ES2264169T3 - Derivados azabiciclicos de piridona fusionada o de citisina, su preparacion y su uso en la terapia de adiccion. - Google Patents

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS AZABICICLICOS CONDENSADOS CON LA PIRIDONA, CUYA FORMULA ES (I), EN LA CUAL R 1), R 2 Y R 3 SE DEFINEN MAS ADELANTE, SUS SALES Y PROMEDICAMENTOS SON FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, AL IGUAL QUE SUS INTERMEDIARIOS Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNAS COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS QUE PERMITEN EL USO DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN EL TRATAMIENTO DE LOS DISTURBIOS NEUROLOGICOS Y MENTALES DEBIDOS A UN DESCENSO DE LA FUNCION COLINERGICA, COMO POR EJEMPLO LA DEPENDENCIA DE LA NICOTINA, LA COREA DE HUNTINGTON, LA DISCINESIA TARDIA, LA HIPERCINESIA, LA MANIA, LA DISLEXIA, LA ESQUIZOFRENIA, LA ANALGESIA, LOS DISTURBIOS DEFICITARIOS DE LA ATENCION, LA DEMENCIA POR INFARTOS MULTIPLES, EL DECLIVE COGNOSCITIVO RELACIONADO CON EL ENVEJECIMIENTO, LA EPILEPSIA, LOS DISTURBIOS NEUROLOGICOS Y MENTALES DEBIDOS A UN DESCENSO DE LA FUNCION COLINERGICA, LA DEMENCIA SENIL TIPO ALZHEIMER, LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, LA HIPERACTIVIDAD CON DISTURBIOS DEFICITARIOS DE LA ATENCION, LA ANSIEDAD, LA OBESIDAD, EL SINDROME DE LA TOURETTE Y LA RECTOLITIS HEMORRAGICA.

Description

Derivados azabicíclicos de piridona fusionada o de citisina, su preparación y su uso en la terapia de adicción.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos azabicíclicos. De forma más en particular, la presente invención se refiere a compuestos azabicíclicos de piridona fusionada con la fórmula I mostrada a continuación. Los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de trastornos adictivos, tales como el uso de tabaco y de otros productos que contienen nicotina y también son útiles para el tratamiento o para la prevención de los síntomas de abstinencia causados por el cese del uso crónico o desde hace mucho tiempo de productos del tabaco. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de la corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno por déficit de atención (TDA), demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, trastornos neurológicos y mentales relacionados con una disminución de la función colinérgica, demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con antidepresivos tales como la imipramina para tratar tanto la disminución cognitiva como la depresión asociadas con el déficit de atención; en combinación con inhibidores de la absorción de serotonina tales como el Zoloft para tratar tanto la disminución cognitiva como la depresión asociada con el déficit de atención; en combinación con agonistas muscarínicos para estimular tanto los receptores muscarínicos como los receptores nicotínicos centrales; en combinación con factores neurotróficos tales como el NGF para maximizar la mejora colinérgica; en combinación con agentes que ralenticen o que detengan el déficit de atención, tales como los inhibidores de las proteínas amiloides y de las proteínas tau.

Las sustancias que pueden liberar cantidades farmacológicamente relevantes de nicotina al sistema nervioso central están entre las sustancias conocidas de las que más se abusa. Estas sustancias incluyen, pero no se limitan a ellos, a los cigarrillos de tabaco y al "tabaco de mascar" (véase J. E. Henningfield, Ph.D, New England Journal of Med., 1196, 1995). Se ha vinculado el fumar cigarrillos con un mayor riesgo para padecer cáncer de pulmón, enfisema y enfermedad cardiaca y se estima que en 1995 morirán 400.000 personas debido a los efectos combinados del abuso de nicotina en los Estados Unidos (véase J. A. Califano, Jr., New England Journal of Med. 1214, 1995). La nicotina es una droga muy adictiva que se caracteriza porque el 40% de las personas que prueban el tabaco para fumar se vuelven más tarde dependientes de ella. Los intentos para abandonar el uso de la nicotina, tal como en el caso de los fumadores, en su mayor parte han sido ineficaces, terminando en fracaso > del 80% de dichos intentos. La mayoría de los intentos para abandonar la nicotina finalizan en fracasos en la primera semana debido a los intensos síntomas de abstinencia y de apetencia. Una terapia eficaz debería ayudar en el cese o en la disminución del uso del tabaco, evitar la abstinencia, etc, evitar los síntomas de la abstinencia, aliviar la apetencia y, de forma simultanea, antagonizar los efectos de refuerzo de la nicotina obtenidos mediante el hecho de fumar. En la actualidad, se dispone de pocas terapias para dejar de fumar y la mayoría implica la sustitución de los cigarrillos con nicotina en forma de un parche o de un chicle. Una alta tasa de recaída y un bajo éxito global en acabar con el uso de la nicotina son la prueba de la necesidad que existe para la aparición de terapias adicionales y más eficaces que la terapia con parches o con chicles para el tratamiento de la adicción a la nicotina.

Las composiciones farmacéuticas empleadas para el tratamiento del tabaquismo crónico y de la adicción a la nicotina se pueden dividir en dos grupos. El primero cubre las sales de plata, hierro y cobre. Estas sustancias se emplean para desarrollar un reflejo negativo al acto de fumar, normalmente en forma de una disolución o mediante la incorporación en composiciones de chicle. El reflejo resultante se basa en la aparición de un sabor fuertemente desagradable en la boca durante el acto de fumar después de un aclarado preliminar de la cavidad bucal con disoluciones de estas sales, o después del uso de un chicle que contenga dichas sales (véase Nasirov y col. "Anabasine Hydrochloride - New Antismoking Agent", Chemico Pharmaceutical Journal, vol. XII, 1978, Nº 2, 149-152).

El segundo grupo de agentes que se usan para la supresión de la adicción a la nicotina comprende sustancias de naturaleza alcaloide, tales como la 1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (de aquí en adelante "citisina"), clorhidrato de lobelina y de anabasina, que poseen un efecto sobre los sistemas H-colinoreactivos del organismo similar al de la nicotina. El mecanismo de su efecto se debe a su similitud estructural con la nicotina y al posible antagonismo "competitivo" entre estos alcaloides y la nicotina (F.R. Khalikova, S.H. Nasirov, "On pharmacology of the Alkaloid Anabasine and some Polymeric and Copolymeric Derivatives Thereof", en Coll. "Pharmacology of Vegetable Compounds", Proceedings of Tashkent University, 457, 1973, 5-16).

La patente de Estados Unidos número 4.971.079 describe una composición que comprende un polímero que puede sufrir resorción biológica que contiene un grupo de intercambio catiónico modificado mediante un alcaloide de acción antinicotínica, tal como anabasina o citisina y mediante un chicle que lo contiene. Sin embargo, se ha descubierto que la potencia de la citisina no es alta debido a su incapacidad para penetrar en la barrera encefálica. (Reavill. C. y col., Behavioural and Pharmacokinetic Studies On Nivotine, Cytisine and Lobeline, Neuropharmacology, 29, 619-624 (1990)). Labadie L.C. ((Peut-on supprimer les facteurs de risque en bronchopatie chronique et en particulier le tabac, Mediater. Med., 1976, 4, Nº 112, 97, 99)) describe el uso de hojas de otras plantas solanáceas, tales como la patata, el tomate, la berenjena y el digital como sustitutos del tabaco.

Hasta el momento, una de las propuestas más exitosas en la reducción de la incidencia de la vuelta a fumar se basa en la nicotina que contienen los chicles, que están diseñados para reducir los síntomas de abstinencia del hecho de fumar. La tasa de éxitos descrita, aunque aún es relativamente baja, es aproximadamente el doble de la de los otros procedimientos que se han empleado hasta ahora. (Véase British Medical Journal, 286, (1983)).

El uso de chicles de nicotina adolece de varios problemas que incluyen mal sabor, destrucción de aparatos dentales y malestar gastrointestinal, lo que reduce de ese modo su uso para suprimir la adicción a la nicotina. Además, se ha descubierto que los chicles que contienen nicotina no satisfacen completamente la apetencia que experimentan la mayoría de los fumadores por la nicotina y a menudo los chicles de nicotina llegan a ser adictivos para el paciente.

En la patente de EE.UU. Nº 4.284.089 se reivindica un dispositivo para simular el hecho de fumar que usa una fuente de nicotina vaporizable. Aunque el cigarrillo en sí mismo no es combustible, proporciona un vapor que contiene nicotina que puede que no aumente el nivel de nicotina en la sangre lo suficiente como para satisfacer a un fumador. Así, ahora se ha mostrado que esto satisface el deseo de un cierto nivel de nicotina en la sangre al que muchos fumadores han llegado a acostumbrarse e incluso satisface más aún, tras lo cual muchos fumadores se han convertido en dependientes. Además, los dispositivos para simular el hecho de fumar del tipo explicado en la patente de EE.UU. Nº 4.284.089 también se ven afectados por el mal sabor que proporciona una cantidad sustancial de nicotina introducida en la cavidad oral. De forma más importante, esta nicotina no penetra en el pecho para estimular y para proporcionar esa sensación que normalmente proporciona la nicotina y a la que se ha acostumbrado el fumador.

Un artículo en Arch. Pharm. (Weinheim) (1894) 232, 161-177 describe derivados de la citisina. Un artículo en Arch. Pharm. (Weinheim) (1897) 235, 374-397 también describe derivados de la citisina. Un artículo en Chem Nat Compds. (1972) 8, 216-218 describe el alcaloide dimetamina. La solicitud de patente europea Nº 0581457 explica el uso de compuestos de citisina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Un artículo en Phytochemistry (1995) 38(1), 139-154 describe los modelos de distribución del alcaloide de quinolizidina en 56 especies del Género Lupinus. La solicitud de patente internacional Nº PCT/SU83/00004 describe un preparado medicinal que tiene un efecto antinicotina. La patente de EE.UU. Nº 4835162 describe agonistas y antagonistas de la nicotina y su uso como disuasivos para fumar. La solicitud de patente internacional Nº PCT/US94/12441 describe el uso de sustitutos de la nicotina para el tratamiento de la abstinencia de nicotina.

La primera línea de terapia actual para dejar de fumar, tal como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.016.652, describe un parche transdérmico que es útil para la liberación controlada de nicotina a la corriente sanguínea del usuario, reduciendo de ese modo la incidencia del hecho de fumar. Los ensayos clínicos han mostrado que se pueden lograr tasas de abstinencia (con el parche de nicotina) de entre el 30 y el 40% durante las seis primeras semanas de aplicación (K.J. Palmer, M.M. Buckley, D. Faulds; Drugs 44(3) 498-529, (1992)) en comparación con tasas de entre el 4 y el 21% alcanzadas con un placebo. Sin embargo, las tasas de abstinencia a largo plazo (> de 6 meses) son considerablemente inferiores; cayendo a entre 11-18%. Así, claramente se necesita una terapia más eficaz que proporcione un mayor porcentaje de fumadores que sean capaces de dejar de fumar.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos azabicíclicos de piridona fusionada con la fórmula

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1

sus enantiómeros, diastereoisómeros y esteroisómeros y a sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables,

en la que R^{1} es

a) halo, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, CH_{2}OH, -C(O)R en el que R = H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y bencilo, incluyendo alquilo, arilo y bencilo sustituidos, C\equivN, C\equivCR, en el que R = H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, incluyendo alquilo y arilo sustituidos, -S(O)_{n}R, en el que R = H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, incluyendo alquilo y arilo sustituidos y n = 0, 1, 2, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, H_{2}N, di-[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{8})amino, heteroarilamino, cicloheteroalquilamino y CON(R^{5})_{2}, en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y

b) CO_{2}R, en el que R se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo y bencilo y

c) arilo C_{6}-C_{10} fusionado de forma opcional a benceno, cicloalquilo C_{3}-C_{8} fusionado de forma opcional a benceno, heteroarilo fusionado de forma opcional a benceno y cicloheteroarilo fusionado de forma opcional a benceno, en los que dicho grupo heteroarilo contiene entre cinco y diez átomos que comprenden entre uno y cuatro heteroátomos, dicho cicloheteroalquilo contiene entre 4 y 8 átomos que comprenden uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;

y en el que cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y heteroarilo en a), b) y c) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxi, hidroximetilo, CHO y CO_{2}R, en el que R es tal como se describió anteriormente y

R^{3} se selecciona entre H, bencilo opcionalmente sustituido y metilo.

En los compuestos anteriores "arilo" incluye, sin limitación, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos, "cicloalquilo" incluye, sin limitación, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituidos y dicho grupo cicloalquilo también puede ser insaturado y "heteroarilo" incluye, sin limitación, tienilo, furilo, pirano, pirrolo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazinilo y piridilo y dicho "cicloheteroalquilo" incluye, sin limitación, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropirano.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R^{3} se selecciona entre H, bencilo o metilo y R^{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo (C_{2}-C_{6})-R y -C(O)R en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9}.

Compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos en los que R^{1} se selecciona entre etilo, metilo, fenilo, vinilo, flúor, bromo, cloro, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, ciano, di[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino, heteroarilamino, cicloheteroarilamino y CON(R^{5})_{2} en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9} en los que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxi, hidroximetilo, CHO y CO_{2}R.

Compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos en los que R^{3} se selecciona entre bencilo opcionalmente sustituido o alquilo C_{1}-C_{6}, en el que los sustituyentes se describieron anteriormente y en los que R^{1} se selecciona entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{1}-C_{6}, amino, di-[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{8})amino, heteroarilamino, cicloheteroalquilamino y CON(R^{5})_{2}, en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}; -C(O)R, en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9}; arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{5}-C_{9} en el que los sustituyentes se describieron anteriormente.

