JPH0788356B2 - アザノルボルナン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なアザノルボルナン誘導体および関連化
合物、それらの化合物を含む薬剤組成物、ならびに炎症
性および中枢神経系の障害ならびに他の幾つかの障害の
治療および予防におけるそれらの化合物の使用に関する
ものである。薬効を有する本発明化合物はＰ物質拮抗薬
である。また本発明は、それらのＰ物質拮抗薬の合成に
用いられる新規な中間体に関するものである。

Ｐ物質はタキキニン（tachykinin）群のペプチドに属す
る天然ウンデカペプチドであり、平滑筋組織に対するそ
れらの迅速な刺激作用のためこのように呼ばれている。
より詳細にはＰ物質は、哺乳動物において産生され（最
初に腸から単離された）、D.F.ベーバーらにより米国特
許第4,680,283号明細書に示された特徴的なアミノ酸配
列を有する、薬理活性をもつ神経ペプチドである。Ｐ物
質および他のタキキニン類が多数の疾病の病態生理に広
く関与していることは、当技術分野で十分に証明されて
いる。たとえばＰ物質は、痛みの伝達または片頭痛に
（参照：サンドバーグ（B.E.B.Sandberg）ら，Journal
of Medical Chemistry，25,1009（1982））、ならびに
中枢神経系の障害、たとえば不安および精神分裂病に、
呼吸器系および炎症性の疾患、たとえばそれぞれ喘息お
よび慢性間接リウマチに、リウマチ性疾患、たとえば結
合組織炎に、ならびに胃腸障害および胃腸管疾患、たと
えば潰瘍性大腸炎およびクローン病などに（レゴリ（D.
Regoli），″Trends in Cluster Headache″，シクテリ
（F.Sicuteri）ら，エルゼビル・サイエンティフィック
・パブリッシャーズ、アムステルダム,p.85-95（198
7））関与することが最近示された。

最近、上記の種々の障害および疾病をより効果的に治療
するために、Ｐ物質および他のタキキニンペプチドに対
する拮抗薬を提供する幾つかの試みがなされた。これま
でに報告されたそれら数種の拮抗薬は一般にペプチド様
の性質のものであり、従って疾病の治療に際して実際の
療法薬として用いるためには、代謝の観点からはあまり
にも不安定である。これに対し本発明の非ペプチド系拮
抗薬はこの欠点をもたず、代謝の観点からみて上記薬剤
よりはるかに安定である。

Ｐ物質レセプター拮抗薬としての活性を示すキヌクリジ
ン誘導体および関連化合物が、国際特許出願US 89/0533
8号明細書（1989年11月20日出願）および米国特許出願
第557,442号明細書（1990年７月23日出願）に述べられ
ている。これら両者は本願と同一の出願人によるもので
ある。同様な化合物が″３−アミノ−２−アリールキヌ
クリジン″および″キヌクリジン誘導体″と題する国際
特許出願明細書（それぞれ1991年４月25日および1991年
５月15日出願）に述べられている。これらの出願も本願
と同一の出願人によるものである。

Ｐ物質レセプター拮抗薬として有用なピペリジン誘導体
および関連の複素環式窒素含有化合物が、米国特許出願
第619,361号明細書（1990年11月28日出願）および米国
特許出願第590,423号明細書（1990年９月28日出願）に
述べられている。これら両者は本願と同一の出願人によ
るものである。

発明の概要 本発明は次式の化合物に関するものである： 式中のR¹は、水素、（C₁−C₆）直鎖もしくは分枝鎖ルキ
ル、炭素原子の１つが所望により窒素、酸素もしくはイ
オウにより置換されていてもよい（C₃−C₇）シクロアル
キル；フェニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチ
ルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノ
リルから選ばれるヘテロアリール；フェニル（C₂−C₆）
アルキル、ベンゾヒドリルおよびベンジルより選ばれ；
これらにおいてアリール基およびヘテロアリール基、な
らびにベンジル、フェニル（C₂−C₆）アルキルおよびベ
ンゾヒドリルのフェニル部分はそれぞれ所望により、ハ
ロ、ニトロ、（C₁−C₆）アルキル（所望により1-3個の
フッ素原子により置換されていてもよい）、（C₁−C₆）
アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ（たとえばト
リフルオロメトキシ）、（C₁−C₆）アルキルアミノ、 から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個以上により
置換されていてもよく；かつベンゾヒドリルのフェニル
部分の１つは所望により、ナフチル、チエニル、フリル
もしくはピリジルにより置換されていてもよく； R³は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
ばれるヘテロアリール；炭素原子の１つが所望により窒
素、酸素もしくはイオウにより置換されていてもよい、
3-7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；これ
らにおいてアリール基およびヘテロアリール基はそれぞ
れ所望により１個もしくは２個以上の置換基により置換
されていてもよく、かつ（C₃−C₇）シクロアルキルは所
望により１個もしくは２個の置換基により置換されてい
てもよく、それらの置換基はそれぞハロ、ニトロ、（C₁
−C₆）アルキル（所望により1-3個のフッ素原子により
置換されていてもよい）、（C₁−C₆）アルコキシ、アミ
ノ、フェニル、トリハロアルコキシ（たとえばトリフル
オロメトキシ）、 から別個に選ばれ； R⁵およびR⁶のうち一方は水素であり、他方はヒドロキシ
メチル、水素、（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アシル
オキシ−（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アルコキシメ
チルおよびベンジルオキシメチルから選ばれ； R⁷およびR⁸は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェニ
ルから別個に選ばれ； R⁹はメチル、ヒドロキシメチル、 R¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂−,R¹⁶OCO₂CH₂−，（C₁−C₄）アルキル−
CO₂CH₂−，−CONR¹⁷R¹⁸,R¹⁷R¹⁸NCO₂−,R¹⁹OCO₂−,C₆H₅C
H₂CO₂CH₂−,C₆H₅CO₂CH₂CH₂−，（C₁−C₄）アルキル−CH
（OH）−,C₆H₅CH（OH）−,C₆H₅CH₂CH（OH）−,CH₂ハロ,
R²⁰SO₂OCH₂,−CO₂R¹⁶およびR²¹CO₂−； から選ばれ； R¹⁰およびR¹¹は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェ
ニルから別個に選ばれ； R¹²は、水素、ベンジル、もしくは次式の基であり： ［式中のｍは0-12の整数であり、（CH₂）ｍの炭素−炭
素単結合はいずれも所望により炭素−炭素二重もしくは
三重結合により置換されていてもよく、かつ（CH₂）ｍ
の炭素原子はいずれも所望によりR²³により置換されて
いてもよい（上記の式において（CH₂）ｍへの水平な線
と交差するR²³へ向けた線により示される）］； R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹およびR
²⁴は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェニルから別
個に選ばれ； R²²およびR²³は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カ
ルボキシ、カルボキシ（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）
アルキルアミノ、ジー（C₁−C₆）アルキルアミノ、（C₁
−C₆）アルコキシ、（C₁−C₆）− （C₁−C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子の１
つが所望により窒素、酸素もしくはイオウにより置換さ
れていてもよい（C₃−C₇）シクロアルキル；フェニルお
よびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエ
ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリー
ル；フェニル−（C₂−C₆）アルキル、ベンゾヒドリルお
よびベンジルより別個に選ばれ； これらにおいてアリール基およびヘテロアリール基、な
らびにベンジル、フェニル−（C₂−C₆）アルキルおよび
ベンゾヒドリルのフェニル部分はそれぞれ所望により、
ハロ、ニトロ、（C₁−C₆）アルキル（所望により1-3個
のフッ素原子により置換されていてもよい）、（C₁−
C₆）アルコキシ（所望により1-3個のフッ素原子により
置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、アミ
ノ、（C₁−C₆）アルキルアミノ、 から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個により置換
されていてもよく；かつベンゾヒドリルのフェニル部分
の１つは所望により、ナフチル、チエニル、フリルもし
くはピリジルにより置換されていてもよく； またはR⁹は、それが結合している炭素、ピロリジン環の
窒素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵およびR⁶が結
合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成し；
ただしR⁹がそれの結合している炭素、ピロリジン環の窒
素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵およびR⁶が結合
している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成する
（従ってブリッジヘッド（bridgehead）窒素を含む二環
式構造体を形成する）場合、R¹²は存在しないか、もし
くはR¹²が存在して第２ピロリジン環の窒素は正に帯電
している。

２個のピロリジン環を含む式Ｉの化合物は、R¹²の存否
に応じて下記の２構造式中のいずれかにより表すことが
できる： 式中のＲは、水素、（C₁−C₄）アルキル、フェニルまた
はベンジルから選ばれる。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸
付加塩に関するものである。本発明の上記の塩基化合物
の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を調製するために用い
られる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許
容しうるアニオンを含む塩類、たとえば下記のものを形
成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およ
びパモエート［すなわち1,1′−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］。

本発明はまた、次式の化合物に関するものである： 式中のR¹は式Ｉに関して先に定めたものであり、ｔ−Bo
cはｔ−ブチルオキシカルボニルである。

本明細書において用いる″ハロ″という語は、特に指示
しない限りクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含
む。

本明細書において用いる″アルキル″という語は、特に
指示しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環状部分またはそ
れらの組み合わせを有する飽和１価の炭化水素基を含
む。

好ましい式Ｉの化合物は、R¹がベンゾヒドリルであるも
のである。

他の好ましい式Ｉの化合物は、R¹がジフェニルメチルで
あり、R³がフェニルまたはインダニルから選ばれるアリ
ールであり、それらにおいてアリール基はそれぞれ所望
により１、２または３個の置換基によって置換されてい
てもよく、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰およびR¹¹がそれぞれ水
素であり、R⁹がヒドロキシメチル、メトキシメチル、−
CO₂R¹⁶、−CONR¹⁷R¹⁸、R¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂−、R¹⁶OCOC₂CH₂
−、（C₁−C₄）アルキル−CO₂CH₂−、C₆H₅CH₂CO₂CH
₂−、−CH₂ハロ、およびR²⁰SO₂OCH₂−であり、かつR¹²
が水素またはベンジルである化合物である。

他の好ましい式Ｉの化合物は、R¹がフェニルであり、R³
がフェニルまたはインダニルから選ばれるアリールであ
り、それらにおいてアリール基はそれぞれ所望により
１、２または３個の置換基によって置換されていてもよ
く、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰およびR¹¹がそれぞれ水素であ
り、R⁹がヒドロキシメチル、メトキシメチル、−CO
₂R¹⁸、−CONR¹⁷R¹⁸、R¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂CH₂−、R¹⁶OCO₂CH₂
−、（C₁−C₄）アルキル−CO₂CH₂−、−CH₂ハロ、R²⁰SO
₂OCH−であり、R¹²が水素またはベンジルである化合物
である。

他の好ましい式Ｉの化合物は、R¹がジフェニルメチルで
あり、R³がフェニルまたはインダニルから選ばれるアリ
ールであり、それらにおいてアリール基はそれぞれ所望
により１、２または３個の置換基により置換されていて
もよく、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹およびR¹³がそれぞ
れ水素であり、かつR⁹がそれの結合している炭素、ピロ
リジン環の窒素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵お
よびR⁶が結合している炭素と一緒に第２のピロリジン環
を形成する（従ってブリッジヘッド窒素を含む二環式構
造体を形成する）化合物である。

個々の好ましい式Ｉの化合物には下記のものが含まれ
る： （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（カルボメトキシメチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（カルボキシメチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチ
ル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチ
ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）
メチルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン； （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メチル−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）
メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メ
チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロピ
ル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３−
［２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３−
［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （2SR,3SR,4RS）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフ
ェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチル（フェニル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチ
ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（１−メチル−１−プロピル）フェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−トリフルオロメトキシ−５−（1,1−ジメチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［（２−メトキ
シフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［（２−メトキ
シ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；お
よび （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。

式Ｉの他の化合物には下記のものが含まれる： １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−（フェニルメチ
ルアミノ）ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.
1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−クロロ
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチル
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−メチルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミ
ノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−エチルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−フェニルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［２−メトキシ
−５−プロピルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−ブチルフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−（１−メチルプロピル）フェニル）メチルアミ
ノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］
ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−フェノキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−（N,N−ジメチルアミノ）フェニル）メチルア
ミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−ヒドロキシメチルフェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−５−ニトロフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シフェニル）メチルアミノ］−７−ヒドロキシメチルビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シフェニル）メチルアミノ］−７−メトキシメチルビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキ
シ−３−ピリジル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン； １−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−
（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−フェニル−３−［２−メトキシ−５−ト
リフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
［2.2.1］ヘプタン； １−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−
クロロフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン； ２−ジフェニルメチル−３−（フェニルメチルアミノ）
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−クロロフェニル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチルフェニル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン； Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メ
チルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ト
リフェニルメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−エ
チルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フ
ェニルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−プ
ロピルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ブ
チルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
（１−メチルプロピル）フェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ク
ロロフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フ
ルオロフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メ
トキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フ
ェノキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
（N,N−ジメチルアミノ）フェニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ヒ
ドロキシメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−ニ
トロフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−
５−ヒドロキシメチルピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−
５−メトキシメチルピロリジン； ２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−３−ピ
リジル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−（フェニルメチルアミノ）−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン； ２−フェニル−３−［（２−クロロフェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メチルフェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−メチルフェ
ニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジ
メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチ
ルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−エチルフェ
ニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−フェニルフ
ェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフ
ェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１ブチ
ル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチ
ルプロピル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェ
ニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−フルオロフ
ェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−メトキシフ
ェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−フェノキシ
フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（N,N−ジ
メチルアミノ）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキ−５−ヒドロキシメ
チルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−ニトロフェ
ニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロ
キシメチルピロリジン； ２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキ
シメチルピロリジン；および ２−フェニル−３−［（２−メトキシ−３−ピリジル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−クロロプロピルメトキシフェニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−イソプロポキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェ
ニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−イソプロポキシ−５−（１−メチルエチル）フェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−クロロプロピルメトキシフェニル）メ
チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−メトキシフェニル）メ
チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）メ
チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−フェニルフェニル）メ
チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−イソプロポキシ−５−（1,1−ジメチ
ルエチル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.
1］ヘプタン； （1S,2S,3S,4R）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−
３−［（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセト
アミド）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン； （1S,2S,3S,4R）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−
３−［（２−メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
アセトアミド）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−イソプロポキシ−５−（１−メチルエ
チル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン；および （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−イソプロポキシフェニル）メチルアミ
ノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾
患（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、た
とえば湿疹および鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障
害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙攣性疾患、たとえば
アンギナ、片頭痛およびレーノー病、線維化（fibrosin
g）病および膠原病、たとえば強皮症および好酸性肝蛭
症、交感神経反射性ジストロフィー、たとえば肩手症候
群、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関連身
体障害、抹消神経細胞障害、神経痛、神経病理学的障
害、たとえばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖尿
病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫の増強また
は抑制に関連する障害、たとえば全身性エリテマトーデ
ス、ならびにリウマチ病、たとえば結合組織炎よりなる
群から選ばれる症状を治療または予防するための薬剤組
成物であって、これらの症状を治療または予防するのに
有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しう
る塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬
剤組成物に関するものである。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、炎症
性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、た
とえば湿疹および鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障
害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙攣性疾患、たとえば
アンギナ、片頭痛およびレーノー病、線維化病および膠
原病、たとえば強皮症および好酸性肝蛭症、交感神経反
射性ジストロフィー、たとえば肩手症候群、嗜癖障害、
たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神
経細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアル
ツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経細胞障害
および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関連する
障害、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウ
マチ病、たとえば結合組織炎よりなる群から選ばれる症
状を治療または予防する方法であって、該哺乳動物にこ
れらの症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの
化合物または薬剤学的に許容しうる塩を投与することに
よりなる方法に使用できる。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＰ物質の作
用と拮抗させるための薬剤組成物であって、Ｐ物質と拮
抗する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しう
る塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬
剤組成物に関するものである。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＰ物質の作
用と拮抗させる方法であって、該哺乳動物にＰ物質と拮
抗する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しう
る塩を投与することよりなる方法に関するものである。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において過剰のＰ物
質により生じる障害を治療または予防するための薬剤組
成物であって、Ｐ物質と拮抗する量の式Ｉの化合物また
はその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容
しうるキャリヤーを含む薬剤組成物に関するものであ
る。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において過剰の
Ｐ物質により生じる障害を治療または予防する方法であ
って、該哺乳動物にＰ物質と拮抗する量の式Ｉの化合物
またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することより
なる方法に使用できる。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾
患（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、た
とえば湿疹および鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障
害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙攣性疾患、たとえば
アンギナ、片頭痛およびレーノー病、線維化病および膠
原病、たとえば強皮症および好酸性肝蛭症、交感神経反
射性ジストロフィー、たとえば肩手症候群、嗜癖障害、
たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神
経細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアル
ツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経細胞障害
および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関連する
障害、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウ
マチ病、たとえば結合組織炎よりなる群から選ばれる症
状を治療または予防するための薬剤組成物であって、Ｐ
物質のレセプター部位においてＰ物質の作用と拮抗する
のに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容
しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含
む薬剤組成物に関するものである。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、炎症
性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾
患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、た
とえば湿疹および鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障
害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙攣性疾患、たとえば
アンギナ、片頭痛およびレーノー病、線維化病および膠
原病、たとえば強皮症および好酸性肝蛭症、交感神経反
射性ジストロフィー、たとえば肩手症候群、嗜癖障害、
たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神
経細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアル
ツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経細胞障害
および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関連する
障害、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウ
マチ病、たとえば結合組織炎よりなる群から選ばれる症
状を治療または予防する方法であって、該哺乳動物にＰ
物質のレセプター部位においてＰ物質の作用と拮抗する
のに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容
しうる塩を投与することによりなる方法に使用できる。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ物質に
より仲介される神経伝達を低下させることによってその
治療または予防が影響または促進される障害を治療また
は予防するための薬剤組成物であって、Ｐ物質のレセプ
ター部位においてＰ物質の作用と拮抗するのに有効な量
の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、お
よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物
に関するものである。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ物
質により仲介される神経伝達を低下させることによって
その治療または予防が影響または促進される障害を治療
または予防する方法であって、該哺乳動物にＰ物質のレ
セプター部位においてＰ物質の作用と拮抗するのに有効
な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩
を投与することによりなる方法に使用できる。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ物質に
より仲介される神経伝達を低下させることによってその
治療または予防が影響または促進される障害を治療また
は予防するための薬剤組成物であって、該障害を治療ま
たは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬
剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキ
ャリヤーを含む薬剤組成物に関するものである。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ物質に
より仲介される神経伝達を低下させることによってその
治療または予防が影響または促進される障害を治療また
は予防する方法であって、該哺乳動物に該障害を治療ま
たは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬
剤学的に許容しうる塩を投与することよりなる方法に使
用できる。

