PL164203B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164203B1
PL164203B1 PL91293390A PL29339091A PL164203B1 PL 164203 B1 PL164203 B1 PL 164203B1 PL 91293390 A PL91293390 A PL 91293390A PL 29339091 A PL29339091 A PL 29339091A PL 164203 B1 PL164203 B1 PL 164203B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
groups
formula
Prior art date
Application number
PL91293390A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293390A1 (en
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL293390A1 publication Critical patent/PL293390A1/xx
Publication of PL164203B1 publication Critical patent/PL164203B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amino- piperydyny o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe (C1 - C6)alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, grupe (C 3 -C 7 ) cykloalkilowa, w której jeden z atomów wegla moze byc ewentualnie zastapiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupe arylowa wybrana z grupy obejmu- jacej grupe fenylowa 1 naftylowa, grupe heteroarylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe indanylowa, tieny- lowa, furylowa, pirydylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tnazolilowa, tetrazolilowa i chinolilowa, grupe fenylo-(C2-C6) alkilowa, grupe benz- hydrylowa i benzylowa, przy czym kazda z wymienio- nych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup feny- lowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilowej i benzhydrylowej moze byc ewentualnie podstawiona jed- nym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezalezme z grupy obejmujacej chlorowiec, grupe nitrowa, (C1- C6 ) alkilowa, (C1-C6) alkoksylowa, trifluorometylowa, aminowa, (C1 -C6) alkiloaminowa, (C1 -C6)-alkilo-O-C- /O /-, (C1 -C6-aIkilo-O-C /O/-(C 1 -C6)-alkilo wa-, (C1 -C6)- alkilo-C/O/- O-, (C1 -C6)-alkilo-C/0/-(C1 -C6 )alkilo-0- , (C1 -C6)-alkilo-C/O/-, (C1 -C6)-alkiloC/O/-(C 1-C6)- alkilowa, di-(C1 -C6)-alkiloaminowa, -C /O//N H (C 1 -C6)- alkilowa, (C1 -C6) alkilo-C/O/-NH-(C1 -C6)-alkilowa, -NHC/O/H oraz -N H C/O/-(C 1 -C6)-alkilowa, Wzór 1B PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny wykorzystywanych w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu i zapobieganiu stanom zapalnym i zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego. Farmaceutycznie czynne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami substancji P.
Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydów z grupy tachykininy, przy czym ta ostatnia nazwa związana jest z ich bezpośrednim działaniem pobudzającym tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmakologicznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki i po raz pierwszy wydzielonym z jelita, o charakterystycznej sekwencji aminokwasów przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer, nr 4 680 283. Znaczny udział substancji P i innych tachykinin w fizjopatologii licznych chorób jest wystarczająco udokumentowany. Tak np. ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu się bólu lub w przypadku migreny [patrz B.E.B. Sandberg i inni Journal of medical Chemistry 25,1009 (1982)], a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia. W chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach reumatycznych, takich jak zapalenie tkanki łącznej, oraz w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodzejące zapalenie jelit i choroba Cron itp. [ patrz D.Regoli w „Trends in Cluster Headache“ wyd. F. Sicuteri i inni. Elsevier Scienti fic Publishers. Amsterdam, str. 85-95 (1987)].
W ostatnich latach przedsięwzięto pewne próby otrzymania antagonistów substancji P i innych tachykininowych peptydów w celu skuteczniejszego leczenia zaburzeń i chorób wymienionych powyżej. Do tej pory opisano kilka takich antagonistów, przy czym są to zasadniczo substancje o charakterze peptydów o wiele za mało trwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć w praktyce jako środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Wady tej pozbawione są natomiast antagonisty niepeptydowe wytwarzane sposobem wedug wynalazku, które są o wiele trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki wspomniane powyżej.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C3-C7) cykloalkilową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, grupę fenylo-(C2-C6-alkilową, grupę benzhydrylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych ingeteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilowej i benzyhydrylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-C6) alkilową, (C1-C6) alkoksylową, trifluorometylową, aminową, (C1-C6) alkiloaminową, (C1-C6)-alkilo-O-C/O/-, (C1-C6)-alkilo-O-C-/O/-(C1-C6>-alkilową-, (C1-C6)4
164 203 alkilo-C/OZ-O-, (Ci-Ce>alkilo-C/O/-(Ci-C6)-alkiło-O-, (Ci-C6)-alk.ilo-C/OZ-, (Ci-C6>alkiloC/O/-(Ci-C6)-akilową, di-(Ci-C6)-alkiloaminową, -C/OzNH-(Ci-C6)-alkilową, (Ci-C6)-alkiloC/O/-NH-(Ci -C6)alkiiową, -NHC/O/H oraz -NHC/O/-(Ci -C6)-alkilową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (Ci-C6)alkilową, albo też R2 i Rs wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgła może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podsta wnikami, a grupa (C3-C7) cykloalkilową może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-C6) alkilową, (Ci-C6) alkoksylową, metylową, trifluorometeylową, aminową, (Ci-C6) alkiloaminową, -C/O/-NH-(CiC6)-alkilową, (C1-C-)ałkllo-C/O/-NH-(C1-C6)-aίkIiooą, -NHC/O/-H i -NHC/O/-(Ci-C6> alkilową, a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso /= O/, nitrylową, (Ci-Ce)-alkiloaminową, di-(Ci-Ce)alkiloaminową, (Ci-Cej-alkoysylową, (Ci-CalaikilO-O-C/O/-, (Ci-Cej-anolO-O-C/O/CCi-(-)alkilową, (Ci-C6>alkilo-C/OZ-O-, (C1-C-)alkilo-C-/O/-(C1-C-)-alkilo-O-, (Ci-C6)-alkilo-C/O/-, (Ci-C6)^alkilo-C/O/-(Ci-C6)-alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (b) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-C6)-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-C6) karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (c) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (d) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel w grupie (CH2)m może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym lub potrójnym węgiel-węgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, R6 oznacza grupę o wzorze NHC/OZR9, NHCH1R9, SO2R9 lub jedną z grup wymienionych powyżej; w określeniach grup R2, r4 i r7, r8 oznacza grupę oksiminową (= NOH) lub dowolną z grup wymienionych powyżej w określeniach grup r2, R4 i r7, r9 oznacza grupę (Ci-Cej-alkilową, atom wodoru, grupę fenylową lub fenylo-(Ci-C6)-alkilową, pod warunkiem, że (a) gdy m równe jest zero, to r8 nie występuje, (b) żadna z grup R4, r6 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R , (c) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (C1-C6)-alkilooą, albo też R4 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-C6)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (d) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (e) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji „6“ pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do kwasów, które stosuje się do wytarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z wymienionymi związkami zasadowymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie tolerowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, głikonian, sacharynian, beznoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamionian (to znaczy i ,i'-metylenobis/2hydroksy-3-naftoesan).