De forma más en particular, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula I en los que R^{1} se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, ciano, 2,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- y 3-tienilo, dimetilamino y en los que R^{3} se selecciona entre hidrógeno, bencilo, metilo y en los que R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, bromo, cloro, etilo, metilo, fluoro, vinilo y fenilo.

Los compuestos más preferidos con la fórmula I se seleccionan entre:

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

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Los compuestos más preferidos con la fórmula I se seleccionan entre:

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

La presente invención también se refiere a compuestos con la fórmula

2

en la que P se define como R^{3} o se selecciona entre t-butoxicarbonilo (t-BOC), acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo y carbobenciloxi (CBZ) y R^{1} se selecciona entre halo, ácido borónico, carboalcoxi, carboxaldehído, ciano, etinilo, acilo, 2-propenilo, amino, mono y dialquilamino, arilo y heteroarilo.

Los compuestos preferidos con la fórmula III, tal como se describió anteriormente, son aquellos en los que P es t-BOC, acetilo y trifluoroacetilo y cada R^{1} se selecciona entre flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1}-C_{6}, carboalcoxi, carboxaldehído, ciano, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, 2-propenilo, dimetilamino, a condición de que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno.

Los compuestos más preferidos de fórmula III se seleccionan entre:

N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-cBz-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

ácido N-t-BOC-9-borónico-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-cBz-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-(1,2-propanodiol))-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

La presente invención también se refiere a compuestos con la fórmula

3

en la que R^{4} es H, P se selecciona entre t-butoxicarbonilo (t-BOC), acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo y carbobenciloxi (CBZ) y R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}.

De forma más en particular, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II, tal como se describió anteriormente, en la que R^{1} se selecciona entre etilo, metilo, vinilo y fenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "halo", tal como se usa en esta invención, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo", tal como se usa en esta invención, puede ser lineal, ramificado o cíclico y puede incluir radicales lineales y cíclicos, así como radicales ramificados y cíclicos.

A no ser que se indique lo contrario, la expresión "uno o más sustituyentes", tal como se usa en esta invención, se refiere a entre uno y el máximo número de sustituyentes posible basado en el número de posiciones de enlace disponibles.

La expresión "uno o más átomos de carbono de dicho anillo no aromático", tal como se usa en esta invención, se refiere a entre uno y todos los átomos de carbono que forman parte del anillo no aromático de cualquiera de los sistemas de arilo fusionado o de heteroarilo fusionado descritos anteriormente y no forman parte del anillo aromático de dicho sistema de arilo fusionado.

La expresión "uno o más átomos de carbono de dicho anillo aromático", tal como se usa en esta invención, se refiere a entre uno y todos los átomos de carbono que forman parte del anillo aromático de cualquiera de los sistemas de arilo fusionado o de heteroarilo fusionado descritos anteriormente.

Los compuestos de fórmula I tienen centros ópticos y, por tanto, pueden existir en distintas configuraciones enantioméricas. La presente invención incluye a todos los enantiómeros, diastereoisómeros y a otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como a las mezclas de los mismos.

La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos con la fórmula I. Los compuestos radiomarcados de fórmula I preferidos son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión, tanto en animales como en hombres.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la reducción de la adicción a la nicotina o para ayudar en el cese o en la disminución del uso del tabaco en un mamífero, composición que comprende una cantidad de un compuesto con la fórmula I, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en reducir la adicción a la nicotina o en ayudar en el cese o en la disminución del uso del tabaco y composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento eficaz en la reducción de la adicción a la nicotina o para el tratamiento o para la prevención de los síntomas de abstinencia causados por el cese del uso crónico o desde hace mucho tiempo de productos del tabaco en un mamífero.

Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales del ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, maleato, ácido di-p-toluoil tartárico y ácido mandélico.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos adictivos y de trastornos neurológicos o mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica de un mamífero. Los trastornos preferidos que se pueden tratar se seleccionan entre la corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno por déficit de atención (TDA), demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, trastornos neurológicos y mentales relacionados con una disminución de la función colinérgica, demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa.

Descripción detallada de la invención

Excepto cuando se indique lo contrario, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} y las fórmulas I, II, III, IV y V, en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue a continuación se definen tal y como se indicó anteriormente.

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Esquema 5

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En cada una de las reacciones que se comentan a continuación, o que se ilustraron anteriormente en los esquemas 1-3, la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Presiones de entre aproximadamente 50,66 kPa (aproximadamente 0,5 atmósferas) y aproximadamente 506,63 kPa (aproximadamente 5 atmósferas) son generalmente aceptables, prefiriéndose como una cuestión de conveniencia la presión ambiente, es decir, aproximadamente 101,33 kPa (aproximadamente 1 atmósfera).

En referencia al esquema 1, el compuesto V (citisina, cuando R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno) se protege para formar el compuesto con la fórmula IV en la que P es un grupo protector de nitrógeno apropiado, tal como se conoce en la técnica, que incluye t-BOC, CBZ, metilo, bencilo, trifluoroacetilo, acetilo y benzoilo. Si se desea, se puede eliminar la etapa de protección de N. El compuesto IV (o V en el que R^{3} es metilo o bencilo) se halogena para formar una mezcla de productos halogenados con la fórmula III en la que uno o ambos de R^{1} y R^{2} es un átomo de halógeno, dependiendo de las condiciones y de la estequiometría de la reacción, preferentemente yodo, bromo o cloro. Así, cuando se usa un equivalente molar de un agente halogenante adecuado, predominan los productos IIIA y IIIB. Sin embargo, cuando se usan dos equivalentes molares de agente halogenante predomina el compuesto IIIC. El nitrógeno se puede proteger mediante el uso de acetilo, trifluoroacetilo, t-BOC, CBZ, bencilo, metilo o cualquiera de los grupos protectores de N que se pueden quitar fácilmente conocidos en la técnica. De forma alternativa, puede no necesitarse usar ningún grupo protector.

El grupo t-BOC se puede introducir usando un reactivo tal como di-t-butildicarbonato, di-t-butilpirocarbonato, 2-(t-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (t-BOC-ON), azida de t-BOC, cloruro de t-BOC, fluoruro de t-BOC y 2-(t-butoxicarboniloxi)ftalimida o reactivos similares en los que t-BOC se refiere al residuo terciario de butoxicarbonilo, un grupo protector útil. La reacción se lleva a cabo en un disolvente o en una mezcla de disolventes adecuados, que incluye, aunque sin limitarse a ellos, a los siguientes: cloruro de metileno, acetato de etilo, cloroformo, benceno, tolueno, éter, tetrahidrofurano (THF), dicloroetano y agua con una base adecuada que incluye, aunque sin limitarse a ellas, a las siguientes: carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de sodio, litio y potasio, imidazol, dimetilaminopiridina y trialquilaminas tales como trietilamina. La reacción requiere entre 0,5 y 24 horas para su compleción. La temperatura no es crítica, la reacción se puede llevar a cabo a entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente o de la mezcla de disolventes. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una presión de entre 50,66 kPa (0,5 atmósferas) y 202,65 kPa (2,0 atmósferas), preferentemente a presión atmosférica. La reacción se lleva a cabo preferentemente calentando a reflujo durante 1 - 2 horas con bicarbonato de t-BOC en una mezcla de cloruro de metileno y agua con bicarbonato de sodio como base. Si el grupo protector es CBZ (carbobenciloxi), éste se puede incorporar mediante el procedimiento general descrito anteriormente, comenzando con el compuesto con la fórmula V y con cloruro de carbobenciloxi (CBZ - Cl) en lugar de la fuente de t-BOC.

En referencia al esquema 3, el grupo N-metilo o N-bencilo se puede introducir mediante la alquilación del nitrógeno de la citisina o del compuesto con la fórmula I (o V, cuando R^{3} es hidrógeno) con un reactivo adecuado. Los reactivos adecuados para la N-bencilación incluyen haluros de bencilo, tales como el bromuro, cloruro y yoduro y los ésteres de ácido sulfónico, tales como el mesilato, tosilato y triflato en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, etanol, metanol, acetonitrilo, THF y agua y mezclas de los mismos con una base tal como hidruro de sodio o de potasio, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), t-butóxido de potasio, tri(alquil C_{1}-C_{6})aminas tales como trietilamina, carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de sodio, litio y potasio, imidazol y dimetilaminopiridina. Se deben usar disolventes apróticos cuando las bases, tales como los hidruros, sean reactivas a los disolventes próticos tales como el agua. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante un periodo de entre 0,5 y 48 horas. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con cloruro de bencilo en acetona, calentando a reflujo durante 1 - 2 horas, usando carbonato de potasio como base, a presión atmosférica.

Para la N-metilación, son reactivos adecuados yoduro o bromuro de metilo, dimetilsulfato y triflato de metilo usando las condiciones descritas anteriormente para la N-bencilación. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con yoduro de metilo en acetona calentando a reflujo durante 1 - 2 horas, usando carbonato de potasio como base a presión atmosférica.

De forma alternativa, la N-bencilación se puede llevar a cabo de la siguiente manera. El compuesto de fórmula I (o V en el que R^{3} es hidrógeno), en un disolvente inerte, tal como alcanoles C_{1}-C_{6}, preferentemente metanol o etanol y halocarburos tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano y ácido acético y agua y mezclas de los mismos, se trata con benzaldehído y con un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetraalquilamonio, cianoborohidruro de sodio, borohiduro de sodio o reactivos similares, con o sin una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido acético o ácido trifluoroacético, a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente, o de la mezcla de disolventes, durante un periodo de entre 0,5 y 48 horas a presión atmosférica. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en diclorometano, a temperatura ambiente, con benzaldehído, triacetoxiborohidruro de sodio y con una cantidad catalítica de ácido acético durante un periodo de dos horas.

La N-metilación se puede llevar a cabo, de forma alternativa, con una fuente de formaldehído, tal como gas de formaldehído, formalina, paraformaldehído o trioxano y con un agente reductor adecuado, tal como se describió anteriormente, en un disolvente inerte, tal como se describió anteriormente o, de forma alternativa, en un disolvente tal como ácido fórmico calentado a reflujo sin un agente reductor por separado. Cuando la fuente de formaldehído es trioxano, la reacción se debe efectuar en presencia de un ácido tal como ácido fórmico, tal como se describió anteriormente. La N-metilación también se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como metanol, etanol o agua, en presencia de una fuente de formaldehído y de un catalizador de paladio, tal como paladio soportado sobre carbono, bajo una presión de 101,33-1013,25 kPa (1-10 atm) de gas de hidrógeno, durante un periodo de entre 1-24 horas.

La acilación del nitrógeno secundario con cloruro de acetilo, o con anhídrido acético o con anhídrido trifluoroacético se puede llevar a cabo en un disolvente inerte adecuado o en una mezcla de disolventes adecuada, tal como cloruro de metileno, dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, acetato de etilo, cloroformo, éter, agua o THF. Normalmente se usa un equivalente de base o un exceso de base. Se pueden usar indistintamente bases tales como piridina, trietil amina, diisopropiletilamina, carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio, hidróxidos, imidazol o dimetilaminopiridina. En algunos casos, o en todos, la base se puede usar como disolvente, tal como en el caso de la piridina o de disoluciones acuosas de carbonatos. La temperatura no es crítica, aunque generalmente se mantiene a entre -20°C y temperatura ambiente. La reacción requiere entre 0,5 y 24 horas para su compleción. Lo más preferentemente, el agente acilante es hidruro de acetican o hidruro de trifluoroacetican, en un disolvente tal como diclorometano, con una base tal como piridina, a entre 0°C y temperatura ambiente, durante 1 hora.

En referencia al esquema 1, la bromación del compuesto IV (o V cuando R^{3} es metilo o bencilo) se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, acetato de etilo, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF) con un reactivo de bromación tal como bromo, N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, N-bromoacetamida o reactivos similares. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica con o sin una base inerte adecuada, tal como bicarbonato de sodio, litio o potasio y tri(alquil C_{1}-C_{6})aminas tales como trietilamina, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, a presión atmosférica, durante un periodo de entre 0,5 y 24 horas. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con NBS en cloruro de metileno, calentando a reflujo durante 1,5 horas.

La cloración del compuesto IV se efectúa, bajo las condiciones descritas anteriormente para las reacciones de bromación, incluyendo el uso de los mismos disolventes y de agua, mediante el tratamiento con un agente de cloración tal como cloro, N-clorosuccinimida (NCS) y N-cloroacetamida o con un reactivo similar, a temperaturas comprendidas entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente, a presión atmosférica, durante un periodo comprendido entre 0,5 y 24 horas. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con NCS en cloruro de metileno, calentando a reflujo durante 1 - 2 horas, o con cloro en agua a 0°C durante 1 - 2 horas.

La yodación del compuesto IV se efectúa bajo las condiciones descritas anteriormente para la cloración y para la bromación. Esto incluye el uso de los mismos disolventes y de agua, mediante el tratamiento con un agente de yodación tal como N-yodosuccinimida, yodo, o ICl o con un reactivo similar. La yodación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente, a presión atmosférica, durante un periodo comprendido entre 0,5 - 24 horas. De forma alternativa, la yodación se lleva a cabo en metanol o en metanol-cloruro de metileno, con una base adecuada de carbonato tal como carbonatos de sodio, potasio, magnesio o calcio. Preferentemente, se lleva a cabo en metanol-cloruro de metileno, con ICl y con una base tal como carbonato de calcio.

