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Description
214555 Α6 _______ Β6 經濟部中央標準局KT工消费合作杜印製
五、發明説明(1 ) 發明背暑 本發明有關新穎之無環乙二胺衍生物,包括此種化合 物之藥學組成物及此種化合物在治療及預防發炎及中樞神 經条統疾病,以及數種其他疾病。本發明之藥學活性化合 物為物質P受體拮抗劑。本發明亦有闊此種物質'P受體拮 抗劑合成中所用之新穎中間物。 物質P為屬於胜肽之促激狀類之天然十一肽,後者之 名条因其對平滑肌組織之適當剌激作用。尤其,物質P為 藥學活性神經肽,其為哺乳類産製(原單離自腸)並具有 特定胺基酸序列,其説明於D.F. Veber in U.S. Patent Νο·4, 6 8 0, 2 8 3。數種疾病之病理中對物 質Ρ及其他促激肽之廣泛牽涉廣述於技藝界。例如,物質 Ρ近來顯然牽涉疼痛或偏頭痛之轉移(參見Β.Ε.Β· San-dberg et a 1· , Journal of Medicinal Chemistry, 2 5 ,1009 ( 1982)),以及中樞神經条統疾病諸如 焦慮及精神分裂症,呼吸及發炎疾病諸如氣喘及風溼性關 節炎,風溼性疾病諸如缕維織炎,及腸胃疾病及GI道之 疾病諸如潰瘍性結腸炎及Grohn氏症等。(參見D· R-ego 1 i in "Trends in Cluster Headache·w edited by F • S i cuter i et a 1 -, Elsevier Scientific Publishers, A m s t e r d a m,p p · 85 — 95 (1987) ) 〇 具有作為物質p受體拮抗劑活性之奎寧,哌啶,氮雜 原冰Η烷衍生物及相關化合物可參考美國專利申請案 566, 338,其為1989年11月20日申請, I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) —3 一 81.9.25 000 214555 五、發明説明(2 ) 1991年7月1日申請之美國專利申請案 724, 268, 1991年4月25日申請之PCT專 利申讅案PCT/US 91/02853,1991 年 5月14日申請之PCT專利申請案PCT/US 91 /03369, 1991年8月20日申請之PCT專利 申請案PCT/US 91/05776, 1992年1 月17日申請之pCT專利申請案pcT/US 92/ 00113, 1992年5月5日申請之PCT專利申請 案PCT/US 92/03571,1992年4月 28曰申請之PCT專利申請案PCT/US 92/ 03317, 1992年6月11日申請之PCT專利申 請案PCT/US 92/04697,1991年9月 26日申請之美國專利申請案766,488, 1 99 1 年11月12日申請之美國專利申請案790, 934, 1992年5月19日申請之PCT專利申請案PCT/ US 92/04002,及1992年3月23日申請 之曰本專利申請案065337/92。 發明獷論 本發明有關下式之化合物 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -4 - 81.9.25,000 214555 五、發明説明〇 ) A6 B6
式中R2為氫,(Ci_C8)烷基,含有兩稠環之飽和( Ce -Ci。)碩環糸,含兩環之飽和(C6 碩環 橋環糸,或苄基,其中該苄基之苯基部分可隨意經一或多 個各選自鹵基,隨意由1至3値氟原子取代之(Ci—Ce )烷基及隨意經1至3値氟原子取代之(C:_C8)烷氧 基之取代基取代; R2為氫,苄基或下式基 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝. 訂- 体·. R8——(CH2) 式中m為0至12之整數,且(CH2) «之硪一碩單鍵中 任一者,其中此鍵結之兩碩原子彼此鍵結且鍵結於( CH2) m鍵之另一碌原子,可隨意經硕一碳雙或參鍵取代 ,且(CH2) »之任一碩原子可隨意經RS取代; R8及Rs各選自氫,羥基,鹵基,胺基,羧基,羧 基(Ci—Cd 烷基,(Ci-Ce)烷胺基,二一(Ci _C6)烷胺基,(Ci-Ce)烷氧基,(C: 一 C6)烷 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS〉甲4規格(2〗〇 X 297公笼) 81.9.25,000 214555 五、發明説明(4 ) 基 0 -C 一, (C I - -C 6) 烷 基 0 一 C —(C 、·!、 • C ^ G • 0 11 ) 烷 基 一 0 一》 (Cl- -C 5) 院 基 一 II C 一 0 ,(C • C ^ € 0 II ) 烷 基 一 C 一(C!— Ce)院 基 0 ,( C ^ p )烷 0 | 1 基 一 11 C """, (C I - C 5 )直鏈或支鏈烷 基, (c 卜 c 7) 環 院 基 ,其 中碩原子之 一可隨 意 由 氮 9 氧或硫取代. 邃自 苯 基 及棻基 之芳基;雜芳基, 其 選 I Ip 基, 噻嗯基, 呋喃 基 % 吡啶基 ,睡唑基, 異睡唑 基 t 噁唑 基, 異噁唑基 ,三 唑 基 » 四唑 基及喹啉基 ;苯基 — ( C 2 _ -C 6 )一烷基 , 二> 苯甲基及苄基,其中該芳基及雜芳基及該苄基,苯基一( ----------------Μ , / Γ請先閱讀背面之注惫事¾再填寫本頁) •裝- 經濟部中央樣準屬R工消费合作社印衆 c2—c6)烷基及三苯甲基之苯基部分各可由一或二種各 選自鹵基,硝基,隨意由一至三氟原子取代之(Ci一 C6 )烷基,隨意由一至三氟原子取代之(Ci 一 C5)烷氣基 ,胺基,(Ci_C6) —烷胺基,(c』一c6)烷基一 0 0 0 II il一 C 一, (Ci—Ce)院基—0 — C— (Ci—Ce)院基 一,(C C 6)烷基一 C 一 0 —, (Ci—Ce)烷基一 0 〇 II II C 一(Ci 一 Ce)烷基一 〇 —, (C2 — C«)烷基一 C- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公it) - 6 ~ 訂 線· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 ----- ---Β6_ 五、發明說明(5 ) 0 ,(r 11 院基一 C— (Ci—Ctf)院基一,二一( 0 p I丨 c β)烷胺基,一 c N Η —( C i一 C 6)烷基,( 0 — II ^ ^ 1 Ce) —院基一 c — NH —(Ci 一 Ce)院基, 〇 〇 μ丨丨 丨丨 -N H C Η及一 N H C —( C ,一 C «)烷基之取代基所取 代’·且其中該三苯甲基之苯基部分之一可隨意由棻基,晡 嗯基,呋喃基或吡啶基取代; 或及112 ,與其所附之氮原子共示含3至8碩原 子之飽和或未飽和單環,含6至10碩原子之稠合二環, 或含6至1〇碩原子之飽和橋聯環条; R4為選自苯基及某基之芳基;選自芘基,睡嗯基, 呋喃基,吡啶基,噻唑基,異瞎唑基,噁唑基,異噁唑基 ,三唑基,四唑基及喹啉基之雜芳基;具有3至7硪原子 之環烷基,其中該碩原子之一可隨意由氮,氧或硫取代; 其中該芳基及雜芳基各可隨意由一或多個取代基取代,且 該(C3_C 7)璟烷基可隨意由一、二或三個取代基取代 ,該取代基各選自鹵基,硝基,(C: 一 C 5)烷基,其隨 意經1至3個氟原子取代,(C: 一 C5)烷氧基,其隨意 由1至3個氟原子取代,苯基,胺基,(Ci 一 C6)烷胺 0 Μ 基,一 C 一 NH —(Ci-C6)烷基,(Ci—Ce)烷基 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 訂· 本紙張尺廑適用中國国家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 一7 — 81.9.25,000 A6 B6
五OHC (6 明 説 明 發
基 烷 \)^ 6 C 1 2 C y—v Iο I OH C
Η ON C 基 烷 \1/ S C I 1 C /IV 2 Η Ν 9 2 1 Rο 2 Ηc Η one Η Ν
OMC H N Η Ν I f 基 烷 \1/ 6c I Ic 基 烷 \w/ 6c - 2c rv 及 基 烷 6c
N
ON sII
OMSHO
C
C
C (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準屌員工消費合作社印« ο 焼基; R3為氮,(Ca — Ce)環院基,(Ci—Ce)直鍵 或支鐽烷基或苯基,其隨意由一或多個莓自鹵基,(Ci 一 c6)烷基,其隨意由1至3氟原子取代,及(Ci一 C6)烷氣基,其隨意由1至3氟原子取代,之取代基取 代; R5為氫,(C C 6)烷基或苯基,其隨意由一或 多個各釋自鹵素,隨意由1至3氟原子取代之(Ci—Ce )烷基及隨意由1至3氟原子取代之(Ci—C 6)烷基之 取代基取代; R6選自氫,(C 1一 C β)直鏈或支鏈烷基,(C3 一 C7)璟烷基/其中碩子之一可隨意由氮、氧或硫取代 ;選自苯基,聯苯基,葙基及某基之芳基;選自睡嗯基, 呋喃基,吡啶基,噻唑基,異睡唑基,噁唑基,異噁唑基 ,三唑基,四唑基及喹啉基之雜芳基;苯基(C2_C6)
I 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公楚) 8 81.9.25,000 214邮 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明(7 ) 烷基,三苯甲基及苄基,其中該芳基及雜芳基與該苄基, 苯基(c2-ce)烷基及三苯甲基之苯基部分可隨意由一 或多個各選自鹵基,硝基,(C : 一 C 6)烷基,其隨意由 1至3氟原子取代,(CC β)烷氣基,三氟甲基,胺 基,三鹵基烷氧基(例如三氟甲氧),(Ci_Ce)烷胺 0 I! 基,(C』一 Ce)院基一 0 — C —, (C2—C<?)院基一 0 0II II 0-C —(C! 一 c6)烷基,(Ci 一 C6)烷基一 c_o 0 Π 一,(C! 一 Cs)院基一C — (C_i—Ce)院基一 0 —, 0 〇|| II (C! 一 Ce).院基一C._, (C: 一 Ce)院基一 C—( 0 I! C』一 c6)烷基一,二一(Ci 一 C«)烷胺基,一 CNH 0 丨丨 一(C: 一 C«)烷基,(Ci—Cff)烷基—C 一 NH — 0 0 II II (c!-c6)烷基一,一NHCH 及一 NHC — (Ci-C 6)烷基之取代基取代;且其中該三苯甲基之苯基部分 可隨意由某基,噻嗯基,呋喃基或吡啶基所取代;且 RJ2為氫 ,(C 1一 C 3)烷基或苯基。 式I較佳化合物包括式中R2為氫,或R2及R2 , 與其所附之氮共示含5至7碩原子之單璟;R 3為氫,甲 本紙張尺度適用中國囯家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 9 81.9.25,00( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝· 訂- 線· 經濟部中央標準房黄工消费合作社印製
-裝· 訂. 線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明饴) 基或苯基;R3為氫;為苯基或葙基,其中該苯基或 15基可隨意由1至3掴各選自鹵基,硝基,(C2 一 院基,其隨意由1至3氟原子所取代,(C1 一 ctf)烷氧 基,三鹵烷氧(例如三氟甲氧),(C:— C5)烷胺基, 一 C (Ο) NH — (Ci 一 Cs)烷基,(Ci—Ce)烷基 一 C (0) —,一 C (0) — 〇 — (C: — Ce)烷基,一 C (Ο) H,- CH2〇R13,— NH (Ci-CJ 烷基 ,-NHC (0) Η, - NHC (0) -(C!-C6)烷 基,一 NHS〇2 (Ci—C6)烷基及(C! 一 Ce)烷基 一 N —呂〇2—(Ci-Ce)烷基之取代基所取代;且1^ 為苯基者。 特佳之式I化合物為式中R1為烷基,R6為未取代 苯基,R 4為單取代或二取代芳基,其C 一 2位置由烷氧 基取代或C—5位置由烷基,烷氧基或三鹵烷氧基取代, 或C 一 2及C 一 5位置皆被取代(即,C 一 2位置由烷氧 基取代且C_5位置由烷基,烷氧基或三鹵烷氧基取代) ,且R2 , R3及R5各為氫者。 較佳式I化合物之例包括: 1 一N—環己基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔(2 —甲 氧苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1 一 Ν —璟己基一 1 一苯基一 2 — Ν,一〔(2 —甲 氧一 5 一三氟甲氣苯基)甲基ί 一 1,2 —乙二胺; 1 一N —吡咯基一 1一苯基一 2 —N· — C (2 —甲 氧苯基)甲基〕一1, 2—乙二胺; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -1〇 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(9 ) 1—N —甲基一 1 一苯基一 2 — N’ 一〔 (2_甲氧 苯基)甲基〕一1, 2 —乙二胺; 1 一 N —環戊基_1 一苯基一 2 — N’ 一〔(2 —甲 氣苯基)甲基〕一 1 , 2 —乙二胺; 1—N —丙基一 1 一苯基一2 — N' _ 〔 Γ2 —甲氣 苯基)甲基〕一1,2 —乙二胺,· 1 一 N —苯甲基一1 一苯基一 2 — N· — 〔 (2 —甲 氣苯基)甲基〕一 1 , 2 —乙二胺; 1— N —環辛基一 1 一苯基一 2 — N,一〔 (2 —甲 氧苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1 一 N — 環丁基一 1 一苯基一 2 — N,一〔(2 — 甲 氧苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1-1^一(2—金剛院基)-1_苯基一2-1^,-〔(2—甲氧苯基)甲基〕一1, 2—乙二胺; 1 - N - ( 1 , 1-二甲乙基)一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔 (2 —甲氧苯基)甲基.〕一 1,2 —乙二胺; 1—Ν —環丙基一 1一苯基一 2 — Ν,一〔(2 —甲 氧苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; i—N—異丙基一1一苯基一2—Ν· — 〔 (2—甲 氧苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1 一N — (1 一苯乙基)一 1一苯基一 2 一 Ν’ 一〔 (2 —甲氣苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1—Ν— (2—原冰Η基)一1一苯基一2—Ν, 一 〔(2 —甲氧苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂
I 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210Χ 297公釐) -11 _ 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(10) 1 一 N —環己基一 1 一苯基_2 — Ν’ 一〔 (2 —甲 氧一 5 —特丁苯基)甲基〕一1, 2 —乙二胺; 1—Ν —環己基一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔 (2 —甲 氣一 5 —異丙苯基)甲基〕一1, 2 —乙二胺; 1 一 Ν—環己基一1 一苯基一2—Ν’ 一 Γ(2 —甲 氧一 4,5_二甲苯基)甲基〕一1,2 —乙二胺; 1 一 Ν —環己基一 1—Ν — (6 —淫己基)一 1 一苯 基一2 — Ν' — 〔 (2 —甲氧苯基)甲基〕一 1,2 —乙 二胺。 其他式I化合物包括: 1—Ν —苯基一 1 一苯基一2 — Ν· —〔(2 —甲氧 苯基)甲基〕一 1, 2 —乙一'胺; 1—Ν— (2 —氮雜二璟〔4. 4. 0〕癸烷)一1 一苯基一2 — Ν,一〔 (2 —甲氧苯基)甲基〕一 1,2 一乙二胺; 1,1 一二苯基一 2 — Ν,一〔(2 —甲氧苯基)甲 基〕一 1,2 —乙二胺; 1, 1 一二苯基一 2—Ν,一〔(2,5 —二甲氧苯 基)甲基〕一1,2 —乙二胺; 1,1 一二苯基一 2 — Ν,一〔(2,4 一二甲氧苯 基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1—Ν — 環己基一 1 一 Ν — (6 — η —己醇)一 1一 苯基一 2 — Ν,一〔(2 —甲氧苯基)甲基〕一 1,2 — 乙二胺; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝_ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -12 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明(11) 1—N —環己基一 1 一 N —(3—苯丙基)一1 一苯 基一 2—N’ 一〔 (2 —甲氧苯基)甲基〕一 1, 2 —乙 二胺; 3, 3 —二苯基一 2 — N — 環戊基一 1 一 Ν’ 一〔( 2—甲氧苯基)甲基〕一1, 2—丙二胺; 一 1-Ν — (2 —苯乙基)_1 一 (3,4 —伸甲二氧 苯基)一 2 — Ν’ 一〔 (2 —甲氧苯基)甲基〕一 1, 2 一乙二胺; 1—Ν —環戊基一1 一(2 —棻基)_2 — Ν,一〔 (2 —甲氧苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1—Ν—環己基一1一環己基一1-Ν’ 一 〔 (2— 甲氣苯基)甲基〕一1, 2 —乙二胺; 1. 一環己胺基一1一苯基一 2 —〔(2.—甲氧苯基) 甲基一胺基〕丙烷; 1 — Ν 一 Hit略基一1 一苯基一 2 —〔(2 —甲氧苯基 )甲基一胺基〕丙院; 1一N—呢症基一1一苯基一2— 〔 (2—甲氧苯基 )甲基一胺基〕丙院; 1一環戊胺一1_苯基一 2 —〔(2 —甲氧苯基)甲 基一胺基〕丙烷; 1 一環辛胺一 _1 一苯基一2 —〔(2 —甲氧苯基)甲 基一胺基〕丙烷; 1 一丙胺基一 1 一苯基一 2 —〔(2 —甲氧苯基)甲 胺基〕丙烷; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -13 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(12) 1 一胺基一1 一苯基一2 —〔 (2 —甲氧苯基)甲胺 基〕_3 —甲氧丙烷; 1 一甲胺基一 1 一苯基一 2 —〔 (2 —甲氧苯基)甲 基一胺基〕甲氧丙烷; 1—環庚胺_1一苯基一 2 —〔 (2 —甲氧'苯基)甲 胺基〕丙烷; 1 一胺基一1_苯基一 2 —〔 (2 —甲氧苯基)甲基 胺〕丙烷; 1一(4 一吡喃基)胺基一 1 一苯基一 2 —〔(2 — 甲氧苯基)甲胺〕丙烷; 1—N —環戊基一 1 一苯基一2 — Ν' —〔 (2 —甲 氧一 5 —特丁苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1—Ν. —甲基一 1—苯基一 2 — Ν’ 一 〔 (2 —甲氧 一 5 —特丁苯基)甲基〕一1,2 —乙二胺; 1—Ν —環戊基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔(2 —甲 氧一 5 —異丙苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1—Ν —甲基一1—苯基一 2-Ν,一〔 (2 —甲氧 一 5 —異丙苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1 一 Ν —環戊基一 1 一苯基一2—Ν,一〔 (2 —甲 氧一 4, 5 —二甲苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺; 1一Ν-甲基一1一苯基一2—Ν’ 一〔 (2—甲氧 一 4, 5 —二甲苯基)甲基〕一 1,2 —乙二胺; 1—Ν —環己基一 1—苯基一2 — Ν’ 一〔(2 —甲 氧一 5 — (甲胺一 Ν —甲横醛胺)苯基)甲基〕一 1,2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -14 - 81.9.25,000 A6 — B6 經濟部中央樣準局β:工消費合作杜印製 五、發明説明(13) 一乙二胺; 1— N —甲基一1 一苯基一2 — Ν’ 一〔 (2 —甲氧 一 5 — (甲胺一 Ν —甲磺醯胺)苯基)甲基〕一1, 2 — 乙二胺; 1 一 Ν —環戊基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一 C~(2 —甲 氧一 5 — (甲胺一N —甲磺醛胺)苯基)甲基〕一 1,2 一乙二胺; 1 一N —環己基一 1一苯基一 2 — N,一〔(2 —甲 氧一 5 —(2. —丙胺一 N —乙横酵胺)苯基)甲基〕一 1 ,2 —乙二胺; 1 一 N —甲基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔 (2 —甲氧 一 5 — (2 —丙胺一 Ν_甲磺醛胺)苯基)甲基〕一 1, 2 —乙二胺;及 1-Ν—環戊基一1一苯基一2—Ν’ 一 〔 (2—甲 氧一 5 —(2 —丙胺一 Ν —甲磺醯胺)苯基)甲基〕一 1 ,2 —乙二胺。 本發明亦有關式I化合物藥學上可接受之酸加成鹽。 用於製備上述本發明碱化合物之藥學上可接受酸加成鹽之 酸為形成無毒酸加成鹽者,即,含藥學上可接受之陰離子 之鹽,諸如鹽酸根,氫溴酸根,氫碘酸根,硝酸根,硫酸 根,硫酸氫根,磷酸根,酸式磷酸根,乙酸根,乳酸根, 檸樣酸根,酸式檸檬酸根,酒石酸根,酒石酸氫根,琥珀 酸根,馬來酸根,富馬酸根,1糖酸根,耱二酸根,苯酸 根,甲磺酸根,乙磺酸根,苯磺酸根,Ρ—甲苯磺酸根及 (請先Η讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -丨裝. 訂· 線_ 本·紙張尺度適用中國國家橒準(CNS)甲4規格(210 X 297公笼) -15 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明(14 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 帕馬酸根〔即,1,1· 一伸甲基一雙(2 —羥基一 3 — 棻酸)〕鹽。 本發明亦有關下式化合物 c8h402n
R3
IX 式中R3 , R4及Re如式I所定義,此種化合物可用為 式I化合物合成時之中間物。 本文中所用$齒基"一詞,除非另陳述,包括氣,氟 ,溴及碘。 本文所用> 烷基〃,除非另有陳述,包括具直鏈,支 鏈或環狀部分或其組合之飽和單價烴基。 本文所用''烷氧基",包括一 〇 —烷基,其中a烷基 〃如上定義。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印焚 本文所用a —或多個取代基",包括1至基於可鍵結 部位數之最大可能取代基數。 本發明亦有關一種藥學組成物,其用以治療或預防選 自含有哺乳類包括人類發炎病症(例如,關節炎,牛皮癖 ,氣喘及發炎性腸疾),焦盧,抑管或沮喪症狀,結腸炎 ,精神病,疼痛,變應性諸如溼疹及鼻炎,慢性阻塞性氣 管疾病,過敏性疾病諸如野葛,血管剌撖疾病諸如痃痛, 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 一 16 一 81.9.25,00 A6 經濟部中央標準居Λ工消费合作社印製 ___B6___ 五、發明説明(15) 偏頭痛及Reynaud氏症,纖維化及膠原症諸如皮硬化及 噻伊紅性瓜仁蟲病,反射交感性失癢諸如肩/手徽候群, 瘸性障礙諸如酒精中毒,壓力有關之身髏障礙,周邊神經 病,神經痛,神經病理障礙諸如Alzheimer氏症, A IDS相關癡呆,糖尿性神經病及多發性硬化*。免疫促 進或抑制相關之疾病諸如全身紅斑性狼瘡,及風溼病諸如 纖維織炎之群之疾病,其包括治療或預防此種病況有效量 之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽,及藥學上可接受 之載腊。 本發明亦有關一種疾病之治療或預防法,該疾病選自 含有哺乳類包括人類發炎病症(例如,闘節炎,牛皮癖, 氣喘及發炎性腸疾),焦慮,抑鬱或沮喪症狀,結腸炎, 精神病,疼痛,變應性諸如溼疹及#炎,慢性阻塞性氣管 疾病,過敏性疾病諸如野葛,血管剌激疾病諸如痃痛,偏 頭痛及Reynaud氏症,纖維化及膠原症諸如皮硬化及噻 伊紅性瓜仁蟲病,反射交感性失癢諸如肩/手徴候群,謅 性障礙諸如酒精中毒,壓力有關之身體障礙,周邊神經病 ,神經痛,神經病理障礙諸如Alzheimer氏症,A I D S 相關疑呆,糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制 相關之疾病諸如全身紅斑性狼瘡,及風溼病諸如纖維織炎 之群之疾病,其包括將治療或預防此種病況有效量之式I 化合物,或其藥學上可接受之鹽,給予該哺乳類,包括人 類。 本發明亦有闢一種哺乳類,包括人類,拮抗物質P效 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 %.· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -17 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局R.工消費合作社印製
五、發明説明(16 ) 用之藥學組成物,其包括物質P拮抗量之式I化合物,或 其藥學上可接受之鹽,及藥學上可接受之載體。 本發明亦有關哺乳類,包括人類,物質P效用之桔抗 方法,其包括給予該哺乳類物質P拮抗量之式I化合物, 或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦有關一種方法,其用以治療或預防因為物質 P過量而致之哺乳類,包括人類,之疾病,其包括物質P 拮抗量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽,及藥學上 可接受之載體。 本發明亦有關一種方法,其用以治療或預防哺乳類, 包括人類,因物質P過量所致之疾病,其包括給予該哺乳 類物質P拮抗量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦有關一種藥學組成物,其用以治療或預防選 自含有哺乳類包括人類發炎病症(例如,關節炎,牛皮癖 ,氣喘及發炎性腸疾),焦盧,抑鬱或沮喪症狀,結腸炎 ,精神病,疼痛,變應性諸如溼疹及鼻炎,慢性阻塞性氣 管疾病,過敏性疾病諸如野葛,血管剌澍疾病諸如痃痛, 偏頭痛及Reynaud氏症,纖維化及膠原症諸如皮硬化及 噻伊紅性瓜仁蟲病,反射交感性失癢諸如扃/手徽候群, 瘸性障礙諸如酒精中毒,壓力有關之身體障礙,周邊神經 病,神經痛,神經病理障礙諸如Alzheimer氏症, A IDS相關癡呆,糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促 進或抑制相關之疾病諸如全身红斑性狼瘡,及風溼病諸如 纖維織炎之群之疾病,其包括在其受髏上拮抗物質P有效 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 訂. 線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -18 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局ΜΓΧ消费合作杜印製 五、發明説明(17) 量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽,及藥學上可接 受之載體。 本發明亦有關一種方法,其用以治療或預防選自 含有哺乳類包括人類發炎病症(例如,闊節炎,牛皮癣, 氣喘及發炎性腸疾),焦盧,抑鬱或沮喪症狀,·'結腸炎, 精神病,疼痛,變應性諸如溼疹及弊炎,慢性阻塞性氣管 疾病,過敏性疾病諸如野葛,血管剌澍疾病諸如痃痛,偏 頭痛及Reynaud氏症,纖維化及膠原症諸如皮硬化及嗦 伊红性瓜仁蟲病,反射交感性失癢諸如肩/手徴候群,癮 性障礙諸如酒精中毒,壓力有關之身體障礙,周邊神經病 ,神經痛,神經病理障礙諸如Alzheimer氏症,A I D S 相關癡呆,糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制 相顔之疾病諸如全身红斑性狼瘡,及風溼病諸如纖維織炎 之群之疾病,其包括給予該哺乳類在其受體上拮抗物質P 有效量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦有關一種藥學組成物,其用以治療或預防哺 乳類,包括人類,之疾病,該治療或預防係因物質P仲介 神經傳遞之減少而奏效,其包括在其受體部位拮抗物質P 效用有效量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽,及藥 學上可接受之載體。 本發明亦有關一種方法,其用以治療或預防哺乳類, 包括人類,之疾病,該治療或預防僳因物質P仲介神經傳 遞之減少而奏效,其包括給予該哺乳類在受髏部位拮抗物 質P效用有效量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝_ 訂· 線. 本紙張尺度適用中圃國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 19 81.9.25,000 214555 A6 B6 經濟部中央標準局MC工消費合作社印製 五、發明説明(18〉 本發明亦有關一種藥學組成物,其用以治療或預防哺 乳類,包括人類,之疾病,該治療或預防係因物質P仲介 神經傳遞減少而奏效,其包括治療或預防此種疾病有效量 之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽,及藥學上可接受 之載體。 - 本發明亦有蘭一種方法,其用以治療或預防哺乳類, 包括人類,之疾病,該治療或預防傜因物質P仲介神經傳 遞減少而奏效,其包括給予該哺乳類治療或預防該疾病有 效量之式I化合物,或其藥學上可接受之鹽。 式I及IX化合物具對掌中心,因而有不同之對映型 式。本發明有關式I及I X化合物之所有光學異構物及所 有立體異構物,及其混合物。 除了用為物質P受體拮抗劑外,新穎式I光學活性化 合物亦可用為對應消旋混合物及相對之對映體製備之原料 0 上述式I及IX包括同於所述者但實際上一或多個氫 ,氮或硪原子由其同位素(例如,氚,氮一 15,碩一 14或碩一 1 1同位素)取代。此種化合物可用為代謝藥 學動力研究及鍵結檢定中之研究及診斷工具。研究之特定 應用包括輻射配體鍵結檢定,自體輻射照相研究及體 結研究,而診斷方面之特定應用包括發炎相關组織中體内 鍵結中人腦中物質P受體之研究,例如,免疫型細胞或直 接牽涉於發炎性腸炎等之細胞。 (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝_ 訂· 線. 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -20 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明(19) 發明詳沭 式I化合物可如以下反應示意圖及討論所述般製得。 除非另有陳述,否則反應示意圖及以下討論中R2 , R2 .R3,R4,R5,R5,R7,R8,Rs,Ri0, Ri2, R2 2及R23,及式I及IX之結構式皆如'上定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國S 標準(CNS)甲4規格(2〗〇 X 297公笼) ~ 21 ~ 81.9.25,000 五、發明説明(20) 示意圖 R5
I I
III A6 B6 R1 R2 X' R6 R.