164 203 5
W stosowanym znaczeniu określenie „chlorowiec, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza atom chloru, fluoru,'bromu i jodu.
W stosowanym znaczeniu określenie „grupa alkilowa, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą prosty lub rozgałąziony łańcuch lub ugrupowanie pierścieniowe, albo ich kombinację.
W stosowanym znaczeniu określenie „jeden lub więcej podstawników dotyczy liczby od 1 do maksymalnej liczby możliwych podstawników, w oparciu o ilość możliwych miejsc wiązania.
Korzystnymi związkami o wzorze 1B są te, w których R4, R5, R6 i R7 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę 2-metoksyfenylową, w której grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona chlorem, fluorem, grupą metylową, (Ci-C6)-alkoksylową lub triflurometylową, m równe jest 0.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dyszrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimer'a, demencja związana z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, zawierających związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Feynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń zrzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym również ludzi, polega na tym, że podaje się ssakom związek o wzorze IB lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym.
Środek farmaceutyczny antagonizujący działanie substancji P u ssaków, w tym również u ludzi, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób antagonizowania działania substancji P u ssaków, w tym również ludzi, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotrans6
164 203 misji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1B lub jego farmaceuTtycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim zaburzeniom.
Związki o wzorze 1B zawierają centra chiralne i w związku z tym występują w różnych formach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wszelkich izomerów optycznych oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1B, a także ich mieszanin.
Związki o wzorze 1B mogą być identyczne z przedstawionymi, ale mogą mieć również jeden lub więcej atomów wodoru lub węgla zastąpionych ich izotopami radiacyjnie znaczonymi. Takie radiacyjnie znaczone związki przydatne są jako środki badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych oraz w próbach wiązania. Do konkretnych zastosowań w badaniach należą próby wiązania radiacyjnych ligandów, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo, a do konkretnych zastosowań diagnostycznych należą badania nad receptorem substancji P w mózgu ludzkim oraz nad wiązaniem in vivo w tkankach odpowiedzialnych za stany zapalne, np. komórkach typu odpornościowego lub komórkach mających istotne znaczenie w zaburzeniach typu zapalnej choroby jelita grubego. Do radiacyjnie znaczonych form związków o wzorze 1B należą związki zawierające jako izotopu tryt i C14.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny o wzorze 1B określonym wyżej, który polega na redukcji związku o wzorze 9, w którym R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8 i m mają podane wyżej znaczenie i na ewentualnym poddaniu otrzymanego związku o wzorze 1B reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Sposób według wynalazku ilustrują schematy na rysunkach, w których przedstawiono nie tylko otrzymanie związku o wzorze 1B ale całą sekwencję reakcji od prostych substancji wyjściowych do związku wyjściowego stosowanego w sposobie według wynalazku w schematach R2, r3, r4, r5, R6, r7, r8 i m mają znaczenie podane wyżej.
Na schemacie 1 przedstawiono wytwarzanie związku o wzorze 6, które polega na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5-C/O/-R2 w obecności octanu amonowego, w polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol, kwas octowy lub dimutylosulfotlunuk. Odpowiednie są temperatury od zbliżonej do pokojowej do około 150°C., z tym, że korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W reakcji tej uzyskuje się w wyniku wewnątrz cząsteczkowej kondensacji związek o wzorze 3 (Von M. Munlstadt i B. Schulze, J. Prak.Chem., 317, 919 (1975)).
Produkt kondensacji o wzorze 3 przekształca się następnie, w reakcji Nefa, w oksym o wzorze
4. Reakcję można przeprowadzić z wykorzystaniem takich reagentów jak uwodniony chlorek Ti/III/, nadmanganian potasowy, kompleks pirydyna/h^e^k^sa^metylofosforamid z pięciotlenkiem molibdenu, disiarczek tributylofosfinodifenylu lub ozon, w obecności zasady. Odpowiedni zakres temperatur wynosi od około -100 do około 0°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się barbotując ozon przez mieszaninę reakcyjną w obecności tert-butanolanu potasowego w temperaturze około -78°C, po czym reakcję przerywa się dodając do mieszaniny reakcyjnej chlorowodorek hydroksyloaminy w temperaturze otoczenia.