Las reacciones de halogenación generalmente producen una mezcla de productos mono y dihalogenados dependiendo de las condiciones exactas de tiempo, temperatura y reactivos. Éstas se pueden variar para favorecer un patrón de sustitución en particular, tal como se detalla en la sección experimental. La mezcla se puede purificar hasta obtener un producto individual mediante cristalización o mediante trituración en un disolvente o en una mezcla de disolventes, tales como dietil éter, isopropiléter y acetato de etilo-hexanos. De forma alternativa, la mezcla se puede separar mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice o sobre otro soporte, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno o cloroformo o acetato de etilo con metanol, o de forma similar con mezclas de acetato de etilo con hexanos. Preferentemente, el producto se separa mediante cristalización en dietil éter o en mezclas de dietil éter y de otro disolvente, tal como hexano, o mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol.

El esquema 2 ilustra la transformación adicional del compuesto III, tal como se ejemplifica con el compuesto IIIA, en el que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es bromo o yodo, en el compuesto con la fórmula IIA. (Aunque los procedimientos que siguen a continuación se discuten con respecto a los compuestos con las fórmulas IIIA, IIA y IA, los procedimientos son igualmente aplicables a los compuestos homólogos de B y C de los mismos). Así, la sustitución del átomo de bromo o de yodo mediante alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituidos se puede llevar a cabo mediante la reacción del bromuro o del yodo o del dibromuro con un compuesto organometálico tal como tetra(alquil C_{1}-C_{6})estaño, alquenil (C_{1}-C_{6})-tri-(alquil C_{1}-C_{6})estaño o feniltri-(alquil C_{1}-C_{6})estaño bajo la influencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, transbencilclorobis (trifenilfosfina)paladio, paladio soportado sobre carbono, acetato de paladio, cloruro de paladio, trifluoroacetato de paladio, trisbencilidenoacetona de paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio u otras fuentes de paladio (0) o de paladio (II) coordinado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como hexametilfosforamida (HMPA), N-metilpirrolidona, etanol, metanol, agua o DMF, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y 130°C, durante entre 6 - 48 horas, a una presión de 101,33 - 202,65 kPa (1 - 2 atmósferas). De forma alternativa, el reactivo organometálico puede ser un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} o haluro de arilcinc, en el que haluro se refiere a cloruro, bromuro y yoduro. El reactivo organometálico también puede ser un éster de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{6}-C_{10} y ácido borónico. Las condiciones más preferidas implican la reacción del bromuro o del dibromuro con un compuesto de organoestaño, tal como tetrametilestaño, vinil(trimetil)estaño, vinil(tri-n-butil)estaño, fenil(trimetil)estaño y fenil(tri-n-butil)estaño, en presencia de trans-bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio en HMPA, a entre 40 y 80°C, durante entre 20 y 40 horas. Otras condiciones preferidas para la formación del compuesto (grupo) con la fórmula II son mediante el tratamiento del compuesto con la fórmula III con el ácido borónico de arilo, alquenilo o heteroarilo, en una mezcla de etanol y agua, en presencia de tetrakis(trifenil)fosfinapaladio (0) y con una base adecuada tal como carbonato o bicarbonato de sodio, potasio o litio, prefiriéndose generalmente carbonato de sodio.

El esquema 4 ilustra la transformación adicional del compuesto III, tal como se ejemplifica con el compuesto IIIA, en el que R^{2}, R^{4} = H y R^{1} es bromo o yodo, en el compuesto con la fórmula VI. (Aunque los procedimientos que siguen a continuación se discuten con respecto a los compuestos con las fórmulas IIIA, y VIA, los procedimientos son igualmente aplicables a los compuestos homólogos de B y C de los mismos). Así, la sustitución del átomo de bromo o de yodo con carboalcoxi o con carboxi puede llevarse a cabo mediante la reacción del bromuro o del yoduro en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, etc, o se puede llevar a cabo de forma alternativa en agua, con o sin un co-disolvente adecuado, tal como DMSO o DMF, bajo una presión de entre 101,33-20.265 kPa (1-200 atmósferas) de gas de monóxido de carbono, en presencia de una cantidad catalítica de metal de paladio, con o sin un ligando. En esta transformación son útiles fuentes de paladio tales como paladio soportado sobre carbono, acetato de paladio, cloruro de paladio, trifluoroacetato de paladio, tris(dibencilidenoacetona) paladio, bis(dibencilidenoacetona) paladio u otras fuentes de paladio (0) ligado, tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio o sales de paladio (II), tales como dicloruro de bis trifenilfosfinapaladio. Los ligandos adecuados para esta transformación son: 1,3-difenilfosfinilpropano (dppp), 1,3-difenilfosfiniletano (dppe), 1,3-difenilfosfinilbutano (dppb), trifenilfosfina, 2,2’-bis(difenil fosfina)-1,1’-binaftilo (BINAP), 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno (dppf) u otros ligandos bidentados comercialmente disponibles. La reacción se condujo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, litio o potasio, bicarbonato de sodio, litio o potasio o hidróxidos de sodio, litio o potasio. La temperatura de la reacción puede variar entre temperatura ambiente y 100°C, durante un tiempo de entre 1 y 24 horas. Lo más preferentemente, la reacción se lleva a cabo entre el yoduro o el bromuro IIIA en metanol, con acetato de paladio y dppp, bajo una presión de 110,32 kPa (16 psi) de monóxido de carbono y con bicarbonato de potasio, durante un periodo de 16 h a 70°C.

Se puede usar un procedimiento similar, tal como se describió anteriormente para la formación del éster, para producir la carboxamida con la fórmula XVIIA a partir de un compuesto con la fórmula IIIA (R^{1} = I o Br). Así, la sustitución del átomo de bromo o del átomo de yodo con una carboxamida sustituida o sin sustituir, se puede llevar a cabo mediante la reacción del bromuro o del yodo bajo una presión de 101,33-20.265 kPa (1-200 atmósferas) de gas de monóxido de carbono, en presencia de metal de paladio catalítico, con o sin un ligando que use una fuente de paladio tal como se detalló anteriormente. Típicamente, la amina se usa como disolvente o, si ésta es un gas, entonces ésta se usa como una disolución saturada en un disolvente inerte. Las condiciones preferidas son las que usan una amina tal como bencil amina como disolvente, bajo una presión de monóxido de carbono de 344,74 kPa (50 psi), a 50°C, en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bistrifenilfosfina paladio (II), durante 24 horas. De forma alternativa, la amida XVIIA se puede preparar a partir del compuesto VIA bajo condiciones estándar de amonólisis o de aminólisis, con o sin un catalizador. Así, para producir la amida directamente, se calientan a presión atmosférica o a una presión elevada de entre 101,33-506,63 kPa (1-5 atmósferas) una disolución saturada de un gas de amina adecuada en un disolvente inerte o, si la amida es un líquido, se calienta la amina pura bajo las mismas condiciones. De forma alternativa, a reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones suaves, usando un catalizador tal como trialquilaluminio o trialquilestannanos.

El éster o el carboxilato VI, así como la carboxamida XVIIA se pueden transformar opcionalmente de forma adicional en los compuestos VII, VIIl, IX y X mediante reducción con hidruros o mediante la adición de un nucleófilo organometálico. En el caso del compuesto VII, se necesitan al menos dos equivalentes de hidruro para reducir al compuesto VI, mientras que la formación del compuesto VIII sólo requiere la adición de un equivalente de hidruro. De forma similar, en el caso del compuesto X, se necesita la adición de al menos dos equivalentes de compuesto organometálico para proporcionar el compuesto X, mientras que la adición de un único equivalente proporcionará el compuesto IX. El control adecuado de las condiciones experimentales puede proporcionar la adición mono o bis del compuesto VI y las condiciones específicas para cada transformación se conocen en la técnica (para revisiones, véase: O’Neill B.T. en Comprehensive Organic Synthesis; B.M. Trost Editor, Vol 1, 397 - 458, Pergamon, 1991 o Reductions in Organic Chemistry, 2ª Ed, Hudlicky, M., ACS Wash. D.C. 1996). Los agentes reductores adecuados para el procedimiento de transformar el compuesto VI en los compuestos VIII y VII son hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, potasio o litio, trietilborohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio (DiBAL-H), hidruro de aluminio, sal de litio y amino-borano y reactivos similares. En general, estas reacciones se pueden conducir en disolventes tales como THF o dietil éter, t-butilmetil éter, diisopropil éter, tolueno, diclorometano, dicloroetano o dimetoxietano. La temperatura de la reacción puede variar, aunque la reacción se puede llevar a cabo entre -78°C y temperatura ambiente o entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, la reacción requiere entre 0,5 y 24 horas para su compleción y generalmente se lleva a cabo a presión ambiente. Las condiciones más preferidas son DIBAL-H en cloruro de metileno a -78°C durante 3 horas.

Los reactivos organometálicos adecuados para llevar a cabo el procedimiento de transformar el compuesto VI en los compuestos IX y X, así como en la transformación del compuesto XVII en el compuesto IX incluyen alquil C_{1}-C_{6} litios, haluros de alquil C_{1}-C_{6} magnesio (en los que haluro se refiere opcionalmente a cloruro, bromuro o yoduro), o cuprato de alquilo C_{1}-C_{6} o cupratos de di(alquilo C_{1}-C_{6}). De forma más específica, metil litio, haluro de metil magnesio, t-butil litio, haluro de t-butil magnesio, isopropil litio, haluro de isopropil magnesio, n-butil litio, haluro de n-butil magnesio, s-butil litio, haluro de s-butil magnesio. Lo más específicamente, metil litio y haluro de metil magnesio. La reacción se puede llevar a cabo en varios disolventes inertes, tales como THF o dietil éter, dimetoxietano o disolventes similares. La temperatura de la reacción puede variar, aunque la reacción se puede llevar a cabo entre -78°C y temperatura ambiente o entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Generalmente, la reacción requiere entre 0,5 y 24 horas para su compleción y generalmente se lleva a cabo a presión ambiente. El compuesto de fórmula X también se puede transformar en los compuestos de la presente invención mediante la modificación del alcohol terciario. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto de fórmula IX a través de la secuencia de X a XI a XII, seguido por la conversión directamente al compuesto IX. Esta secuencia se puede completar con o sin el aislamiento de los compuestos intermedios individuales que en sí mismos son una parte del contenido de este caso. La transformación del compuesto X en el compuesto XI se puede llevar a cabo bajo condiciones ácidas o de forma alternativa mediante la transformación primero del alcohol terciario en un grupo saliente adecuado, tal como en un halógeno, o en un grupo tal como mesilato, triflato, tosilato u otro grupo de activación adecuado, seguido por la eliminación catalizada por una base. La reacción llevada a cabo bajo condiciones ácidas puede usar uno de los siguientes reactivos ácidos en agua, con o sin un co-disolvente: se pueden usar ácido acético, trifluoroacético, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico u otros reactivos similares o, de forma alternativa, se puede usar gel de sílice. Los disolventes adecuados incluyen agua, metanol, isopropanol, THF o dietil éter, t-butilmetil éter, diisopropil éter, tolueno, diclorometano, dicloroetano cloroformo o dimetoxietano, acetato de etilo acetonitrilo o disolventes similares o una combinación de disolventes. La transformación del compuesto X en el compuesto XI se puede completar a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente, durante un periodo de entre 5 minutos y 5 horas. Las condiciones más preferidas son ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a entre 0°C y temperatura ambiente, durante un periodo de dos horas.

La conversión del compuesto XI en el compuesto IX se puede llevar a cabo con o sin el aislamiento del compuesto intermedio XII. La formación del compuesto XII se puede llevar a cabo con un reactivo tal como tetraóxido de osmio o permanganato de potasio en un disolvente adecuado o en una combinación de disolventes tales como agua, acetona, t-butanol, dioxano o THF. El tetraóxido de osmio se puede usar en cantidades catalíticas si se combina con un segundo oxidante tal como N-óxido de N-metilmorfolina o N-óxido de trimetil amina, N-óxido de trietilamina o peryodato de sodio. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, aunque se puede llevar a cabo a entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante un periodo de entre 12 y 48 horas. Las condiciones más preferidas implican el uso de una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio con N-óxido de N-metilmorfolina y peryodato de sodio en dioxano / agua, a temperatura ambiente, durante 24 horas para proporcionar directamente el compuesto IX. De forma alternativa, el compuesto XI se puede transformar directamente en el compuesto IX con gas de ozono bajo condiciones estándar. Así, el ozono en oxígeno se puede introducir en una disolución del compuesto XI en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo y acetonitrilo, o en disolventes similares o en una combinación de disolventes. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a -78°C, aunque también se puede llevar a cabo a entre -78°C y temperatura ambiente durante un periodo de entre 5 minutos y 1 hora. Puede o no emplearse un indicador tal como rojo sudán para indicar cuando se ha completado la reacción. A continuación, la reacción se inactiva bajo condiciones reductoras para proporcionar el producto IX. Los agentes reductores adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, a sulfuro de dimetilo, cinc y ácido acético, hidrógeno /
paladio soportado sobre carbono, trifenil fosfina o reactivos similares. Las condiciones más preferidas son ozono en cloruro de metileno, a -78°C, en presencia de rojo sudán como indicador, seguido de la adición de sulfuro de dimetilo.

