【発明の詳細な説明】
アザノルホルナノ誘導体
効を有する本発明化合物はｐｍ拮抗薬である。また本発明は、それらのＰ物質で
いることは、当技術分野で十分に証明されている。たとえばＰ物質は、痛みの障
害および胃腸管疾轡、たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病などに（レゴリ（
Ｄ、Ｒｅｇｏｌｉ） 、“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃ１ｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃ
ｈｅ“、シフテリ（Ｆ、 ５ｉｃｕｔｅｒｉ）ら、エルセヒル・サイエンティフ
ィック・パブリッツ士−ズ、アムステルダム、 ｐ、８５−９５からはあまりに
も不安定である。これに対し本発明の非ペプチド系拮抗藁はこの欠点をもたず、
代謝の観点からみて上記１剤よりはるかに安定である。
から選ばれるヘテロアリール：フェニル（Ｃｚ Ｃａ）アルキル、ベンゾヒドリ
ルおよびベンジルより選ばれ、これらにおいてアリール基およびヘテロアリール
基、ならびにベンジル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよびベンゾヒドリル
のフェニル部分はそれぞれ所望により、ハロ、ニトロ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル
（所望により１−３個のフッ素原子により置換されていてもよ（す、（ＣＩ Ｃ
ａ）アルコキン、アミ八トリハロアルコキシ（たとえばトリフルオロメトキン）
、（ｃｌ−Ｃａ）アルキルアミノ、
から別個に選ばれる！換基１個もしくは２個以上により置換されていてもよく。
かつベンゾヒドリルのフェニル部分の１つは所望により、ナフチル、チェニル、
フリルもしくはピリジルにより置換されていてもよく。
Ｒ３は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、インダニル、チェニル
、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、インオキサ
シリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリー
ル、炭素原子の１つが所望により窒素、酸素もしくはイオウにより置換されてい
てもよい、３−７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり：これらにおいて
アリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ所望により１個もしくは２個以上
の置換基により置換されていてもよく、かつ（Ｃ，−Ｃ，）シクロアルキルは所
望により１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、それらの置換
基はそれぞれハロ、ニトロ、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル（所望により［−３個のフ
ッ素原子により置換されていてもよいＬ （Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、
フェニル、トリハロアルコキシ（たとえばトリフルオロメトキン）、から別個に
選ばれ。
Ｒ５およびＲ６のうち一方は水素であり、他方はヒドロキシメチル、水素、（Ｃ
＋−０３）アルキル、（ＣＩ−ＣＭ）アシルオキシ−（Ｃ＋ Ｃｓ）アルキル、
（Ｃ＋−Ｃｓ）アルコキシメチルおよびベンジルオキシメチルから選ばれ：Ｒ７
およびＲ８は、水素、（Ｃ＋ Ｃｓ）アルキルおよびフェニルから別個に選ばれ
。
Ｒ９はメチル、ヒドロキシメチル、
から選ばれ；
ＲｌＧおよびＲ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニルから別個に
選ばれ。
Ｒ１２は、水素、ペンシル、もしくは次式の基であり１式中のｎ】は０−１２の
整数であり、（ＣＩ−１２）、の炭素−炭素単結合はＬｌずれも所望により炭素
−炭素二重もしくは三重結合により置換されて（１てもよく、ｈ・つ（ＣＨ２）
−の炭素原子はいずれも所望によりＲ２３により置換されてＬｌてもよ０（上記
の式において（ＣＨ２）、への水平な線と交差するＲ２３へ向けた線により示さ
れる）１ 。
Ｒ１３、Ｒ”、Ｒｌｓ、 Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ２１およびＲ′４
は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニルから別個に選ばれ：Ｒ２′お
よびＲ１３は、水素、ヒドロキシ、７１０、アＥへカルボキシ、カルボキシ（Ｃ
，−ＣＭ）アルキル、（Ｃ＋−Ｃａ）アルキルアミ八シー（Ｃ，−Ｃ６）アルキ
ルアミノ、 （ＣＩ Ｃｓ）アルコキシ、 （Ｃ＋ Ｃ５）−（ＣＩ Ｃａ）直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素原子の１つ力１所望１こより窒素、酸素らしく
はイオウにより置換されていてもよい（Ｃ，−Ｃ７）シクロアルキルフェニルお
よびナフチルから選ばれるアリール、インダニル、チェニル、７１ノル、ピリジ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリール、フェニル−（
Ｃ２−Ｃｓ）アルキル、ベンゾヒドリルおよびヘンシルより別個１こ選ｉｆれ１
これらにおいてアリール基およびヘテロアリール基、ならびにペンシル、フェニ
ル−（Ｃ．−Ｃ６）アルキルおよびベンゾヒドリルのフェニル部分はそれぞれ所
望により、ハロ、ニトロ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル（所望により１−３個のフッ
素原子により置換されていてもよい）、（Ｃ＋ Ｃｓ）アルコキシ（所望により
１−３個のフッ素原子により置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、ア
ミノ、（Ｃ＋ Ｃ６）アルキルアミノ、
から別個に選ばれる置換基１個もしくは２個により置換されていてもよく，かつ
ベンゾヒドリルのフェニル部分の１つは所望により、ナフチル、チェニル、フリ
ルもしくはピリジルにより置換されていてもよく：またはＲ９は、それか結合し
ている炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ７が結合している炭素、ならびにＲ５およ
びＲ６が結合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成し．ただしＲ９が
それの結合している炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ７が結合している炭素、なら
びにＲ４およびＲ６が結合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を形成する
（従ってブリッジヘッド（ｂ ｒ ｉｄｇｅｈｅａｄ） 窒素を含む二環式構造
体を形成する）場合、Ｒ１２は存在しないか、もしくはＲ１７が存在して第２ピ
ロリジン環の窒素は正に帯電している。
２個のピーフリシン環を含む式■の化合物は、Ｒ”の存否に応じて上記の２構造
式のいずれかにより表すことができる
式中のＲは、水素、（ＣＩ Ｃ４）アルキル、フェニルまたはペンシルから選ば
れる。
本発明はまた、式ｒの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩に関するものであ
る。本発明の上記の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を調製するため
に用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち１理学的に許容しうるアニオン
を含む塩類、たとえば下記のものを形成する酸である・塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫化水素酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢
酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク
酸塩、マレイン駿塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、およびバモエート［すなわち１．１′−メチレン−ビス−（
２−ヒドロキシ−３−ナフトニート）］。
本発明はまた、次式の化合物に関するものである式中のＲ１は式Ｉに関して先に
定めたものであり、Ｌ−Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルである。
本明細書において用いる″ハロ′という語は、特に指示しない限すクロロ、フル
オロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書において用いる″アルキル″という語は、特に指示しない限り直鎖、分
枝鎖もしくは環状部分またはそれらの組み合わせを有する飽和１価の炭化水素基
を含む。
好ましい式■の化合物は、Ｒ１がベンゾヒドリルであるものである。
他の好ましい式Ｉの化合物は％Ｒ’がジフェニルメチルであり、Ｒ３がフェニル
またはインダニルから選ばれるアリールであり、それらにおいてアリール基はそ
れぞれ所望により１．２または３ｇ４の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５１１り６、ｐ？、Ｒ６、ＲＩＧおよびＲ目がそれぞれ水素であり、Ｒ９がヒ
ドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＯ２Ｒ”、 ＣＯＮ Ｒ” Ｒ” 、
Ｒ” Ｒ” Ｎ ＣＯｔ ＣＨｚ−１Ｒ” ＯＣＯｌ！ ＣＨｚ−１（Ｃ、、、
−Ｃ、）アルキル−ＣＯ、ＣＨ２−１Ｃａ Ｈ、ＣＩ 、Ｃ０２ＣＨ７−１−Ｃ
Ｉ−（２ハロ、およびＲ”５ｏ１０ＣＨ／−てあり、かつＲ１′！が水素または
ヘンシルである化合物である。
他の好ましい式ｌの化合物は、Ｒ１かフェニルであり、Ｒ３かフェニルまたはイ
ンダニルから選ばれるアリールであり、それらにおいてアリール基はそれぞれ所
望により１．２または；３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＩＯおよびＲ”がそれぞれ水素であり、Ｒ′かヒドロキシメ
チル、メトキンメチル、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＮＲ１７Ｒ”、Ｒ” Ｒ” Ｎ
