TW214555B

TW214555B -

Info

Publication number: TW214555B
Application number: TW081107689A
Authority: TW
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1993-10-11
Also published as: HUT70741A; JPH06510792A; DK0613458T3; CA2324959C; EP0613458A1; AU2681392A; US5521220A; PT101045A; CA2123403A1; NO941784D0; ZA928682B; CA2324959A1; ES2111650T3; CA2123403C; DE69223989D1; EP0613458B1; DE69223989T2; WO1993010073A1; FI942187A0; HU9401337D0

Description

214555 Α6 _______ Β6 經濟部中央標準局KT工消费合作杜印製

五、發明説明（1 ) 發明背暑本發明有關新穎之無環乙二胺衍生物，包括此種化合物之藥學組成物及此種化合物在治療及預防發炎及中樞神經条統疾病，以及數種其他疾病。本發明之藥學活性化合物為物質P受體拮抗劑。本發明亦有闊此種物質'P受體拮抗劑合成中所用之新穎中間物。物質P為屬於胜肽之促激狀類之天然十一肽，後者之名条因其對平滑肌組織之適當剌激作用。尤其，物質P為藥學活性神經肽，其為哺乳類産製（原單離自腸）並具有特定胺基酸序列，其説明於D.F. Veber in U.S. Patent Νο·4, 6 8 0, 2 8 3。數種疾病之病理中對物質Ρ及其他促激肽之廣泛牽涉廣述於技藝界。例如，物質 Ρ近來顯然牽涉疼痛或偏頭痛之轉移（參見Β.Ε.Β· San-dberg et a 1· , Journal of Medicinal Chemistry， 2 5 ,1009 ( 1982)),以及中樞神經条統疾病諸如焦慮及精神分裂症，呼吸及發炎疾病諸如氣喘及風溼性關節炎，風溼性疾病諸如缕維織炎，及腸胃疾病及GI道之疾病諸如潰瘍性結腸炎及Grohn氏症等。（參見D· R-ego 1 i in "Trends in Cluster Headache·w edited by F • S i cuter i et a 1 -， Elsevier Scientific Publishers， A m s t e r d a m，p p · 85 — 95 (1987) ) 〇具有作為物質p受體拮抗劑活性之奎寧，哌啶，氮雜原冰Η烷衍生物及相關化合物可參考美國專利申請案 566, 338,其為1989年11月20日申請， I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —3 一 81.9.25 000 214555 五、發明説明（2 ) 1991年7月1日申請之美國專利申請案 724， 268， 1991年4月25日申請之PCT專利申讅案PCT/US 91/02853，1991 年 5月14日申請之PCT專利申請案PCT/US 91 /03369， 1991年8月20日申請之PCT專利申請案PCT/US 91/05776， 1992年1 月17日申請之pCT專利申請案pcT/US 92/ 00113， 1992年5月5日申請之PCT專利申請案PCT/US 92/03571,1992年4月 28曰申請之PCT專利申請案PCT/US 92/ 03317， 1992年6月11日申請之PCT專利申請案PCT/US 92/04697,1991年9月 26日申請之美國專利申請案766，488, 1 99 1 年11月12日申請之美國專利申請案790, 934, 1992年5月19日申請之PCT專利申請案PCT/ US 92/04002,及1992年3月23日申請之曰本專利申請案065337/92。發明獷論本發明有關下式之化合物裝訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -4 - 81.9.25,000 214555 五、發明説明〇 ) A6 B6

式中R2為氫，（Ci_C8)烷基，含有兩稠環之飽和（ Ce -Ci。）碩環糸，含兩環之飽和（C6 碩環橋環糸，或苄基，其中該苄基之苯基部分可隨意經一或多個各選自鹵基，隨意由1至3値氟原子取代之（Ci—Ce )烷基及隨意經1至3値氟原子取代之（C:_C8)烷氧基之取代基取代； R2為氫，苄基或下式基 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝. 訂- 体·. R8——(CH2) 式中m為0至12之整數，且（CH2) «之硪一碩單鍵中任一者，其中此鍵結之兩碩原子彼此鍵結且鍵結於（ CH2) m鍵之另一碌原子，可隨意經硕一碳雙或參鍵取代，且（CH2) »之任一碩原子可隨意經RS取代； R8及Rs各選自氫，羥基，鹵基，胺基，羧基，羧基（Ci—Cd 烷基，（Ci-Ce)烷胺基，二一（Ci _C6)烷胺基，（Ci-Ce)烷氧基，（C: 一 C6)烷本紙張尺度適用中國固家標準（CNS〉甲4規格（2〗〇 X 297公笼） 81.9.25,000 214555 五、發明説明（4 ) 基 0 -C 一， (C I - -C 6) 烷基 0 一 C —(C 、·！、 • C ^ G • 0 11 ) 烷基一 0 一》 (Cl- -C 5) 院基一 II C 一 0 ，(C • C ^ € 0 II ) 烷基一 C 一（C!— Ce)院基 0 ,( C ^ p )烷 0 | 1 基一 11 C """, (C I - C 5 )直鏈或支鏈烷基， (c 卜 c 7) 環院基，其中碩原子之一可隨意由氮 9 氧或硫取代. 邃自苯基及棻基之芳基；雜芳基，其選 I Ip 基，噻嗯基，呋喃基 % 吡啶基，睡唑基，異睡唑基 t 噁唑基，異噁唑基，三唑基 » 四唑基及喹啉基 ;苯基 — ( C 2 _ -C 6 )一烷基，二> 苯甲基及苄基，其中該芳基及雜芳基及該苄基，苯基一（ ----------------Μ , / Γ請先閱讀背面之注惫事¾再填寫本頁) •裝- 經濟部中央樣準屬R工消费合作社印衆 c2—c6)烷基及三苯甲基之苯基部分各可由一或二種各選自鹵基，硝基，隨意由一至三氟原子取代之（Ci一 C6 )烷基，隨意由一至三氟原子取代之（Ci 一 C5)烷氣基，胺基，（Ci_C6) —烷胺基，（c』一c6)烷基一 0 0 0 II il一 C 一，（Ci—Ce)院基—0 — C— (Ci—Ce)院基一，（C C 6)烷基一 C 一 0 —，（Ci—Ce)烷基一 0 〇 II II C 一（Ci 一 Ce)烷基一〇 —，（C2 — C«)烷基一 C- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公it) - 6 ~ 訂線· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 ----- ---Β6_ 五、發明說明（5 ) 0 ,(r 11 院基一 C— (Ci—Ctf)院基一，二一（ 0 p I丨 c β)烷胺基，一 c N Η —（ C i一 C 6)烷基，（ 0 — II ^ ^ 1 Ce) —院基一 c — NH —（Ci 一 Ce)院基，〇〇 μ丨丨丨丨 -N H C Η及一 N H C —（ C ,一 C «)烷基之取代基所取代’·且其中該三苯甲基之苯基部分之一可隨意由棻基，晡嗯基，呋喃基或吡啶基取代；或及112 ,與其所附之氮原子共示含3至8碩原子之飽和或未飽和單環，含6至10碩原子之稠合二環，或含6至1〇碩原子之飽和橋聯環条； R4為選自苯基及某基之芳基；選自芘基，睡嗯基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異瞎唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基及喹啉基之雜芳基；具有3至7硪原子之環烷基，其中該碩原子之一可隨意由氮，氧或硫取代；其中該芳基及雜芳基各可隨意由一或多個取代基取代，且該（C3_C 7)璟烷基可隨意由一、二或三個取代基取代 ,該取代基各選自鹵基，硝基，（C: 一 C 5)烷基，其隨意經1至3個氟原子取代，（C: 一 C5)烷氧基，其隨意由1至3個氟原子取代，苯基，胺基，（Ci 一 C6)烷胺 0 Μ 基，一 C 一 NH —（Ci-C6)烷基，（Ci—Ce)烷基 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 訂· 本紙張尺廑適用中國国家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）一7 — 81.9.25,000 A6 B6

五OHC (6 明説明發

基烷 \)^ 6 C 1 2 C y—v Iο I OH C

Η ON C 基烷 \1/ S C I 1 C /IV 2 Η Ν 9 2 1 Rο 2 Ηc Η one Η Ν

OMC H N Η Ν I f 基烷 \1/ 6c I Ic 基烷 \w/ 6c - 2c rv 及基烷 6c

N

ON sII

OMSHO

C

C (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準屌員工消費合作社印« ο 焼基； R3為氮，（Ca — Ce)環院基，（Ci—Ce)直鍵或支鐽烷基或苯基，其隨意由一或多個莓自鹵基，（Ci 一 c6)烷基，其隨意由1至3氟原子取代，及（Ci一 C6)烷氣基，其隨意由1至3氟原子取代，之取代基取代； R5為氫，（C C 6)烷基或苯基，其隨意由一或多個各釋自鹵素，隨意由1至3氟原子取代之（Ci—Ce )烷基及隨意由1至3氟原子取代之（Ci—C 6)烷基之取代基取代； R6選自氫，（C 1一 C β)直鏈或支鏈烷基，（C3 一 C7)璟烷基/其中碩子之一可隨意由氮、氧或硫取代 ;選自苯基，聯苯基，葙基及某基之芳基；選自睡嗯基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異睡唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基及喹啉基之雜芳基；苯基（C2_C6)

I 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 8 81.9.25,000 214邮 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（7 ) 烷基，三苯甲基及苄基，其中該芳基及雜芳基與該苄基，苯基（c2-ce)烷基及三苯甲基之苯基部分可隨意由一或多個各選自鹵基，硝基，（C : 一 C 6)烷基，其隨意由 1至3氟原子取代，（CC β)烷氣基，三氟甲基，胺基，三鹵基烷氧基（例如三氟甲氧），（Ci_Ce)烷胺 0 I! 基，（C』一 Ce)院基一 0 — C —，（C2—C<?)院基一 0 0II II 0-C —（C! 一 c6)烷基，（Ci 一 C6)烷基一 c_o 0 Π 一，（C! 一 Cs)院基一C — (C_i—Ce)院基一 0 —， 0 〇|| II (C! 一 Ce).院基一C._，（C: 一 Ce)院基一 C—( 0 I! C』一 c6)烷基一，二一（Ci 一 C«)烷胺基，一 CNH 0 丨丨一（C: 一 C«)烷基，（Ci—Cff)烷基—C 一 NH — 0 0 II II (c!-c6)烷基一，一NHCH 及一 NHC — （Ci-C 6)烷基之取代基取代；且其中該三苯甲基之苯基部分可隨意由某基，噻嗯基，呋喃基或吡啶基所取代；且 RJ2為氫，（C 1一 C 3)烷基或苯基。式I較佳化合物包括式中R2為氫，或R2及R2 , 與其所附之氮共示含5至7碩原子之單璟；R 3為氫，甲本紙張尺度適用中國囯家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 9 81.9.25,00( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝· 訂- 線· 經濟部中央標準房黄工消费合作社印製

-裝· 訂. 線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明饴) 基或苯基；R3為氫；為苯基或葙基，其中該苯基或 15基可隨意由1至3掴各選自鹵基，硝基，（C2 一院基，其隨意由1至3氟原子所取代，（C1 一 ctf)烷氧基，三鹵烷氧（例如三氟甲氧），（C:— C5)烷胺基，一 C (Ο) NH — （Ci 一 Cs)烷基，（Ci—Ce)烷基一 C (0) —，一 C (0) — 〇 — (C: — Ce)烷基，一 C (Ο) H，- CH2〇R13，— NH (Ci-CJ 烷基，-NHC (0) Η, - NHC (0) -（C!-C6)烷基，一 NHS〇2 (Ci—C6)烷基及（C! 一 Ce)烷基一 N —呂〇2—（Ci-Ce)烷基之取代基所取代；且1^ 為苯基者。特佳之式I化合物為式中R1為烷基，R6為未取代苯基，R 4為單取代或二取代芳基，其C 一 2位置由烷氧基取代或C—5位置由烷基，烷氧基或三鹵烷氧基取代，或C 一 2及C 一 5位置皆被取代（即，C 一 2位置由烷氧基取代且C_5位置由烷基，烷氧基或三鹵烷氧基取代），且R2 , R3及R5各為氫者。較佳式I化合物之例包括： 1 一N—環己基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1 一 Ν —璟己基一 1 一苯基一 2 — Ν，一〔（2 —甲氧一 5 一三氟甲氣苯基）甲基ί 一 1，2 —乙二胺； 1 一N —吡咯基一 1一苯基一 2 —N· — C (2 —甲氧苯基）甲基〕一1， 2—乙二胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -1〇 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（9 ) 1—N —甲基一 1 一苯基一 2 — N’ 一〔（2_甲氧苯基）甲基〕一1, 2 —乙二胺； 1 一 N —環戊基_1 一苯基一 2 — N’ 一〔（2 —甲氣苯基）甲基〕一 1 , 2 —乙二胺； 1—N —丙基一 1 一苯基一2 — N' _ 〔 Γ2 —甲氣苯基）甲基〕一1，2 —乙二胺，· 1 一 N —苯甲基一1 一苯基一 2 — N· — 〔（2 —甲氣苯基）甲基〕一 1 , 2 —乙二胺； 1— N —環辛基一 1 一苯基一 2 — N，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1 一 N — 環丁基一 1 一苯基一 2 — N，一〔（2 — 甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1-1^一（2—金剛院基）-1_苯基一2-1^，-〔（2—甲氧苯基）甲基〕一1， 2—乙二胺； 1 - N - ( 1 , 1-二甲乙基）一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧苯基）甲基.〕一 1，2 —乙二胺； 1—Ν —環丙基一 1一苯基一 2 — Ν，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； i—N—異丙基一1一苯基一2—Ν· — 〔（2—甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1 一N — （1 一苯乙基）一 1一苯基一 2 一 Ν’ 一〔 (2 —甲氣苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1—Ν— （2—原冰Η基）一1一苯基一2—Ν，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂

I 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210Χ 297公釐） -11 _ 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（10) 1 一 N —環己基一 1 一苯基_2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 —特丁苯基）甲基〕一1, 2 —乙二胺； 1—Ν —環己基一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔（2 —甲氣一 5 —異丙苯基）甲基〕一1, 2 —乙二胺； 1 一 Ν—環己基一1 一苯基一2—Ν’ 一 Γ(2 —甲氧一 4，5_二甲苯基）甲基〕一1，2 —乙二胺； 1 一 Ν —環己基一 1—Ν — （6 —淫己基）一 1 一苯基一2 — Ν' — 〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺。其他式I化合物包括： 1—Ν —苯基一 1 一苯基一2 — Ν· —〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 —乙一'胺； 1—Ν— (2 —氮雜二璟〔4. 4. 0〕癸烷）一1 一苯基一2 — Ν，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 一乙二胺； 1，1 一二苯基一 2 — Ν，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1, 1 一二苯基一 2—Ν，一〔（2，5 —二甲氧苯基）甲基〕一1，2 —乙二胺； 1，1 一二苯基一 2 — Ν，一〔（2，4 一二甲氧苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1—Ν — 環己基一 1 一 Ν — （6 — η —己醇）一 1一苯基一 2 — Ν，一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1，2 — 乙二胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝_ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -12 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製五、發明説明（11) 1—N —環己基一 1 一 N —（3—苯丙基）一1 一苯基一 2—N’ 一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 3, 3 —二苯基一 2 — N — 環戊基一 1 一 Ν’ 一〔（ 2—甲氧苯基）甲基〕一1, 2—丙二胺；一 1-Ν — （2 —苯乙基）_1 一（3，4 —伸甲二氧苯基）一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 一乙二胺； 1—Ν —環戊基一1 一（2 —棻基）_2 — Ν，一〔 (2 —甲氧苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1—Ν—環己基一1一環己基一1-Ν’ 一〔（2— 甲氣苯基）甲基〕一1, 2 —乙二胺； 1. 一環己胺基一1一苯基一 2 —〔（2.—甲氧苯基）甲基一胺基〕丙烷； 1 — Ν 一 Hit略基一1 一苯基一 2 —〔（2 —甲氧苯基 )甲基一胺基〕丙院； 1一N—呢症基一1一苯基一2— 〔（2—甲氧苯基 )甲基一胺基〕丙院； 1一環戊胺一1_苯基一 2 —〔（2 —甲氧苯基）甲基一胺基〕丙烷； 1 一環辛胺一 _1 一苯基一2 —〔（2 —甲氧苯基）甲基一胺基〕丙烷； 1 一丙胺基一 1 一苯基一 2 —〔（2 —甲氧苯基）甲胺基〕丙烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -13 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（12) 1 一胺基一1 一苯基一2 —〔（2 —甲氧苯基）甲胺基〕_3 —甲氧丙烷； 1 一甲胺基一 1 一苯基一 2 —〔（2 —甲氧苯基）甲基一胺基〕甲氧丙烷； 1—環庚胺_1一苯基一 2 —〔（2 —甲氧'苯基）甲胺基〕丙烷； 1 一胺基一1_苯基一 2 —〔（2 —甲氧苯基）甲基胺〕丙烷； 1一（4 一吡喃基）胺基一 1 一苯基一 2 —〔（2 — 甲氧苯基）甲胺〕丙烷； 1—N —環戊基一 1 一苯基一2 — Ν' —〔（2 —甲氧一 5 —特丁苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1—Ν. —甲基一 1—苯基一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 —特丁苯基）甲基〕一1，2 —乙二胺； 1—Ν —環戊基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 —異丙苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1—Ν —甲基一1—苯基一 2-Ν，一〔（2 —甲氧一 5 —異丙苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1 一 Ν —環戊基一 1 一苯基一2—Ν，一〔（2 —甲氧一 4, 5 —二甲苯基）甲基〕一 1, 2 —乙二胺； 1一Ν-甲基一1一苯基一2—Ν’ 一〔（2—甲氧一 4, 5 —二甲苯基）甲基〕一 1，2 —乙二胺； 1—Ν —環己基一 1—苯基一2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 — （甲胺一 Ν —甲横醛胺）苯基）甲基〕一 1，2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -14 - 81.9.25,000 A6 — B6 經濟部中央樣準局β：工消費合作杜印製五、發明説明（13) 一乙二胺； 1— N —甲基一1 一苯基一2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 — （甲胺一 Ν —甲磺醯胺）苯基）甲基〕一1, 2 — 乙二胺； 1 一 Ν —環戊基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一 C~(2 —甲氧一 5 — （甲胺一N —甲磺醛胺）苯基）甲基〕一 1，2 一乙二胺； 1 一N —環己基一 1一苯基一 2 — N，一〔（2 —甲氧一 5 —（2. —丙胺一 N —乙横酵胺）苯基）甲基〕一 1 ，2 —乙二胺； 1 一 N —甲基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氧一 5 — （2 —丙胺一 Ν_甲磺醛胺）苯基）甲基〕一 1， 2 —乙二胺；及 1-Ν—環戊基一1一苯基一2—Ν’ 一〔（2—甲氧一 5 —（2 —丙胺一 Ν —甲磺醯胺）苯基）甲基〕一 1 ，2 —乙二胺。本發明亦有關式I化合物藥學上可接受之酸加成鹽。用於製備上述本發明碱化合物之藥學上可接受酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽者，即，含藥學上可接受之陰離子之鹽，諸如鹽酸根，氫溴酸根，氫碘酸根，硝酸根，硫酸根，硫酸氫根，磷酸根，酸式磷酸根，乙酸根，乳酸根，檸樣酸根，酸式檸檬酸根，酒石酸根，酒石酸氫根，琥珀酸根，馬來酸根，富馬酸根，1糖酸根，耱二酸根，苯酸根，甲磺酸根，乙磺酸根，苯磺酸根，Ρ—甲苯磺酸根及 (請先Η讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -丨裝. 訂· 線_ 本·紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） -15 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（14 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 帕馬酸根〔即，1，1· 一伸甲基一雙（2 —羥基一 3 — 棻酸）〕鹽。本發明亦有關下式化合物 c8h402n

R3

IX 式中R3 , R4及Re如式I所定義，此種化合物可用為式I化合物合成時之中間物。本文中所用$齒基"一詞，除非另陳述，包括氣，氟，溴及碘。本文所用> 烷基〃，除非另有陳述，包括具直鏈，支鏈或環狀部分或其組合之飽和單價烴基。本文所用''烷氧基"，包括一〇 —烷基，其中a烷基〃如上定義。經濟部中央標準局員工消费合作杜印焚本文所用a —或多個取代基"，包括1至基於可鍵結部位數之最大可能取代基數。本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防選自含有哺乳類包括人類發炎病症（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及發炎性腸疾），焦盧，抑管或沮喪症狀，結腸炎 ,精神病，疼痛，變應性諸如溼疹及鼻炎，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病諸如野葛，血管剌撖疾病諸如痃痛，表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）一 16 一 81.9.25,00 A6 經濟部中央標準居Λ工消费合作社印製 ___B6___ 五、發明説明（15) 偏頭痛及Reynaud氏症，纖維化及膠原症諸如皮硬化及噻伊紅性瓜仁蟲病，反射交感性失癢諸如肩/手徽候群，瘸性障礙諸如酒精中毒，壓力有關之身髏障礙，周邊神經病，神經痛，神經病理障礙諸如Alzheimer氏症， A IDS相關癡呆，糖尿性神經病及多發性硬化*。免疫促進或抑制相關之疾病諸如全身紅斑性狼瘡，及風溼病諸如纖維織炎之群之疾病，其包括治療或預防此種病況有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載腊。本發明亦有關一種疾病之治療或預防法，該疾病選自含有哺乳類包括人類發炎病症（例如，闘節炎，牛皮癖，氣喘及發炎性腸疾），焦慮，抑鬱或沮喪症狀，結腸炎，精神病，疼痛，變應性諸如溼疹及#炎，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病諸如野葛，血管剌激疾病諸如痃痛，偏頭痛及Reynaud氏症，纖維化及膠原症諸如皮硬化及噻伊紅性瓜仁蟲病，反射交感性失癢諸如肩/手徴候群，謅性障礙諸如酒精中毒，壓力有關之身體障礙，周邊神經病 ,神經痛，神經病理障礙諸如Alzheimer氏症，A I D S 相關疑呆，糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制相關之疾病諸如全身紅斑性狼瘡，及風溼病諸如纖維織炎之群之疾病，其包括將治療或預防此種病況有效量之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，給予該哺乳類，包括人類。本發明亦有闢一種哺乳類，包括人類，拮抗物質P效 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 %.· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -17 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局R.工消費合作社印製

五、發明説明（16 ) 用之藥學組成物，其包括物質P拮抗量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。本發明亦有關哺乳類，包括人類，物質P效用之桔抗方法，其包括給予該哺乳類物質P拮抗量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。本發明亦有關一種方法，其用以治療或預防因為物質 P過量而致之哺乳類，包括人類，之疾病，其包括物質P 拮抗量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。本發明亦有關一種方法，其用以治療或預防哺乳類，包括人類，因物質P過量所致之疾病，其包括給予該哺乳類物質P拮抗量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防選自含有哺乳類包括人類發炎病症（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及發炎性腸疾），焦盧，抑鬱或沮喪症狀，結腸炎 ,精神病，疼痛，變應性諸如溼疹及鼻炎，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病諸如野葛，血管剌澍疾病諸如痃痛，偏頭痛及Reynaud氏症，纖維化及膠原症諸如皮硬化及噻伊紅性瓜仁蟲病，反射交感性失癢諸如扃/手徽候群，瘸性障礙諸如酒精中毒，壓力有關之身體障礙，周邊神經病，神經痛，神經病理障礙諸如Alzheimer氏症， A IDS相關癡呆，糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制相關之疾病諸如全身红斑性狼瘡，及風溼病諸如纖維織炎之群之疾病，其包括在其受髏上拮抗物質P有效 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- 訂. 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -18 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局ΜΓΧ消费合作杜印製五、發明説明（17) 量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。本發明亦有關一種方法，其用以治療或預防選自含有哺乳類包括人類發炎病症（例如，闊節炎，牛皮癣，氣喘及發炎性腸疾），焦盧，抑鬱或沮喪症狀，·'結腸炎，精神病，疼痛，變應性諸如溼疹及弊炎，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病諸如野葛，血管剌澍疾病諸如痃痛，偏頭痛及Reynaud氏症，纖維化及膠原症諸如皮硬化及嗦伊红性瓜仁蟲病，反射交感性失癢諸如肩/手徴候群，癮性障礙諸如酒精中毒，壓力有關之身體障礙，周邊神經病 ,神經痛，神經病理障礙諸如Alzheimer氏症，A I D S 相關癡呆，糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制相顔之疾病諸如全身红斑性狼瘡，及風溼病諸如纖維織炎之群之疾病，其包括給予該哺乳類在其受體上拮抗物質P 有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防哺乳類，包括人類，之疾病，該治療或預防係因物質P仲介神經傳遞之減少而奏效，其包括在其受體部位拮抗物質P 效用有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。本發明亦有關一種方法，其用以治療或預防哺乳類，包括人類，之疾病，該治療或預防僳因物質P仲介神經傳遞之減少而奏效，其包括給予該哺乳類在受髏部位拮抗物質P效用有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝_ 訂· 線. 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 19 81.9.25,000 214555 A6 B6 經濟部中央標準局MC工消費合作社印製五、發明説明（18〉本發明亦有關一種藥學組成物，其用以治療或預防哺乳類，包括人類，之疾病，該治療或預防係因物質P仲介神經傳遞減少而奏效，其包括治療或預防此種疾病有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載體。 - 本發明亦有蘭一種方法，其用以治療或預防哺乳類，包括人類，之疾病，該治療或預防傜因物質P仲介神經傳遞減少而奏效，其包括給予該哺乳類治療或預防該疾病有效量之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽。式I及IX化合物具對掌中心，因而有不同之對映型式。本發明有關式I及I X化合物之所有光學異構物及所有立體異構物，及其混合物。除了用為物質P受體拮抗劑外，新穎式I光學活性化合物亦可用為對應消旋混合物及相對之對映體製備之原料 0 上述式I及IX包括同於所述者但實際上一或多個氫，氮或硪原子由其同位素（例如，氚，氮一 15,碩一 14或碩一 1 1同位素）取代。此種化合物可用為代謝藥學動力研究及鍵結檢定中之研究及診斷工具。研究之特定應用包括輻射配體鍵結檢定，自體輻射照相研究及體結研究，而診斷方面之特定應用包括發炎相關组織中體内鍵結中人腦中物質P受體之研究，例如，免疫型細胞或直接牽涉於發炎性腸炎等之細胞。 (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝_ 訂· 線. 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -20 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（19) 發明詳沭式I化合物可如以下反應示意圖及討論所述般製得。除非另有陳述，否則反應示意圖及以下討論中R2 , R2 .R3,R4,R5,R5,R7,R8,Rs,Ri0, Ri2, R2 2及R23,及式I及IX之結構式皆如'上定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國S 標準（CNS)甲4規格（2〗〇 X 297公笼） ~ 21 ~ 81.9.25,000 五、發明説明（20) 示意圖 R5

I I

III A6 B6 R1 R2 X' R6 R.

Ill (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R1 R2 \ / N

R1 R2 \ / N C N IV 丨裝· 訂· 線· 經濟部中央標準局ec工消费合作杜印製 R1 R2 \ /N R5

R1 R2 \ / N

R

HN R4V7

R4

VI I-fl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -21- 81.9.25,000 五、發明説明（21) 示意圖2 A6 B6 c8h4o2n

NO 2 NO:

VII

R3 VIII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c8h,0£n

NH R4

NH 2 -裝.