La conversión directa del compuesto IIIA (R_{1} = Br o I) en el compuesto IX también se puede llevar a cabo a través de intercambio de metal halógeno y de acilación. Así, el bromuro o el yoduro IIIA se puede tratar con un metal tal como litio, sodio, magnesio o cinc para formar el compuesto organometálico correspondiente, que se inactiva a continuación con un agente acilante adecuado. Los agentes acilantes adecuados incluyen ésteres, tioésteres, ácidos, amidas, N-metoxi-N-metilamidas, anhídridos, cloruros ácidos y agentes similares. La reacción se puede iniciar mediante el uso del metal directamente o mediante la formación anterior de un complejo de metal con un agente aromático tal como naftaleno, o con un bifenilo tal como nafthaluro de litio, o mediante el uso de un compuesto organometálico tal como n-butil litio, t-butil litio, s-butil litio, haluro de metil magnesio o reactivos similares. Los disolventes adecuados para esta transformación incluyen THF, éter, dimetoxietano, así como reactivos similares. Las condiciones más preferidas son n-butil litio en THF a entre -78°C y 0°C, usando N-metoxi-N-metilamidas durante 2,5 horas.

La conversión directa del compuesto VIIIA en el compuesto IX se puede llevar a cabo tal como se describió anteriormente para la conversión del compuesto VIA en el compuesto IXA, sin embargo se requiere una segunda etapa para convertir el compuesto intermedio de alcohol secundario (no mostrado) en la cetona. Los reactivos adecuados para esta transformación incluyen trióxido de cromo y complejo de trióxido de cromo piridina, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, permanganato de potasio, ácido hipocloroso, mezclas de DMSO con cloruro de oxalilo o anhídrido trifluoroacético y otros reactivos bien conocidos capaces de llevar a cabo la oxidación de alcoholes a cetonas.

El esquema 5 ilustra la transformación adicional del compuesto III, tal como se ejemplifica con el compuesto IIIA, en el que R^{2}, R^{4} = H y R^{1} es bromo o yodo, en los compuestos de fórmulas XIII, XIV, XV, XVI. (Aunque los procedimientos que siguen a continuación se discuten con respecto a los compuestos con las fórmulas IIIA y XIIIA, XIVA, XVA, XVIA, los procedimientos son igualmente aplicables a los compuestos homólogos de B y C de los mismos). Así, la sustitución del átomo de bromo o de yodo con cianuro de cinc proporcionó el compuesto XIII (X = N) bajo catálisis con paladio, en un disolvente polar aprótico tal como DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona o disolventes similares, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150°C, durante un periodo de entre 6 y 48 horas, a presión atmosférica. Los catalizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, a tris(dibencilidenoacetona) paladio, bis(dibencilidenoacetona) paladio u otras fuentes de paladio (0) ligado, tales como tetrakis(trifenilfosfina) paladio, o sales de paladio (II) tales como dicloruro de bistrifenilfosfina paladio; 1,3-difenil fosfinilpropano paladio (0) [(dppp) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinil etano paladio (0) [(dppe) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinilbutano paladio (0) [(dppb) Pd (0)], 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftil paladio (0) [(BINAP) Pd (0)], 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno paladio (0) [(dppf) Pd (0)] u otras fuentes de paladio comercialmente disponibles que sean satisfactorias en esta transformación. Las condiciones más preferidas usan bromo o yodo IIIA junto con cianuro de cinc en DMF y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0), a 80°C, durante 16 horas.

De forma alternativa, de una manera similar a lo descrito anteriormente, uno puede sustituir el átomo de bromo o de yodo con un acetileno para proporcionar el compuesto XIII (X = CR, en el que R = H, alquilo y arilo C_{1}-C_{6}, incluyendo alquilo y arilo sustituidos). Así, el tratamiento tal y como se indicó anteriormente, aunque con la sustitución de un acetileno (tal como trimetilsililacetileno u otros acetilenos) por cianuro de cinc, conducirá a la formación del compuesto XIII (X = CR). Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dietilamina o pirrolidina u otras aminas secundarias, con un catalizador tal como yoduro, bromuro o cloruro de cobre (I) y en presencia de un catalizador de paladio tal como se describió anteriormente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de entre 1 y 24 horas a presión atmosférica. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas.

La sustitución del átomo de bromo o de yodo en el compuesto IIIA con una amina primaria o secundaria R,R’NH, en la que R y R’ pueden ser cualquiera de alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y bencilo, proporciona el compuesto XIV. Típicamente, la reacción se conduce en un disolvente tal como tolueno, benceno, xileno, dioxano o THF, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Típicamente, la reacción se conduce en tolueno a aproximadamente 80°C. La reacción se cataliza con metal de paladio en presencia de un ligando adecuado. Las fuentes de paladio incluyen, aunque sin limitarse a ellas, a acetato de paladio, tris(dibencilidenoacetona) paladio, bis(dibencilidenoacetona) paladio, en presencia de un ligando tal como dppp, dppe, dppb, dppf, BINAP, tri-o-tolilfosfina o de forma alternativa tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1,3-difenilfosfininil propanopaladio (0) [(dppp) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinil etano paladio (0) [(dppe) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinilbutano paladio (0) [(dppb) Pd (0)], 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftil paladio (0) [(BINAP) Pd (0)], 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno paladio (0), u otras fuentes de paladio comercialmente disponibles que sean satisfactorias en esta transformación. Lo más preferentemente, se usa 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftil paladio (0) [(BINAP) Pd (0)]. En el procedimiento se usa típicamente una base tal como butóxido de sodio, potasio o litio o terc-amilóxido de sodio, potasio. Lo más preferentemente se usa t-butóxido de sodio.

La sustitución del átomo de bromo o de yodo en el compuesto IIIA con un sulfuro RSH, en el que R puede ser cualquiera de H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y bencilo, proporciona el compuesto XVI (en el que n = 0, 1, 2). Típicamente, la reacción se conduce en un disolvente tal como tolueno, benceno, xileno, dioxano o THF a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Típicamente, la reacción se lleva a cabo con tolueno a 80°C. La reacción se cataliza con metal de paladio en presencia de un ligando adecuado. Las fuentes de paladio incluyen, pero sin limitarse a ellos, acetato de paladio, tris(dibencilildenacetona) paladio, bis(dibencilildenacetona) paladio, en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina, dppp, dppe, dppb, dppf, BINAP, tri-o-tolilfosfina o de forma alternativa tetrakis(trifenilfosfina) paladio, 1,3-difenilfosfinil propano paladio (0) [(dppp) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinil etano paladio (0) [(dppe) Pd (0)], 1,3-difenilfosfinil butano paladio (0) [(dppb) Pd (0)], 2,2’-bis(difenifosfina)-1,1’-binaftil paladio (0) [(BINAP) Pd (0)], 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno paladio (0) [(dppf) Pd (0)] u otras fuentes de paladio comercialmente disponibles que sean satisfactorias en esta transformación. Lo más preferentemente se usa 1,3-difenilfosfinil etano paladio (0) [(dppe) Pd (0)]. La oxidación de los nuevos sulfuros formados (en los que n = 0) para proporcionar el sulfóxido (en el que n = 1) o la sulfona (en la que n = 2), se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar para la oxidación conocidas en la técnica. Típicamente, se pueden usar oxidantes tales como oxígeno, peróxido de hidrógeno, OXONE, ácido m-cloroperbenzóico u otros perácidos tales como ácido peracético y ácido hipocloroso.

De forma alternativa, la sustitución del átomo de bromo o de yodo en el compuesto IIIA se puede llevar a cabo con un alqueno o con un éter de vinilo adecuado para formar el compuesto XVA. La olefina o el éter de vinilo pueden ser parte de un sistema de anillo o, de forma alternativa, pueden ser parte de un sistema acíclico. Así, en el compuesto XV, R puede ser simplemente alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo o, de forma alternativa, puede ser parte de un anillo que incluya a una olefina. El tamaño del anillo contiene típicamente 5, 6, 7 u 8 átomos. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar tal como DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona o disolventes similares a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150°C durante un periodo de entre 0,5 y 24 horas a presión atmosférica. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en DMF a aproximadamente 90°C. La reacción se cataliza por paladio típicamente en forma de acetato de paladio o de dicloruro de paladio con o sin un ligando tal como trifenilfosfina, dppp, dppe, dppb, dppf, BINAP, tri-o-tolilfosfina. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de una base adecuada tal como acetato de sodio, litio o potasio, trietil amina o diisopropilamina y, de forma alternativa, en presencia o en ausencia de sales de tetraalquilo, tales como cloruro, bromuro, acetato o yoduro de tetrabutilamonio. Típicamente, la reacción se lleva a cabo entre el compuesto IIIA y dihidrofurano, en DMF, a aproximadamente 90°C con acetato de paladio, trifenil fosfina, acetato de tetrabutil amonio, acetato de potasio durante 16 horas. Además, la reacción entre el compuesto IIIA y butil vinil éter se lleva a cabo a 90°C durante 1,5 horas usando acetato de paladio, dppf y trietilamina. El producto resultante retiene el enlace de carbono de la olefina que puede sufrir una reacción adicional bajo condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Estas condiciones incluyen, pero sin limitarse a ellas, la hidrogenación y también la reacción con un ácido acuoso.

El grupo protector t-BOC se puede eliminar fácilmente de los productos protegidos IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XIA, XIIA, XVIIA, XVIIIA, XIVA, XVA y XVIA descritos anteriormente, para formar el compuesto IA (esquema 2) en el que R^{3} es hidrógeno y R^{1} es tal como se definió anteriormente respectivamente, mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, acético, nítrico, fluorhídrico, bromhídrico y yodhídrico usando agua como disolvente o como co-disolvente o en disolventes orgánicos anhídros, tales como metanol, etanol, éter, acetato de etilo, cloruro de metileno y cloroformo o mezclas de los mismos. El producto se obtiene como su sal de ácido, la cual se puede tratar a continuación con una base adecuada que incluye, aunque sin limitarse a ellas, a las siguientes: carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de sodio, litio y potasio, generalmente, en agua para proporcionar el material deseado en forma de la base libre.

Los grupos protectores bencilo y CBZ se pueden eliminar de los compuestos con las fórmulas IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XIA, XIIA, XVIIA, XIIIA, XIVA, XVA y XVIA mediante el tratamiento en un disolvente tal como metanol, agua, ácido acético y acetato de etilo, con una presión de entre 101,33 y 1013,25 kPa (entre 1 y 10 atmósferas) de gas de hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como paladio soportado sobre carbono, hidróxido de paladio y clorhidrato de paladio, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y aproximadamente 50°C.

El compuesto IA, en el que R^{3} es hidrógeno, se puede tratar, tal como se describió anteriormente para la protección de N, mediante bencilación o mediante metilación, para formar el compuesto IA en el que R^{3} es bencilo o metilo.

De forma alternativa si R^{3}, en el compuesto IA, va a ser bencilo o metilo y el grupo protector P es bencilo o metilo, no se necesita etapa de desprotección ya que el compuesto IA se corresponde con el compuesto IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XIA, XIIA, XVIIA, XIIIA, XIVA, XVA y XVIA. Si P es un grupo acilo tal como un grupo trifluoroacetilo, entonces se puede eliminar mediante tratamiento con un ácido o con una base diluidos para proporcionar un compuesto con la fórmula I. De este modo, se puede usar el tratamiento con disolución acuosas de bicarbonato, carbonato o hidróxido de sodio y un co-disolvente tal como metanol, etanol, THF, dioxano o disolventes inertes similares. También se pueden usar metanol y metóxido de sodio. De forma alternativa, se puede usar una disolución acuosa ácida, tal como ácido clorhídrico diluido en combinación con un co-disolvente inerte, tal como se describió anteriormente. La temperatura de la reacción puede variar entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos con la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante "los compuestos activos") se pueden administrar a través de las rutas oral, transdérmica (por ejemplo, a través del uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las rutas de administración por vía transdérmica y oral. Estos compuestos se administran, lo más deseablemente posible, en dosis que varían entre aproximadamente 0,25 mg y hasta aproximadamente 1.500 mg por día, preferentemente entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 300 mg por día, en dosis individuales o divididas, aunque necesariamente tendrán lugar variaciones dependiendo del peso y de la dolencia del sujeto que se esté tratando y dependiendo de la ruta de administración escogida en particular. Sin embargo, lo más deseablemente se usa un nivel de dosificación que esté en el intervalo de entre aproximadamente 0,02 mg y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. No obstante, pueden tener lugar variaciones dependiendo del peso y de la dolencia de las personas que se estén tratando y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogido y del período de tiempo y del intervalo durante el que se lleve a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo citado anteriormente, aunque en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, a condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las distintas rutas indicadas anteriormente. De forma más en particular, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, sprays, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral se pueden edulcorar y/o se pueden dotar de sabor de forma adecuada. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas farmacéuticas en niveles de concentración que varían entre aproximadamente el 5,0% y aproximadamente el 70% en peso.

Para la administración por vía oral se pueden emplear comprimidos que contengan distintos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con distintos desintegrantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De forma adicional, para el propósito de obtener comprimidos se pueden usar agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; en este sentido, los materiales preferidos también incluyen lactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración por vía oral, el ingrediente activo se puede combinar con distintos edulcorantes o potenciadores del sabor, colorantes o tintes y, si así se desea, con agentes de emulsión y/o suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y distintas combinaciones similares de los mismos.