Ill (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R1 R2 \ / N
R1 R2 \ / N C N IV 丨裝· 訂· 線· 經濟部中央標準局ec工消费合作杜印製 R1 R2 \ /N R5
R1 R2 \ / N
R
HN R4V7
R4
VI I-fl 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -21- 81.9.25,000 五、發明説明(21) 示意圖2 A6 B6 c8h4o2n
NO 2 NO:
VII
R3 VIII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c8h,0£n
NH R4
NH 2 -裝.
HnN R4 訂·
I -B 終- 經濟部中央標準局R工消费合作社印黎
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R4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -23 - 81.9.25,000 五、發明説明(22) 示意圖3
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NH a
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R1 R2 V / N R, R' I-l A6 B6
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Cl 訂 R'
NH R4
XIII 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -24 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製 五、發明説明(23 ) 示意圖1說明式I化合物之製備。 參考示意圖1 ,式I化合物與式Π化合物及氡鹽(例 如,氰化鉀,氣化鈉或三甲基甲矽烷氰)反應産生對應之 式IV化合物。氰鹽,最好為氡化鉀,最後添加。反應一般 在觭媒存在下憶性水溶劑諸如甲醇/水,四氫咲喃( ··< THF)/水,中,約OC至約4〇·〇之溫度下進行。較 好在甲醇/水中約室溫下進行。可用之酸觸媒包括亞硫酸 氫鈉,亞硫酸氫鉀,磷酸氫鈉,乙酸及鹽酸。亞硫酸氫鈉 較佳。但是,使用三甲基甲矽烷気使,反應較好不加溶劑 或在THF中,或無觸媒或使用碘化鋅作為觭媒進行。 以上反應經由原位形成之式I ^中間物進行。或者, 中間物可在個別步驟形成,單離,並與氰鹽反應形成對應 之式IV化合物。此法較好藉式I及Μ化合物在脱水條件下 (例如,氯化鈦觸媒或脱水劑存在下或使用Dean Stark 阱)在約Οΐ:至約40*C之溫度下反應進行。適當溶劑包 括苯,甲苯,二氯甲烷及氮仿。 形成之式IV腈還原産生對應之式V二胺。還原通常使 用氫化二異丁基鋁,硼烷一THF,二甲亞砚,氫化鋰銘 或氫化鋁完成,氫化二異丁基鋁較佳。適當溶劑包括非極 性溶劑諸如甲苯,己烷,石油醚及二甲苯。甲苯較佳。反 應溫度可约一 78t:至約〇〇,較好約一 26*C及1C間 〇 0 II 以上步驟中形成之式V化合物接著與式R4CH化合 r (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝. 訂 体. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公- 25 - 81.9.25,〇65 A6 B6 經濟部中央櫺準局员工消费合作杜印« 五、發明説明(24) 物反應産生對應之式VI化合物。此反應通常在惰性溶劑諸 如苯,甲苯或另一種分離水之溶劑(例如,使用 Dean-Stark阱),或在乾燥劑(例如,使用分子篩)存在 下之惰性溶劑諸如THF或二氯甲烷中進行。適於此反應 之溫度約25亡至約1 1 1它。溶劑之回流溫度·較佳。 形成之式VI亞胺可藉與還原劑反應而轉化成對式I 一 Α化合物。適當還原劑包括硼氫化鈉,氫及金颶觸媒,三 乙醯氧硼氫化鈉,氰硼氫化鈉,鋅及鹽酸,及甲酸。三乙 醛氰硼氫化鈉較佳。此還原通常在惰性溶劑諸如二氛乙烷 (DCE),二氣甲烷(DCM) , THF,二氯甲烷, 低级醇,氯仿或乙酸,乙酸較佳,中由約一 20*0至約 60C之溫度下,較好室溫下進行。 或者較好上述反應V4VI4 I — A單階進行而不單離 式VI亞胺。此法説明於實施例I C。 示意圖2說明式I化合物,式中R1 , R2及R5為 氫,其具所示之立體化學,即,1一 (R, S) —2— ( R,S )結構如Cahn-Ingold-Prelog糸所定義(下文稱 為式I 一 B化合物),及式I化合物,式中R1為(C2 —C 8) 院基,R5及R3為氮,其具所ZF之立體化學, 即,1一(R,S) - 2-(R, S)結構如(^1111-Ingold-Prelog '条定義(以下稱為式I 一 C化合物)之合 成。為簡便計,示意圖中式VI, K, X, I—B,及I 一 C化合物僅示出一種對映體。但是,示意圖2所説明之方 法可應用於此種化合物之兩對映體。 (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁>
XS 丨裝- 訂. %. 本紙張尺度適用中西國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) ~ 26 ~ 81.9.25,000 A6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ___B6__ 五、發明説明(25 ) 參考示意圖2,式VII化合物與酞醯亞胺在碱存在下反 應。通常,使用反應惰性溶劑諸如THF或低级醇。這當 碱之例為鈉及鉀氫氣化物及氫化物,二異丙醯胺鋰( LDA) , 1, 8 —二氮雜二環〔5. 4. 0〕十一磺一 7 —烯(DBU)及六甲基二矽烷鋰。反應溫度'與0 *0至 約100*0。較好,式νπ化合物與酞醛胺在乙醇中氫氧化 鉀存在下,約室溫下反應。 以上反應産生含有對應之式W化合物之異構物及其C 一 2差向異構物之混合物。由異丙醚結晶産生式VI化合物 之單一差向異構物之消旋物,其接著還原産生對塵之式IX 化合物。適當還原劑包括Raney鎳/氫,炭上之10%鼦 /氫,及鋁汞齊。較好,反應在乙醇中氫壓約3atm且 溫度約2 5*C下使用Raney鎳進行。溫度約1 01C至約 60Ό且壓力約1至約10大氣壓亦可。 來自以上步驟之式IX化合物以氫硼氫化鈉或三乙醛氧 硼氫化鈉及式R4CH0化合物還原胺化産生對應式X化 合物。此反應一般在極性溶劑諸如乙酸或低级醇中,約0 t:至約50*0之溫度下進行。乙酸為較佳溶劑且約251 為較佳溫度。反應混合物之pH約4至約5亦佳。 或者,式IX化合物可藉上述說明於示意圖1之二階法 ,其用以將式V化合物轉化成式I 一 A化合物(V—VI — I 一 A),轉化成對應之式X化合物。 對應之式I一B化合物然後藉來自以上步驟之式X化 合物與阱反應製得。通常,此者使用惰性溶劑諸如低级( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · —裝· 訂. ♦ · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -27 - 81.9.25,00 A6 B6 五、發明説明(26 ) C2 — C4)醇,水或水與低级醇之混合物,乙醇為佳,在 約2 Ot:至約溶劑回流溫度,較好約回流溫度下完成。 形成之式I 一 B化合物可與式RZ°C O Ri2酮或醛, 式中R2<)為氫或烷基且R2i為烷基,反應形成式I 一 C之 化合物,R2 = CHR〃Rn。此轉化通常使用上述將式 V化合物轉化成式I-A化合物之方法之一進行。因此, 式I — C化合物可藉類似於上述反應序列V4VI-> I — A 之二階法製得,其中亞胺在第一步驟形成,單離並以還原 劑處理,或使用亞胺在原位形成之單階法。 式I化合物,式中R5及R2與R2之一為氫,其具 所示立體化學,即,1_ (R, S) — 2 — (S, R)結 構如Cahn-Ingold-Prelog条之定義(以下稱式I - C化 合物)之製備説明於示意圖3。 參考示意圔3,可添加期望之R4基於式XI化合物 以形成對應之式XI化合物,其使用示意圖2反應IX— X所用之上述單階還原胺化或组合在示意圖I中反應V~> VI — I _A所得之單階法。 所形成之式XI化合物之鹽酸鹽與適當氣化劑之反應 産生對應之式XI化合物。可用之氯化劑之例為亞硫醯氣 ,五氣化磷,磷醯氛及甲磺醯氣。此反應一般為本身或在 惰性非羥溶劑諸如二氣甲烷,氯仿,1, 2 —二氯乙烷, 苯或甲苯,較好氣仿中,约一 2¾至約15*0,較好約0 t:至約5t:之溫度下進行。 然後對應之式I —D化合物可如下製得。前述步驟所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -28 - 81.9.25,00( A6 B6 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 五、發明説明(27 ) 得之式ΧΠ化合物與式RIR^NH化合物反應。此反應通 常自身或在惰性溶劑諸如水,THF,特丁醇,乙醇,二 甲醚或乙腈,甲醇,異丙醇,較好乙醇中,約0*C至約溶 劑回流溫度下,較好約回流溫度下進行。 未詳述於前述實驗部分之其他式I化合物之'製備,可 使用熟習此技藝者熟知之上述反應之組合完成。 以上示意圖1至3所討論或說明之各反應中,除非另 陳述,否則壓力不駸格。一般可接受之壓力約0. 5大氣 壓至約5大氣壓,為簡便計,環境壓力,即約1大氣壓較 佳。 新穎之式I化合物及其藥學上可接受之鹽可用為物質 P拮抗劑,即,其具有在哺乳類體内其受體部位上拮抗物 質P效用之能力,因而可作為所述哺乳類之上述障礙及疾 病之治療。 碱性之式I化合物可與各種無機及有機酸形成多種不 同之鹽。雖然此鹽必需在藥學上適於給予動物,但實際上 常期望先以藥學上不可接受之鹽形式由反應混合物單離式 I化合物,然後藉碱劑處理簡單轉化成游離礦化合物,接 著將游離碱轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。本發明碱化 合物之酸加成鹽以實質等量之特定照機或有機酸在水性溶 劑介質或適當有機溶劑,諸如甲醇或乙醇中處理碱化合物 輕易製得。小心蒸發溶劑,輕易得到期望之固體鹽。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽具有物質P受體一 鍵結活性,因而有治療及預防各種臨床痺狀之價值,該預 r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -29 - 81.9,25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印« 五、發明説明(28) 防及治療俗因物質P仲介神經傳遞減少而奏效。此種症狀 包括發炎病症(例如,關節炎,牛皮癖,氣喘及發炎性腸 疾),焦盧,抑管或沮喪症狀,結腸炎,精神病,疼痛, 變應性諸如溼疹及鼻炎,慢性阻塞性氣管疾病,過敏性疾 病諸如野葛,血管剌激疾病諸如痃痛,偏頭痛及_ Reyxiaud 氏症,纖維化及腸原症諸如皮硬化及嗜伊红性瓜仁蟲病, 反射交感性失癢諸如肩/手徴候群,瘸性障礙諸如酒精中 毒,壓力有關之身體障礙,周邊神經病,神經痛,神經病 理障礙諸如Alzheimer氏症,AIDS相闋癡呆,糖尿性 神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制相關之疾病諸如全 身红斑性狼瘡,及風溼病諸如纖維織炎。 因此,此種化合物可輕易用為治療性之物質P拮抗劑 ,其可用於控制及/或治療哺乳類包括人類之任一種上述 臨床症狀。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽可經口,非經腸或 局部給藥。通常,此種化合物最期望劑置約1. One至約 1 50 Oig每日,雖然依欲治療患者之髏重及狀況及所選 擇之給藥途徑而定可有必要之變化。但是,約〇. 〇7呢 至約2 1昵每kg體重每日之劑量為最期望使用者。依欲治 療之動物種類及其對該藥物之反應,以及所選擇之藥物配 方種類及進行給藥之期間及間隔而可有變化。某些情況下 ,低於上述範圍下限之劑量更合適,而其他情況下,可採 用較大劑量而無任何有害之副作用,只要此較大劑量先分 成數個小劑置以於整日中給藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 体.· 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 30 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明(29) 發明之化合物可單獨或與藥學上可接受之載體或稀釋 劑組合藉上述三途徑之任一者給藥,此給藥可單或多劑進 行。尤其,本發明之新穎療劑可依各種不同劑型給藥,即 ,其可與各種藥學上可接受之惰性載體組合成錠劑,膠囊 ,扁錠,Η劑,硬糖,粉末,噴劑,乳劑,軟菊r,栓劑, 膣劑,凝膠,糊劑,洗劑,油膏,水性懸浮液,注射液, 酊劑,糖漿等形式。此載體包括固體稀釋劑或填料,無菌 水性介質及各種無毒之有機溶劑等。而且,口服之藥學組 成物可適當甜化及/或調味。通常,本發明治療有效化合 物在此類劑型中存在濃度約5. 0%至約70%重。 就經。給藥言之,含有各種輔劑諸如微晶绻維素,檸 檬酸鈉,碩酸鈣,磷酸二鈣各甘胺酸之錠劑可與各種崩解 劑諸如澱粉(較好為玉米,馬玲薯或樹薯粉),藻酸及特 定錯合矽酸鹽,以及造粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖 ,明膠及阿拉伯膠共同採用。此外,潤滑劑諸如硬脂酸鎂 ,硫酸月桂酯鈀及滑石對製錠極為有用。類似之固體組成 物亦可用為明膠膠囊中之填料;就此言之,較佳材料亦包 括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當懸浮水溶液及/或酊劑 欲用於口服時,活性組份亦可與各種甜味或調味劑,色料 或染料,及,若需要,乳化及/或懸浮劑以及,與稀釋劑 諸如水,乙醇,丙.二醇,甘油及其各種组合物组合。 就非經腸給藥言之,可採用本發明治療化合物在芝麻 油或花生油中之溶液。水溶液若需要應適當缓衝,且先吏 液髏稀釋劑等張。此種水溶液適於靜脈内注射。油液適於 r (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂· 經濟部中央標準居員工消费合作社印製 本纸張尺廋適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -31 - 81.9.25,000 2i4挪 A6 B6 經濟部中央標準局RX消费合作杜印製 五、發明説明(30) 闊節内,肌内及皮下注射。所有此類溶液在無菌條件下之 配方皆可藉熟習此技藝者已知之標準藥學技術輕易完成。 此外,在治療皮虜之發炎症狀時亦可局部給予本發明 化合物,且較好藉乳劑,膠劑,凝膠,糊劑,油膏等,依 一般藥學實驗完成。 ~ 本發明化合物作為物質P拮抗劑之活性可由其在牛尾 組織中受體部位上抑制物質p鍵結之能力決定,其採用輻 射活性配體以藉自髏輻射照相顯現促激肽受體。本文所述 化合物之物質P拮抗活性可使用在M. A. Cascieri et a 1 .,在 Journal of Biological Chemistry,Vo 1 . 258, p. 5158 (1983)所述之一般檢定法評 估。此法實質上包括在上述單離之牛組織中決定降低在其 受體上輻私標記物質P配髏5 0%量所需之各化合物濃度 ,由是産生各試驗化合物之特性IC5。值。 此法中,牛尾組織由一 7 〇*〇冷凍機中移出並在5 0 體積)w./v.)之冰冷50mM Tris (即 trimethamine,其為2 —胺基_2—經甲基一1,3—丙 二醇)鹽酸鹽缓衝劑,PH7. 7,中均質化。均質物在 30, 000XG離心20分鐘。Η粒再懸浮於50髏積 Tr i s缓衝劑中,再均質化,然後再在30, 000 XG離心20分鐘。片粒接著再懸浮於40體積之冰冷 5 0 m M Tr*is缓衝劑(ΡΗ7.7),其含有2 mM氯化鈣,2mM氣化鎂,桿菌肽,4 W g / m 又 1 e u p e p t i η,2 jtz g c h y m 〇 s t a t i η 及 2 0 0 g / > (請先閲讀背面之注意事項再瑣窝本頁) i裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -32 - 81.9.25,000