HnN R4 訂·

I -B 終- 經濟部中央標準局R工消费合作社印黎

NH

R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -23 - 81.9.25,000 五、發明説明（22) 示意圖3

0H

NH a

XI

R1 R2 V / N R， R' I-l A6 B6

0H

R. HN R4

XII (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝·

Cl 訂 R'

NH R4

XIII 經濟部中央標準局R工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -24 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製五、發明説明（23 ) 示意圖1說明式I化合物之製備。參考示意圖1 ,式I化合物與式Π化合物及氡鹽（例如，氰化鉀，氣化鈉或三甲基甲矽烷氰）反應産生對應之式IV化合物。氰鹽，最好為氡化鉀，最後添加。反應一般在觭媒存在下憶性水溶劑諸如甲醇/水，四氫咲喃（ ··< THF)/水，中，約OC至約4〇·〇之溫度下進行。較好在甲醇/水中約室溫下進行。可用之酸觸媒包括亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鉀，磷酸氫鈉，乙酸及鹽酸。亞硫酸氫鈉較佳。但是，使用三甲基甲矽烷気使，反應較好不加溶劑或在THF中，或無觸媒或使用碘化鋅作為觭媒進行。以上反應經由原位形成之式I ^中間物進行。或者，中間物可在個別步驟形成，單離，並與氰鹽反應形成對應之式IV化合物。此法較好藉式I及Μ化合物在脱水條件下 (例如，氯化鈦觸媒或脱水劑存在下或使用Dean Stark 阱）在約Οΐ：至約40*C之溫度下反應進行。適當溶劑包括苯，甲苯，二氯甲烷及氮仿。形成之式IV腈還原産生對應之式V二胺。還原通常使用氫化二異丁基鋁，硼烷一THF,二甲亞砚，氫化鋰銘或氫化鋁完成，氫化二異丁基鋁較佳。適當溶劑包括非極性溶劑諸如甲苯，己烷，石油醚及二甲苯。甲苯較佳。反應溫度可约一 78t：至約〇〇，較好約一 26*C及1C間〇 0 II 以上步驟中形成之式V化合物接著與式R4CH化合 r (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝. 訂体. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公- 25 - 81.9.25,〇65 A6 B6 經濟部中央櫺準局员工消费合作杜印« 五、發明説明（24) 物反應産生對應之式VI化合物。此反應通常在惰性溶劑諸如苯，甲苯或另一種分離水之溶劑（例如，使用 Dean-Stark阱），或在乾燥劑（例如，使用分子篩）存在下之惰性溶劑諸如THF或二氯甲烷中進行。適於此反應之溫度約25亡至約1 1 1它。溶劑之回流溫度·較佳。形成之式VI亞胺可藉與還原劑反應而轉化成對式I 一 Α化合物。適當還原劑包括硼氫化鈉，氫及金颶觸媒，三乙醯氧硼氫化鈉，氰硼氫化鈉，鋅及鹽酸，及甲酸。三乙醛氰硼氫化鈉較佳。此還原通常在惰性溶劑諸如二氛乙烷 (DCE),二氣甲烷（DCM) , THF,二氯甲烷，低级醇，氯仿或乙酸，乙酸較佳，中由約一 20*0至約 60C之溫度下，較好室溫下進行。或者較好上述反應V4VI4 I — A單階進行而不單離式VI亞胺。此法説明於實施例I C。示意圖2說明式I化合物，式中R1 , R2及R5為氫，其具所示之立體化學，即，1一（R, S) —2— （ R，S )結構如Cahn-Ingold-Prelog糸所定義（下文稱為式I 一 B化合物），及式I化合物，式中R1為（C2 —C 8) 院基，R5及R3為氮，其具所ZF之立體化學，即，1一（R，S) - 2-（R, S)結構如（^1111-Ingold-Prelog '条定義（以下稱為式I 一 C化合物）之合成。為簡便計，示意圖中式VI, K, X, I—B,及I 一 C化合物僅示出一種對映體。但是，示意圖2所説明之方法可應用於此種化合物之兩對映體。 (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁>

XS 丨裝- 訂. %. 本紙張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 26 ~ 81.9.25,000 A6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ___B6__ 五、發明説明（25 ) 參考示意圖2,式VII化合物與酞醯亞胺在碱存在下反應。通常，使用反應惰性溶劑諸如THF或低级醇。這當碱之例為鈉及鉀氫氣化物及氫化物，二異丙醯胺鋰（ LDA) , 1, 8 —二氮雜二環〔5. 4. 0〕十一磺一 7 —烯（DBU)及六甲基二矽烷鋰。反應溫度'與0 *0至約100*0。較好，式νπ化合物與酞醛胺在乙醇中氫氧化鉀存在下，約室溫下反應。以上反應産生含有對應之式W化合物之異構物及其C 一 2差向異構物之混合物。由異丙醚結晶産生式VI化合物之單一差向異構物之消旋物，其接著還原産生對塵之式IX 化合物。適當還原劑包括Raney鎳/氫，炭上之10%鼦 /氫，及鋁汞齊。較好，反應在乙醇中氫壓約3atm且溫度約2 5*C下使用Raney鎳進行。溫度約1 01C至約 60Ό且壓力約1至約10大氣壓亦可。來自以上步驟之式IX化合物以氫硼氫化鈉或三乙醛氧硼氫化鈉及式R4CH0化合物還原胺化産生對應式X化合物。此反應一般在極性溶劑諸如乙酸或低级醇中，約0 t：至約50*0之溫度下進行。乙酸為較佳溶劑且約251 為較佳溫度。反應混合物之pH約4至約5亦佳。或者，式IX化合物可藉上述說明於示意圖1之二階法，其用以將式V化合物轉化成式I 一 A化合物（V—VI — I 一 A),轉化成對應之式X化合物。對應之式I一B化合物然後藉來自以上步驟之式X化合物與阱反應製得。通常，此者使用惰性溶劑諸如低级（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · —裝· 訂. ♦ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -27 - 81.9.25,00 A6 B6 五、發明説明（26 ) C2 — C4)醇，水或水與低级醇之混合物，乙醇為佳，在約2 Ot：至約溶劑回流溫度，較好約回流溫度下完成。形成之式I 一 B化合物可與式RZ°C O Ri2酮或醛，式中R2<)為氫或烷基且R2i為烷基，反應形成式I 一 C之化合物，R2 = CHR〃Rn。此轉化通常使用上述將式 V化合物轉化成式I-A化合物之方法之一進行。因此，式I — C化合物可藉類似於上述反應序列V4VI-> I — A 之二階法製得，其中亞胺在第一步驟形成，單離並以還原劑處理，或使用亞胺在原位形成之單階法。式I化合物，式中R5及R2與R2之一為氫，其具所示立體化學，即，1_ (R, S) — 2 — （S, R)結構如Cahn-Ingold-Prelog条之定義（以下稱式I - C化合物）之製備説明於示意圖3。參考示意圔3,可添加期望之R4基於式XI化合物以形成對應之式XI化合物，其使用示意圖2反應IX— X所用之上述單階還原胺化或组合在示意圖I中反應V~> VI — I _A所得之單階法。所形成之式XI化合物之鹽酸鹽與適當氣化劑之反應産生對應之式XI化合物。可用之氯化劑之例為亞硫醯氣，五氣化磷，磷醯氛及甲磺醯氣。此反應一般為本身或在惰性非羥溶劑諸如二氣甲烷，氯仿，1, 2 —二氯乙烷，苯或甲苯，較好氣仿中，约一 2¾至約15*0,較好約0 t：至約5t：之溫度下進行。然後對應之式I —D化合物可如下製得。前述步驟所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -28 - 81.9.25,00( A6 B6 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製五、發明説明（27 ) 得之式ΧΠ化合物與式RIR^NH化合物反應。此反應通常自身或在惰性溶劑諸如水，THF,特丁醇，乙醇，二甲醚或乙腈，甲醇，異丙醇，較好乙醇中，約0*C至約溶劑回流溫度下，較好約回流溫度下進行。未詳述於前述實驗部分之其他式I化合物之'製備，可使用熟習此技藝者熟知之上述反應之組合完成。以上示意圖1至3所討論或說明之各反應中，除非另陳述，否則壓力不駸格。一般可接受之壓力約0. 5大氣壓至約5大氣壓，為簡便計，環境壓力，即約1大氣壓較佳。新穎之式I化合物及其藥學上可接受之鹽可用為物質 P拮抗劑，即，其具有在哺乳類體内其受體部位上拮抗物質P效用之能力，因而可作為所述哺乳類之上述障礙及疾病之治療。碱性之式I化合物可與各種無機及有機酸形成多種不同之鹽。雖然此鹽必需在藥學上適於給予動物，但實際上常期望先以藥學上不可接受之鹽形式由反應混合物單離式 I化合物，然後藉碱劑處理簡單轉化成游離礦化合物，接著將游離碱轉化成藥學上可接受之酸加成鹽。本發明碱化合物之酸加成鹽以實質等量之特定照機或有機酸在水性溶劑介質或適當有機溶劑，諸如甲醇或乙醇中處理碱化合物輕易製得。小心蒸發溶劑，輕易得到期望之固體鹽。式I化合物及其藥學上可接受之鹽具有物質P受體一鍵結活性，因而有治療及預防各種臨床痺狀之價值，該預 r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—裝. 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -29 - 81.9,25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印« 五、發明説明（28) 防及治療俗因物質P仲介神經傳遞減少而奏效。此種症狀包括發炎病症（例如，關節炎，牛皮癖，氣喘及發炎性腸疾），焦盧，抑管或沮喪症狀，結腸炎，精神病，疼痛，變應性諸如溼疹及鼻炎，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病諸如野葛，血管剌激疾病諸如痃痛，偏頭痛及_ Reyxiaud 氏症，纖維化及腸原症諸如皮硬化及嗜伊红性瓜仁蟲病，反射交感性失癢諸如肩/手徴候群，瘸性障礙諸如酒精中毒，壓力有關之身體障礙，周邊神經病，神經痛，神經病理障礙諸如Alzheimer氏症，AIDS相闋癡呆，糖尿性神經病及多發性硬化。免疫促進或抑制相關之疾病諸如全身红斑性狼瘡，及風溼病諸如纖維織炎。因此，此種化合物可輕易用為治療性之物質P拮抗劑，其可用於控制及/或治療哺乳類包括人類之任一種上述臨床症狀。式I化合物及其藥學上可接受之鹽可經口，非經腸或局部給藥。通常，此種化合物最期望劑置約1. One至約 1 50 Oig每日，雖然依欲治療患者之髏重及狀況及所選擇之給藥途徑而定可有必要之變化。但是，約〇. 〇7呢至約2 1昵每kg體重每日之劑量為最期望使用者。依欲治療之動物種類及其對該藥物之反應，以及所選擇之藥物配方種類及進行給藥之期間及間隔而可有變化。某些情況下，低於上述範圍下限之劑量更合適，而其他情況下，可採用較大劑量而無任何有害之副作用，只要此較大劑量先分成數個小劑置以於整日中給藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 体.· 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 30 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（29) 發明之化合物可單獨或與藥學上可接受之載體或稀釋劑組合藉上述三途徑之任一者給藥，此給藥可單或多劑進行。尤其，本發明之新穎療劑可依各種不同劑型給藥，即 ,其可與各種藥學上可接受之惰性載體組合成錠劑，膠囊，扁錠，Η劑，硬糖，粉末，噴劑，乳劑，軟菊r，栓劑，膣劑，凝膠，糊劑，洗劑，油膏，水性懸浮液，注射液，酊劑，糖漿等形式。此載體包括固體稀釋劑或填料，無菌水性介質及各種無毒之有機溶劑等。而且，口服之藥學組成物可適當甜化及/或調味。通常，本發明治療有效化合物在此類劑型中存在濃度約5. 0%至約70%重。就經。給藥言之，含有各種輔劑諸如微晶绻維素，檸檬酸鈉，碩酸鈣，磷酸二鈣各甘胺酸之錠劑可與各種崩解劑諸如澱粉（較好為玉米，馬玲薯或樹薯粉），藻酸及特定錯合矽酸鹽，以及造粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠及阿拉伯膠共同採用。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂，硫酸月桂酯鈀及滑石對製錠極為有用。類似之固體組成物亦可用為明膠膠囊中之填料；就此言之，較佳材料亦包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當懸浮水溶液及/或酊劑欲用於口服時，活性組份亦可與各種甜味或調味劑，色料或染料，及，若需要，乳化及/或懸浮劑以及，與稀釋劑諸如水，乙醇，丙.二醇，甘油及其各種组合物组合。就非經腸給藥言之，可採用本發明治療化合物在芝麻油或花生油中之溶液。水溶液若需要應適當缓衝，且先吏液髏稀釋劑等張。此種水溶液適於靜脈内注射。油液適於 r (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂· 經濟部中央標準居員工消费合作社印製本纸張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -31 - 81.9.25,000 2i4挪 A6 B6 經濟部中央標準局RX消费合作杜印製五、發明説明（30) 闊節内，肌内及皮下注射。所有此類溶液在無菌條件下之配方皆可藉熟習此技藝者已知之標準藥學技術輕易完成。此外，在治療皮虜之發炎症狀時亦可局部給予本發明化合物，且較好藉乳劑，膠劑，凝膠，糊劑，油膏等，依一般藥學實驗完成。 ~ 本發明化合物作為物質P拮抗劑之活性可由其在牛尾組織中受體部位上抑制物質p鍵結之能力決定，其採用輻射活性配體以藉自髏輻射照相顯現促激肽受體。本文所述化合物之物質P拮抗活性可使用在M. A. Cascieri et a 1 .,在 Journal of Biological Chemistry，Vo 1 . 258, p. 5158 (1983)所述之一般檢定法評估。此法實質上包括在上述單離之牛組織中決定降低在其受體上輻私標記物質P配髏5 0%量所需之各化合物濃度，由是産生各試驗化合物之特性IC5。值。此法中，牛尾組織由一 7 〇*〇冷凍機中移出並在5 0 體積）w./v.)之冰冷50mM Tris (即 trimethamine,其為2 —胺基_2—經甲基一1，3—丙二醇）鹽酸鹽缓衝劑，PH7. 7,中均質化。均質物在 30, 000XG離心20分鐘。Η粒再懸浮於50髏積 Tr i s缓衝劑中，再均質化，然後再在30, 000 XG離心20分鐘。片粒接著再懸浮於40體積之冰冷 5 0 m M Tr*is缓衝劑（ΡΗ7.7),其含有2 mM氯化鈣，2mM氣化鎂，桿菌肽，4 W g / m 又 1 e u p e p t i η，2 jtz g c h y m 〇 s t a t i η 及 2 0 0 g / > (請先閲讀背面之注意事項再瑣窝本頁) i裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -32 - 81.9.25,000