Para la administración por vía parenteral, se puede emplear una disolución de un compuesto activo, tanto en aceite de sésamo, como en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. En caso de necesidad, las disoluciones acuosas deberían tamponarse de forma adecuada (preferentemente a un pH mayor de 8) y el líquido diluyente se debería dejar primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección por vía intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección por vías intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se efectúa fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la materia.

También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica y esto se puede hacer mediante cremas, un parche, gelatinas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

Ensayo biológico

La eficacia de los compuestos activos en suprimir la unión de la nicotina a las posiciones receptoras específicas se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P. M. y Fernandes, K. G. (en The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) y de Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cystisine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).

Procedimiento

Se alojaron ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) de Charles River en grupos, en jaulas de alambre de acero inoxidable y se mantuvieron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (el periodo de luz era entre 7 a.m.-7 p.m.). Las ratas recibieron Purina Rat Chow estándar y agua ad libitum.

Las ratas se mataron mediante decapitación. Los cerebros se retiraron inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas a partir de tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de Lippiello y Fernández (Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros completos, se aclararon con tampón enfriado con hielo y se homogeneizaron a 0° en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando un homogeneizador Brinkmann Polytron^{TM}, configuración 6, durante 30 segundos. El tampón constaba de tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó mediante centrifugación (10 minutos; 50.000 x g; entre 0 y 4°C). El sobrenadante se vació y las membranas se pusieron de nuevo en suspensión suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000 x g; entre 0 y 4°C). Después de la segunda centrifugación, las membranas se pusieron de nuevo en suspensión en el tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 mL. La composición del tampón de ensayo estándar era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y tiene un pH de 7,4 a temperatura ambiente.

Los ensayos de rutina se llevaron a cabo en tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. Típicamente, la mezcla de ensayo constaba de 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen final de incubación de 1,0 mL. Se prepararon tres lotes de tubos en los que los tubos de cada lote contenían 50 \muL de vehículo, blanco, o disolución del compuesto de ensayo, respectivamente. Se añadieron a cada tubo 200 \muL de [^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo, seguidos de 750 \muL de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue 1 \muM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 \muL de ácido acético 1 N por 50 mL de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en el vehículo. Los ensayos se iniciaron mediante agitación en vórtex después de la adición al tubo de la suspensión de membrana. Las muestras se incubaron a entre 0 y 4°C en un baño de agua helada con agitación. Las incubaciones se finalizaron mediante filtración rápida a vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B^{TM} usando un recolector de tejido con colector múltiple Brandel^{TM}. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 m cada uno). A continuación, los filtros se colocaron en viales de conteo y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe^{TM} (Beckman) antes de la cuantificación de la radioactividad. Las muestras se contaron en un contador de centelleo líquido LKB Wallach Rackbeta^{TM} con una eficacia del 40-50%. Todas las determinaciones se hicieron por triplicado.

Cálculos

La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que sólo contienen vehículo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es decir,

Unión específica = (C) = (A) - (B).

La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).

% de inhibición (1-((E)/(C)) por 100.

Los compuestos de la presente invención, los que se ensayaron, mostraron valores de la CI_{50} de menos de 1 \muM.

Preparación N-t-BOC-citisina (N-t-BOC-citisina)

Se cargó un matraz de fondo redondeado de un litro con 10 g (0,053 mmol) de (-)-citisina, seguido de una mezcla de 320 ml de cloruro de metileno y 100 ml de agua. La mezcla de dos fases se trató con 6,62 g (0,079 mmol) de bicarbonato de sodio y finalmente con 12,6 g (0,058 mmol) de bicarbonato de di-t-butilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se permitió que la mezcla enfriase y a continuación se diluyó con salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. Se obtuvieron 14,4 g (94% en bruto) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCI_{3}, 250 MHz) \delta 7,28 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,19 (m, 3H), 3,81 (dd, 1H), 3,0 (br s, 3H), 2,41 (br s, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,29 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 291 p+1.

Ejemplo 1 N-t-BOC-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-bromo-t-BOC citisina)

A un matraz de fondo redondeado de 250 ml se añadieron 1,87 g (6,4 mmol) de t-BOC citisina en 100 ml de cloruro de metileno. La disolución se trató con 1,14 g (6,4 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se permitió que la mezcla enfriase a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y a continuación el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno : metanol (99 : 1). Se obtuvieron tres productos. El material menos polar se identificó como la 9,11-dibromo-t-BOC-citisina. El material más polar se identificó como la 11-bromo-t-BOC-citisina. El segundo material en eluir, de polaridad intermedia, era el producto del título, 9-bromo-t-BOC-citisina 1,34 g (57%).

9-Bromo-t-BOC-citisina: RMN ^{1}H (CDCI_{3}, 250 MHz) \delta 7,68 (s, 1H) 5,99 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,20 (br, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,00 (br s, 3H), 2,42 (br s, 1H), 1,98 (br s, 2H), 1,31 (s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 369, 371.

9,11-Dibromo-t-BOC-citisina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,88 (s, 1H), 4,38, (br s, 2H), 4,25 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,00 (br m, 2H), 2,45 (br s, 1H), 2,00 (br s , 2H), 1,29 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 447, 449, 451 p+1, p+2, p+4.

11-Bromo-t-BOC-citisina: RMN ^{1}H (CDCI_{3}, 250 MHz) \delta 7,40 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,36 (br d, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,40 (br s, 1H), 2,96 (br m, 2H), 2,40 (br s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,25 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 369, 371.

Ejemplo 2 Sal de clorhidrato de 9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona. (9-bromocitisina)

Se trató una disolución del producto del título del ejemplo 1 (1,28 g; 3,5 mmol) en acetato de etilo (10 ml) con una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. Después de 30 min comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y del secado a vacío, se obtuvieron 0,92 g (87%) del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. La base libre se preparó mediante el tratamiento del clorhidrato con cloruro de metileno y con una disolución de NaOH 12 N.

punto de fusión (sin corregir, aparato Thomas-Hoover Capillary) > 270°C.

RMN ^{1}H (base libre, CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,58 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 2,92 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 1,87 (br s, 2H) ppm [?].

RMN ^{13}C (base libre, CDCl_{3}, 100,1 MHz) \delta 160,0, 151,0, 140,7, 112,0, 104,9, 53,8, 52,9, 51,1, 35,4, 27,6, 26,1 ppm.

RMN ^{1}H (sal de clorhidrato, D_{2}O, 250 MHz) \delta 8,03 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,1 (dd, 1H), 3,5 (m, 5H), 2,88 (m, 1H), 2,15 (m, 2H) ppm.

RMN ^{13}C (sal de clorhidrato, D_{2}O, 100,1 MHz) \delta 160,9 (C=O), 146,8 (C-Br), 143,1 (C-H), 112,1 (-C-), 109,5 (C-H), 50,0 (CH_{2}), 49,2 (CH_{2}), 48,2 (CH_{2}), 31,4, 24,8 (CH), 22,4 (CH) (CH_{2}) ppm.

Rotación óptica [\alpha]_{D} = - 55,9° c = 0,63, metanol.

espectro de masas (termospray) m/e 269, 271.

\newpage

Cálculo analítico para C_{11}H_{13}BrN_{2}O \cdot HCl \cdot 0,5 H_{2}O Calc: C, 41,99; H, 4,81; N, 8,90; Encontrado: C, 41,80; H, 5,05; N, 8,88.

Los compuestos de los ejemplos 3 y 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2.

Ejemplo 3 11-Bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,4 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,32 (br s, 1H), 3,22 - 2,85 (m, 4H), 2,32 (br s, 1H), 1,95 (br m, 3H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 269, 271.

Ejemplo 4 Sal de clorhidrato de 9,11-dibromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,89 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,23 (dd, 2H), 3,03 (dd, 2H), 2,78 (br s, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,00 (m, 2H) ppm; espectro de masas (haz de partículas) m/e 347, 349, 351.

Ejemplo 5 N-t-BOC-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-cloro-t-BOC-citisina) y N-t-11-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (11-cloro-t-BOC-citisina)

A un matraz de fondo redondeado de 50 ml se añadieron 1,19 g (4,1 mmol) de t-BOC citisina en 25 ml de cloruro de metileno. A la disolución anterior se añadieron 0,55 g (4,1 mmol) de N-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y a continuación el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno : metanol (98 : 2). Se obtuvieron dos compuestos. El material menos polar se identificó como 9-cloro-t-BOC-citisina (0,062 g) y el segundo material en eluir era 11-cloro-t-BOC-citisina (0,914 g).

9-Cloro-t-BOC-citisina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,46 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,19 (br m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,05 (br m, 3H), 2,43 (br s, 1H), 1,98 (br s, 2H), 1,28 (br m, 9H) ppm; espectro de masas m/e 325 p+1.

11-Cloro-t-BOC-citisina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,34 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,37 (br m, 2H), 4,19 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,49 (br m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (br s, 1H), 2,00 (br s, 2H), 1,29 (br m, 9H) ppm; espectro de masas (haz de partículas) 325 p+1.

Ejemplo 6 Sal de clorhidrato de 9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona. (9-cloro-citisina, sal de HCl)

Se añadió un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo al producto menos polar del ejemplo 5 (0,063 g; 0,19 mmol) en exceso de acetato de etilo. Después de 30 min comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y de 10 minutos de secado a vacío, se obtuvieron 0,041 g (95%) del producto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,61 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,66 (br s, 1H), 1,93 (dd, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) 225 p+1.

Ejemplo 7 Sal de clorhidrato de 11-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona. (11-clorocitisina, sal de HCl)

Se añadió un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo al producto más polar del ejemplo 5 (0,079 g; 0,24 mmol) en acetato de etilo. Después de 30 min comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y de un breve secado (10 min) a vacío, se obtuvieron 0,050 g del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,30 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,20 - 2,85 (m, 4H), 2,35 (br s, 1H), 1,95 (m, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) 225
p+1.

Ejemplo 8 9,11-Dicloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9,11-diclorocitisina)

A un matraz de fondo redondeado de 10 ml se añadieron 0,2 g (0,69 mmol) de t-BOC-citisina en 3 ml de agua y la disolución se enfrió en un baño de hielo. La disolución se trató con 2 ml de agua saturada con gas de cloro y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción si diluyó con NaOH 2 N y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y a continuación el disolvente se evaporó a vacío. El residuo (210 mg) se usó directamente en la reacción que sigue a continuación.

A un matraz de fondo redondeado de 35 ml se añadieron el producto anterior (0,21 g) y 12 ml de dioxano : acetato de etilo 1 : 1. La disolución se saturó con gas de HCl hasta que se formó un precipitado de color blanco. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se trató con una disolución de NaOH 2 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno : metanol (96 : 4) seguido por la elución con cloruro de metileno : metanol 95 : 5. Se obtuvieron dos compuestos. El material menos polar (el primero en eluir) se identificó como 9,11-diclorocitisina (65 mg) y el segundo material en eluir, es decir, el material más polar, se identificó como 11-clorocitisina (40 mg) (preparado también anteriormente). Ambos compuestos se convirtieron en las sales de HCl con HCl (g) en éter : etanol 10 : 1.

9,11-Diclorocitisina: RMN ^{1}H (base libre, CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,55 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,20 - 2,89 (m, 4H), 2,38 (br s, 1H), 1,95 (m, 2H) ppm; espectro de masas (haz de partículas) 259.

Ejemplo 9 N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-9-metilcitisina)

A un matraz de fondo redondeado de 6 ml se añadieron 0,132 g (0,36 mmol) de 9-bromo-t-BOC-citisina (el producto del título del ejemplo 1) y 1,5 ml de hexametilfosforamida (HMPA). La disolución se trató con 0,043 g (0,057 mmol) de trans-bencilcloro-bis(trifenilfosfina)paladio y con 0,153 ml (1,1 mmol) de tetrametilestaño. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 30 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se dividió entre acetato de etilo :
hexanos 1 : 1 y salmuera al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno. Se obtuvieron 50 mg (45%) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,15 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,45 - 4,00 (m, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,92 (br s, 2H) 1,28 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (ACPI) 305 p+1; 205 (p-t-BOC).

Ejemplo 10 Sal de clorhidrato de 9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona. (9-metil-citisina, sal de HCl)

El producto del título del ejemplo 9 (0,050 g; 0,16 mmol) en acetato de etilo se trató con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se dividió entre NaOH (ac) 2 N y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con metanol al 2% en cloruro de metileno con hidróxido de amonio al 0,5%). A continuación, el producto recuperado se trató, en metanol-éter, con gas de HCl. Después de la filtración y de 10 minutos de secado a vacío, se obtuvieron 25 mg del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. RMN ^{1}H (base libre, CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,18 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,87 (br s, 1H), 2,30 (br s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,92 (br s, 2H) ppm; espectro de masas (APCl) 205 p+1.

Ejemplo 11 N-t-BOC-11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-11-metil-citisina, sal de HCl)

A un matraz Wheaton de 5 ml se añadieron 0,030 g (0,081 mmol) de 11-bromo-t-BOC-citisina (tal como se preparó en el ejemplo 1) y 0,5 ml de HMPA. La disolución se trató con 0,009 g (0,01 mmol) de trans-bencilcloro-bis(trifenilfosfina)paladio y con 0,035 ml (0,25 mmol) de tetrametilestaño. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 42 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se dividió entre acetato de etilo : hexanos 1 : 1 y salmuera al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo, seguido de metanol al 1% en acetato de etilo. Se obtuvieron 20 mg (81%) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,18 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,46 - 4,10 (m, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,40 (br s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (m, 2H) 1,26 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) 305 p+1.