Si-1555 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明(31 ) m又牛血清蛋白。此步驟完成组織配方之産製。 接著以下列方式進行輻射配體鍵結法,即,添加 l〇〇wi試驗化合物至濃度lwM而啓動反應,接箸添 加lOOwi輻射活性配體使最終濃度為0. 5mM,最 後添加8 0 ◦ ϋ $如上産製之組織配方。最终體·'積為 1 . 0 m ί ,反應混合物經振盪並於室溫(約2 0它)培 育20分鐘。使用細胞收取器過濾管中物,玻璃纖維濾器 (whatmanGF/B)以 5 0mM Tr i s 緩衝劑(pH 7. 7)洗滌四次,該濾器在進行過濾前先預浸2小時。 然後在Beta計數器中以5 3%計數效率決定輻射活性, 使用標準统計法計算I C 50值。 本發明化合物用以控制各種精神病之抗精神病活性主 要由其在天竺鼠體内抑制物質P誘致或物質P催動劑誘致 過動之能力的研究決定。此研究先以對照化合物或適當本 發明試驗化合物飼餵天竺鼠,然後經管腦内給藥以物質P 或物質P催動劑注射天竺鼠,之後測量其對該刺激之個別 行動反應。 本發明藉以下實施例說明。但是,己知發明不限於此 實施例之細節。 •奮掄例1 1 一 N —環Η甚一 1 一茏某一2 — N’ _ Γ (2_申氬荣 甚)甲基1 一 1 . 2_乃二胺 A · 2 —環Η某胺某笨乙睛 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) ·_裝_ 訂_ .^_ 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -33 - 81.9.25,000 A6 B6
經濟部中央標準局RX消费合作社印M 五、發明説明(32 ) 0.98 8(9.4«11111〇1)亞硫酸氫鈉在4 111又水中 之溶液以在5 1115甲醇中之0.961115(9.4 111111〇1) 苯醛處理。形成之混合物冷卻至5 — 1 Ot:且以環己胺處 理,彼時形成稠厚沈澱。反應混合物仍在約5 *0,以2分 鐘逐部添加固體氰化鉀(〇. 16g, 9. 4mii〇l)。沈 澱稠至阻礙攪拌並添加5m)2 1 : 1甲醇水以利於攪拌。 反應混合物以16小時溫至室溫。然後過濾混合物並以甲 醇一水洗滌産物,風乾。得到1. 6g (79. 6%産率 )上述標的産物N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3) δ 7. 5 — 7. 3 (m, 5H) * 4· 82 (s, 1 H ) , 2. 9-2. 8 (m, 1 H ), 2. 0 (d, 1 H , J = 1 2 Hz),1. 75 — 1. 62 (m, 4H) , 1. 4-1. 0 (m, 6H) 〇 i3C NMR (75 MHz, CDCla) δ 135.56, 128,99, 128.91, 127. 29, 119. 35, 54. 87, 51. 68, 33. 87, 31. 94, 25. 95, 24. 66, 24. 27。IR CHClaA 2 2 2 0 cm_i。質譜 m/e 2 1 4 p +〇 B . 1 一N —璟P.某一 1 一茉某一 1 . 2 —乙二胺 來自步驟A之上述化合物(200mg, 0. 94 mmol )在5m)2無水甲苯中之溶液冷卻至2〇·〇 — 10C間。 攪拌混合物以4. 67m)2 (5當量,4. 76mm〇l)氫 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -34 - 81.9.25 000 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 線· A6 B6 214555 五、發明説明(33 ) 化二異丁基鋁(Dibal-H)在甲苯中之溶液處理5分鐘。反 應混合物以薄層層析(t 1 c)偵測,以95 : 4 : 1二 氯甲烷:甲醇:濃氫氧化銨水溶液洗提。2小時後,反應 混合物以4. 6m5甲醇在0Ό逐滴添加於反應混合物驟 冷。接著小1 0添加4. 6ini2水。反應混合樹'調至P Η 2 (使用鹽酸水溶液),然後以異丙醚洗滌。分離水層, 以氫氧化鈉調至pH 1 2,之後以二氯甲烷萃取水相。有 機層以飽和鹽水洗滌並以固髏硫酸鈉乾燥。未加工物質在 矽膠上使用同於上述者之t1c溶劑混合物層析。得到 (請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印數 1 5 0 mg (74¾) 期望材料 0 2H N [M R :(30 0 Μ Η ζ $ C D C 1 3 ) δ 7 . 2 :7 } _ -7 . 2 :2 (m 1 » 5 Η ) 9 3 • 7 6 (m f 5 H ) 3 • 7 6 (t > 1 H > J = 8 • 5 Η ζ ) f 2 • 8 0 ( d d t 1 H , j = 1 5 • 4 Η Ζ > J — 8 • 5 h Z ) 9 2 • 7 8 ( d d 9 1 Η 9 J = 1 5 h ζ 9 J = 8 • 5 H z ), 2 • 3 ( m 9 1 Η ) 9 1 • 9 5 (d f 1 H J = 1 0 H z ) » 1 » 6 9 ( b Γ s t 3 H ) 9 1 • 5 2 ( b r s t 1 Η ) 9 1 • 1 2 ( b r s 1 6 H ) o 1 3 C N M R ( 7 5 Μ Η ζ 9 C D C 1 3 ) δ 1 4 3 • 2 0 , 1 2 8 • 4 0 9 1 2 7 • 1 7 f 1 2 7 • 0 3 , 6 2 ♦ 0 9 9 5 3 • 4 3 9 4 9 • 2 0 9 3 4 . 7 9 » 3 3 • 0 8 * 2 6 • 1 6 9 2 4 • 7 8 o 質譜m / e 2 1 9 Ρ + 1 1 8 8 P 一 3 0 〇 •丨裝 訂- 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -35 一 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明(34 ) D · 1-N — 環己基一 1一笨基一2 — Ν’ 一 [ (2_ 一甲氩荣甚)田甚11. 2—乃二胺 來自步驟 Β 之二胺(1 0 9 mg , 0 · 5 mm〇 1) 3 m 乙酸中,其中添加少量3A分子筛。混合物以8 5mg ( 0 . 6 2 5 mmo 1)茴香醛處理,接著逐部添加2_1 ling ( 1 . 0 mmol)三乙醛氧硼氫化鈉。反應混合物攢拌2小時 。反應混合物過濾並在真空中蒸發。殘留物置入1 0m)2 IN 鹽酸(HCi)中並以乙醚萃取。分離水相且溶液 pH以2M氫氣化鈉(NaOH)調至12。水相以乙醚 萃取,然後以鹽水洗滌,硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。殘 留物在矽膠上層析,使用97:2:1二氯甲烷:甲醇: 濃氫氣化銨水溶液為洗提劑。得到7 0 mg ( 4 1炻)。 1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.33 (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁) 装. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 — 7 • 1 8 ( m f 7 H ) 9 6 • 8 8 (t 9 1 H t J = 7 • 4 Η Ζ ) 9 6 • 8 2 ( d t 1 H $ J = 8 • 0 Η Ζ ) 9 3 • 9 4 (d d t 1 H f J = 8 峰 0 6 H z » J = 5 • 5 0 H z ) 1 3 • 7 8 ( s 9 2 H ) t 3 • 7 3 ( S f 3 H ) t 2 • 7 6 — 2 • 6 4 ( m t 2 H ) $ 2 • 3 1 一 2 • 2 5 ( m $ 1 H ) 9 2 ♦ 0 0 一 1 « 5 3 ( m » 7 H ) 1 1 • 1 0 ( b r s » 5 H )O 1 3 c N Μ R ( 7 5 M H z » C D C 1 3 ) δ 1 5 7 • 6 1 1 4 3 • 6 9 9 1 2 9 • 8 2 » 1 2 8 • 3 3 f 1 2 8 • 1 3 t 1 2 7 • 2 1 % 1 2 6 • 9 2 9 1 2 0 3 4 9 1 1 0 • 1 4 » 本·紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)甲4規格(210 X 297公笼) "36 - 81.9.25,000 Ψ 2ί45δδ 五、發明説明(35 ) Α6 _______Β6 5 9 . 0 9 , 5 6 . 2 4 f 5 5 .1 1 9 5 3 . 5 6 , 4 9 . 0 9 , 3 4 . 9 4 $ 3 2 .9 9 * 2 6 . 2 4 , 2 5 . 2 3 , 2 4 . 8 7 P P m O I R c H Cl 3 λ 1 6 0 0 (d ) ,1 4 5 0 c m -1 o 質 譜 m / e 3 3 P * 1 〇 ~ 標的化合物之二鹽酸鹽藉70呢(0. 2 nmol)溶於 乙醚中並以過量氯化氫(HCi2)飽和乙醚處理溶液而得 。蒸發溶劑並在少量甲醇中溶解殘留物並以異丙醚沈澱後 得到該鹽。Μ. p. 222 — 224t:。分析計算 C22H3〇N2〇*2HC1 :C, 64. 23;H, 7. 84;H, 6. 81%。實驗:C, 63. 97; H,7.86;N,6.73%〇 奮施例2 1 — N —環戊基一1 _苯基一 2 — N’ 一 Γ (2 —甲氣苯 基)甲基1 —1. 2 —乙二胺 此化合物藉同於例1之方法製得。NMR ( (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ΗΜοο 3
C D C 8 8 • 6 f )/ Η 7 9 m 7 1 7 - 4 3 • 7 δ Η
ζ Η 7 3 • 7 II
4 5 ,-709 )J · 8 · ζ » 3 · It Η ζ » 6 * Η )=) 4 Η J Η ,.X , un » 8 · Sim =8( * ( J II ooinco ,J 7qu6 Η*·(* 1 H 3 8 2 ,1 , 8 1 d ·* ) . 7 (d z 2 7 2 d H » 8 ( ) 2 .o 7 H · 6 8 5 3 ) , . . » z 丨 3 5 s H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -37 - 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明(36 ) b r s, 1H) , 1.80-1.20 (m,8H)〇 1 3 C Ν Μ R ( 7 5 Μ Η z 9 C D Cl 3 ) δ 1 5 7 • 5 9 1 4 3 • 1 6 > 1 2 9 .8 6 9 1 2 8 • 3 4 » 1 2 8 • 2 0 » 1 2 7 . 3 5 9 1 2 7 • 〇 5 » 1 2 0 • 3 5 » 1 1 0 . 1 4 9 6 1 • 0 7 9 5 7 • 1 4 9 5 5 • 8 8 , 5 5 .11, 4 9 • 1 2 $ 3 4 • 0 3 9 3 2 • 6 0 , 2 3 .82, 2 3 • 7 8 〇 I R C Η c 1 3 λ 1 6 0 5 ( d ), 1 4 5 0 C m -1 〇 質 譜 m / e 3 2 5 p * J o 高解析質 ( Η R Μ S ) 計 算 C 2 1 Η 2 9 Ν 2〇 (ρ + 1 L ) 3 2 5 • 2 2 7 3 〇 實 驗 • 3 2 5 • 2 2 5 0 Ο 標 的化合 物 之 二 鹽 酸 鹽 如例 1 C 製得 0 M .Ρ ·= 2 2 3 — 2 2 4 t: 〇 分析計 算 C 2 1 Η 2 S Ν 2〇 • 2 Η C ♦ • C 9 6 3 • 4 7 » Η 9 7 • 6 1 • Ν , 7 • 0 5 % 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 驗:C, 63. 46;H, 7. 61 ;N, 7. 02%〇 奮施例3 1 一 N —丙基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔(2 —甲氣采基 )甲某]一1. 2—二乙二胺 標的化合物依例1方法製得。NMR (3 0 0 MHz, C D C 1 j) δ 7. 34-7. 18 (m, 7H) , 6. 89 (dt, 1H, J=7. 39 Hz, J = 1 . 0 4 Hz),6.83(d,lH,J = 8.10 H z ) , 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 3 . 7 5 ( 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 一 38 — 81.9.25,000 Α6 Β6 五 '發明説明(37 ) s,3H),3.74-3.70(m, lH), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2· 80-2. 67 (m, 2H) , 2. 43-2· 38 (m, 2H) , 1. 52—1. 40 (m, 2H), 0 . 8 9 3 - 0. 8 4 4 ( t , 3 H , J = 7. 37