Si-1555 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（31 ) m又牛血清蛋白。此步驟完成组織配方之産製。接著以下列方式進行輻射配體鍵結法，即，添加 l〇〇wi試驗化合物至濃度lwM而啓動反應，接箸添加lOOwi輻射活性配體使最終濃度為0. 5mM,最後添加8 0 ◦ ϋ $如上産製之組織配方。最终體·'積為 1 . 0 m ί ,反應混合物經振盪並於室溫（約2 0它）培育20分鐘。使用細胞收取器過濾管中物，玻璃纖維濾器 (whatmanGF/B)以 5 0mM Tr i s 緩衝劑（pH 7. 7)洗滌四次，該濾器在進行過濾前先預浸2小時。然後在Beta計數器中以5 3%計數效率決定輻射活性，使用標準统計法計算I C 50值。本發明化合物用以控制各種精神病之抗精神病活性主要由其在天竺鼠體内抑制物質P誘致或物質P催動劑誘致過動之能力的研究決定。此研究先以對照化合物或適當本發明試驗化合物飼餵天竺鼠，然後經管腦内給藥以物質P 或物質P催動劑注射天竺鼠，之後測量其對該刺激之個別行動反應。本發明藉以下實施例說明。但是，己知發明不限於此實施例之細節。 •奮掄例1 1 一 N —環Η甚一 1 一茏某一2 — N’ _ Γ (2_申氬荣甚）甲基1 一 1 . 2_乃二胺 A · 2 —環Η某胺某笨乙睛 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) ·_裝_ 訂_ .^_ 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -33 - 81.9.25,000 A6 B6

經濟部中央標準局RX消费合作社印M 五、發明説明（32 ) 0.98 8(9.4«11111〇1)亞硫酸氫鈉在4 111又水中之溶液以在5 1115甲醇中之0.961115(9.4 111111〇1) 苯醛處理。形成之混合物冷卻至5 — 1 Ot：且以環己胺處理，彼時形成稠厚沈澱。反應混合物仍在約5 *0，以2分鐘逐部添加固體氰化鉀（〇. 16g, 9. 4mii〇l)。沈澱稠至阻礙攪拌並添加5m)2 1 : 1甲醇水以利於攪拌。反應混合物以16小時溫至室溫。然後過濾混合物並以甲醇一水洗滌産物，風乾。得到1. 6g (79. 6%産率 )上述標的産物N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3) δ 7. 5 — 7. 3 (m, 5H) * 4· 82 (s, 1 H ) , 2. 9-2. 8 (m, 1 H )， 2. 0 (d, 1 H , J = 1 2 Hz)，1. 75 — 1. 62 (m, 4H) , 1. 4-1. 0 (m, 6H) 〇 i3C NMR (75 MHz, CDCla) δ 135.56, 128,99, 128.91， 127. 29, 119. 35, 54. 87, 51. 68, 33. 87, 31. 94, 25. 95, 24. 66, 24. 27。IR CHClaA 2 2 2 0 cm_i。質譜 m/e 2 1 4 p +〇 B . 1 一N —璟P.某一 1 一茉某一 1 . 2 —乙二胺來自步驟A之上述化合物（200mg, 0. 94 mmol )在5m)2無水甲苯中之溶液冷卻至2〇·〇 — 10C間。攪拌混合物以4. 67m)2 (5當量，4. 76mm〇l)氫本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -34 - 81.9.25 000 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 線· A6 B6 214555 五、發明説明（33 ) 化二異丁基鋁（Dibal-H)在甲苯中之溶液處理5分鐘。反應混合物以薄層層析（t 1 c)偵測，以95 : 4 : 1二氯甲烷：甲醇：濃氫氧化銨水溶液洗提。2小時後，反應混合物以4. 6m5甲醇在0Ό逐滴添加於反應混合物驟冷。接著小1 0添加4. 6ini2水。反應混合樹'調至P Η 2 (使用鹽酸水溶液），然後以異丙醚洗滌。分離水層，以氫氧化鈉調至pH 1 2,之後以二氯甲烷萃取水相。有機層以飽和鹽水洗滌並以固髏硫酸鈉乾燥。未加工物質在矽膠上使用同於上述者之t1c溶劑混合物層析。得到 (請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印數 1 5 0 mg (74¾) 期望材料 0 2H N [M R :(30 0 Μ Η ζ $ C D C 1 3 ) δ 7 . 2 ：7 } _ -7 . 2 :2 (m 1 » 5 Η ) 9 3 • 7 6 (m f 5 H ) 3 • 7 6 (t > 1 H > J = 8 • 5 Η ζ ) f 2 • 8 0 ( d d t 1 H , j = 1 5 • 4 Η Ζ > J — 8 • 5 h Z ) 9 2 • 7 8 ( d d 9 1 Η 9 J = 1 5 h ζ 9 J = 8 • 5 H z ), 2 • 3 ( m 9 1 Η ) 9 1 • 9 5 (d f 1 H J = 1 0 H z ) » 1 » 6 9 ( b Γ s t 3 H ) 9 1 • 5 2 ( b r s t 1 Η ) 9 1 • 1 2 ( b r s 1 6 H ) o 1 3 C N M R ( 7 5 Μ Η ζ 9 C D C 1 3 ) δ 1 4 3 • 2 0 , 1 2 8 • 4 0 9 1 2 7 • 1 7 f 1 2 7 • 0 3 , 6 2 ♦ 0 9 9 5 3 • 4 3 9 4 9 • 2 0 9 3 4 . 7 9 » 3 3 • 0 8 * 2 6 • 1 6 9 2 4 • 7 8 o 質譜m / e 2 1 9 Ρ + 1 1 8 8 P 一 3 0 〇 •丨裝訂- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -35 一 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明（34 ) D · 1-N — 環己基一 1一笨基一2 — Ν’ 一 [ (2_ 一甲氩荣甚）田甚11. 2—乃二胺來自步驟 Β 之二胺（1 0 9 mg , 0 · 5 mm〇 1) 3 m 乙酸中，其中添加少量3A分子筛。混合物以8 5mg ( 0 . 6 2 5 mmo 1)茴香醛處理，接著逐部添加2_1 ling ( 1 . 0 mmol)三乙醛氧硼氫化鈉。反應混合物攢拌2小時。反應混合物過濾並在真空中蒸發。殘留物置入1 0m)2 IN 鹽酸（HCi)中並以乙醚萃取。分離水相且溶液 pH以2M氫氣化鈉（NaOH)調至12。水相以乙醚萃取，然後以鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析，使用97:2:1二氯甲烷：甲醇：濃氫氣化銨水溶液為洗提劑。得到7 0 mg ( 4 1炻）。 1H NMR (300MHz, CDC13) δ 7.33 (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁) 装. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 — 7 • 1 8 ( m f 7 H ) 9 6 • 8 8 (t 9 1 H t J = 7 • 4 Η Ζ ) 9 6 • 8 2 ( d t 1 H $ J = 8 • 0 Η Ζ ) 9 3 • 9 4 (d d t 1 H f J = 8 峰 0 6 H z » J = 5 • 5 0 H z ) 1 3 • 7 8 ( s 9 2 H ) t 3 • 7 3 ( S f 3 H ) t 2 • 7 6 — 2 • 6 4 ( m t 2 H ) $ 2 • 3 1 一 2 • 2 5 ( m $ 1 H ) 9 2 ♦ 0 0 一 1 « 5 3 ( m » 7 H ) 1 1 • 1 0 ( b r s » 5 H )O 1 3 c N Μ R ( 7 5 M H z » C D C 1 3 ) δ 1 5 7 • 6 1 1 4 3 • 6 9 9 1 2 9 • 8 2 » 1 2 8 • 3 3 f 1 2 8 • 1 3 t 1 2 7 • 2 1 % 1 2 6 • 9 2 9 1 2 0 3 4 9 1 1 0 • 1 4 » 本·紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） "36 - 81.9.25,000 Ψ 2ί45δδ 五、發明説明（35 ) Α6 _______Β6 5 9 . 0 9 , 5 6 . 2 4 f 5 5 .1 1 9 5 3 . 5 6 , 4 9 . 0 9 , 3 4 . 9 4 $ 3 2 .9 9 * 2 6 . 2 4 , 2 5 . 2 3 , 2 4 . 8 7 P P m O I R c H Cl 3 λ 1 6 0 0 (d ) ,1 4 5 0 c m -1 o 質譜 m / e 3 3 P * 1 〇 ~ 標的化合物之二鹽酸鹽藉70呢（0. 2 nmol)溶於乙醚中並以過量氯化氫（HCi2)飽和乙醚處理溶液而得。蒸發溶劑並在少量甲醇中溶解殘留物並以異丙醚沈澱後得到該鹽。Μ. p. 222 — 224t：。分析計算 C22H3〇N2〇*2HC1 ：C, 64. 23；H, 7. 84;H, 6. 81%。實驗：C, 63. 97; H,7.86;N,6.73%〇奮施例2 1 — N —環戊基一1 _苯基一 2 — N’ 一 Γ (2 —甲氣苯基）甲基1 —1. 2 —乙二胺此化合物藉同於例1之方法製得。NMR ( (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ΗΜοο 3

C D C 8 8 • 6 f )/ Η 7 9 m 7 1 7 - 4 3 • 7 δ Η

ζ Η 7 3 • 7 II

4 5 ,-709 )J · 8 · ζ » 3 · It Η ζ » 6 * Η )=) 4 Η J Η ,.X , un » 8 · Sim =8( * ( J II ooinco ,J 7qu6 Η*·(* 1 H 3 8 2 ，1 , 8 1 d ·* ) . 7 (d z 2 7 2 d H » 8 ( ) 2 .o 7 H · 6 8 5 3 ) , . . » z 丨 3 5 s H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -37 - 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明（36 ) b r s, 1H) , 1.80-1.20 (m,8H)〇 1 3 C Ν Μ R ( 7 5 Μ Η z 9 C D Cl 3 ) δ 1 5 7 • 5 9 1 4 3 • 1 6 > 1 2 9 .8 6 9 1 2 8 • 3 4 » 1 2 8 • 2 0 » 1 2 7 . 3 5 9 1 2 7 • 〇 5 » 1 2 0 • 3 5 » 1 1 0 . 1 4 9 6 1 • 0 7 9 5 7 • 1 4 9 5 5 • 8 8 , 5 5 .11, 4 9 • 1 2 $ 3 4 • 0 3 9 3 2 • 6 0 , 2 3 .82, 2 3 • 7 8 〇 I R C Η c 1 3 λ 1 6 0 5 ( d ), 1 4 5 0 C m -1 〇質譜 m / e 3 2 5 p * J o 高解析質 ( Η R Μ S ) 計算 C 2 1 Η 2 9 Ν 2〇 (ρ + 1 L ) 3 2 5 • 2 2 7 3 〇實驗 • 3 2 5 • 2 2 5 0 Ο 標的化合物之二鹽酸鹽如例 1 C 製得 0 M .Ρ ·= 2 2 3 — 2 2 4 t：〇分析計算 C 2 1 Η 2 S Ν 2〇 • 2 Η C ♦ • C 9 6 3 • 4 7 » Η 9 7 • 6 1 • Ν , 7 • 0 5 % 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 訂· 驗：C, 63. 46;H, 7. 61 ;N, 7. 02%〇奮施例3 1 一 N —丙基一 1 一苯基一 2 — Ν’ 一〔（2 —甲氣采基 )甲某]一1. 2—二乙二胺標的化合物依例1方法製得。NMR (3 0 0 MHz, C D C 1 j) δ 7. 34-7. 18 (m, 7H) , 6. 89 (dt, 1H, J=7. 39 Hz, J = 1 . 0 4 Hz),6.83(d,lH,J = 8.10 H z ) , 3 . 7 9 ( m , 2 H ) , 3 . 7 5 ( 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一 38 — 81.9.25,000 Α6 Β6 五 '發明説明（37 ) s,3H),3.74-3.70(m, lH), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2· 80-2. 67 (m, 2H) , 2. 43-2· 38 (m, 2H) , 1. 52—1. 40 (m, 2H), 0 . 8 9 3 - 0. 8 4 4 ( t , 3 H , J = 7. 37