Ejemplo 12 Sal de clorhidrato de 11-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (11-metil-citisina, sal de HCl)

Se trató el producto del título del ejemplo 11 (0,020 g; 0,065 mmol) en acetato de etilo con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se dividió entre una disolución de NaOH (ac) 2 N y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con metanol al 1% en cloruro de metileno). A continuación, el producto deseado se trató, en metanol-éter, con gas de HCl. Después de la filtración y de un breve secado a vacío, se obtuvieron 6 mg del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol : éter 1 : 10. RMN ^{1}H (base libre, CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,20 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,05 (m, 5H), 2,31 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (m, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) 205 p+1.

Ejemplo 13 N-t-BOC-9,11-dibromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9,11-dibromo-t-BOC- citisina)

A un matraz de fondo redondeado de 125 ml se añadieron 2,24 g (7,7 mmol) de t-BOC-citisina en 65 ml de metanol. La disolución se trató con 1,32 g (15,8 mmol) de bicarbonato de sodio y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una disolución de bromo (0,810 ml, 15,8 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, salmuera y a continuación se secó. El disolvente se evaporó a vacío. La espuma resultante (3,3 g) se usó directamente sin purificación adicional en la siguiente reacción. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,88 (s, 1H), 4,38, (br s, 2H), 4,25 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,00 (br m, 2H), 2,45 (br s, 1H), 2,00 (br s , 2H), 1,29 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 447, 449, 451 p+1, p+2, p+4.

Ejemplo 14 N-t-BOC-9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-9,11-dimetilcitisina)

A un matraz Wheaton de 5 ml se añadieron 0,139 g (0,310 mmol) del producto del ejemplo 13 y 1,5 ml de HMPA. La disolución se trató con 0,060 g (0,079 mmol) de trans-bencilcloro-bis(trifenilfosfina)paladio y con 0,413 ml (2,98 mmol) de tetrametilestaño. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 12 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se dividió entre acetato de etilo : hexanos 1 : 1 y salmuera al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo, seguido de metanol al 1% en acetato de etilo. Se obtuvieron 44 mg (45%) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,07 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,46 - 4,08 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,40 (br s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 319 p+1.

Ejemplo 15 Sal de clorhidrato de 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9,11-dimetil-citisina, sal de HCl)

Se trató el producto del título del ejemplo 14 (0,044 g; 0,138 mmol) en acetato de etilo con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se dividió entre una disolución de NaOH (ac) 2 N y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con metanol al 2%, NH_{4}OH al 1%, cloruro de metileno al 97%). A continuación, el producto deseado se trató, en metanol-éter, con gas de HCl. Después de la filtración y de 10 minutos de secado a vacío, se obtuvieron 12 mg del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. Punto de fusión > 270°C.

Ejemplo 16 N-t-BOC-11-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (11-vinil-t-BOC-citisina)

A un matraz de fondo redondeado de 6 ml se añadieron 0,066 g (0,178 mmol) de 11-bromo-t-BOC-citisina (preparado de acuerdo con el ejemplo 1) y 1,5 ml de hexametilfosforamida (HMPA). La disolución se trató con 0,022 g (0,03 mmol) de trans-bencilcloro-bis(trifenilfosfina)paladio y con 0,161 ml (0,55 mmol) de tetravinilestaño. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 72 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se dividió entre acetato de etilo :
hexanos 1 : 1 y salmuera al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno. Se obtuvieron 22 mg (40%) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,58 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,47 - 4,08 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,00 (br m, 2H), 2,41 (br s, 1H), 1,98 (br s, 2H), 1,25 (br s, 9H) ppm; m/e 317 p+1.

Ejemplo 17 Sal de clorhidrato de 11-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (11-vinil-citisina, sal de HCl)

Se trató el producto del título del ejemplo 16 (0,022 g; 0,069 mmol) en acetato de etilo con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. Después de 30 min comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y de 10 minutos de secado a vacío, se obtuvieron 0,014 g del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. Espectro de masas (termospray) m/e 217 p+1.

Ejemplo 18 N-t-BOC-11-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-11-etil-citisina)

A un matraz de fondo redondeado de 4 ml se añadieron 0,025 g (0,079 mmol) del producto del título del ejemplo 16 en 1 ml de acetato de etilo. La disolución se trató con 8 mg de catalizador de paladio soportado sobre sulfato de bario y a continuación se colocó bajo una presión de 101,33 kPa (1 atm) de gas de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta obtener un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 1% en cloruro de metileno) proporcionó 21 mg (80%) del producto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,22 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,46 - 4,08 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,23 (br s, 1H), 3,00 (br m, 2H), 2,45 (m, 3H), 2,00 (br s, 2H), 1,26 (m, 12H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 319 p+1.

Ejemplo 19 Sal de clorhidrato de 11-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (11-etil-citisina, sal de HCl)

Se trató el producto del ejemplo 18 (0,020 g; 0,063 mmol) en acetato de etilo con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. Después de 30 min, comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y de 10 minutos de secado a vacío, se obtuvieron 0,012 g del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. Espectro de masas (termospray) m/e 219, p+1.

Ejemplo 20 N-t-BOC-11-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-11-fenilcitisina)

A un matraz de fondo redondeado de 5 ml se añadieron 0,076 g (0,205 mmol) de 11-bromo-t-BOC-citisina (preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1) y 1,0 ml de HMPA. La disolución se trató con 0,025 g (0,03 mmol) de trans-bencilcloro-bis(trifenilfosfina)paladio y con 0,208 ml (0,64 mmol) de tributilfenilestaño. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 48 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se dividió entre acetato de etilo : hexanos 1 : 1 y salmuera al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se obtuvieron 64 mg (85%) del producto del título que se usaron directamente en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,38 (5H, m), 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,45 - 3,95 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,06 (br s, 1H), 3,02 - 2,58 (m, 2H), 2,39 (br s, 1H), 1,90 (dd, 2H), 1,37 (s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 367 p+1.

Ejemplo 21 Sal de clorhidrato de 11-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (N-t-BOC-11-fenil-citisina, sal de HCl)

Se trató el producto del ejemplo 20 (0,064 g; 0,174 mmol) en acetato de etilo con un exceso de una disolución de HCl (g) 3 M en acetato de etilo. Después de 30 min comenzó a formarse un precipitado. La mezcla de reacción se granuló durante 24 horas para mejorar la calidad del producto cristalino. Después de la filtración y de un breve secado a vacío, se obtuvieron 0,043 g del producto del título. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización en metanol-éter. RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 7,38 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,95 (dd, 2H), 2,65 (br s, 1H), 1,90 (dd, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 267 p+1.

Ejemplo 22 9-Bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-Bromo-3-metilcitisina)

A un matraz de fondo redondeado de 5 ml se añadieron 0,035 g (0,130 mmol) de 9-bromo citisina (preparada anteriormente) en 2 ml de acetona. A la disolución resultante se añadieron 0,0217 g (0,258 mmol) de carbonato de potasio y 8,1 \mul (0,128 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas y a continuación se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno, proporcionó 14 mg (38%) del producto deseado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,65 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,80 (m, 2H) ppm; espectro de masas (haz de partículas) m/e 283, 285.

Ejemplo 23 3-Bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (3-Bencil-9-bromocitisina)

A un matraz de fondo redondeado de 10 ml se añadieron 0,045 g (0,167 mmol) de 9-bromocitisina (preparada de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2) en 2 ml de 1,2-dicloroetano. La disolución anterior se trató con 0,0187 g (0,184 mmol) de benzaldehído, 9,6 \mul de ácido acético y 0,053 g (0,25 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se dividió entre cloruro de metileno y disolución de HCl (ac) 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a vacío para obtener un sólido. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno, proporcionó 16 mg (27%) del producto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,67 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 5,86 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,43 (br s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) ppm; espectro de masas (haz de partículas) m/e 359, 361.

Ejemplo 24 3-Bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (3-Bencil-9-cloro-citisina) y 3-bencil-11-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (3-bencil-11-clorocitisina) Preparación de N-bencilcitisina

A un matraz de fondo redondeado de 25 ml se añadieron 0,510 g (2,68 mmol) de citisina en 10 ml de 1,2-dicloroetano. La disolución anterior se trató con 0,272 ml (2,68 mmol) de benzaldehído, 153 \mul de ácido acético y 0,852 g (4,02 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se dividió entre cloruro de metileno y disolución de HCl (ac) 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a vacío para obtener un sólido. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno, proporcionó 434 mg (58%) del producto del título, que se usó en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,28 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,92
(d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,40 (dd, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,32 (dd, 2H), 1,82 (dd, 2H) ppm.

A un matraz de fondo redondeado de 35 ml se añadieron 0,434 g (1,54 moles) de la N-bencilcitisina anterior en 17 ml de cloruro de metileno. A la disolución anterior se añadieron 0,207 g (1,54 mmol) de N-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con exceso de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno : metanol (99,5 : 0,5). Se obtuvieron dos productos. El material menos polar (el primero en eluir) se identificó como 9-cloro-N-bencilcitisina, 40 mg. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 7,49 (d, 1 H), 7,22 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,42 (dd, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,45 (br s, 1H), 2,35 (dd, 2H), 1,87 (dd, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 315 p+1.

El material más polar, el segundo en eluir, era 11-cloro-N-bencil-citisina, 250 mg; RMN ^{1}H (CDCI_{3}, 250 MHz) \delta 7,32 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,45 (br s, 3H), 3,02 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,30 (dd, 2H), 1,88 (br s, 2H) ppm.

Preparación de 9-yodo-t-boc-citisina

A una disolución de 1,06 g (3,6 mmol) de t-boc citisina en 50 ml de metanol se añadieron 548 mg (5,5 mmol) de carbonato de calcio, seguidos de la adición gota a gota (durante 20 min) de una disolución de monocloruro de yodo en forma de una disolución 1 M en diclorometano (5,5 ml, 5,5 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con una mezcla de disolución acuosa de tiosulfato y bicarbonato. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y a continuación se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : hexano (7 : 3). Se obtuvieron 737 mg (48%) del producto deseado, yodo-t-boc citisina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,23 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,08 (br m, 2H), 3,85 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,00 (br m, 3H), 2,40 (br s, 1H), 1,95 (br s, 2H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 417 p+1.

Preparación de 9-morfolinocitisina

En un matraz secado a la llama con condensador y agitador magnético bajo atmósfera de argón, se colocaron 100 mg (0,27 mmol) de 9-bromo-t-boc-citisina y 5 ml de tolueno. El matraz se evacuó y a continuación se puso bajo atmósfera de gas de argón. La disolución se trató con 0,027 ml (0,31 mmol) de morfolina, 35 mg (0,36 mmol) de terc-butóxido de sodio y 12 mg (0,019 mmol) de 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftilo (BINAP). La mezcla se evacuó brevemente usando una fuente de vacío estándar y a continuación se puso de nuevo bajo atmósfera de argón. Se añadió el catalizador, bis[1,2-bis(difenilfosfina)etano] paladio (0) (dppe_{2}-Pd), 10 mg (0,01 mmol) y la mezcla de reacción se puso de nuevo brevemente a vacío y a continuación se llevó a presión atmosférica bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 30 min La vigilancia del progreso de la reacción se pudo llevar a cabo mediante cromatografía de capa fina (ccf). A continuación, se concentró el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía directamente sobre gel de sílice, usando acetato de etilo / hexano (8 / 2). Se obtuvo 9-morfolino-t-boc citisina en forma de un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,63 (br s, 1H), 5,99 (br s, 1H), 4,31 - 4,00 (m, 2 H), 4,16 (d, 1H), 3,83 (br m, 5 H), 3,23 (m, 2 H), 3,04 - 2,91 (br m, 5 H), 2,35 (br s, 1H), 1,90 (m, 2 H), 1,27 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 376 p+1.

La eliminación del grupo protector t-boc se llevó a cabo con agitación durante la noche a temperatura ambiente, con HCl 3 M anhidro en acetato de etilo, para proporcionar 13 mg (14%) de clorhidrato de 9-morfolinocitisina; espectro de masas (termospray) m/e 276 p+1.

A través de este procedimiento, se prepararon los siguientes derivados:

9-bencilamino-t-boc-citisina: (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,30 (m, 5H), 6,19 (br s, 1H), 5,96 (br s, 1H), 4,34 - 3,99 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,36 (br s, 1H), 1,90 (m, 2 H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 396 p+1.

clorhidrato de 9-bencilamino-citisina: RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J = 13,3 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,42 (m, 6H), 2,79 (br s, 1H), 2,12 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 296 p+1.

9-pirrolidino-t-boc-citisina: (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,33 (br s, 1H), 5,94 (br s, 1H), 4,33 - 4,02 (br m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 15,4 Hz, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,46 (br s, 2 H), 3,14 - 2,91 (br m, 4H), 2,35 (br s, 1H), 1,89 (br m, 5 H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 360 p+1.

9-pirrolidino-citisina: Espectro de masas (termospray) m/e 260, p+1.

9-dimetilamino-t-boc-citisina: (CDCI_{3}, 400 MHz) 6,6 - 6,4 (br m, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,37 - 4,02 (br m, 2H), 4,18 (br d, 1H), 3,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,06 - 2,92 (br m, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,36 (br m, 1H), 1,91 (br m, 3H), 1,29 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 334 p+1.

9-dimetilamino-citisina: (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 3,0 (br m, 4 H), 2,78 (br s, 6H), 2,28 (br s, 1H), 1,92 (s, 3H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 234 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{13}H_{19}N_{3}O +H 234,1606.

encontrado 234,1613.