Hz)0i3C N M R ( 7 5 MHz, C D C" 1 3 ) δ 157.62, 1 4 3. 0 7, 129.82, 1 2 8. 3 6, 1 2 8. 17, 127.30, 127.05, 120.35, 1 1 0. 17, 62. 88, 55. 88, 55. 13,49.69, 49. 21, 29. 72, 23. 42, 11. 85 p P m 〇 I R C H C 1 3 λ 1600(d), 1450cm-;。質譜 m/e 2 2 9 p +1 〇 奮施例4 1一 (R. S) —2— (R, S) —1一胺基一1一苯基 一 2 — Γ (2 —甲氩)一荣甲胺基]丙烷 經濟部中央標準扃R工消費合作社印製 A · 1 - ( R . S ) - 2- (R, S ) -1-1<[一酞_ 酿亞胺一1一苯基一2—硝基丙院 酞醯亞胺(20. 0g, 135. 93 ππη〇1)在 40〇mj?乙醇中之溶液以9. 87g (149· 53 nmol)氫氧化鉀處理並攪拌1 5分鐘。混合物以 28. 80s (176. 71mm〇l) 1—苯基一 2—硝基 丙烷處理且反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物 以 72· 71g (1· 35 mmol) 固髏氣化銨驟冷並以 ί 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -39 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 2 \ 4 3 Ό 3 Α6 '__Β6___ 五、發明説明(38 ) lOOmi乙酸乙酯及1 500m5水稀釋。水層以乙酸 乙酯(6X3 0 OmiH萃取。組合之有機層以硫酸鎂乾 燥並蒸發。殘留物(黃漿)以250m)2異丙醚處理並攪 拌5分鐘。濾出固體並以50mi?異丙醚然後3X60 m又乙醇洗滌,接著風乾。得到18. 35g含"有期望物 質之單一異構物之僅摻雜酞醯亞胺之混合物。未加工物直 接用於次一步驟。 B . 1- (R. S ) 一 2 — ( R . S ) -1-N -酞 醯亞胺一1一茱基一2—胺某丙烷 1 2 5 g Raney鎳混合物(以水預洗至上清水溶液 為中性(P Η 7 ))置入以氮排氣之5 0 0 m又 Parr瓶 中。条統中添加2Oml甲醇,接箸9. 〇g來自前一步 驟之未加工産物,混合物以200m)Z甲醇稀釋。混合物 置於45psi氫氣下小時。薄層分析(tic)( 在二氛甲烷中5%甲醇)顯示原料已耗盡。以Celite® 濾除觸媒,濂液在真空中蒸發。殘留物以l〇〇m2=胃 甲烷處理,此時殘留之酞醯亞胺沈澱。混合物再過滤一次 且濾液在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析以二氛甲院中 5%甲醇洗提。得到2. 65g (%)標的混合物之單一 異構物。1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7 . 83-7. 80 ( 2 Η , m ),7 . 7 2-7. 67 (2H,m) , 7. 6 0 - 7. 56 ( 2 Η , m ), 37-7. 28 (3Η, m),4. 90 - 4. 86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 訂. %_ 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公笼) 81.9.25,000 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 A6 B6 _ 五、發明説明(39 ) (1 H , d, J = 1 Ο . 6 Hz) , 4 . 4 1- 4. 29 (1H, dq, J = 10. 6 H z , J = 6.4 Hz) , 1.44 ( 2 H , b r s ), 1. 10-1. 06 (3H, d, J = 6. 4Hz) 〇 C . 1 - ( R . S) — 2 - ( R . S ) -l-N-酞 酿亞胺菜基一 2 —〔(2 —甲氣)笨基一甲胺某Ί 丙院· 來自步驟B之2. 18g (7. TTmmol)産物在 75mi2甲苯中之溶液以1. 〇6g (7. 77mm〇l) 2 一甲氣苯醛處理。形成之反應混合物在Dean-Stark水分 離器上熱至回流16小時。反應冷卻至室溫並在真空中蒸 發産生3.10g亞胺之黃色固髏,其直接使用而不純化 0JH N M R (2 5 0 MHz, CDC1.) δ 8 . 77 (s, 1 Η ) . 7 . 73 — 7. 69 ( m , 5 Η )7. 59-7. 54 (m, 2H) , 7. 39-
7 . 2 3 ( m , 5 H ) ,6.84-6.77 ( m , 2 H ),5. 50 ( d , 1 H , J = 1 0 . 7 h z ), 4. 93-4. 83 ( d q , 1 H , J = 1 0 . 7 Hz ,j = 6 . 4 Hz) . 3. 76 ( s , 3 H ), 1. 2 0-1. 1 7 ( d , 3 H , J = 6 . 4 Hz) 〇 上述亞胺(3· 70s,7. 70 mmol)溶液攝取於70 m芡二氣乙烷中並以1· 64g (7· 70nB〇1)三乙醛 氧硼氫化鈉處理。反應混合物攪拌5小時,並以薄層分 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) -·裝. 訂. 本紙張尺度適用中囿园家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -41 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明(40 ) (請先聞讀背面之注意事项再填寫本頁) 析(在二氣甲烷中1%甲醇)偵測。此時,添加1. 64 g三乙醛氧硼氫化鈉並再持缠攪拌16小時。反應混合物 以3 0 Om j?飽和碩酸氫鹽水溶液驟冷且混合物以2體積 二氣乙烷萃取。組合之有機層以鹽水溶液洗滌並以硫酸鎂 乾燥。殘留在矽膠上層析,使用在己~烷中2 0%¾酸乙酯 為洗提劑 9 産 生 2 ♦ 5 9 g (8 4 %) 油 Ο N M R (2 5 0 Μ Η 2 t C D C 1 3 ) δ 7 . 8 1 7 • 7 8 ( m 9 2 H ) 9 7 • 7 1 一 7 • 6 6 ( m » 2 Η ) t 7 • 6 1 — 7 • 5 8 ( m f 2 Η ) » 7 • 3 5 — 7 • 2 5 ( m t 4 H ) > 7 • 2 1 一 7 • 1 3 ( m 9 2 Η ) t 6 • 8 4 一 6 • 7 8 ( d t 9 1 Η t J = 7 • 3 7 Η ζ * J = 1 • 0. H z ) 9 6 • 7 4 一 6 • 7 1 ( d > 1 Η 9 J = 8 • 1 7 H z ) 9 5 • 3 0 ( S $ 1 Η ) 9 5 • 0 9 一 5 • 0 5 ( d » 1 H 9 1 0 • 9 6 Η Ζ ) 9 4 • 2 2 — 4 • 1 5 ( d q 9 1 Η 9 J = 1 0 • 9 6 Η Ζ t J = 6 • 3 6 H z ) t 3 • 9 0 一 3 φ 6 8 ( d d t 2 Η 9 J = 1 3 • 0 H Ζ ) p 3 • 5 4 (s 9 3 Η ) » 1 • 0 5 — 1 • 0 3 ( d f 3 Η 9 J = 6 • 3 6 Η Ζ ) O D • 1 ( R $ ) ( R S ) 1 胺 華 1 苯 華 2 [ ( 2 甲 氧 ) 苯 甲 胺 華 丙烷 2 • 3 8 S ( 5 • 9 4 mm 丨〇 1) 1 一 N 一 酞 醛 亞胺 — 1 — 苯 基 — 2 一 c ( 2 MB 甲 氣) 苯 甲 胺 丙烷 » 步驟 C 所製 本紙張尺度適用中國國私標準(CNS)甲4規格(210 X 297公笼) 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -42 - A6 B6 五、發明説明(41 ) ,在85mi乙醇中之溶液以281/ii (5. 94 mmol)水合肼處理且反應混合物熱至回流。2. 5小時後,混 合物冷至室溫並攪拌過夜。反應混合物以1. 48mi2 (17. 8 mm〇l)濃鹽酸處理。過濾形成之懸浮液且濾液以 經濟部中央標準屬员工消费合作社印製 水稀 釋 ( 2 0 0 m ίΐ ) 並以 乙 醚 ( 5 X 1 0 0 m ) 洗滌 〇 水 層 以 2 5 % Ν a 0 Η 溶液 調 至 P H 1 2 且碱相以乙酸 乙 酯 ( 3 X 1 0 0 m SL ) 萃取 〇 有 機 相以硫鈉乾 燥 並汽提 成油 0 得到 1 • 1 8 g ( 7 3 % y i e Id) o 1 Η Ν Μ R ( 2 5 0 Μ Η ζ $ C « D C 1 3 ) δ 7 r 2 ! 6 »- 7 • 2 2 ( m 9 7 Η ) t 6 • 9 5 一 6 • 8 3 ( m 9 2 Η ) > 3 • 9 5 & 3 • 7 2 ( d d > 2 H » j = 1 3 • 3 Η z ) 9 3 • 7 7 ( s » 3 H ) 9 3 ♦ 7 3〔 d ( 〇 b S c ) > 1 Η ) $ 2 • 7 9 一 2 • 7 3 ( d q . 1 Η > J = 6 • 3 8 Η Ζ 9 J = 7 • 5 5 Η ζ ) 2 • 0 1 ( b r S t 3 Η ) 9 0 • 9 9 — 0 • 9 6 (d 9 3 Η » J = 6 • 3 8 Η ζ ) Ο I 3 C N Μ R ( 7 5 • 4 7 Μ Η ζ f C D C 1 3 ) δ 1 5 7 4 6 4, 1 4 4 • 6 7 » 1 2 9 * 8 8 » 1 2 8 • 3 9 9 1 2 8 • 3 2 9 1 2 7 • 9 7 9 1 2 7 φ 0 2 » 1 2 0 • 4 6 1 1 0 • 2 0 9 6 1 • 3 3 9 5 8 • 2 6 9 5 5 • 1 9 » 4 6 • 8 0 t 1 7 • 1 5 P Ρ m Ο I R ( C Η C 1 3 ) λ 1 6 0 1 9 1 4 8 7 9 1 4 6 1 c m 1 〇 高解析 質 譜 ( Η R Μ S ) 計 算 C I 7 H 2 2 N 2〇 (: Ρ + 1 ) • 2 7 1 • 1 8 1 0 3 Ο 實驗 • 2 7 1 • 1 8 0 2 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 一43 _ 81.9,25,000 (請先閱讀背面之注意事項再塀寫本頁) 裝- 訂· %. S14咖 A6 ___ B6 五、發明説明(42 ) 二鹽酸鹽藉以在乙醚中之飽合氣化氫溶液處理上述二 胺在乙醚中之溶液製得。蒸發混合物且殘留物於甲醇中, 經玻璃毛過濾並由甲醇/乙醚再結晶。Μ. p. 244 — 245它。分析計算C, 59·48;Η, 7· 05;N ,8. 16。實驗:C, 59. 31 ;H, 7.—0 1 ;N ,8 . 0 0 〇 窨旃例5 (1 R * , 2 S Μ —1 一璟己胺基一 1 -苯基一2 — 「( (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) P. _田Μ) —芜田胺甚1丙烷 A . 1 R . 2 S ) 一 1~"翔基一1 —笼某 一 2 一 Γ 裝 —田氩)一茱基一甲胺甚Ί芮饽 1 . 0 0 g ( 6 . 6 1 mmol) (1R,2S) —(一 )—正麻黃素及1· 12g (8. 26mmol) 〇 —菌香薛 在20m5乙酸中之溶液以1· 5g3Α分子篩處理。混 合物以2. 8g (13. 2 2 mmol)二乙醛氧硼氫化鈉以 0. lg增量處理20分鐘。反應混合物在氮氣氛室溫攪 拌1 8小時。以薄層分析(以9 : 1二氯甲烷:甲醇洗提 )判斷反應完成,過濾混合物且濾液在真空中蒸發。殘留 物攝於25m)2水中且混合物以IN HCP處理至pH 約3。水相以乙醚萃取2次(25min,然後以2N NaOH處理至PH12。水層再以乙醚(3x50m又 )萃取。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸乾。在矽膠上層析後( 95%乙酸乙酷/5%三乙胺洗提)得到1· 1 Is ( 訂 經濟部中央揉準局R工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -44 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製 五、發明説明(43) 6 2 % 産 率 ) 之 白 色 固 髏 0 M • P • 8 4 一 8 6 t: o N Μ R (C D c 1 3 f 3 0 0 MHz ;) δ 7 r 3 9- 7 • 2 1 ( 7 H t m ) t 7 • 0 — 6 • 9 2 ( 1 H f t t J = 8 • 5 H Z ) $ 6 • 9 1 6 • 8 8 ( 1 H 9 d 9 J = 8 • 0 H z ) t 4 • 8 2 ( d » 1 H 9 J— = 4 • 0 Η z ) t 3 • 9 0 ( S t 2 H ) 9 3 • 8 2 ( S t 3 H ) 9 2 * 9 7 — 2 • 8 8 ( d q 9 1 H 9 J == 7 H z t J = 4 • 0 H z ) t 0 參 8 2 ( d > 3 Η 9 J = 7 H Z ) P P m 0 1 3 c N M R ( D E P T t C D C 1 3 , 7 5 • 4 7 M H z ) δ 1 5 7 • 7 4 ( S ) 9 1 4 1 • 6 5 ( s ) 9 1 2 9 • 8 6 ( d ) 9 1 2 8 • 5 0 ( d ) f 1 2 8 • 1 4 ( s ) 9 1 2 8 • 0 5 ( d ) f 1 2 6 • 9 3 ( d ) t 1 2 6 ♦ 1 2 ( d ) 9 1 2 0 • 4 9 ( d ) f 1 1 0 • 3 6 ( d ) 9 7 2 • 8 3 ( d ) 9 5 7 • 2 5 ( d ) 9 5 5 • 2 3 ( q ) 9 4 6 • 6 8 ( t ) » 1 4 • 7 7 (q ) P P m 〇 I R ( K B Γ ) λ 3 5 0 0 一 2 4 0 0 ( b r ) f 1 6 0 0 9 1 4 8 0 9 1 4 6 0 9 1 2 4 0 9 1 0 5 0 9 1 0 3 0 c m -1 〇 H R M S 計 算 C 1 7 H 2 1 N 0 2 « * 2 7 1 . 1 ! 5 6 7 〇 實驗 2 7 1 • 1 6 0 3 o B • ( 1 R S S ) 1 氣 苯華 2 c ( 2 —甲氲荣甚)田胺某]丙烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂. 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 一 45 _ 81.9.25,000 21455¾ A6 B6 五、發明説明(44) 例5A標的化合物之鹽酸鹽溶液像將2.lg ( 6. 82mm〇l) (1R,2S) —1—經基一1一苯基一 2 —〔(2 —甲氣)苯甲胺基〕丙烷添加於氯化氫( HCi)在二氛甲烷中之飽和溶液中,接著在真空中蒸發 製得。殘留物溶於0. 75mi? (10. 23mm"〇l)亞硫 醛氣且混合物熱至回流。40分鐘後,反應混合物在真空 中蒸發産生兩非對映異構物混合物之産物(2H NMR 測得2. 8:1)且此黃色固體直接用於D部分。 C. (1R. S. 2S)-1—氛一1一苯基一2- _[ (2 —田氬荣甚)甲胺Ί丙烷 例5 Α標的化合物之鹽酸鹽溶液藉添加1 . 0 g ( 3. 69mm〇l) (1R, 2S) -1-羥基-1-苯基一 2 —〔(2 —甲氧)苯甲胺〕丙烷於HC$ (g)在二氣 甲烷之飽和溶液中,接箸真空蒸發製得。殘留物溶於10 氣仿並冷卻至 5*0。0. 66gm (5. 53mm〇l) 亞硫醛氯在1 0m)2氯仿中之溶液經針筒缓慢添加於溶液 且混合物溫至室溫。40分鐘後,反應混合物在真空中蒸 發産生兩非對映異構NMR為44% : 55%) 混合物之産物且黃色固體直接用於D部分。 D . ( 1 R 2 S — 1 一瑗己胺基一 1 一苯基一 2 — Γ (2 —甲氬)荣审胺1丙烷 先前所製之(1R, S, 2S) — 1 一氣一 1 一苯基 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -46 ~ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) -裝· 訂. 經濟部中央標準居Λ工消费合作杜印髮 214555 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明(45) 一2 —〔(2 —甲氣)苯基一甲胺〕丙烷在乙醇中之溶液 〔1. Og (3. 06 mmol)在 5m)2 中〕以 1. 05 m文(9 . 1 9 mmol)環己胺處理且反應混合物熱至回流 50分鐘。反應混合物冷卻至室溫,然後濾除少量白色沈 澱。濾液在真空中蒸發,殘留物在膠上層析以'己烷:乙 酸乙酯(7 : 3)洗提。收集少量,較極性之物質(80 呢)並溶於乙醚且以HC)2在乙醚中之飽和溶液處理。收 集形成之膠狀固體並再於石油醚中調漿産生9 Omg二鹽酸 鹽之淡褐色固體。Μ. P. 173 — 181*0 (分解)。 1 H NMR 游離碱(CDC13, 300 MHz) δ 7. 3 2-7. 14 ( m , 7 Η ) , 6. 88 ( t , 1 Η ,J = 7 Hz),6.78(d,lH,J = 7 Hz ),3. 78 (dd, 2H, J = 13 Hz) ,3. 8 2 C d ( o b s q ) , 1H〕, 3. 7 ( s , 3 H ), 2.76( quin, 1 H , J = 6 Hz) , 2 . 24-2. 