式I-VIIの化合物はキラル中心をもち、従って異なる鏡
像異性体の形で存在する。本発明は式I-VIIの化合物の
すべての光学異性体およびすべての立体異性体、ならび
にそれらの混合物に関するものである。

前記の式I-VIIには、１個または２個以上の水素原子ま
たは炭素原子が放射性同位体で置換された点以外は前記
と等しい化合物が包含される。それらの放射性標識化合
物は、代謝の薬物動態学的研究および結合アッセイにお
いて、研究および診断の手段として有用である。研究に
おける個々の用途には放射性リガンド結合アッセイ、オ
ートラジオグラフィー研究、およびインビボ結合の研究
が含まれ、一方診断領域での個々の用途には炎症に関連
する組織、たとえば免疫タイプの細胞または炎症性腸障
害に直接に関与する細胞などにおけるインビボ結合に際
してのヒトの脳のＰ物質レセプターの研究が含まれる。
放射性標識された形の式I-VIIの化合物には、それらの
トリチウム、C¹¹およびC¹⁴同位体が含まれる。

発明の詳細な記述 下記の反応式1-4に式I-XIIの化合物の製法を示す。これ
らの反応式および後記の説明において、特に指示しない
限りR¹-R²⁴は前記に定めたものである。

反応式１に関しては、式VIIIの化合物を、Ｒが水素、
（C₁−C₄）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−（C₁−
C₄）アルキル、Ｏ−フェニルおよびＯ−ベンジルから選
ばれる化合物IXと反応させて、式Ｘの化合物を製造す
る。（以下、本明細書において特に指示しない限り、Ｒ
は上記に定めたものである。）この反応は一般に不活性
溶剤、たとえば低級アルコール、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン（THF）中に
おいて、約０−約60℃の温度で実施される。これは好ま
しくはエタノールまたはメタノール中においてほぼ室温
で実施される。

こうして形成された式Ｘの化合物を、次いで下記の方法
により、R¹とニトロ基が互いにシスである点以外はそれ
と等しい化合物（すなわち式XIの化合物）に変換する。
まず、式Ｘの化合物を塩基、たとえばリチウムジイソプ
ロピルアミド（LDA）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデカ−７−エン（DBU）、DBUと塩化リチウムの組み
合わせ、1,5,7−トリアザビシクロ［4.4.0］デカ−５−
エン、またはカリウム ｔ−ブトキシドと反応させる。
一般にこの反応はほぼ室温ないし約80℃、好ましくは約
60℃で実施される。好ましい塩基は、R¹がジフェニルメ
チルである場合はカリウム ｔ−ブトキシド、R¹がフェ
ニルである場合はDBUである。この反応に適した溶剤に
は、低級アルコールと他の不活性溶剤、たとえばTHFま
たはエーテルとの、1:3の比率の混合物が含まれる。好
ましくは溶剤はメタノールとTHFとの1:3混合物である。
ただしR¹がフェニルである場合、好ましい溶剤はエーテ
ル単独である。

上記工程からの反応混合物を酢酸またはトリメチル酢酸
で反応停止すると、目的とする式XIの化合物が得られ
る。ただしR¹がフェニルであり、かつ反応がエーテル中
で塩基としてのDBUを用いて実施される場合、反応停止
の必要がない。その場合は式XIの化合物が反応混合物か
ら直接に結晶化する。

式XIの化合物のニトロ基を還元したのち−COR基を還元
することにより、対応する式IIの化合物が得られる。ニ
トロ基は数種の還元剤のいずれかを用いて還元すること
ができ、これにはラネーニッケル／水素、炭素上10％パ
ラジウム／水素、およびアルミニウムアマルガムが含ま
れる。好ましくはこの還元はラネーニッケルを用いて、
エタノール中で約３気圧の水素ガス圧下に約28℃の温度
において実施される。約10−約60℃の温度および約１−
約10気圧の圧力も適している。

−COR基の還元は、一般に水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、バイトライド
（Vitride、登録商標）、ボラン−THF、または水素化ホ
ウ素ナトリウムもしくはリチウムを用いて、不活性溶
剤、たとえばエーテル、トルエン、THFまたはジメトキ
シエタン中で行われる。これは好ましくは水素化アルミ
ニウムリチウムを用いてTHF中で行われる。水素化ホウ
素ナトリウムを用いる場合、反応は好ましくはメタノー
ル中、エタノール中、またはメタノールとTHFの混合物
中で実施される。反応温度は約−20℃ないし約15℃であ
ってよく、約０℃が好ましい。

式XIにおいてＲがＯ−（C₁−C₄）アルキル、Ｏ−フェニ
ルまたはＯ−ベンジルである場合、上記の反応によりＲ
が水素である式IIの化合物が得られ、反応式１の後続工
程によりＲが水素である式XII、XIIIおよびIAの化合物
が得られるであろう。式XIにおいてＲが水素、アルキ
ル、フェニルまたはベンジルである場合、上記の反応に
よりＲが式XIにおいて定められたものであるIIの化合物
が得られ、反応式１の後続工程によりＲが式XIにおいて
定められたものである式XII、XIIIおよびIAの化合物が
得られるであろう。

上記の工程で得た式IIの化合物を、次いで塩基の存在下
で式 の化合物と反応させて、式XIIの化合物を形成させる。
この反応は通常は不活性溶剤、たとえば塩化メチレンま
たはピリジン、好ますくは塩化メチレン中において、約
−20℃ないし約20℃、好ましくは約０℃の温度で実施さ
れる。使用しうる塩基の例は、第二および第三アミン、
たとえばピリジンおよびトリエチルアミンである。ピリ
ジンが好ましい。

式XIIの化合物を活性化し、次いで加熱して第２のピロ
リジン環の閉環を行う（これにより二環式環を形成す
る）ことにより、対応する式XIIIの化合物が得られる。
アシル化工程は一般に塩基の存在下で、アシル化剤、た
とえばメシルクロリド、トシルクロリドまたはトリフル
オロメタン−スルホニルアンヒドリドとの反応により実
施される。この工程に適した不活性溶剤には、塩化メチ
レン、ベンゼンおよびトルエンが含まれる。適切な温度
は約−20℃ないし約25℃である。約０℃が好ましい。使
用しうる塩基の例は、第二および第三アミン、たとえば
ピリジン、トリエチルアミン（TEA）、Ｎ−メチルモル
ホリンおよびジイソプロピルエチルアミンである。好ま
しくはアシル化はメシルクロリドを用いて、ピリジンの
存在下に約０℃で実施される。

上記反応の生成物を低級アルコール、たとえばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノール中で加熱する
と、第２のピロリジン環が閉環して、二環式環が形成さ
れる。閉環は約50−約110℃の温度で起こるであろう。
これは好ましくは約65℃で行われる。

こうして形成された式XIIIの化合物を下記の処理により
対応する式IAの化合物に変換することができる。まず、
式XIIIの化合物を水素ガスおよび炭素上パラジウム（た
とえば炭素上10％パラジウム）と反応させる。一般に極
性不活性溶剤、たとえば低級アルコールまたは酢酸エチ
ルを使用し、約15−約45℃の温度で約0.5−約24時間、
反応を行う。反応は好ましくはメタノール中において室
温で約10時間行われる。次いでこの反応の生成物をボラ
ン−THF、ボラン−ジメチルスルフィド、または水素化
ジイソブチルアルミニウム、好ましくはボラン−THFと
反応させて、式IAの目的生成物を形成する。この反応に
適した溶剤には、エーテル、ジメトキシエタンおよびTH
Fが含まれる。THFが好ましい。この反応は通常は約40−
約100℃の温度で行われ、65℃が好ましい。

R⁹が、それの結合している炭素、式Ｉに示したピロリジ
ン環の窒素、R⁸の結合している炭素、ならびにR⁵および
R⁶の結合している炭素と一緒に、第２のピロリジン環
（従って二環式環）を形成した式Ｉの化合物を製造する
ための他の方法を実施例２に示す。

２個のピロリジン環を含み、従って二環式である式Ｉの
化合物を製造するための他の方法を反応式２に示す。反
応式２に関しては、Ｒが水素、（C₁−C₄）アルキル、フ
ェニルまたはベンジルである式IIの化合物と、窒素保護
基、たとえばジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（ｔ−BO
C）₂O）またはカルボベンジルオキシカルボニルクロリ
ド（CBz−Cl）とを、塩基、たとえば炭酸ナトリウムも
しくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウ
ム、トリエチルアミン（TEA）、DBUまたはＮ−メチルモ
ルホリンの存在下で、あるいは塩基を用いずにビストリ
メチルシリルアセトアミドの存在下で、不活性溶剤、た
とえばテーテル、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、ベンゼンもしくはTHF、またはクロロホルム
−水、塩化メチレン−水、もしくはジクロロエタン−水
の２相混合物中において反応させる。温度はほぼ室温か
ら約100℃に及びうる。この反応は、好ましくはｔ−BOC
ジカーボネートを用いて塩化メチレン中において水性塩
基の存在下に、混合物の還流温度で実施される。

上記の反応により式XIVの化合物が得られ、これを下記
に従って対応する式XVの化合物に変換することができ
る。式XIIの化合物から式XIIIの化合物を製造するため
の前記方法を用いて、式XIVの化合物を塩基の存在下で
メシルクロリドまたはトシルクロリドと反応させ、次い
で適宜な溶剤中で加熱する。この反応により中間体とし
て、化合物XIII（反応式１に示したもの）に相当する第
四アンモニウムメシラート塩であるが、ただし置換基 が−ｔ−BOCで置換されたものが得られる。次いでこの
中間体を、式XIIIの化合物から式IAの化合物への変換に
際しての第１工程につき前記に述えた方法で還元する
（たとえば水素および炭素上パラジウムを使用）。

先の工程で形成された式XVの化合物を強酸と反応させる
と、対応する式IIIの化合物と選ばれた酸を1:2の比率で
含む塩が得られる。この反応に適した酸には、塩化水素
（ガス）、塩酸、硫酸、臭化水素酸、臭化水素（ガス）
およびトリフルオロ酢酸が含まれる。塩化水素（ガス）
が好ましい。適切な溶剤には、THF、ベンゼン、トルエ
ン、エーテル、塩化メチレンおよび酢酸エチルが含ま
れ、酢酸エチルが好ましい。この反応は約０−約100℃
の温度で実施することができ、好ましくは約77℃で実施
される。

この酸塩を塩基で中和し、次いで式 の化合物と反応させると、対応する式IVの化合物が得ら
れる。中和は通常は水性塩基（たとえば金属水酸化物、
炭酸塩または炭酸水素塩）、TEAまたはDBU、好ましくは
水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて、約０−約40
℃の温度、好ましくはほぼ室温で行われる。式 の化合物との反応は、一般に水を分離する不活性溶剤、
たとえばベンゼン、トルエンその他の溶剤中で、または
THFもしくは塩化メチレンなどの不活性溶剤中で乾燥剤
の存在下に（たとえばディーン・スターク（Dean Star
k、登録商標）トラップまたはモレキュラーシーブを用
いて）実施される。この反応に適した温度は約80−約11
1℃である。溶剤の還流温度が好ましい。

得られた式IVの化合物を還元剤と反応させることによ
り、対応する式IAの化合物に変換することができる。適
切な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素および
金属触媒、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナ
トリウムシアノボロヒドリド、亜鉛ならびに塩酸および
蟻酸が含まれる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ドが好ましい。この反応は通常は不活性溶剤、たとえば
ジクロロエタン（DCE）、ジクロロメタン（DCM）、TH
F、塩化メチレン、低級アルコール、クロロホルムまた
は酢酸、好ましくはDCE中において、約−20℃ないし約6
0℃の温度、好ましくはほぼ室温で実施される。

上記方法により製造された式XIV、XV、III、IVおよびIA
の化合物、ならびに反応式３に示される化合物におい
て、Ｒはそれらがそれから製造された化合物におけるも
のと同一であろう。

反応式３は、構造式IBに示すように、二環式であり、
（すなわち２個のピロリジン環を含む）、かつR¹とベン
ジルアミノ基が互いにトランスである式Ｉの化合物の製
法を示す。