ＣＯ２ＣＨｚ ＣＨ２、Ｒ１６０ＣＯ２ＣＨ２−１（Ｃ，−Ｃ，）アルキル−Ｃ
Ｏ２ＣＨ７−１−Ｃ１−Ｌノ唄、Ｒ”５Ｏ２０ＣＨ−であり、Ｒ”か水素または
ヘンシルである化合物である。
他の好ましい式ｌの化合物は、Ｒ１が７フエニルメチルであり、Ｒ３かフェニル
またはインダニルから選ばれるアリールであり、それらにおいてアリール基はそ
れぞれ所望により１．２または３＠の置換基により置換されていてもよく、Ｒ５
、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＲＩＯｌＲｌ ｌおよびＲ１３がそれぞれ水素であり、か
つＲ９かそれの結合している炭素、ピロリジン環の窒素、Ｒ７か結合している炭
素、ならびにＲ５およびＲ６か結合している炭素と一緒に第２のピロリジン環を
形成する（従ってブリ７ンヘヅト窒素を含む二環式横這体を形成する）化合物で
ある。
個々の好ましい式Ｉの化合物には下記のものか含まれる（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−４゜５−ジメチルフエニル）メ
チルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシル４．５−ジメチルフエニ
ル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−［メチルエチル）フェニル）メチルアミノｌ −４−（力ｌレボメトキンメ
チル）ピロリジン。
（２ＳＲ，：ｌＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキノ
−５−（メチルエチル）フェニル）メチルアミノ１−４〜（カルホキジメチル）
ピロリジン。
（２ＳＲ１：３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ジフェニルメチル〜３−［（２−メトキシ
−５−（メチルエチル）フェニル）メチルアミノ１−４− （２−ジメチルアミ
ノカルバモイルエチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオ
ロメトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒトａキシエチルフビロリ
ンン。
（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（
１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］〜４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−メトキ
ンエチル）ピロリジン。
（２Ｓ、３８．４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メ
チルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロ
リジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−メトキシエチル）
ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチル−５
−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン。
（ＩＳＲ３２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−４−アザ−２〜ジフエニルメチル−３−
［（２−メトキシル４．５−ジメチルフエニル）メチルアミノコビシクロ［２゜
２１１へブタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
１（２−メトキシフェニル）メチルアミン１ビシクロＣ２，２，１］ヘプタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
Ｆ（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノコ
ピシクロ［２，２，１１へブタン；
（ＩｓＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
Ｆ（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノコピシク
ロ［２，２，１１へブタン：
（ＬＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８） −１−アザ−２−ジフェニルメチル−３
−Ｆ（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノコピシ
クロ［２，２，１］へブタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜
１］ヘプタン５
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロピル）フェニル）メチルアミノコピシ
クロ［２，２，１］へブタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−１−アザ−２−フェニル−３−［（２−
メトキシフエニノリメチルアミノ］ ビシクロ［２，２，１］へブタン：（Ｉｓ
Ｒ，２ＳＲ，３Ｒ８，４Ｒ８）−１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシフエニノリメチルアミノ］ビシクロ［２゜２．１
］へブタン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル
−３−［（２−メトキシフエニノリメチルアミへ−４−（２−ヒドロキシエチル
）ピロリジン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３〜［（２−メトキシフ
エニノリメチルアミノ１−４− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：（２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（
１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−プロピルフェニル）メチルアミノー４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−（１−メチル−１−プロピル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−トリフルオ
ロメトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフ
ェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）
メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４Ｒ３） −２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１゜１−ジメチ
ルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン：および
（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−７二二ルー３−［（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン。
式■の他の化合物には下記のものが含まれる。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−（フェニルメチルアミノ）ビシクロ［２
゜２１１ヘプタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−１−リフルオロメチルフェニル
）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ンフエニルメチル−３−［（２−クロロフェニル）メチルアミノ
１ビシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチルフェニル）メチルアミノ
コピシクロ［２，２，１コヘブタン：１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［
（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ ビシクロ［２，２，１］へブタン：
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル
）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−
アザ−２−ジフェニルメチル−３−４（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ
シフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエ
チル）フェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１１へブタン：１−アザ−
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−エチルフェニル）メチルア
ミノコピシクロ［２，２，１］ヘプタン：１−アザ−２−ジフェニルメチル−３
−［（２−メトキシ−５−フェニルフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２
，１］へブタン：１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［２−メトキシ−５−
プロピルフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキン−５−ブチルフェニル
）メチルアミノ１ビシクロ１．２． ２． １］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプ
ロピル）フェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ
−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）メチルアミノ［ビシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル
）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−ンフエニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フルオロフェニ
ル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−ジフェニ
ルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メトキシフェニル）メチルアミノコピシ
クロ［２，２，１１へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フェノキシフェ
ニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル
）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−ジフェニル
メチル−３−［（２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）メチルアミノ
コピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［
（２−メトキシ−５−二トロフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］
へブタン：１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）
メチルアミノ］−ツーヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１１へブタン。
１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ］−ツーメドキシメチルビシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−ジ
フェニルメチル−３−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノコピシク
ロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシフ
ェニル）メチルアミノコ−ビシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン：１−アザ−２
−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチ
ルアミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチル
アミノ］ビシクロ［２，２，ＩＪヘプタン。
２−ジフェニルメチル−３−（フェニルメチルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２４リフルオロメチルフエニル）メチルアミノ
］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−クロロフェニル）メチルアミノ］−４−（
２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチルフェニル）メチルアミノ］−４−（
２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
Ｎ−１−フェニルメチル−２〜ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メチルア
ミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；２−ジフェニルメチル−
３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミ
ン］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−ＥＣ２−メトキシ−５−トリフェニルメトキシフェ
ニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフ
ェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルエチル）フ工二ノリメ
チルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−エチルフェニル）メチルア
ミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フェニルフェニル）メチル
アミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチル
アミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェニルメチル
−３−［（２−メトキシ−５−ブチルフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチルプロピル）フ
ェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］ −
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−フルオロフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン：２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メト
キシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；
２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−フェノキシフェニル）メチ
ルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）メチル
アミノ］ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；２−ジフェニルメチル
−３−［（２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）メチルアミノ］ −
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−５−二トロフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン：２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メ
チルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシメチルピロリジ
ン：２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ〕−
４−（２−ヒドロキシエチル）−５〜メトキシメチルピロリジン：２−ジフェニ
ルメチル−３−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−（フェニルメチルアミノ）−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン：
２−フェニル−３−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］−４
−（２−ヒｉ・ロキ／エチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２〜クロロフエニル）メチルアミノＥ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メチルフェニル）メチルアミノ］〜４− （２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−１［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン。
２〜フェニル−３−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）メチルアミン］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−ＥＣ２−メト牛シー５−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル）メチルアミン］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン１２−フェニル
−３−［（２−メト牛シー５−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノｊ
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン５２−フェニルー：３−［（２−
メト牛シー５−（１−メチルエチルンフェニル）メチルアミノｌ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−ｒ（２−メト午シー５−エチルフ二ニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−４（２−メト牛シー５−フェニルフェニル）メチルアミノｌ
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチルアミ列〜
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メト牛シー５−ブチルフェニル）メチルアミノ」〜
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−フェニル−１［（２−メトキシ
−５−（１−メチルプロピル）フェニル）メチルアミン］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノＪ −４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ１−
４− （２−ヒドロキシエチル）ピロリノン。
′ ２−フェニル−３−１，（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）メチルア
ミ列−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−フェニル〜３−［（２−
メトキシ−５−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン。
２−フェニル〜３−［（２−メトキシ−５−フェノキシフェニル）メチルアミノ
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−フェニル−３−Ｃ（２−メ
トキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）メチルアミノ］ −４−（
２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
２−フェニル−３［（２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）メチルア
ミノ］−４〜（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン：２−フェニル−３−［（２
−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン。
２−フェニル−１［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン。
２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−
ヒドロキシエチル）−５−メトキシメチルピロリジン：および２−フェニル−３
−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチルアミノ］−４＝（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン：（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ） −２−ジフェニルメチル−３
−［（２−クロロプロピルメトキシフェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン：
（２ＳＲ，３ＳＲ２４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−イソブロポ
キシフェニルフメチルアミノ（−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−イソプロポ
キシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン。
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−イソブロポ
キン−５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン、
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−クロロプロピルメトキシフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜
１１へブタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−メトキシフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜
１］へブタン：
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜
１］へブタン：
＜ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−フェニルフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜
１］ヘプタン。
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノコピシクロ［２，２゜１
］へブタン。
（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−インプロポキシ−５−（１，１−ジメチルエチノリフェニル）メチルア
ミノコピシクロ［２，２，１］へブタン。
（ＩＳ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセトアミド）フェニル）メチルアミノコピ
シクロ［２，２，１］ヘプタン。
（ＩＳ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−アセトアミド）フェニル）メチルアミ
ノ１ビシクロ［２，２，１］へブタン：ヒノクロ［２，２，Ｌ］へブタン、およ
び（ＬＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−１−アザ−２−７７二二ルメチルー３
−しく２−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ１ビシクロ［２，２，１１へ
ブタン。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾！Ａ（たとえば関節炎、
転置、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（
結腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿疹および鼻炎
、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙彎性疾患、
たとえばアンギナ、片頭痛およびシーノー病、線維化（ｆ １ｂｒｏｓ ｉｎｇ
）病および膠原病、たとえば強皮症および好酸性肝性症、交感神経反射性ジスト
ロフィー、たとえば買手症候群、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関
連身体障害、抹消神経細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツノ
１イマー病、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫
の増強または抑制に関連する障害、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびに
リウマチ病、たとえば結合組織炎よりなる群から選ばれる症状を治療または予防
するための薬剤組成物であって、これらの症状を治療または予防するのに有効な
量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容し
つるキャリヤーを含む薬剤組成物に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾患（たとえば関節炎、転
置、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）灸、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿疹および鼻炎、
慢性閉基性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙彎性疾患、た
とえばアンギナ、片頭痛およびシーノー病、線維化病および膠原病、たとえば強
皮症および好酸性肝性症、交感神経反射性ジストロフィー、たとえば買手症候群
、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神経細胞障害
、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖
尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関連する障害
、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウマチ病、たとえば結合組織炎
よりなる訃から選ばれろ症状を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に
これらの症状を治療または予防するのに有効な量の式■の化合物またはその薬剤
学的に許容しうる塩を投与することよりなる方法に関するものである。
本発明はまた、ヒトを倉む哺乳動物においてＰ物質の作用と拮抗させるための薬
剤組成物であって、Ｐ物質と拮抗する量の式ｒの化合物またはその薬剤学的に許
容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する
ものである。
本発明はまた、ヒトを含むｒ＠！？Ｌ動物においてＰ物質の作用と拮抗させる方
法であって、該哺乳動物にＰ物質と拮抗する量の式■の化合物またはその薬剤学
的に許容しうる塩を投与することよりなる方法に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において過剰のＰ物質により生しる障害を治
療または予防するための薬剤組成物であって、Ｐ物質と拮抗する量の式ｒの化合
物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しつるキャリヤー
を含む薬剤組成物に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において過剰のＰ物質により生じる障害を治
療または予防する方法であって、該哺乳動物にＰ物質と拮抗する量の式１の化合
物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することよりなる方法に関するもの
である。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾患（たとえば関節炎、転
置、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）灸、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿疹および鼻炎、
慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚炎、血管痙彎性疾を、た
吉えばアンギナ、片頭痛およびシーノー病、繊維化病および膠原病、たとえば強
皮症および好酸性肝性症、交感神経反射性ジストロフィー、たとえば買手症候群
、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神経細胞障害
、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、糖
尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関連する障害
、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウマチ病、たとえば結合組ｍｘ
よりなる群から選ばれる症状を治療または予防するための薬剤組成物であって、