Preparación de 9-acetil-citisina

En un matraz secado a la llama con condensador y agitador magnético bajo atmósfera de argón, se colocaron 100 mg (0,27 mmol) de 9-bromo-t-boc-citisina y 4 ml de DMF. El matraz se evacuó y a continuación se puso bajo atmósfera de gas de argón. La disolución se trató con 0,045 ml (0,32 mmol) de trietilamina, 0,175 ml (1,35 mmol) de butilviniléter, 4,2 mg (0,0076 mmol) de difenilfosfinaferroceno (dppf) y con 1,5 mg (0,00075 mmol) de acetato de paladio. La mezcla se evacuó brevemente con una fuente de vacío y a continuación se puso de nuevo bajo una presión de 101,33 kPa (1 atmósfera) de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h, con lo que la mezcla se volvió de color negro. El análisis mediante CCF (9/1 acetato de etilo/hexano) indicó que la reacción no se había completado y se añadieron 15 mg (0,067 mmol) de acetato de paladio y 42 mg (0,076 mmol) de dppf. La mezcla de reacción se evacuó brevemente con una fuente de vacío y a continuación se puso de nuevo bajo atmósfera de argón. Se reinició el calentamiento a 100°C durante 0,5 h y a continuación se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una disolución saturada de salmuera al 50% y se extrajo con acetato de etilo / hexano 1 / 1. El extracto se lavó con salmuera y a continuación se secó y se evaporó para proporcionar 90 mg de un aceite bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo / hexano 9 / 1 proporcionó 45 mg (71%) del producto deseado, 9-acetil-t-boc-citisina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 4,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,09 (br m, 2H), 3,82 (dd, J = 15,8 Hz J = 6,2 Hz, 1H), 3,04 (br s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (br s, 1H), 1,96 (q, J = 14,7 Hz, 2H), 1,3 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 333 p+1. La eliminación del grupo protector t-boc se llevó a cabo con agitación durante la noche a temperatura ambiente con HCl 3 M anhidro en acetato de etilo, para proporcionar un polvo de color marrón. Esta sal de clorhidrato se convirtió en la base libre mediante el tratamiento con una disolución de NaOH al 25% y la extracción con cloruro de metileno. Después del tratamiento con carbón activado y después de la filtración, el residuo que quedó después de la evaporación de la fase orgánica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno :
metanol : hidróxido de amonio 97 : 2 : 1, para proporcionar el producto deseado, 9-acetil-citisina como la base libre. El material se convirtió en la sal de clorhidrato usando HCl 3 M anhidro en acetato de etilo (12,6 mg, 20%). RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 15,8 Hz, J = 6,44 Hz, 1H), 3,40 (br m, 5H), 2,72 (br s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,97 (q, J = 13,7 Hz, 2H) ppm; RMN ^{13}C (base libre, CDCl_{3}, 100 MHz) 198,0, 162,0, 158,0, 142,2, 123,0, 105,0, 53,4, 52,9, 50,2, 36,2, 31,1, 27,8, 25,9 ppm; espectro de masas (termospray) m/e 233 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{13}H_{16}N_{2}O_{2} +H 233,1290.

encontrado 233,1286.

Preparación de 9-(2-tetrahidrofuranil)-citisina

En un matraz secado a la llama con condensador y agitador magnético bajo atmósfera de argón, se colocaron 300 mg (0,81 mmol) de 9-bromo-t-boc-citisina, 0,061 ml (0,81 mmol) de 2,3-dihidrofurano y 10 ml de DMF. La disolución se trató con 230 mg (2,4 mmol) de acetato de potasio, 225 mg (0,81 mmol) de acetato de tetra-n-butilamonio, 5,2 mg (0,02 mmol) de trifenifosfina y 4,5 mg (0,02 mmol) de acetato de paladio. La mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente y a continuación se dividió entre una disolución de salmuera al 50% y acetato de etilo / hexano 1 / 1. La fase orgánica se lavó una vez más con disolución saturada de salmuera y a continuación se secó y se evaporó a vacío. El producto bruto resultante 9-(2-[2,3-dihidrofuran])-t-boc-citisina se hidrogenó en 3 ml de etanol con paladio al 10% soportado sobre carbono, bajo una atmósfera de 310,26 kPa (45 psi) de hidrógeno, durante 5 min. Se eliminó el catalizador y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar la 9-(2-tetrahidrofuran)-t-boc-citisina bruta. El grupo protector se eliminó mediante calentamiento con 0,020 ml de ácido trifluoroacético en dicloroetano durante 10 min. La mezcla de reacción se añadió a agua y la disolución se volvió básica con una disolución de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó y se evaporó a vacío. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 15,6 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,98 (br m, 4H), 2,86 (br s, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,29 (br s, 1H), 1,92 (br s, 4H), 1,70 (m, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 261 p+1. El residuo (30 mg) se convirtió en la sal de HCl (34 mg, 14%) mediante el tratamiento con HCl 3 M anhidro en acetato de etilo. Espectro de masas (termospray) m/e 261 p+1.

Preparación de 9-cianocitisina

En un matraz secado a la llama con condensador y agitador magnético bajo atmósfera de argón, se colocaron 300 mg (0,81 mmol) de 9-bromo-t-boc-citisina, 124 mg (1,05 mmol) de cianuro de cinc y 470 mg (0,41 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina) paladio en 10 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y a continuación se dividió entre una disolución saturada de bicarbonato al 50% y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a vacío. 9-ciano-t-boc-citisina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,70 (br s, 1H), 6,15 (br s, 1H), 4,18 (br m, 3H), 3,86 (br m, 1H), 3,08 (br m, 3H), 2,45 (br s, 1H), 1,99 (br s, 2H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 316 p+1. El grupo protector se eliminó mediante calentamiento con 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en dicloroetano durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se volvió básica a pH 12 con hidróxido de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con disolución saturada de salmuera, se secó y se evaporó. La 9-cianocitisina se convirtió en la sal de clorhidrato mediante el tratamiento con HCl 3 M anhidro en acetato de etilo, 102 mg (51%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 16,2 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 3,48 (br m, 5H), 2,80 (br s, 1H), 2,12 (q, J = 13,5 Hz, 2H) ppm; IR (película) \lambda 2221, 1642, 1555 cm^{-1}; espectro de masas (termospray) m/e 216 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{12}H_{13}N_{3}O +H 216,1137.

encontrado 216,1134.

Preparación de 9-(2-propenil)citisina, 9-(2-propil)citisina y ácido 9-acetilcitisina 2-propenilborónico

A una disolución de 2-bromopropeno (2,6 ml, 0,031 mol) en 50 ml de THF anhidro a -78°C se añadieron gota a gota 12,6 ml (0,032 mol) de n-butil litio en hexanos (0,5 ml/min). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 horas y a continuación se trató con 10,5 ml (0,045 mol) de triisopropilborato durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y a continuación se calentó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con HCl 2 N hasta pH = 1 y se concentró hasta 1/2 volumen antes de diluir con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo tres veces con NaOH 1 N y a continuación se ajustó el pH a 1,0 con HCl concentrado a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a vacío, para proporcionar 0,88 g (33%). El producto bruto se usó directamente en la etapa siguiente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,11 (br s, 1H), 5,83 (br s, 1H), 1,88 (s, 3H) ppm.

9-(2-propenil)-t-boc-citisina

Se disolvió una mezcla de 9-bromo-t-boc-citisina 1,0 g (0,0027 mol) y 1,2 g (0,014 mol) de ácido 2-propenilborónico en 86,0 ml de etanol-agua (9:1) junto con 0,94 g (0,0089 mol) de carbonato de sodio y 0,1 g (0,086 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y bajo atmósfera de gas de argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua y a continuación con salmuera. El material en bruto, obtenido mediante evaporación, se purificó por cromatografía sobre una capa de gel de sílice usando un sistema de gradiente de disolvente para la elución. Así, la columna se enjuagó con acetato de etilo al 50% / hexano seguido por acetato de etilo al 80% / hexano y finalmente metanol al 1% / acetato de etilo, para proporcionar 9-(2-propenil)-t-boc-citisina después de la concentración y del secado a vacío. (0,93 g, cuantitativo). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) - 7,26 (m, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,37 - 4,06 (br m, 2H), 4,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 2,98 (br m, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,29 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 331 p+1. El grupo protector se eliminó mediante tratamiento con 3 ml de ácido trifluoroacético en 100 ml de dicloroetano mediante calentamiento a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se lavó con una disolución de hidróxido de sodio 2 N seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar 9-(2-propenil)citisina RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) - 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 1 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 1 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,14 - 2,99 (br m, 4H), 2,90 (br s, 1H), 2,34 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (br s, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 231 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{14}H_{18}N_{2}O +H 231,1497.

encontrado 231,1483.

9-acetil-t-boc-citisina

Se trató la 9-(2-propenil)-t-boc-citisina obtenida anteriormente (501 mg, 1,5 mmol) en 45 ml de dioxano con 1,9 g (0,19 mmol) de tetraóxido de osmio (disolución al 2,5% en t-butanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción de color verde se trató con agua (5 ml) y con 350 mg (3 mmol) de N-óxido de n-metilmorfolina. Después de 0,5 horas, se trató la disolución con 680 mg (3,2 mmol) de peryodato de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El color de la mezcla era ahora amarillo claro y se había formado un precipitado. La mezcla de reacción se trató con agua y con 2 ml de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y a continuación se secó y se evaporó. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice eluyendo con metanol al 1% / acetato de etilo, para proporcionar después de la evaporación 433 mg (86%) de acetil-t-boc-citisina en forma de un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 4,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,09 (br m, 2H), 3,82 (dd, J = 15,8 Hz J = 6,2 Hz, 1H), 3,04 (br s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (br s, 1H), 1,96 (q, J = 14,7 Hz, 2H), 1,3 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 333 p+1.

9-(2-propil)citisina

Se trató 9-(2-propenil)-t-boc-citisina (418 mg, 1,2 mmol) en 40 ml de metanol con 209 mg de paladio al 10% soportado sobre carbono. La mezcla se puso bajo una presión de hidrógeno de 241,32 kPa (35 psi) durante 7 horas en un agitador Parr. A continuación se filtró la mezcla de reacción y se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar 305 mg (73%) del producto deseado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,03 (br s, 1H), 4,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,06 (br m, 2H), 3,81 (dd, J = 15,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 3,20 - 2,80 (br m, 4H), 2,38 (br s, 1H), 1,93 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 1,30 (br s, 9H), 1,13 (obsc.d, 6H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 333 p+1. El grupo protector se eliminó mediante el tratamiento con 5 ml de ácido trifluoroacético en 100 ml de dicloroetano calentando a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se lavó con una disolución de hidróxido de sodio 2 N, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La sal de clorhidrato se preparó mediante el tratamiento del residuo con HCl 3 N anhidro en acetato de etilo para proporcionar 9-(2-propil)citisina. RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 15,8 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 3,23 (br m, 5H), 2,88 (spt, 1H), 2,64 (br s, 1H), 1,93 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 233 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{14}H_{20}N_{2}O +H 233,1654.

encontrado 233,1658.

9-Carbometoxicitisina

Se trató una mezcla de 600 mg (1,62 mmol) de 9-bromo-N-t-boc-citisina en 40 ml de metanol con 10 mg (0,04 mmol) de acetato de paladio, 20 mg (0,05 mmol) de 1,3-difenilfosfinilpropano (dppp) y con 917 mg (9,2 mmol) de bicarbonato de potasio. La mezcla de reacción se colocó en un aparato Parr y a continuación se desgasificó usando vacío. A continuación el recipiente se colocó bajo una presión de monóxido de carbono de 110,32 kPa (16 psi) y se calentó a 70°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas mientras la presión aumentaba hasta 248,21 kPa (36 psi). La mezcla de reacción se enfrió, se purgó con atmósfera de nitrógeno y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Se obtuvieron 485 mg (86%) de 9-carbometoxi-N-t-boc-citisina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,4 - 4,1 (br m, 2H), 3,85 (obsc, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,05 (br s, 3H), 2,45 (br s, 1H), 1,95 (obsc, q, 2H), 1,31 (br s, 9H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 349 p+1. El grupo protector se eliminó mediante el tratamiento de 67 mg del éster con 0,5 ml de ácido trifluoroacético en 10 ml de dicloroetano, calentando a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una disolución acuosa de hidróxido y cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y a continuación se secó y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl anhidro 3 M en acetato de etilo, para proporcionar clorhidrato de 9-carbometoxicitisina (11 mg). RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16 Hz, J Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (br m, 5H), 2,70 (br s, 1H), 1,96 (q, J = Hz, 2H) ppm; espectro de masas (termospray) m/e 249 p+1.

HRMS (FAB) calc. para C_{13}H_{16}N_{2}O_{3} +H 249,1239.

encontrado 249,1231.

Preparación de N-t-boc-9-citisinacarboxaldehído

Se trató una disolución de 527 mg (1,5 mmol) de 9-carbometoxi-N-t-boc-citisina en 40 ml de cloruro de metileno a -78°C con 1,67 ml (1,67 mmol) de una disolución de DIBAL-H 1 M en cloruro de metileno y se agitó durante 3 horas a una temperatura baja. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N y se calentó a 0°C. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución que constituido por 1,5 - 3% de metanol en acetato de etilo, para proporcionar 292 mg (60%) del aldehído deseado.