164 203
Oksym o wzorze 4 redukuje się następnie uzyskując izomery cis i trans związku o wzorze 5. Do odpowiednich środków redukujących należy układ nikiel Raney'a/wodór, układ 10% pallad na węglu/wodór oraz amalgamat glinu, a korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem niklu Raney'a w etanolu pod ciśnieniem wodoru około 0,3 MPa, w temperaturze około 25°C. Reakcję można również prowadzić w temperaturze około 10-50°C pod ciśnieniem około 0,1-1,0 MPa.
W wyniku redukcyjnego aminowania mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 5 uzyskanego w poprzednim etapie, za pomocą cyjanoborohydryny lub triacetoksyborowodorku sodowego oraz związku o wzorze R3CHO uzyskuje się mieszaninę izomerów cis i trans związku o wzorze 6. Reakcję tą prowadzi się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub niższy alkanol w temperaturze około 0-30°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, a korzystna temperatura reakcji wynosi 25°C. Korzystne jest również, aby pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od około 4 do około 5. Uzyskane w ten sposób izomery cis i trans związku o wzorze 6 można łatwo rozdzielić metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% metanolem w chlorku metylenu.
Na schemacie 2 przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze 1B ze związków o wzorze 6 otrzymanych według schematu 1. W pierwszym etapie zasadowy atom azotu w substancji wyjściowej blokuje się grupą taką jak grupa tert-butoksykarbonylowa (Boc), trifluoroacetylowa, karbobenzyloksylowa lub karbetoksylowa, w wyniku reakcji odpowiednio z diwęglanem di-tertbutylu, bezwodnikiem trifluorooctowym, chloromrówczanem benzylu lub chloromrówczanem etylu: korzystna grupa blokująca, tert-butoksykarbenzylowa, przedstawiona jest na schemacie 2. Reakcję substancji wyjściowej z diwęglanem di-tert-butylu przeprowadza się zazwyczaj w rozpuszczalniku polarnym, takim jak THF, dichlorometan lub chloroform, w temperaturze od około 0 do około 100°C. Korzytnym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan, a korzystną temperaturą jest temperatura pokojowa. Reakcję prowadzi się zazwyczaj przez około 0,5-72 godziny. W reakcji uzyskuje się związek o wzorze 7 o takiej samej strukturze stereochemicznej jak substancja wyjściowa.
Uzyskany w ten sposób związek o wzorze 7 poddaje się następnie reakcji ze związkiem o wzorze X-(CH2)m-Re, w którym Re oznacza atom chlorowca lub CH3SO2O-(CH2)m-Re, z wytworzeniem związku o wzorze 8 o takiej samej strukturze stereochemicznej. Zarówno w związku X-(CH2)m-R® jak i CH3SO2O-(CH2)m-R6, jeden z atomów węgla w grupie (CHi)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, a ponadto jedno z pojedynczych wiązań węgiel-węgiel może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel lub wiązaniem potrójnym węgiel-węgiel.
Następnie ze związku o wzorze 8 usuwa się grupę blokującą w wyniku jego reakcji z kwasem takim jak kwas solny, kwas trifluorooctowy lub kwas nadchlorowy, uzyskując związek o wzorze 9 o takiej samej strukturze stereochemicznej. Jako odpowiednie rozpuszczalniki w tej reakcji stosuje się rozpuszczalniki polarne, takie jak chlorek metylenu, dioksan, eter lub THF, a korzystnie dioksan. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od około -10 do około 50°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, przez około 0,5-24 godziny.
W wyniku redukcji tak uzyskanego związku o wzorze 9 uzyskuje się związek o wzorze IB, o takiej samej strukturze stereochemicznej. Do odpowiednich środków redukujących należy dimetylosiarczek borowodoru w tetrahydrofuranie („THF), wodorek litowo-glinowy, borowodór w THF oraz układ borowodorek sodowy-chlorek tytanu (IV). Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując dimetylosiarczek borowodoru w THF. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 150°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1B wytwarzać można, poza sposobami przedstawionymi na schematach 1 i 2 i opisanymi powyżej, także z innych związków o wzorze 1B modyfikując łańcuch boczny zawierający R6 i R8. Odpowiednie modyfikacje wykonuje się sposobami powszechnie znanymi.
Inne związki, o wzorze 1B, których wytwarzania nie opisano szczegółowo w części doświadczalnej poniżej, otrzymywać można z wykorzystaniem kombinacji opisanych wyżej reakcji. W sposób oczywisty dla specjalistów.
W każdej z reakcji opisanych lub przedstawionych na schematach ciśnienie nie odgrywa istotnego znaczenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zasadniczo dopuszczalne są ciśnienia od
164 203 około 0,05 do 0,5 MPa, z tym że dla wygody reakcje prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem normalnym, około 0,1 MPa.
Nowe związki o wzorze 1B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako antagonisty substancji P, to znaczy wykazują one zdolność antagonizowania działania substnacji P w obrębie jej receptora u ssaków i z tego względu mogą działać jako środki terapeutyczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób u wymagających tego ssaków.
Związki o wzorze 1B mają charakter zasadowy i z tego względu mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek sole takie muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, aby można je było podawać zwierzętom, często w praktyce korzystne jest wydzielanie związku o wzorze 1B z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie będącej solą farmaceutycznie dopuszczalną, a następnie przekształcenie jej ponownie w związek w postaci wolnej zasady w wyniku obróbki alkalicznym reagentem, po czym przekształca się wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku łatwo wytwarza się i działając na zasadowy związek zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo uzyskuje się pożądaną stałą sól.
