KR20220074895A - 필요로 하는 대상체의 중독 치료 및/또는 예방을 위한 시티신을 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20220074895A
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신디 에이. 제이콥스
다니엘 에프. 카인
앤소니 클라크
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어치브 라이프 사이언시즈, 인크.
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Abstract

중독 및/또는 의존의 치료 방법, 흡연 및/또는 베이핑과 같은 다양한 중독의 중단을 촉진하는 방법, 및 흡연 및/또는 베이핑과 같은 다양한 중독의 감소를 촉진하는 방법, 중독 중단 치료로서의 시티신의 용도, 및 상기에 대한 투여 요법이 제공된다.

Description

필요로 하는 대상체의 중독 치료 및/또는 예방을 위한 시티신을 포함하는 조성물
본 출원은 2020년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/988,890호 및 2019년 9월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/899,637호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함되며 이들을 의존한다.
니코틴은 궐련(cigarette)을 흡연하는 동안 빠르게 흡수되는 중독성 물질이다. 약물은 빠르게 분포되며 중추신경계(central nervous system; CNS)의 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체(nicotinic acetylcholine receptor; nAChR)와 상호작용하는 것으로 여겨진다. 니코틴 중독은, 적어도 부분적으로, 이러한 상호작용에서 비롯된다. 많은 흡연자가 금연을 시도하나, 약리학적 지원 치료(supportive treatment) 없이 성공하는 사람은 거의 없다.
담배(tobacco) 흡연은 매년 전 세계적으로 약 700만 명의 조기 사망에 기여한다. 흡연은 중독성이 매우 높으며, 도움을 받지 않는 금연 시도 중 95% 초과가 6개월을 지속하지 못한다. 30대 중반 이후로 금연하는 것을 미루는 사람은 매년 3개월의 기대 수명을 잃는 것으로 추산된다. 세계 보건 기구의 담배 규제 기본 협약(Framework Convention on Tobacco Control)은 대중-매체 캠페인, 담배에 대한 세금 인상, 금연을 원하는 흡연자를 위한 도움을 포함하는, 금연을 촉진하기 위한 근거-기반(evidence-based) 접근법을 확인한다.
흡연자의 금연을 돕기 위해 미국 및 서유럽에서 현재 이용가능한 약물요법은 니코틴 대체 요법(nicotine replacement therapy; NRT) 및 하기의 2가지의 비-니코틴 함유 의약(medication)을 포함한다: 부프로피온(bupropion)(Zyban®, Glaxo-SmithKline) 및 바레니클린(varenicline)(Cantix®/Champix®, Pfizer). NRT와 부프로피온은 거의 동일한 효능을 갖는 것으로 보인다. 바레니클린은 단일 NRT 및 부프로피온보다 더 효과적이나, 조합 NRT는 효능 면에서 비슷하다.
(-)-시티신(시티시니클린(cytisinicline); 통상적으로 단순히 시티신으로 지칭됨)은 시티서스 라부르눔 L.(Cytisus laburnum L.)(골든 체인(Golden chain))의 종자로부터 분리된 식물-기반 알칼로이드이다. 본원에서 시티신에 대한 언급은 (-)-시티신, 시티시니클린을 지칭한다.
시티신의 작용 기전은 기초 약리학자가 니코틴 아세틸콜린 수용체의 다양한 아형의 복잡한 약리학을 이해하는 데 기여해왔다. 이러한 연구는 니코틴 및 시티신 모두 측좌핵(nucleus accumbens)의 껍질(shell) 및 기타 장소에서 도파민의 방출을 매개하는 알파4, 베타2(α4β2) 수용체에 강력하고 우선적으로 결합한다는 것을 나타냈다. 상기 수용체 아형은 니코틴 의존의 발달 및 유지와 관련되어 있으며 상기에 지칭된, 바레니클린 약물의 주요 표적이었다.
활성 물질 시티신을 함유하는, Tabex®은 Sopharma PLC(소피아, 불가리아)에 의해 수십 년 동안 중부 및 동부 유럽에서 허가 및 판매되었다.
보다 저렴하고, 보다 효과적이며, 개선된 안전성 프로파일을 갖고/갖거나, 공지된 치료를 사용하여 니코틴을 금연하는 것에 실패한 개인을 보다 성공적으로 치료할 수 있는 환자-친화적인 요법을 이용한 니코틴 중독 치료에 대한 필요성이 존재한다.
일 양태에 있어서, 대상체의 니코틴 중독을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 필요로 하는 대상체에 하루에 2회("bid" 또는 "BID") 또는 하루에 3회("tid" 또는 "TID") 시티신을 동일한 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에 있어서, 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독을 치료하고, 금연을 촉진하고, 및/또는 흡연의 감소를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg 또는 1.5 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된 시티신을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 대상체의 니코틴 중독을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 필요로 하는 대상체에 1일 3회 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신의 용량으로 시티신을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 대상체의 니코틴 의존을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 필요로 하는 대상체에 1일 3회 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신의 용량으로 시티신을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 대상체의 니코틴 중독을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 필요로 하는 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다.
또 다른 양태에 있어서, 필요로 하는 대상체의 흡연 재발을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제의 단위 용량으로 제공된 시티신을 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에 있어서, 필요로 하는 대상체의 흡연 재발을 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 대상체는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련(e-궐련), 및 베이핑(vaping)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다.
일 구현예에 있어서, 각 1일 3회 투여는 각각, 아침, 정오, 및 저녁, 또는 대략 4-5시간의 간격으로 발생한다. 일 구현예에 있어서, 투여는 적어도 약 6주, 적어도 약 12주, 적어도 약 24주 또는 무기한의 기간 동안 발생한다. 또 다른 구현예에 있어서, 투여는 적어도 약 6주 또는 적어도 약 12주의 기간 동안 발생하거나 6-12주 동안 무기한 반복된다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 1회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 1.5 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 6회 1.5 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 6회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신은 1회 이상의 단위 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 각 단위 용량(예를 들어, 정제 또는 캡슐)은 1.0 mg의 시티신을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 각 단위 용량(예를 들어, 정제 또는 캡슐)은 1.5 mg의 시티신을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 3.0 mg의 시티신을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 각 단위 용량은 정제, 예를 들어, 압축된 필름 코팅 정제이다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 2가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 투여 전에 약 10 백만분율(ppm) 이상의 호기 공기 중(expired air) 일산화탄소(CO) 농도를 갖는다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례(adverse event)를 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 이상 사례는 상기도 감염(upper respiratory tract infection; URTI), 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 방법은 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함한다.
도 1은 본 기술에 따른 실시예 1의 연구 설계에 따른 투여 일정의 개략도이다.
도 2는 본 기술에 따른 실시예 1의 연구 설계의 개략도이다.
도 3은 본 기술에 따른 실시예 1의 연구 설계에 따른 용량 강도, 일정, 및 지속기간의 개략도이다.
도 4는 본 기술에 따른 실시예 1의 연구에 따른 대상체 모집단 배치를 나타내는 개략도이다.
도 5는 본 기술에 따른 실시예 1의 연구에 따른 치료 일별 치료 군(treatment arm)당 흡연 궐련의 수를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 6은 본 기술에 따른 실시예 1의 대상체 모집단의 흡연 궐련 대 호기 중 CO의 감소를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 7은 본 기술에 따른 실시예 1의 대상체 모집단의 지속적인 절제(abstinence)(제5-8주) 동안의 금연율(quit rate)과 비교하여 4주의 절제 후의 금연율(quit rate) 사이의 비교를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 8은 4주 간의 절제 후 및 지속적인 절제(제5-8주) 동안 하루에 3회(TID) 3.0 mg 및 위약 사이의 금연율 사이의 비교를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 9는 본 기술에 따른 스크리닝 방문, 제4주, 및 제8주에서 풀링된 위약(pooled placebo), TID 1.5 mg, TID, 3.0 mg, 1.5 mg을 이용한 상업적 투여 적정 일정(COM), 및 3.0 mg 치료 군을 이용한 COM에 대한 호기 중 CO 수준을 백만분율로 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 10은 본 기술에 따른 스크리닝 방문, 제4주, 및 제8주에서 풀링된 위약, TID 1.5 mg, TID 3.0 mg, COM 1.5 mg, 및 COM 3.0 mg에 대한 혈청 코티닌 수준을 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 11a-도11b는 본 기술에 따른 COM 0 mg과 TID 0 mg, 및 TID 0 mg과 TID 3.0 mg 사이에서 비교되는 예상되는 흡연 궐련의 백분율(궐련 스코어)에 대한 그룹 균일성 사이의 비교를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 12는 본 기술에 따른 시티시니클린(시티신) 및 Chantix®을 비교하기 위한 연구 설계의 개략도이다.
도 13은 본 기술에 따른 치료의 제4주 및 제12주에서 3.0 mg의 시티시니클린과 3.0 mg의 Chantix® 사이의 CO 확인된 금연율을 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 14는 본 기술에 따른 4주, 치료 종료, 및 치료 중단 4주에서 시티시니클린 및 Chantix®의 오즈비(odds ratio)를 비교하는 대표적인 플롯이다.
도 15는 본 기술에 따른 현재 제품에 대한 4주, 치료 종료, 및 치료 중단 4주에서 시티시니클린의 오즈비를 비교하는 대표적인 플롯이다.
도 16은 본 기술에 따른 3.0 mg TID 군과 BMI 계층화기(stratifier) 사이의 상호작용을 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 17은 본 기술에 따른 궐련 스코어와 기준선(baseline) 평균 궐련 수 사이의 직선 관계의 군들 사이의 평행도(parallelism)를 사용한 평가를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 18은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 1.5 mg TID에 대하여 임상 현장(clinical site)에 따른 궐련 스코어에 대한 효과 변경인자 분석(Effect Modifier Analysis; EMA)을 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 19는 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 임상 현장에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 20은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 1.5 mg COM에 대하여 임상 현장에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 21은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg COM에 대하여 임상 현장에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 22는 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 1.5mg TID에 대하여 임상 현장에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 23은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 임상 현장에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 24는 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 1.5 mg COM에 대하여 임상 현장에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 25는 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg COM에 대하여 임상 현장에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 26은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 기준선(인종, 히스패닉, 성별, 연령(M), 연령(T), 계층 BMI(strat BMI), 흡연 Hx 지속기간(y)(M), 흡연 Hx 지속기간(y)(T), 흡연 Hx 지속기간(y)(Q), >2 금연 Hx, 스크린 평균 궐련/일(M)) 속성에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 27은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 기준선 속성(인종, 히스패닉, 성별, 연령(M), 연령(T), 계층 BMI, 흡연 Hx 지속기간(y)(M), 흡연 Hx 지속기간(y)(T), 흡연 Hx 지속기간(y)(Q), >2 금연 Hx, 스크린 평균 궐련/일(M))에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 28은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 이전 금연 개입(anti-smoking intervention)(시티신 3.0 mg TID에 대하여 >2 금연 Tx, Chantix® Hx, Zyban® Hx, Vape Hx, NRT Hx, Chantix®(가장 최근), Zyban®(가장 최근), 베이프(가장 최근), 및 NRT(가장 최근))에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 29는 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 이전 금연 개입(> 2 금연 Tx, Chantix® Hx, Zyban® Hx, 베이프 Hx, NRT Hx, Chantix®(가장 최근), Zyban®(가장 최근), 베이프(가장 최근), 및 NRT(가장 최근))에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 30은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 기준선 실험실 마커(NMR, CO, 코티닌)에 따른 궐련 스코어에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 31은 본 기술에 따른 풀링된 위약과 비교하여 시티신 3.0 mg TID에 대하여 기준선 실험실 마커(NMR, CO, 코티닌)에 따른 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 EMA를 나타내는 대표적인 플롯이다.
도 32는 본 기술에 따른 풀링된 위약 군과 비교하여 시티신 3.0 mg TID 군에 대하여 <10 ppm의 호기 중 CO에 의해 확인된(Cess/W5-8/CO 성공), 제5주부터 제8주까지 지속된 4주 간의 절제에 대한 티핑 포인트를 나타내는 대표적인 그래프이다.
도 33은 본 기술에 따른 실시예 2의 연구 설계의 개략도이다.
본 개시내용은 다양한 형태로 구현될 수 있으나, 본 개시내용이 본 발명의 예시로서 고려되어야 하고 본 발명을 예시된 특정 구현예로 제한하도록 의도되지 않는다는 이해 하에 여러 구현예의 하기 설명이 이루어진다. 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목으로 예시된 구현예는 임의의 다른 제목으로 예시된 구현예와 조합될 수 있다.
달리 분명히 표시되지 않는 한, 본 출원에 명시된 다양한 정량적 값의 수치의 사용은 언급된 범위 내의 최소값 및 최대값 모두에 단어 "약"이 선행하는 것처럼 근사치로서 언급된다. 항상 명백하게 언급된 것은 아니지만, 모든 수적 지정(numerical designation)은 용어 "약"이 선행한다는 것을 이해해야 한다. 이러한 범위 형식은 편의와 간결함을 위해 사용되며 범위의 한계로서 명백하게 명시된 수치를 포함하도록 유연하게 이해되어야 하지만, 또한 각 수치 및 하위-범위가 명백하게 명시된 것처럼 해당 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 또는 하위-범위도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 200의 범위의 비율은 약 1 및 약 200의 명백하게 인용된 한계를 포함하는 것으로 이해되어야 하지만, 또한 약 2, 약 3, 및 약 4와 같은 개별적인 비율, 및 약 10 내지 약 50, 약 20 내지 약 100 등과 같은 하위-범위도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 항상 명백하게 언급된 것은 아니지만, 본원에 기재된 시약은 단지 예시적이며 이의 해당 등가물이 해당 기술분야에 공지되어 있음을 이해해야 한다.
양 또는 농도 등과 같은 측정가능한 값 지칭 시 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 명시된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 또는 심지어 0.1%의 변형을 포함할 수 있음을 의미한다.
또한, 범위의 개시내용은 인용된 최소값과 최대값 사이의 모든 값뿐만 아니라 이러한 값들에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는, 연속적인 범위로서 의도된 것이다. 또한, 개시된 수치를 임의의 다른 개시된 수치로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 모든 비율(및 임의의 이러한 비율의 범위)이 본원에 개시된다. 따라서, 통상의 기술자는 많은 이러한 비율, 범위, 및 비율 범위가 본원에 제시된 수치로부터 분명하게 유도될 수 있고 모든 경우에 이러한 비율, 범위, 및 비율 범위가 본 개시내용의 다양한 구현예를 나타낸다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 문구 "통계적 유의성"은 테스트 또는 실험에 의해 생성된 데이터 결과를 지칭하며, 무작위로 또는 우연히 발생할 가능성이 없으나, 그 대신 특정 원인에 기인할 가능성이 있다. 통계적 유의성은 계산된 확률(p-값)으로부터 평가되며, 여기에서 상기 p-값은 데이터 샘플의 평균 및 표준 편차의 함수이며 통계 결과가 우연히 또는 샘플링 오류에 의해 발생한 확률을 나타낸다. 95%의 신뢰 수준에 해당하는, p-값이 0.05 이하인 경우 결과는 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
"포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만, 다른 것들을 배제하지 않는다는 것을 의미하도록 의도된 것이다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용되는 "본질적으로 이루어진"은 언급된 목적을 위한 조합에 대해 임의의 본질적으로 유의한 기타 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소들로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "이루어진"은 기타 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 초과의 요소를 배제하는 것을 의미한다. 이러한 이행 용어(transition term) 각각에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은, 문구 "대조군 대상체"는 테스트 대상체와 비교하기 위해 기초로 사용되는 임의의 대상체를 지칭한다. 대조군 대상체는 조성물이 투여되지 않았거나, 테스트 조성물이 아닌 다른 조성물이 투여되거나(예를 들어, 1.5 mg의 시티신을 하루에 3회 또는 3.0 mg의 시티신을 하루에 3회), 위약이 투여된 임의의 대상체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
주어진 질병 또는 질환과 관련하여 용어 "치료"는 질병 또는 질환의 억제, 예를 들어, 질병 또는 질환의 발달 정지; 질병 또는 질환의 완화, 예를 들어, 질병 또는 질환의 퇴행 유발; 또는 질병 또는 질환으로부터 야기되거나 이로 인한 병태의 완화, 예를 들어, 질병 또는 질환의 증상의 완화 또는 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 주어진 질병 또는 질환과 관련하여 용어 "예방"은 하기를 의미한다: 발병하지 않은 경우 질병 발달의 발병의 예방, 질환 또는 질병에 취약할 수 있지만 아직 그 질환 또는 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체의 질병 또는 질환 발생의 예방, 및/또는 이미 존재하는 경우 추가 질병/질환 발달의 예방.