12 (m, 1H) , 2. 0-1.46 (m, 7H) ,1. 19-1. 0 (m,4H) , 0. 98 (d, 3H ,J = 6 Hz) p p m 〇 13C N M R ( C D C 1 3 , 75.47 MHz) δ 157.67, 142. 84 ,129.85, 1 2 8. 5 3, 1 2 8. 15, 128. 08, 128. 02, 1 2 6. 6 3, 1 2 0. 30, 1 1 0. 09, 6 2 . 58, 56. 97 ,55. 05, 53. 63, 46. 82, 34. 97, 32. 96, 26. 30, 25. 29, 24· 91, 衣紙張又度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -47 ~ 81.9.25,000 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_裝· 訂. 体‘ 214555 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 五、發明説明(46) 16. 2, 14. 24ppm〇 IR (CHCla) λ 1600, 1450(:Γη-:ο HRMS C 23Η 32Ν 2〇 (未發現 Ρ*)。計算 ChHhNO: 164. 1075 。實驗:164. 1066。計算 CuHuN·· 188. 1439。實驗:188. 1441。_ 例6 — 1 9之標的化合物依例1方法製得。 奮旆例6 1— N —環己基~~1~~苯基一 2 — N* — Γ (2 —甲氣~~ 5 —三氬甲氫苯基)申基1 一 1 . 2 —乙二胺 HRMS m / e 計算 C23N29N2O2F3: 422. 2174。實驗 422.21356。 奮掄例7 1 一 N —吡咯某一 1一荣甚一 2-N’ 一 Γ (2 —甲氣苯 某)甲基1一]. 2—乙二胺二翰酸鹽 計算 C2〇N26N2〇*2HC1:C:62.66 ,H:7. 36,N:7. 31。實驗C:62. 26, H:7. 38,N:7. 33。 奮掄例8 1 — Ν —甲甚一 1 一笨甚一 2 — Ν 一 Γ (2 一甲氣朱基 )串基1 -1. 2 — 7,二胺二鹽酸鹽 計算 Ci7N22N2〇*2HCl:C:5 9.48 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 訂· % 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -48 - 81.9.25,000 214555 Αβ Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明(47) ,H:7. 05, N:8.16。實驗C:59. 39, H :7. 25, N:8. 02。 實施J!i a_ 1— N —苯甲基一 1 一苯基一2— Ν· — Γ (2 —甲氯菜 基)甲基1-1. 2—乙二胺二鹽酸鹽 計算 CuN2eN2〇*2HCl:C:65.87 ,H:6. 73,Ν:6· 68。實驗C:65. 63, H:6. 77, N:6. 64〇 奮施例1 0 l-N—環辛基一1一荣基一2-N’ 一 Γ (2—甲氩苯 基)甲基]一 Ί · 2-Zi二胺二鹽酸鹽 計算 CwN34N2〇*2HC1:C:65.59 ,Η:8· 26,Ν:6· 37。實驗C:65. 60, H:8.19,N:6.20〇 奮施例1 1 1_N-荣甚一 1 一荣某_2-N’ 一 f (2 —甲氩苯基 )甲基1 一1 . 2-7:二胺二镅酸鹽 計算 C22NwN2〇*1HC1:C:71.63 ,Η:6· 83,Ν··7· 59。實驗 C:71. 26, H:6. 83, N:7. 65〇 本紙張尺廑適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -49 ~ 81.9.25,000 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝- 訂. 214555 A6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B6_五、發明説明(48) 實施例1 21—N —茱某一 1 一茱基一 2 — Ν' — Γ (2 —申氬茱某 )甲基1一1. 2—乙二胺二額酸翰 計算 C2〇N26N2〇*2HC1:C:62.66 ,H:7. 36,N:7. 31。實驗 C:6 2~. 26, Η:7· 48, Ν:7· 24。 奮施例1 3 1 — Ν — (2 —金剛院基)—1 一苯基—2_Ν, — Γ ( 2 —甲氬笨甚)甲基Ί 一 1 . 2 —乙二胺二铺酸輛 計算 C26N34N2〇*2HCl:C:67.38 ,H:7. 83,Ν:6· 04。實驗C:67. 23, H:8.04,N:6.10〇 奮施例1 4 1一1^一(1.1一二甲乙基)一1一苯基一2 — 1^’一 「( 2 —甲氬茏甚)甲基Ί 一 1 · 2 —乙二胺二鹽酸鹽 2-HC1 鹽 mp = 155 - 157t!0 奮掄例1 5 1-N —環丙某二1一荣甚一 2—N· —〔(2 —甲氣苯 某)甲某Ί 一 1 . 2—乃二胺二镰酸鹽 2 - H C 1 鹽 mp = 140-141t:。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -50 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明(49) 當施例1 6 1-N —異丙基一 1一荣基一 2— Ν’ 一 Γ (2 —甲氬荣 基)甲甚Ί 一] . 2 —乙二胺二鹽酸翰 計算 C:sN26N2〇*2HC1:C:61.45 ,H:7. 60,N:7. 54。實驗 C:61—· 19, H:7. 67, Ν:7· 520 奮施例1 7 l-N— (1—荣乙某)一1一荣基一2—Ν’ 一 「 (2 一甲氬笨基)甲基Ί 一1. 2—乙二胺二铺酸鹽 2 H C 1 鹽 mp-226 — 228它。 奮施例1 8 1— N - (2 -鹿冰片甚)一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔( 2 —甲氬笨甚)甲基Ί 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽 計算 C23N3i>N2〇,2HCl:C:65.24 ,H:7. 62, N:6. 62。實驗C:65· 48, H:7. 95, N:6. 65〇 奮施例1 9 1_N— (2 — 氣雜一二環「4. 4. 0]癸院)一 1一 荣某一 2 一 Ν' — Γ (2 —甲氫茱基)甲基〕一1, 2 — 乙二胺二鹽酸鹽 HRMS m/e 計算 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂· .(.V· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -51 ~ 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 五、發明説明(50) 378· 2663。實驗 378.2702。 奮施例2 Ο 1. 1 一二苯基一 2-N· — Γ (2 —电氩荣甚)田甚Ί 一 1 . 2 — 乙二胺 " A. 2. 2_二苯基一2—胺某乙睛 4. 0 5m (0. 0 3 mmol)三甲基甲矽烷氰在 20mi?無水苯中之溶液以0· 44gm (0. 00 1 mol )碘化鋅及 4. 63mi? (0. 028miM 二苯甲 酮亞胺處理。反應混合物在室溫攪拌1 0m i η,彼時形 成白色沈澱。反應混合物以溼乙醚驟冷並攪拌2小時。液 相以飽和鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。殘留 物由乙醚一己烷再結晶産生2. 4gm (38%)。 NMR (CDCla, 300 MHz) δ 7. 7 -7. 6 (m,4H) , 7.4-7. 28 (m, 6H) ;I3C NMR (CDC13, 75.5 MHz) δ 1 4 1. 2,128. 9, 1 2 8. 6, 1 2 5. 8, 12 3.4,60.8。 B . 1· 1 一二苯基一 1,2 —乙二胺 2, 2 —二苯基一 2 —胺基乙睛(1. 0g,0 . 0 0 4 8 )溶於6 m 5甲苯並冷卻至一2 0 t:。溶液以 19. 2m)2 (0· 0192m〇l ) 1M 氫化二異 丁鋁(D i B a 1 _ Η )處理並在一 2 Ot:攪坪3小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ί裝· 訂· ^ 本紙張尺度適用中囿國家橒準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -52 - 81·9·25,000 A6 B6 五、發明説明(51) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 反應混合物以2· 0m义甲醇接著50m文水驟冷。反應 混合物酸化至pH 1. 0且水相以乙醚萃取數次。殘留水 相以2N氫氣化鈉溶液碱化至pH 1 3並以二氛甲院萃取 。有機相乾燥並蒸發産生0. 946g (92%)期望物 之油。 _ 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7. 38-7. 15 (m, 1 0 Η ) , 3. 35 (s, 2 Η ) ; i3C NMR (CDC13, 75. 5 MHz )δ 147. 0, 128. 3, 126. 8, 126.6,62.1,52.4。 C . 1, 1 一二笨基—2 - Ν, - Γ (2 —甲氣苯基 )甲甚 Ί —1. 2 — 二胺 先前製得之1, 1 一二苯基一 1, 2 —乙二胺(25 mg, 0. 118mm〇l)溶於 2mi?乙酸並以 44mg3A 分 子篩處理。攪拌混合物以20mg (0. 147 mmol) 〇 — 箇香醚處理接著逐部添加25mg (0· 1 18nnc〇l)三乙 經濟部中央標準屌R工消费合作社印製 醯氧砸氫化鈉。反應混合物攪拌2小時,然後以20mi2 水稀釋,以2H HCJ2水溶液酸化至pHI並以乙醚萃 取。水相以碩酸氫鈉水溶液碱化並以二氛甲烷萃取。有機 相以鹽水洗滌並乾燥且蒸發。殘留物在氧化矽土層析並似 96:3:1 CH2Cl2:MeOH:NH4〇H 洗提 〇得到39呢(68%)標的物N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 MHz) δ 7.38-7.12 t 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -53 - 81.9.25,000 21455ο 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 Α6 __Β6_ 五、發明説明(52) (m, 12H) , 6. 90 (t, 1H, J = 7 Hz) ,6.8(d,lH,J = 8 H z ) , 3 . 8 ( s , 2 H ) , 3. 65 (s, 3 H ) , 3. 25 ( s , 2 H ) ;23C NMR (CDC13, 75. 5 MHz) δ 15 7. 6,1 4 7. 2, 1 2 9. 7, 1 2—8 . 3 , 1 2 8. 1, 126.7, 1 2 6. 5 , 120.3, 1 1 0. 1, 61. 1, 5 9 . 6, 5 5 . 0,4 9. 9 » HRMS 計算 C22NwN2〇 3 3 2.1 8 8 3 ;實驗 332.18684。 例如2 0A — 2 2之標的化合物以例2 0所述之方法 製得。 奮施例2 0 A 1 . 1 一二荣甚一 2 — Ν’ 一 Γ (2 —甲氧苯基)甲基〕 一 ].2—7,二胺二隳酸鹽 計算 C22H24N2〇*2HCl*0.5H2〇: C:63. 77, Η:6· 57,N:6. 67。實驗 C:64. 03, Η:6· 72, Ν:6· 78 •奮施例2 1 1. 1 一二荣甚一 2 — Ν· — Γ (2, 5 —二甲氯苯基) 田某1 一 1 . 2 —乙二胺 H R M S m / e 計算 ChHwNzO: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂. 4.· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) -54 - 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明(53) 363. 2066。實驗 363.20730。 奮施例2 2 1. 1 一二荣基一 2 — N· — Γ (2. 4 —二甲氩荣基) 甲甚Ί 一 1. 2—乙二胺 ~ 計算 C23H26N2〇2*2HCl : C : 63.45,H:6.48,N:6.43。實驗 C: 63. 07, H:6. 36, N:6. 31〇 例如2 3 — 2 8之標的化合物藉例1方法製得。 奮施例2 3 1一環己基一1一1^一 (6 — η—己醇)一 1一苯基一 2 一 Ν· —「(2 —甲氫荣基)甲基Ί 一1. 2 —乙二胺 ms m/e 4 3 9 ( p + 1 ) 奮施例2 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
甚 己 環 - N N 1 2 m sm 3 3 甚 荣二 某 田 荣 氩 甲
某 丙 荣 I 3 I N 某 某 田 荣 氩 甲 1 2 •P /IV 7 5 4 e 5 2 例 施 曹 2
N 某 戊 璟