Związki o wzorze 1B i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działanie wiążące receptor substancji P i z tego względu odgrywają rolę w leczeniu i zapobieganiu wielu różnym stanom klinicznym, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub jest ułatwione w wyniku obniżenia neurotransmisji z udziałem substancji P. Do stanów takich należą choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenia jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu odechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia oraz motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba AJzheimer'a, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Związki te można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z wyżej wymienionych stanów klinicznych u saków, w tym również u ludzi.
Związki o wzorze 1B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podawać można doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W zasadzie związki te podaje się najkorzystniej w dawkach w zakresie około 5,0-1500 mg/dzień, choć oczywiście mogą wystąpić pewne wahania w zależności od stanu leczonego osobnika oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Najkorzystniej stosuje się jednak dawkę w zakresie około 0,07-21 mg/kg wagi ciała/dzień. Mogą oczywiście wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego reakcji na dany lek, a także od wybranego rodzaju środka farmaceutycznego oraz okresu czasu i przerw w podawaniu leku. W pewnych przypadkach bardziej odpowiednie będą dawki o poziomie poniżej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach możliwe będzie stosowanie większych dawek bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki podzieli się najpierw na szereg mniejszych dawek podawanych w ciągu dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, trzema uprzednio wspomnianymi sposobami, przy czym podawanie takie może obejmować dawki pojedyncze lub wielokrotne. W szczególności nowe środki lecznicze podawać można pod wielu różnymi postaciami, tak że można łączyć je z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami uzyskując tabletki, kapsułki, pastylki, pigułki, pastylki do ssania, proszki, środki w aerozolu, kremy, balsamy, czopki, galaretki, żele, pasty, płyny, maści, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Do stosowanych nośników należą stałe rozcieńczalniki lub napełniacze,
164 203 sterylne ośrodki wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Doustne środki farmaceutyczne można ponadto odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowozapachowe. W zasadzie zawartość terapeutycznie czynnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w takich formach dawkowania wynosi około 5,0-70% wag.
W przypadku podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy oraz glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, a także spoiwami ułatwiającymi granulację, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowaniu przydatne są często środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje tego typu stosować można również jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych, do korzystnych materiałów przy takim zastosowaniu należą także laktoza, czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, składnikiem barwiącym lub barwnikiem oraz, w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne ich kombinacje.
W przypadku podawania pozajelitowego stosować można roztwory środka terapeutycznego wytwarzanego sposobem według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo w uwodnionym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio, w razie potrzeby, buforowane, korzystnie przy pH powyżej 8, a ponadto powinno się zapewnić izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika. Takie roztwory wodne nadają się do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory w olejach nadają się do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przebiega z wykorzystaniem powszechnie znanych technik farmaceutycznych.
Można także podawać związki wytwarzane sposobem według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnych skóry, przy czym stosuje się wówczas kremy, galaretki, żele, pasty, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, jako antagonistów substancji P oznacza się mierząc ich zdolność do inhibitowania wiązania substancji P w obrębie jej receptora w bydlęcej tkance jądra ogoniastego, z wykorzystniem radioaktywnych ligandów w celu wizualizacji receptorów tachykininy metodą autoradiografli. Aktywność opisanych związków w antagonizowaniu substancji P można ocenić z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej przez M. A. Cascieri'ego i innych w Journal ofBiological Chemistsry, 258,5158(1983). Sposób ten dotyczy zasadniczo oznaczania stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radiacyjnie znaczonych ligandów substancji P w obrębie jej receptora we wspomnianych wydzielonych tkankach krowich, przy czym wyniki przedstawia się w wielkościach IC50, charakterystycznych dla każdego badanego związku.
Zgodnie z tą procedurą bydlęcą tkankę jądra ogoniastego po wyjęciu z zamrażalnika w temperaturze -70°C homogenizuje się w 50 częściach (wagowo/objętościowych) schłodzonego w lodzie buforu chlorowodorku Tris (trimetaminy czyli 2-amino-2-hydroksymetulo-1,3-propandiolu),o pH 7,7. Homogenizat odwirowuje się przy 30 000 X g przez 20 minut. Osad ponownie dysperguje się w 50 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje i odwirowuje przy 30000 X g przez 20 minut. Osad znowu dysperguje się w 40 objętościach schłodzonego w lodzie buforu Tris o pH 7,7, zawierającego 2//M chlorek wapniowy, 2/7 M chlorek magnezowy, 40 g/cm3 bacitracyny, 4^g/ml leupeptyny, 2pg/ml chymostatyny i 200 g/cm3 albuminy z surowicy bydlęcej. Etap ten kończy przygotowanie preparatu tkankowego. ,
Następnie wykonuje się procedurę wiązania radiacyjnie znaczonego ligandu poprzez zainicjowanie reakcji w wyniku dodania 100μ1 roztworu badanego związku o stężeniu 1 μΜ, a następnie 100 ml roztworu radioaktywnego ligandu o stężeniu 0,5μΜ i na koniec 8007l preparatu tkankowego otrzymanego w sposób opisany powyżej. Ostateczna objętość wynosi więc 1 ml. Mieszaninę reakcyjną miksuje się następnie i inkubuje w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez 20 minut.
164 203
Zawartość probówek sączy się następnie przez zbieracz komórek oraz filtry z włókna szklanego Whatman Gf/B, które przemywa się 4 razy 50 μΜ buforem Tris o pH 7,7, przy czym filtry te były uprzednio wstępnie moczone przez 2 godziny przed filtracją. Następnie określa się radioaktywność za pomocą licznika Beta, przy skuteczności zliczania 53%, po czym wylicza się wielkość IC50 z wykorzystaniem standardowych metod statystycznych.