Ｐ物質のレセプター部位においてＰ物質の作用と拮抗するのに有効な置の式ｌの
化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリ
ヤーを含む薬剤組成物に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾患（たとえば関節炎、転
層、喘息および炎症性腸疾患）、不安、うつ病または気分変調性障害、大腸（結
腸）炎、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿疹および鼻炎、
慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚炎、血管ｒ！ｔｌｌ！性
疾患、たとえばアンギナ、片頭痛およびシーノー病、線維化病および膠原病、た
とえば強皮症および好酸性肝性症、交感神経反射性ジストロフィー、たとえば買
手症候群、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹消神経
細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツノ１イマー病、エイズ関
連痴呆、糖尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫の増強または抑制に関
連する障害、たとえば全身性エリテマトーデス、ならびにリウマチ病、たとえば
結合組織炎よりなる群から選ばれる症状を治療または予防する方法であって、該
哺乳動物にＰ物質のレセプター部位においてＰ物質の作用と拮抗するのに有効な
量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することよりなる方
法に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ？７１１ｉにより仲介される神
経伝達を低下させることによってその治療または予防が影響または促進される障
害を治療または予防するための薬剤組成物であって、Ｐ物質のレセプター部位に
おいてＰ物質の作用と拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的
に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物に関
するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ物質により仲介される神経伝達
を低下させることによってその治療または予防が影響または促進される障害を治
療または予防する方法であって、該哺乳動物にＰ物質のレセプター部位において
Ｐ物質の作用と拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容
しうる塩を投与することよりなる方法に関するものである。
４１′発明はまた、ヒトを含む＠乳動物において、Ｐ＃宵により仲介される神経
伝達を低下させることによってその治療または予防か影響または促進されるｌｌ
１ｌ害を治療または予防するための薬剤組成物であって、該障害を治療または予
防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および
薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物に関するものである。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、Ｐ４？Ｊ質により仲介される神経
伝達を低トさせることによってその治療または予防が影響または促進される障害
を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に該障害を治療または予防する
のに有効な量の式■の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
よりなる方法に関するものである。
式１−ＶＮの化合物は午うル中心をもち、従って異なる鏡像異性体の形で存在す
る。本発明は式ｔ−ｖｒｔの化合物のすべての光学異性体およびすべての立体異
性体、ならびにそれらの混合物に関するものである。
前記の式！−Ｖｌｌには、１個または２個以上の水素原子または炭素原子が放射
性同位体で置換された点以外は前記と等しい化合物が包含される。それらの放射
性標識化金物は、代謝の薬物動態学的研究および結合アッセイにおいて、研究お
よび診断の手段として有用である。研究における個々の用途には放射性リガント
結合アッセイ、オートラジオグラフィー研究、およびインビボ結合の研究が含ま
れ、一方診断領域での個々の用途には炎症に関連する組織、たとえば免疫タイプ
の細胞または炎症性腸障害に直接に関与する細胞などにおけるインビボ結合に際
してのヒトの脳のＰ物質レセプターの研究か含まれる。放射性標識された形の式
１−ｖＩＩの化合物には、それらのトリチウム、Ｃ１ｌおよびＣ目同位体か含ま
れる。
発明の詳細な記述
下記の反応式１−・１に式１−ＶＩＩの化合物の製法を示す。これらの反応式お
よび後記の説明において、特に指示しない限りＲ１−Ｒ２４は前記に定めたもの
である。
区座式１
％式％
反応式２
又座式１
反応式４
１１１ＩＩＩ
反応式１に関しては、式Ｖｌｌｌの化合物を、Ｒが水素、（Ｃ，−Ｃ，、ノアル
キル、フェニル、ペンシル、Ｏ（ＣＩ Ｃ４）アルキル、Ｏ−フェニルおよびＯ
−ヘンシルから選ばれる化合物［Ｘと反応させて、式Ｘの化合物を製造する。（
以下、本明細書において特に指示しない限り、Ｒは上記に定めたものである。）
この反応は一般に不活性溶剤、た乏えば低級アルコール、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリルまたはテトラヒドロ７ラン（Ｔ）Ｉ Ｆ ）中において、約〇−
約６０℃の温度で実施される。これは好ましくはエタノールまたはメタノール中
においてほぼ室温で実施される。
こうして形成された式Ｘの化合物を、次いで下記の方法により、Ｒ１とニトロ基
が互いにシスである点以外はそれと等しい化合物（すなわち式ＸＩの化合物）に
変換する。まず、式Ｘの化合物を塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ） 、１．８−シフｆビシク０ ［５，４，０］ ’ｙンデｈ−７−ｘ
ン（ＤＢＵ） 、ＤＢＵと塩化リチウムの組み合わせ、１．５．７−トリアザビ
シクロ〔４゜４．０シデカ−５−エン、またはカリウム ｔ−ブトキシドと反応
させる。一般にこの反応はほぼ室温ないし約８０℃、好ましくは約６０’Ｃで実
施される。好ましい塩基は、Ｒ′がジフェニルメチルである場合はカリウム ｔ
−ブトキシド、部かフェニルである場合はＤＢＵである。この反応に適した溶剤
には、低級アルコールと他の不活性溶剤、たとえばＴＨＦまたはエーテルとの、
１：３の比率の混合物か含まれる。好ましくは溶剤はメタノールとＴＨＦとの１
°３混合物である。ただしＲ１がフェニルである場合、好ましい溶剤はエーテル
単独である。
上記工程からの反応混合物を酢酸またはトリメチル酢酸で反応停止すると、目的
とする式ＸＩの化合物が得られる。ただしＲ１がフェニルであり、かつ反応がエ
ーテル中で塩基としてのＤＢＵを用いて実施される場合、反応停止の必要がない
。その場合は式ＸＩの化合物が反応混合物から直接に結晶化する。
式ＸＩの化合物のニトロ基を還元したのち−ＣＯＲ基を還元することにより、対
応する式ＩＩの化合物か得られる。ニトロ基は数種の還元剤のいずれかを用いて
還元することができ、これにはラネーニッケル／水素、炭素上１０％パラジウム
／水素、およびアルミニウムアマルガムが含まれる。好ましくはこの還元はう不
一ニッケルを用いて、エタノール中で約３気圧の水素カス圧下に約２８℃の温度
において実施される。約１０−約６０″Ｃの温度および約１−約１０気圧の圧力
も適している。
−ＣＯＲ基の還元は、−殻に水素化アルミニウムリチウ１１、水素化シイノブチ
ルアルミニウム、ハイドライド（Ｖｉｊｒｉｄｅ、登録商標）、ボラン−ＴＨＦ
。
または水素化ホウ素ナトリウムもしくはリチウムを用いて、不活性溶剤、たとえ
ばエーテル、トルエン、ＴＨＦまたはンメトキノエタノ中で行われる。これは好
ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いてＴ ＨＦ中で行われる。水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いる場合、反応は好ましくはメタノール中、エタノール中、
またはメタノールとＴＨＦの混合物中で実施される。反応温度は約−２０℃ない
し約１５°Ｃであってよく、約Ｏ℃が好ましい。
式ＸＩにおいてＲかＯ（ＣＩ Ｃ＋）アルキル、０−フェニルまたはＯ−ヘンシ
ルである場合、上記の反応によりＲが水素である式ＩＩの化合物が得られ、反応
式１の後続工程によりＲが水素である式Ｘｌｌ、Ｘ１ｌｌおよびＩＡの化合物か
得られるであろう。式ＸＩにおいてＲが水素、アルキル、フェニルまたはヘンシ
ルである’ＷＧ、上記の反応によりＲか式ＸＩにおいて定められたものである式
ＴＩの化合物か得られ、反応式１の後続工程によりＲが式ＸＩにおいて定められ
たものである式Ｘｌｌ、ＸＩＩ［およびＩＡの化合物が得られるであろう。
のイヒ含物乏反応さゼて、式ＸＩ［の化合物を形成させる。この反応は通常は不
活性溶剤、た上えば塩化メチ１ノンまたはピリジン、奸ましくは塩化メチレン中
において、約−２（ドＣないし、約２０℃、好ましくは約ｏ℃の温度で実施され
る。使用し、うる塩基の例は、第二および第三アミン、たとえばピリジンおよび
トリエチルアミンである。ビリジ：〕かη子ましい。
式ＸＩ［の化合物を活性化し、次いで加熱して第２のピロリジノ環の閉環を行う
（これにより二環式環を形成する）ことにより、対応する式ＸＩＩＩの化合物か
得られる。アシル化工程は一般に塩基の存在下で、ア刀し化剤、たとえばメシル
クロリド、トノｊレクロリトまたはトリフルオロメタン−スルホニルアンヒドリ
ドとの反応により実施される。この工程に適した不活性溶剤には、塩化メチレン
、ヘンセンおよびトルエンか含まれる。適切な温度は約−２０℃ないし約２５℃
である。約０℃が好ましい。使用
【２うる塩基の例は、第二および第三アミン、
たとえばビリンン、トリエチルアミンＣＴＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリノおよび
ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくはアシル化はメシルクロリドを用
いて、ピリジンの存在下に約０°Ｃで実施される。
上記反応の生成物を低級アルコール、たとえばメタノール、エタノールまたはイ
ソプロパツール中で加熱すると、第２のピロリジン環か閉環して、二環式環か形
成される。閉環は約５０−約１１０℃の温度で起こるであろう。これは好ましく
は約６５℃で行われる。
こうして形成された式ＸＩＩＩの化合物を下記の処理により対応する式ＩＡの化
合物に変換することかできる。まず、式ｘｚｒの化合物を水素ガスおよび炭素上
パラジウム（たとえば炭素上１０％パラジウム）と反応させる。一般に極性不活
性溶剤、たとえば低級アルコールまたは酢酸エチルを使用し、約１５−約４５℃
の温度で約０．５−約２４時間、反応を行う。反応は好ましくはメタノール中に
おいて室温で約１０時間行われる。次いでこの反応の生成物をボラン−ＴＨＦ１
ボラン−ジメチルスルフィド、または水素化ンイソブチルアルミニウム、好まし
くはボラン−ＴＨＦと反応させて、式ＩＡの目的生成物を形成する。この反応に
適した溶剤には、エーテル、シメトキンエタンおよびＴＨＦが含まれる。ＴＨＦ
が奸ま〔７い。この反応は通常は約４０−約１００℃の温度で行われ、６５℃か
好ましい。
Ｒ９が、それの結合している炭素、式ｌに示したピロリジノ環の窒素、Ｒ８の結
合している炭素、ならびにＲ５およびＲ６の結合している炭素と一緒に、第２の
ピロリジノ環（従って二環式環）を形成した式Ｉの化合物を製造するための他の
方法を実施例２に示す。
２個のピロリジン環を含み、従って二環式である式Ｉの化合物を製造するための
他の方法を反応式２に示す。反応式２に関しでは、Ｒか水素、（Ｃ，−Ｃ，）ア
ルキル、フェニルまたはヘンシルである式【［の化合物と、窒素保護基、たとえ
ばンーｔ−プチルンカー・七ネート（（ｔ−ＢＯＣ）ｚＯ）またはカルボヘンン
ルオキシ力ルポニルクロリト（ＣＢｚ−ＣＩ）とを、塩基、たとえば炭酸ナトリ
ウムもしくはカリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミ
ン（ＴＥＡ） 、ＤＢＵまたはＮ〜メチルモル本リンの存在下で、あるいは塩基
を用いずにヒストリメチルシリルアセトアミドの存在下で、不活性溶剤、たとえ
ばエーテル、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンセンもしくは
ＴＨＦｌまたはクロロホルム〜７水、塩化メチレン−水、もしくはジクロロエタ
ン−水の２相混合物中において反応させる。温度はほぼ室温がら約１００℃に及
びうる。
この反応は、好ましくはｔ−ＢＯＣジカーボネートを用いて塩化メチレン中にお
いて水性塩基の存在下に、混合物の還流温度で実施される。
上記の反応により式Ｘ■■の化合物か得られ、これを下記に従って対応する式Ｘ
Ｖの化合物に変換することができる。式Ｘｌｌの化合物から式Ｘ１ｌｌの化合物
を製造するための前記方法を用いて、式ＸＩＶの化合物を塩基の存在下でメシル
クロリドまたはトシルクロリドと反応させ、次いで適宜な溶剤中で加熱する。
この反応により中間体とし、て、化合物ＸＩＩＩ（反応式１に示したもの）に相
当−ｔ−ＢＯＣで置換されたものが得られる。次いでこの中間体を、式ＸＩＩＩ
の化合物から式ＩＡの化合物への変換に際しての第１工程につき前記に述べた方
法で還元する（たとえば水素および炭素上パラジウムを使用）。
先の工程で形成された式Ｘｖの化合物を強酸と反応させると、対応する式ＩＩＩ
の化合物と選ばれた酸を１２の比率で含む塩が得られる。この反応に適した駿に
は、塩化水素（ガス）、塩酸、硫酸、臭化水素酸、臭化水素（ガス）およびトリ
フルオロ酢酸か含まれる。、＃ｉ化水素（ガス）が好ましい。適切な溶剤には、
ＴＨＦ、ペンセン、トルエン、エーテル、塩化メチレンおよび酢酸エチルが含ま
れ、酢酸エチルか好ましい。この反応は約Ｏ＝−約１ｏｏ℃の温度で実施するこ
とができ、好ましくは約７７℃で実施される。
応する式［Ｖの化合物か得られる。中和は通常は水性塩基（たとえば金属水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩） 、ＴＥＡまたはＤＢｔＪ、好ましくは水酸化ナ
トリウムまたはカリウムを用いて、約〇−約４０℃の温度、好ましくはほぼ室温
で行たとえばへ〉ゼン、トルエンその他の溶剤中で、またはＴＨＦもしくは塩化
メチレノなどの不活性溶剤中で乾燥剤の存在下に（たとえばディージ・スターク
（Ｄｅａｎ ５ｔａｒｋ、登録商標）トラップまたはモレキュラーンーブを用い
て）実施される。この反応に適した温度は約８０−約１１１℃である。溶剤の還
流温度が好ましい。
得られた式ＩＶの化合物を還元剤と反応させることにより、対応する式ＩＡの化
合物に変換することができる。適切な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水
素および金属触媒、ナトリウムトリアセトキシポロヒドリド、ナトリウムシアノ
ボロヒドリド、亜鉛ならびに塩酸および蟻酸が含まれる。ナトリウムトリアセト
キシポロヒドリドが好ましい。この反応は通常は不活性溶剤、たとえばジクロロ
エタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ） 、ＴＨＦ、塩化メチレン、低級
アルコール、クロロホルムまたは酢酸、好ましくはＤＣＥ中において、約−２０
℃ないし約６０℃の温度、好ましくはほぼ室温で実施される。
上記方法により製造された式ｘｒｖ、ｘｖ、ｔｒｉＳ ｒｖおよびＩＡの化合物
、ならびに反応式３に示される化合物において、Ｒはそれらがそれから製造され
た化合物におけるものと同一であろう。
反応式３は、構造式ＩＢに示すように、二環式であり（すなわち２個のピロリジ
ン環を含む）、かつＲ１とヘンシルアミノ基が互いにトランスである式■の化合
物の製法を示す。
反応式３に関しては、式ＸＶＩの化合物か水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ま
たは用いずに、不活性溶剤、たとえばＴＨＦ、ＤＭＥまたはジエチルエーテル中
で、ホラノーＴＨＦコンブＬ７ノクスとの反応により還元されて、対応する。ｆ
：、ＸＶＩＩａ比ト’Ｄキノ化合物とｔｆる。式ＸＶＩＪの化合物が型造された
式ＸＶＩの化合物中においてＲｂ・０− （Ｃ，−Ｃ，）アＦＬ／キル、０−フ
ェニルまたは０−ヘンノルであった場合は、こうして形成された式ＸＶ１１の化
合物においてＲは水素である（Ｒか式ＸｖＩの化合物中において水素、（ＣＩ−
Ｃ４）アルキル、フェニルまたはへノノルであった場合は、式Ｘ７冊の化合物お
よび反応式３に示した後続化合物すへてにおいてＲは同し意味をもつであろう）
。反応温度は約〇−約ＬＯｎ’Ｃに々びうる。それは最初は約Ｏ℃であり、のち
にほぼ溶剤の還流温度になることか奸ましい。
式ＸＶ１１の化合物のニトロ基を還元すると、対応する式ＸＶＩＩＩの化合物か
得られる。適切な還元剤には、う不−二ｌケル／水素、炭素上１０％パラジウム
／水素、およびアルミニウムアマルガムが含まれる。好ましくはこの還元はう不
一二ノケルを用いて、エタノール中で約３気圧の水素ガス圧下に約２５℃の温度
において実施される。約１０−約６０℃の温度および約１−約１０気圧の圧力も
適している。
Ｊ二記の工程で形成された式ＸＶＩ目の化合物は、式ＩＩの化合物から式ＩＡの
化合物への変換に関して反応式２に示し、上記に説明した方法により、目的とす
る式［Ｂの化合物に変換することができる。あるいは反応式２に示すように式Ｔ
Ｖのイミ〉の分離を伴う２工程法（Ｉ Ｉ Ｉ−ＩＶ−ＩＡ）てはなく、反応式
３に示すように１工程で式ＶＩＩの化合物を式［Ｂの化合物に変換することがで
きる。実施例９Ｆに例示される上記方法は、反応式２に示し、上記に説明した方
法１１１−ＩＶおよびＩＶ−ＩＡの組み合わせによるものであるう反応式４は、
１個のみのピロリジン環を含む式ＩＣの化合物（すなわちＲｇが５ｄ環の一部を
形成しない化合物）を製造するための２方法を示す。これらの方法は反応式４の
反応順序［１−ＸＸ−ＩＣおよびＩ ［−Ｉ ［Ａ−ＩＣにより表され、それぞ
れ実施例１０および１１に例示される。
第１の方法（［ｌ−ＸＸ−［Ｃ）によれば、式【ｆの化合物を反応式２の工程１
ｌｌ−ＩＶ−［Ａに記載したように、または反応式３の工程Ｖｌｌ−ｆＢに記載
したように、還元アミノ化して、式ＸＸの化合物を製造する。次いてこの化合物
を、反応式１の式ＸＩＩＩの化合物から式ＩＡの化合物への変換の第１工程につ
き上記に述へたように還元する。
第２の方法（Ｉ Ｉ−１１Ａ−ＩＣ）によれば、式ＩＩの化合物を反応式１の丁
ＩＸ［１Ｉ−ＩＡに記載したように還元して対応する式ＩＩＡの化合物を形成し
、次いてこれを反応式４の工程ＩＩ−ＸＸにつき上記に述へたように、還元アミ
ノ化する。
以上の実験の部分に詳述しなかった式【の他の化合物の製造は、上記の反応の組
み合わせを用いて行うことができ、これは当業者には自明であろう。
上記に述べた、または反応式１−４に示した反応それぞれにおいて、圧力は特に
指示しない限り決定的ではない。約０．５−約５気圧の圧力が一般に許容され、
周囲圧力、すなわち約１気圧か簡便さの点で好ましい。
式ｒの新規化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類はＰ＃雷拮抗薬とし
て有用である。すなわちそれらは哺乳動物のＰ物質レセプター部位においてＰ物
質の作用と拮抗する効力を備え、従ってそれらは罹患補乳動物において前記の障
害および疾病を治療する際の療法薬として機能しうる。
塩基性である式■の化合物は、各種の無機酸および有機酸と多種多様な塩類を形
成しうる。それらの塩類は動物に投与するためには薬剤学的に許容しうるちので
なければならないか、実際にはまず式■の化合物を薬剤学的に許容し得ない塩と
して反応混合物から単離し、次いでこれを単にアルカリ試藁で処理することによ
り遊離塩基に戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換
することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を
実實的に当量の選ばれた鉱酸または有機酸により、水性溶剤中、または適切な有
機溶剤、たとえばメタノールもしくはエタノール中で処理することによって容易
に調製される。溶剤を慎重に蒸発させることにより、目的とする固体塩が容易に
得られる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類はＰ物質レセプター結合
活性を示し、従ってＰ物質により仲介される神経伝達を低下させることによって
その治療または予防かも効となるか、または促進される多種多様な臨床症状を、
治療または予防するために釘用である。このような症状には、炎症性疾患（たと
えば関節炎、転層、喘息および炎症性腸疾轡）、不安、うつ病または気分変調性
障害、大腸（結腸）灸、精神病、痛み、胃食道逆流病、アレルギー、たとえば湿
疹および鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、たとえばウルシ皮膚炎、血管
痙彎性疾患、たとえばアンキナ、片頭痛およびシーノー病、線維化病および膠原
病、たとえば強皮症および好酸性肝性症、交感神経反射性ソストロフィー、たと
えば日子症候群、嗜癖障害、たとえばアルコール症、ストレス関連身体障害、抹
消神経細胞障害、神経痛、神経病理学的障害、たとえばアルツハイマー病、エイ
ズ関連痴呆、糖尿病性神経細胞障害および多発性硬化症、免疫の増強または抑制
に関連する障害、たとえば全身性エリテマト−デス、ならびにリウマチ病、たと
えば結合組ｍ炎か含まれる６従ってこれらの化合物は、ヒトを含む哨乳動物にお
いてこれらの臨床症状を制御および／′または治療するためのＰ物質拮抗薬とし
て、容易に療法に適用される。
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類は、経口、非経口または
局所経路で投与することかできる。一般にこれらの化合物は約１．０−約１５０
０ｍｇ／日、好ましくは約１−約１００ｍｇ／日の用量で投与するのか極めて望
よ（、いか、処置される対象の体重および状態ならびに選ばれる個々の投与経路
に応じて必然的に変更がなされるであろう。しかし約０．０７−約２１ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日の用量水準を用いるのが極めて望ましい。それにもかかわらず、処理
される動物種およびその薬物に対する個体の反応、ならびに選ばれる薬剤配合物
の種類、ならびに投与が行われる期間および間隔に応じて、変更がなされる可能
性がある。場合によりＬ記範囲の下限未満の用量水準か適量を越えることかあり
、一方他の場合にはより多量を用いても何ら有害な副作用を生しないこともあろ
う。
たたしこのような多量はまず、［日にわたって投与するために少量ずつ数回分に
分割される。
本発明の化合物は、単独で、または薬剤学的に許容しうるキャリヤーもしくは希
釈剤と組み合わせて、先に述へた３経路のいずれかにより投与することかでき、
これらの投与は１回または複数回で行われる。より詳細には、本発明の新規な療
法藁は多種多様な剤形で投与することができる。すなわちそれらを各種の薬剤学
的に許容しつる不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、トローチ
（ｌｏｚｅｎｇｅ、ｔｒｏｃｈｅ）、ハードキャンディ−１散剤、スプレー剤、
クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅＬ坐剤、セリ−剤、ゲル剤、パスタ剤、ローシラ
ン剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、シロッ
プ剤などの形にすることができる。これらのキャリヤーには、固体状の希釈剤ま
たは充填剤、無菌の水性媒質、および各種の無毒性有機溶剤などか含まれる。さ
らに経口用薬剤組成物には、適宜甘味剤および／または矯味矯臭剤を添加するこ
とができる。一般に本発明の療法上有効な化合物は、それらの剤形中に約５．０
−約７０重量％の濃度水準で存在する。
経口投与のためには、各種の賦形剤、たとえば微品質セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤
、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイシボまたはタピオカのデ
ンプン）、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに顆粒化結合剤、
たとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に用い
ることかできる。さらに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクが、打錠のために極めて有用である場合が多い。同
様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき
る、これに関して好ましい材料には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ、ｍｉ ｌｋ ｓｕ
ｇａｒ）、および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液およ
び／またはエリキシル剤か経口投与用として望ましい場合には、有効成分を各種
の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素、ならびに所望により乳化剤およ
び／または懸濁助剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよび各種の同様なそれらの組み合わせと混和することが
できる。
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油中、または水性プロピレン
グリコール中の本発明の療法薬の溶液を用いることができる。これらの水性液剤
は必要に応して適宜緩衝化され（好ましくはｐＨ８以ト）、また液体希釈剤はま
す等張にずへきである。これらの水性液剤は静脈内注射用として適Ｌ７ている。
油性液剤は関節内、筋肉内および皮）′注射用として適している。無菌条件下で
のこれら液剤の調製は、当業酉に周知の標準的な製剤技術によ−って容易に行う
ことかできる。
さらに、皮膚の炎症性状態を治療する場合は、本発明化合物を局所投与すること
もでき、これは好ましくは標準的な薬剤実務に従−）でクリーム剤、セリ−剤、
ゲル剤、パスタ剤、軟膏なとにより行われる。
Ｐ物質拮抗薬としての本発明化合物の有効性（ま、オートランオグラフイーによ
りタキキニンレセプターを視覚化するために放射性リガントを用いて、ラン尾状
核糺１１（ｃａｕｄａｔｅ ｊ、１ｓｓｕｅ）のＰ物質レセプター部位における
Ｐ物質の結合を阻害する効力により測定される。氷期ｉｓに記載する化合物のＰ
４？ｌ質拮抗活性は、力ｌン一り （Ｌ Ａ、 Ｃａ５ｓｉｅｒｉ）らがＪ、ｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ −Ｂｉｏｌｏｇｊ、ｃａｌメｌｈｅｍｉｓｔｒｙ。
Ｖｏｌ、 ２５８． ｐ、 ５１５８（１９８３）に記載し５だ標準的なア／セ
イ法を用いて評価することができる。この方法は本質的には、上記の摘出されｔ
−ウシ組織のＰ物質レセプター部位における放射性標豪Ｐリガーノドの量を５０
％減少させるのに要する各化合物のｆａ度を測定し、これにより各被験化合物に
つき特徴的なＩＣ５ｏ値をめることによるものである。
この方法においては、ウシ層状核組織を一７０℃のフリーザーから取出し、５０
容量（Ｗ、／ｖ、）の水冷５０ｍＭ ＴｒｉＳ （すなわちトリメタミン、２−
アミ、／、２−ヒドロキシメチル−１−１３−プロパンジオール）塩酸緩衝液（
ｐＨ７，７）中でホ七′・＋イてする。十モンネートを３０．０ＯＯＸＧで２０
分間遠心分離する。ペレ／）・を５０容量のｒｒｉｓ緩衝液に再Ｖ濁１２、再度
ホモシナイでし７、次いで３０．０００ＸＧでさらに２０分間、再度遠心分離す
る。、次いて２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍ
ｌのハンドラシン、４μｇ、ｚ’ｍｌの１コイベブチ〉、２μｇのキモスタチシ
、および２００ｇ／ｍｌのウノ血γ書了ルブミ、を危有する４０容量の水冷５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ？ 了）にベレットを再懸濁する。この丁二程て組
ｗｌｉ標本の調製か完了する。
次いて放射性すカント結合処理を下記の様式で実施する 濃度ｌμＭ＋、：調整
した被験化合物１００ａｌを添加し、次いて最終濃度０．５ｍＭに調整した放射
性リカンド１００μＩを添加し、そして最後に上記により調製した組ｗ１標本８
００μｍを添加するこ止により反応を開始する。従っ−Ｃ最終容量は１．０ｍｌ
となり、次いで反応混合物を渦式撹拌し、室温（約２０℃）で２０分間インキユ
ヘーヒトる。次いで試験管を細胞採集装百により濾過し、そのガラス繊維フィル
ター（ワットマノ（Ｗｈａ ｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液
（ｐＨ７，７）で４回洗浄する。フィルターは濾過処理前に予め２時間、予備浸
漬されている。
次いて計数効率５３％のヘータ計数管により放射能を測定し、標準的な統計法に
よりＩＣ５ｏ値を計算する。
種々の精神病性障害を制御するための神経弛緩葺としての本発明化合物の抗精神
病活性は主としで、それらがモルモ／トにおいて、Ｐ物質により誘導された、ま
たはＰｅＩ質アゴニストにより誘導された過剰運動性を抑制する効力を調べるこ
とにより判定される。この試験は、まずモルモットに対照化合物または本発明の
適宜な被験化合物を投与し、次いでモルモットにＰ物質またはＰ物質アゴニスト
をカニュ・−レによる大脳内投与によって注入したのち、これらの興Ｍ薬に対す
るそれら個体の運動反応を測定することにより実施される。
本発明を以下の実施例により説明する。ただし本発明はこれらの例の詳細事項に
限定されないことは理解されるであろう。
５０％フン化カリウム／セライト（Ｃｅｌｉｔｅ、登録商標）１００ｇの、アセ
トニトリル１４００ｍ１中における懸濁液を、２９．９３ ｇ（２７９，５ｍｍ
ｏ ｌ）のヘノジルアミンおよび１１．３０ｇ （５５８ｍｍｏ Ｉ）のトリエ
チルアミンで処理し、混合物を０−５℃に冷却した。懸濁液を５０ｇ （２７９
，５ｍｍｏｌ）のメチル−４−ブロモクロトネートて２５分間にわたって処理し
た。次いで水浴を取り除いた。反応混合物を約１時間撹拌し、薄層分析（９４−
５−１； Ｃ１（７Ｃ１７ＣＨｓＯ］ｌ ＮＨ＜Ｏｔｌで溶離）により完了と利
定されたのち、懸濁液を濾過し、ｌＩ！液を蒸発させた。残渣をＩＬの炭酸水素
塩飽和水溶液との間で分配し、５００ ｍ ｌ、、のエーテルで３回洗浄した。
有機層を合わせて炭酸水素塩の水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した。溶液を
乾燥させ、真空中で蒸発させて、紬（３２，６４ｇ、５３．４％）を得た。これ
を精製せずにそのまま用いた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３． ２５０ Ｍ７（ｚ） Ｊ ７．３８ − ７．２４
（ｍ、５Ｈ）、７．０９ −６．９８ （ｄｔ、ＬＨ，Ｊ皺１５．７ Ｈｚ、
Ｊ −５，４Ｈｚ）、 ６．０８−６．０１ （ｄｔ、 ｌＨ。
Ｊ−１５，７ＨＥ、Ｊ ＝ Ｃ８Ｈｚ）、３．８２ （２Ｈ，ｓ）、３．７５
（３Ｍ、Ｓ）、３．４５−３．４２ （ｄｄ、 ２Ｍ、 Ｊ −５，４ＨＥ、