反応式３に関しては、式XVIの化合物が水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて、または用いずに、不活性溶剤、たと
えばTHF、DMEまたはジエチルエーテル中で、ボラン−TH
Fコンプレックスとの反応により還元されて、対応する
式XVIIのヒドロキシ化合物となる。式XVIIの化合物が製
造された式XVIの化合物中においてＲがＯ−（C₁−C₄）
アルキル、Ｏ−フェニルまたはＯベンジルであった場合
は、こうして形成された式XVIIの化合物においてＲは水
素である（Ｒが式XVIの化合物中において水素、（C₁−C
₄）アルキル、フェニルまたはベンジルであった場合
は、式XVIIの化合物および反応式３に示した後続化合物
すべてにおいてＲは同じ意味をもつであろう）。反応温
度は約０−約100℃に及びうる。それは最初は約０℃で
あり、のちにほぼ溶剤の還流温度になることが好まし
い。

式XVIIの化合物のニトロ基を還元すると、対応する式XV
IIIの化合物が得られる。適切な還元剤には、ラネーニ
ッケル／水素、炭素上10％パラジウム／水素、およびア
ルミニウムアマルガムが含まれる。好ましくはこの還元
はラネーニッケルを用いて、エタノール中で約３気圧の
水素ガス圧下に約25℃の温度において実施される。約10
−約60℃の温度および約１−約10気圧の圧力も適してい
る。

上記の工程で形成された式XVIIIの化合物は、式IIの化
合物から式IAの化合物への変換に関して反応式２に示
し、上記に説明した方法により、目的とする式IBの化合
物に変換することができる。あるいは反応式２に示すよ
うに式IVのイミンの分離を伴う２工程法（III→IV→I
A）ではなく、反応式３に示すように１工程で式VIIの化
合物を式IBの化合物に変換することができる。実施例9F
に例示される上記方法は、反応式２に示し、上記に説明
した方法III→IVおよびIV→IAの組み合わせによるもの
である。

反応式４は、１個のみのピロリジン環を含む式ICの化合
物（すなわちR⁹が５員環の一部を形成しない化合物）を
製造するための２方法を示す。これらの方法は反応式４
の反応順序II→XX→ICおよびII→IIA→ICにより表さ
れ、それぞれ実施例10および11に例示される。

第１の方法（II→XX→IC）によれば、式IIの化合物を反
応式２の工程III→IV→IAに記載したように、または反
応式３の工程VII→IBに記載したように、還元アミノ化
して、式XXの化合物を製造する。次いでこの化合物を、
反応式１の式XIIIの化合物から式IAの化合物への変換の
第１工程につき上記に述べたように還元する。

第２の方法（II→IIA→IC）によれば、式IIの化合物を
反応式１の工程XIII→IAに記載したように還元して対応
する式IIAの化合物を形成し、次いでこれを反応式４の
工程II→XXにつき上記に述べたように、還元アミノ化す
る。

以上の実験の部分に詳述しなかった式Ｉの他の化合物の
製造は、上記の反応の組み合わせを用いて行うことがで
き、これは当業者に自明であろう。

上記に述べた、または反応式1-4に示した反応それぞれ
において、圧力は特に指示しない限り決定的ではない。
約0.5−約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、
すなわち約１気圧が簡便さの点で好ましい。

式Ｉの新規化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる
塩類はＰ物質拮抗薬として有用である。すなわちそれら
は哺乳動物のＰ物質レセプター部位においてＰ物質の作
用と拮抗する効力を備え、従ってそれらは罹患哺乳動物
において前記の障害および疾病を治療する際の療法薬と
して機能しうる。

塩基性である式Ｉの化合物は、各種の無機酸および有機
酸と多種多様な塩類を形成しうる。それらの塩類は動物
に投与するためには薬剤学的に許容しうるものでなけれ
ばならないが、実際にはまず式Ｉの化合物を薬剤学的に
許容し得ない塩として反応混合物から単離し、次いでこ
れを単にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基に
戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容しうる酸付
加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の選ば
れた鉱酸または有機酸により、水性溶剤中、または適切
な有機溶剤、たとえばメタノールもしくはエタノール中
で処理することによって容易に調製される。溶剤を慎重
に蒸発させることにより、目的とする固体塩が容易に得
られる。

式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類
はＰ物質レセプター結合活性を示し、従ってＰ物質によ
り仲介される神経伝達を低下させることによってその治
療または予防が有効となるか、または促進される多種多
様な臨床症状を、治療または予防するために有用であ
る。このような症状には、炎症性疾患（たとえば関節
炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病ま
たは気分変調性障害、大腸（結腸）炎、精神病、痛み、
胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿疹および鼻炎、
慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚
炎、血管痙攣性疾患、たとえばアンギナ、片頭痛および
レーノー病、線維化病および膠原病、たとえば強皮症お
よび好酸性肝蛭症、交感神経反射性ジストロフィー、た
とえば肩手症候群、嗜癖障害、たとえばアルコール症、
ストレス関連身体障害、抹消神経細胞障害、神経痛、神
経病理学的障害、たとえばアルツハイマー病、エイズ関
連痴呆、糖尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免
疫の増強または抑制に関連する障害、たとえば全身性エ
リテマトーデス、ならびにリウマチ病、たとえば結合組
織炎が含まれる。従ってこれらの化合物は、ヒトを含む
哺乳動物においてこれらの臨床症状を制御および／また
は治療するためのＰ物質拮抗薬として、容易に療法に適
用される。

式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類
は、経口、非経口または局所経路で投与することができ
る。一般にこれらの化合物は約1.0−約1500mg/日、好ま
しくは約１−約100mg/日の用量で投与するのが極めて望
ましいが、処置される対象の体重および状態ならびに選
ばれる個々の投与経路に応じて必然的に変更がなされる
であろう。しかし約0.07−約21mg/kg体重／日の用量水
準を用いるのが極めて望ましい。それにもかかわらず、
処置される動物種およびその薬物に対する個体の反応、
ならびに選ばれる薬剤配合物の種類、ならびに投与が行
われる期間および間隔に応じて、変更がなされる可能性
がある。場合により上記範囲の下限未満の用量水準が適
量を越えることがあり、一方他の場合により多量を用い
ても何ら有害な副作用を生じないこともあろう。ただし
このような多量はまず、１日にわたって投与するために
少量ずつ数回分に分割される。

本発明の化合物は、単独で、または薬剤学的に許容しう
るキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、先に述べ
た３経路のいずれかにより投与することができ、これら
の投与は１回または複数回で行われる。より詳細には、
本発明の新規な療法薬は多種多様な剤形で投与すること
ができる。すなわちそれらを各種の薬剤学的に許容しう
る不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル
剤、トローチ（lozenge,troche）、ハードキャンディ
ー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏（salve）、
坐薬、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟
膏（ointment）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、
シロップ剤などの形にすることができる。これらのキャ
リヤーには、固体状の希釈剤または充填剤、無菌の水性
媒質、および各種の無毒性有機溶剤などが含まれる。さ
らに経口用薬剤組成物には、適宜甘味剤および／または
矯味矯臭剤を添加することができる。一般に本発明の療
法上有効な化合物は、それらの剤形中に約5.0−約70重
量％の濃度水準で存在する。

経口投与のためには、各種の賦形剤、たとえば微晶質セ
ルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸二カルシウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤、たと
えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショま
たはタピオカのデンプン）、アルギン酸、およびある種
の複合ケイ酸塩、ならびに顆粒化結合剤、たとえばポリ
ビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴム
と共に用いることができる。さらに滑沢剤、たとえばス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクが、打錠のために極めて有用である場合が多
い。同様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤中の
充填剤として用いることもできる；これに関して好まし
い材料には、乳糖（lactose,milk sugar）、および高分
子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液お
よび／またはエリキシル剤が経口投与用として望ましい
場合には、有効成分を各種の甘味剤または矯味矯臭剤、
着色剤または色素、ならびに所望により乳化剤および／
または懸濁助剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよび各種の
同様なそれらの組み合わせと混和することができる。

非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油
中、または水性プロピレングリコール中の本発明の療法
薬の溶液を用いることができる。これらの水性液剤は必
要に応じて適宜緩衝化され（好ましくはpH8以上）、ま
た液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水性
液剤は静脈内注射用として適している。油性液剤は関節
内、筋肉内および皮下注射用として適している。無菌条
件下でのこれら液剤の調製は、当業者に周知の標準的な
製剤技術によって容易に行うことができる。

さらに、皮膚の炎症性状態を治療する場合は、本発明化
合物を局所投与することもでき、これは好ましくは標準
的な薬剤実務に従ってクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、
パスタ剤、軟膏などにより行われる。

Ｐ物質拮抗薬としての本発明化合物の有効性は、オート
ラジオグラフィーによりタキキニンレセプターを視覚化
するために放射性リガンドを用いて、ウシ尾状核組織
（caudate tissue）のＰ物質レセプター部位におけるＰ
物質の結合を阻害する効力により測定される。本明細書
に記載する化合物のＰ物質拮抗活性は、カッシーリ（M.
A.Cassieri）らがJournal of Biological Chemistry,Vo
l.258,p,5158（1983）に記載した標準的なアッセイ法を
用いて評価することができる。この方法は本質的には、
上記の摘出されたウシ組織のＰ物質レセプター部位にお
ける放射性標識Ｐリガンドの量を50％減少させるのに要
する各化合物の濃度を測定し、これにより各被験化合物
につき特徴的なIC₅₀値を求めることによるものである。

この方法においては、ウシ尾状核組織を−70℃のフリー
ザーから取出し、50容量（w./v.）の氷冷50mM Tris（す
なわちトリメタミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−プロパンジオール）塩酸緩衝液（pH7.7）中で
ホモジナイズする。ホモジネートを30,000×Ｇで20分間
遠心分離する。ペレットを50容量のTris緩衝液に再懸濁
し、再度ホモジナイズし、次いで30,000×Ｇでさらに20
分間、再度遠心分離する。次いで2mMの塩化カルシウ
ム、2mMの塩化マグネシウム、40g/mlのバシトラシン、
４μg/mlのロイペプチン、２μｇのキモスタチン、およ
び200g/m1のウシ血清アルブミンを含有する40容量の氷
冷50mM Tris緩衝液（pH7.7）にペレットを再懸濁する。
この工程で組織標本の調製が完了する。

次いで放射性リガンド結合処理を下記の様式で実施す
る：濃度１μＭに調整した被験化合物100μｌを添加
し、次いで最終濃度0.5mMに調整した放射性リガンド100
μｌを添加し、そして最後に上記により調製した組織標
本800μｌを添加することにより反応を開始する。従っ
て最終容量は1.0mlとなり、次いで反応混合物を渦式撹
拌し、室温（約20℃）で20分間インキュベートする。次
いで試験管を細胞採集装置により濾過し、そのガラス繊
維フィルター（ワットマン（Whatman）GF/B）を50mM Tr
is緩衝液（pH7.7）で４回洗浄する。フィルターは濾過
処理前に予め２時間、予備浸漬されている。次いで計数
効率53％のベータ計数管により放射能を測定し、標準的
な統計法によりIC₅₀値を計算する。

種々の精神病性障害を制御するための神経弛緩薬として
の本発明化合物の抗精神病活性は主として、それらがモ
ルモットにおいて、Ｐ物質により誘導された、またはＰ
物質アゴニストにより誘導された過剰運動性を抑制する
効力を調べることにより判定される。この試験は、まず
モルモットに対照化合物または本発明の適宜な被験化合
物を投与し、次いでモルモットにＰ物質またはＰ物質ア
ゴニストをカニューレによる大脳内投与によって注入し
たのち、これらの興奮薬に対するそれら個体の運動反応
を測定することにより実施される。

本発明を以下の実施例により説明する。ただし本発明は
これらの例の詳細事項に限定されないことは理解される
であろう。

実施例１ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−（２−メトキシフェニル）メチルアミノビシク
ロ［2.2.1］ヘプタン A.メチル−４−フェニルメチルアミノ−２−ブテン−１
−カルボキシレート50％フッ化カリウム／セライト（Ce
lite、登録商標）100gの、アセトニトリル1400ml中にお
ける懸濁液を、29.93g（279.5mmol）のベンジルアミン
および11.30g（558mmol）のトリエチルアミンで処理
し、混合物を0-5℃に冷却した。懸濁液を50g（279.5mmo
l）のメチル−４−ブロモクロトネートで25分間にわた
って処理した。次いで氷浴を取り除いた。反応混合物を
約１時間攪拌し、薄層分析（94−５−1;CH₂Cl₂−CH₃OH
−NH₄OHで溶離）により完了と判定されたのち、懸濁液
を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を1Lの炭酸水素塩飽
和水溶液との間で分配し、500mLのエーテルで３回洗浄
した。有機層を合わせて炭酸水素塩の水溶液、次いで飽
和ブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ、真空中で蒸発
させて、油（32.64g,53.4％）を得た。これを精製せず
にそのまま用いた。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.38-7.24（m,5H）,7.09-6.9
8（dt,lH,J＝15.7Hz,J＝5.4Hz）,6.08-6.01（dt,lH,J−
15.7Hz,J＝1.8Hz）,3.82（2H,s）,3.75（3H,s）,3.45-
3.42（dd,2H,J＝5.4Hz,J＝1.8Hz）,1.45（br s,1H）pp
m;¹³ C NMR（CDCl₃,75MHz）δ166.8,147.0,139.8,128.5,12
8.1,127.1,121.2,53.3,51.5,49.5ppm. IR（CHCl₃）λ1720,1660 cm^-1. 質量スペクトルm/e204（ｐ−15）。

B.3,3−ジフェニル−１−ニトロプロパ−１−エン 50g（254.78mmol）のジフェニルアセトアルデヒドおよ
び18.66g（305.73mmol）のニトロメタンを、635mLのジ
クロロメタンに溶解した。攪拌した溶液を35gの３Åモ
レキュラーシーブで処理したのち、11.64g（76.42mmo
l）の1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ンで処理し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を700mLの2N HCl水溶液で処理した。有機層を
分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を600mLのヘキサ
ンで処理し、一夜攪拌すると、結晶化が起こった。単離
したのち、38.22g（58％）の3,3−ジフェニル−２−ヒ
ドロキシ−１−ニトロプロパンが淡黄色の固体として得
られ、これをそのまま次の工程に用いた。

上記により製造した付加物32.81g（127.5mmol）の、ジ
クロロメタン650mL中における溶液を０℃に冷却し、17.
53g（153mmol）のメタンスルホニルクロリドで処理し
た。得られた溶液を直ちにトリエチルアミン25.81mL（2
55mmol）の、塩化メチレン250mL中における第２溶液で
２分間にわたって処理した。反応物を１時間攪拌し、次
いでエーテルおよび飽和ブライン溶液中で反応停止し
た。有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。33gの暗
色の油が得られ、これを精製せずにそのまま用いた。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.78-7.70（dd,1H,J＝13.2H
z,J＝7.2Hz）,7.39-7.16（m,10H）,6.83-6.77（dd,1H,J
＝13.2Hz,J−1.5Hz）,5.0-4.95（d,1H,J＝7.2Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）143.8,141.2,139.8,129.0,12
8.4,127.6,50.1ppm. C.（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−ニトロ−４−カルボメトキシメチルピ
ロリジン 上記で製造したニトロオレフィン（5.11g,21.36mmol）
および先に製造したメチル−４−フェニルメチルアミノ
−２−ブテン−１−カルボキシレート5.11g（24.9mmo
l）の、メタノール400mL中における溶液を、室温で16時
間攪拌した。ほとんど直ちに沈澱が見られ、反応時間の
終了時までに粘稠なスラリーが形成された。反応混合物
をそのまま濾過して、目的性成物4.94g（52％）を得
た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.42-7.04（m,15H）,4.89-4.
86（d,1H,J＝6.7Hz）,4.31-4.28（d,1H,J＝9.1Hz）,4.0
4-4.01（d,1H,J＝9.2Hz）,3.61（s,3H）,3.47（br.s,2
H）,3.05-2.99（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝6.3Hz）,2.80-2.73
（m,1H）,2.50-2.41（dd,1H,J＝11.7Hz,J＝8.9Hz）,2.2
5-2.22（d,2H,J＝7.3Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ171.3,141.5,141.1,139.1,
129.0,128.9,128.7,128.6,128.3,128.1,127.1,127.0,9
2.7,72.1,60.7,57.2,56.7,51.9,38.2,31.8ppm. 質量スペクトルm/e（FAB）445（ｐ＋１）,277,231。