Hz)0i3C N M R ( 7 5 MHz, C D C" 1 3 ) δ 157.62, 1 4 3. 0 7, 129.82， 1 2 8. 3 6, 1 2 8. 17, 127.30, 127.05, 120.35, 1 1 0. 17, 62. 88, 55. 88, 55. 13,49.69， 49. 21, 29. 72, 23. 42, 11. 85 p P m 〇 I R C H C 1 3 λ 1600(d), 1450cm-;。質譜 m/e 2 2 9 p +1 〇奮施例4 1一（R. S) —2— （R, S) —1一胺基一1一苯基一 2 — Γ (2 —甲氩）一荣甲胺基]丙烷經濟部中央標準扃R工消費合作社印製 A · 1 - ( R . S ) - 2- (R, S ) -1-1<[一酞_ 酿亞胺一1一苯基一2—硝基丙院酞醯亞胺（20. 0g, 135. 93 ππη〇1)在 40〇mj?乙醇中之溶液以9. 87g (149· 53 nmol)氫氧化鉀處理並攪拌1 5分鐘。混合物以 28. 80s (176. 71mm〇l) 1—苯基一 2—硝基丙烷處理且反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物以 72· 71g (1· 35 mmol) 固髏氣化銨驟冷並以 ί 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -39 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 2 \ 4 3 Ό 3 Α6 '__Β6___ 五、發明説明（38 ) lOOmi乙酸乙酯及1 500m5水稀釋。水層以乙酸乙酯（6X3 0 OmiH萃取。組合之有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘留物（黃漿）以250m)2異丙醚處理並攪拌5分鐘。濾出固體並以50mi?異丙醚然後3X60 m又乙醇洗滌，接著風乾。得到18. 35g含"有期望物質之單一異構物之僅摻雜酞醯亞胺之混合物。未加工物直接用於次一步驟。 B . 1- (R. S ) 一 2 — ( R . S ) -1-N -酞醯亞胺一1一茱基一2—胺某丙烷 1 2 5 g Raney鎳混合物（以水預洗至上清水溶液為中性（P Η 7 ))置入以氮排氣之5 0 0 m又 Parr瓶中。条統中添加2Oml甲醇，接箸9. 〇g來自前一步驟之未加工産物，混合物以200m)Z甲醇稀釋。混合物置於45psi氫氣下小時。薄層分析（tic)( 在二氛甲烷中5%甲醇）顯示原料已耗盡。以Celite® 濾除觸媒，濂液在真空中蒸發。殘留物以l〇〇m2=胃甲烷處理，此時殘留之酞醯亞胺沈澱。混合物再過滤一次且濾液在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析以二氛甲院中 5%甲醇洗提。得到2. 65g (%)標的混合物之單一異構物。1H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7 . 83-7. 80 ( 2 Η , m )，7 . 7 2-7. 67 (2H,m) , 7. 6 0 - 7. 56 ( 2 Η , m )， 37-7. 28 (3Η, m)，4. 90 - 4. 86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- 訂. %_ 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 A6 B6 _ 五、發明説明（39 ) (1 H , d, J = 1 Ο . 6 Hz) , 4 . 4 1- 4. 29 (1H, dq, J = 10. 6 H z , J = 6.4 Hz) , 1.44 ( 2 H , b r s ), 1. 10-1. 06 (3H, d, J = 6. 4Hz) 〇 C . 1 - ( R . S) — 2 - ( R . S ) -l-N-酞酿亞胺菜基一 2 —〔（2 —甲氣）笨基一甲胺某Ί 丙院· 來自步驟B之2. 18g (7. TTmmol)産物在 75mi2甲苯中之溶液以1. 〇6g (7. 77mm〇l) 2 一甲氣苯醛處理。形成之反應混合物在Dean-Stark水分離器上熱至回流16小時。反應冷卻至室溫並在真空中蒸發産生3.10g亞胺之黃色固髏，其直接使用而不純化 0JH N M R (2 5 0 MHz, CDC1.) δ 8 . 77 (s, 1 Η ) . 7 . 73 — 7. 69 ( m , 5 Η )7. 59-7. 54 (m, 2H) , 7. 39-