N 0 酸 鞠二 胺二 丙 1 2 2 胺二 2 本紙張尺廑適用中國國家標準(CMS)甲4規格(210 X 297公釐) ~ 55 ~ 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q .1-555 A6 ___B6_ 五、發明説明(54) 計算 C2SH34N2〇*2HCl:C:68.98 ,H:7.44,N:5.75。實驗 C:68.69 ,Η:7· 79, Ν:5· 47。 奮施例2 6 " l—N - (2—茱乙基)一1一 (3. 4 —伸甲二氬荣基 )—2 — N· — Γ (2 —甲氬笨基)甲某1 -1. 2 -乙 二胺二鹽酸鹽 計算 C25H28N2〇3*2HCl :C:62. 89 ,Η··6.33,Ν:5·87。實驗 C:62.90 ,Η:6. 09, Ν:5. 82〇 啻施例2 7 1 一 Ν —環戊基一1一 (2 —英基)_2 — Ν’ 一〔(2 一甲氬笨甚)甲基1 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽 計算 C25H3〇N2〇*2HCl:C:67.11 ,Η:7·21,Ν:6.26。實驗 C:66.75 ,Η:7. 12, Ν:6. 07〇 奮施例2 8 1—Ν —提 Η 某一 1 一揚 Ρ.甚 _2 — Ν,一 [ (2 — 甲氯 茱甚)甲某Ί 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽 計算 ChHwN2〇 ♦ 2HC 1: C : 63. 3 0 ,Η:9.18,Ν:6·71。實驗 C:63.31 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝· 訂- ά· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -56 _ 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 9,1 4555 _Be_ 五、發明説明(55) ,H:9. 58, N:6. 72。 例29—34之標的化合物藉例4方法製得。 管旃例2 9 — (1R, S) —璟庚胺基一1一荣基一(2R, S)-Γ (2 —申氫荣某)甲胺Ί丙烷 HRMS m/e 計算 C 2 4 Η 3 5 N 2 0 ( F A B ,P+1) 367. 27492。實驗 3 6 7. 2 7 5 2 〇 奮掄例3 0 (1R. —胺基一1一荣甚一 (2R. S) — 〔 (2 一串氬荣甚)用胺Ί丙烷 HRMS m/e 計算 C i 7 Η 2 3 N 20 ( F A B ,p+1) 271. 18103。實驗 2 7 1. 1 8 0 2 〇 奮掄例3 1 M R. S) —(4 一吡喃基)胺基一 1 一苯基一 (2R .S) — Γ (2 —甲氣荣甚)申胺]丙烷 HRMS m/e 計算 C 2 2 Η 3! Ν 2 Ο 2 ( F A B ,P+1)355.23854。實驗 3 5 5·2 3 9 1 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂· ·ν· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -57 - 81.9.25,000 214555 A6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 ___B6_ 五、發明説明(56) 奮施例3 2 (1R. S)—頊己胺基一 1一荣基一(2R. S) — Γ (2 —甲氬荣基)甲胺]丙烷 Ms m/e (FAB) 353 (p + 1)"〇 奮掄例3 3 MR. S) —璟戊胺基一 1一笨基一(2R,S) —〔 (2 —甲氬荣甚)甲胺甚]丙烷二鹽酴鹽 計算 C22H3〇N2〇*2HC1:C:64.23 ,H:7. 84,N:6. 81。實驗 C:63. 83 ,H:7. 76, N:6. 71。 奮施例3 4 (1R. S) —n—丙胺基一1一苯基一 (2R. S) — Γ ( 2 —甲氳荣基)申胺基1丙烷 Ms m/e (FAB) 313 (p+1) 〇 例3 5 — 4 2之標的化合物由例5方法製得。 奮施例3 5 (1R. S) —環己胺基一 1 一苯基一 (2R,_S_)_=_[ (2 —申氫荣某)甲胺基]丙烷二鹽酸鹽 計算 C23HnN2〇 ♦ 2HC 1 · 0· 5,H2〇 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -58 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製 Α6 ___Β6_ 五、發明説明(57) C:63. 59, H:8. 12, N:6. 45。實驗 C:63. 29, H:8. 27, N:6. 24。 奮施例3 6 (1R. S) — N-吡胳基一1 一荣基一 (2R—. S ) -Γ ( 2 —申氫荣某)甲胺Ί丙烷二镅酸翰 計算 ChH28N2〇*2HC1*0.5H2〇: C:62. 07, Η, 7. 69,Ν:6· 89。實驗 C : 6 2 . 11, H:7. 82, N:6. 96。 窨施例3 7 (1 R . S ) — N —哌啶某一 1 -荣基一 (2 R,S )— 「(2 —甲氫荣甚)甲胺甚]丙烷 HRMS m/ e 計算 C 22Η 3 2 N 2 0 ( p + 1 ):339. 2429。實驗 339.2393。 奮施例3 8 MR. —環戍胺基一 1一茱基一 (2R, S) —〔 (2—甲氬茉襄)甲胺甚1丙烷 HRMS m/e 計算 C 22Η 3 2 N 2 0 ( p + 1 ):339. 2429。實驗 339.2421。 富施例3 9 (1R. S) —環辛胺甚一 1 一茏基一 (2R, S) —〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ %· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -59 - 81.9.25,000 ά JL d555 A6 B6 經濟部中央標準居β:工消费合作社印髮 五、發明説明(58) (2 —甲氫荣某)甲胺某1丙烷二锞酸鞠 計算 C25H35N2〇*2HCM:C:66.21 ,Η:8.45,Ν:6·18。實驗 C:65.88 ,Η:8· 78,N:5. 98。 窨掄例4 0 MR. S) —丙胺甚一 1 一荣甚一 (2R. S) —「( 2 —甲氬荣甚)甲胺Ί丙烷 H R M S m / e 計算 CwHaeNsO: 312. 2195。實驗 312.2169。 奮旃例4 1 (1. R. S)—甲胺—1 一苯基—(2R,S ) — Γ (2 一甲氯苯基)甲胺]一3—甲氣丙院 HRMS m/e 計算 ChH26N2〇2: 314. 1918。實驗 314.1718。 奮掄例4 2 (1 R . S ) 一胺基一1一苯基一(2R,S ) — C (2 一甲氯苯基)甲胺Ί —3 —甲氣丙院 M s m/e.(FAB) 301 (Ρ + 1) 〇 例43至46之標的化合物由例1方法製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝· 訂· %· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -60 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明(59)奮施例4 3 經濟部中央標準局S工消費合作社印t 1 一 Ν 一 環 P, 華 一 1 一 苯 苹 一 2 一 N « 一 Γ ( 2 一 甲 氧 一 5 特 丁苯 基 ) 甲 基 1 1 « 2 7, 二 胺 2 Η N M R (c :D C :1 3 f 2 5 0 Μ Η ζ ) δ 7 • 3 5 — 7 • 2 2 ( m > 7 H ) » 6 • 7 8 Γ 'b r • d » 1 Η » J == 1 0 • 7 H Z ) 9 3 • 9 9 ( d d 9 1 H » J = 7 • 9 H Z 9 J = 6 • 4 H z ) 9 3 • 7 9 ( S $ 2 Η ) 9 3 • 7 2 ( s t 3 H ) 1 2 • 7 5 ( m f 2 H ) » 2 • 3 1 ( m » 1 H ) t 2 • 0 2 一 1 • 5 1 ( m 9 7 Η ) » 1 • 3 0 ( s 9 9 H ) 9 1 • 2 5 一 1 • 0 ( m » 3 Η ) Ρ P m o 1 3 C N M R ( c D C 1 3 t 7 5 . 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 4 2 » 1 4 3 • 5 5 t 1 4 2 • 9 8 9 1 2 8 • 3 4 f 1 2 7 • 2 0 t 1 2 7 • 0 0 9 1 2 6 • 9 4 9 1 2 4 • 6 2 t 1 0 9 • 6 7 9 5 8 • 9 3 » 5 6 • 1 5 f 5 5 • 1 7 9 5 3 9 5 4 1 4 9 • 3 8 » 3 4 • 9 1 » 3 4 • 0 4 f 3 2 • 9 4 f 3 1 • 5 5 9 2 6 • 2 1 » 2 5 • 1 7 t 2 4 • 8 2 Ρ Ρ m Ο I R (純) λ 3 3 0 0 ( W ) 9 2 9 4 0 f 1 6 1 0 ( w ) , 1 5 1 0 9 1 4 6 0 » 1 3 7 5 t 1 2 5 0 c m 1 〇 質 譜 m / e 3 9 4 ( P + ) 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. 線. 本紙張尺度適用中國囯家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) -61 - 81.9.25,000 Ο 4 Λ /1555 Α6 Β6 奮掄例4 4 經濟部中央標準局霣工消費合作社印製 五、發明説明(60) 1 一 Ν 一 環己基 一 1 一 苯基 一 2 一 N « 一 Γ ( 2 一 甲氬一 5 異 丙苯基 ) 甲 基 Ί 1 « 2 乙二胺 7Η N M R (C D C 1 3 9 3 0 0 M H z ) δ 7 * 3 5 — 7 • 2 0 ( m I 6 H ) 1 7 • 0 6 (' b r .S » 1 Η ) f 6 • 7 7 ( d t 1 H t J = 8 • 6 H z ) » 3 • 9 6 ( d d » 1 H 9 J = 8 • 0 H z » J = 5 • 6 Η ζ ) t 3 • 7 5 ( S 9 2 H ) 9 3 • 7 1 ( s , 3 Η ) t 2 • 9 0 — 2 • 6 5 ( m 9 3 H ) 9 2 • 3 0( m 9 1 Η ) f 2 • 0 2 一 1 • 4 9 ( m t 7 H ) t 1 • 2 2 ( d 9 6 H > J = 6 • 9 H z ) t 1 • 2 5 一 0 參 9 5 ( m 9 5 H ) P P m 〇 1 3 C N M R ( C D c 1 3 t 7 5. 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 7 4 9 1 4 3 • 6 4 $ 1 4 0 • 7 0 $ 1 2 8 • 3 3 1 2 8 • 0 2 » 1 2 7 • 2 1 9 1 2 6 • 9 3 » 1 2 5 • 5 8 9 1 1 0 • 0 3 9 5 8 • 9 9 t 5 6 • 2 4 » 5 5 • 2 1 9 5 3 • 5 5 > 4 9 • 2 4 f 3 4 • 9 2 9 3 3 • 2 8 » 3 2 • 9 6 > 2 6 • 2 2 9 2 5 • 1 9 9 2 4 • 8 3 9 2 4 * 2 4 9 24. 22ppm〇 IR (純)λ· 3300 (W) , 2930, 1610 (W) , 1510, 1455, 1250cm Ο 質譜 m/e 380(p+)。 〆 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -62 _ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. .%.· 214555 A6 B6 五、發明説明(61) 經濟部+央標準局R工消費合作杜印製 奮施例4 5 1 一 Ν 一 環 ρ, 荸 一 1 一 苯蓽 一 2 一 N t 一 Γ ( 2 一 甲 氧 一 4 5 二 甲 苯 基 ) 甲 基 Ί 1 * 2 二 綺 7Η Ν Μ R (C D C 1 3 f 3 〇 0 M H z ) δ 7 • 3 4 一 7 • 2 0 ( m 9 6 H ) f 6 • 9 3 ( s 9 1 H ) t 6 • 6 2 ( s f 1 Η ) 9 3 • 9 4 ( d d » 1 Η t J = 8 • 1 Η Ζ » J = 5 • 4 H z ) f 3 • 7 1 ( S 9 3 H ) 9 3 • 7 1 ( s • Ο b s c » 2 H ) f 2 • 7 3 ( d d » 1 Η > J = 1 1 • 7 Η z 9 J = 5 • 4 H z ) » 2 • 6 6 ( d d $ 1 Η » J = 1 1 • 7 H z » J = 8 • 1 Η ζ ) » 2 • 3 0 (m 9 1 H ) 9 2 • 2 3 ( s » 3 Η ) , 2 • 1 7 ( s f 3 H ) > 2 • 0 一 1 • 5 ( m 9 7 Η ) 9 1 * 0 7 ( m t 5 H ) P P m o X 3 C Ν Μ R (c D C 1 3 t 7 5 . 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 6 5 t 1 4 3 « 7 9 t 1 3 5 • 9 9 9 1 3 1 • 3 1 9 1 2 8 • 3 0 9 1 2 7 • 8 5 f 1 2 7 • 2 5 » 1 2 6 • 8 7 9 1 2 5 • 5 1 9 1 1 2 * 0 2 9 5 9 • 1 0 9 5 6 • 2 7 t 5 5 • 2 9 9 5 3 • 5 7 9 4 8 • 7 7 f 3 4 • 9 5 f 3 2 • 9 7 9 2 6 ♦ 2 5 9 2 5 ♦ 2 3 f 2 4 • 8 8 9 1 9 • 9 3 9 1 8 • 7 0 Ρ Ρ m 0 I R ( 純 ) 入 3 3 0 0 ( W ) > 2 9 1 0 » - 2 8 4 0 9 1 6 1 0 ( W ) f 1 5 0 0 9 1 4 5 0 ( s h 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) -63 - 81·9·25,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂. ♦ A6 B6 五、發明説明(62) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ) 9 1 2 5 0 9 1 2 0 0 c m -I o 質 譜 m / e 3 6 7 ( P + ) 〇 菁 旅例 4 6 1 — Ν 環 ρ, 荸 1 N 一 ( 6 _ 抨 p, 荸 ) 一 1' 一 苯 華 一 P, Ν • r ( 甲 氯苯 華 ) 甲 華 ] 1 « 2 7, 二 胺 2Η Ν Μ R (C D C 1 3 f 2 5 0 M H z ) δ 7 • 3 0 — 7 • 1 7 ( m 9 7 H ) 9 6 • 9 2 ( t 9 1 Η t J = 7 • 4 Η Ζ ) 9 6 • 8 4 ( d 9 1 H 9 J — 8 • 4 Η ζ ) t 3 • 9 9 ( d d t 1 H » J = 8 • 8 H z 9 J = 5 • 7 Η Ζ ) 9 3 • 8 7 (d f 1 H 9 J = 1 3 • 3 H Ζ ) 9 3 • 7 6 ( S t 3 H ) > 3 • 7 5 (d > 1 H t J = 1 3 • 3 Η Ζ ) » 3 • 5 6 ( t 9 2 H 9 J = 6 • 5 H ζ ) » 3 • 1 0 ( d d f 1 H 9 J = 1 1 • 2 H z 9 J = 9 • 1 Η Ζ ) » 2 • 7 5 ( d d > 1 H » J = 1 1 • 3 Η Ζ 9 J = 5 • 7 H z ) f 2 • 6 0 — 2 • 2 5 ( m $ 5 Η ) 9 1 • 7 5 一 0 • 8 8 ( b r • m » 1 8 H ) Ρ Ρ m Ο 1 3 C Ν Μ R (c D C 1 3 i ,62. 9 1 D MHz) δ 1 5 7 • 5 » 1 4 1 • 5 f 1 2 9 • 9 > 1 2 8 • 2 9 1 2 8 • 1 9 1 2 7 • 9 9 1 2 6 • 8 9 1 2 0 • 2 9 1 1 0 • 0 9 6 2 • 4 t 5 6 • 8 » 5 4 • 9 9 5 0 • 6 9 4 9 • 2 9 4 5 參 9 t 3 3 • 0 9 3 2 ♦ 8 t 3 0 • 4 9 2 9 • 8 9 2 7 • 0 » 2 6 • 6 9 2 6 • 2 $ 2 6 • 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)笮4規格(210X297公釐) * 64 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L -裝_ 訂· 線· A6 _____B6_ 五、發明説明(63) ,2 5. 6 p p m 〇 IR (純)λ 3000 (W) , 2940, 2870, 1620 (W) , 1500 (W) , 1460 ,1200 (br) , 1 0 4 0 ( b r ) c m 〇 質譜(二鹽酸鹽)FAB 4 3 9 7 ( p "Γ) 〇 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
J _裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印t 本紙張夂度適用中國國家標準(CNS>甲4規格(210 X 297公釐) 一 65 一 81.9.25,000
Claims (1)