IR（CHCl₃）λ1735,1545,1359cm^-1. D.（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−ニトロ−４−カルボメトキシメチルピ
ロリジン 予め製造したピロリジン264mg（0.59mmol）の、THF150m
Lおよびメタノール50mL中における溶液を、THF中の1Mカ
リウムｔ−ブトキシド1.63mL（1.63mmol）で処理した。
反応混合物を30分間加熱攪拌した。溶液を室温にまで冷
却し、288mg（2.82mmol）のトリメチル酢酸を含有する
メタノール溶液7mLで反応停止した。溶液を５分間攪拌
し、次いで125mLの炭酸水素塩飽和水溶液および400mLの
水で希釈して、生じた沈殿を溶解した。水性混合物を塩
化メチレン70mLずつで５回抽出し、有機層を合わせて20
0mLの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上でヘキサン中の10％酢酸エチルにより溶離して
クロマトグラフィー処理した。極性の高い方の物質を含
有する画分を合わせて蒸発させ、195mg（75％）の目的
とする3SR−ニトロピロリジンを得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.48-6.98（m,15H）,4.87-4.
83（t,1H,J＝6.9Hz）,4.37-4.34（d,1H,J＝10.2Hz）,4.
23-4.16（dd,1H,J＝10.1Hz,J＝7.2Hz）,3.61（s,3H）,
3.48-3.44（d,1H,J＝12.9Hz,）3.25-3.07（m,3H）,2.53
-2.37（m,2H）,2.21-2.14（t,1H,J＝9.8Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ171.2,142.0,141.3,139.1,
128.8,128.6,128.5,128.5,128.2,127.9,127.1,127.0,12
6.9,92.6,68.9,58.3,57.1,52.2,51.8,40.3,35.7,31.9pp
m. 質量スペクトルm/e（FAB）445（ｐ＋１）。

E.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−アミノ−４−カルボメトキシチルピロ
リジン 上記で製造した化合物164mg（0.37mmol）の溶液を、THF
4mLおよびメタノール50mLに溶解し、エタノール下に保
存した水洗RaNi（pH7）650mgで処理した。混合物をパル
（Parr）耐圧びんに装入し、50psi（約3.5kg/cm²）の水
素下に約4.5時間置いた。反応混合物を窒素でパージ
し、次いで濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣
（150mg）をそのまま次の工程に用いた。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.53-7.04（m,15H）,4.24-4.
21（d,1H,J＝9.1Hz）,3.63-3.57（m,obs,1H）,3.61（s,
3H）,3.33-3.28（d,1H,J＝12.6Hz）,3.14-3.07（dt,2H,
J＝6.7Hz）,-2.85-2.80（d,1H,J＝12.7Hz）,2.85-2.47
（dd,1H,J＝15.3Hz,J＝6.0HZ）,2.30-2.12（m,2H）,1.9
1-1.84（dd,1H,J＝9.6Hz,J＝8.8Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ173.0,143.8,143.5,139.5,
128.9,128.9,128.6,128.5,128.1,128.0,127.9,126.7,12
6.5,126.3,70.1,61.0,59.8,58.1,53.4,51.6,41.6,37.2p
pm. 質量スペクトルm/e（FAB）445（ｐ＋１）,247,167。

1R（CHCl₃）λ3678,1732,1185cm^-1。

F.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン THF中の1M試薬0.72mLを無水THF11mLで希釈することによ
り、水素化アルミニウムリチウムの溶液を調製した。こ
の溶液を０℃に冷却し、THF5mL中における上記工程から
得た物質150mgで処理した。反応混合物を０℃で20分間
攪拌した。28μｌの水、28μｌの15％水酸化ナトリウム
水溶液、および86μｌの水を順次添加することにより、
反応を停止した。生じた沈殿を15分間顆粒化し、このス
ラリーをセライト（登録商標）により濾過した。蒸発後
の残渣をシリカゲル上でCH₂Cl₂、CH₃OH、NH₄OH（97:2:
1）により溶離してクロマトグラフィー処理し、93mg（6
7％）の目的生成物を得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.53-6.99（m,15H）,4.13-4.
10（d,1H,J＝9.0Hz）,3.68-3.59（m,2H）,3.52-3.42（d
t,1H,J＝11.4Hz）,3.28-3.21（t,1H,J＝9.0Hz）,3.15-
3.11（d,1H,J＝12.4Hz）,2.89-2.84（dd,1H,J＝9.0Hz,J
＝5.9Hz）,2.82-2.77（d,1H,J＝12.3Hz）,1.93-1.86（d
d,1H,J＝11.0Hz,J＝9.2Hz）,1.82-1.39（m,3H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ143.6,142.9,13.4,129.6,1
29.0,128.7,128.4,127.9,126.6,126.6,126.5,70.5,62.
1,61.7,60.2,58.8,54.3,46.1,35.9ppm. IR（CHCl₃）λ3001,1601,1189cm^-1. G.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−（２−メトキシベンズアミド）−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン 上記で得た生成物65mg（0.168mmol）の、塩化メチレン6
mL中における溶液を０℃に冷却した。この溶液を13.3mg
（0.168mmol）のピリジンで処理し、次いで28.7mg（0.1
68mmol）のｏ−アニソイルクロリドを徐々に滴加した。
薄層分析は、出発アミンと比較して極性の低い２種類の
生成物の形成を示した（CH₂Cl₂、CH₃CH、NH₄OH、94:5:1
により溶離）。反応混合物を10mLの水の添加により反応
停止した。有機層を分離し、有機層を水および飽和ブラ
イン溶液で順次洗浄し、次いで乾燥および蒸発させた。
残渣をシリカゲル上でCH₂Cl₂、CH₃OH、NH₄OH、98:1:1に
より溶離してクロマトグラフィー処理し、２種類のうち
極性の高い方の化合物71mg（収率74％）を目的生成物と
して得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ8.40-8.36（d,1H,J＝8.4H
z）,8.10-8.06（dd,1H,J＝7.8Hz,J＝1.8Hz）,7.56-7.44
（m,3H）,7.31-6.97（m,14H）,4.35-4.28（m,1H）,4.09
-4.04（d,obs,1H）,4.04（s,3H）,3.86-3.81（dd,1H,J
＝8.4Hz,J＝5.9Hz）,3.74-3.57（m,2H）,3.57-3.52（d,
1H,J＝12.9Hz）,3.49-3.47（m,1H）,3.23-3.17（dd,1H,
J＝9.3Hz,J＝7.7Hz）,2.90-2.85（d,1H,J＝12.9Hz）,2.
08-2.04（m,1H）,1.96-1.89（dd,1H,J＝9.3Hz,J＝8.0H
z）,1.78-1.50（m,3H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ164.9,157.4,143.3,143.0,
139.9,132.7,132.2,128.5,128.3,128.2,128.1,127.7,12
6.7,126.5,126.2,121.3,121.0,111.1,67.6,61.5,60.2,5
9.7,57.0,55.8,53.8,41.5,36.1ppm. 質量スペクトルm/e519（ｐ−１）,353,262,135,91。

H.（1SR,2SR,3SR,4R）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−（２−メトキシベンズアミド）ビシクロ［2.2.
1］ヘプタン 上記で得たアシル化物（68.6mg,0.132mmol）を塩化メチ
レンに溶解し、126.4mg（1.252mmol）のトリエチルアミ
ンで処理し、その間反応混合物を０℃に冷却した。メタ
ンスルホニクロリド（90.6mg,0.791mmol）を徐々に滴加
し、０℃で20分間反応させることによって、薄層分析
（CH₂Cl₂、CH₃OH、NH₄OH;94:5:1）により判定して目的
とするメシラートが得られた。反応混合物を20mLの炭酸
水素塩飽和水溶液で希釈し、有機層をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。
この油状メシラートを20mLのメタノールに装入し、16時
間加熱還流した。次いで反応混合物を真空中で蒸発さ
せ、残渣をメタノールに再溶解し、68mgの炭素上10％パ
ラジウム（Pd/C）で処理した。反応混合物を45psi（約
3.2kg/cm²）で1.5時間水素化し、次いで濾過し、70mgの
Pd/Cで再度処理し、45psi（約3.2kg/cm²）の水素下で１
時間、再度水素化した。反応物をセライト（登録商標）
により濾過し、真空中でメタノールを除去した。残渣を
30mLの炭酸水素塩飽和水溶液で処理し、塩化メチレン10
mLで３回抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカゲル上でCH₂Cl₂、CH₃OH、NH₄OH（98:1:1）に
より溶離してクロマトグラフィー処理し29mg（53％）の
目的とするアザビシクロ構造体を得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ8.02-7.99（d,1H,J＝9.4H
z）,7.88-7.84（dd,1H,J＝7.7Hz,J＝1.8Hz）,7.44-6.86
（m,12H）,4.45-4.39（t,1H,J＝7.2Hz）,4.03（s,3H）,
3.85-3.70（m,2H）,2.87-2.75（m,1H）,2.69-2.51（m,3
H）,2.38-2.34（d,1H,J＝10.4Hz）,1.76-1.64（m,1H）,
1.46-1.36（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ163.6,156.9,14.7,142.7,1
32.3,132.2,128.4,128.3,127.9,127.1,126.0,125.8,12
1.1,110.9,72.2,56.0,55.8,55.7,54.9,52.7,44.6,27.1,
ppm. 質量スペクトルm/e412（ｐ＋）,277,222,135,91。

I.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−（２−メトキシフェニル）メチルアミノビシ
クロ［2.2.1］ヘプタン 上記工程からの物質29mg（0.070mmol）の、乾燥THF4mL
中における溶液に、０℃でTHF中の1Mボラン351μＬ（0.
351mmol）を１分間にわたって滴加した。次いて反応物
を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、当
量（70μＬ）のボラン−THFコンプレックスを追加し
た。反応物を再度1.5時間加熱還流した。反応混合物を
室温に冷却し、117μＬの6N HClを慎重に添加すること
により反応停止した。反応停止した反応物を10分間加熱
還流し、そして室温に冷却した。混合物を2N NaOHで塩
基性となし、酢酸エチル15mLで２回抽出した。有機層を
乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でCH₂Cl₂、
CH₃OH、NH₄OH（97:2:1）により溶離してクロマトグラフ
ィー処理し、17mg（61％）の目的物質を得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.31-7.05）m,12H）,6.83-6.
70（m,2H）,4.21-4.17（d,1H,J＝12.1Hz）,3.71-3.67
（d,1H,J＝13.7Hz）,3.55（s,3H）,3.54-3.45（m,obs,1
H）,3.45-3.39（d,1H,J＝13.7Hz）,3.09-3.05（（d,1H,
J＝9.8Hz）,2.74-2.64（m,3H）,2.47-2.43（m,1H）,2.1
8-2.15（d,1H,J＝9.9Hz）,1.68-1.50（m,1H）,1.09-1.0
4（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9）δ157.3,129.3,128.9,128.4,12
7.8,127.7,127.3,126.2,125.8,119.9,109.8,72.0,63.6,
56.1,55.1,54.8,50.8,47.2,41.4,26.9ppm. 質量スペクトルm/e399（ｐ＋１）,231,121。

この遊離塩基をエーテル中の飽和HCl（ｇ）で処理する
ことにより、ジ塩酸塩を調製した。固体を一夜顆粒化し
て、10mgの白色固体を得た。融点211℃（分解）。

実施例２ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３−
（２−メトキシフェニル）メチルアミノビシクロ［2.2.
1］ヘプタン A.（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−ニトロ−４−カルボメトキシメチルピロリジン ニトロスチレン（3.09g,20.73mmol）および予め製造し
たメチル−４−フェニルメチルアミノ−２−ブテノエー
ト5.00g（22.8mmol）の、メタノール250mL中における溶
液を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸
発させ、残渣をシリカゲル上で9/1ヘキサン／酢酸エチ
ルによりクロマトグラフィー処理した。7.4g（100％）
の目的物質を単一異性体として得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.5-7.23（m,10H）,5.02-4.9
7（dd,1H,J＝8.4Hz,J＝4.5Hz）,4.32-4.31（d,1H,J＝4.
5Hz）,3.93-3.88（d,1H,J＝13.1Hz）,3.65（s,3H）,3.4
3-3.37（d,1H,J＝13.1Hz）,3.29-3.23（t,1H,J＝6.8H
z）,3.17-3.07（m,1H）,2.57-2.50（t,1H,J＝9.5Hz）,
2.43-2.41（d,2H,J＝7.4Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ171.4,139.8,12.9,128.6,1
28.4,128.3,127.3,127.2,95.2,73.0,57.4,56.5,51.9,3
7.6,32.1ppm. IR（CHCl₃）λ1737,1546,1376cm^-1. 質量スペクトルm/e353（ｐ−１）,308,234,91。

B.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−ニトロ−４−カルボメトキシメチルピロリジン 上記生成物780mg（2.2mmol）の、エーテル10mL中におけ
る溶液を、100mg（0.66mmol）の1.8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデカ−７−エンで処理した。反応混合物
に種結晶を添加するか、または引掻いて結晶化を誘導
し、２時間後に白色固体を濾過し、乾燥させて、482mg
の目的物質を得た。母液を16時間攪拌したところ、さら
に46mgが得られた（全収率68％）。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.47-7.25（m,10H）,5.09-5.
03（dd,1H,J＝8.5Hz,J＝5.2Hz）,4.02-3.98（d,1H,J＝
8.5Hz）,3.93-3.88（d,1H,J＝13.3Hz）,3.65（s,3H）,
3.52-3.41（m,2H）,3.09-3.03（d,1H,J＝13.3Hz）,2.55
-2.50（m,2H）,2.09-2.02（m,1H）ppm. IR（CHCl₃）λ1737,1553,1377cm^-1. 質量スペクトルm/e354（ｐ＋）,308（ｐ−46）,234,9
1。

C.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ヘェニ
ル−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン 上記で製造した化合物464mg（1.31mmol）の溶液を、メ
タノール50mLに溶解し、エタノール下に保存した（水
洗）RaNi（pH7）1.2gで処理した。混合物をパル耐圧び
んに装入し、50psi（約3.5kg/cm²）の水素下に約４時間
置いた。反応混合物を窒素でパージし、次いで濾過し
た。濾液を真空中で蒸発させ、残渣（426mg）をそのま
ま次の工程に用いた。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.40-7.21（m,10H）,3.92-3.
87（d,1H,J＝13.3Hz）,3.63（s,3H）,3.61-3.59（d,1H,
J＝7.1Hz）,3.32-3.27（dd,1H,J＝9.3Hz,J＝7.1Hz）,3.
11-3.06（m,obs,1H）,3.06-3.02（d,1H,J＝13.3Hz）,2.
68-2.60（dd,1H,J＝15.6Hz,J＝6.0Hz）,2.43-2.35（dd,
1H,J＝15.6Hz,J＝8.6Hz）,2.32-2.11（m,1H）,1.93-1.8
7（t,1H,J＝9.3Hz）．¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ173.5,139.4,139.5,128.8,
128.6,128.5,128.2,127.4,126.9,73.3,60.7,58.4,57.8,
51.6,43.1,37.6ppm. 質量スペクトルm/e324（ｐ＋）,307,233,118,91。