"베이핑"은 카트리지 또는 챔버에 수용되는 용액으로부터 장치에 의해 생성되는 증기를 흡입하는 대상체의 행위를 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, 장치는 전자식이며 흡연을 모의한다(simulate). 베이핑 장치는 전원, 분무기(atomizer), 및 카트리지 또는 챔버를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 베이핑은 전자담배 액상(ejuice)의 소비 또는 베이핑 활동, 예컨대, 베이핑 장치로부터 증기 퍼프(puff)를 취하거나 그렇지 않으면 소비하는 것, 베이핑 장치를 이용하여 베이핑 세션을 수행하는 것, 또는 그렇지 않으면 베이핑 장치를 사용하여 증기를 흡인하는(ingest) 것을 지칭한다. 다른 구현예에 있어서, 베이핑은 전자담배 액상의 소비를 지칭한다. 대안적인 구현예에 있어서, 베이핑은 전자담배 액상의 소비 또는 베이핑 장치로부터 증기 퍼프를 취하거나 그렇지 않으면 소비하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에 있어서, 베이핑은 베이핑 활동을 지칭한다. 다른 구현예들에 있어서, 베이핑은 베이핑 장치로부터 증기 퍼프를 취하거나 그렇지 않으면 소비하는 것, 베이핑 장치를 이용하여 베이핑 세션을 수행하는 것, 또는 그렇지 않으면 베이핑 장치를 사용하여 증기를 흡인하는 것을 지칭한다. 추가 구현예들에 있어서, 베이핑은 베이핑 장치로부터 증기 퍼프를 취하거나 그렇지 않으면 소비하는 것 또는 그렇지 않으면 증기를 흡인하기 위해 베이핑 장치를 사용하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예들에 있어서, 베이핑은 베이핑 장치를 사용하여 증기를 흡인하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "베이핑의 감소(reduction in vaping)", "감소된 베이핑(reduced vaping)", 및 "베이핑 감소(reduces vaping)"는 시간당, 일간, 주간, 월간, 또는 연간 베이핑의 빈도 또는 양을 감소시키는 것, 예컨대, 소비되는 전자담배 액상의 양을 감소시키는 것, 베이핑 장치로부터 취하거나 그렇지 않으면 소비되는 증기 퍼프의 수 또는 빈도의 감소, 베이핑 장치를 이용하여 수행되는 베이핑 세션의 수 또는 빈도의 감소, 또는 증기를 흡인하기 위한 베이핑 장치의 사용의 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이상 사례"(AE)는 조성물이 투여된 대상체에서의 임의의 예기치 않은 의학적 발생을 지칭하며 반드시 치료와 관련성이 있는 것은 아니다. 따라서, AE는 조성물과 관련된 것으로 간주되는지 여부와 관계없이, 조성물의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적 실험실 소견(laboratory finding) 포함), 증상 또는 질병일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약물 이상 반응(adverse drug reaction)"은 투여된 조성물에 대한 임의의 예기치 않고 의도하지 않은 반응을 지칭한다. 용어 "조성물에 대한 반응"은 관련성(attribution)이 적어도 합리적인 가능성을 가짐을 의미한다(즉, 관계를 배제할 수 없으며 이는 적어도 가능한 한 시험자가 판단함)(하기 정의 참조).
용어 "심각한 이상 사례"(serious adverse event; SAE) 및 "심각한 이상 반응"(serious adverse reaction; SAR)은 하기 AE 중 적어도 하나를 초래하는 AE를 지칭한다: 사망, 생명 위협, 입원 기간(hospitalization)을 필요로 하거나 대상체의 기존 입원 기간을 연장하는 경우, 지속적이거나 심각한 장애 또는 무능력을 초래하는 경우, 선천성 기형 또는 선천적 결손(defect)을 초래하는 경우, 또는 임의의 앞서 기재한 결과를 예방하기 위해 의료적 개입을 필요로 하는 중요한 의학적 사례.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "의심되는 예상치 못한 심각한 이상 반응"(suspected unexpected serious adverse reaction; SUSAR)은 심각하고, 예상치 못한 AE이며, 사례와 조성물 사이에 관련성이 존재할 수 있다는 적어도 합리적인 가능성이 존재한다. 중요한 의학적 사례는 즉각적으로 생명을 위협하지는 않지만 대상체를 위협할 수 있고 상기에 열거된 기타 심각한 결과 중 하나를 예방하기 위해 개입을 필요로 할 수 있는 것이다. 이러한 사례의 예로는 알레르기성 기관지 경련(allergic bronchospasm)에 대한 응급실 또는 집에서의 집중 치료, 또는 입원 기간을 초래하지 않는 혈액병(blood dyscrasia) 또는 경련(convulsion)이 있다. 용어 "생명 위협"은 사례 당시 대상체가 사망할 위험이 있었던 사례를 지칭하며; 이는 가설적으로(hypothetically) 더 심각했다면 사망에 이르렀을 수도 있는 사례를 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 간부전(hepatic failure)의 흔적 없이 해결되는 약물-유도 간염(hepatitis)은 약물-유도 간염이 치명적일 수 있더라도 생명을 위협하는 것으로 간주되지는 않는다. 입원환자(inpatient) 입원 기간 또는 기존 입원 기간 연장은 AE의 치료를 위해 병원 입원환자 입원(admission) 및/또는 병원 체류의 연장이 필요하였거나 사례의 결과로서 발생했음을 의미한다. 이는 심각하게 악화되지 않은 기존 병태의 치료, 또는 진단 절차를 위한 사전-계획된 선택적(elective) 병원 입원을 지칭하지 않는다.
용어 "시티신-치료된 군", "활성 군", "치료 군", "활성 치료 군", 및 "임상시험용 군(investigational arm)"은 전반적으로 상호교환 가능하게 사용되며 시티신을 포함하는 조성물이 투여되는 대상체를 지칭한다.
약어 목록: ADR, 약물 이상 반응(Adverse Drug Reaction); AE, 이상 사례(Adverse Event); ALT, 알라닌 아미노전이효소(Alanine Aminotransferase); AST, 아스파르테이트 아미노전이효소(Aspartate Aminotransferase); BMI, 체질량 지수(Body Mass Index); Cmax, 최대 관찰 혈장 농도(Maximum Observed Plasma Concentration); CrCl, 크레아티닌 청소율(Creatinine Clearance); CRF, 사례 보고서 양식(Case Report Form); DSM, 데이터 안전성 모니터(Data Safety Monitor); ECG, 심전도(Electrocardiogram); GCP, 임상시험 실시 기준(Good Clinical Practice); ICH, 국제 조화 회의(International Conference on Harmonization); IMP, 임상시험용 의약품(Investigational Medicinal Product)(상기 프로토콜의 경우, 시티시니클린 3.0 mg 필름 코팅 정제를 나타냄); MedDRA, 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities); SAE, 심각한 이상 사례(Serious Adverse Event); SAR, 심각한 이상 반응(Serious Adverse Reaction); SmPC, 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics); SOC, MedDRA 기관계 분류(System Organ Class); SUSAR, 의심되는 예상치 못한 심각한 이상 반응(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction); Tmax, 최대 관찰 농도까지의 시간; UADR, 예상치 못한 약물 이상 반응(Unexpected Adverse Drug Reaction); UAE, 예상치 못한 이상 사례(Unexpected Adverse Event); ULN, 정상 상한치(Upper Limit of Normal).
조성물
본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 조성물은 시티신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 접합체, 또는 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함하며, 본원에서 집합적으로 "시티신"으로 지칭된다. 본 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 문제의 물질이 대상체에게 허용가능하지 않은 독성 또는 조성물의 다른 성분과의 상호작용을 생성하지 않음을 의미한다. 시티신, (-)-시티신, 및 시티시니클린은 상호교환 가능하게 지칭된다.
임의의 적합한 시티신 약제학적 조성물 또는 제형은 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 정제 형태, 예를 들어, 경구 투여용 압축 필름-코팅 정제로 제형화될 수 있다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물은 1회 이상의 투여 단위로서 제형화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위(dose unit)" 및 "투여 단위(dosage unit)"는 치료학적 효과를 제공하기 위해 단일 투여에 적합한 양의 치료학적 제제를 함유하는 약제학적 조성물의 일부를 지칭한다. 이러한 투여 단위는 하루에 1회 내지 복수회(즉, 1회 내지 약 10회, 1회 내지 8회, 1회 내지 6회, 1회 내지 4회, 1회 내지 3회, 또는 1회 내지 2회), 또는 필요에 따라 많은 횟수로 투여되어 치료학적 반응을 유도할 수 있다.
단위 용량은 3.0 mg의 시티신을 함유하는 정제와 같은 단일 정제를 포함할 수 있거나, 이는 단위 용량(예를 들어, 3.0 mg의 시티신)을 함께 함유하는 2개 이상의 정제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 3.0 mg의 단위 용량은 2개의 Tabex® 정제와 같이, 각 정제가 1.5 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제를 포함할 수 있다. 각 Tabex® 정제는 전형적으로 다수의 정제-형성 부형제(황산 칼슘, 셀룰로오스 분말, 콜로이드 실리카, 스테아르산 마그네슘)와 함께 단일 정제에 1.5 mg의 시티신을 함유하는 압축 필름-코팅 정제로 제형화되고 폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 및 산화 철을 포함하는 착색 필름-코트를 이용하여 코팅된다. 또 다른 예로서, 3.0 mg의 단위 용량은 Tabex® 정제와 적어도 유사하게 제형화된 3개의 정제와 같이, 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 시티신은 경구 투여를 위한 캡슐 또는 또 다른 비히클로 제형화될 수 있고 경구 전달가능하거나; 또는 비강 또는 국소 투여용 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에서 용어 "경구 전달가능한" 또는 "경구 투여"는 대상체에 대한 치료학적 제제 또는 이의 조성물의 임의의 형태의 전달을 포함하며, 여기에서 상기 제제 또는 조성물을 삼켰는지 여부와 관계없이, 상기 제제 또는 조성물은 대상체의 입에 위치한다. 따라서, "경구 투여"는 협측(buccal) 및 설하(sublingual)뿐만 아니라 식도(esophageal) 투여를 포함한다.
정제 및 기타 투여 형태(이하 모두 "조성물"로서 지칭됨)는 해당 기술분야에서 통상적인 것들과 같은, 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 조성물에 이용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 충전제, 붕괴제(disintegrant), 보존제, 윤활제, 및 습윤제를 포함한다.
사용될 수 있는 충전제의 예는 락토스(예를 들어, 무수 또는 일수화물), 셀룰로오스, 전분(예를 들어, 옥수수 및/또는 밀 전분), 인산 칼슘, 황산 칼슘, 및 만니톨을 포함한다.
보존제는 제형의 세균 또는 진균 오염을 예방하고 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산을 포함한다.
적합한 윤활제는 스테아르산 및 이의 염을 포함한다. 본 개시내용의 조성물에 사용하기 위한 윤활제의 일 예는 스테아르산 마그네슘이다.
약제학적 조성물은 감미제, 향미제, 또는 착색제를 추가 포함할 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 위약은 테스트 조성물과 동일하거나, 실질적으로 동일하거나, 유사하거나, 또는 실질적으로 유사한 비활성(예를 들어, 시티신) 성분을 포함하는 정제이다. 이들 구현예들에 있어서, 위약은 테스트 조성물과 적어도 동일하거나, 실질적으로 동일하거나, 유사하거나, 또는 실질적으로 유사한 부형제, 충전제, 보존제, 윤활제, 감미제, 향미제, 및/또는 착색제뿐만 아니라 셀룰로오스와 같은 적어도 하나의 기타 비활성 성분을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 위약 정제 및 테스트 조성물 정제는 동일하거나 실질적으로 동일한 중량, 크기, 형상, 색상이고/이거나 동일하거나 실질적으로 동일한 포장재에 포함된다.
통상의 기술자는 상기 구체적으로 언급된 것들 이외의 적합한 충전제, 보존제, 및 윤활제뿐만 아니라 적합한 감미제, 향미제, 및 착색제, 및 기타 첨가제를 잘 인지하고 있을 것이다. 본 개시내용의 방법에 유용한 시티신의 약제학적 조성물은 코팅, 예를 들어, 필름 코팅을 포함할 수 있고, 예를 들어, 콜리돈(collidone), 셸락(shellac), 아라비아 검(gum arabic), 활석, 이산화 티타늄, 또는 당을 사용하여, 해당 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 코팅될 수 있다.
시티신을 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 시티신을 락토스 또는 소르비톨과 같은 하나 이상의 불활성 담체와 혼합하고 젤라틴 캡슐로 포장함으로써 제조될 수 있다. 정제는 공지된 압축 방법으로 제조될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 조성물은, 실온, 냉장(예를 들어, 약 5℃ 내지 약 -10℃) 온도, 또는 냉동되어 유지되는 밀폐 용기에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월의 기간 동안 보관 시, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5%, 또는 적어도 약 99%의 본래 그 안에 존재하는 활성 성분(들)을 나타낸다.
방법
본 개시내용은 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 것을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체의 흡연 재발을 예방하고/하거나 흡연의 중단 또는 감소를 촉진하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 흡연 재발을 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 금연을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 흡연의 감소를 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 니코틴 중독 또는 니코틴 의존은 궐련, 무연 담배, 스누스(snus), 전자 궐련(e-궐련), 베이핑 장치를 사용는 베이핑과 같은 베이프(vape), 및/또는 물담배(hookah) 형태이다. 일부 구현예들에 있어서, 베이핑 장치는 니코틴, 예를 들어, 약 1 mg/ml 니코틴 내지 약 12 mg/ml 니코틴 또는 약 13 mg/ml 초과의 니코틴을 포함하는 액체를 포함한다. 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 겪는 임의의 환자는 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다.
추가적인 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 중독 또는 의존을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 임의의 특정 이론으로 제한하려는 의도 없이, 시티신은 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 부분 작용제로서 도파민 신경전달물질 방출 주기와 상호작용하며 필요로 하는 대상체의 다수의 중독 또는 다수의 의존을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다고 생각된다. 시티신의 투여에 의해 치료 및/또는 예방되는 것으로 생각되는 중독 및 의존의 비제한적 예는 도파민 신경전달물질 방출 주기와 관련된 물질, 화합물, 및/또는 행동에 대한 중독 및/또는 의존을 포함한다. 예시적인 물질, 화합물, 및/또는 행동은 마리화나, 대마초, 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol; THC), 칸나비디올(cannabidiol; CBD), 알코올, 오피오이드 및 기타 진통제, 코카인, 섭식, 도박, 섹스, 헤로인, 벤조디아제핀, 바르비투르산염(barbiturate), 각성제, 및 흡입제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 중독 또는 의존의 중단을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 중독 및/또는 의존의 감소를 촉진하는 방법을 제공한다. 흡연, 베이핑, 및 니코틴과 관련하여 본원에 기재된 조성물 및 방법은 도파민 신경전달물질 방출 주기와 관련된 중독 또는 의존을 겪는 임의의 대상체와 같이, 필요로 하는 대상체의 중독 또는 의존을 치료, 예방, 및/또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
추가 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법은 필요로 하는 대상체의 베이핑 재발을 예방하고/하거나 베이핑의 중단 또는 감소를 촉진하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 베이핑 재발을 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 베이핑의 중단을 촉진하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 시티신을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 베이핑의 감소를 촉진하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 필요로 하는 대상체에 하루에 2회("bid" 또는 "BID") 또는 하루에 3회("tid" 또는 "TID") 시티신을 동일한 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에 있어서, 각 1일 2회 투여는 각각, 아침 및 저녁에 발생한다. 또 다른 구현예에 있어서, 각 1일 2회 투여는 10-12시간의 대략적인 간격으로 발생한다. 또 다른 구현예에 있어서, 각 1일 3회 투여는 각각, 아침, 정오, 및 저녁에 발생한다. 또 다른 구현예에 있어서, 각 1일 3회 투여는 4-5시간의 대략적인 간격으로 발생한다. 또 다른 구현예에 있어서, 각 1일 3회 투여는 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 또는 그 이상의 대략적인 간격으로 발생한다. 일 구현예에 있어서, 투여는 적어도 약 6주, 적어도 약 12주, 적어도 약 24주, 또는 무기한의 기간 동안 발생한다. 상기 구현예에 있어서, 투여는 투여 동안 수일 또는 수주의 임의의 기간 동안 BID 또는 TID를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들 구현예들에 있어서, 전체 투여 기간은 BID 또는 TID일 수 있다. 또 다른 예로서, 이들 구현예들에 있어서, 투여의 적어도 일부는 BID 또는 TID, 예컨대, 적어도 약 1일, 적어도 약 3일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 4주, 적어도 약 12주일 수 있다. 또 다른 예로서, 이들 구현예들에 있어서, BID 또는 TID 투여는 투여 기간 동안 제1일은 BID 또는 TID일 수 있고, 제2일은 BID 또는 TID일 수 있고, 제3일은 BID 또는 TID일 수 있는 등과 같은 임의의 순서로 발생할 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 투여는 대상체가 섭식 상태인지 또는 금식 상태인지 여부와 관계없이 발생한다. 예를 들어, 투여는 음식과 동시에(simultaneously), 음식과 일제히(concurrently), 대상체가 음식을 섭취하기 전 임의의 기간의 시간, 또는 대상체가 음식을 섭취한 후 임의의 기간의 시간 동안 발생할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 제한하려는 의도 없이, 음식(또는 섭식 상태 또는 금식 상태)이 대상체에서 시티신의 전반적인 신체 흡수 또는 전반적인 생체이용률에 의해 결정될 수 있는 시티신의 생체이용률에 영향을 미치는 것으로 생각되지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 또는 3.0 mg의 시티신이다. 일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 용량이 분할되는 방식과 관계없이, 1 mg이다. 예를 들어, 각 TID 용량은 하루에 3회 투여되는 2개의 0.5 mg 강도 정제 또는 하루에 3회 투여되는 1개의 1 mg 정제, 또는 임의의 기타 가능한 경우로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 용량이 투여 단위 사이에서 분할되는 방식과 관계없이, 1.0 mg이다. 일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 용량이 투여 단위 사이에서 분할되는 방식과 관계없이, 1.5 mg이다. 일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 용량이 투여 단위 사이에서 분할되는 방식과 관계없이, 2 mg이다. 또 다른 구현예에 있어서, TID 용량은 용량이 투여 단위 사이에서 분할되는 방식과 관계없이, 2.5 mg이다. 일부 구현예들에 있어서, TID 용량은 용량이 투여 단위 사이에서 분할되는 방식과 관계없이, 3.0 mg이다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료와 관련된 이상 사례를 경험하지 않는다. 이상 사례는 경증(예를 들어, 활동 방해 없음), 중등도(활동에 약간의 방해가 있지만 의학적 개입을 필요로 하지 않거나 이를 최소로 필요로 함), 또는 중증(일상 활동을 방지하고 의학적 개입을 필요로 함)일 수 있다. 이상 사례의 비제한적 예는 상기도 감염(URTI), 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비를 포함한다. 다른 구현예들에 있어서, 대상체는 약 0% 내지 약 10%, 예를 들어, 약 0%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%의 대상체에서 시티신 치료와 관련된 2가지 이하의 이상 사례, 예컨대, 메스꺼움, 비정상적인 꿈, 불면증, 두통, 및/또는 URTI의 발생 증가를 경험한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 니코틴 대체 요법(NRT), 부프로피온, 바레니클린, 전자 궐련, 베이핑, 및/또는 이들의 조합을 시행한 대상체와 비교하여 이상 사례를 경험하지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 매일, 예컨대, 일간 니코틴의 단위 소비량만큼 궐련을 흡연하고, 무연 담배 및/또는 스누스를 흡인하고, 전자 궐련(e-궐련) 및/또는 베이프를 사용하고, 및/또는 물담배를 사용함으로써 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 경험한다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 겪는 대상체는 하루에 약 0 내지 약 100 단위의 니코틴을 소비한다. 예를 들어, 궐련 1개비는 니코틴의 단위일 수 있고, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 겪는 대상체는 하루에 궐련 약 0개비 내지 하루에 궐련 약 100개비, 하루에 궐련 약 5개비 내지 하루에 궐련 약 75개비, 하루에 궐련 약 5개비 내지 하루에 궐련 약 50개비, 하루에 궐련 약 5개비 내지 하루에 궐련 약 25개비, 하루에 궐련 약 10개비 내지 하루에 궐련 약 50개비, 하루에 궐련 약 20개비 내지 하루에 궐련 약 50개비, 하루에 궐련 약 25개비 내지 하루에 궐련 약 75개비, 하루에 궐련 약 25개비 내지 하루에 궐련 약 50개비, 예를 들어, 하루에 궐련 약 0개비, 하루에 궐련 약 1개비, 하루에 궐련 약 2개비, 하루에 궐련 약 3개비, 하루에 궐련 약 4개비, 하루에 궐련 약 5개비, 하루에 궐련 약 6개비, 하루에 궐련 약 7개비, 하루에 궐련 약 8개비, 하루에 궐련 약 9개비, 하루에 궐련 약 10개비, 하루에 궐련 약 11개비, 하루에 궐련 약 12개비, 하루에 궐련 약 13개비, 하루에 궐련 약 14개비, 하루에 궐련 약 15개비, 하루에 궐련 약 16개비, 하루에 궐련 약 17개비, 하루에 궐련 약 18개비, 하루에 궐련 약 19개비, 하루에 궐련 약 20개비, 하루에 궐련 약 25개비, 하루에 궐련 약 30개비, 하루에 궐련 약 35개비, 하루에 궐련 약 40개비, 하루에 궐련 약 45개비, 하루에 궐련 약 50개비, 하루에 궐련 약 55개비, 하루에 궐련 약 60개비, 하루에 궐련 약 65개비, 하루에 궐련 약 70개비, 하루에 궐련 약 75개비, 하루에 궐련 약 80개비, 하루에 궐련 약 85개비, 하루에 궐련 약 90개비, 또는 하루에 궐련 약 100개비를 흡연한다. 다른 예들에 있어서, 니코틴 단위는 또한 매일 무연 담배 및/또는 스누스를 흡인하는 것, 전자 궐련(e-궐련) 및/또는 베이프(예를 들어, 베이핑)를 사용하는 것, 및/또는 궐련 대신 또는 궐련과 조합하여 물담배를 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신의 투여는 대상체가 하루에 흡연하는 궐련 수와 같은, 대상체가 하루에 흡인하는 니코틴의 단위 수를 감소시킨다. 일부 구현예들에 있어서, 본 기술의 방법은 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료 후 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 대상체에 의해 흡연 궐련의 백분율을 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 감소시킨다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신의 투여는 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료 후 대상체의 절제를 증가시킨다. 이들 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료 없이 달성되는 절제에 비해 시티신 치료 후 약 5% 내지 약 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 <10%, 약 10% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 <30%, 약 5% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 <100%, 또는 약 30% 내지 약 100%, 예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 증가된 절제를 겪는다. 일부 구현예들에 있어서, 절제는 예컨대, 약 2주 절제, 약 3주 절제, 약 4주 절제, 약 5주 절제, 약 6주 절제, 약 7주 절제, 약 8주 절제, 약 12주 절제, 약 16주 절제, 약 20주 절제, 약 24주 절제, 약 28주 절제, 또는 약 32주 절제의 절제 기간이다. 특정 구현예들에 있어서, 절제 기간은 약 1일 내지 약 4주, 약 1주 내지 약 8주, 약 2주 내지 약 12주, 약 4주 내지 약 24주, 또는 약 8주 내지 약 32주이다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신의 투여는 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료 후 대상체의 금연율을 증가시킨다. 이들 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료 후의 4주 절제 후 또는 5-8주 동안의 지속적인 절제 동안 약 5% 내지 약 30%, 예를 들어, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 <10%, 약 10% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 <30%, 약 5% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 <100%, 또는 약 30% 내지 약 100%, 예컨대, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 금연율을 갖는다. 일부 구현예들에 있어서, 금연율은 예컨대, 약 1일 절제, 약 3일 절제, 약 7일 절제, 약 10일 절제, 약 2주 절제, 약 3주 절제, 약 4주 절제, 약 5주 절제, 약 6주 절제, 약 7주 절제, 약 8주 절제, 약 9주 절제, 약 10주 절제, 약 11주 절제, 약 12주 절제, 약 16주 절제, 약 20주 절제, 약 24주 절제, 약 28주 절제, 또는 약 32주 절제의 절제 기간 후 결정된다. 특정 구현예들에 있어서, 절제 기간은 약 1일 내지 약 4주, 약 1주 내지 약 8주, 약 1주 내지 약 2주, 약 3주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 9주 내지 약 12주, 약 4주 내지 약 24주, 또는 약 8주 내지 약 32주이다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신을 이용한 치료 전 약 0 ppm 내지 약 50 ppm, 예를 들어, 약 10 ppm 내지 약 40 ppm, 약 10 ppm 내지 약 30 ppm, 약 10 ppm 내지 약 <20 ppm, 약 20 ppm 내지 약 30 ppm, 약 20 ppm 내지 약 40 ppm, 약 20 ppm 내지 약 <50 ppm, 또는 약 20 ppm 내지 약 50 ppm, 예를 들어, 약 0 ppm, 약 2 ppm, 약 4 ppm, 약 6 ppm, 약 8 ppm, 약 10 ppm, 약 12 ppm, 약 14 ppm, 약 16 ppm, 약 18 ppm, 약 20 ppm, 약 22 ppm, 약 24 ppm, 약 26 ppm, 약 28 ppm, 약 30 ppm , 약 32 ppm, 약 34 ppm, 약 36 ppm, 약 38 ppm, 약 40 ppm, 약 42 ppm, 약 44 ppm, 약 46 ppm, 약 48 ppm, 또는 약 50 ppm의 호기 중 CO 수준을 갖는다. 일부 구현예들에 있어서, 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신 투여, 또는 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료는 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 대상체의 호기 중 CO 수준을 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 감소시킨다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신을 이용한 치료 후 약 0 ppm 내지 약 30 ppm, 예를 들어, 약 10 ppm 내지 약 25 ppm, 약 10 ppm 내지 약 20 ppm, 약 10 ppm 내지 약 <20 ppm, 약 5 ppm 내지 약 15 ppm, 약 5 ppm 내지 약 10 ppm, 약 1 ppm 내지 약 <10 ppm, 또는 약 10 ppm 내지 약 5 ppm, 예를 들어, 약 0 ppm, 약 2 ppm, 약 4 ppm, 약 6 ppm, 약 8 ppm, 약 10 ppm, 약 12 ppm, 약 14 ppm, 약 16 ppm, 약 18 ppm, 또는 약 20 ppm의 호기 중 CO 수준을 갖는다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신을 이용한 치료 전 약 5 ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 약 25 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 25 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 25 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 50 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 75 ng/mL 내지 약 150ng/mL, 약 85 ng/mL 내지 약 100 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 100 ng/mL 내지 약 200 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 300 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 400 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 <500 ng/mL, 약 200 ng/mL 내지 약 500 ng/mL, 예를 들어, 약 10 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 125 ng/mL, 약 150 ng/mL, 약 175 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 225 ng/mL, 약 250 ng/mL, 약 275 ng/mL, 약 300 ng/mL, 약 325 ng/mL, 약 350 ng/mL, 약 375 ng/mL, 약 400 ng/mL, 약 425 ng/mL, 약 450 ng/mL, 약 475 ng/mL, 또는 약 500 ng/mL의 혈청 및/또는 혈장 코티닌 수준을 갖는다. 일부 구현예들에 있어서, 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신 투여, 또는 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료는 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 대상체의 혈청 및/또는 혈장 코티닌 수준을 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 감소시킨다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신을 이용한 치료 후 약 0.1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 약 0.1 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 약 0.5 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 또는 약 0.5 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 예를 들어, 약 0.1 ng/mL, 약 0.5 ng /mL, 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 15 ng/mL, 또는 약 20 ng/mL의 혈청 및/또는 혈장 코티닌 수준을 갖는다.
일부 구현예들에 있어서, 시티신 투여는 1.0 mg TID, 1.5 mg TID, 또는 3.0 mg TID의 시티신을 이용한 치료 4주 동안, 치료 8주 후, 및 치료 종료 후 4주 동안의 치료 후 대상체의 오즈비를 증가시킨다. 이들 구현예들에 있어서, 대상체는 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 약 1.1 내지 약 20, 약 1.1 내지 약 15, 약 1.1 내지 약 10, 약 1.1 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 15, 약 10 내지 약 15, 약 10 내지 약 <20, 또는 약 10 내지 약 20의 오즈비를 갖는다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체의 활력 징후, 혈액학(hematology) 및 화학 수준, 및 ECG는 시티신 투여 전 및/또는 후에 측정된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 투여 후 활력 징후, 혈액학 및 화학 수준, 및 ECG에서 임상적으로 유의한 변화를 나타내지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 니코틴을 사용하는 흡연자 또는 베이퍼(vaper)와 같은 중증, 중등도, 또는 경증 니코틴 사용자이며, "중증 흡연자" 또는 "중증 베이퍼", "중등도 흡연자" 또는 "중등도 베이퍼", 또는 "경증 흡연자" 또는 "경증 베이퍼"로 분류될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 "중증 흡연자"는 하루에 20개비 이상의 궐련을 소비한다고 보고한 대상체를 지칭한다. 본원에 제공된 바와 같은 "중등도 흡연자"는 하루에 11-19개비의 궐련을 소비한다고 보고한 대상체를 지칭한다. 본원에 제공된 바와 같은 "경증 흡연자"는 하루에 1-10개비의 궐련을 소비한다고 보고한 대상체를 지칭한다. 또 다른 예로서, 본원에 제공된 바와 같은 "중증 베이퍼"는 하루에 20회 이상의 베이핑 세션을 수행하고, 하루에 베이핑 장치로부터 20회 이상의 퍼프를 소비한다고 보고하거나, 또는 그렇지 않으면 하루에 20회 이상의 베이핑 장치 사용을 보고한 대상체를 지칭한다. 본원에 제공된 바와 같은 "중등도 베이퍼"는 하루에 11-19회의 베이핑 세션을 수행하고, 하루에 베이핑 장치로부터 11-19회 퍼프를 소비한다고 보고하거나, 또는 그렇지 않으면 하루에 11-19회의 베이핑 장치 사용을 보고한 대상체를 지칭한다. 본원에 제공된 바와 같은 "경증 베이퍼"는 하루에 1-10회의 베이핑 세션을 수행하고, 하루에 베이핑 장치로부터 1-10회 퍼프를 소비한다고 보고하거나, 또는 그렇지 않으면 하루에 1-10회의 베이핑 장치 사용을 보고한 대상체를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 시티신의 투여는 중증 흡연자 또는 중증 베이퍼로서 식별되는 대상체의 코티닌 수준을 감소시킨다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 투여는 중등도 흡연자 또는 중등도 베이퍼로서 식별되는 대상체의 코티닌 수준을 감소시킨다. 또 다른 구현예에 있어서, 시티신의 투여는 경증 흡연자 또는 경증 베이퍼로서 식별되는 대상체의 코티닌 수준을 감소시킨다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 투여 전 적어도 약 1년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 적어도 약 15년, 적어도 약 20년, 적어도 약 25년, 적어도 약 30년, 적어도 약 35년, 적어도 약 40년, 적어도 약 45년, 적어도 약 50년, 또는 그 이상 동안 흡연 또는 베이핑을 해왔다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 청소년기에 흡연 또는 베이핑을 시작하였다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 10세 내지 19세 사이에 궐련 흡연 또는 베이핑을 시작하였다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 청소년기에 궐련 흡연 또는 베이핑을 시작하였으며 시티신 투여 전 적어도 약 20년, 적어도 약 25년, 적어도 약 30년, 적어도 약 35년, 적어도 약 40년, 적어도 약 45년, 적어도 약 50년, 또는 그 이상 동안 궐련 흡연 또는 베이핑을 해왔다.
일부 구현예들에 있어서, 투여 기간은 약 26주 이하이다. 특정 구현예들에 있어서, 투여 기간은 약 6주 내지 약 12주이고, 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 상기 기재된 바와 같이 투여된다.
1.5 mg의 시티신의 단위 용량을 이용한 상업적인 25일 간의 적정 일정과 비교하여, 지속적인 절제를 하는 흡연자의 백분율은, 예를 들어, 도 7에서 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 방법에 따라 치료되는 대상체에서 놀랍게도 더 높다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 흡연자, 예를 들어, 하루에 약 3개비 이상의 궐련을 흡연하는 흡연자이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 하루에 약 5개비 이상 또는 약 10개비 이상의 궐련을 흡연하는 흡연자이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 측정가능한 호기 공기 중 CO 농도를 갖는다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 난치성 환자이다. 본원에 사용된 바와 같은, "난치성 환자" 또는 "난치성 대상체"는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 대상체이다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 베이핑 및 행동적 지원과 같은, 규제 기관-승인 치료 및 금연 방법 모두를 포함한다. 행동적 지원의 비제한적인 예는 불안, 우울증, 및/또는 금단 증상을 감소, 예방, 또는 그렇지 않으면 치료하는 데 유용한 행동적 지원을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 행동적 지원은 상담, 일지, 웨어러블 장치, 앱, 웹-기반 금연 프로그램, 문자 메시지 개입, 및 이들의 조합들을 포함한다. 추가 구현예들에 있어서, 행동적 지원은 대조군 환자(예를 들어, 기준선, 위약 투여, 시티시니클린을 포함하지 않는 흡연, 베이핑, 또는 니코틴 중단 의약 투여)와 같은 비-난치성 환자에 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 FDA-승인, 1차(first-line) 금연 의약, 예컨대, NRT, 부프로피온, 및 바레니클린을 포함한다. 니코틴 대체 요법은 패치, 껌, 캔디(lozenge), 스프레이, 및 흡입기 형태일 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 예를 들어, 대상체는 2가지 이상의 치료, 3가지 이상의 치료, 4가지 이상의 치료, 5가지 이상의 치료, 6가지 이상의 치료, 7가지 이상의 치료, 8가지 이상의 치료, 9가지 이상의 치료, 또는 10가지 이상의 치료에 실패한 적이 있다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료에 실패한 난치성 환자이다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체는 이전에 시티신 투여 전 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 또는 그 이상 흡연 또는 베이핑을 중지하는 것을 시도한 적이 있다.