HRMS (FAB) calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} +H 219,1134.

encontrado 219,1123.

Preparación de 9-(2-metoxifenil)citisina

Una disolución de 9-bromo-t-boc-citisina [251 mg (0,68 mmol)] y 114 mg (0,75 mmol) de ácido o-metoxifenilborónico en 18 ml de etanol-agua (9:1) se trató con 186 mg (1,7 mmol) de carbonato de sodio y a continuación se puso a vacío. El matraz evacuado se llevó a 101,33 kPa (1 atm) con argón y a continuación se trató con 17 mg (0,015 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0). El matraz se evacuó brevemente y a continuación se puso bajo argón a 101,33 kPa (1 atm) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se permitió que la mezcla de reacción de color oscuro enfriase a temperatura ambiente antes de filtrar la masa de sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una capa de gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo : hexano 8 : 2, seguido por metanol al 1% en acetato de etilo. El producto 9-(2-metoxifenil)-t-boc-citisina (250 mg, 93%) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. El grupo protector se eliminó mediante el tratamiento con HCl 3 M anhidro en acetato de etilo a temperatura ambiente, seguido por la recristalización en metanol éter, para proporcionar 204 mg (98%) de la sal de clorhidrato.

HRMS (FAB) calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{2} +H 297,1603.

encontrado 297,1584.

Preparación de 9-(2,6-difluorofenil)citisina

Una disolución de 9-bromo-t-boc-citisina [740 mg (2,0 mmol)] y 1,2 ml (5,2 mmol) de triisopropilborato en 50 ml de THF se enfrió a -78°C antes de la adición gota a gota de 0,85 ml (2,1 mmol) de n-butil litio 2,5 M. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas y durante 2 horas a 0°C antes de inactivarla con HCl 2 N. Se evaporó la mayoría del THF y los residuos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El sólido resultante se trituró con una cantidad mínima de éter, parar proporcionar 590 mg (88%) de ácido N-t-boc-citisina-9-borónico en forma de una mezcla de ácido borónico y de anhídridos borónicos, espectro de masas (termospray) m/e 335 p+1.

Se preparó una mezcla de ácido N-t-boc-citisina-9-borónico [100 mg (0,3 mmol)] y 57,6 mg (0,3 mmol) de 2,6-difluoro-1-bromobenceno en 10 ml de etanol-agua (9:1) que contenían 140 mg (1,3 mmol) de carbonato de sodio. El matraz se evacuó brevemente y a continuación se puso bajo una presión de 101,33 kPa (1 atm) de argón. La mezcla se trató con 14 mg (0,012 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0), se evacuó brevemente y a continuación se puso bajo una presión de 101,33 kPa (1 atm) de argón y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una capa de gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo : hexano 8 : 2, seguido por metanol al 1% en acetato de etilo. Esto proporcionó 51 mg (40%) de 9-(2,6-difluorofenil)-N-t-boc-citisina. El grupo protector se eliminó mediante el tratamiento con 0,1 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de cloruro de metileno, calentando a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera y a continuación se secó y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl anhidro 3 M en acetato de etilo, para proporcionar clorhidrato de 9-(2,6-difluorofenil)citisina (21 mg). Espectro de masas (termospray) m/e 303 p+1.

Los siguientes compuestos se prepararon tal como se describió anteriormente:

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{14}H_{15}F_{3}N_{2}O +H 285,1215.

encontrado 285,1203.

9-(4-metoxifenil)citisina, espectro de masas (termospray) m/e 297 p+1.

9-(2-etoxi-5-metilfenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O_{2} +H 325,1916.

encontrado 325,1897.

9-(2-benzofuranil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{19}H_{18}N_{2}O_{2} +H 307,1.

encontrado 307,1451.

9-(2-tienil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{15}H_{16}N_{2}OS +H 273,1062.

encontrado 273,1055.

9-(3-tienil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{15}H_{16}N_{2}OS +H 273,1062.

encontrado 273,1036.

9-[3-(4-metiltienil)]citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS +H 287,1218.

encontrado 287,1213.

9-[2-(3-metiltienil)]citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{16}H_{18}N_{2}OS +H 287,1218.

encontrado 287,1223.

9-[3-(2-fluoropiridil)]citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{16}H_{16}FN_{3}O +H 286,1356.

encontrado 286,1338.

9-(2-piridil)citisina, espectro de masas (termospray) m/e 268 p+1.

9-(2-furanil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} +H 257,1290.

encontrado 257,1305.

9-(3-furanil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} +H 257,1290.

encontrado 257,1299.

9-(2-trifluorometilfenil)citisina, espectro de masas (termospray) m/e 335 p+1.

9-(4-trifluorometilfenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{18}H_{17}F_{3}N_{2}O +H 335,1371.

encontrado 335,1367.

9-fenilcitisina, espectro de masas (termospray) m/e 267 p+1.

11-fenilcitisina, espectro de masas (termospray) m/e 267 p+1.

9-(2-metilfenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O +H 281,1654.

encontrado 281,1632.

9-(3-acetilfenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} +H 309,1603.

encontrado 309,1617.

9-(2-clorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{17}ClN_{2}O +H 301,1108.

encontrado 301,1114.

9-(3,4-diclorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{2}O +H 335,0718.

encontrado 335,0692.

9-(2-fluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{17}FN_{2}O +H 285,1403.

encontrado 285,1379.

9-(4-fluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{17}FN_{2}O +H 285,1403.

encontrado 285,1397.

9-(3-fluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{17}FN_{2}O +H 285,1403.

encontrado 285,1401.

9-(3,5-difluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{16}F_{2}N_{2}O +H 303,1309.

encontrado 303,1295.

9-(2,4-difluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{16}F_{2}N_{2}O +H 303,1309.

encontrado 303,1297.

9-(2-fluoro-4-clorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{16}FClN_{2}O +H 319,1013.

encontrado 319,1009.

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)citisina, espectro de masas (termospray) m/e 315 p+1.

9-(2,5-difluorofenil)citisina, HRMS (FAB) calc. para C_{17}H_{16}F_{2}N_{2}O +H 303,1309.

encontrado 303,1335.

9-(2-tiazoil)citisina, espectro de masas (termospray) m/e 274 p+1.

Claims (29)

1. Un compuesto azabicíclico de piridona fusionada con la fórmula

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9

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sus enantiómeros, diastereoisómeros y esteroisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que R^{1} es

a) halo, CF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, CH_{2}OH, -C(O)R en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y bencilo, incluyendo alquilo, arilo y bencilo sustituidos, ciano, C\equivCR, en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, incluyendo alquilo y arilo sustituidos, -S(O)_{n}R, en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, incluyendo alquilo y arilo sustituidos y n es 0, 1, 2, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, amino, di-[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{8})amino, heteroarilamino, cicloheteroalquilamino y CON(R^{5})_{2}, en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}; y

b) CO_{2}R, en el que R se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo y bencilo y

c) arilo C_{6}-C_{10} fusionado de forma opcional a benceno, cicloalquilo C_{3}-C_{8} fusionado de forma opcional a benceno, heteroarilo fusionado de forma opcional a benceno y cicloheteroarilo fusionado de forma opcional a benceno, en los que dicho grupo heteroarilo contiene entre cinco y diez átomos que comprenden entre uno y cuatro heteroátomos, dicho cicloheteroalquilo contiene entre 4 y 8 átomos que comprenden uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;

y en el que cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y heteroarilo en a), b) y c) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxi, hidroximetilo, CHO y CO_{2}R, en el que R es tal como se describió anteriormente y

R^{3} se selecciona entre H, bencilo opcionalmente sustituido y metilo; en el que arilo es fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos, cicloalquilo es ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituidos y opcionalmente insaturados, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furilo, pirano, pirrolo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiatiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazinilo y piridilo opcionalmente sustituidos y cicloalquilo se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropirano opcionalmente sustituidos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre H, bencilo o metilo y R^{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciano, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{9}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo (C_{2}-C_{6})-R y -C(O)R en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9}.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona entre etilo, metilo, fenilo, vinilo, flúor, bromo, cloro, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, ciano, di[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{6})amino, heteroarilamino, cicloheteroarilamino y CON(R^{5})_{2} en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9} en los que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, hidroxi, hidroximetilo, CHO y CO_{2}R.

\newpage

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{3} se selecciona entre hidrógeno, bencilo opcionalmente sustituido o alquilo C_{1}-C_{6}, en el que los sustituyentes son los que se describieron anteriormente y en el que R^{1} se selecciona entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{1}-C_{6}, amino, di-[alquil C_{1}-C_{6}]amino, monoalquil (C_{1}-C_{6})amino, aril (C_{6}-C_{10})amino, cicloalquil (C_{3}-C_{8})amino, heteroarilamino, cicloheteroalquilamino y CON(R^{5})_{2}, en el que cada R^{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}; -C(O)R, en el que R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10} y heteroarilo C_{5}-C_{9}; arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo C_{5}-C_{9} en el que los sustituyentes son los que se describieron anteriormente.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, ciano, 2,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2- y 3-tienilo, dimetilamino y en los que R^{3} se selecciona entre hidrógeno, bencilo, metilo y en los que R^{1} se selecciona entre bromo, cloro, etilo, metilo, fluoro, vinilo y fenilo.

6. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

7. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

\newpage

8. Un compuesto con la fórmula

10

en la que P se define como R^{3} o se selecciona entre t-butoxicarbonilo (t-BOC), acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo y carbobenciloxi (CBZ) y R^{1} se selecciona entre halo, carboalcoxi, carboxaldehído, ciano, etinilo, acilo, 2-propenilo, amino, mono y dialquilamino, ácido borónico, arilo y heteroarilo, en la que arilo y heteroarilo se definen en la reivindicación 1.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que P es t-BOC, acetilo y trifluoroacetilo y R^{1} se selecciona entre flúor, bromo, cloro, yodo, alquilo C_{1}-C_{6}, carboalcoxi, carboxaldehído, ciano, acetilo, propanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, 2-propenilo, dimetilamino, ácido borónico.

10. El compuesto según la reivindicación 8, seleccionado entre

N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-cBz-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

ácido N-t-BOC-9-borónico-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-trifluoroacetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-cBz-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-acetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-(2-(1,2-propanodiol))-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

N-t-BOC-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

N-t-BOC-9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

11. Un compuesto con la fórmula

11

en la que P se selecciona entre t-butoxicarbonilo (t-BOC), acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo y carbobenciloxi (CBZ) y R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} se selecciona entre etilo, metilo, vinilo y fenilo.

13. El compuesto según la reivindicación 12 seleccionado entre

N-t-BOC-9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-vinil-t-BOC-citisina);

N-t-BOC-9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-etil-t-BOC-citisina);

N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-metil-t-BOC-citisina);

N-t-BOC-9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona (9-fenil-t-BOC-citisina).

14. El compuesto según la reivindicación 1, que comprende a los racematos, estereoisómeros y a las mezclas de los mismos.

15. El compuesto según la reivindicación 1, que comprende al menos un radiomarcador seleccionado entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en el que dicho radiomarcador es ^{3}H.

17. El compuesto según la reivindicación 15, en el que dicho radiomarcador es ^{11}C.

18. El compuesto según la reivindicación 15, en el que dicho radiomarcador es ^{14}C.

19. Una composición farmacéutica para uso en la reducción de la adicción a la nicotina o para ayudar en el cese o en la disminución del uso del tabaco en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en reducir la adicción a la nicotina y eficaz también en la prevención y en el tratamiento de los síntomas de la abstinencia causados por el cese del uso crónico o desde hace mucho tiempo de productos del tabaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. La composición de la reivindicación 19, en la que el compuesto de fórmula I se selecciona entre

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

21. El uso de una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento eficaz en la reducción de la adicción a la nicotina o en el tratamiento o en la prevención de los síntomas de la abstinencia causados por el cese del uso crónico o desde hace mucho tiempo de productos del tabaco en un mamífero.

22. El uso según la reivindicación 21, en el que el compuesto de la reivindicación 1 se selecciona entre

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

23. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dichas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son las sales de los ácidos seleccionados entre el grupo que comprende ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido di-p-toluoil tartárico, ácido maleico y ácido mandélico.

24. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos adictivos y de trastornos neurológicos o mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica en un mamífero.

25. El uso según la reivindicación 24, en el que dichos trastornos adictivos y neurológicos o dichos trastornos mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica de un mamífero se seleccionan entre corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno por déficit de atención (TDA), demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, trastornos neurológicos y mentales relacionados con una disminución de la función colinérgica, demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa.

26. El uso según la reivindicación 26, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona entre

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.

27. Una composición para el tratamiento de trastornos adictivos y de trastornos neurológicos o mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica en un mamífero, que comprende su vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en el tratamiento de trastornos adictivos y en el tratamiento de trastornos neurológicos o mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica.

28. La composición de la reivindicación 27, en la que dichos trastornos adictivos y neurológicos o dichos trastornos mentales relacionados con una disminución en la función colinérgica de un mamífero se seleccionan entre corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, dislexia, esquizofrenia, analgesia, trastorno por déficit de atención (TDA), demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, trastornos neurológicos y mentales relacionados con una disminución de la función colinérgica, demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad, obesidad, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa.

29. La composición de la reivindicación 27, en la que el compuesto de fórmula I se selecciona entre

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bencilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-pirrolidino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-carboxaldehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(1,1,1-trifluorometilpropenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-etoxi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-[3-(2-fluoropiridil)]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-clorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;

3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona y

3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona.