56,15, 55,17, 53,54, 49,38, 34,91, 34,04, 32,94, 31,55, 26,21, 25,17, 24,82 ppm.
- IR (rein) λ 3300 (w), 2940, 1610 (w), 1510, 1460, 1375, 1250 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum m/e 394 (p+).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,35-7,20 (m, 6H), 7,06 (br s, 1H), 6,77 (d, 1H, J=8,6 Hz), 3,96 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=5,6Hz), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,90-2,65 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,02-1,49 (m, 7H), 1,22 (d, 6H, J=6,9Hz), 1,25-0,95 (m, 5H) ppm.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;, 75,47 MHz) δ 155,74, 143,64, 140,70, -128,33, 128,02, 127,21, 126,93, 125,58, 110,03, 58,99, 56,24, 55,21, 53,55, 49,24, 34,92, 33,28, 32,96, 26,22, 25,19, 24,83, 24,24, 24,22 ppm.
- IR (rein) λ 3300 (w), 2930, 1610 (w), 1510, 1455, 1250 cm&supmin;¹.
- Massenspektrum m/e 380 (p+).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7,34-7,20 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,94 (dd, 1H, J=8,1hz, J=5,4Hz), 3,71 (s, 3H), 3,71 (s. unscharf, 2H), 2,73 (dd, 1H, J=11,7Hz, J=5,4Hz), 2,66 (dd, 1H, J=11,7Hz, J=8,1hz), 2,30 (m, 1H),
Claims (20)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, ein gesättigtes
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches Ringsystem, das zwei kondensierte Ringe enthält,
ein gesättigtes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches überbrücktes
Ringsystem, das zwei Ringe enthält, oder Benzyl darstellt, wobei
der Phenylrest der Benzylgruppe gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen
substituiert, und (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy, gegebenenfalls mit einem
bis drei Fluoratomen substituiert, substituiert sein kann;
R&sup4; Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl;
Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyridyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl und Chinolyl; und Cycloalkyl mit drei bis sieben
Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls
durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann;
wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit
einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und
die (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einem, zwei
oder drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die
Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen,
Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem
bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls
substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Phenyl, Amino, (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkylamino,
Alkyl
darstellt;
R³ Wasserstoff, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig
ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem bis drei Fluoratomen und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen,
darstellt;
R¹² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Phenyl darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer
solchen Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ Wasserstoff
oder Methyl darstellt.
3. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch,
worin R³ Wasserstoff darstellt.
4. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch,
worin R¹ Alkyl darstellt, R&sup4; eine monosubstituierte oder
disubstituierte Arylgruppe, die in Stellung C-2 mit einer
Alkoxygruppe substituiert ist oder in Stellung C-5 mit einer
Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoralkoxygruppe substituiert ist
oder in einer solchen Weise an sowohl der C-2- als auch der
C-5-Stellung substituiert ist und R³ Wasserstoff darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
ausgewählt ist aus:
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Methyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-
1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclopentyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Propyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-
1,2-ethandiamin;
1-N-Benzyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-
1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclooctyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclobutyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-(1,1-Dimethylethyl)-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Isopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-(2-Norbornyl)-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-tert-butylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-isopropylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-4,5-dimethylphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-Amino-1-phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]-
propan;
(1R*,2S*
)-1-Cyclohexylamino-1-phenyl-2-[(2-methoxy)phenylmethylamino]propan;
1-N-Cyclohexyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxy-5-trifluormethoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamin;
1-N-Benzyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-
1,2-ethandiamindihydrochlorid;
1-N-(1,1-Dimethylethyl)-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamindihydrochlorid;
1-N-Cyclopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamindihydrochlorid;
1-N-Isopropyl-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,2-ethandiamindihydrochlorid;
1-N-(2-Norbornyl)-1-phenyl-2-N'-[(2-methoxyphenyl)-
methyl]-1,2-ethandiamindihydrochlorid;
(1R,S)-Cycloheptylamino-1-phenyl-(2R,S)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
(1R,S)-Cyclohexylamino-1-phenyl-(2R,S)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
(1R,S)-Cyclopentylamino-1-phenyl-(2R,S)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propandihydrochlorid;
(1R,S)-n-Propylamino-1-phenyl-(2R,S)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
(1R,S)-Cyclohexylamino-1-phenyl-(2S,R)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propandihydrochlorid;
(1R,S)-Cyclopentylamino-1-phenyl-(2S,R)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan;
(1R,S)-Cyclooctylamino-1-phenyl-(2S,R)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propandihydrochlorid;
(1R,S)-Propylamino-1-phenyl-(2S,R)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]propan; und
(1R,S)-Methylamino-1-phenyl-(2S,R)-[(2-methoxyphenyl)methylamino]-3-methoxypropan.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung oder ein Salz nach einem vorangehenden Anspruch
und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer Zusammensetzung nach
Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, Angstzustand,
Colitis, Depression oder dysthymen Erkrankungen, Psychose,
Schmerz, Allergien, chronisch obstruktiven
Luftwegserkrankungen, Hypersensibilitätserkrankungen, vasospastischen
Erkrankungen, Bindegewebs- und Collagenerkrankungen, Reflex
sympathetischer
Dystrophie, Suchterkrankungen, Streß-bedingten
somatischen Erkrankungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie,
neuropathologischen Erkrankungen und Erkrankungen, verbunden
mit Erhöhung oder Schwächung des Immunstatus und
rheumatischen Erkrankungen bei einem Säuger.
8. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine Zusammensetzung nach
Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zum
Entgegenwirken der Wirkungen von Substanz P an ihrer Rezeptorstelle
in einem Säuger.
9. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1
bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Verbindung der Formel
worin der Rest C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt, R&sup4;
Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl;
Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und
Chinolyl; und Cycloalkyl mit drei bis sieben
Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann; wobei
jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert seifl kann und die
(C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder
drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die
Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen,
Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis
drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert
mit einem bis drei Fluoratomen, Phenyl, Amino,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino,
Alkyl
darstellt;
R³ Wasserstoff, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl
oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder
mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei
Fluoratomen und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert
mit einem bis drei Fluoratomen, darstellt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin R¹ (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, ein gesättigtes
(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches Ringsystem, das zwei kondensierte Ringe enthält,
ein gesättigtes (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-carbocyclisches überbrücktes
Ringsystem, das zwei Ringe enthält, oder Benzyl darstellt, wobei
der Phenylrest der Benzylgruppe gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen
substituiert und (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy, gegebenenfalls mit einem bis
drei Fluoratomen substituiert, substituiert sein kann;
R&sup4; Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Indanyl und Naphthyl;
Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furyl, Pyridyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl und Chinolyl; und Cycloalkyl mit drei bis sieben
Kohlenstoffatomen, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls
durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann;
wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit
einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und
die (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls mit einem, zwei
oder drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die
Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen,
Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem
bis drei Fluoratomen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, gegebenenfalls
substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, Phenyl, Amino, (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkylamino,
Alkyl
dar
stellt;
R¹² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Phenyl darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer
solchen Verbindung;
umfassend Umsetzen eines Imins der Formel
worin R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, mit
einem Reduktionsmittel.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I, wie in Anspruch ii definiert, umfassend: (a)
Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹ wie in Anspruch ii definiert ist, mit einer
Verbindung der Formel R&sup4; H, worin R&sup4; wie in Anspruch 11
definiert ist; (b) gegebenenfalls Isolieren des erhaltenen
Imins der Formel
worin R¹ und R&sup4; wie in Anspruch 11 definiert sind und
(c) Umsetzen des Imins der vorstehend definierten Formel VI
mit einem Reduktionsmittel.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin der Rest C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt und R³
wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend Reduzieren einer
Verbindung der Formel
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest
C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt.
14. Verbindung der Formel
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest
C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und
die Verbindung die vorstehend ausgewiesene relative
Stereochemie, die 1-(R,S)-2-(R,S)-Konfiguration, wie durch das
Cahn-Ingold-Prelog-System definiert, aufweist, umfassend
Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und
der Rest C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt, mit Hydrazin.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung
der Formel X erhalten wird durch entweder:
(a) reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest
C&sub8;H&sub4;O&sub2;N Phthalimido wiedergibt, oder (b) Umsetzen einer
Verbindung der Formel IX, wie vorstehend definiert, mit einer
Verbindung der Formel
R&sup4; H, worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, und
anschließend Umsetzen des erhaltenen Imins der Formel
mit einem Reduktionsmittel.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin R¹ (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl darstellt und R³ und R&sup4; wie in
Anspruch 1 definiert sind und die Verbindung die vorstehend
ausgewiesene relative Stereochemie, die
1-(R,S)-2-(R,S)-Konfiguration, wie durch das Cahn-Ingold-Prelog-System
definiert, aufweist, umfassend Umsetzen einer Verbindung der
Formel I-B, wie in Anspruch 15 definiert, mit einem Keton oder
Aldehyd der Formel R¹&sup0;COR¹¹, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl
darstellt und R¹¹ Alkyl darstellt und R¹&sup0; und R¹¹ so
ausgewählt sind, daß R¹ die Gruppe CHR¹&sup0;R¹¹ in der gebildeten
Verbindung der Formel I-C bedeutet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Verbindung
der Formel I-B unter Verwendung eines Verfahrens nach
Anspruch 15 erhalten wird.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
worin R¹, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind
und die Verbindung die 1-(R,S)-2-(S,R)-Konfiguration, wie
nach dem Cahn-Ingold-Prelog-System definiert, aufweist,
umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit
einer Verbindung der Formel R¹NH&sub2;, worin R¹ wie in Anspruch 1
definiert ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Verbindung
der Formel XIII durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch i definiert sind, mit
einem Chlorierungsmittel erhalten wird.
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