일부 구현예들에 있어서, 난치성 대상체는 이전에 시티신 투여 전 적어도 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 또는 약 12주 동안 니코틴 중독 및/또는 니코틴 의존 치료를 받은 적이 있다.
일 양태에 있어서, 방법은 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 시티신은 약 1.0 mg 내지 약 5.0 mg의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 약 1.0 mg이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 약 1.5 mg이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 약 3.0 mg이다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 대상체에 1일 3회 내지 6회 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 대상체에 하루에 3회 투여된다. 본원에 개시된 방법의 일부 구현예들에 있어서, 단위 용량은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 4개월, 약 1년, 약 1.25년, 약 1.5년, 약 1.75년, 약 2년, 또는 약 2년 초과 동안 1일 3회 투여되는 약 1.0 mg, 1일 3회 투여되는 약 1.5 mg, 또는 1일 3회 투여되는 약 3.0 mg이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 약 2주 이하 동안, 약 2주 내지 약 6주 동안, 약 3주 내지 약 6주 동안, 또는 약 9주 내지 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 재발률은 적어도 약 2주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 4주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체에 대해 더 낮다. 다른 구현예들에 있어서, 재발률은 적어도 약 4주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 6주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체에 대해 더 낮다. 추가 구현예들에 있어서, 재발률은 적어도 약 4주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 8주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체에 대해 더 낮다. 또 다른 구현예들에 있어서, 재발률은 적어도 약 4주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체와 비교하여 적어도 약 12주 동안 단위 용량의 시티신을 투여받은 대상체에 대해 더 낮다.
일부 구현예들에 있어서, 대상체에 대한 시티신의 투여는 단위 용량 적정 일정당 상업적 1.5 mg을 투여받은 대상체와 비교하여, 상당히 더 나은 니코틴 사용 중단율(금연율 또는 베이핑 성공률)을 초래하였다. 일부 구현예들에 있어서, 3.0 mg의 시티신의 단위 용량이 6주 동안(예를 들어, 최초 6주) 1일 3회 투여되고 이어서 6주 동안(예를 들어, 두 번째 6주) 위약이 투여된다. 특정 구현예들에 있어서, 행동적 지원은 최초 6주의 적어도 일부 동안, 두 번째 6주의 적어도 일부 동안, 최초 6주의 적어도 일부 이전, 두 번째 6주의 적어도 일부 이후, 또는 이들의 조합 동안 대상체에 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 3.0 mg의 시티신의 단위 용량은 12주 동안 1일 3회 투여된다. 특정 구현예들에 있어서, 행동적 지원은 12주 중 적어도 일부, 12주 전, 12주 후, 또는 이들의 조합 동안 대상체에 제공된다. 그 후, 일부 구현예들에서 대상체는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 하루 동안의 흡연 궐련 또는 하루 동안의 베이핑과 같은 하루에 사용되는 니코틴 단위 감소;
(b) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 호기 중 CO 수준 감소;
(c) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 대상체의 혈청 및/또는 혈장 코티닌 수준 감소;
(d) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 금연율 증가;
(e) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 이상 사례의 변화 없음, 증가 없음, 또는 감소;
(f) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 대상체의 오즈비 증가;
(g) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 절제 증가;
(h) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 니코틴 갈망 및/또는 담배 갈망 감소;
(i) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 니코틴 금단 증상의 중증도 감소;
(j) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 불안의 중증도 감소; 및/또는
(k) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 우울증의 중증도 감소.
일 구현예에 있어서, 본 개시내용의 방법은 대상체 또는 대상체 그룹에 투여하기 전 상기 (a) 내지 (k)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 방법은 (a) 내지 (k)에 기재된 하나 이상의 마커의 기준선 수준이 결정된 후 대상체에 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하고, 후속적으로 상기 하나 이상의 마커를 추가 측정하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 개시내용의 조성물을 이용한 치료 시, 대상체는 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 또는 그 이상의 하루 동안의 흡연 궐련 또는 하루 동안의 베이핑과 같은, 하루에 사용되는 니코틴 단위 감소;
(b) 기준선, 대조군, 또는 위약 수준과 비교하여 약 5% 내지 약 100%, 예를 들어, NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 호기 중 CO 수준 감소;
(c) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 그 이상의 혈청 및/또는 혈장 코티닌 수준 감소;
(d) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 5% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 <100%, 또는 약 30% 내지 약 100%의 금연율 증가;
(e) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 이상 사례의 변화 없음, 증가 없음, 또는 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 감소;
(f) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 대상체의 오즈비 증가;
(g) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 절제 증가;
(h) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 담배 갈망 감소;
(i) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 니코틴 금단 증상의 중증도 감소;
(j) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 이상의 불안의 중증도 감소; 및/또는
(k) NRT가 시행된 대상체, 대조군 대상체, 위약 대조군, 및/또는 기준선과 비교하여, 약 0%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% 또는 그 이상의 우울증의 중증도 감소.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나 10회 이상 베이프를 사용하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 방법은 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서, 상기 대상체는 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서, 상기 대상체는 상기 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서 상기 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 것을 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것, 및 상기 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존의 치료를 추가 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서 상기 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 방법을 추가 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 방법은 필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 것을 추가 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하되, 여기에서 상기 대상체는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 대상체에 1일 3회, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하며, 여기에서 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약과 같은 의약을 제공하며, 여기에서 상기 의약은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 방법은 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약과 같은 의약을 제공하며, 여기에서 상기 의약은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이고, 여기에서 상기 대상체는 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다.
본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약과 같은 의약을 추가 제공하며, 여기에서 상기 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약을 추가 제공하며, 여기에서 상기 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약을 추가 제공하며, 여기에서 상기 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
본 개시내용은 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 시티신을 포함하는 의약과 같은 의약을 추가 제공하며, 여기에서 상기 의약은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 구현예들에 있어서, 의약은 필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위해 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제로 시티신의 단위 용량을 포함하며, 여기에서 상기 의약은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시내용은 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 또는 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 시티신을 포함하는 의약과 같은 의약을 제공하며, 여기에서 상기 의약은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하며, 여기에서 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량의 용도를 제공하며, 여기에서 상기 시티신은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 용도는 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함한다.
본 개시내용은 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 것과 같은 시티신의 용도를 추가 제공하며, 여기에서 상기 시티신은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 구현예들에 있어서, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제 형태의 시티신의 단위 용량의 용도는 필요로 하는 대상체의 흡연 재발을 예방하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 시티신은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 또는 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 흡연 재발을 예방하기 위한 시티신의 용도로서, 여기에서 상기 시티신은 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하며, 여기에서 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는다.
본 개시내용은 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도를 추가 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 또는 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 용도는 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 약 1.0 mg 또는 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도는 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 특정 구현예들에 있어서, 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공된다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다.
일부 구현예들에 있어서, 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 특정 구현예들에 있어서, 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 이상 사례는 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 특정 구현예들에 있어서, 금연 치료는 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도는 대상체의 흡연 재발을 예방하기 위해 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 또는 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합이다. 일부 구현예들에 있어서, 시티신의 단위 용량은 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하며, 여기에서 시티신은 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 대상체는 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는다.
따라서, 또 다른 양태에 있어서, 본원에는 필요로 하는 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 상기 대상체는 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자이다. 적합한 단위 용량은, 예를 들어, 대략 동일한 간격으로 1일 3회 내지 6회 투여될 수 있는 약 1.0 mg 내지 약 6 mg의 용량을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예들에 있어서, 방법은 난치성 환자에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함한다. 임의의 적합한 투여 지속기간, 예를 들어, 약 26주, 약 12주, 또는 약 6주가 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 치료는 약 6주 동안 시행된다.
일부 구현예들에 있어서, 본원에 개시된 방법은 대상체, 예를 들어, 난치성 환자에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함할 수 있다. 행동적 지원은 하기 주제를 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는 상담을 포함할 수 있다: 절제, 과거 금연 경험, 향후 시도에서의 유발 요인 또는 도전 예상, 알코올 사용, 다른 니코틴 사용자(예를 들어, 흡연자, 베이퍼)와의 근접성 및 빈도, 위험한 상황 인식, 및 대처 기술 개발.
일부 구현예들에 있어서, 본원에 개시된 방법은 대상체에 1가지 이상의 설문지를 제공하는 것을 추가 포함할 수 있다. 1가지 이상의 설문지의 비제한적인 예는 E-궐련 의존 척도 설문지, 마리화나 갈망 설문지-간단한 형식, 니코틴 의존에 대한
Figure pct00001
테스트, 흡연 자기-효능감(Self-Efficacy) 설문지(SEQ-12), 흡연 갈망(Smoking Urge) 설문지의 간단한 설문지(QSU-Brief), 미네소타 니코틴 금단 척도(Minnesota Nicotine Withdrawal Scale; MNWS) 설문지, "마지막 방문 이후" C-SSRS 설문지, 및 HADS 설문지를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 설문지(들)는 조성물의 투여 동안, 조성물의 투여 전, 또는 조성물의 투여 후 임의의 시간에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 1가지 이상의 설문지는 대상체에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 15회, 20회, 또는 30회 제공된다.
본원에 언급된 참조 특허, 특허 출원, 및 과학 문헌은 마치 각 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 표시되어 참조로서 포함되는 것처럼 그 전체가 참조로서 포함된다. 본원에 인용된 임의의 참조와 본 명세서의 특정 교시 사이의 임의의 충돌은 후자에 유리하게 해결되어야 한다. 마찬가지로, 단어 또는 문구의 해당 기술분야에서 이해되는 정의와 본 명세서에서 구체적으로 교시된 단어 또는 문구의 정의 사이의 임의의 충돌은 후자에 유리하게 해결되어야 한다.
상기 개시내용으로부터 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 매우 다양한 적용을 갖는다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가 예시되며, 이는 단지 예시적일 뿐이며 어떤 식으로든 본 발명의 정의 및 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1: 니코틴 중독 치료에 대한 시티신의 영향
이는 매일 10개비 이상의 궐련을 흡연하고, 무작위배정 5-7일 후인 금연일을 설정할 의향이 있는 18세 이상의 성인 남성 또는 여성에서 수행된 6군, 다기관(multi-center), 이중-맹검, 무작위배정, 위약-대조군 연구였다. 상기 연구는 중부 및 동부 유럽에서 승인된 상업적 적정 일정을 사용하여 1.5 mg의 시티신 대 위약의 효과를 평가하도록 설계되었다. 연구는 또한 (상업적 적정(COM) 및 단순화된 TID 투여 일정 모두를 사용하여) 1.5 mg에 대한 단순화된 TID 투여 일정 및 3.0 mg의 증가된 용량의 유효성을 평가하였다. 연구의 전반적인 목표는 향후 3상 연구의 설계를 알리는 데 사용할 효능 및 안전성 평가변수(endpoint)에 대한 효과 크기의 추정치를 수득하고자 하는 것이었다.
연구를 위한 투여 일정은 도 1에 도시되어 있다. 연구는 투여 일정이 아닌 용량에 대한 이중-맹검이었으며, 연구 군은 도 2에 도시된 바와 같았다. 연구 치료는 도 3에 도시된 바와 같이, 연구 치료가 금연일 이전에 착수되도록 무작위배정 다음 날 시작되었다.
상기 연구에 대한 1차 효능 평가변수는 하기와 같이 계산된, 치료 동안 흡연된 궐련 수의 감소 백분율이었다:
Figure pct00002
여기에서 N = 흡연된 총 궐련 수, B = 기준선에서의 흡연된 궐련 수 및 D = 일수.
2차 효능 평가변수는 금연율(CO < 10 ppm으로 확인됨)이었고 제4주(즉, 치료 종료)에서의 분석 및 제5주부터 제8주까지(즉, 치료 중단)의 유지된 절제를 포함하였다.
대상체의 인구통계는 도 4에 요약되어 있다. 대상체가 치료 전후에 흡연한 궐련은 도 5에 나타나 있다.
1.1 결과
표 1은 대상체의 인구통계를 요약한 것이다. 전체로서, 매일 10개비 이상의 궐련을 흡연하고 무작위배정 5일 내지 7일 후에 금연일을 설정할 의향이 있는 254명의 18세 이상의 성인 남성 또는 여성이 연구에 등록되었다. 인구통계 및 기준선 특성은 일반적으로 일정 및 치료 군 모두에서 균형을 잘 유지하였다.
Figure pct00003
연구 모집단 중, 53%가 여성이고 47%가 남성이었다. 연구 모집단의 79%는 백인이었고, 18%는 흑인이고 3%는 다른 인종이었다. 1차 분석이 부분적으로 기반을 둔, 흡연 일지 순응도(smoking diary compliance)는 모든 치료 군에서 높았다. 연구 약물 순응도는 모든 치료 군에서 >94%이었으며 TID 일정에 대한 순응도는 약간 더 높았다(>98%). 평균 치료 지속기간은 23.4일이었고 대상체의 96.6%가 평균 용량의 시티신을 투여받았다.
표 2는 모든 치료 군에서 대상체의 흡연 이력을 요약한 것이다. 전반적으로, 연구 모집단은 평균 48.4세였고 32년 동안 흡연해 온, 중독 정도가 심한 흡연자를 나타냈으며, 이는 이들 중 대부분이 그들의 청소년기에 흡연을 시작했음을 의미한다. 또한, 이들은 연구에 참여하기 약 3.7년 전의 마지막 금연 시도를 포함하여 평균 4.5회의 이전 금연 시도를 하였으며 현재 하루에 평균 한 갑의 궐련을 흡연하고 있었다. 이전 금연 시도 중, 35%의 대상체는 이전에 바레니클린, 16%의 대상체는 부프로피온, 및 48%의 대상체는 NRT를 투여받은 적이 있었다.
Figure pct00004
국제 EAGLES 시험 분석은 어린 연령에서 흡연하는 것과 미국 출신이라는 점이 낮은 금연 성공률과 관련이 있다는 분명한 증거를 제공하였다. 미국 흡연자의 낮은 성공률은 미국의 흡연자들이 흡연을 하지 말아야 한다는 강한 문화적 압력에도 불구하고 계속 흡연하는 흡연자들로 하여금 금연하는 것을 보다 어렵게 만드는 특정 특성을 갖도록 하는 담배 유행병(tobacco epidemic)의 지점에 도달했을 수 있다는 견해를 뒷받침한다.
전반적으로, 연구 약물 순응도는 모든 치료 군에 대해 높았으며 상업적 일정(94.90%)보다 TID 일정(98.18%)이 더 높았다. 보다 구체적으로, 표 3은 모든 치료 군에서의 연구 약물 순응도를 요약한 것이다. 연구 약물 순응도는 TID 군에서 96.7% 내지 99.5% 범위인 반면, 연구 약물 순응도는 COM 군에서 94.2% 내지 96.4% 범위였다.
Figure pct00005
*[(# 처방된 용량 - # 누락된 용량) / # 처방된 용량] X 100으로 정의함
모든 치료 군에서의 흡연 궐련의 감소가 도 6에 도시되어 있고 표 4에 요약되어 있다. 1차 분석 결과는 두 COM 군 모두에서 예상 흡연 궐련(궐련 스코어)의 유의한 감소 백분율을 나타냈다. 위약 군 풀링 시, 궐련 스코어는 두 COM 군, 1.5 mg TID 군에서 유의적으로 감소하였으며, 3.0 mg TID 군에서 유의점에 근접하였다. COM 일정을 사용하여 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 이용하여 치료받은 대상체는 위약에 비해 예상보다 약 14% 내지 16% 적게 궐련을 흡연하였다. TID 일정에 따라 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 이용하여 치료받은 대상체는 위약 군에 비해 예상보다 약 9% 내지 12% 적게 궐련을 흡연하였다.
Figure pct00006
TID 일정에 따른 감소는 COM 일정에 따라 관찰된 것만큼 높지는 않았지만, TID 일정에 따른 위약 군의 대상체는 COM 일정에 따른 위약 군의 대상체보다 흡연 궐련이 더 많이 감소했다고 보고하였음을 주목해야 한다. TID 위약 대상체는 평소보다 단지 3분의 1만큼 궐련을 흡연하였다는(LS 평균: 35.30%) 점과 대비하여 COM 위약 대상체는 2분의 1만큼 궐련을 흡연하였으며(LS 평균: 47.10%), 이는 TID 일정에 따른 시티신 치료 효과를 가릴 수 있는 가능성이 있다.
호기 중 CO 수준은 또한 흡연 감소에 대한 객관적인 생화학적 마커로서 본 연구 동안 측정되었다. 모든 치료군에서의 CO의 감소는 도 6에 도시되어 있고 표 4에 요약되어 있다. 모든 시티신-치료 군에서, CO의 감소(55% 내지 62% 감소)는 보고된 흡연 궐련의 감소(예를 들어, 25% 내지 32% 범위의 궐련 스코어는 75% 내지 68%의 궐련 흡연 감소를 나타냄)와 일치하였다. 반대로, 위약-치료 군에서, 보고된 흡연된 궐련 수의 감소(예를 들어, 41%의 궐련 스코어는 흡연 궐련의 59% 감소를 나타냄)는 단지 29%의 상응하는 CO 감소와 병행되지 않았다. 혈장 코티닌 수준에 대한 유사한 패턴이 위약 군과 비교하여 시티신 군에서 훨씬 더 큰 코티닌 수준 감소로 관찰되었다.
이러한 객관적인 마커의 변화는, 일반적으로, 위약-치료 대상체가 그들의 흡연 궐련의 감소를 과도-보고했음(over-reported)을 시사한다. 이는 또한 시티신을 이용하여 치료받은 대상체와 위약을 이용하여 치료받은 대상체 사이의 궐련 스코어의 실제 차이가 실제로 관찰된 것보다 큼을 시사한다.
TID 일정 대 위약의 군에 대한 금연율은 도 7 및 도 8에 도시되어 있고 표 5에 요약되어 있다. 제4주에서의 초기 금연율에 대한 결과는 TID 일정의 두 군이 위약과 비교하여 금연 성공 오즈(odds)가 높고; 3.0 mg의 시티신 군의 대상체는 금연 성공 오즈가 가장 높았음을 나타냈다: OR: 6.31(95% CI: 2.28, 18.45). TID 일정에 따른 1.5 mg의 시티신 군에 대한 OR은 5.81(95% CI: 2.12, 16.87)이었다. COM 일정에 따른, 1.5 mg 및 3.0 mg의 시티신 군에 대한 OR은 각각, 5.59(95% CI: 2.03, 16.29) 및 5.38(95% CI: 1.95, 15.72)이었다.
Figure pct00007
도 7 및 도 8 및 표 5를 참조하면, 제5주부터 제8주 평가변수까지 연장된 절제에 대해, TID 일정의 두 군은 위약과 비교하여 절제에 대한 성공 오즈가 더 높았고; 3.0 mg의 시티신 군의 대상체는 제5주부터 제8주까지, 5.04의 OR(95% CI: 1.42, 22.32)으로, 절제에 대한 성공 오즈가 가장 높았다. TID 일정에 따른 1.5 mg의 시티신 군에 대한 OR은 4.33(95% CI: 1.21, 19.30)이었다. COM 일정에 따른, 1.5 mg의 시티신 및 3.0 mg 군에 대한 OR은 각각, 3.23(95% CI: 0.86, 14.85) 및 2.24(95% CI: 0.55, 10.82)였다.
표 6은 3.0 mg의 시티신 군 대 위약에 대한 제4주 및 제5주 내지 제8주에서의 호기 중 CO 수준 및 금연율의 감소 비교를 요약한 것이다.
Figure pct00008
TID 일정에 따른 시티신 군의 대상체는 또한 COM 일정 대 위약에 따른 상응하는 군의 대상체와 비교하여 제6, 7, 및 8주 시점에서 흡연 절제 오즈가 더 높았으며, 이는 각 시점에서 더 높은 OR로 입증되었다.
1.2 민감도 목표 및 일반적인 방법
1차 결과(궐련 스코어) 및 주요 2차 절제 결과에 대해 민감도 분석을 수행하였다. 주요 2차 절제 결과는 제4주의 초기 금연율 및 제5주부터 제8주까지의 지속된 4주 간의 절제였으며, 이는 Cess/W5-8/CO 성공으로 지정된 <10 ppm의 호기 중 CO에 의하여 확인되었다. 목표는 시험 결과의 강건성(robustness)을 평가하고, 관찰된 결과를 확인하거나 시험의 결론에 이의를 제기할 수 있는 대체 분석을 수행하는 것이었다.
객관적인 생화학적 평가와 관련된 기타 결과 또한 분석하였다. 이러한 생화학적 평가 사이의 연관성은 금연과 절제의 정의의 일부로서 사용될 때 특히 중요하나 평가 주관성이 부재하기기 때문에 중요하다.
본 보고서에서 이러한 민감도 분석의 초점은 3.0 mg의 시티신 TID 군과 풀링된 위약(0 mg의 시티신) 군의 비교에 존재한다. 일부 분석은 대조를 위해 기타 비교를 나타낼 것이다.
변경 분석 방법론(Modification Analysis Methodology)의 효과
시험 결과의 강건성, 일관성, 및 의미를 평가하기 위한 통상적인 방법은 효과 변경인자 분석(EMA)을 수행하는 것이다. EMA의 목표는 기준선 속성의 이산 값(discrete value)에 대해 추산된 군 효과가 상이한 정도를 평가하는 것이다. 예를 들어, 성별의 EMA는 성별-특이적 군 효과를 추산하고 이러한 추산치가 상이한지 여부를 평가한다. EMA를 사용하여 평가할 기준선 속성이 이산적이지 않은 경우, 외부 기준을 기반으로 컷포인트(cutpoint)를 지정하거나 풀링된 데이터(중앙값, 3분위수, 또는 4분위수)로부터 계산된 백분위수를 사용하여 상기 속성을 이산적으로 만든다. 예를 들어, 기준선 CO 수준은 10 ppm 미만에서 분할되거나 분할되지 않거나 풀링된 사분위수 값을 사용한다.
EMA는 통계적 모델을 데이터에 적합화한다. EMA 모델은 이산 요인 값(discrete factor value)에 따른 군 효과 차이의 존재를 감지하기 위한 상호작용 항(interaction term)을 갖는다. 효과 추산치의 불균일성(heterogeneity)은 상호작용 항을 갖지 않는 모델에 대해 상호작용 항이 모델의 적합도를 실질적으로 개선할 때 감지된다. 상호작용 항으로 인한 적합도의 개선은 상호작용 P 값으로 측정되며, 여기에서 대개 0.10 미만의 작은 P 값은 적합도의 개선을 나타낸다.
두 가지 유형의 상호작용이 존재한다: 정성적 및 정량적. 요인의 모든 이산 값에 대해 군 효과 추산치의 방향이 동일한 경우 정량적 상호작용이 존재한다. 요인 값에 대해 효과의 방향이 혼합된 경우 정성적 상호작용이 존재한다.
본 연구에서 수행된 다중 EMA 결과는 포리스트 그래프(forest graph)로 간결하게 표시되며, 이는 각 요인 값에 대해 서브세트(subset)-관련 빈도(군 사이의 분포), 효과 추산치, 및 적용가능한 신뢰 구간을 나타낸다. EMA 포리스트 그래프는 그래프에 포함되는 요인에 대한 전반적인 효과 추산치의 안정성에 관한 게슈탈트(gestalt)를 제공한다. 완전한 EMA 포리스트 그래프는 또한 각 요인에 대해 EMA 모델로부터의 불균일성에 대한 정량적 평가, 예를 들어, 상호작용 P 값을 나타낸다. 또한, 요인의 각 값에 대한 군 효과 추산치 및 신뢰 구간이 포리스트 그래프에 표시된다. (이러한 포리스트 그래프는 이후에 나타난다.)
대조 군 풀링의 근거
군간 비교는 풀링된 위약 군에 대한 각 활성 군의 쌍별(pairwise) 비교였다. 풀링된 위약과 비교하기 위한 근거는 하기를 기반으로 한다:
· 궐련 스코어, 제4주에서의 초기 금연 성공, 및 Cess/W5-8/CO 성공 결과의 계층화된 대조군-군-간 비교를 위한, P 값이 각각, 0.1197, 0.9963, 및 0.9996인 1차 결과 또는 2개의 2차 결과와 관련하여 2개의 위약 군이 상이하다는 증거의 부재.
· 임상 현장을 포함하여, 이후에 제시된 EMA에서 요인으로서 사용되는 임의의 기준선 속성과 관련하여 위약 군 사이의 무작위배정이 상이하다는 증거의 부재.
민감도 평가의 목적을 위해, 이러한 위약 군 차이에 대한 증거의 부재는 통계학적 민감도 증가의 이점과 함께, 풀링에 대한 근거로서 간주된다.
매일 보고되는 평균 궐련에 대한 기술적 그래프
각 연구 치료일(무작위배정 후 제1-25일)에 대해 일지에 보고된 궐련 수의 평균에 대한 세로 그래프(longitudinal graph)가 하기에 제시되어 있다. 각 군과 풀링된 위약 군은 상이한 색상으로 표시되거나 점선 대 실선으로 표시된다. 도 5는 매일, 대상체들이 제8일까지의 절제를 포함하는 계획된 금연 간격(제5-7일)까지 금연을 시도하면서 매일 흡연된 궐련 수가 감소하였음을 나타낸다.
1.3 생화학적 검증 분석
하기는 풀링된 위약 군 및 시티신-치료 군에 따른, 방문 평균과 CO 및 코티닌의 95% 신뢰 구간의 2개의 세로 그래프이다.
CO 수준(ppm)은 연구 동안 스크리닝, 기준선, 연구 치료 개입 종료(제4주), 및 매주 제8주까지 평가되었다(도 9). 스크리닝 및 기준선 방문의 CO 평균은 모든 군에서 거의 동일하였다. 제4주에서, 일정에 관계없이, 시티신-치료 군의 치료된 모든 대상체에 대해 CO 수준의 상당한 감소가 관찰되었다. 제4주부터 제8주까지의 추적 조사 기간(행동적 지원만 포함) 동안, 풀링된 위약 군에서의 CO 평균은 연구 치료 개입 시작 전의 평균보다 다소 낮았지만, 대략 일정하였다. 활성 치료 군에 대한 평균은 모든 추적 조사 방문에 대해 풀링된 위약 군과 비교하여 뚜렷하게 낮았지만, 평균은 약간의 상승 추세를 나타냈다.
혈청 코티닌 수준은 탐색적(exploratory)이었고 스크리닝, 제4주, 및 제8주에서만 평가되었다. <10 ng/mL의 코티닌에 대해 보고된 결과는 통계적 분석 전에 0 ng/mL로 변환하였다. 도 10의 코티닌 그래프는 CO에 대해 관찰된 것과 동일한 패턴을 나타냈다. 시티신-치료 군의 모든 대상체는 제4주에서 코티닌 수준이 실질적으로 감소하였고 제8주까지 약간의 상승 추세를 나타냈다.
1.4 궐련 스코어 분석
1차 모델 계층화 및 공변량 ( Covariate ) 가정
궐련 스코어의 1차 모델은 BMI 계층화(3개 수준)에 대한 공변량 및 스크리닝 일지에 의해 보고된 평균 궐련 수를 포함하였다. 1차 모델의 결과로부터의 결론의 유효성은 이러한 각 공변량 및 군 변수 사이에 상호작용이 존재하지 않는지에 달려 있다. 이러한 상호작용 중 하나 또는 둘 모두가 통계적 모델에서 실질적인(material) 경우, 추산된 군 효과의 크기는 BMI 등급 및/또는 스크리닝 일지에 의해 보고된 평균 궐련 수의 함수일 것이다.
1차 평가변수의 계획된 통계적 분석을 수행하고, 이러한 분석의 일부로서, 각 시티신 치료 군을 1차 효능 평가변수(궐련 스코어)에 대해 풀링된 위약 군과 비교하였다. 이러한 분석은 치료 군과 BMI(18.5 내지 <25 kg/m2; 25 내지 <30 kg/m2; 30 내지 <35 kg/m2)의 고정 효과 및 기준선 궐련의 공변량을 갖는 분산 모델의 분석을 사용하여 수행되었다. 분석은 대상체의 실제 BMI로부터 파생된 BMI 변수를 사용하였고 1명의 대상체(104-144)는 상기 대상체의 BMI(39.9 kg/m2)가 상위 BMI 범주(30 내지 <35 kg/m2)의 상한을 초과하였기 때문에 생략되었다.
본 분석에 대한 두 가지 변형이 민감도 분석의 일부로서 수행되었다. 이들은 하기와 같다:
· 대상체의 실제 BMI로부터 파생된 BMI 변수를 사용했지만, 전체 무작위배정 세트에 254명의 대상체 모두를 포함한 모델. 본 분석에 사용된 BMI 범주는 18.5 내지 <25 kg/m2; 25 내지 <30 kg/m2; 30 내지 <35 kg/m2, 및 ≥35 kg/m2였다.
· 무작위배정 시 BMI 계층화 변수를 사용한 모델. 대상체 104-144는 무작위배정 시 해당 대상체에 대해 보고된 BMI 계층(30 내지 <35 kg/m2) 내에서, 본 분석에 포함되었다. 결과적으로, 본 분석은 전체 무작위배정 세트에 254명의 대상체 모두를 포함하였다. 본 분석에 사용된 BMI 범주는 18.5 내지 <25 kg/m2; 25 내지 <30 kg/m2; 및 30 내지 <35 kg/m2였다.
도 11a 내지 도 11b는 예상되는 흡연 궐련의 백분율(궐련 스코어)의 요인으로서 각 그룹의 균일성 사이의 비교(COM 0 mg 및 TID 0 mg, 및 TID 0 mg 및 TID 3.0 사이)를 나타낸다.
도 16 및 도 17은 풀링된 위약 군과 비교하여 특히 3.0 mg TID 군에 대한 BMI 및 기준선 궐련 상호작용 평균 수에 대한 추가적인 평가이다.
BMI의 경우, 군과의 상호작용의 존재에 대한 이러한 평가는 BMI를 요인으로 사용하여 EMA로 평가되었으며, 여기에서 상호작용 P의 크기는 이러한 상호작용의 존재에 대한 유용한 정보를 줄 것이다(도 16). BMI에 대한 EMA 상호작용 P 값은 0.1303으로, 우려를 유발할 만큼 충분히 작지 않았지만, 계층-특이적 효과 크기 추산치를 기반으로 하여 BMI가 낮은 대상체와 비교하여 BMI가 높은 환자에 대해 더 많은 효능이 있을 가능성이 있다는 것을 시사하였다.
군과 기준선 평균 궐련 수(모델 공변량) 사이의 상호작용의 증거는 궐련 스코어 및 기준선 평균 궐련 수 사이의 직선 관계의 군들 사이의 평행도에 의해 평가되었다. 산점도 그래프(scatter graph)(도 17)에 나타낸 평행도의 본 평가에 대한 P 값은 0.2754로, 평행도가 부재한다는 증거를 제공하지 않는다.
대체 궐련 스코어 분석
1차 결과는 일지에서 매일 흡연된 궐련 수를 기반으로 하였다. 궐련 스코어는 연구 치료를 받는 동안 계획된 25일 동안의 일지 데이터를 사용하였다. 궐련 스코어의 1차 분석에 대한 변형과 관련된 3.0 mg TID 군 및 풀링된 위약 군의 비교를 위한 민감도 분석이 제시되어 있다. 궐련 스코어에 대한 대체 정의는 계획된 금연 기간인 제5-7일 이후, 즉, 제1일부터가 아닌 제8일부터 일지에 기록된 궐련을 특징으로 하였다.
또 다른 대체 분석은 일지 항목(diary entries)으로부터 추산된 평균 궐련 수의 표준 오차와 관련된 가중치를 이용한, 1차 궐련 스코어 및 상기의 대체 궐련 스코어의 재분석을 기반으로 하였다. 각 대상체에 대해 사용된 가중치는 1/(SE)2이었으며, 여기에서 SE는 평균 추산치의 표준 오차이며, 역분산 가중치로서 지칭되는 이러한 유형의 가중치가 통상적으로 사용된다. 상기 가중처리(weighting)는 더 작은 SE를 이용하여 추산되는 평균에 더 큰 가중치를 부여한다. 그러나, 이러한 가중치의 정의에는 약간의 변경이 필요하였다. 1/(SE)2 계산 시, SE=0일 때, 특히 모든 일지 항목 값이 같을 때 특정 규칙이 사용되었다. 이러한 경우, SE는 1과 같이 계산되었으며 기록된 값들 중 1개만이 1만큼 더 컸다. 데이터에 대한 이러한 변경이 이루어지면 SE=1/N이 표시될 수 있으며, 여기에서 N은 일일(일수) 항목의 대상체 수이다.
표 7은 3.0 mg TID 군의 풀링된 위약 군에 대한 비교에 대해 기재된 4개의 분석에 대한 95% 신뢰 구간을 갖는 P 값 및 효과 추산치를 나타낸다. 일지 데이터 시작이 제1일이 아니라 제8일인 경우, 계획된 금연일 이전의 흡연 데이터가 제외되었기 때문에 효과 추산치가 다소 더 유리하였다(1차 궐련 스코어에 대해, 각각, -11.8 대 -9.5). 1차 궐련 스코어에 가중처리를 적용한 분석의 경우, 효과 추산치 P 값은 0.0466이었고 1차 궐련 스코어의 가중처리 되지 않은 분석은 0.0675였다. 이는 계획된 금연일(제8일 이전) 이전의 일지 데이터에 이어 금연이 더 큰 SE를 초래하여, 금연자의 체중이 감소했기 때문이다. 가중처리의 이러한 감소는 제8일부터 시작하는 일지 데이터를 사용하여 재정의된 궐련 스코어에 적용되지 않으므로 재정의된 궐련 스코어의 가중처리 효과 크기는 제1일에 시작하는 가중처리 되지 않은 1차 궐련 스코어와 비교하여 분명히 더 유리하였다(각각, -15.0 대 -9.5).
Figure pct00009
8개의 임상 현장(대상체 소스(source))에 따른 효과 불균일성의 증거가 존재하는지 여부에 대한 분석은 상호작용 P 값이 효과의 불균일성의 척도를 제공하는 EMA로서 수행되었다. 본 분석은 궐련 스코어 1차 결과 변수 및 Cess/W5-8/CO 성공 모두에 대해 수행되었다. 궐련 스코어의 경우, EMA 모델은 BMI 계층화에 대한 추가적인 공변량 및 스크리닝 일지에 의해 보고된 평균 궐련 수를 갖는다. Cess/W5-8/CO 성공의 경우, 이원 결과(binary outcome), 군, 및 임상 현장의 이산 변수에 대한 교차 분류에서 빈 셀(empty cell)의 가능성으로 인해 EMA 모델에 공변량이 추가되지 않았다. 예를 들어, 특정 임상 현장에서 한 군 또는 두 군 모두에서 성공한 대상체가 없는 상황이 존재하였다.
도 18 내지 도 25는 활성 시티신 군과 풀링된 위약 군의 4가지 비교 각각, 및 두 결과 변수 모두에 대한 EMA 분석 결과를 제공한다. 임상 현장에서 기인한 효과 불균일성에 대한 증거는 이러한 EMA 중 어느 것에서도 발견되지 않았으며, 즉, 이는 상호작용 P 값이 임상 현장 불균일성에 대한 우려를 유발할 만큼 충분히 작지 않다.
1.5 시티시니클린과 Chantix ®의 금연율 비교
도 12 및 표 8은 시티시니클린(시티신)과 Chantix®을 비교하기 위한 연구 설계를 나타낸다. Chantix®의 치료 지속기간(12주)은 시티시니클린의 그것(25일)보다 약 3.5배 더 길었다. Chantix®의 유지된 절제 시점(치료받은 마지막 4주를 포함하여 측정된 12주)은 시티시니클린의 그것(치료 종료 후 4주를 포함하여 측정된 8주)보다 길었다. 표 8은 시티시니클린 및 Chantix®을 이용한 시험에 대한 추가적인 세부사항을 포함한다.
Figure pct00010
도 13은 치료 4주 및 12주에서의 3.0 mg의 시티시니클린과 3.0 mg의 Chantix® 사이의 CO 확인된 금연율을 나타낸다. Chantix® 데이터는 7일 간의 시점 유병률(point prevalence)인 반면, 시티시니클린은 1일 간의 시점 유병률이다. 제4주 및 제12주(Chantix® 치료 종료) 모두에서 3.0 mg의 시티시니클린을 이용하여 치료된 대상체의 CO-확인된 치료 종료 금연율은 3.0 mg의 Chantix®을 이용하여 치료된 대상체의 그것보다 높았다. 시티시니클린은 Chantix®과 비교하여 더 큰 효능을 가졌다.
도 14 및 표 9 내지 표 11은 4주, 치료 종료, 및 치료 중단 4주에서의 시티시니클린과 Chantix®의 오즈비를 나타낸다. 시티시니클린 및 Chantix®은 유사한 오즈비 및 효능을 갖는다. 두 치료의 95% CI가 겹치는 반면, 시티시니클린 치료의 오즈비는 Chantix®의 그것보다 일관되게 더 우수하다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
표 12는 미국-외 지역과 비교하여 미국의 금연율을 비교하는 2018년에 발표된 최근의 EAGLES 연구를 나타낸다. 본 연구는 미국-외 지역 대비 미국에서의 현저하게 낮은 금연율을 주목한다. Chantix®을 이용하여 치료된 대상체에 대한 제24주에서의 전체 금연율 22%는 미국 환자의 경우 단지 16%에 불과하였다(N=1065). 금연율은 모두 미국-기반의 Chantix®을 이용한 이전 시험보다 현저히 낮다. EAGLES 연구에서의 24주 간의 금연율은 중추적 시험(pivotal trial)에서의 52주 간의 금연율보다 낮았다. 초기 흡연 연령이 낮고 미국 출신이라는 점과 관련된 절제에 대한 결과는 좋지 않았다.
Figure pct00014
도 15는 현재 시제품과 비교하여 4주, 치료 종료, 및 치료 중단 4주에서의 시티시니클린의 오즈비를 나타낸다. 치료의 94% CI가 약간 겹치는 반면, 시티시니클린 치료의 오즈비는 NRT, Zyban®, 및 Chantix®의 그것보다 일관되게 더 우수하다.
1.6 기준선 속성 및 흡연 상태 분석
기준선 환자 속성의 효과 변경 분석
연령, 인종, 성별, 흡연 지속기간, 및 금연 시도 횟수를 포함하는 기준선 속성의 집합을 궐련 스코어 1차 결과 변수 및 Cess/W5-8/CO 성공 모두에 대해 분석하였다(도 26 및 도 27). 시티신 3.0 mg TID 군과 풀링된 위약 군 사이의 비교만이 제시된다. 임상 현장을 분석하기 위해 사용된 동일한 EMA 모델을 사용하였다. 이러한 분석을 위한 포리스트 그래프는 하기와 같다. (참고: 이러한 포리스트 그래프에서 요인 라벨(factor label)의 말단에 존재하는 (M), (T), 또는 (Q)는 풀링된 데이터가 각각, 중앙값, 3분위수, 또는 4분위수로 분할되었음을 나타낸다. Hx는 "이력(History)"을 의미한다.)
주목할 만한 유일한 상호작용 P 값은 P=0.0800인, 궐련 스코어에 대한 4분위수로 분할된 흡연 이력의 지속기간에 대한 것이었다("흡연 Hx 지속기간(y)(Q)"). 기타 흡연 이력 지속기간 변수는 유의한 P 값을 가지지 않았기 때문에(P≥0.2566) 본 결과는 중요하지 않은 것으로 간주되었다. 나머지 요인들 중 어떤 것도 효과의 불균일성에 대한 우려를 제기하지 않았다.
금연 개입에 대한 이력의 효과 변경 분석
시티신 3.0 mg TID 군과 풀링된 위약 군을 비교하는 궐련 스코어 1차 결과 변수 및 Cess/W5-8/CO 성공에 대해 이전 금연 개입 요인을 분석하였다(도 28 및 도 29). 분석된 요인은 하기를 포함한다: 2회 초과의 금연 개입 시도 여부, 및 Chantix®, Zyban®, 베이핑, 또는 니코틴 대체 요법을 이용하여 치료받은 적이 있거나 최근에 치료받은 경우. 임상 현장을 분석하기 위해 사용된 동일한 EMA 모델을 수행하였다. 이러한 분석을 위한 포리스트 그래프는 하기와 같다.
주목할만한 유일한 상호작용 P 값은 P=0.0508인, 궐련 스코어에 대한 Chantix®의 이전 사용 이력("Cantix® Hx")에 대한 것이었다. 그러나, Chantix®을 가장 최근의 개입("Chantix® 가장 최근")으로서 나타내는 요인 변수에 대한 상호작용 P 값은 우려를 나타내지 않았다(P=0.3179). 상호 작용이 정량적으로 나타났고 가장 최근의 사용 결과가 일치하지 않았기 때문에, Chantix®이 효과 변경인자인 것에 대한 우려는 무시되었다.
흡연과 관련된 기준선 실험실 마커의 효과 변경 분석
기준선 실험실 요인은 시티신 3.0 mg TID 군과 풀링된 위약 군을 비교하는 궐련 스코어 1차 결과 변수 및 Cess/W5-8/CO 성공에 대해 분석되었다(도 30 및 도 31). 이러한 요인은 니코틴 대사율(nicotine metabolism ratio; NMR), 호기 중 CO, 및 혈청 코티닌을 포함하였으며, 중앙값, 3분위수, 및 4분위수로 분석되었다. 임상 현장을 분석하기 위해 사용된 동일한 EMA 모델을 수행하였다. 이러한 분석을 위한 포리스트 그래프는 도 30 및 도 31에 나타나 있다. (참고: 이러한 포리스트 그래프에서 요인 라벨의 말단에 존재하는 (M), (T), 또는 (Q)는 풀링된 데이터가 각각, 중앙값, 3분위수, 또는 4분위수로 분할되었음을 나타낸다.)
궐련 스코어에 대한 기준선 코티닌의 중앙값 및 3분위수 분할에 대한 각각, 0.0434 및 0.0652의 상호작용 P 값만이 효과 변경을 암시하는 기준을 충족시켰다. 그러나, 지속된 절제 2차 결과에 대한 상호작용 P 값은 중앙값, 3분위수, 및 4분위수 분할에 대해 각각, 0.2925, 0.3738, 및 0.9732였으며, 기준선 코티닌 수준과 관련하여 효과 변경을 나타내지 않았다. 4주 간의 절제가 향후 3상 연구의 1차 결과로 계획되었기 때문에, 효과 변경인자로서의 기준선 코티닌에 대한 우려는 덜하다.
1.7 흡연 중단 제5-8주에 대한 티핑 포인트(Tipping point) 분석
티핑 포인트 분석은 시티신 3.0 mg TID 군 대 풀링된 위약 군 비교에 대한 Cess/W5-8/CO 성공에 대해 수행되었으며 도 32에 나타나 있다. 티핑 포인트 분석의 목적은 평가 데이터의 부적절성에 기인한 실패로 정의되는 케이스의 재할당(re-assignment)이 결과에 영향을 미치는 정도를 평가하고자 하는 것이었다. 티핑 포인트 평가는 어떠한 재할당이 통계적 기준을 충족하는지를 예시하는 그래프를 이용하여, 성공에 대한 실패 할당의 모든 가능한 역전(reversal)에 대한 데이터를 재분석하였다. 가로축은 가능한 대조 군 재할당 횟수를 나타내고 세로축은 가능한 실험 군 재할당 횟수를 나타낸다. 재할당의 각 조합은 통계적 기준을 충족하는지 여부를 평가하기 위해 재분석되었다. 좌측 하단 포인트는 재할당(즉, 계획된 분석)이 존재하지 않는 케이스를 나타낸다. 재할당이 통계적 기준을 충족하는 영역은 패턴화된 반면, 재할당이 통계적 기준을 충족하지 않는 영역은 회색이다.
재할당에 적합한 6개의 대조 군 케이스 및 3개의 실험 군 케이스가 존재하였다. 상기 그래프로부터의 가장 중요한 결과는 실험 군에 0회 또는 1회의 재할당이 존재하는 경우, 대조 군에 3회 이상의 재할당이 존재할 때 통계적 기준이 충족되지 않을 것이라는 것이다. 유사하게, 실험 군에 2회 또는 3회의 재할당이 존재하는 경우, 대조 군에 5회 이상의 재할당이 존재할 때 통계적 기준이 충족되지 않을 것이다. 따라서, 지속된 절제 2차 결과는 재할당에 대해 강건하였다.
요약하면, 모든 시티신-치료 군에 대한 제4주의 초기 금연율에 대한 결과는 풀링된 위약(16%)과 비교하여 유의적으로 증가된 초기 비율(50% 내지 54%), 및 5.38 내지 6.31 범위의 OR을 나타냈다. 제5주부터 제8주까지(즉, 치료 중단 4주)의 연장된 절제는 또한 풀링된 위약의 경우 8%와 비교하여 시티신-치료 군에서 16% 내지 30%의 유의적으로 증가된 연장된 금연율 및 3.23 내지 5.04 범위의 OR을 나타냈다. 전반적으로, 초기 및 연장된 금연율은 3.0 mg TID 군에서 각각, 54% 및 30%로 가장 높았고, 최대 OR은 각각, 6.31 및 5.04였다.
안전성 분석
전반적으로, 두 일정 모두에서 1.5 mg의 시티신 또는 3.0 mg의 치료 군에서 투여 후 안전성 우려가 존재하지 않았고, 연구 동안 신규 또는 예상치 못한 AE는 확인되지 않았다.
표 13은 치료 유발 이상 사례(treatment emergent adverse event; TEAE)를 요약한 것이다. 모든 치료 군에서 연구 모집단의 약 절반이 TEAE를 경험하였다. TID 투여 일정은 전반적으로 약간 적은 TEAE를 경험하였다. 두 일정 모두에 따른, 임의의 치료 군에서 TEAE 발생률이 가장 높은 SOC는 감염 및 체내 침입(infestation), 정신 장애, 및 위장 장애였다. 통상적인 TEAE는 이전에 기타 연구 또는 임상시험자 자료집(Investigator's Brochure)에서 보고된 AE였다. 모든 TEAE는 상업적 일정에서 중증도가 경증 또는 중등도였으며 TID 일정에서 2건의 사례를 제외한 모든 사례는 경증 또는 중등도였다: 한 대상체는 심각한 두부 손상을 경험하였고, 또 다른 대상체는 심각한 인플루엔자 케이스를 경험하였다. 두 사례 모두 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다.
Figure pct00015
* 임의의 치료 군에서 ≥5%(3명의 대상체)
시간 경과에 따른 실험실 매개변수 또는 12-리드(lead) ECG 결과에서 기준선으로부터의 관련 평균 변화 또는 이동이 존재하지 않았다. 활력 징후 측정에서 잠재적으로 임상적으로 유의한 변화의 전체 발생률은 낮았고, TID 일정에서 발생률이 가장 낮았다.
표 14는 이전 2016년 연구에서 Chantix®과 비교한 시티시니클린의 TEAE를 요약한 것이다. 시티시니클린, Chantix®, 또는 위약을 이용하여 치료된 연구 모집단의 30% 미만이 TEAE를 경험하였다. Chantix®을 이용하여 치료된 대상체는 시티시니클린 및 위약과 비교하여 가장 높은 TEAE 발생률을 경험하였다. 시티시니클린 치료에서 대부분의 TEAE 발생률은 위약보다 단지 약간 높았다.
Figure pct00016
요약하면, 심각하거나 중증의 이상 사례는 존재하지 않았고 전반적인 이상 사례 발생률이 낮았다. 연구 결과는 활력 징후, 일상적인 혈액학 및/또는 화학에 임상적으로 유의한 변화가 존재하지 않았고, ECG에도 변화가 존재하지 않았음을 추가로 나타낸다. 전반적으로, 본 연구를 수행하는 동안 신규한 안전성 신호가 관찰되지 않았다.
결론
연구 결과는 시티신 이점이 모든 기준선 특성 및 속성에서 발생함을 나타냈다. 특히, 시티신 이점은 대상체 인구통계, 기준선 CO 수준 및 일일 흡연된 궐련 수뿐만 아니라 흡연 이력에 기반하여 발생하였다. 대상체 인구통계 측면에서, 이점은 인종, 성별, 연령, 및 BMI에 관계없이 대상체 모집단에 대해 일관되었다. 또한, 흡연 이력 측면에서, 흡연 지속기간, 금연 시도, 및 이전 금연 약물 사용 이력(예를 들어, Chantix®, Zyban®, NRT, 베이핑)에 관계없이, 대상체들은 시티신의 투여로부터 동일한 이점을 나타냈다.
결과는 대상체가 그들의 니코틴 대사 능력과 상관없이 시티신 투여 시 유사한 이점을 나타냄을 추가로 나타냈다. 특히, 대상체의 기준선 니코틴 대사산물 비율을 기반으로 하는 치료 관계는 관찰되지 않았으며 빠른 니코틴 대사자(metabolizer) 및 느린 니코틴 대사자에 대해 유사한 시티신 이점이 존재하였다.
1차 분석 결과는 풀링된 위약 대비 두 일정 모두에서 예상 흡연 궐련의 백분율 감소를 나타냈다. 초기 금연율 평가변수에 대한 결과는 TID 일정의 두 시티신 군 모두 위약과 비교하여 성공 오즈가 높음을 나타냈으며; 3.0 mg의 시티신 군에서 대상체들은 제4주에 금연에 성공할 오즈가 가장 높았다.
제5주부터 제8주 평가변수까지 연장된 절제의 경우, TID 일정의 두 군 모두 위약과 비교하여 성공 오즈가 높았고; 3.0 mg의 시티신 군에서 대상체들은 제5주부터 제8주까지의 절제에 대한 성공 오즈가 가장 높았다. 연구는 시티신이 유리한 이상 사례 프로파일과 함께 금연에 효과적인 보조제이며, 3.0 mg TID 투여가 이상 사례의 증가 없이 전반적으로 더 효과적임을 나타냈다.
전반적으로, 어느 일정에서도 1.5 mg의 시티신 또는 3.0 mg의 군에서의 투여 후 안전성 우려는 존재하지 않았다.
실시예 2: 금연에 대한 시티신을 이용한 지속된 치료의 영향
본 실시예는 성인 흡연자의 시티신의 효능 및 안전성을 평가하도록 설계된 3상, 다기관, 이중-맹검, 무작위배정, 위약-대조군 시험을 기재한다. 본 연구는 효능 결과를 개선하고 지속된 치료가 조기 흡연 재발을 예방할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 설계되었다. 연구는 3개의 치료 군에 따라 치료를 평가하도록 설계되었다: 도 33의 개략도에 도시된 바와 같이 위약(A), 6주 동안 시티신(예를 들어, 시티시니클린)을 이용한 치료(B), 및 12주 동안 시티신을 이용한 치료(C). 대상체는 3개의 군 A, B, 또는 C 중 하나로 무작위배정된다. A 군에서, 대상체는 12주 동안 위약에 더하여 행동적 지원을 이용하여 치료된다. B 군에서, 대상체는 6주 동안 3.0 mg 시티시니클린 TID를 이용하여 치료된 후 6주 동안 위약에 더하여 행동적 지원으로 치료된다. C 군에서, 대상체는 12주 동안 3.0 mg 시티시니클린 TID에 더하여 행동적 지원을 이용하여 치료된다. 시티신 치료는 6주 또는 12주 동안 연구 모집단에서 평가될 것이며, 1차 효능 평가변수는 치료 중 4주 간의 지속적인 절제이며 6개월 간의 추적 조사 기간을 포함할 것이다.
2.1 연구 목표
2.1.1 공동 1차 효능 목표
연구 성공이 어느 한 비교에 대한 성공을 기반으로 할 수 있는 두 가지의 비교를 기반으로 할, 연구의 공동 1차 효능 목표는 하기와 같을 것이다:
· B 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 3주 내지 6주 후 더 높은 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함; 및
· C 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 9주 내지 12주 후 더 높은 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함.
2.1. 2 2차 효능 목표
상응하는 1차 비교가 통계적 기준을 통과하는 경우, 하기 2차 목표에 대한 분석이 수행될 것이다. 연구의 2차 효능 목표는 하기와 같을 것이다:
· B 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 6주 내지 24주 후 더 높은 지속적인 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함; 및
· C 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 12주 내지 24주 후 더 높은 지속적인 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함.
공동 1차 비교가 통계적 기준을 통과하는 경우, 하기 추가적인 2차 목표에 대한 분석이 수행될 것이다. 연구의 추가적인 2차 효능 목표는 하기와 같을 것이다:
· 6주 동안 3.0 mg 시티시니클린을 투여받은 후 제6주부터 제12주까지 3.0 mg 시티시니클린을 계속 투여받거나(C 군) 또는 제6주부터 제12주까지 위약으로 전환된(B 군) 대상체의 제6주부터 제24주까지의 재발 위험의 감소를 평가하기 위함.
제6주에 절제하지 않은 대상체는 재발된 것으로 간주될 것이다.
2.1.3 기타 목표
본 연구의 기타 목표는 하기와 같을 것이다:
· 제2주부터 제12주까지 매주, 이어서 제16, 20, 및 24주에서 7일 간의 시점 유병률 절제에 대하여 군들(B 군 대 A 군; C 군 대 A 군)을 비교하기 위함;
· 제2주부터 제12주까지 격주로, 이어서 제16, 20, 24주에서 혈청 코티닌 수준에 대하여 군들(B 군 대 A 군; C 군 대 A 군)을 비교하기 위함;
· 제2주부터 제12주까지 매주, 이어서 제16, 20, 및 24주에서 호기 중 CO 수준에 대하여 군들(B 군 대 A 군; C 군 대 A 군)을 비교하기 위함;
· 제2주부터 제12주까지의 연구 치료 및 제16주부터 제24주까지의 연구 추적 조사 동안, 베이핑을 포함한, 임의의 비-궐련 니코틴 제품 사용에 대하여 군들(B 군 대 A 군; C 군 대 A 군)을 비교하기 위함;
· B 군에 무작위배정된 대상체가 A 군(위약)에 무작위배정된 대상체와 비교하여 제9주부터 제12주까지 더 높은 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함;
· 제3주부터 제6주까지 절제를 달성한 대상체의 서브세트 중, B 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 후 제3주부터 제24주까지 더 높은 지속적인 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함;
· 제9주부터 제12주까지 절제를 달성한 대상체의 서브세트 중, C 군에 무작위배정된 대상체가 A 군에 무작위배정된 대상체와 비교하여 무작위배정 후 제9주부터 제24주까지 더 높은 지속적인 절제 확률을 갖는지 여부를 평가하기 위함;
· 제3주부터 제6주까지 절제를 달성한 대상체 중, 군들 사이(B 군 대 A 군; C 군 대 A 군)의 제24주까지 절제 유지 실패까지의 시간을 비교하기 위함;
· 1차 및 2차 결과에 대한 인구통계 및 기준선 특성에 의해 정의된 다양한 서브그룹에 따른 군들 사이의 치료 효과의 규모를 탐구하기 위함; 및
· 대상체가 보고한 결과(예를 들어, 불안, 우울증, 금단 증상, 및 담배 갈망)와 1차 및 2차 결과 사이의 잠재적 관계를 탐구하기 위함.
2.1.4 안전성 목표
연구의 안전성 목표는 하기와 같을 것이다:
· 위약과 비교하여 3.0 mg TID 시티시니클린의 안전성 프로파일을 평가하기 위함(예를 들어, B 군 대 A 군 및 C 군 대 A 군);
· 연구 제6주 이후에 발생하는 이상 사례와 관련하여 B 군 대상체 대 C 군 대상체의 안전성 프로파일을 비교하기 위함.
2.2 연구 설계
본 연구에 대한 모집단은 금연을 하고자 하는, 매일 궐련을 흡연하는 성인 남성 또는 여성일 것이며, 이들은 치료 시작 5일 내지 7일 이내에 금연일을 설정할 의향이 있다. 연구 치료는 무작위배정 다음 날 시작될 것이다.
대상체는 참여 및 제외 기준에 요약된 모든 요구사항을 충족할 것이다. 도 33에 도시된 바와 같이 총 약 750명의 대상체가 3개의 군(A 군, 12주 위약: N=250; B 군, 6주 시티시니클린에 이어 6주 위약: N=250; C 군, 시티시니클린 12주: N=250) 중 한 군에 동일한 확률로 무작위로 할당될 것이다.
각 무작위배정된 대상체는 TID 투여 일정을 사용하여 12주의 치료를 받을 것이다. 금연 평가는 제2주(무작위배정 후 제14±1일)에 시작될 것이고 CO 생화학적 검증을 통한 대상체의 절제 자가-보고에 의해 제16, 20, 및 24주 추적 조사 기간 방문까지 치료 기간 동안 매주 지속될 것이다.
모든 대상체는 연구 치료 기간(제1-12주) 동안 동시 발생(concurrent) 금연 행동적 지원을 받을 것이다. 추가적인 행동적 지원은 대상체가 제기한 문제, 우려, 및/또는 질문을 기반으로 추적 조사 기간 동안 제공될 것이다.
임상 방문에서의 안전성 평가는 제1주 동안에는 제2일과 제7일 및 이어서 치료 기간 동안에는 매주 수행될 것이다. 실험실 혈액학 및 화학 평가는 치료 기간 동안 제7일, 제6주, 및 제12주(치료 종료 "End of Treatment; EOT")에 이루어질 것이다. 제12주에서 임의의 진행 중인 이상 사례는 해소되거나 만성적인 것으로 결정될 때까지 추적될 것이다. 연구 종료는 마지막 대상체에 대한 마지막 추적 조사 방문(제24주 방문까지)으로 정의된다.
2.3 치료 기간
치료 기간은 무작위배정 다음 날 시작될 것이다. 연구 치료는 맹검적(blinded)일 것이며, 대상체는 약 5시간 간격으로, 하루 동안 3회 1개의 연구 정제를 복용할 것이다. A 군에 무작위로 할당된 대상체는 12주 동안 하루에 각 투여마다 1개의 위약 정제를 복용할 것이다. B 군 대상체는 최초 6주 동안 하루에 각 투여마다 1개의 시티시니클린 정제를 복용한 후 마지막 6주 동안 하루에 각 투여마다 1개의 위약 정제를 복용할 것이다. C 군 대상체는 12주 동안 하루에 각 투여마다 1개의 시티시니클린 정제를 복용할 것이다.
2.4. 참여 기준
하기 기준 모두를 충족하는 대상체는 연구에 참가할 자격이 있을 것이다:
· ≥18세의 남성 또는 여성 대상체.
· 현재 매일 궐련을 흡연하는 흡연자(7일 간의 스크리닝 흡연 일지 완료 시 하루에 평균 적어도 10개비) 및 금연하고자 하는 사람.
· 호기 공기 중 CO ≥10 ppm.
· 치료학적 지원의 존재 여부에 관계없이 금연을 시도하기 위한 이전 시도 중 적어도 한 번 실패함.
· 무작위배정 다음 날 연구 치료를 착수하여 치료 시작 5일 내지 7일 이내에 금연일을 설정할 의향이 있음.
· 연구 전반에 걸쳐 제공되는 연구의 금연 행동적 지원에 적극적으로 참가할 의향이 있음.
· 연구 요구사항을 완전히 이해할 수 있고, 참가할 의향이 있으며, 투여 일정을 순응함.
· 사전 동의서에 서명함.
2.5. 제외 기준
하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우 대상체는 연구 참가에서 제외될 것이다:
· 같은 가정에서 1명 초과의 연구 참가자.
· 이전 임상 연구에서의 이전 시티시니클린 치료 또는 임의의 기타 시티신 사용.
· 시티시니클린 또는 임의의 부형제에 대한 공지된 과민증.
· 최초 시티시니클린 용량 이전 28일 이내에 오남용 스크린에서 소변 약물(urinary drug) 양성 판정.
· 무작위배정 28일 이내 임상적으로 유의한 비정상적인 혈청 화학 또는 혈액학 값(즉, 치료 또는 모니터링을 필요로 함).
· 무작위배정 28일 이내 바로 누운 자세(supine position)에서 최소 5분 후에 판정된 12-리드 ECG에서의 임상적으로 유의한 이상(즉, 치료 또는 추가 평가를 필요로 함).
· 저체중(<18.5 kg/m2) 또는 ≥2 등급 비만(≥35 kg/m2)에 대한 BMI 분류.
· 급성 심근경색(acute myocardial infarction), 불안정 협심증(unstable angina), 뇌졸중(stroke), 뇌혈관 사고(cerebrovascular incident), 또는 울혈성 심부전(congestive heart failure)에 대한 입원 기간의 최근 이력(3개월 이내).
· 현재 조절되지 않는 고혈압(혈압 ≥160/100 mmHg).
· 조현병(schizophrenia) 또는 양극성 정신병(bipolar psychiatric illness)에 대한 문서화된 진단; 현재 정신병 환자(psychotic); 자살 생각/위험을 가짐(질문 4 또는 질문 5에 "예" 또는 C-SSRS의 임의의 자살 행동 질문에 "예"); 또는 중등도 내지 중증 우울증의 현재 증상(HADS 스코어 ≥11).
· 크레아티닌 청소율(CrCl) <60 mL/분으로 정의되는 신장 장애(Cockroft-Gault 방정식을 이용하여 추산됨).
· 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) >2.0 x 정상 상한치(ULN)로 정의되는 간 장애.
· 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.
· 연구 치료 기간 동안 허용가능한 피임 방법 사용에 동의하지 않는 남성 또는 가임기의 여성 대상체.
· 무작위배정 4주 전 임상시험용 약물을 이용한 임상 연구 참가.
· 무작위배정 4주 전 기타 금연 약물(부프로피온, 바레니클린, 노르트립틸린(nortriptyline), 또는 임의의 니코틴 대체 요법[NRT])을 이용한 치료 또는 연구 동안 이러한 기타 금연 약물의 계획된 사용.
· 비-궐련 및/또는 불연성 니코틴 제품(파이프 담배, 시가, 코담배(snuff), 무연 담배, 물담배, e-궐련/베이핑) 또는 마리화나 흡연 또는 베이핑의 무작위배정 전 2주 이내 또는 연구 동안의 계획된 사용.
· 시험자로 하여금 대상체가 참가해서는 안 된다거나 연구 요구사항을 충족시킬 수 없을 것이라고 생각하게 하는 임의의 기타 이유.
2.6 이전 및 병용 의약(concomitant medication)
모든 대상체는 임의의 기존 처방 의약을 계속 투여받을 것이다. 연구 동안 기존 의약 요법이 안정적으로 유지되도록 모든 노력이 이루어질 것이다.
시험자의 재량에 따라, 연구 동안 임상적으로-증상이 있는(clinically-indicated) 경우 비-연구 약물 의약(처방 또는 비처방)의 사용이 제공될 수 있다. 임의의 신규한 의약에 대한 전체 세부사항은 대상체의 사례 보고서 양식(CRF)에 기록될 것이다.
시험 동안 복용한 모든 병용 의약(들), 및 임의의 변화(추가, 삭제, 용량 변화)는 CRF에 기록될 것이다.
2.7 치료 순응도
치료 순응도는 84일 간(12주 간)의 치료 기간 동안 투여 시기 및 약물 관리 양식(drug accountability)의 검토를 통해 모니터링될 것이다. 대상체는 복용한 정제의 수와 복용한 시간을 기록할 일일 치료 일지를 가질 것이다. 대상체는 임상 직원이 치료 일지와 대조할(reconcile) 수 있도록 임상 방문마다 그들의 의약 팩(pack)(블리스터 팩)을 지참하도록 지시받을 것이며, 이러한 치료 일지에는 복용한 정제의 수와 누락된 정제의 수가 기록된다. 또한, 각 대상체에게 대략적인 투여 시간에 해당하는 알림 텍스트를 제공하는 선택적 문자 메시지 시스템이 실행될 것이다.
2.8 연구 절차
서명된 사전 동의를 제공한 후, 모든 대상체는 28일 간의 스크리닝 기간 내에 연구 참여에 대해 평가될 것이다. 참여 기준을 충족하는 대상체는 치료 시작 후 5-7일 이내이어야 하는 금연일을 제공하고 무작위배정 다음 날 연구 치료를 착수하는 데 동의해야 한다. 참여를 확인하기 위해 계획된 금연 및 치료 시작일은 모두 문서화될 것이다. 모든 자격 기준이 확인되면, 무작위배정이 발생할 수 있다. 연구 제1일은 치료의 최초일로서 정의될 것이다. 대상체는 제2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 및 86일에 임상 방문을 완료할 것이다. 추적 조사 방문은 제16, 20, 및 24주에 예정될 것이다.
2.8.1 절차 일정
표 15는 요구되는 연구 평가의 요약을 제공한다. 스크리닝 평가는 스크리닝 평가의 착수부터 무작위배정까지 28일 간의 간격으로 발생할 것이다. 대상체는 연구 치료가 제1일의 5-7일 이내에, 금연일 이전 제1일에 착수되도록 무작위배정 다음 날 연구 치료를 착수할 것이다.
Figure pct00017
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Figure pct00019
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Figure pct00021
2.8.2 대상체 일지
연속 7일 동안 일일 흡연된 궐련 수를 기록하기 위해 스크리닝 기간 동안 7일 간의 흡연 일지가 수집될 것이다. 본 데이터는 하루에 흡연된 평균 궐련 수를 계산하는 데 사용되어 참여 기준 #2를 지원할 것이다.
또한, 연구 치료 일지는 각 대상체에 의해 유지되어 치료 기간 동안 연구 약물 투여의 날짜 및 시기를 기록할 것이다. 일지는 특정 섹션으로 구성되어 대상체에 의한 상기 보고를 지원할 것이다.
2.9 효능 기준
본 연구는 참가자가 정의된 목표 금연일을 갖고 연구자 또는 임상 직원과 대면 접촉이 존재하는 금연 보조의 이전 및 현재 시험에 적용가능한 일반적인 기준을 따를 것이다. 절제(치료의 마지막 4주 동안 기록된 4주 절제) 및 지속적인 절제(무작위배정 후 제24주까지 지속적으로 기록됨)에 대한 평가변수 분석은 하기 기준을 포함할 것이다:
· 각 임상 평가에서 마지막 임상 방문 이후 흡연 절제에 대한 자가-보고.