Działanie przeciwpsychotyczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków neuroleptycznych do leczenia różnych zaburzeń osychotycznych określa się przede wszystkim badając ich zdolność do osłabiania nadmiernej ruchliwości świnki morskiej indukowanej substancją P lub indukowanej antagonistą substancji P. Badania te przeprowadza się podając najpierw świnkom morskim związek kontrolny lub odpowiedni badany związek wytwarzany sposobem według wynalazku, a następnie wstrzykując świnkom substancję P lub antagonistę substancji P do mózgu za pomocą cewnika, po czym mierzy się ich indywidualną reakcję ruchową na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Zrozumiałe jest jednak, że wynalazek nie ogranicza się jedynie do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.
Przykład I. Cis-3-/2-mutoksybunzyloamino/-2-funylopiperydyna.
A. 2-okso-5-oksimino-6-fenylopiperydyna.
Do mieszanego roztworu 27,0 g (122,6 mmola) trans-5-nitro-2-ok^so-^6-fenylopiperydyny w mieszaninie 1:1 chlorek metylenu :metanol dodano 15,1 g(135 mmoli) tert-butanolanu potasowego w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -78°C i barbotowano przez nią ozon przez 3 godziny, do momentu aż chromatografia cienkowarstwowa (TLC) (10% metanolu w chlorku metylenu) nie wykazał obecności substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano wówczas azotem w celu usunięcia nadmiaru ozonu i zadano 50 ml siarczku dimetylu w tempertaurze -78°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut dodano do niej wodny roztwór 85,2 g (1,22 mola) hydroksyloaminy i 50,3 g (613 mmoli) octanu sodowego w 220 ml wody. Po mieszaniu przez 16 godzin składniki lotne usunięto za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość wylano do 1,2 dm3 zimnej wody i mieszano przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono uzyskując 12,0g 69% 2-okso-3-oksamino-6-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 178°C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz, 6/: 2,04-2,22 (2H, m), 2,4-2,42 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J = 8, 16 Hz), 5,02 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = 4 Hz), 10,99 (1H, s).
TLC (90:10 chlorek metylemr.metanol): Rf = 0,54.
B. cis-5-/2-metoksybunzylamino/-2-okso-6--funylo-pipurydyna.
28,2 g (138 mmoli) 2-okso-5-oksimino-6-fenylopiperydyny rozpuszczono (z ogrzewaniem w razie potrzeby na łaźni parowej w celu uzyskania klarownego roztworu) w 500 ml etanolu zawierającego 50 ml metanolu. Dodano 80 g obojętnego niklu Raney'a i mieszaninę wstrząsano w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem 0,98 MPa). Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, którą dokładnie przemyto metanolem. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w wyparce rotacyjnej uzyskując 26,2 g (100%) oleju, który z czasem zestalił się. H-NMR wykazał, że jest to mieszanina 3:1 cis-5-amino-2-okso-6-fenylopiperydyny i trans^-amino^-okso-ó-fenylopiperydyny. Mieszaninę tą rozpusczono w 345 ml metanolu i pH doprowadzono do 5 metanolem nasyconym chlorowodorem. Do mieszaniny dodano 55 g sit molekularnych 4A. 138 mmoli cyjanoborowodorku sodowego i 22,5 g (165 mmoli) o-metoksybenzaldehydu. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny, aż do zakończenia reakcji na podstawie wskazań TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, a przesącz zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość zdyspergowano w wodzie i zalkalizowano. Fazę wodną wyekstrahowano 4 X 200 ml chlorku metylenu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 47,0 g oleju, który poddano chromatografii rzutowej. Po eluowaniu 3% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 19,6 g substancji stałej.0 barwie białej, o temperaturze topnienia 122°C.
1H NMR'(CDCLa)ó: 1,81-1,96 (1H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,4 (1H, dt, J = 4,5, 16 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 6j5,10,5,16 Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 4 Hz), 5,72 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,8 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 1,8, 7,2 Hz), 7,17 (1H, dt, J= 1,6, 8,2 Hz), 7,2-7-44 (5H, m).
164 203 11
HRMS (spektroskopia mas wysokiej rozdzielczości): wyliczono dla CwH 22N2O2: 310,1682; stwierdzono 310,1649.
TLC (90:10 chlorek metylenu:metanol): Rf = 0,47.
C. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
158 ml 2M dimetylosiarczku borowodoru (315 mmoli) w tetrahydrofuranie dodano do roztworu 19,6 g (63,0 mmola) cis-5-/2-metoksybenzylamino-2-okso-6-fenylopiperydyny w 500 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18' godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono i nadmiar dimetylosiarczku borowodoru ostrożnie rozłożono wkraplając metanol. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 500 ml etanolu i 17,5 g (126 mmoli) sproszkowanego węglanu potasowego, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyekstrahowano 4 X 250 ml chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu. Do roztworu tego dodano nadmiar chlorowodoru w eterze w celu wytrącenia dichlorowodorku cis-3-/2-metoksybenzylamino/-2fenylopiperydyny, który odsączono. Sól tę ogrzewano we wrzeniu w 400 ml chloroformu przez 3 godziny i przesączono uzyskując 22,4 g (96%) zasadniczo czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 245°C, który krystalizowano z gorącej mieszaniny metanol/-/etanol otrzymując 19,2 g (83%) substancji krystalicznej o barwie białej.