IR（CHCl₃）λ1733cm^-1。

THF中の1M試薬3.57mLを無水THF45mLで希釈することによ
り、水素化アルミニウムリチウムの溶液を調製した。こ
の溶液を０℃に冷却し、THF8mL中の、上記工程数回で得
た物質579mg（1.79mmol）により処理した。反応混合物
を０℃で60分間攪拌した。135μｌの水、135μｌの１％
水酸化ナトリウム水溶液、および405μｌの水を順次添
加することにより、反応を停止した。生じた沈殿を15分
間顆粒化し、このスラリーをセライト（登録商標）によ
り濾過した。蒸発後の残渣をシリカゲル上でCH₂Cl₂、CH
₃OH、NH₄OH（97:2:1）により溶離してクロマトグラフィ
ー処理し、380mg（72％）の目的生成物を得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.43-7.24（m,10H）,3.89-3.
84（d,1H,J＝13.1Hz）,3.76-3.56（m,3H）,3.25-3.22
（d,1H,J＝8.3Hz）,3.18-3.13（d,1H,J＝13.2Hz）,3.08
-3.02（dd,1H,J＝8.8Hz,J＝6.0Hz）,2.28（s,1H）,2.06
-1.98（dd,1H,J＝10.7Hz,J＝8.9Hz）,1.83-1.56（m,3
H）ppm. 質量スペクトルm/e296（ｐ＋）,279,209,188,118,91。

D.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−（２−メトキシフェニル）メチルアミノ−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン 上記工程から得た物質320mg（1.08mmol）の、酢酸30mL
中における溶液を、３Åのモレキュラーシーブ、126mg
（0.928mmol）のアニスアルデヒド、および328mg（1.55
mmol）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理
した。反応混合物を16時間攪拌し、次いで真空中で蒸発
させた。残渣を1N HClとエーテル（50mL）との間で分配
した。水層をpH12の塩基性となし、次いで酢酸エチルで
抽出した。乾燥および蒸発させたのち、目的とするジア
ミン265mg（59％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHZ）δ7.53-7.10（m,11H）,6.75-6.
68（m,2H）,6.54-6.52（d,1H,J＝7.3Hz）,3.95-3.92
（d,1H,J＝8.8Hz）,3.78-3.74（d,1H,J＝13.1Hz）,3.63
（s,3H）,3.54-3.47（t,1H,J＝9.9Hz）,3.35-3.11（m,3
H）,3.05-2.95（m,1H）,2.11（m,2H）,1.79-1.70（m,1
H）,1.60-1.49（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ157.5,140,138.5,130.1,12
9.8,128.7,128.5,128.4,128.1,127.6,126.8,120.3,110.
1,71.4,67.3,62.1,58.2,57.3,55.0,47.2,46.3,35.7ppm. 質量スペクトルm/e416（p⁺）,325,280,209,188,118,9
1。

E.（2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−（２−メトキ
シフェニルメチル）アミノ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン 上記で製造した化合物200mg（0.48mmol）の、メタノー
ル（50mL）中における溶液を、メタノール5mL中のHCl
（ｇ）で処理した。溶液を5mgの炭素上10％パラジウム
で処理し、45psi（約3.2kg/cm²）の水素下に置いた。反
応物を４時間水素化し、次いで追加量の触媒（15mg）で
処理し、16時間水素化した。触媒を濾過により除去し、
真空中でメタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチル1N
NaOH（水溶液）の間で分配した。次いで有機層を乾燥
させ、蒸発させて油を得た。生成物をシリカゲル上でCH
₂Cl₂、CH₃OH、NH₄OH（94:5:1）により溶離してクロマト
グラフィー処理し、95mg（61％）の目的生成物を得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.39-7.14（m,6H）,6.89-6.7
3（m,3H）,4.60-4.57（d,1H,J＝7.6Hz）,3.74-3.65（m,
obs,5H）,3.65（s,3H）,3.5-3.51（m,2H）,3.45-3.38
（dd,1H,J＝10.1Hz,J＝7.9Hz）,3.21-3.14（dd,1H,J＝
9.9Hz,J＝7.7Hz）,2.81-2.73（t,1H,J＝10.0Hz）,2.19-
2.00（m,1H）,1.91-1.82（m,1H）,1.7-1.51（m,1H）pp
m.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ157.4,141.6,13.1,128.6,1
28.5,128.3,127.4,126.8,120.4,110.1,67.7,64.2,62.2,
54.9,51.5,47.4,45.0,36.1ppm. 質量スペクトルm/e327（ｐ＋１）,208,118,91。

F.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３
−（２−メトキシフェニル）メチルアミノビシクロ［2.
2.1］ヘプタン 上記工程からの生成物（83mg,0.25mmol）をHCl飽和塩化
メチレンに溶解し、次いで蒸発させることにより、塩酸
塩を変換した。この物質を7mLの塩化メチレンに再溶解
し、278μＬ（3.81mmol）のチオニルクロリドで処理
し、反応混合物を16時間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、黄色の固体をエーテルで摩砕処理した（粗重量91m
g）。この物質を15mLの乾燥アセトニトリルに溶解し、1
55mg（1.02mmol）のDBUで処理し、16時間攪拌した。反
応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
CH₂Cl₂、CH₃CH₂OH、NH₄OH（97:2:1）により溶離してク
ロマトグラフィー処理した。15mg（20％）の目的物質を
得た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.34-7.17（m,6H）,7.08-7.0
5（dd,1H,J＝7.3Hz,J＝1.7Hz）,6.91-6.81（m,2H）,3.8
6-3.80（d,1H,J＝14.0Hz）,3.76-3.73（d,obs,1H）,3.7
3（s,3H）,3.53-3.53（d,1H,J＝14.0Hz）,3.10-3.06
（d,1H,J＝9.5Hz）,2.94-2.80（m,obs,1H）,2.83-2.81
（d,1H,J＝6.4Hz）,2.63-2.61（d,1H,J＝4.5Hz）,2.62-
2.55（m,obs,1H）,2.44-2.40（d,1H,J＝9.5Hz）,1.78-
1.67（m,1H）,1.2-1.11（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ157.5,138.7,12.7,128.0,1
27.0,126.3,120.1,109.9,71.9,64.0,57.0,55.9,54.9,4
8.5,41.6,39.5,26.9ppm. 質量スペクトルm/e308（ｐ＋）,252,187,121,91。

HRMS C₂₀H₂₄N₂Oにつき計算値:308.1883。実側値:308.18
89。

この物質をエーテルに溶解し、HCl/エーテルで処理し
て、白色固体を得た。これをメタノール／エーテル中で
再結晶した、10mgのジ塩酸塩を得た。融点＝218℃。

実施例３ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン A.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル
アミド）−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン （2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェニ
ルメチル−３−アミノ−４−（２−ヒドキシエチル）ピ
ロリジン（先に製造したもの）10g（25.87mmol）の、ク
ロロホルム130mlおよび水130ml中における溶液を、2.17
g（25.87mmol）の炭酸水素ナトリウムおよび5.65g（25.
87mmol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。
反応混合物を90分間加熱還流し、次いで室温にまで放冷
した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。12.3g
（100％）が得られた。この物質をそのまま次の工程に
用いた。

質量スペクトルm/e487（p⁺¹）,431（p-t-Bu）。

IR（CHCl₃）3436,1704,2923,1488,1158cm^-1。

B.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ド）ビシクロ［2.2.1］ヘプタン 上記で製造した化合物12.3g（25.87mmol）の、塩化メチ
レン150ml中における溶液を、24.87g（245.78mmol）の
トリエチルアミンで処理し、反応物を０℃に冷却した。
溶液を17.78g（155.23mmol）のメタンスルホニルクロリ
ドにより10分間にわたって滴加処理した。添加終了後に
沈殿が生じた。薄層分析（94:5:1;CH₂Cl₂、CH₃OH、NH₄O
H）は、添加終了の10分後に反応が完了したことを示し
た。反応混合物を300mlの炭酸水素塩飽和水溶液で希釈
することにより、この粗製メシラートを処理した。有機
相を水性ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させ
た。

残渣を250mlのエタノールに装入し、得られた溶液を16
時間、加熱還流した。

反応混合物を室温にまで放冷し、次いで500mlのパルび
んに移した。溶液を6gの炭素上10％パラジウムで処理
し、47psi（約3.3kg/cm²）の水素圧下に１時間置いた。
この時点で反応混合物を濾過し、新鮮な触媒（7.4g）を
反応混合物と共にパルびんに装入し、さらに２時間水素
化した。反応混合物を濾過し、濾液を7gの新鮮な触媒で
処理し、45psi（約3.2kg/cm²）の水素ガス下に一夜水素
化した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過
し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を炭酸水素塩飽和
水溶液と塩化メチレンの間で分配した。有機相を飽和ブ
ラインで処理し、真空中で蒸発せた。残渣をヘキサン中
にスラリー化して白色固体を得た。これは濾過後に2.0g
となった。水素化反応からの触媒をメタノールおよび水
（5:3）中に１時間スラリー化した。混合物をセライト
（登録商標）により濾過し、メタノールを真空中で除去
した。得られた水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノ
ール（600ml）に装入し、7.5gの炭素上10％パラジウム
で処理した。混合物を45psi（約3.2kg/cm²）の水素で２
時間水素化し、セライト（登録商標）により濾過し、次
いで真空中で蒸発させた。残渣を500mlの炭酸水素塩飽
和水溶液と塩化メチレン（125mlで３回）の間で分配し
た。有機相を300mlの飽和ブライン水溶液で処理し、乾
燥させ、蒸発させた。残渣を200mlのヘキサン中にスラ
リー化して白色固体を得た。これは3.05gとなった。目
的物質の全収率は5.05g（52％）であった。

C.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−アミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−ジ塩酸
塩 上記化合物（2.79g,7.37mmol）の、ジオキサン125ml中
における溶液を、HClガスで飽和した酢酸エチル250mlに
より処理した。反応混合物を50℃に加熱したところ、沈
殿が生じ始めた。混合物を２時間加熱し、次いで室温に
まで放冷した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄
した。2.6g（100％）の目的生成物が塩酸塩として得ら
れた。この物質を分析のために遊離塩基に変換した。¹³ C NMR（CDCl₃,62.90MHz）δ128.9,128.5,17.7,127.4,
126.3,125.9,73.0,57.7,55.8,54.6,51.1,46.1,27.3ppm. D.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエ
チル）フェニルメチレン］アミノビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 上記工程から得たジ塩酸塩（110mg,0.313mmol）を12％
水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間で分配し
た。有機相をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で蒸発させて82mg（0.295mmol）の対
応する遊離塩基を得た。この物質をトルエン（35ml）に
溶解し、57mg（0.295mmol）の２−メトキシ−５−（1,1
−ジメチルエチル）ベンズアルデヒドで処理した。反応
混合物をディーン−スタークトラップにより2.5時間加
熱還流した。少量の反応物から得たNMRスペクトルの分
析は、生成物の形成が完了したことを示した。溶液を真
空中で蒸発させると、上記イミンが粗製の油として得ら
れ、これを精製することなくそのまま次の工程に用い
た。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.98（s,1H）,7.79（d,1H,J
＝3.5Hz）,7.4-6.7（m,13H）,4.25（d,1H,J＝12.8Hz）,
3.91（s,1H）,3.7 5.7Hz）,2.93-2.79（m,1H,2.7-2.55
（m,1H）,2.34（dd,1H,J＝5.7Hz,J＝9.2Hz）,1.72-1.61
（obsc-m,1H）,1.3-1.2（m,1H）,1.39（s,9H）ppm E.（1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエ
チル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 上記工程から得た粗製イミンを20mlのジクロロエタンに
装入し、87mg（0.412mmol）のナトリウム トリアセト
キシボロヒドリドで処理した。混合物を一夜（16時間）
攪拌した。薄層分析（CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH;94:5:1）は、
反応が完了したことを示した。20mlの炭酸水素塩飽和水
溶液により反応を停止したのち、塩化メチレンで希釈
し、抽出および乾燥させた。有機相を真空中で蒸発させ
て、128mgの油を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解
し、同様にエーテル中の飽和HClガスで処理したのち、
ジ塩酸塩が形成された。この反応混合物を直接に蒸発さ
せることにより、粗製塩が得られた。残渣をメタノール
（3ml）に装入し、濾過し、曇り点になるまでエーテル
で処理した。混合物を一夜（16時間）攪拌したところ、
結晶化が起こった。生じた固体を全収率79％（123mg）
において単離した。

元素分析値:C₃₁H₃₈N₂O・2HCl・H₂Oにつき計算値:C;68.
2,H;7.76,N;5.13。実測値:C;68.48,H;7.94,N;5.08。

実施例4-8の表題化合物は先の２工程により（1SR,2SR,3
SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−アミ
ノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−ジ塩酸塩から製造され
た。

実施例４ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.31-7.05（m,12H）,6.83-6.
70（m,2H）,4.21-4.17（d,1H,J＝12.1Hz）,3.71-3.67
（d,1H,J＝13.7Hz）,3.55（s,3H）,3.54-3.45（m,obs,1
H）,3.45-3.39（d,1H,J＝13.7Hz）,3.09-3.05（d,1H,J
＝9.8Hz）,2.74-2.64（m,3H）,2.47-2.43（m,1H）,2.18
-2.15（d,1H,J＝9.9Hz）,1.68-1.50（m,1H）,1.09-1.04
（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9）δ157.3,129.3,128.9,128.4,12
7.8,127.7,127.3,126.2,125.8,119.9,109.8,72.0,63.6,
56.1,55.1,54.8,50.8,47.2,41.4,26.9ppm. 質量スペクトルm/e399（ｐ＋１）,231,121。

実施例５ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエタン）
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン 質量スペクトルm/e（p⁺）,273（ｐ−（C₆H₅）₂CH
₂−）。

IR（CHCl₃）3323,2932,1600,1450,904cm^-1。実施例６ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロパ
ン）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タン 質量スペクトル（FAB）455（p⁺）。

実施例７ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン IR（CHCl₃）λ3328,2934,1600,1450,1257,1157,904c
m^-1。

元素分析値:C₂₈H₃₁N₂O₂F₃Cl₂につき、計算値:60.55,H;
5.62,N;5.04。実測値:C;60.23,H;5.80,N;4.94。

実施例８ （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−４−,5−ジメチルフェニ
ル）メチルアミノ］ビシクロ［2.21］ヘプタン¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.34-7.06（m,10H）,6.53
（s,1H）,6.43（s,1H）,4.22-4.18（d,1H,J＝12.1Hz）,
3.65-3.36（dd,2H,J＝13.4Hz）,3.54（s,3H）,3.53-3.4
5（dd,1H,J＝12.3Hz,J＝6.9Hz）,3.09-3.06（d,1H,J＝
9.7Hz）,2.79-2.66（m,3H）,2.48-2.39（m,1H）,2.23
（s,3H）,2.18（s,1H）,2.14（s,3H）,1.69-1.57（m,1
H）,1.13-1.03（m,1H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ1.55.5,145.9,13.9,135.7,
130.6,128.9,128.4,127.7,127.6,127.4,126.2,125.8,12
5.0,111.6,72.1,63.7,56.1,55.3,54.8,50.8,46.8,41.4,
26.9,19.9,18.6ppm. 実施例９ （1SR,2SR,3RS,4SR）−１−アザ−２−フェニル−３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）
メチルアミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン A.（2SR,3RS,4SR）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−ニトロ−４（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 乾燥THF50ml中のボラン−THFコンプレックス（11.3ml,1
1.3mmol）を入れた火炎乾燥フラスコに０℃で、乾燥THF
30ml中の（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−
フェニル−３−ニトロ−４−カルボメトキシメチルピロ
リジン1.0g（2.82mmol）を滴加した。添加に際してガス
の発生が認められ、反応混合物は混濁した。この溶液
に、53mg（1.4mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加
し；得られた混合物を室温にまで昇温させ、次いで1.5
時間加熱還流した。薄層分析（ヘキサン中の30％酢酸エ
チル）は、ボランコンプレックスの混合物にまで反応が
進行したことを示した。反応物を室温にまで放冷し、次
いで10mlの6N HClで処理し、そして再度１時間加熱還流
した。反応混合物を100mlの水と50mlの塩化メチレンと
の間で分配し、冷却および攪拌下に水性塩基をpH13にな
るまで添加した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて、粗製の油を得た。シリカゲル
上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％酢酸エチ
ル）により、目的とするニトロ−アルコール生成物552m
g（60％）を得た。