· 각 임상 방문 시 호기 중 CO에 의한 절제의 생화학적 검증.
· 모든 무작위배정된 흡연자로부터의 데이터가 분석에 포함되는 '치료 의도(intention-to-treat)' 접근법 사용.
· 제6주, 제12주, 및 제24주 평가에서 흡연 상태가 알려지지 않았거나 추적 조사에 실패한(lost) 대상체는 금연 실패로 분류될 것임.
· 단지 추적 조사 기간(제12주 내지 제24주) 동안의 흡연 절제에 대한 자가-보고는 Russell Standard를 따를 것임.
· 제24주까지 추적 조사 데이터를 수집하는 동안 치료 할당에 대해 지속적으로 맹검.
2.9.1 안전성 평가
모든 대상체는 스크리닝(기존-존재) 시 시작하여, 제1일에는 전화 연락, 제1주 동안에는 제2일 및 제7일에 임상 방문, 그 후 치료 기간(제2주부터 12/EOT까지) 동안에는 매주 및 추적 조사 기간 동안에는 매월 이상 사례에 대해 모니터링될 것이다(표 15 및 표 16 참조). 실험실(혈액학 및 화학) 평가는 중앙 실험실을 사용하여 제1주, 제6주, 및 제12주 임상 방문 시 수행될 것이다.
안전성은 대상체에 의해 보고되거나 대상체로부터 유발된 모든 이상 사례와 혈액학 및 혈청 화학 테스트에서 검출된 이상(abnormalities)을 고려하여 평가될 것이다. 기타 기존-존재 의학적 병태의 악화 및 병용 의약/치료에 대한 임의의 변화 또한 상기 평가에서 고려될 것이다.
2.9.2 실험실
일상적인 실험실 평가
일상적인 실험실 안전성 샘플은 중앙 실험실에서 각 대상체에 대해 표 15에서 확인된 바와 같이 스크리닝 및 임상 방문 시 분석될 것이다. 참조 범위를 벗어난 결과가 임상적으로 유의한지 여부에 대한 결정은 시험자에 의해 이루어질 것이며, 이에 따라 보고서에 주석이 달릴 것이다. 연구 동안 발생하는 임상적으로 유의한 이상은 AE 페이지에 기록될 것이다. 실험실 매개변수에 대한 참조 범위 또한 데이터베이스에 입력되고 시험자 사이트 파일에 보관될 것이다.
혈액학: 헤모글로빈, 적혈구, 백혈구, 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구, 및 혈소판.
화학: 총 단백질, 알부민, 총 빌리루빈, SGPT(ALT), SGOT(AST), 알칼리성 인산분해효소, 포도당, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 크레아티닌, 및 요소.
호기 공기 중 CO
호기 중 CO는 임상 현장에서 제공 및 유지되는 보정된 기기(예를 들어, Bedfont Micro+ Smokerlyzer®)를 사용하여 수득할 수 있다. 각 임상 현장은 사용된 기기 및 현재 보정에 대한 문서를 가질 것이다. CO 값은 제2주, 매주 제12주까지, 및 제16, 20, 및 24주에서 백만분율(ppm) 단위로 보고될 것이다.
혈청 코티닌 수치
혈청 샘플을 수집하여 제2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 및 24주에서 코티닌 수준을 결정할 것이다. 기준선 코티닌 테스트는 무작위배정된 대상체에 대해 SV1 방문에서 수집된 동결 혈청을 사용할 것이다. 코티닌 수준은 중앙 실험실에서 결정될 것이다.
2.9.3 활력 징후
수축기/확장기 혈압, 맥박수, 및 구강 온도 측정치는 앉은 자세에서 기록될 것이다. 체중 또한 기록될 것이다. 신장은 BMI 계산을 위해 스크리닝 방문 #1에서 기록될 것이다.
2.9.4 신체 검사
신체 검사는 시험자에 의해 수행될 것이다. 검사는 일반적인 외모, 머리, 귀, 눈, 코, 인후, 목, 피부, 심혈관계, 호흡기계, 위장계, 중추신경계, 림프절, 및 근골격계를 포함할 것이다. 시험자는 필요한 경우, 그들의 재량에 따라 기타 신체 체계를 검사할 수 있다.
2.10 대상체에 대한 1차 결과
각 대상체에 대한 1차 효능 결과(시티시니클린 치료의 마지막 4주 동안 생화학적으로 검증된 절제)는 이원적: 성공 대 실패일 것이다. 성공은 각 평가에서의 생화학적 검증을 통한 제3주부터 제6주(B 군) 및 제9주부터 제12주(C 군)의 각 임상 평가에서 대상체가 흡연 절제(마지막 임상 방문 이후 궐련 없음)를 보고한 것으로 정의될 것이다. 생화학적 검증은 날숨 호흡 중 일산화탄소 농도가 10 ppm 미만인 것으로 정의될 것이다. A 군 위약 대상체에 대해 유사한 기간 및 분석이 이루어질 것이다.
2.11 대상체에 대한 2차 결과
각 대상체에 대한 2차 효능 결과 1 및 2(제24주까지 지속된 생화학적으로 검증된 절제)는 이원적: 성공 대 실패일 것이다. 성공은 각 평가에서의 생화학적 검증을 통한 제6주(B 군) 또는 제12주(C 군)부터 제24주까지의 각 임상 평가에서 마지막 임상 방문 후 대상체가 흡연 절제를 보고한 것으로 정의될 것이다. 생화학적 검증은 날숨 호흡 중 일산화탄소 농도가 10 ppm 미만인 것으로 정의될 것이다. 제12주 내지 제24주의 추적 조사 금연 평가 기간 동안, 흡연 절제에 대한 자가-보고는 Russell Standard에 따를 것이다.
2차 효능 결과 3은 제24주에 재발이 없는 경우 성공일 것이다. 2차 효능 결과 3(C 군 대 B 군에서 제6주부터 제24주까지의 재발 위험 감소)은 각 대상체(C 군 및 B 군 모두)에서 평가될 것이다. 제6주에 절제하지 않은 대상체는 재발한 것으로 간주될 것이다.
2.12 안전성 목표
안전성 평가는 보고된 이상 사례, 실험실 테스트 결과, 및 활력 징후를 포함할 것이다. 연구 약물의 적어도 1회 용량을 복용하는 모든 무작위배정된 대상체로 정의된, 안전성 분석 세트(Safety Analysis Set; SAS)에 대한 안전성 변수가 요약될 것이다.
이상 사례는 MedDRA 사전을 사용하여 코딩될 것이다. 코딩은 기관계 분류(SOC) 및 우선순위 용어(preferred term; PT)를 포함할 것이다. 모든 AE에 대해 모든 축어적 설명 및 코드화된 용어가 나열될 것이다. 본 발명의 다양한 구현예는 하기 단락 272 내지 391에서 설명된다:
필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함한다.
단락 272에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 방법.
단락 272 및 단락 273에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
단락 272 내지 단락 274에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는 것인, 방법.
단락 272 내지 단락 275에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
단락 272 내지 단락 276에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 방법.
단락 272 내지 단락 277에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
단락 272 내지 단락 278에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
단락 272 내지 단락 279에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 방법.
단락 272 내지 단락 280에 있어서, 상기 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함하는, 방법.
필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 및/또는 니코틴 의존을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
단락 282에 있어서, 상기 니코틴 중독 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
단락 282 및 단락 283에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 284에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 285에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 286에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 287에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 288에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
단락 282 내지 단락 289에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신의 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나. 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 방법.
필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에 1일 3회, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제의 단위 용량으로 제공된 시티신을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
단락 291에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
단락 291 및 단락 292에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 방법.
단락 291 내지 단락 293에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
단락 291 내지 단락 294에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 방법.
단락 291 내지 단락 295에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
단락 291 내지 단락 296에 있어서, 상기 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하며, 상기 대상체가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 및 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
단락 298에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 방법.
단락 298 및 단락 299에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하며, 및 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
단락 298 내지 단락 300에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 방법.
필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약으로서, 상기 의약이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 의약.
단락 302에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 의약.
단락 302 및 단락 303에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약.
단락 302 내지 단락 304에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는 것인, 의약.
단락 302 내지 단락 305에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 의약.
단락 302 내지 단락 306에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 의약.
단락 302 내지 단락 307에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 의약.
단락 302 내지 단락 308에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 의약.
단락 302 내지 단락 309에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 의약.
단락 302 및 단락 310에 있어서, 상기 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함하는, 의약.
1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 시티신을 포함하는 의약으로서, 상기 의약이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 의약.
단락 312에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 의존 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 의약.
단락 312 및 단락 313에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 314에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 315에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 316에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 317에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 318에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약.
단락 312 내지 단락 319에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 의약.
필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제로 시티신의 단위 용량을 포함하는 의약으로서, 상기 의약이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 의약.
단락 321에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 의약.
단락 321 및 단락 322에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 의약.
단락 321 내지 단락 323에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약.
단락 321 내지 단락 324에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 의약.
단락 321 내지 단락 325에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 의약.
단락 321 내지 단락 326에 있어서, 상기 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 의약.
NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 및 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 시티신을 포함하는 의약으로서, 상기 의약이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 의약.
단락 328에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 의약.
단락 328 및 단락 329에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하고, 및 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 의약.
단락 328 내지 단락 330에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 의약.
필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
단락 332에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 332 및 단락 333에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 332 내지 단락 334에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 332 내지 단락 335에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 332 내지 단락 336에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c)각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 용도.
단락 332 내지 단락 337에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 용도.
단락 332 내지 단락 338에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 332 내지 단락 339에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 332 내지 단락 340에 있어서, 상기 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함하는, 용도.
1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 시티신의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
단락 342에 있어서, 상기 니코틴 중독 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 용도.
단락 342 및 단락 343에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 344에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 345에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 346에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 347에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 348에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 342 내지 단락 349에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제 형태의 시티신의 단위 용량의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
단락 351에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 351 및 단락 352에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 351 내지 단락 353에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 351 내지 단락 354에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 351 내지 단락 355에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 용도.
단락 351 내지 단락 356에 있어서, 상기 금연 치료가 NRT, 부프로핀 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 용도.
NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 및 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 시티신의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
단락 358에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 358 및 단락 359에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하고, 및 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 358 내지 단락 360에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
단락 362에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 362 및 단락 363에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 362 내지 단락 364에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 메스꺼움을 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 362 내지 단락 365에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 362 내지 단락 366에 있어서, 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 용도.
단락 362 내지 단락 367에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 용도.
단락 362 내지 단락 368에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 362 내지 단락 369에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 362 내지 단락 370에 있어서, 상기 대상체에 행동적 지원을 제공하는 것을 추가 포함하는, 용도.
대상체의 니코틴 중독 및/또는 니코틴 의존을 치료하기 위해 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
단락 372에 있어서, 상기 니코틴 중독 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 용도.
단락 372 및 단락 373에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 374에 있어서, 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 375에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, 또는 (b) 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제를 포함하는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 376에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 377에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 378에 있어서, 상기 이상 사례가 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 372 내지 단락 379에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
단락 381에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 381 및 단락 382에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
단락 381 내지 단락 383에 있어서, 상기 이상 사례가 상기도 감염(URI), 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
단락 381 내지 단락 384에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 381 내지 단락 385에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 용도.
단락 381 내지 단락 386에 있어서, 상기 금연 치료가 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 용도.
대상체의 흡연 재발을 예방하기 위해 NRT, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 및 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
단락 388에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
단락 388 및 단락 389에 있어서, 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정체, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하고, 및 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
단락 388 내지 단락 390에 있어서, 상기 대상체가 상기 시티신 치료를 받은 후 URTI, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.

Claims (27)

  1. 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 1일 3회, (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제의 단위 용량으로 제공되는 시티신을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독 및/또는 니코틴 의존을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
  4. 필요로 하는 대상체의 흡연 재발 및/또는 베이핑 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에 시티신을 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체가 니코틴 대체 요법, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 및 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량, 또는 상기 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 방법.
  6. 제 1항, 및 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시티신이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 단일 용량으로 제공되는 것인, 방법.
  7. 제 1항, 제 2항, 제 5항, 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 방법.
  8. 제 3항 또는 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 니코틴 대체 요법, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 시티신 투여 후 상기도 감염, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 이상 사례의 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 방법.
  12. 필요로 하는 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위한 3.0 mg, 1.5 mg, 또는 1.0 mg의 시티신의 단위 용량의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
  13. 필요로 하는 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제 형태의 시티신의 단위 용량의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
  14. 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 니코틴 중독 또는 니코틴 의존을 치료하기 위한 시티신의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
  15. 니코틴 대체 요법, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위한 시티신의 용도로서, 상기 시티신이 상기 대상체에 1일 3회 경구 투여하기 위한 것인, 용도.
  16. 대상체의 니코틴 중독, 니코틴 의존을 치료하고, 흡연 및/또는 베이핑의 중단을 촉진하고, 및/또는 흡연 및/또는 베이핑의 감소를 촉진하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
  17. 대상체의 니코틴 중독 및/또는 니코틴 의존을 치료하기 위해 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
  18. 대상체의 흡연 및/또는 베이핑 재발을 예방하기 위해 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
  19. 대상체의 흡연 재발을 예방하기 위해 니코틴 대체 요법, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가지 이상의 니코틴 중독 치료를 이용한 치료에 실패한 대상체에 약 3.0 mg의 시티신을 1일 3회 경구 투여하기 위한 약 1.0 mg 또는 약 1.5 mg의 시티신을 포함하는 정제의 용도.
  20. 제 12항, 제 14항, 및 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시티신이 필요로 하는 대상체에 1일 3회 내지 6회 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg의 시티신의 단위 용량, 또는 필요로 하는 대상체에 1일 3회 3.0 mg의 시티신의 단위 용량으로 제공되는 것인, 용도.
  21. 제 14항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, (b) 1.5 mg 또는 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제, 또는 (c) 각 정제가 1.0 mg의 시티신을 함유하는, 3개의 정제를 포함하는 것인, 용도.
  22. 제 12항, 제 13항, 제 16항, 제 18항, 제 20항, 및 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 1가지 이상의 니코틴 중독 또는 금연 치료를 이용한 치료에 실패한 난치성 환자인, 용도.
  23. 제 12항 내지 제 14항, 제 16항 내지 제 18항, 및 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 중독 또는 금연 치료가 니코틴 대체 요법, 부프로피온 투여, 바레니클린 투여, 전자 궐련, 베이핑, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 용도.
  24. 제 12항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 시티신 투여 후 상기도 감염, 비정상적인 꿈, 메스꺼움, 불면증, 두통, 피로, 및 변비로 이루어진 이상 사례의 군으로부터 선택되는 이상 사례를 경험하지 않는 것인, 용도.
  25. 제 12항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 시티신이 약 6주 동안 또는 약 12주 동안 투여되는 것인, 용도.
  26. 제 12항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 (a) 시티신 투여 전에 하루에 10개비 이상의 궐련을 흡연하였거나, (b) 시티신 투여 전에 약 10 ppm 이상의 호기 공기 중 CO 농도를 갖거나, 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합인, 용도.
  27. 제 12항, 제 13항, 및 제 20항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시티신의 단위 용량이 (a) 각 정제가 1.5 mg의 시티신을 함유하는, 2개의 정제, 또는 (b) 3.0 mg의 시티신을 함유하는 단일 정제를 포함하는 것인, 용도.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3153405A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Achieve Life Sciences, Inc. Compositions comprising cytisine in the treatment and/or prevention of addiction in subjects in need thereof
KR20240060809A (ko) * 2021-09-08 2024-05-08 어치브 라이프 사이언시즈, 인크. 시티신 순도를 평가하는 분석적 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59500217A (ja) * 1982-02-22 1984-02-16 ベロルススキ−　ナウチノ−　イスレドワ−チエルスキ−　サニタルノ−　ギギエニチエスキ−　インスチツ−ト 抗ニコチン効果を有する製剤およびその製造法
JP3621707B2 (ja) * 1996-10-30 2005-02-16 ファイザー・インク ピリドン―縮合したアザ二環式―またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治療におけるその用途
CA2682432C (en) * 2007-03-30 2017-06-06 Duke University Device and method for delivery of a medicament
CN103284319A (zh) * 2013-06-20 2013-09-11 昌宁德康生物科技有限公司 一种金雀花碱替代尼古丁口腔雾化液及其制备方法
US20160199315A1 (en) * 2013-08-23 2016-07-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
PL409829A1 (pl) * 2014-10-18 2016-04-25 Łukasz Zalewski Płyn z cytyzyną do elektronicznych papierosów
GB201602145D0 (en) * 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt
US11459328B2 (en) * 2017-07-24 2022-10-04 Achieve Pharma Uk Limited Cytisine salts
CA3153405A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Achieve Life Sciences, Inc. Compositions comprising cytisine in the treatment and/or prevention of addiction in subjects in need thereof

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