Temperatura topnienia 255°C (chlorowodorek). 1h NMR (CDCL3, wolna zasada)6: 7,1-7,3 (6 H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,7,7,4 Hz), 6,79 (1H, bt, J = 7,4 Hz), ó,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,67 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J= 14 Hz), 3,22-3,3 (1H, bd, J =12,2 Hz), 2,72-2,86 (1H, m) 2,09-2,19 (1H, bd, J = 13,7 Hz), 1,84-2,01 (1H, dt, J = 4,0,13,0 Hz), 1,53-1,7 (1H, dt, J = 3,5, 13,4 Hz), 1,33-1,45 (1H, bd, J = 12,5 Hz). nC-NHM (CDCI3, wolna zasada)6: 157,6, 142,5 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 120,0, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,4. HRMS: wyliczono dla CWH24N2O: 296,1886; stwierdzono 296,1904.
TLC (90:10 chlorek metylenu:metanol): Ri = 0,39.
Przykładu, cis- 1-allilo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenyolopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 60 mg (0,2 mmola) tytułowego związku z przykładu I oraz 0,2 ml chlorku metylenu. Dodano następnie 29/il (0,2 mmola) trietyloaminy i 17,5[A (0,2 mmola) bromku allilu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tą wymieszano z chlorkiem metylenu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano 3 porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej. Surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując 26 mg tytułowego związku.
1H NMR (CDCL3)ó: 7,20 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz),
3,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,18(m, lH),2,56(m, IH),2,36(m, 1H), 1,98 (m,3H), 1,68(m, 1H), 1,39(m, 2H).
HRMS: wyliczono dla /22H28N2O: 336,2202. Stwierdzono: 336,2216.
Przykład III. Cis-1-etylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
A. cis-5-/N-tert-butoksykarbony-o-2-metoksybenzyl-amino/-2-okso--afenylopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 2,0 g (6,4 mmola) cis-5-/2metoksybenzyIamino/-2-okso-6afenylopiperydyny, 7,0 ml chlorku metylenu i 14,1 g (64,5 mmola) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni, wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano dwoma porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej uzyskując 16 g oleju. Surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie uzyskując 2,4 g (91% wydajności) cis-5-/-tertbutoksykarbonylo-2-metoksybenzyloamino/-2-okso--a-fenylopiperydyny w postaci substancji stałej o barwie białej.
1H NMR (CDCLa^: 7,34 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,00-4,86 (2m, 1H), 4,68-4,46 (2m, 1H), 4,00, 3,78 (2d, 1H,
164 203
J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,82 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,20 (ra, 2H), 1,80 (m, IH), 1,44 (m, 1H), 1,53, i,35 (2s, 3H).
B. cis-N-etylo-5-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 50 mg (0,12 mmola) cis-5-/N-tertbutoksykarbonylo-2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyny i 0,2 ml THF. Do układu tego dodano 13,5 mg (0,12 mmola) tert-butanolanu potasowego i 20,7 μ1 (0,24 mmola) jodku etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przy czym dodano w tym czasie do układu dodatkowo 13,5 mg tert-butanolanu potasowego i 20 μ\ jodku etylu. Mieszaninę wymieszano następnie z chlorkiem metylenu i wodnym roztoworem wodorowęglanu sodowego, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej. Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 3:97 metanol/chloroform. Uzyskano 42 mg cis-N-etylo-5-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyny.
1H NMR (CDC1s):<5:7,36 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = Hz, 4,97,4,82 (2m, 1H), 4,60,4,40 (2m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H, J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,80 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,50 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,56,1,38 (2s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz). Widmo masowe m/e 438 (macierzyste).
C. cis-l-etylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6--fenylopiperydyna.
W kolbie okrągłodennej umieszczono 173 mg (0,39 mmola) cis-N-etylo-5-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydyny i 0,5 ml dioksanu. Do układu tego dodano 5 ml dioksanu nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorotwęglanu sodowego i chloroformem i wyekstrahowano 3 porcjami chloroformu.
Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 84 mg cis-1 -etylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-okso-6-fenylopiperydny, którą zastosowano natychmiast bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCla)ó: 7,28 (m, 7H), 6,90 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,88 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,56 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,04 (t, 3H, J = 6 Hz).
D. cis-1-etylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 80 mg (0,24 mmola) aminy otrzymanej powyżej oraz 5 ml THF. Do układu tego dodano 0,59 ml (1,18 mmola) 2,0 M metylosiarczku borowodoru w THF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w 60°C. Mieszaninę schłodzono, ostrożnie dodano około 2 ml metanolu do układu i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie odparowano w wyparce rotacyjnej. Do układu dodano 66 mg (0,48 mmola) węglanu potasowego w 2 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2,5 godziny, schłodzono i zatężono. Pozostałość wymieszano z wodą i chlorkiem metylenu, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano 3 porcjami dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono uzyskując 64mg oleju o barwie żółtej. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i do uzyskanego roztworu dodano eter nasycony chlorowodrem. Uzyskany osad o barwie żółtej oddzielono uzyskując 60 mg chlorowodorku tytułowego związku.
1H NMR (wolna zasada) CDCiad 7,2 2(m ,5H) , ^,03 (t ,1H , J = 6 Hz) , ^,78(d ,1H , J = 6 Hz), 6,68(t, lH,J = 6Hz),6,56(d, lH,J = 6Hz),3,62(d, 1H, J= 12Hz), 3,39(s,3H),3,31 (d,lH,J = 12 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 24 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,55 (m,2H), 1,99 (m,2H), 1,86 (m,2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 6 Hz); HrMs: wyliczono dla C21H 28N2O 324,2201; stwierdzono: 324,2i93.