B.（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−アミノ−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジ
ン 上記で製造した化合物（0.9g,2.75mmol）の、メタノー
ル40ml中における溶液を、予め洗液が中性になるまで水
で洗浄したラネーニッケル1.2gで処理した。混合物を48
psi（約3.4kg/cm²）の水素圧下に16時間水素化した。こ
の時点で反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を真
空中で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（CH₂Cl₂:MeOH、NH₄OH;97:3:1で溶離）により、目的生
成物512mg（62％）を得た。

C.（2SR,3RS,4RS）−1N−フェニルメチル−２−フェニ
ル−３−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニルアミ
ノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 上記で製造した化合物133mg（0.45mmol）の溶液を、ク
ロロホルム1ml、および炭酸水素ナトリウム37.8mg（45m
mol）の溶液（水中）に装入した。急速攪拌した混合物
に98.2mg（45mmol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを
添加し、得られた混合物を1.5時間加熱還流した。反応
物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分離
し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の油を得た。これをシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理（CH₂Cl₂、MeOH:N
H₄OH;97:3:1で溶離）して、目的生成物145mg（81％）を
得た。

D.（1SR,2SR,3RS,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３
−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］ビ
シクロ［2.2.1］ヘプタン 上記で製造した化合物（178mg,0.449mmol）の、塩化メ
チレン中における溶液を、595μｌ（4.27mmol）のトリ
エチルアミンで処理し、溶液を０℃に冷却したのち、メ
タンスルホニルクロリド（210μl,2.70mmol）を添加し
た。添加終了後に反応混合物を室温にまで昇温させ、次
いで20mlの炭酸水素塩飽和水溶液と20mlの塩化メチレン
との間で分配した。有機相をブライン溶液で洗浄し、次
いで乾燥させ、蒸発させた。残渣を60mlのメタノールに
直接に装入し、16時間加熱還流した。この時点で反応混
合物を室温にまで放冷し、250mlのパルびんに装入し、1
50mgの炭素上10％パラジウムで処理し、48psi（約3.4kg
/cm²）の水素ガス下に１時間水素化した。触媒を濾去
し、150mgの触媒を装填し、水素化を４時間続けた。触
媒をセライトにより濾去し、濾液を真空中で蒸発させ
た。残渣を塩化メチレンと炭酸水素塩飽和水溶液との間
で分配した。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させて、
油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（CH₂C
l₂、MeOH:NH₄OH;97:3:1で溶離）によってより極性の高
い物質35mg（28％）が得られ、これが目的生成物であっ
た。

E.（1SR,2SR,3RS,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３
−アミノビシクロ［2.2.1］ヘプタン−ジ塩酸塩 上記工程で得た化合物（35mg,122mmol）を酢酸エチル1m
lに溶解し、酢酸エチル5ml中のHCl（ｇ）の低温（０
℃）溶液に添加した。２時間後に反応混合物を真空中で
蒸発させ、粉末状の残渣を10mlの水に溶解し、水酸化ナ
トリウム水溶液でpH12に調整した。水性混合物を塩化メ
チレンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（CH₂Cl₂:MeO
H:NH₄OH;95:4:1で溶離）して、17mg（75％）の目的生成
物を得た。

F.（1SR,2SR,3RS,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３
−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン 上記工程で得た化合物（17mg,0.090mmol）を、20mg（.0
90mmol）の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ
ンズアルデヒドおよび27mg（0.130mmol）のナトリウム
トリアセトキシボロヒドリドと共に、3mlのジクロロ
エタンに溶解した。混合物を室温で16時間攪拌し、次い
で塩化メチレンと2N HClとの間で分配した。水相をpH13
に調整し、塩化メチレンで反復抽出した。有機相を合わ
せて乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH;95:5:1で溶
離）して17mg（48％）の目的生成物を得た。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.9,129.8,12.4,126.6,1
25.6,122.7,120.7,110.7,73.8,68.1,57.7,55.6,55.2,4
8.3,41.0,20.7ppm; 質量スペクトルm/e392（p⁺）,260,205,187;HRMSm/e C₂₁
H₂₃F₃N₂O₂につき計算値:392.1710;実測値:392.17242。

２滴のメタノールを含むエーテル（20ml）に上記化合物
を再溶解したのち、エーテル中のHCl（ｇ）の溶液で処
理して、半固体状のジ塩酸塩を得た。次いで溶剤を真空
中で除去し、ガム質残渣をｉ−プロパノールに装入し、
濾過し、濾液をエーテルの添加により結晶化した。12mg
の目的とするジ塩酸塩を得た。

融点203℃。

実施例10 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
キシエチル）ピロリジン A.（2SR,3SR,4RS）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジ
フェニルメチル−３−［２−メトキシフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 500mg（1.29mmol）の（2SR,3SR,4RS）−Ｎ−１−フェニ
ルメチル−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４−
（２−ヒドキシエチル）ピロリジンの溶液を60mlのジク
ロロエタンに溶解し、176mg（1.29mmol）のアニスアル
デヒドで処理した。この溶液に384mg（1.81mmol）のナ
トリウム トリアセトキシボロヒドリドを添加し、反応
混合物を一夜攪拌した。反応混合物を20mlの炭酸水素塩
飽和水溶液および塩化メチレンの添加により反応停止し
た。有機相でブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸
発させた。得られた油をシリカゲル上でCH₂Cl₂:MeOH:NH
₄OH;97:2:1によりクロマトグラフィー処理して、500mg
の純粋な生成物を得た。蒸発後の残渣をメタノール（溶
解度を改善するために数滴の塩化メチレンを含有）に再
溶解し、メタノール中のHCl（ｇ）で処理した。反応混
合物を蒸発させ、メタノールに再溶解し、次いで混濁形
成が開始するのに十分なエーテルを添加することにより
ジ塩酸塩が単離された。2-3時間の攪拌後に沈殿を濾過
し、上記表題の生成物475mg（63％）をジ塩酸塩として
得た。

質量スペクトルm/e339（ｐ−C₆H₅）₂CH−）,121,91。

IR（CHCl₃）2895,2835,1600,1448cm^-1。

B.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドキシエチル）ピロリジン ジ塩酸塩としての上記生成物34mg（0.587mmol）の、メ
タノール50ml中における溶液を、36mgの炭素上10％パラ
ジウムおよび10mlのHClガス飽和メタノールを入れたパ
ルびんに添加した。混合物を45psi（約3.2kg/cm²）の水
素圧下に置き、一夜（16時間）水素化した。反応混合物
を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を炭酸水素塩飽和
水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理（CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH;9
4:5:1で溶離）して、70mgの清浄な生成物を得た。ジ塩
酸塩をエーテルメタノール（5:1）中で調製し、反応混
合物の直接濾過により単離した。¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ157.5,143.5,143,129.5,12
8.7,128.7,128.3,128.1,128.0,126.4,120.4,110.1,64.
6,64.3,61.6,55.2,51.8,51.2,46.2,42.5,37.4ppm; 質量スペクトルm/e417（p⁺l）,37,328,249。

実施例11 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエタン）フェニル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジ
ン A.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−アミ
ノ−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 1.0g（2.59mmol）の（2SR,3SR,4RS）−Ｎ−１−フェニ
ルメチル−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４−
（２−ヒドキシエチル）ピロリジンの溶液を50mlのメタ
ノールに溶解し、75mlのHCl−メタノール、および100mg
の炭素上10％パラジウムで処理した。混合物を250mlの
パルびん中で45psi（約3.2kg/cm²）の水素圧下に16時間
置いた。反応物をセライトにより濾過し、蒸発させて白
色ペーストを得た。残渣を100mlのエーテルで処理し、
固体を１時間顆粒化した。960g（100％）の目的生成物
をジ塩酸塩として得た。¹³ C NMR（D₂O,62.9MHz）δ141.6,140.0,13.9,132.7,13
1.6,130.1,65.2,62.3,58.1,51.1,44.4,35.8ppm. B.（2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−５−（1,1−ジメチルエタン）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 上記化合物の遊離塩基（81mg,0.273mmol）を25mlのジク
ロロエタンに溶解し、53mg（0.273mmol）の２−メトキ
シ−５−（1,1−ジメチルエタン）ベンズアルデヒドで
処理した。次いで、混合物を87mg（0.410mmol）のナト
リウム トリアセトキシボロヒドリドで処理し、反応物
を16-18時間攪拌した。反応混合物に20mlの炭酸水素塩
飽和水溶液を添加し、有機相を分離し、飽和ブライン水
溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリ
カゲル上でCH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH;94:5:1により溶離してク
ロマトグラフィー処理し、57mgの目的物質を得た。ジ塩
酸塩をエーテル−メタノール（5:1）中で調製した。こ
の塩はメタノール−エーテル（1:20）中で16時間、再結
晶−顆粒化することにより単離された。これにより目的
とするジ塩酸塩45mgを得た。

遊離塩基 ¹³C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.2,
143.7,143.1,142.9,128.6,128.5,128.2,127.3,127.1,12
6.4,126.3,124.7,109.6,64.8,64.7,61.5,55.2,51.6,51.
2,47.5,42.7,37.3,34.0,31.5ppm. 実施例12-16の表題の化合物が、実施例11Bに記載の方法
により製造された。

実施例12 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジ
ン¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.7,143.6,142.6,142.2,
129.7,128.7,128.7,128.0,127.8,126.6,126.5,122.,12
0.4,110.4,64.6,64.1,61.2,55.5,51.9,51.0,45.8,42.1,
37.5ppm. IR（CHCl₃）λ3332（br）,1598,188,1449,1254cm^-1（b
r）． 実施例13 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.8,143.6,14.7,129.9,1
29.2,128.7,128.0,127.8,127.6,126.6,126.5,125.1,11
1.2,64.5,64.3,61.2,55.4,51.9,51.0,46.0,42.2,37.5pp
m. IR（CHCl₃）λ3338（br）,2923,1598,1480,1450cm^-1. 実施例14 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（１メチルエタン）フェニルメチルア
ミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.5,143.7,1431,143.1,1
40.6,128.6,128.6,128.2,128.1,127.9,127.6,126.5,12
6.4,125.5,110.064.6,61.5,55.2,51.6,51.1,47.1,42.5,
37.3,33.2,24.2,24.1ppm. 実施例15 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（１−メチルプロパン）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.5,143.7,143.1,139.4,
128.6,128.6,128.5,128.2,127.9,126.4,126.3,126.2,12
6.2,110.0,64.7,64.6,64.5,61.5,55.2,51.6,51.1,47.1,
47.0,42.0,42.6,40.7,37.4,31.3,31.2,22.0,21.9,12.2p
pm. 実施例16 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−トリフルオロメトキシ−５−（１−ジメチルエタン）
フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチ
ル）ピロリジン¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ149.7,145.0,143.6,142.7,
131.8,128.8,128.7,128.1,127.8,127.4,126.6,125.1,12
0.0,64.7,64.6,61.4,52.1,51.0,45.9,42.4,37.4,34.5,3
1.4ppm. 実施例17-19の表題の化合物が、実施例11Bに記載の方法
により製造された。

実施例17 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.43-7.14（m,10H）,6.62
（s,1H）,6.60（s,1H）,4.24-4.20（d,1H,J＝9.8Hz）,
3.95-3.89（dd,1H,J＝9.8Hz,J＝5.4Hz）,3.71（s,3H）,
3.59-3.47（m,4H）,3.28-3.21（dd,1H,J＝10.1Hz,J＝8.
3Hz）,2.94-2.90（t,1H,J＝4.9Hz）,2.66（br.s）,2.53
-2.46（dd,1H,J＝10.2Hz）,2.23（s,3H）,2.14（s3H）,
2.11-2.06（obsc.m,1H）,1.66-1.58（dd,1H,J＝13.0Hz,
J＝6.5Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.3,143.6,14.9,136.2,1
31.1,128.7,128.6,128.2,127.9,126.5,126.4,124.8,11
2.0,64.6,64.5,61.4,55.3,51.4,51.1,46.3,42.3,37.4,2
0.0,18.6ppm. HRMS C₂₉H₃₆N₂O₂につき計算値:444.2777。実測値:444.2
7856。

実施例18 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.47-7.03（m,13H）,6.90-6.
87（d,1H,J＝7.5Hz）,4.23-4.19（d,1H,J＝10.6Hz）,3.
91-3.85（dd,1H,J＝10.6Hz,J＝5.1Hz）,3.72-3.66（d,1
H,J＝14.4Hz）,3.61-3.52（m,3H）,3.34-3.27（t,1H,J
＝9.7Hz）,2.83-2.79（t,1H,J＝4.7Hz）,2.55-2.47（d
d,1H,J＝9.8Hz,J＝6.7Hz）,2.24-2.17（m,1H）,21-1.8
（br.s）,1.67-1.59（dd,2H,J＝13.4Hz,J＝6.7Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ147.1,143.6,142.7,132.6,
129.8,128.8,128.3,128.0,127.9,126.8,126.6,126.6,12
0.3,64.7,63.6,61.3,52.1,51.1,44.5,41.9,37.5ppm. IR（CHCl₃）λ2918,1598,1482,1449,1244,1163,904c
m^-1. HRMS FAB（ｐ＋１）C₂₇H₂₉N₂O₂F₃につき計算値:471.225
9。実測値:471.2299。

実施例19 （2SR,3SR,4SR）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メチル−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.40-7.01（m,13H）,4.19-4.
16（d,1H,J＝10.6Hz）,3.93-3.87（dd,1H,J＝10.6Hz）,
3.93-3.87（dd,1H,J＝10.6Hz,J＝5.2Hz）,3.66-3.60
（m,3H）,3.34-3.26（dd,2H,J＝9.9Hz,J＝7.2Hz）,2.95
-2.91（dd,1H,J＝5.0Hz,J＝3.8Hz）,2.56-2.50（dd,1H,
J＝10.1Hz,J＝6.8Hz）,2.28-2.23（m,1H）,2.07（s,3
H）,1.91（br.s）,1.75-1.65（m,2H）,1.30（s,9H）pp
m.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ148.6,143,7,142.7,137.5,
133.3,129.9,128.7,128.7,128.0,127.9,126.5,125.8,12
3.8,65.0,64.9,61.4,52.0,51.2,49.9,42.2,37.5,34.3,3
1.418.2ppm. IR（CHCl₃）λ3686,2946,1599,1449,904cm^-1. HRMS C₃₁H₄₀N₂Oにつき計算値:456.31405。実測値:456.3
134。

実施例20 （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）
メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン 表題の化合物が実施例3Dおよび3Eの場合と同様な方法に
より製造された。

元素分析値:C₂₉H₃₄N₂O・2HCl・H₂Oにつき計算値:C;67.3
0,H;7.40,N;5.41。実測値:C;66.96,H;7.16,N;5.18。

実施例21 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−アミノ
−３−（２−ヒドキシエチル）ピロリジンの分割 （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４
−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 0.750g（2.53mmol）の（2SR,3SR,RS）−２−ジフェニル
メチル−３−アミノ−３−（２−ヒドキシエチル）ピロ
リジン、および0.978g（2.53mmol）のジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−酒石酸（非天然）の溶液を、77mlのメタノール
中において加熱しながら調製した。この溶液を大気圧下
での蒸留により25mlに濃縮し、室温に18時間放置した。
この時点で結晶化が開始した。混合物をさらに（加熱に
より）20mlに濃縮し、次いで放冷した。