7 . 2 3 ( m , 5 H ) ,6.84-6.77 ( m , 2 H ),5. 50 ( d , 1 H , J = 1 0 . 7 h z ), 4. 93-4. 83 ( d q , 1 H , J = 1 0 . 7 Hz ，j = 6 . 4 Hz) . 3. 76 ( s , 3 H )， 1. 2 0-1. 1 7 ( d , 3 H , J = 6 . 4 Hz) 〇上述亞胺（3· 70s，7. 70 mmol)溶液攝取於70 m芡二氣乙烷中並以1· 64g (7· 70nB〇1)三乙醛氧硼氫化鈉處理。反應混合物攪拌5小時，並以薄層分 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) -·裝. 訂. 本紙張尺度適用中囿园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -41 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（40 ) (請先聞讀背面之注意事项再填寫本頁) 析（在二氣甲烷中1%甲醇）偵測。此時，添加1. 64 g三乙醛氧硼氫化鈉並再持缠攪拌16小時。反應混合物以3 0 Om j?飽和碩酸氫鹽水溶液驟冷且混合物以2體積二氣乙烷萃取。組合之有機層以鹽水溶液洗滌並以硫酸鎂乾燥。殘留在矽膠上層析，使用在己~烷中2 0%¾酸乙酯為洗提劑 9 産生 2 ♦ 5 9 g (8 4 %) 油 Ο N M R (2 5 0 Μ Η 2 t C D C 1 3 ) δ 7 . 8 1 7 • 7 8 ( m 9 2 H ) 9 7 • 7 1 一 7 • 6 6 ( m » 2 Η ) t 7 • 6 1 — 7 • 5 8 ( m f 2 Η ) » 7 • 3 5 — 7 • 2 5 ( m t 4 H ) > 7 • 2 1 一 7 • 1 3 ( m 9 2 Η ) t 6 • 8 4 一 6 • 7 8 ( d t 9 1 Η t J = 7 • 3 7 Η ζ * J = 1 • 0. H z ) 9 6 • 7 4 一 6 • 7 1 ( d > 1 Η 9 J = 8 • 1 7 H z ) 9 5 • 3 0 ( S $ 1 Η ) 9 5 • 0 9 一 5 • 0 5 ( d » 1 H 9 1 0 • 9 6 Η Ζ ) 9 4 • 2 2 — 4 • 1 5 ( d q 9 1 Η 9 J = 1 0 • 9 6 Η Ζ t J = 6 • 3 6 H z ) t 3 • 9 0 一 3 φ 6 8 ( d d t 2 Η 9 J = 1 3 • 0 H Ζ ) p 3 • 5 4 (s 9 3 Η ) » 1 • 0 5 — 1 • 0 3 ( d f 3 Η 9 J = 6 • 3 6 Η Ζ ) O D • 1 ( R $ ) ( R S ) 1 胺華 1 苯華 2 [ ( 2 甲氧 ) 苯甲胺華丙烷 2 • 3 8 S ( 5 • 9 4 mm 丨〇 1) 1 一 N 一酞醛亞胺 — 1 — 苯基 — 2 一 c ( 2 MB 甲氣）苯甲胺丙烷 » 步驟 C 所製本紙張尺度適用中國國私標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -42 - A6 B6 五、發明説明（41 ) ，在85mi乙醇中之溶液以281/ii (5. 94 mmol)水合肼處理且反應混合物熱至回流。2. 5小時後，混合物冷至室溫並攪拌過夜。反應混合物以1. 48mi2 (17. 8 mm〇l)濃鹽酸處理。過濾形成之懸浮液且濾液以經濟部中央標準屬员工消费合作社印製水稀釋 ( 2 0 0 m ίΐ ) 並以乙醚 ( 5 X 1 0 0 m ) 洗滌〇水層以 2 5 % Ν a 0 Η 溶液調至 P H 1 2 且碱相以乙酸乙酯 ( 3 X 1 0 0 m SL ) 萃取〇有機相以硫鈉乾燥並汽提成油 0 得到 1 • 1 8 g ( 7 3 % y i e Id) o 1 Η Ν Μ R ( 2 5 0 Μ Η ζ $ C « D C 1 3 ) δ 7 r 2 ! 6 »- 7 • 2 2 ( m 9 7 Η ) t 6 • 9 5 一 6 • 8 3 ( m 9 2 Η ) > 3 • 9 5 & 3 • 7 2 ( d d > 2 H » j = 1 3 • 3 Η z ) 9 3 • 7 7 ( s » 3 H ) 9 3 ♦ 7 3〔 d ( 〇 b S c ) > 1 Η ) $ 2 • 7 9 一 2 • 7 3 ( d q . 1 Η > J = 6 • 3 8 Η Ζ 9 J = 7 • 5 5 Η ζ ) 2 • 0 1 ( b r S t 3 Η ) 9 0 • 9 9 — 0 • 9 6 (d 9 3 Η » J = 6 • 3 8 Η ζ ) Ο I 3 C N Μ R ( 7 5 • 4 7 Μ Η ζ f C D C 1 3 ) δ 1 5 7 4 6 4， 1 4 4 • 6 7 » 1 2 9 * 8 8 » 1 2 8 • 3 9 9 1 2 8 • 3 2 9 1 2 7 • 9 7 9 1 2 7 φ 0 2 » 1 2 0 • 4 6 1 1 0 • 2 0 9 6 1 • 3 3 9 5 8 • 2 6 9 5 5 • 1 9 » 4 6 • 8 0 t 1 7 • 1 5 P Ρ m Ο I R ( C Η C 1 3 ) λ 1 6 0 1 9 1 4 8 7 9 1 4 6 1 c m 1 〇高解析質譜 ( Η R Μ S ) 計算 C I 7 H 2 2 N 2〇 (: Ρ + 1 ) • 2 7 1 • 1 8 1 0 3 Ο 實驗 • 2 7 1 • 1 8 0 2 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一43 _ 81.9,25,000 (請先閱讀背面之注意事項再塀寫本頁) 裝- 訂· %. S14咖 A6 ___ B6 五、發明説明（42 ) 二鹽酸鹽藉以在乙醚中之飽合氣化氫溶液處理上述二胺在乙醚中之溶液製得。蒸發混合物且殘留物於甲醇中，經玻璃毛過濾並由甲醇/乙醚再結晶。Μ. p. 244 — 245它。分析計算C, 59·48;Η, 7· 05;N ,8. 16。實驗：C, 59. 31 ;H, 7.—0 1 ;N ,8 . 0 0 〇窨旃例5 (1 R * , 2 S Μ —1 一璟己胺基一 1 -苯基一2 — 「（ (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) P. _田Μ) —芜田胺甚1丙烷 A . 1 R . 2 S ) 一 1~"翔基一1 —笼某一 2 一 Γ 裝 —田氩）一茱基一甲胺甚Ί芮饽 1 . 0 0 g ( 6 . 6 1 mmol) (1R，2S) —（一 )—正麻黃素及1· 12g (8. 26mmol) 〇 —菌香薛在20m5乙酸中之溶液以1· 5g3Α分子篩處理。混合物以2. 8g (13. 2 2 mmol)二乙醛氧硼氫化鈉以 0. lg增量處理20分鐘。反應混合物在氮氣氛室溫攪拌1 8小時。以薄層分析（以9 : 1二氯甲烷：甲醇洗提 )判斷反應完成，過濾混合物且濾液在真空中蒸發。殘留物攝於25m)2水中且混合物以IN HCP處理至pH 約3。水相以乙醚萃取2次（25min，然後以2N NaOH處理至PH12。水層再以乙醚（3x50m又 )萃取。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸乾。在矽膠上層析後（ 95%乙酸乙酷/5%三乙胺洗提）得到1· 1 Is ( 訂經濟部中央揉準局R工消费合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -44 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製五、發明説明（43) 6 2 % 産率 ) 之白色固髏 0 M • P • 8 4 一 8 6 t： o N Μ R (C D c 1 3 f 3 0 0 MHz ;) δ 7 r 3 9- 7 • 2 1 ( 7 H t m ) t 7 • 0 — 6 • 9 2 ( 1 H f t t J = 8 • 5 H Z ) $ 6 • 9 1 6 • 8 8 ( 1 H 9 d 9 J = 8 • 0 H z ) t 4 • 8 2 ( d » 1 H 9 J— = 4 • 0 Η z ) t 3 • 9 0 ( S t 2 H ) 9 3 • 8 2 ( S t 3 H ) 9 2 * 9 7 — 2 • 8 8 ( d q 9 1 H 9 J == 7 H z t J = 4 • 0 H z ) t 0 參 8 2 ( d > 3 Η 9 J = 7 H Z ) P P m 0 1 3 c N M R ( D E P T t C D C 1 3 , 7 5 • 4 7 M H z ) δ 1 5 7 • 7 4 ( S ) 9 1 4 1 • 6 5 ( s ) 9 1 2 9 • 8 6 ( d ) 9 1 2 8 • 5 0 ( d ) f 1 2 8 • 1 4 ( s ) 9 1 2 8 • 0 5 ( d ) f 1 2 6 • 9 3 ( d ) t 1 2 6 ♦ 1 2 ( d ) 9 1 2 0 • 4 9 ( d ) f 1 1 0 • 3 6 ( d ) 9 7 2 • 8 3 ( d ) 9 5 7 • 2 5 ( d ) 9 5 5 • 2 3 ( q ) 9 4 6 • 6 8 ( t ) » 1 4 • 7 7 (q ) P P m 〇 I R ( K B Γ ) λ 3 5 0 0 一 2 4 0 0 ( b r ) f 1 6 0 0 9 1 4 8 0 9 1 4 6 0 9 1 2 4 0 9 1 0 5 0 9 1 0 3 0 c m -1 〇 H R M S 計算 C 1 7 H 2 1 N 0 2 « * 2 7 1 . 1 ! 5 6 7 〇實驗 2 7 1 • 1 6 0 3 o B • ( 1 R S S ) 1 氣苯華 2 c ( 2 —甲氲荣甚）田胺某]丙烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂. 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一 45 _ 81.9.25,000 21455¾ A6 B6 五、發明説明（44) 例5A標的化合物之鹽酸鹽溶液像將2.lg ( 6. 82mm〇l) (1R，2S) —1—經基一1一苯基一 2 —〔（2 —甲氣）苯甲胺基〕丙烷添加於氯化氫（ HCi)在二氛甲烷中之飽和溶液中，接著在真空中蒸發製得。殘留物溶於0. 75mi? (10. 23mm"〇l)亞硫醛氣且混合物熱至回流。40分鐘後，反應混合物在真空中蒸發産生兩非對映異構物混合物之産物（2H NMR 測得2. 8:1)且此黃色固體直接用於D部分。 C. (1R. S. 2S)-1—氛一1一苯基一2- _[ (2 —田氬荣甚）甲胺Ί丙烷例5 Α標的化合物之鹽酸鹽溶液藉添加1 . 0 g ( 3. 69mm〇l) (1R, 2S) -1-羥基-1-苯基一 2 —〔（2 —甲氧）苯甲胺〕丙烷於HC$ (g)在二氣甲烷之飽和溶液中，接箸真空蒸發製得。殘留物溶於10 氣仿並冷卻至 5*0。0. 66gm (5. 53mm〇l) 亞硫醛氯在1 0m)2氯仿中之溶液經針筒缓慢添加於溶液且混合物溫至室溫。40分鐘後，反應混合物在真空中蒸發産生兩非對映異構NMR為44% : 55%) 混合物之産物且黃色固體直接用於D部分。 D . ( 1 R 2 S — 1 一瑗己胺基一 1 一苯基一 2 — Γ (2 —甲氬）荣审胺1丙烷先前所製之（1R, S, 2S) — 1 一氣一 1 一苯基本纸張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -46 ~ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) -裝· 訂. 經濟部中央標準居Λ工消费合作杜印髮 214555 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製五、發明説明（45) 一2 —〔（2 —甲氣）苯基一甲胺〕丙烷在乙醇中之溶液〔1. Og (3. 06 mmol)在 5m)2 中〕以 1. 05 m文（9 . 1 9 mmol)環己胺處理且反應混合物熱至回流 50分鐘。反應混合物冷卻至室溫，然後濾除少量白色沈澱。濾液在真空中蒸發，殘留物在膠上層析以'己烷：乙酸乙酯（7 : 3)洗提。收集少量，較極性之物質（80 呢）並溶於乙醚且以HC)2在乙醚中之飽和溶液處理。收集形成之膠狀固體並再於石油醚中調漿産生9 Omg二鹽酸鹽之淡褐色固體。Μ. P. 173 — 181*0 (分解）。 1 H NMR 游離碱（CDC13, 300 MHz) δ 7. 3 2-7. 14 ( m , 7 Η ) , 6. 88 ( t , 1 Η ,J = 7 Hz),6.78(d,lH,J = 7 Hz ),3. 78 (dd, 2H, J = 13 Hz) ,3. 8 2 C d ( o b s q ) , 1H〕, 3. 7 ( s , 3 H ), 2.76( quin, 1 H , J = 6 Hz) , 2 . 24-2. 12 (m, 1H) , 2. 0-1.46 (m, 7H) ,1. 19-1. 0 (m,4H) , 0. 98 (d, 3H ,J = 6 Hz) p p m 〇 13C N M R ( C D C 1 3 , 75.47 MHz) δ 157.67， 142. 84 ,129.85, 1 2 8. 5 3, 1 2 8. 15, 128. 08, 128. 02, 1 2 6. 6 3, 1 2 0. 30, 1 1 0. 09, 6 2 . 58, 56. 97 ,55. 05, 53. 63, 46. 82, 34. 97, 32. 96, 26. 30, 25. 29, 24· 91，衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -47 ~ 81.9.25,000 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_裝· 訂. 体‘ 214555 A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製五、發明説明（46) 16. 2, 14. 24ppm〇 IR (CHCla) λ 1600, 1450(：Γη-:ο HRMS C 23Η 32Ν 2〇 (未發現 Ρ*)。計算 ChHhNO: 164. 1075 。實驗：164. 1066。計算 CuHuN·· 188. 1439。實驗：188. 1441。_ 例6 — 1 9之標的化合物依例1方法製得。奮旆例6 1— N —環己基~~1~~苯基一 2 — N* — Γ (2 —甲氣~~ 5 —三氬甲氫苯基）申基1 一 1 . 2 —乙二胺 HRMS m / e 計算 C23N29N2O2F3: 422. 2174。實驗 422.21356。奮掄例7 1 一 N —吡咯某一 1一荣甚一 2-N’ 一 Γ (2 —甲氣苯某）甲基1一]. 2—乙二胺二翰酸鹽計算 C2〇N26N2〇*2HC1:C:62.66 ，H:7. 36，N:7. 31。實驗C:62. 26， H:7. 38，N:7. 33。奮掄例8 1 — Ν —甲甚一 1 一笨甚一 2 — Ν 一 Γ (2 一甲氣朱基 )串基1 -1. 2 — 7,二胺二鹽酸鹽計算 Ci7N22N2〇*2HCl:C:5 9.48 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 訂· % 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -48 - 81.9.25,000 214555 Αβ Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（47) ，H:7. 05， N:8.16。實驗C:59. 39, H :7. 25, N:8. 02。實施J!i a_ 1— N —苯甲基一 1 一苯基一2— Ν· — Γ (2 —甲氯菜基）甲基1-1. 2—乙二胺二鹽酸鹽計算 CuN2eN2〇*2HCl:C:65.87 ,H:6. 73,Ν:6· 68。實驗C:65. 63， H：6. 77, N：6. 64〇奮施例1 0 l-N—環辛基一1一荣基一2-N’ 一 Γ (2—甲氩苯基）甲基]一 Ί · 2-Zi二胺二鹽酸鹽計算 CwN34N2〇*2HC1:C:65.59 ，Η:8· 26,Ν:6· 37。實驗C:65. 60, H：8.19,N：6.20〇奮施例1 1 1_N-荣甚一 1 一荣某_2-N’ 一 f (2 —甲氩苯基 )甲基1 一1 . 2-7：二胺二镅酸鹽計算 C22NwN2〇*1HC1:C:71.63 ,Η:6· 83，Ν··7· 59。實驗 C:71. 26, H：6. 83, N：7. 65〇本紙張尺廑適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -49 ~ 81.9.25,000 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝- 訂. 214555 A6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B6_五、發明説明（48) 實施例1 21—N —茱某一 1 一茱基一 2 — Ν' — Γ (2 —申氬茱某 )甲基1一1. 2—乙二胺二額酸翰計算 C2〇N26N2〇*2HC1:C:62.66 ，H:7. 36，N:7. 31。實驗 C:6 2~. 26， Η:7· 48, Ν:7· 24。奮施例1 3 1 — Ν — (2 —金剛院基）—1 一苯基—2_Ν, — Γ ( 2 —甲氬笨甚）甲基Ί 一 1 . 2 —乙二胺二铺酸輛計算 C26N34N2〇*2HCl:C:67.38 ，H:7. 83,Ν:6· 04。實驗C:67. 23， H:8.04,N:6.10〇奮施例1 4 1一1^一（1.1一二甲乙基）一1一苯基一2 — 1^’一「（ 2 —甲氬茏甚）甲基Ί 一 1 · 2 —乙二胺二鹽酸鹽 2-HC1 鹽 mp = 155 - 157t!0 奮掄例1 5 1-N —環丙某二1一荣甚一 2—N· —〔（2 —甲氣苯某）甲某Ί 一 1 . 2—乃二胺二镰酸鹽 2 - H C 1 鹽 mp = 140-141t：。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -50 - 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製五、發明説明（49) 當施例1 6 1-N —異丙基一 1一荣基一 2— Ν’ 一 Γ (2 —甲氬荣基）甲甚Ί 一] . 2 —乙二胺二鹽酸翰計算 C:sN26N2〇*2HC1:C:61.45 ,H:7. 60，N:7. 54。實驗 C:61—· 19， H:7. 67, Ν:7· 520 奮施例1 7 l-N— (1—荣乙某）一1一荣基一2—Ν’ 一「（2 一甲氬笨基）甲基Ί 一1. 2—乙二胺二铺酸鹽 2 H C 1 鹽 mp-226 — 228它。奮施例1 8 1— N - (2 -鹿冰片甚）一 1 一苯基一2 — Ν’ 一〔（ 2 —甲氬笨甚）甲基Ί 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽計算 C23N3i>N2〇，2HCl:C:65.24 ，H:7. 62, N:6. 62。實驗C:65· 48, H：7. 95, N：6. 65〇奮施例1 9 1_N— (2 — 氣雜一二環「4. 4. 0]癸院）一 1一荣某一 2 一 Ν' — Γ (2 —甲氫茱基）甲基〕一1, 2 — 乙二胺二鹽酸鹽 HRMS m/e 計算 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 訂· .(.V· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -51 ~ 81.9.25,000 Α6 Β6 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製五、發明説明（50) 378· 2663。實驗 378.2702。奮施例2 Ο 1. 1 一二苯基一 2-N· — Γ (2 —电氩荣甚）田甚Ί 一 1 . 2 — 乙二胺 " A. 2. 2_二苯基一2—胺某乙睛 4. 0 5m (0. 0 3 mmol)三甲基甲矽烷氰在 20mi?無水苯中之溶液以0· 44gm (0. 00 1 mol )碘化鋅及 4. 63mi? (0. 028miM 二苯甲酮亞胺處理。反應混合物在室溫攪拌1 0m i η,彼時形成白色沈澱。反應混合物以溼乙醚驟冷並攪拌2小時。液相以飽和鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。殘留物由乙醚一己烷再結晶産生2. 4gm (38%)。 NMR (CDCla, 300 MHz) δ 7. 7 -7. 6 (m,4H) , 7.4-7. 28 (m, 6H) ;I3C NMR (CDC13, 75.5 MHz) δ 1 4 1. 2,128. 9, 1 2 8. 6, 1 2 5. 8, 12 3.4,60.8。 B . 1· 1 一二苯基一 1，2 —乙二胺 2, 2 —二苯基一 2 —胺基乙睛（1. 0g，0 . 0 0 4 8 )溶於6 m 5甲苯並冷卻至一2 0 t：。溶液以 19. 2m)2 (0· 0192m〇l ) 1M 氫化二異丁鋁（D i B a 1 _ Η )處理並在一 2 Ot：攪坪3小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ί裝· 訂· ^ 本紙張尺度適用中囿國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -52 - 81·9·25,000 A6 B6 五、發明説明（51) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 反應混合物以2· 0m义甲醇接著50m文水驟冷。反應混合物酸化至pH 1. 0且水相以乙醚萃取數次。殘留水相以2N氫氣化鈉溶液碱化至pH 1 3並以二氛甲院萃取。有機相乾燥並蒸發産生0. 946g (92%)期望物之油。 _ 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 7. 38-7. 15 (m, 1 0 Η ) , 3. 35 (s, 2 Η ) ； i3C NMR (CDC13, 75. 5 MHz )δ 147. 0, 128. 3, 126. 8, 126.6,62.1,52.4。 C . 1, 1 一二笨基—2 - Ν, - Γ (2 —甲氣苯基 )甲甚 Ί —1. 2 — 二胺先前製得之1, 1 一二苯基一 1, 2 —乙二胺（25 mg, 0. 118mm〇l)溶於 2mi?乙酸並以 44mg3A 分子篩處理。攪拌混合物以20mg (0. 147 mmol) 〇 — 箇香醚處理接著逐部添加25mg (0· 1 18nnc〇l)三乙經濟部中央標準屌R工消费合作社印製醯氧砸氫化鈉。反應混合物攪拌2小時，然後以20mi2 水稀釋，以2H HCJ2水溶液酸化至pHI並以乙醚萃取。水相以碩酸氫鈉水溶液碱化並以二氛甲烷萃取。有機相以鹽水洗滌並乾燥且蒸發。殘留物在氧化矽土層析並似 96:3:1 CH2Cl2:MeOH:NH4〇H 洗提〇得到39呢（68%)標的物N M R ( C D C 1 3, 3 0 0 MHz) δ 7.38-7.12 t 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -53 - 81.9.25,000 21455ο 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 Α6 __Β6_ 五、發明説明（52) (m, 12H) , 6. 90 (t, 1H, J = 7 Hz) ,6.8(d,lH,J = 8 H z ) , 3 . 8 ( s , 2 H ) , 3. 65 (s, 3 H ) , 3. 25 ( s , 2 H ) ;23C NMR (CDC13, 75. 5 MHz) δ 15 7. 6，1 4 7. 2, 1 2 9. 7, 1 2—8 . 3 , 1 2 8. 1, 126.7, 1 2 6. 5 , 120.3, 1 1 0. 1, 61. 1, 5 9 . 6, 5 5 . 0,4 9. 9 » HRMS 計算 C22NwN2〇 3 3 2.1 8 8 3 ;實驗 332.18684。例如2 0A — 2 2之標的化合物以例2 0所述之方法製得。奮施例2 0 A 1 . 1 一二荣甚一 2 — Ν’ 一 Γ (2 —甲氧苯基）甲基〕一 ].2—7,二胺二隳酸鹽計算 C22H24N2〇*2HCl*0.5H2〇: C:63. 77, Η:6· 57,N:6. 67。實驗 C:64. 03, Η:6· 72, Ν:6· 78 •奮施例2 1 1. 1 一二荣甚一 2 — Ν· — Γ (2, 5 —二甲氯苯基）田某1 一 1 . 2 —乙二胺 H R M S m / e 計算 ChHwNzO: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂. 4.· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -54 - 81.9.25,000 214555 A6 B6 五、發明説明（53) 363. 2066。實驗 363.20730。奮施例2 2 1. 1 一二荣基一 2 — N· — Γ (2. 4 —二甲氩荣基）甲甚Ί 一 1. 2—乙二胺 ~ 計算 C23H26N2〇2*2HCl : C ： 63.45,H:6.48,N:6.43。實驗 C: 63. 07, H：6. 36, N：6. 31〇例如2 3 — 2 8之標的化合物藉例1方法製得。奮施例2 3 1一環己基一1一1^一（6 — η—己醇）一 1一苯基一 2 一 Ν· —「（2 —甲氫荣基）甲基Ί 一1. 2 —乙二胺 ms m/e 4 3 9 ( p + 1 ) 奮施例2 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

甚己環 - N N 1 2 m sm 3 3 甚荣二某田荣氩甲

某丙荣 I 3 I N 某某田荣氩甲 1 2 •P /IV 7 5 4 e 5 2 例施曹 2

N 某戊璟

N 0 酸鞠二胺二丙 1 2 2 胺二 2 本紙張尺廑適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 55 ~ 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q .1-555 A6 ___B6_ 五、發明説明（54) 計算 C2SH34N2〇*2HCl:C:68.98 ，H:7.44，N:5.75。實驗 C:68.69 ,Η:7· 79, Ν:5· 47。奮施例2 6 " l—N - (2—茱乙基）一1一（3. 4 —伸甲二氬荣基 )—2 — N· — Γ (2 —甲氬笨基）甲某1 -1. 2 -乙二胺二鹽酸鹽計算 C25H28N2〇3*2HCl :C:62. 89 ，Η··6.33，Ν:5·87。實驗 C:62.90 ,Η：6. 09, Ν：5. 82〇啻施例2 7 1 一 Ν —環戊基一1一（2 —英基）_2 — Ν’ 一〔（2 一甲氬笨甚）甲基1 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽計算 C25H3〇N2〇*2HCl:C:67.11 ,Η:7·21，Ν:6.26。實驗 C:66.75 ,Η：7. 12, Ν：6. 07〇奮施例2 8 1—Ν —提 Η 某一 1 一揚 Ρ.甚 _2 — Ν，一 [ (2 — 甲氯茱甚）甲某Ί 一 1 . 2 —乙二胺二鹽酸鹽計算 ChHwN2〇 ♦ 2HC 1: C : 63. 3 0 ，Η:9.18,Ν:6·71。實驗 C:63.31 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝· 訂- ά· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -56 _ 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 9,1 4555 _Be_ 五、發明説明（55) ,H:9. 58, N:6. 72。例29—34之標的化合物藉例4方法製得。管旃例2 9 — (1R, S) —璟庚胺基一1一荣基一（2R, S)-Γ (2 —申氫荣某）甲胺Ί丙烷 HRMS m/e 計算 C 2 4 Η 3 5 N 2 0 ( F A B ,P+1) 367. 27492。實驗 3 6 7. 2 7 5 2 〇奮掄例3 0 (1R. —胺基一1一荣甚一（2R. S) — 〔（2 一串氬荣甚）用胺Ί丙烷 HRMS m/e 計算 C i 7 Η 2 3 N 20 ( F A B ，p+1) 271. 18103。實驗 2 7 1. 1 8 0 2 〇奮掄例3 1 M R. S) —（4 一吡喃基）胺基一 1 一苯基一（2R .S) — Γ (2 —甲氣荣甚）申胺]丙烷 HRMS m/e 計算 C 2 2 Η 3! Ν 2 Ο 2 ( F A B ，P+1)355.23854。實驗 3 5 5·2 3 9 1 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂· ·ν· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -57 - 81.9.25,000 214555 A6 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 ___B6_ 五、發明説明（56) 奮施例3 2 (1R. S)—頊己胺基一 1一荣基一（2R. S) — Γ (2 —甲氬荣基）甲胺]丙烷 Ms m/e (FAB) 353 (p + 1)"〇奮掄例3 3 MR. S) —璟戊胺基一 1一笨基一（2R，S) —〔 (2 —甲氬荣甚）甲胺甚]丙烷二鹽酴鹽計算 C22H3〇N2〇*2HC1:C:64.23 ，H:7. 84,N:6. 81。實驗 C:63. 83 ,H:7. 76, N:6. 71。奮施例3 4 (1R. S) —n—丙胺基一1一苯基一（2R. S) — Γ ( 2 —甲氳荣基）申胺基1丙烷 Ms m/e (FAB) 313 (p+1) 〇例3 5 — 4 2之標的化合物由例5方法製得。奮施例3 5 (1R. S) —環己胺基一 1 一苯基一（2R，_S_)_=_[ (2 —申氫荣某）甲胺基]丙烷二鹽酸鹽計算 C23HnN2〇 ♦ 2HC 1 · 0· 5,H2〇 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -58 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製 Α6 ___Β6_ 五、發明説明（57) C:63. 59, H:8. 12, N:6. 45。實驗 C:63. 29, H:8. 27, N:6. 24。奮施例3 6 (1R. S) — N-吡胳基一1 一荣基一（2R—. S ) -Γ ( 2 —申氫荣某）甲胺Ί丙烷二镅酸翰計算 ChH28N2〇*2HC1*0.5H2〇: C:62. 07, Η, 7. 69,Ν:6· 89。實驗 C ： 6 2 . 11, H:7. 82, N:6. 96。窨施例3 7 (1 R . S ) — N —哌啶某一 1 -荣基一（2 R，S )— 「（2 —甲氫荣甚）甲胺甚]丙烷 HRMS m/ e 計算 C 22Η 3 2 N 2 0 ( p + 1 ):339. 2429。實驗 339.2393。奮施例3 8 MR. —環戍胺基一 1一茱基一（2R, S) —〔 (2—甲氬茉襄）甲胺甚1丙烷 HRMS m/e 計算 C 22Η 3 2 N 2 0 ( p + 1 ):339. 2429。實驗 339.2421。富施例3 9 (1R. S) —環辛胺甚一 1 一茏基一（2R, S) —〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -59 - 81.9.25,000 ά JL d555 A6 B6 經濟部中央標準居β：工消费合作社印髮五、發明説明（58) (2 —甲氫荣某）甲胺某1丙烷二锞酸鞠計算 C25H35N2〇*2HCM:C:66.21 ，Η:8.45，Ν:6·18。實驗 C:65.88 ,Η:8· 78，N:5. 98。窨掄例4 0 MR. S) —丙胺甚一 1 一荣甚一（2R. S) —「（ 2 —甲氬荣甚）甲胺Ί丙烷 H R M S m / e 計算 CwHaeNsO: 312. 2195。實驗 312.2169。奮旃例4 1 (1. R. S)—甲胺—1 一苯基—（2R，S ) — Γ (2 一甲氯苯基）甲胺]一3—甲氣丙院 HRMS m/e 計算 ChH26N2〇2: 314. 1918。實驗 314.1718。奮掄例4 2 (1 R . S ) 一胺基一1一苯基一（2R，S ) — C (2 一甲氯苯基）甲胺Ί —3 —甲氣丙院 M s m/e.(FAB) 301 (Ρ + 1) 〇例43至46之標的化合物由例1方法製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丨裝· 訂· %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -60 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（59)奮施例4 3 經濟部中央標準局S工消費合作社印t 1 一 Ν 一環 P, 華一 1 一苯苹一 2 一 N « 一 Γ ( 2 一甲氧一 5 特丁苯基 ) 甲基 1 1 « 2 7, 二胺 2 Η N M R (c ：D C ：1 3 f 2 5 0 Μ Η ζ ) δ 7 • 3 5 — 7 • 2 2 ( m > 7 H ) » 6 • 7 8 Γ 'b r • d » 1 Η » J == 1 0 • 7 H Z ) 9 3 • 9 9 ( d d 9 1 H » J = 7 • 9 H Z 9 J = 6 • 4 H z ) 9 3 • 7 9 ( S $ 2 Η ) 9 3 • 7 2 ( s t 3 H ) 1 2 • 7 5 ( m f 2 H ) » 2 • 3 1 ( m » 1 H ) t 2 • 0 2 一 1 • 5 1 ( m 9 7 Η ) » 1 • 3 0 ( s 9 9 H ) 9 1 • 2 5 一 1 • 0 ( m » 3 Η ) Ρ P m o 1 3 C N M R ( c D C 1 3 t 7 5 . 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 4 2 » 1 4 3 • 5 5 t 1 4 2 • 9 8 9 1 2 8 • 3 4 f 1 2 7 • 2 0 t 1 2 7 • 0 0 9 1 2 6 • 9 4 9 1 2 4 • 6 2 t 1 0 9 • 6 7 9 5 8 • 9 3 » 5 6 • 1 5 f 5 5 • 1 7 9 5 3 9 5 4 1 4 9 • 3 8 » 3 4 • 9 1 » 3 4 • 0 4 f 3 2 • 9 4 f 3 1 • 5 5 9 2 6 • 2 1 » 2 5 • 1 7 t 2 4 • 8 2 Ρ Ρ m Ο I R (純） λ 3 3 0 0 ( W ) 9 2 9 4 0 f 1 6 1 0 ( w ) , 1 5 1 0 9 1 4 6 0 » 1 3 7 5 t 1 2 5 0 c m 1 〇質譜 m / e 3 9 4 ( P + ) 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. 線. 本紙張尺度適用中國囯家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -61 - 81.9.25,000 Ο 4 Λ /1555 Α6 Β6 奮掄例4 4 經濟部中央標準局霣工消費合作社印製五、發明説明（60) 1 一 Ν 一環己基一 1 一苯基一 2 一 N « 一 Γ ( 2 一甲氬一 5 異丙苯基 ) 甲基 Ί 1 « 2 乙二胺 7Η N M R (C D C 1 3 9 3 0 0 M H z ) δ 7 * 3 5 — 7 • 2 0 ( m I 6 H ) 1 7 • 0 6 (' b r .S » 1 Η ) f 6 • 7 7 ( d t 1 H t J = 8 • 6 H z ) » 3 • 9 6 ( d d » 1 H 9 J = 8 • 0 H z » J = 5 • 6 Η ζ ) t 3 • 7 5 ( S 9 2 H ) 9 3 • 7 1 ( s , 3 Η ) t 2 • 9 0 — 2 • 6 5 ( m 9 3 H ) 9 2 • 3 0( m 9 1 Η ) f 2 • 0 2 一 1 • 4 9 ( m t 7 H ) t 1 • 2 2 ( d 9 6 H > J = 6 • 9 H z ) t 1 • 2 5 一 0 參 9 5 ( m 9 5 H ) P P m 〇 1 3 C N M R ( C D c 1 3 t 7 5. 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 7 4 9 1 4 3 • 6 4 $ 1 4 0 • 7 0 $ 1 2 8 • 3 3 1 2 8 • 0 2 » 1 2 7 • 2 1 9 1 2 6 • 9 3 » 1 2 5 • 5 8 9 1 1 0 • 0 3 9 5 8 • 9 9 t 5 6 • 2 4 » 5 5 • 2 1 9 5 3 • 5 5 > 4 9 • 2 4 f 3 4 • 9 2 9 3 3 • 2 8 » 3 2 • 9 6 > 2 6 • 2 2 9 2 5 • 1 9 9 2 4 • 8 3 9 2 4 * 2 4 9 24. 22ppm〇 IR (純）λ· 3300 (W) , 2930， 1610 (W) , 1510, 1455, 1250cm Ο 質譜 m/e 380(p+)。〆本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -62 _ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂. .%.· 214555 A6 B6 五、發明説明（61) 經濟部+央標準局R工消費合作杜印製奮施例4 5 1 一 Ν 一環 ρ, 荸一 1 一苯蓽一 2 一 N t 一 Γ ( 2 一甲氧一 4 5 二甲苯基 ) 甲基 Ί 1 * 2 二綺 7Η Ν Μ R (C D C 1 3 f 3 〇 0 M H z ) δ 7 • 3 4 一 7 • 2 0 ( m 9 6 H ) f 6 • 9 3 ( s 9 1 H ) t 6 • 6 2 ( s f 1 Η ) 9 3 • 9 4 ( d d » 1 Η t J = 8 • 1 Η Ζ » J = 5 • 4 H z ) f 3 • 7 1 ( S 9 3 H ) 9 3 • 7 1 ( s • Ο b s c » 2 H ) f 2 • 7 3 ( d d » 1 Η > J = 1 1 • 7 Η z 9 J = 5 • 4 H z ) » 2 • 6 6 ( d d $ 1 Η » J = 1 1 • 7 H z » J = 8 • 1 Η ζ ) » 2 • 3 0 (m 9 1 H ) 9 2 • 2 3 ( s » 3 Η ) , 2 • 1 7 ( s f 3 H ) > 2 • 0 一 1 • 5 ( m 9 7 Η ) 9 1 * 0 7 ( m t 5 H ) P P m o X 3 C Ν Μ R (c D C 1 3 t 7 5 . 4 7 MHz) δ 1 5 5 • 6 5 t 1 4 3 « 7 9 t 1 3 5 • 9 9 9 1 3 1 • 3 1 9 1 2 8 • 3 0 9 1 2 7 • 8 5 f 1 2 7 • 2 5 » 1 2 6 • 8 7 9 1 2 5 • 5 1 9 1 1 2 * 0 2 9 5 9 • 1 0 9 5 6 • 2 7 t 5 5 • 2 9 9 5 3 • 5 7 9 4 8 • 7 7 f 3 4 • 9 5 f 3 2 • 9 7 9 2 6 ♦ 2 5 9 2 5 ♦ 2 3 f 2 4 • 8 8 9 1 9 • 9 3 9 1 8 • 7 0 Ρ Ρ m 0 I R ( 純 ) 入 3 3 0 0 ( W ) > 2 9 1 0 » - 2 8 4 0 9 1 6 1 0 ( W ) f 1 5 0 0 9 1 4 5 0 ( s h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -63 - 81·9·25,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂. ♦ A6 B6 五、發明説明（62) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ) 9 1 2 5 0 9 1 2 0 0 c m -I o 質譜 m / e 3 6 7 ( P + ) 〇菁旅例 4 6 1 — Ν 環 ρ, 荸 1 N 一 ( 6 _ 抨 p, 荸 ) 一 1' 一苯華一 P, Ν • r ( 甲氯苯華 ) 甲華 ] 1 « 2 7, 二胺 2Η Ν Μ R (C D C 1 3 f 2 5 0 M H z ) δ 7 • 3 0 — 7 • 1 7 ( m 9 7 H ) 9 6 • 9 2 ( t 9 1 Η t J = 7 • 4 Η Ζ ) 9 6 • 8 4 ( d 9 1 H 9 J — 8 • 4 Η ζ ) t 3 • 9 9 ( d d t 1 H » J = 8 • 8 H z 9 J = 5 • 7 Η Ζ ) 9 3 • 8 7 (d f 1 H 9 J = 1 3 • 3 H Ζ ) 9 3 • 7 6 ( S t 3 H ) > 3 • 7 5 (d > 1 H t J = 1 3 • 3 Η Ζ ) » 3 • 5 6 ( t 9 2 H 9 J = 6 • 5 H ζ ) » 3 • 1 0 ( d d f 1 H 9 J = 1 1 • 2 H z 9 J = 9 • 1 Η Ζ ) » 2 • 7 5 ( d d > 1 H » J = 1 1 • 3 Η Ζ 9 J = 5 • 7 H z ) f 2 • 6 0 — 2 • 2 5 ( m $ 5 Η ) 9 1 • 7 5 一 0 • 8 8 ( b r • m » 1 8 H ) Ρ Ρ m Ο 1 3 C Ν Μ R (c D C 1 3 i ,62. 9 1 D MHz) δ 1 5 7 • 5 » 1 4 1 • 5 f 1 2 9 • 9 > 1 2 8 • 2 9 1 2 8 • 1 9 1 2 7 • 9 9 1 2 6 • 8 9 1 2 0 • 2 9 1 1 0 • 0 9 6 2 • 4 t 5 6 • 8 » 5 4 • 9 9 5 0 • 6 9 4 9 • 2 9 4 5 參 9 t 3 3 • 0 9 3 2 ♦ 8 t 3 0 • 4 9 2 9 • 8 9 2 7 • 0 » 2 6 • 6 9 2 6 • 2 $ 2 6 • 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)笮4規格（210X297公釐） * 64 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

L -裝_ 訂· 線· A6 _____B6_ 五、發明説明（63) ,2 5. 6 p p m 〇 IR (純）λ 3000 (W) , 2940, 2870, 1620 (W) , 1500 (W) , 1460 ,1200 (br) , 1 0 4 0 ( b r ) c m 〇質譜（二鹽酸鹽）FAB 4 3 9 7 ( p "Γ) 〇 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

J _裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印t 本紙張夂度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐）一 65 一 81.9.25,000

Claims

中文申請專利範圍修正本民國82年7月修正種下式之化合物 R1 R2 N / • N R' R

R· HN、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i装經濟部中央樣準局貝工消费合作社印发式中R1爲氫，（Ci— c8)烷基或含有兩稠環之飽和（ Cs~c10)碳環系； R2爲氣或，或具下式之基 R8—(CH2).—— 基烷基C6) 羥 %3/ - 或1 氫 C 9 /\ 基自苯選爲個 8 3 R 至 Ulj 一―< ，經數意整任之可 6 其至， 2 基爲苯 m爲中 4 其 R 3 R - 或 1-氫 C 爲代取所基代取；之基中烷 .二/1 基鏈氧支甲或氟鏈三直及} 基 6 δ C 氧垸1- \J/ 4 C C 鹽之受接可上 ., 學基藥甲在苯物二合且或化 :基種氣苯此爲爲或 5 6 R R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 214555 A7 B7 C7 D7

六、申請專利範圍經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 2 • 如申請專利範圍第 1項之化合物 9 其中 R α 及 R 2之爲氫 0 3 • 如申請專利範圍第 1項之化合物其中 R 1 舄 ( C 1 — C S >) 烷基，R 6 爲苯基，R 4 爲單取代或二取代苯基，其 C 一 2 位置經 ( C 1 " - C 4 ) 燒氧基取代或 C — 5 位置經（ C 1 - -C 6 )燒基 > ( C 1 — C 4 ) 烷氧基或 — 氟甲氧基取代 J 或在C — 2 及 C — 5位置皆經取代，且 R 2 9 R 3及 R 5 各爲氫。 4 • 如申請專利範圍第 1項之化合物 > 其中該化合物選自： 1 — Ν — 環己基 — 1 一苯基一 2 — N ； — C ( 2 — 甲氧苯基 ) 甲基〕-1 J 2 一乙二胺 * 1 — Ν — 環己基 — 1 — 苯基— 2 — N > — ( 2 — 甲氧_ 5 — 三氟甲氧苯基 ) 甲基〕— 1 ， 2 乙二胺； 1 一 Ν — 吡咯基一 1 一苯基一 2 — N J 一 C ( 2 — 甲氧苯基 ) 甲基〕- 1 2 — 乙二胺 • 1 一 Ν — 甲基一 1 — 苯基一 2 — N 0 C ( 2 — 甲氧苯基）甲基 ) -1 ， 2 — 乙二胺； 1 — Ν — 環戊基 — 1 — 苯基一 2 — N ) — ( ( 2 — 甲氧苯基 ) 甲基〕一 1 y 2 一乙二胺 1 — Ν — 丙基- 1 — 苯基_ 2 — N ) C ( 2 — 甲氧苯基）甲基 ) —1 ， 2 — 乙二胺： 1 — Ν — 苯甲基 — 1 — 苯基一 2 — N ) — C ( 2 — 甲氧苯基 ) 甲基〕一1 2 — 乙二胺； r靖先"^背面之注意事颂再續寫本頁} .裝. 本紙張从適用中Η國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公货） 214555 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍經濟部中央梂準局R工消费合作社印紫 1 一 N —環辛基—1_苯基_2 —乙二胺； —苯基—2 —乙二胺；烷基）一 1 氧苯基）甲基〕 1 ， —N，一〔（ 2 —甲 1 氧苯基） N —環丁基—1 甲基〕一1 ，2 N — ( 2 —金剛〔（2 -甲 (2—甲氧苯基）甲基〕一1，2 N —( (2 —甲氧苯基 1 —N —環丙基—1 氧苯基）甲基〕一1 ，2 1 一 N _異丙基—1 氧苯基）甲基〕一 1 ，2 N，一〔 N —苯基—2 — N , —乙二胺：，1—二甲乙基）一1 一苯基一2 )甲基〕一 —苯基一 2 —乙二胺； —苯基一2 一乙二胺； 1 ， N N , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙二胺；〔（2 -甲〔（2 -甲 (1一苯乙基）一1—苯基一2— N，一〔甲氧苯基）甲基〕_1 ，2_乙二胺； —苯基—2— N，— —乙二胺； —N，-〔（ 2 —甲 —乙二胺； 1 一 N— (2 -原冰片基）—1 〔（2 —甲氧苯基）甲基〕一1，2 1— N —環己基一1 一苯基一2 氧一5 —特丁苯基）甲基〕一1 ，2 1 — N 一環己基一1 一苯基_ 2 — Ν’ 一 ((2 —甲氧一5 —異丙苯基）甲基〕—1 ，2 —乙二胺； 1 — N —環己基一1 氧一4 ，5 —二甲苯基） 1 — N -環己基—1 — N —（ 6 丨裝· —苯基一 2 甲基〕_ 1 基一2 —N〗一〔（2 —甲氧苯基） -N，-〔（ 2 -甲，2 —乙二胺； —羥己基）一1 一苯甲基〕一1 ，2 —乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）經濟部中央螵準局貝工消费合作社印製 A7 B7 C7 _____D7 六、申請專利範圍二胺。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲氣 ;R3爲氫或甲基；R5爲氫：R4爲苯基，其可任意經 1至3個各選自（Ci—Ce)烷基，（Ca— C4)烷氧基及三氟甲氧基中之取代基所取代；且R 6爲苯基。 6 _ —種藥學組成物，其用以治療或預防選自含有哺乳類發炎病症，焦慮，抑鬱或沮喪症狀，精神病，疼痛，變應性，慢性阻塞性氣管疾病，過敏性疾病，血管刺激疾病，纖維化及膠原症，反射交感性失癢，瘾性障礙，壓力有關之身體障礙，周邊神經病，神經痛，神經病理障礙，免疫促進或抑制相關之疾病，及風溼病之群之疾病，其包括治療或預防此種病況有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，及藥學上可接受之載體。 / ;·—種藥學組成物，其用以在哺乳類之受體部位上捨抗物質P之作用，其包括物質P受體拮抗有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載體。 8 · —種下式之化合物 ----------------ί -------裝------玎, (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

式中R4爲苯基，其可任意經1至3個選自（Ci— C6) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 214555_^ 六、申請專利範圍烷基，（Ca—Cd)烷氧基及三氟甲氧基中之取代基所取代；R3爲氫或（Ca— C6)直鏈或支鏈烷基： R6爲苯基或二苯甲基。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝· -11. 經濟部中央樣準局Λ工消费合作社印34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公藿）附件一A:第81107689號專利申請案中文補充數據 82年4月呈鍵結數據 1-N-環己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=120nM 1-N-環己基-1-苯基-2-ΪΓ-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺...Ki= 53ηΜ· 1-Ν-吡咯基-1-苯基-2-Ν'-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=150nJC^ 1-N-甲基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺...................Ki=211nM 1-N-環戊基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=276nM 1-N-丙基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺...................Ki=3.4/iM_ 卜N-苯甲基-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.......43%抑制@ ΙΟρΜ* 1-N-環辛基-1-苯基-2-F-K2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺................Ki=7.75^M* 1-N-環丁基-1-苯基-2-F-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.................Ki=550^M' 1-Ν-(2-金剛烷基）-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.25%抑制@ IOjuM* 1-N-(1，1-二甲乙基）-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.........Κί=940μΜ_ 卜Ν-環丙基-1-苯基-2-Ν’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.......28%抑制@ lO^uM' 1-N-異丙基-1-苯基-2->Γ-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺................Ki=3.35pM_ 苯乙基）-1-苯基-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]-1，2-乙二胺...28%抑制 @ 10卩M· 1-Ν-(2-原冰片基）-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺...........Κί=2.7μΜ* 1-Ν-環己基-1-苯基-2-Ν’-[(2-甲氧基-5-第三丁基苯基）甲基]-1,2-乙二胺....Ki= 46μΜ 1-Ν-環己基-1-苯基-2-V-[(2-甲氧基-5-異丙苯基）甲基]-1,2-乙二胺........Ki= 18/ιΜ 214555 1-N-環己基-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基-4,5-二甲苯基）甲基]-1,2-乙二胺......Ki= 36juM- 1-N-環己基-1-Ν-(6-羥己基)-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧基）甲基]-1,2-乙二胺....Ki= 40/.M·- 其他之式I化合物包括以下： 1-N-苯基-1-苯基-2-ΙΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺 ......1%抑制 @ 10/ιΜ* 1-Ν-(2-氮雜-二環[4.4.0]癸烷)-l-苯基-2-r-[(2-甲氧苯基）甲基]- l，2-乙二胺..........................................25% 抑制 @ lO^uM' 1,1-二苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺........................Ki=3.0^M 1-N-環己基-1-Ν-(6-正己醇）-1-苯基-2-ΪΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]- 1.2- 乙二胺....................................................Ki= 1-N-環己基-1-Ν-(3-苯丙基）-1-苯基-2-N’-[(2-甲氧苯基）甲基]- 1.2- 乙二胺....................................................Ki=160^M' 3,3-二苯基-2-[環戊基-1-以-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-丙二胺.............Ki=133^M l-N-(2-苯乙基）-1-(3,4-伸甲二氧苯基）-2-ίΓ-[(2-甲氧苯基）甲基]- 1.2- 乙二胺...........................................2% 抑制 @ 10;ιΜ· 1-Ν-環戊基-1-(2-萘基）-2-r-[(2-甲氧苯基）甲基乙二胺...12%抑制@ ΙΟ^Μ" 1-N-環己基-1-環己基-1-Ν’-[(2-甲氧苯基）甲基]-1,2-乙二胺.....34%抑制@ ΙΟ^Μ' 卜胺基-1-苯基-2-[(2-甲氧基)苯甲胺基]丙烷.............................Ri=4.4yuM' (1R_, 2S_)-1-環己胺基-1-苯基-2-[(2-甲氧基)苯甲胺基]丙烷..............Kid.^uM (1R, S)-胺基-1-苯基(2R, S)-[((2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷.................Ki=4.4yuM* (lR,S)-(4-吡喃基)胺基-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷..1%抑制@ lO^uM (1R，S)-環己胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷...............Ki=241/iM (1R,S)_環戊胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷二盛酸篮.............................................48%抑制@ ΙΟ^Μ* (1R,S)_正丙胺基-1-苯基-(2R,S)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷.....32%抑制@ ΙΟ^Μ' (1R,S)-環己胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷二瘟酸盘.......Ki-1165^ (1R,S)-N-吡咯基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺S]丙烷二搓酸疸.............................................22%抑制@ ϊμϋί' (1R,S)-N-哌啶基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷............... (11?，5)-環戊胺基-1-苯基-(23,1〇-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷...............Ki=550^M* (1R,S)_環辛胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷二笾酸盘.......Ki=260juM* (1R,S)-丙胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]丙烷.......53%抑制@ ΙΟ^Μ' (1R,S)-甲胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]-3-甲氧丙烷0%抑制@ ΙμΤ (1R,S)_胺基-1-苯基-(2S,R)-[(2-甲氧苯基）甲胺基]-3-甲氧丙烷..23%抑制 @ ΙΟ^Μ' 3