Tytułowe związki z przykładów IV-VI otrzymano w sposób zbliżony do opianego w przykładzie III.
Przykład IV. cis-3-/2-metoksybenzylamino/-1-metylo-2-fenylopiperydyna. Temperatura topnienia 58°C (chlorowodorek, bardzo higroskopijny, rozkład). 1H NMR (CDCh^ 7,22 (m, 5H), 7,04 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,04 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (m, 2H). Widmo masowe, m/e 310 (macierzyste).
164 203
Przykład V. cis-l-benzylo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna. Temperatura topnienia 68-70°C (chlorowodorek, rozkład). 1H NMR (CDCh)ó 7,28 (m, 11H), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 1,38 (m, 2H); Widmo masowe, m/e 386 (macierzste).
Przykład VI. cis-l-/2-hydroksyet-1-ylo/-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna. Temperatura topnienia 148-149°C (chlorowodorek, rozkład). 1H NMR (CDChjó 7,28 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,70 (m, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (m, 2H); HRMS: wyliczono dla C21H 28N2O3: 340,2150; stwierdzono: 340,2142. Dla C21H28O2N2 2HC1 2,6 H2O wyliczono: C 54,81; H 7,71; N 6,08. Stwierdzono: C 54,81; H 8,02; N 5,82.
Wzór 6 Wzór 5
Schem a t 1
(CH2)m
R5 Wzór 1B
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C3-C7) cykloalkilową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, grupę fenyło-(C2-C6) alkilową, grupę benzhydrylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilowej i benzhydrylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-C6)alkilową, (C1-C6) alkoksylową, trifluorometylową, aminową, (Ci-Ce) alkiloaminową, (C1-C6)-alkilo-O-C-/O/-, (CvC6-alkilo-O-C/O/-(C1-C6)-alkilową-, (CiC6^alkilo-C/O/-O-, (/l-C6^alkllo-C/Ό/-(Cl-/6)-alkilo-O-, (/l-/6)-alkiio-C/O/a, (Ci-C6)Halkilo//O/-(/laC6)-alkilową, di-(Ci-C6)-alkiloaminową, -C/O//NH(Ci-C6)-aIkilową, (Ci-C6)^alkiloC/O/-^NH-(Ci-C6)^alkilową, -NHC/O/H oraz -NHC/O/-(Ci-C6)-alkilową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (Ci-Ce)alkilową, albo też R2 i R5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa (C3-C7) cykloalkilową może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (Ci-Ce) alkilową, (Ci-Ce) alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, Ci-C6) alkiloaminową, -C/O/aNH-(/lC6)-alkilową, (Ci-C6)-alkiIo^^^O/^-NH-(Ci-C6)-alkilową, -NHC/O/H i -NH(^,/O/-/Ci-C6/alkilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso / = O/, nitrylową, (C1/6)-alkiioaminową, di-(Ci-C6)alkiloaminową, (Ci-C6)-alkoksylową, (Ci-Ce^-alkilo-O-C/O/-, (/la/6)-alkiloaOaC/O/-(/l-/6)a alkilową, (Ci-C6)alkilo-C/O/-O-, (Cl-/6>alkilo-C/O/-(/l-C6)-alkiloaO-, (Ο-^·!^^^/-, (Ci-C6)-alkilo-C/O/-(/l-/6)-alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (b) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-^-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-Ce) karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (c) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (d) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel w grupie (CH2)m może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym lub potrójnym węgiel-węgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, R6 oznacza grupę o wzorze NHC/O/R'9, NHCH2R9, SO2R9 lub jedną z grup wymienionych powyżej; w określeniach grup R2, r4 i r7, r8 oznacza grupę oksiminową (= NOH) lub dowolną z grup wymienionych powyżej w określeniach grup R2, r4 i r7, r9 oznacza grupę (Ci-C6)-alkilową,
    164 203 atom wodoru, grupę fenylową lub fenylo-(Ci-C6)-alkilową, pod warunkiem, że (a) gdy m równe jest 0, to R8 nie występuje, (b) żadna z grup R4, R6 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (c) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (Ci-C6)-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-Ce)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (d) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (e) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji „6“ pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze 9, w którym R2, R3, R4, r5 i r7 oraz R6, r8 i m mają znaczenie podane wyżej i ewentualnie poddaje się reakcji wytworzony związek o wzorze 1B z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
PL91293390A 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL PL164203B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293390A1 PL293390A1 (en) 1992-07-13
PL164203B1 true PL164203B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0436334B1 (pl)
JP (1) JPH0757748B2 (pl)
KR (1) KR930009441B1 (pl)
CN (2) CN1035944C (pl)
AT (1) ATE115127T1 (pl)
AU (1) AU625511B2 (pl)
BR (1) BR9100016A (pl)
CA (1) CA2033497C (pl)
CZ (1) CZ289485B6 (pl)
DE (1) DE69014848T2 (pl)
DK (1) DK0436334T3 (pl)
ES (1) ES2064667T3 (pl)
FI (2) FI114096B (pl)
GR (1) GR3014940T3 (pl)
HU (5) HUT68179A (pl)
IE (1) IE63770B1 (pl)
IL (3) IL96821A (pl)
MY (1) MY105438A (pl)
NO (1) NO178187C (pl)
NZ (1) NZ236581A (pl)
PL (5) PL164203B1 (pl)
PT (1) PT96405B (pl)
RU (1) RU2105758C1 (pl)
UA (1) UA41251C2 (pl)
WO (1) WO1991009844A1 (pl)
YU (1) YU48026B (pl)
ZA (1) ZA9136B (pl)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
EP0532515B1 (en) * 1990-05-31 1996-10-23 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
DE69105131T2 (de) * 1990-06-01 1995-03-23 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DK0540526T3 (da) * 1990-07-23 1995-04-18 Pfizer Quinuclidinderivater
CZ293955B6 (cs) * 1991-03-26 2004-08-18 Pfizeráinc Postup přípravy substituovaných piperidinů
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
ES2092113T3 (es) * 1991-06-20 1996-11-16 Pfizer Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno.