１時間後に混合物を濾過し、下記の旋光度をもつ塩210m
gを得た。［α］_D ²⁰＝＋85.33°（ｃ＝0.3g/100ml）。
この物質を別個に保存した。母液を18時間放置すると、
さらに結晶化が起こった。この固体を5mlのメタノール
および25mlのエーテルで洗浄して、520mgの淡黄色固体
を得た｛［α］_D ²⁰＝＋23.89°（ｃ＝0.38g/100ml,MeO
H）｝。この物質を熱メタノール（30ml）に溶解し、20m
lの容量に濃縮し、溶液を室温に放置することにより再
結晶した。480mgの淡黄色結晶を得た｛融点＝163−164
℃；［α］_D ²⁰＝＋20.56°（ｃ＝0.32g/100ml,MeO
H）｝。単結晶としてのこの酒石酸塩をＸ線回折試験す
ることにより、上記（2S,3S,4R）立体化学性が確認され
た。

上記の塩438mg（0.64mmol）の、塩化メチレン50ml中に
おける溶液を、10mlの25％NaOH水溶液で処理した。混合
物を攪拌し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で蒸発させた（190mg）。残渣の
一部を旋光度測定のためにメタノールに溶解した。
［α］_D ²⁰＝81.15°（ｃ＝0.33g/100ml）。

実施例22-24の表題の化合物が、実施例11Bに記載の方法
に従って、鏡像異性体として純粋な（2S,3S,4R）−２−
ジフェニルメチル−３−アミノ−４−（２−ヒドキシエ
チル）ピロリジン（上記に従って製造）を用いて製造さ
れた。

実施例22 （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［２−メト
キシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン・ジ塩酸
塩¹ H NMR（D₂O,250MHz）δ7.40-7.26（m,11H）,6.92-6.90
（d,1H,J＝1.9Hz）,6.82-6.78（d,1H,J＝8.6Hz,5.02-4.
95（dd,1H,J＝12.5Hz,J＝5.7Hz）,4.51-4.47（d,1H,J＝
12.4Hz）,4.17-4.01（q,2H,J＝13.4Hz）,3.91-3.89（b
r.d,1H,J＝5.7Hz）,3.87-3.78（dd,1H,J＝12.7Hz,J＝8.
1Hz）,3.66-3.50（obsc.m,2H）,3.59（s,3H）,3.24-3.1
6（dd,1H,J＝12.8Hz）,2.97-2.76（m,2H）,1.88-1.83
（m,2H）,1.18-1.15（dd,6H,J＝6.9Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.5,143.7,143.0,140.6,
128.7,128.6,128.2,128.1,127.9,127.6,126.5,126.4,12
5.5,109.9,64.7,64.6,61.4,5.2,51.6,51.1,47.1,42.5,3
7.4,33.2,24.3,24.2ppm. ［α］_D ²⁰＝‐17.53°（ｃ＝0.3g/100ml;MeOH） 実施例23 （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン 元素分析値:C₂₉H₃₆N₂O₂・2HCl・0.75H₂Oにつき計算値:
C;65.59,H;7.50,N;5.28。実測値:C;65.52,H;7.52,N;5.2
0。

［α］_D ²⁰＝−12.58°（ｃ＝0.76g/100ml;メタノー
ル）。

実施例24 （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−５−（1,1−ジメチルエチルフェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン HRMS C₃₁H₄₀N₂O₂につき計算値:472.3080。実測値:472.3
0901。

実施例25 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−メチルカルボキシルピロリジン A.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノ］−４−カルボメトキシメ
チルピロリジン 実施例1Eで製造した中間体、（2SR,3SR,4RS）−1N−フ
ェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４
−カルボメトキシメチルピロリジン（606mg,1.46mmol）
の、ジクロロエタン100ml中における溶液を、261mg（1.
46mmol）の２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアル
デヒドおよび465mg（2.19mmol）のナトリウム トリア
セトキシボロヒドリドで処理した。反応混合物を18時間
攪拌し、次いで飽和水素化ホウ素ナトリウム水溶液によ
り反応を停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣をシリゲル上でヘキサン中の10％酢酸エチルに
より溶離してクロマトブラフィー処理し、615mg（62
％）の油を得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.66-7.63（d,2H,J＝1.2H
z）,7.42-7.39（d,1H,J＝7.2Hz）,7.31-7.08（m,12H）,
6.97-6.96（d,1H,J＝2.3Hz）,6.81-6.79（d,1H,J＝8.4H
z）,4.30-4.28（d,1H,J＝7.1Hz）,3.82（s,3H）,3.75-
3.68（2H,m）,3.59（s,3H）,3.44-3.35（t,2H,J＝12.9H
z）,3.17-3.12（dd,1H,J＝9.7Hz,J＝6.4Hz）,3.06-3.02
（d,1H,J＝12.7Hz）,2.94-2.85（m,2H）,2.56-2.50（d
d,1H,J＝14.5Hz,J＝4.1Hz）,2.24-2.16（m,1H）,2.16-
2.08（dd,1H,J＝14.5Hz,J＝9.2Hz）,1.98-1.92（dd,1H,
J＝9.6Hz,J＝8.2Hz）,1.56（br.s）,1.30-1.28（d,6H,J
＝6.9Hz）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,75.5MHz）δ173.2,155.5,144.2,143.4,
140.8,140.0,129.7,128.8,128.6,128.5,128.3,128.0,12
6.6,126.4,125.9,125.5,110.1,70.0,66.1,61.9,57.8,5
5.3,52.9,51.4,48.0,40.0,37.6,33.4,24.4ppm. B.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−カルボメトキシチルピロリジン 工程Ａで製造した化合物の試料（211mg,0.366mmol）を3
0mlのメタノール（MeOH）および30mlのHClg-MeOHに溶解
し、36mgの炭素上10％パラジウム（Pd/c）で処理した。
混合物を50psi（約3.5kg/cm²）の水素圧下に３時間置い
た。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、
MeOHで洗浄し、濾液をストリッピングしてガラス状物と
なした。残渣をエーテルで摩砕処理したところ、205mg
（100％）の表題化合物が塩酸塩として得られた。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ7.50-7.29（m,11H）,6.98（s,1
H）,6.88-6.82（d,1H,J＝7.9Hz）,5.11-5.03（dd,1H,J
＝14.3Hz,J＝7.1Hz）,4.8-4.7（obsc.,1H）,4.57-4.53
（d,1H,J＝13.6Hz）,4.22-4.08（q,2H,14.2Hz）,4.01-
3.87（m,2H）,3.73（s,3H）,3.66（s,3H）,3.61-3.51
（m,1H）,3.36-3.19（m,2H）,2.91-2.73（m,2H）,1.21
−1.18（d,6H,J＝6.9Hz）ppm. C.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−メチルカルボキシルピロリジン 上記工程（工程Ｂ）からの生成物（219mg,0.391mmol）
を20mlの水およびTHF（1:1）に装入し、99mg（2.4mmo
l）の水酸化リチウム−１水和物で処理した。混濁した
反応混合物を６時間攪拌した。混合物を1N塩酸でpH6.9
に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトブラフィー処理（濃度勾配：塩化メチレン中の
10％−20％−50％MeOH）し、40mgの目的物質を得た。

質量スペクトル（FAB）:473（ｐ＋１）。

HRMS C₃₀H₃₇N₂O₃につき計算値（ｍ＋１）:473.28041。
実測値:473.2811。

実施例26 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチ
ル）ピロリジン A.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル
アミド）−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチ
ル）ピロリジン 実施例3Aで製造した化合物、（2SR,3SR,4RS）−1N−フ
ェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−（1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミド）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン（417mg,0.857mmol）を、35％
水素化カリウム（鉱油中）108mg（0.942mmol）の、THF4
0ml中における溶液（０℃に保持）に添加した。反応混
合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで221mg（2.05mmo
l）のジメチルカルバモイルクロリドで処理した。反応
混合物を室温にまで昇温させ、18時間攪拌した。反応混
合物を40mlの水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有
機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の30％酢酸エチル
により溶離してクロマトブラフィー処理し、328mgの上
記表題生成物を得た。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.4,155.3,1432,142.6,1
39.4,130.0,129.0,128.7,128.5128.3,128.2,128.0,126.
7,126.6,126.0,79.2,68.9,64.1,61.8,58.4,57.9,53.5,4
1.2,36.3,35.7,32.6,31.5,28.4ppm. B.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−アミ
ノ−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチル）ピ
ロリジン 250mlのパルびんに、10mlのメタノール、30mgの炭素上1
0％パラジウム、および（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニル
メチル−２−ジフェニルメチル−３−（1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミド）−４−（２−ジメチルアミ
ノカルバモイルエチル）ピロリジン310mg（0.55mmol）
の、メタノール10ml中における溶液を装填した。予めHC
lガスで飽和したメタノール15mlで混合物を処理した。5
0psi（約3.5kg/cm²）の水素圧で水添分解を開始し、こ
の圧力に18時間保持した。次いで反応混合物をセライト
（登録商標）により濾過し、真空中で蒸発させた。残渣
を塩化メチレンと20％水酸化ナトリウム水溶液との間で
分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させた。残渣をそのまま次の工程に用
いた。¹ H NMR（CDCl₃,250MHz）δ7.3-7.13（m,10H）,4.11-4.0
1（m,3H）,3.68-3.62（dd,1H,J＝11.0Hz,J＝4.9Hz）,3.
32-3.25（dd,1H,J＝9.8Hz,J＝7.2Hz）,3.00-2.97（dd,1
H,J＝4.8Hz,J＝2.1Hz）,2.87（s,3H）,2.82（s,3H）,2.
45-2.38（dd,1H,J＝9.9Hz,J＝6.9Hz）,1.90-1.68（m,2
H）ppm.¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ156.6,143,6,142.3,128.9,
128.7,127.9,127.8,126.7,126.5,65.9,64.1,57.8,52.4,
51.6 46.2,36.4,35.8,33.4ppm. C.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［２
−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
ミノ］−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチ
ル）ピロリジン 100mg（0.272mmol）［（（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェ
ニルメチル−３−アミノ−４−（２−ジメチルアミノカ
ルバモイルエチル）ピロリジン］の、ジクロロエタン25
ml中における溶液を、48mg（0.272mmol）の２−メトキ
シ−５−イソプロピルベンズアルデヒドおよび81mg（0.
381mmol）のナトリウム トリアセトキシボロヒドリド
で処理した。反応混合物を18時間攪拌し、次いで15mlの
炭酸水素ナトリウム水溶液により反応停止した。反応混
合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で97/2
/1（塩化メチレン／メタノール／アンモニア）により溶
離してクロマトブラフィー処理し、89mg（62％）の表題
化合物を得た。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ156.6,155.6,144.0,142.7,
140.5,128.7,128.5,127.9,126.4,125.4,109.9,65.6,64.
2,63.9,55.2,51.8,51.6,46.9,42.3,36.4,35.8,34.0,33.
2,24.4,24.2ppm. 元素分析値:C₃₃H₄₃N₃O₃・HCl・1.5H₂Oにつき計算値:C;6
2.95,H;7.68,N;6.67。実測値:C;63.18,H;7.44,N;6.59。