- 中文申請專利範圍修正本民國82年7月修正 種下式之化合物 R1 R2 N / • N R' RR· HN、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i装 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印发 式中R1爲氫,(Ci— c8)烷基或含有兩稠環之飽和( Cs~c10)碳環系; R2爲氣或,或具下式之基 R8—(CH2).—— 基 烷 基C6) 羥 %3/ - 或1 氫 C 9 /\ 基自 苯選 爲個 8 3 R 至 Ulj 一―< ,經 數意 整任 之可 6 其 至, 2 基 爲苯 m爲 中 4 其 R 3 R - 或 1-氫 C 爲 代 取 所 基 代 取; 之基 中烷 .二/1 基鏈 氧支 甲或 氟鏈 三直 及} 基 6 δ C 氧 垸1- \J/ 4 C C 鹽 之 受 接 可 上 ., 學 基藥 甲在 苯物 二合 且或化 :基種 氣苯此 爲爲或 5 6 R R 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 214555 A7 B7 C7 D7六、申請專利範圍 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 2 • 如申請專利範圍第 1項之化合物 9 其 中 R α 及 R 2之 爲氫 0 3 • 如申請專利範圍第 1項之化合物 其中 R 1 舄 ( C 1 — C S >) 烷基,R 6 爲苯基,R 4 爲單取代或二取 代苯 基,其 C 一 2 位置經 ( C 1 " - C 4 ) 燒 氧 基 取代或 C — 5 位 置經( C 1 - -C 6 )燒基 > ( C 1 — C 4 ) 烷氧基或 — 氟 甲 氧 基取代 J 或在C — 2 及 C — 5位置皆經取代 , 且 R 2 9 R 3及 R 5 各爲氫。 4 • 如申請專利範圍第 1項之化合物 > 其中該化合物 選自: 1 — Ν — 環己基 — 1 一 苯基一 2 — N ; — C ( 2 — 甲 氧苯基 ) 甲 基 〕-1 J 2 一 乙二胺 * 1 — Ν — 環己基 — 1 — 苯基— 2 — N > — ( 2 — 甲 氧_ 5 — 三氟甲氧苯基 ) 甲 基〕— 1 , 2 乙二胺 ; 1 一 Ν — 吡咯基 一 1 一 苯基一 2 — N J 一 C ( 2 — 甲 氧苯基 ) 甲 基 〕- 1 2 — 乙二胺 • 1 一 Ν — 甲基一 1 — 苯基一 2 — N 0 C ( 2 — 甲 氧 苯基) 甲 基 ) -1 , 2 — 乙二胺; 1 — Ν — 環戊基 — 1 — 苯基一 2 — N ) — ( ( 2 — 甲 氧苯基 ) 甲 基 〕一 1 y 2 一 乙二胺 1 — Ν — 丙基- 1 — 苯基_ 2 — N ) C ( 2 — 甲 氧 苯基) 甲 基 ) —1 , 2 — 乙 二胺: 1 — Ν — 苯甲基 — 1 — 苯基一 2 — N ) — C ( 2 — 甲 氧苯基 ) 甲 基 〕一1 2 — 乙二胺 ; r靖先"^背面之注意事颂再續寫本頁} .裝. 本紙張从適用中Η國家標準(CNS)甲4说格(210 X 297公货) 214555 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 經濟部中央梂準局R工消费合作社印紫 1 一 N —環辛基—1_苯基_2 —乙二胺; —苯基—2 —乙二胺; 烷基)一 1 氧苯基)甲基〕 1 , —N, 一 〔 ( 2 —甲 1 氧苯基) N —環丁基—1 甲基〕一1 ,2 N — ( 2 —金剛 〔(2 -甲 (2—甲氧苯基)甲基〕一1,2 N —( (2 —甲氧苯基 1 —N —環丙基—1 氧苯基)甲基〕一1 ,2 1 一 N _異丙基—1 氧苯基)甲基〕一 1 ,2 N,一〔 N —苯基—2 — N , —乙二胺 : ,1—二甲乙基)一1 一苯基一2 )甲基〕一 —苯基一 2 —乙二胺; —苯基一2 一乙二胺; 1 , N N , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙二胺; 〔(2 -甲 〔(2 -甲 (1一苯乙基)一1—苯基一2— N,一〔 甲氧苯基)甲基〕_1 ,2_乙二胺; —苯基—2— N,— —乙二胺; —N,-〔 ( 2 —甲 —乙二胺; 1 一 N— (2 -原冰片基)—1 〔(2 —甲氧苯基)甲基〕一1,2 1— N —環己基一1 一苯基一2 氧一5 —特丁苯基)甲基〕一1 ,2 1 — N 一環己基一1 一苯基_ 2 — Ν’ 一 ((2 —甲 氧一5 —異丙苯基)甲基〕—1 ,2 —乙二胺; 1 — N —環己基一1 氧一4 ,5 —二甲苯基) 1 — N -環己基—1 — N —( 6 丨裝· —苯基一 2 甲基〕_ 1 基一2 —N〗一〔(2 —甲氧苯基) -N,-〔 ( 2 -甲 ,2 —乙二胺; —羥己基)一1 一苯 甲基〕一1 ,2 —乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公货) 經濟部中央螵準局貝工消费合作社印製 A7 B7 C7 _____D7 六、申請專利範圍 二胺。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R2爲氣 ;R3爲氫或甲基;R5爲氫:R4爲苯基,其可任意經 1至3個各選自(Ci—Ce)烷基,(Ca— C4)烷氧基 及三氟甲氧基中之取代基所取代;且R 6爲苯基。 6 _ —種藥學組成物,其用以治療或預防選自含有哺 乳類發炎病症,焦慮,抑鬱或沮喪症狀,精神病,疼痛, 變應性,慢性阻塞性氣管疾病,過敏性疾病,血管刺激疾 病,纖維化及膠原症,反射交感性失癢,瘾性障礙,壓力 有關之身體障礙,周邊神經病,神經痛,神經病理障礙, 免疫促進或抑制相關之疾病,及風溼病之群之疾病,其包 括治療或預防此種病況有效量之如申請專利範圍第1項之 化合物,及藥學上可接受之載體。 / ;·—種藥學組成物,其用以在哺乳類之受體部位上 捨抗物質P之作用,其包括物質P受體拮抗有效量之如申 請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載體。 8 · —種下式之化合物 ----------------ί -------裝------玎, (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)式中R4爲苯基,其可任意經1至3個選自(Ci— C6) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) A7 B7 214555_^ 六、申請專利範圍 烷基,(Ca—Cd)烷氧基及三氟甲氧基中之取代基所取 代;R3爲氫或(Ca— C6)直鏈或支鏈烷基: R6爲苯基或二苯甲基。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝· -11. 經濟部中央樣準局Λ工消费合作社印34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公藿) 附件一A:第81107689號專利申請案中文補充數據 82年4月呈 鍵結數據 1-N-環己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=120nM 1-N-環己基-1-苯基-2-ΪΓ-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺...Ki= 53ηΜ· 1-Ν-吡咯基-1-苯基-2-Ν'-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=150nJC^ 1-N-甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺...................Ki=211nM 1-N-環戊基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=276nM 1-N-丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺...................Ki=3.4/iM_ 卜N-苯甲基-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.......43%抑制@ ΙΟρΜ* 1-N-環辛基-1-苯基-2-F-K2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺................Ki=7.75^M* 1-N-環丁基-1-苯基-2-F-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=550^M' 1-Ν-(2-金剛烷基)-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.25%抑制@ IOjuM* 1-N-(1,1-二甲乙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.........Κί=940μΜ_ 卜Ν-環丙基-1-苯基-2-Ν’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.......28%抑制@ lO^uM' 1-N-異丙基-1-苯基-2->Γ-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺................Ki=3.35pM_ 苯乙基)-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺...28%抑制 @ 10卩M· 1-Ν-(2-原冰片基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺...........Κί=2.7μΜ* 1-Ν-環己基-1-苯基-2-Ν’-[(2-甲氧基-5-第三丁基苯基)甲基]-1,2-乙二胺....Ki= 46μΜ 1-Ν-環己基-1-苯基-2-V-[(2-甲氧基-5-異丙苯基)甲基]-1,2-乙二胺........Ki= 18/ιΜ 214555 1-N-環己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-4,5-二甲苯基)甲基]-1,2-乙二胺......Ki= 36juM- 1-N-環己基-1-Ν-(6-羥己基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基)甲基]-1,2-乙二胺....Ki= 40/.M·- 其他之式I化合物包括以下: 1-N-苯基-1-苯基-2-ΙΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺 ......1%抑制 @ 10/ιΜ* 1-Ν-(2-氮雜-二環[4.4.0]癸烷)-l-苯基-2-r-[(2-甲氧苯基)甲基]- l,2-乙二胺..........................................25% 抑制 @ lO^uM' 1,1-二苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺........................Ki=3.0^M 1-N-環己基-1-Ν-(6-正己醇)-1-苯基-2-ΪΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]- 1.2- 乙二胺....................................................Ki= 1-N-環己基-1-Ν-(3-苯丙基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基)甲基]- 1.2- 乙二胺....................................................Ki=160^M' 3,3-二苯基-2-[環戊基-1-以-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-丙二胺.............Ki=133^M l-N-(2-苯乙基)-1-(3,4-伸甲二氧苯基)-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基)甲基]- 1.2- 乙二胺...........................................2% 抑制 @ 10;ιΜ· 1-Ν-環戊基-1-(2-萘基)-2-r-[(2-甲氧苯基)甲基乙二胺...12%抑制@ ΙΟ^Μ" 1-N-環己基-1-環己基-1-Ν’-[(2-甲氧苯基)甲基]-1,2-乙二胺.....34%抑制@ ΙΟ^Μ' 卜胺基-1-苯基-2-[(2-甲氧基)苯甲胺基]丙烷.............................Ri=4.4yuM' (1R_, 2S_)-1-環己胺基-1-苯基-2-[(2-甲氧基)苯甲胺基]丙烷..............Kid.^uM (1R, S)-胺基-1-苯基(2R, S)-[((2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷.................Ki=4.4yuM* (lR,S)-(4-吡喃基)胺基-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷..1%抑制@ lO^uM (1R,S)-環己胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷...............Ki=241/iM (1R,S)_環戊胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷 二盛酸篮.............................................48%抑制@ ΙΟ^Μ* (1R,S)_正丙胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷.....32%抑制@ ΙΟ^Μ' (1R,S)-環己胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷二瘟酸盘.......Ki-1165^ (1R,S)-N-吡咯基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺S]丙烷 二搓酸疸.............................................22%抑制@ ϊμϋί' (1R,S)-N-哌啶基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷............... (11?,5)-環戊胺基-1-苯基-(23,1〇-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷...............Ki=550^M* (1R,S)_環辛胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷二笾酸盘.......Ki=260juM* (1R,S)-丙胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]丙烷.......53%抑制@ ΙΟ^Μ' (1R,S)-甲胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]-3-甲氧丙烷0%抑制@ ΙμΤ (1R,S)_胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基)甲胺基]-3-甲氧丙烷..23%抑制 @ ΙΟ^Μ' 3
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