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
ATE136885T1 (de) * 1991-08-20 1996-05-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
CA2133077A1 (en) * 1992-04-15 1993-10-28 Raymond Baker Azacyclic compounds
EP0641328B1 (en) * 1992-05-18 2001-11-21 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5561130A (en) * 1992-07-28 1996-10-01 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
JPH07506379A (ja) * 1992-08-04 1995-07-13 ファイザー・インコーポレーテッド 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
AU4973693A (en) * 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
JP2722279B2 (ja) * 1992-12-10 1998-03-04 ファイザー・インク． アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2152925A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Raymond Baker Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
EP0700384B1 (en) * 1993-05-28 1997-07-16 Pfizer Inc. Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
DK0719253T3 (da) * 1993-09-17 2004-07-26 Pfizer 3-amino-5-carboxy-substituerede piperidiner og 3-amino-4-carboxy-substituerede pyrrolidiner som tachykininantagonister
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
US5703065A (en) * 1993-09-17 1997-12-30 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benyzlaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW263498B (pl) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5728716A (en) * 1994-01-28 1998-03-17 Merck Sharp & Dohme Limited Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
PT780375E (pt) 1995-12-21 2002-12-31 Pfizer 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
WO1998047513A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
AU737019B2 (en) * 1997-08-04 2001-08-09 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
PT1107744E (pt) * 1998-08-25 2003-08-29 Wolfgang Mueller Utilizacao de antagonistas da substancia p para o tratamento do sindrome de fadiga cronica e/ou fibromialgia
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
AU4344101A (en) 2000-03-21 2001-10-03 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
CN100430401C (zh) 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
WO2002028853A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
AU2002360046A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
US7220098B2 (en) 2003-05-27 2007-05-22 General Electric Company Wear resistant variable stator vane assemblies
CN103880827B (zh) 2004-07-15 2017-01-04 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
BRPI0516602A (pt) 2004-10-18 2008-09-16 Lilly Co Eli composto, e, composição farmacêutica
GB0423356D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7543992B2 (en) 2005-04-28 2009-06-09 General Electric Company High temperature rod end bearings
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
RS51780B (sr) 2007-01-10 2011-12-31 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp)
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
CA2746967A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme HAMMER OF ACT ACTIVITY
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
UA109417C2 (uk) 2009-10-14 2015-08-25 Мерк Шарп Енд Доме Корп. ЗАМІЩЕНІ ПІПЕРИДИНИ, ЯКІ ПІДВИЩУЮТЬ АКТИВНІСТЬ p53, І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
LT2606134T (lt) 2010-08-17 2019-07-25 Sirna Therapeutics, Inc. Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CA3091944A1 (en) * 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (pl) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
EP0532515B1 (en) * 1990-05-31 1996-10-23 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL112348A0 (en) 1995-03-30
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
PL293389A1 (en) 1992-07-13
KR910014350A (ko) 1991-08-31
FI114096B (fi) 2004-08-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
YU491A (sh) 1994-01-20
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
ZA9136B (en) 1992-08-26
NO910016L (no) 1991-07-05
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
FI910034L (fi) 1991-07-05
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
IE63770B1 (en) 1995-06-14
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
CA2033497C (en) 1997-01-07
HUT68130A (en) 1995-05-29
NO178187C (no) 1996-02-07
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
YU48026B (sh) 1996-10-09
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
PL288592A1 (en) 1992-06-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
EP0558156A2 (en) 1993-09-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
IL112348A (en) 1998-06-15
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PL293390A1 (en) 1992-07-13
CS1091A3 (en) 1991-08-13
PT96405A (pt) 1991-10-15
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
BR9100016A (pt) 1991-10-22
HUT68179A (en) 1995-05-29
NO178187B (no) 1995-10-30
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
IL96821A0 (en) 1991-09-16
AU6862191A (en) 1991-07-18
PL164244B1 (en) 1994-07-29
FI20040479A7 (fi) 2004-04-01
HU910006D0 (en) 1991-08-28
NZ236581A (en) 1992-10-28
CN1053060A (zh) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
MY105438A (en) 1994-10-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL164205B1 (en) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
HUT68180A (en) 1995-05-29
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
HUT60719A (en) 1992-10-28
PL293392A1 (en) 1992-07-13
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
PT96405B (pt) 1998-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164203B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
JP2656702B2 (ja) ペプチド性キヌクリジン
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
CN106659719B (zh) 毒蕈碱受体激动剂
EP3675848B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
ES2264169T3 (es) Derivados azabiciclicos de piridona fusionada o de citisina, su preparacion y su uso en la terapia de adiccion.
IE913396A1 (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
HUT68957A (en) Azanorbornane derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as effective substance
EP0654029A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
TW201617352A (zh) 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物
EP3541786B1 (en) Tricyclic sulfones as ror gamma modulators
WO1991007402A1 (en) Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists
TW200819448A (en) Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
WO2000031061A1 (en) 2-oxoimidazole derivatives
HK1005137B (en) Novel n-(3,4-dichlorophenylpropyl) piperidine derivatives as selective human nk3- receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060102