実施例27 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［２−
メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチル
アミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン A.（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニルメチル−２−ジフェ
ニルメチル−３−（1,1−ジメチルエトキシカルボニア
ミド）−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン 実施例3Aで製造した化合物、（2SR,3SR,4RS）−1N−フ
ェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−（1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミド）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン（405mg,0.83mmol）を、284mg
（2.0mmol）のヨウ化メチルを含有する35％水素化カリ
ウム（鉱油中）105mg（0.92mmol）の、THF8ml中におけ
る溶液（０℃に保持）に添加した。反応混合物を18時間
攪拌し、その間に室温にまで昇温させた。この時点で沈
殿を含有する反応混合物を10mlの水で処理し、塩化メチ
レンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾
燥させ、蒸発させた。残渣をシルカゲル上で、まず98:
1:1（塩化メチレン：メタノール：アンモニア）、次い
で94:5:1により溶離してクロマトブラフィー処理し、37
5mgの上記表題化合物を得た。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.1,143.4,142.9,139.5,
129.7,128.6,128.5,128.3,128.1,128.0,126.6,126.5,12
5.9,70.9,68.7,61.6,58.4,58.2,58.0,53.8,40.7,32.2,2
8.3ppm. B.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−アミ
ノ−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン 250mlのパルびんに、10mlのメタノール、30mgの炭素上1
0％パラジウム、および（2SR,3SR,4RS）−1N−フェニル
メチル−２−ジフェニルメチル−３−（1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミド）−４−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン375mg（0.55mmol）の、メタノール10ml
中における溶液を装填した。予めHClガスで飽和したメ
タノール25mlで混合物を処理した。50psi（約3.5kg/c
m²）の水素圧で水添分解を開始し、この圧力に18時間保
持した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）によ
り濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を塩化メチレンと
20％水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させた。残渣（213mg）をそのまま次の工程に用いた。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ143.7,142.4,128.8,128.7,
128.6,127.9,127.8,126.6,126.4,71.4,65.8,58.6,57.9,
52.5,51.5,46.1,33.9ppm. C.（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン 109mg（0.35mmol）［（2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニル
メチル−３−アミノ−４−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン］の、ジクロロエタン35ml中における溶液を、63
mg（0.35mmol）の２−メトキシ−５−イソプロピルベン
ズアルデヒドおよび104mg（0.49mmol）のナトリウム
トリアセトキシボロヒドリドで処理した。反応混合物を
18時間攪拌し、次いで30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液により反応停止した。反応混合物を塩化メチレンで
抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で97/2/1（塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア）により溶離してクロマトブラフ
ィー処理し、102mg（62％）の表題化合物を得た。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.5,143.9,142.7,140.5,
128.6,128.5,128.0,127.9,127.9,126.4,125.3,109.9,7
1.3,65.4,63.7,58.5,55.2,51.5,51.3,46.9,42.0,34.5,3
3.224.3,24.2ppm. 実施例28 （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［２−
メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン 表題の化合物が実施例27の方法に従って製造された。¹³ C NMR（CDCl₃,62.9MHz）δ155.3,144.1,142.8,142.7,
128.6,128.5,128.0,127.7,127.2,126.3,124.4,109.5,7
1.3,65.5,64.0,58.5,55.1,51.7,51.5,47.4,42.2,34.6,3
4.0,31.5ppm.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式の化合物： ｛式中のR¹は、水素、（C₁−C₆）直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル、炭素原子の１つが所望により窒素、酸素もしく
   はイオウにより置換されていてもよい（C₃−C₇）シクロ
   アルキル；フェニル、ビフェニル、インダニルおよびナ
   フチルから選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリ
   ジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
   ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキ
   ノリルから選ばれるヘテロアリール；フェニル（C₂−
   C₆）アルキル、ベンゾヒドリルおよびベンジルより選ば
   れ；これらにおいてアリール基およびヘテロアリール
   基、ならびにベンジル、フェニル（C₂−C₆）アルキルお
   よびベンゾヒドリルのフェニル部分はそれぞれ所望によ
   り、ハロ、ニトロ、（C₁−C₆）アルキル（所望により1-
   3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、（C₁
   −C₆）アルコキシ、アミノ、トリハロアルコキシ、（C₁
   −C₆）アルキルアミノ、 から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個以上により
   置換されていてもよく；かつベンゾヒドリルのフェニル
   部分の１つは所望により、ナフチル、チエニル、フリル
   もしくはピリジルにより置換されていてもよく； R³は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
   インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
   ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
   ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
   ばれるヘテロアリール；炭素原子の１つが所望により窒
   素、酸素もしくはイオウにより置換されていてもよい、
   3-7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；これ
   らにおいてアリール基およびヘテロアリール基はそれぞ
   れ所望により１個もしくは２個以上の置換基により置換
   されていてもよく、かつ（C₃−C₇）シクロアルキルは所
   望により１個もしくは２個の置換基により置換されてい
   てもよく、それらの置換基はそれぞれハロ、ニトロ、
   （C₁−C₆）アルキル（所望により1-3個のフッ素原子に
   より置換されていてもよい）、（C₁−C₆）アルコキシ、
   アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ、 から別個に選ばれ； R⁵およびR⁶のうち一方は水素であり、他方はヒドロキシ
   メチル、水素、（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アシル
   オキシ−（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アルコキシメ
   チルおよびベンジルオキシメチルから選ばれ； R⁷およびR⁸は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェニ
   ルから別個に選ばれ； R⁹はメチル、ヒドロキシメチル、 R¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂−,R¹⁶OCO₂CH₂−，（C₁−C₄）アルキル−
   CO₂CH₂−，−CONR¹⁷R¹⁸,R¹⁷R¹⁸NCO₂−,R^{1 ∂}OCO₂−,C₆H₅
   CH₂CO₂CH₂−,C₆H₅CO₂CH₂−，（C₁−C₄）アルキル−CH
   （OH）−,C₆H₅CH（OH）−,C₆H₅CH₂CH（OH）−,CH₂ハロ,
   R²⁰SO₂OCH₂,−CO₂R¹⁶およびR²¹CO₂− から選ばれ； R¹⁰およびR¹¹は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェ
   ニルから別個に選ばれ； R¹²は、水素、ベンジル、もしくは次式の基であり： ［式中のｍは0-12の整数であり、（CH₂）ｍの炭素−炭
   素単結合はいずれも所望により炭素−炭素二重もしくは
   三重結合により置換されていてもよく、かつ（CH₂）ｍ
   の炭素原子はいずれも所望によりR²³により置換されて
   いてもよい（上記の式において（CH₂）ｍの水平な線と
   交差するR²³へ向けた線により示される）］； R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹およびR
   ²⁴は、水素、（C₁−C₃）アルキルおよびフェニルから別
   個に選ばれ； R²²およびR²³は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カ
   ルボキシ、カルボキシ（C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）
   アルキルアミノ、ジー（C₁−C₆）アルキルアミノ、（C₁
   −C₆）アルコキシ、（C1−C6）− （C₁−C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子の１
   つが所望により窒素、酸素もしくはイオウにより置換さ
   れていてもよい（C₃−C₇）シクロアルキル；フェニルお
   よびナフチルから選ばれるアリール；インダニル、チエ
   ニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
   ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、
   テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリー
   ル；フェニル−（C₂−C₆）アルキル、ベンゾヒドリルお
   よびベンジルより別個に選ばれ；これらにおいてアリー
   ル基およびヘテロアリール基、ならびにベンジル、フェ
   ニル−（C₂−C₆）アルキルおよびベンゾヒドリルのフェ
   ニル部分はそれぞれ所望により、ハロ、ニトロ、（C₁−
   C₆）アルキル（所望により1-3個のフッ素原子により置
   換されていてもよい）、（C₁−C₆）アルコキシ（所望に
   より1-3個のフッ素原子により置換されていてもよ
   い）、アミノ、（C₁−C₆）アルキルアミノ、 から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個により置換
   されていてもよく；かつベンゾヒドリルのフェニル部分
   の１つは所望により、ナフチル、チエニル、フリルもし
   くはピリジルにより置換されていてもよく； またはR⁹は、それが結合している炭素、ピロリジン環の
   窒素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵およびR⁶が結
   合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成し；
   ただしR⁹がそれの結合している炭素、ピロリジン環の窒
   素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵およびR⁶が結合
   している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成する場
   合；ただしR⁹がそれの結合している炭素、ピロリジン環
   の窒素、R⁷が結合している炭素、ならびR⁵およびR⁶が結
   合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成する
   （従ってブリッジヘッド窒素を含む二環式構造体を形成
   する）場合、R¹²は存在しないか、もしくはR¹²が存在し
   て第２ピロリジン環の窒素は正に帯電している｝； またはこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】R¹がベンゾヒドリルである、請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
3. 【請求項３】化合物が下記よりなる群から選ばれる、請
   求の範囲第１項に記載の化合物：（1SR,2SR,3SR、4RS）
   −１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メト
   キシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
   タン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［（２−メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチ
   ル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
   タン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
   フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）
   フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メ
   チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロピ
   ル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプ
   タン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３−
   ［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ
   ［2.2.1］ヘプタン； （1SR,2SR,3RS,4RS）−１−アザ−２−フェニル−３−
   ［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
   ル）メチルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （2SR,3SR,4RS）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフ
   ェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチル
   アミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
   ロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）
   メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
   ジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
   ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
   ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチ
   ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
   ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミノ］−
   ４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（１−メチル−１−プロピル）フェニ
   ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
   ロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −トリフルオロメトキシ−５−（1,1−ジメチルエチ
   ル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシ
   エチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−クロロフェニル（メチルアミノ］−４
   −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［２−メトキシ
   フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
   ル）ピロリジン； （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
   トキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−４
   −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メチルアミノ］
   −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
   ミノ］−４−（カルボメトキシメチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
   ミノ］−４−（カルボキシメチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メチルア
   ミノ］−４−（２−ジメチルアミノカルバモイルエチ
   ル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４
   −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
   トキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチ
   ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
   ン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）
   メチルアミノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジ
   ン； （2S,3S,4R）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
   トキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］
   −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メトキシ−５−メチルエチル）フェニル）メチルアミ
   ノ］−４−（２−メトキシエチル）ピロリジン； （2SR,3SR,4RS）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
   −メチル−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メ
   チルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
   ン； （1SR,2SR,3SR,4RS）−１−アザ−２−ジフェニルメチ
   ル−３−［２−メトキシ−4,5−ジメチルフェニル）メ
   チルアミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプタン； （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［（２−メトキ
   シ−５−（1,1−ジメチルエチル）フェニル）メチルア
   ミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；お
   よび （2SR,3SR,4RS）−２−フェニル−３−［（２−メトキ
   シ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミ
   ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
4. 【請求項４】R¹がジフェニルメチルであり、R³がフェニ
   ルまたはインダニルから選ばれるアリールであり、それ
   らにおいてアリール基はそれぞれ所望により１、２また
   は３個の置換基によって置換されていてもよく、R⁵、
   R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰およびR¹¹がそれぞれ水素であり、R⁹が
   ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−CO₂R¹⁶、−CONR
   ¹⁷R¹⁸、R¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂−、R¹⁶OCO₂CH₂−、（C₁−C₄）ア
   ルキル−CO₂CH₂−、C₆H₅CH₂CO₂CH₂−、−CH₂ハロ、およ
   びR²⁰SO₂OCH₂−であり、かつR¹²が水素またはベンジル
   である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹がフェニルであり、R³がフェニルまたは
   インダニルから選ばれるアリールであり、それらにおい
   てアリール基はそれぞれ所望により１、２または３個の
   置換基によって置換されていてもよく、R⁵、R⁶、R⁷、
   R⁸、R¹⁰およびR¹¹がそれぞれ水素であり、R⁹がヒドロキ
   シメチル、メトキシメチル、−CO₂R¹⁸、−CONR¹⁷R¹⁸、R
   ¹⁴R¹⁵NCO₂CH₂CH₂−、R¹⁶OCO₂CH₂−、（C₁−C₄）アルキ
   ル−CO₂CH₂−、−CH₂ハロ、R²⁰SO₂OCH−であり、かつR
   ¹²が水素またはベンジルである、請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】R¹がジフェニルメチルであり、R³がフェニ
   ルまたはインダニルから選ばれるアリールであり、それ
   らにおいてアリール基はそれぞれ所望により１、２また
   は３個の置換基によって置換されていてもよく、R⁵、
   R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹およびR¹³がそれぞれ水素であ
   り、かつR⁹がそれの結合している炭素、ピロリジン環の
   窒素、R⁷が結合している炭素、ならびにR⁵およびR⁶が結
   合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成し、
   従ってブリッジヘッド窒素を含む二環式構造体を形成す
   る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】哺乳動物において、炎症性疾患、不安、大
   腸（結腸）炎、うつ病または気分変調性障害、精神病、
   痛み、胃食道逆流病、アレルギー、慢性閉塞性気道疾
   患、過敏性障害、血管痙攣性疾患、線維化病およぴ膠原
   病、交感神経反射性ジストロフィー、嗜癖障害、ストレ
   ス関連身体障害、抹消神経細胞障害、神経痛、神経病理
   学的障害、免疫の増強または抑制に関連する障害、なら
   びにリウマチ病よりなる群から選ばれる症状を治療また
   は予防するための薬剤組成物であって、これらの症状を
   治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または
   その薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容し
   うるキャリヤーを含む薬剤組成物。
8. 【請求項８】哺乳動物においてＰ物質の作用と拮抗させ
   るための薬剤組成物であって、Ｐ物質と拮抗するのに有
   効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる
   塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤
   組成物。
9. 【請求項９】哺乳動物において、Ｐ物質により仲介され
   る神経伝達を低下させることによってその治療または予
   防が影響または促進される症状を治療または予防するた
   めの薬剤組成物であって、Ｐ物質のレセプター部位にお
   いてＰ物質の作用と拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合
   物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的
   に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。
10. 【請求項１０】哺乳動物において、Ｐ物質により仲介さ
    れる神経伝達を低下させることによってその治療または
    予防が影響または促進される症状を治療または予防する
    ための薬剤組成物であって、該障害を治療または予防す
    るのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許
    容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを
    含む薬剤組成物。
11. 【請求項１１】次式の化合物： （式中のR¹は式Ｉに関して定めたものであり、ｔ−Boc
    はｔ−ブチルジカーボネートである）。
12. 【請求項１２】次式の化合物： ｛式中のＲは、水素、（C₁−C₄）アルキル、フェニル、
    ベンジル、Ｏ−（C₁−C₄）アルキル、Ｏ−フェニル、お
    よびＯ−ベンジルから選ばれ； R₁は、水素、（C₁−C₆）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
    炭素原子の１つが所望により窒素、酸素もしくはイオウ
    により置換されていてもよい（C₃−C₇）シクロアルキ
    ル；フェニル、ビフェニル、インダニルおよびナフチル
    から選ばれるアリール；チエニル、フリル、ピリジル、
    チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリル
    から選ばれるヘテロアリール；フェニル（C₂−C₆）アル
    キル、ベンゾヒドリルおよびベンジルより選ばれ；これ
    らにおいてアリール基およびヘテロアリール基、ならび
    にベンジル、フェニル（C₂−C₆）アルキルおよびベンゾ
    ヒドリルのフェニル部分はそれぞれ所望により、ハロ、
    ニトロ、（C₁−C₆）アルキル（所望により1-3個のフッ
    素原子により置換されていてもよい）、（C₁−C₆）アル
    コキシ、アミノ、トリハロアルコキシ、（C₁−C₆）アル
    キルアミノ、 から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個以上により
    置換されていてもよく；かつベンゾヒドリルのフェニル
    部分の１つは所望により、ナフチル、チエニル、フリル
    もしくはピリジルにより置換されていてもよく；そして R³は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール；
    インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
    ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
    ル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選
    ばれるヘテロアリール；炭素原子の１つが所望により窒
    素、酸素もしくはイオウにより置換されていてもよい、
    3-7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；これ
    らにおいてアリール基およびヘテロアリール基はそれぞ
    れ所望により１個もしくは２個以上の置換基により置換
    されていてもよく、かつ（C₃−C₇）シクロアルキルは所
    望により１個もしくは２個の置換基により置換されてい
    てもよく、それらの置換基はそれぞれハロ、ニトロ、
    （C₁−C₆）アルキル（所望により1-3個のフッ素原子に
    より置換されていてもよい）、（C₁−C₆）アルコキシ、
    アミノ、フェニル、トリハロアルコキシ、 から別個に選ばれ； R¹³およびR²⁴は、水素、（C₁−C₄）アルキルおよびフェ
    ニルから別個に選ばれ； R⁵およびR⁶のうち一方は水素であり、他方はヒドロキシ
    メチル、水素、（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アシル
    オキシ−（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₈）アルコキシメ
    チルおよびベンジルオキシメチルから選ばれる）の製造
    方法であって： （ａ）次式の化合物： を水素ガスおよび炭素上パラジウムと反応させ； そして （ｂ）工程（ａ）から得た生成物をボラン−THF、ボラ
    ン−ジメチルスルフィドおよび水素化ジイソブチルアル
    ミニウムから選ばれる還元剤と反応させる ことよりなる方法。
13. 【請求項１３】還元剤がボラン−THFである、請求の範
    囲第12項に記載の方法。
14. 【請求項１４】式XIIIの化合物が （ａ）次式の化合物： （式中のＲ、R¹およびR³は請求の範囲第16項に定めたも
    のである）を塩基の存在下でアシル化剤と反応させ；そ
    して （ｂ）工程（ａ）から得たアシル化物を、約50−約110
    ℃の温度に加熱する ことにより得られる、請求の範囲第12項または第13項に
    記載の方法。
15. 【請求項１５】対応する次式の化合物： （式中のＲ、R¹およびR³は請求の範囲第12項に定めたも
    のである）を還元することよりなる、式IAの化合物を製
    造するための請求の範囲第12項に記載の方法。
16. 【請求項１６】式IVの化合物が対応する次式の化合物 （式中のＲおよびR¹は請求の範囲第12項に定めたもので
    ある）を式 （式中のR³は請求の範囲第12項に定めたものである）の
    化合物と反応させることにより得られる、請求の範囲第
    15項に記載の方法。
17. 【請求項１７】次式の化合物： （式中のＲ、R¹およびR³は請求の範囲第12項に定めたも
    のである）の製造方法であって： （ａ）対応する次式の化合物： （式中のR¹およびＲは請求の範囲第12項に定めたもので
    ある）を式 （式中のR³は請求の範囲第12項に定めたものである）の
    化合物と反応させて、次式の化合物： （式中のＲ、R¹およびR³は請求の範囲第12項に定めたも
    のである）となし；そして （ｂ）工程（ａ）において製造された式VII′のイミン
    を還元剤と反応させる ことよりなる方法。
18. 【請求項１８】工程（ａ）および（ｂ）を結合し、式VI
    I′のイミンをその場で形成して単離しない１工程法と
    して実施することよりなる、請求の範囲第17項に記載の
    方法。
19. 【請求項１９】次式の化合物： （式中のR¹およびR³は請求の範囲第12項に定めたもので
    ある）の製造方法であって、次式の化合物： （式中のR¹は請求の範囲第12項に定めたものである）を
    還元アミノ化することよりなる方法。
20. 【請求項２０】式IIAの化合物が対応する次式の化合
    物： （式中のR¹は請求の範囲第12項に定めたものである）を
    還元することにより得られる、請求の範囲第19項に記載
    の方法。
21. 【請求項２１】次式の化合物： （式中のR¹およびR³は請求の範囲第12項に定めたもので
    ある）を還元することよりなる、式ICの化合物を製造す
    るための請求の範囲第19項に記載の方法。
22. 【請求項２２】式XXの化合物が次式の化合物： （式中のR¹は請求の範囲第12項に定めたものである）を
    還元アミノ化することにより得られる、請求の範囲第21
    項に記載の方法。