Ｊ −１，８ＨＥ）、 ＋４５ （ｂｒ ｓ、 ＩＨ） ｐＰｍ；１）Ｃ氷 （
ＣＤＣＩ、、７５湘ｚｌ ６１６６．１１． １４７．０． Ｄ９．８． １２
Ｌ５゜１２１３．１． ］−２７，１，１２１，２，５３，３，５１，５，４９
，５ｐｐｍ。
ＸＲ（ＣＩ（Ｃ１，）λＬ７２０．１６６０ ａｍ”。
雪量スペクトル ｍ／ｅ ２０４ （ｐ−１５）。
Ｂ、３．３−ノフェニルー１−二トロブロバ−１−エン５０ｇ （２５４，７８
ｍｍｏ りのンフェニルアセトアルデヒドおよび１８゜６６ｇ （３０５，７３
ｍｍｏ １）のニトロメタンを、６３５ｍＬのンクｏｏメタノに溶解した。撹拌
した溶液を３５ｇの３人モレキュラーシーブで処理したのち、１．１．６４ｇ
（７６，４３ｍｍｏ ｌ）の１．８−ジアザビシフｏ ［５，４，０］ウンデカ
−７−エノで処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を７００
ｍＬの２Ｎ ＭＣＩ水溶液で処理した。有機層を分ＭＬ、飽和ブラインｌｄ液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を６００ｔｎＬ
のヘキサンで処理し、−夜撹拌すると、結晶化が起こった。屯離したのち、３８
．２２ｇ （５８％）の３．３−ジフェニル−２−ヒドロキシ−１−二トロプロ
パンかＭ黄色の固体として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
上記により装造した付加物３２．８１ｇ（１２７，５ｍｍｏｌ）の、ンクロロメ
タン６５０ｍＬ中における溶液を０°Ｃに冷却し、１７．５３ｇ （１５３ｍｍ
ｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。得られたｉＰｉ液を直ちにトリ
エチルアミン２５．８１ｍＬ （２５！’ｉｍｍｏ ｌ）の、塩化メチレン２５
０ｍｌ、中における第２溶液で２５分間にわたって処理した。反応物を１時間撹
拌し、次いでエーテルおよび飽和ブライノ溶液中で反応停止した。有機ＩＣを乾
燥させ、真空中で蒸発さけた。３３ｇの暗色の油が得られ、これを精製せずにそ
のまま用いた。
’Ｈ）ＪＮＲ（ＣＤＣＩ、、 ２５０ ＭＨｚ） ６７．７１１−７．７０ （
ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ −１３，２Ｈｚ、 Ｊ −７，２Ｈｚ）、 ７．３９−７．
１６ （ｍ、 １０ Ｍ）、 ６．８３−６．７７ （ｄｄ、 ＩＨ。
Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ、 Ｊ −１５Ｈｚ）、 ５．０−４．９５ （ｄ、
ＩＨ，Ｊ −ｍ ７．２ Ｈｚ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，、６２，９ＭＨｚ）
１４コ、８． １４１．２． Ｄ９Ｊ、１２９−０゜１２１１．４．１２７．６
．５０．１ ｐｐｍ。
Ｃ，（２ＳＲ，３Ｒ８，４Ｒ３）−ＩＮ−フェニルメチル−２−ジフェニルメチ
ル−３−二トロー４−カルボメトキシメチルピロリジン上記で１ＲＸＨしたニト
ロオレフィン（５，ｌ１ｇ、２１．３６ｍｍｏ ｌ）および先に製造したメチル
−４−フェニルメチルアミノ−２−ブテン−１−カルボキシレート５．ｌ１ｇ
（２４，９ｍｍｏｌ）の、メタノール４００ｍＬ中における溶液を、室温で１６
時間撹拌した。はとんど直ちに沈殿が見られ、反応時間の終了時までに粘稠なス
ラリーが形成された。反応混合物をそのまま濾過して、目的生り！物４．９４ｇ
（５２％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ２５０ ＭＨｚ） ６７．４２−７．０４ （ｍ、
１５Ｈ１，４，８９−４，８６（ｄ、 ＩＨ，，７−６，７Ｈｚ）、 ４．３
１−４．２８ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ −９，１Ｈｚ）。
４．０４ − ４−０１ （ｄ、ＬＭ、：ｆ −９，２ＨＥ）、３．６Ｌ （ｊ
コＭ）、３．４７ （ｂｒ、ｓ。
２Ｈ）、３．０５ − ２．９９ （ｄｄ、１Ｈ，Ｊ −８，８Ｈｚ、Ｊ ｍ
６−コ Ｈ２Ｌ ２−８０ −２．７３ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．５０−２．４
１ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ −ＩＬ７ Ｈｚ、 Ｊ −８，９Ｈｚ）。
１２５−２．２２ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ ＝ ７４ Ｈｚ） ｐｐｍ−”ＣＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、、７５．５ ＭＨｚｌ ６ １’７Ｌ３． １４１５． １４１１
． ｌコ９．１゜１２９．０． １２８．９． １２８．７． １２Ｂ、６．
！２Ｂ、３． １２８．１． １２７．１． １２７．０゜９２．７． ７２．
１．６０．７． ５７．２． ５６．７． ５１．９．３Ｂ、２． ３１．１１
ｐｐ叱質量スペクトル ｍ／ｅ （ＦＡＢ）４４５ （ｐ＋１．）、２７７．
２３１ａ工Ｒ（ＣＨＣＩ）） 入 １７コ５． １５４５． Ｄ５９ ａｍ”。
Ｄ、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−ＬＮ−−フェニルメチル−２−７フエニルメ
チルー３−ニトロ−４−カルボメトキンメチルピロリジン予め型竜したピロリジ
ン２６４ｍｇ （０，５９ｍｍｏｌ）の、ＴＩＩＦ １５０ｍ１、およびメタノ
ール５０ ｍ Ｌ中における溶液を、ＴＨＦ中の［Ｍ カリウムＥ−ブトキシｔ
”Ｌ ６３ｍＬ （Ｌ、６３ｍｍｏ Ｉ）で処理した。反応α合物を３（）分間
加熱撹拌した。溶液を室温にまで冷却し、２８８ｍｇ （２，８２ｍｍｏ ｌ）
のトリメチル酢酸を含有するメタノール溶ｇ１７ ｍ Ｉ−で反応停止した。溶
液を５分間撹拌（−１、次いでＬ２５ｍＬの炭酸水素塩飽和水溶液および４００
ｍＬの水で希釈して、生じた沈殿を溶解した。水性混合物を塩化メチレン７０ｍ
Ｌずつで５回抽出（７、有機層を合わせて２００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄
した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上でヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処
理した。極性の高い方の物質を含有する両分を合わせて然介させ、１９５ｍｇ
（７５％）の目的とする３ＳＲ−ニトロピ口リジンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ３００ Ｍ）ＩＺｌ ６７．４８−６．９８ （ｍ
、 １５Ｈ）、 ４＋８７−４−８３ （ｔ、ＩＨ，Ｊ ｍ ６．９ Ｈｚ）、
４．３７ − ４．３４ （ｄ、ＩＨ，Ｊ ｓ−１０，２Ｈｚｌ。
４．２３ − ４．１ｇ （ａｃｉ、ＩＨ，Ｊ −１０，１Ｈｚ、Ｊ −７，２
Ｈｚ）、：１−６１ （ｓ、コＨ）。
１４８−３−４４ （ａ、 ＩＨ，、ｙ −１２，９ＨＥ）、 ３．２５−３．
ｏ７（ｍ、 ：ｌＨ）； ２．５３−２ｊ７ （ｍ、 ２８）、 ２．２：Ｌ
−２，１４（ｔ、 ｕｔ、 Ｊ −９，８Ｈｚ） ｐｐｍ。
＋１０ 燕（ＣＤＣＩ□ ７５．５ にＨｚ） ６ １７１２． １４２．０．
１４１．コ、１３９−１゜１２８．８． １２８．６． １２８．５． １２
８．５． １２Ｂ、２． １２７．９． １２Ｌ１． １２７．０゜１２６．９
．９２．６．６Ｂ、９．５Ｂ、３．５７゜１．５２．２．５１８．４０．：ｌ、
１５．７．３１９質量スペクトル ｍ／ｅ （ＦＡＢ）４４５ （ｐ＋１）。
−１：記で製造した化合物１６４ｍｇ（０，３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ４
ｍＬおよびメタノール５０ｍＬに溶解し、エタノール下に保存した水洗ＲａＮｉ
（ｐＨ７）６５０ｍｇで処理した。混合物をパル（Ｐａｒｒ）耐圧びんに装入
し、５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍｚ）の水素下に約４．５時装置いた。反応
混合物をｑ！累でバージし、次いで滅遇した６瀘液を真空中で蒸発させ、残渣（
１５０ｍｇ）をそのまま次の工程に用いた。
（ｄｄ、 ＩＨ，，７−１５，３Ｈｚ、 Ｊ −６，０Ｈｚ）、２．：１０−２
．１２ （！１１．２Ｈ）、 １．９１買量スペクトル ｍ／ｅ （ＦＡＢ）４
４５ （ｐ＋１）、２４７．１６７゜ｒＲ（ＣＨＣＩ３）λ ３６７８．１７３
２．１１８５ｃｍ−’。
Ｆ、 （２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１Ｎ−フェニルメチル−２−ジフェニルメ
チル−３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンＴＨＬ中の１Ｍ試
薬０．７２ｍＬを無水１’ＨＦ １１．ｍＬで希釈することにより、水素化アル
ミニウムリチウムの溶液をａ製した。この溶液を０℃に冷却し、Ｔ ＨＦ Ｓ
ｍ Ｌ中における上記工程から得た物質１５０ｍｇで処理した。反応混合物を０
℃で２０分間撹拌した。２８μｌの水、２８μｍの１５％水酸化ナトリウム水溶
液、および８６μｌの水を順次添加することにより、反応を停止した。
生じた沈殿を１５分間顆粒化し、このスラリーをセライト（登録商標）により濾
過した。＠発後の残渣をシリカゲル上でＣＨｚＣｌｔ、ＣＨ３０Ｈ，ＮＨ４ＯＨ
（９７２１）により溶離してクロマトグラフィー処理し、９３ｍｇ （６７％）
の目的生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ２５０ ＭＨｚｌ ６７．５３−６．９９ （ｍ、
１５ Ｈ）、 ４Ａ３−４．１０ （ｄ、ＩＨ，Ｊ −９，０Ｈｚ）、３．６
８ − ３．５９ （ｒｎ、２Ｈ７，コ、５２ − ３．４２（ｄｔ、 ｌＨ，
Ｊ −１１，４Ｈｚ）、 １．２８−３．２１（ｔ、 １Ｍ、 Ｊ −９，０Ｈ
ｚ）、 １１５− ：１．ｌｌ （ｄ、 １Ｍ、 Ｊ −１２，４Ｈｚ）、 ２
．ｌ１１９−２．８４ （ｄｄ、 １Ｍ、 Ｊ −９，０Ｈ２，Ｊ −５，９８
Ｚ）、２．８２ − ２．７７ （ｄ、ＬＨ，Ｊ −１２，３！（Ｚ）、１．９
３ −ユ、８６ （ｄｄ、ｌＨ，Ｊ −１１，０Ｈｚ、、７−９．２ Ｈｚ）、
Ｃ８２−１，３９（ｒｎ、３Ｈ１ｐｐｍ・
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ６２．９ ＭＨｚ） ６ Ｃ４３，６，１４２，９
，１３９，４，１２９，６゜１２９．０．１２Ｂ、７．１２８．４．１２７．９
．１２６．６．１２６．６．１２６．５．７０．５．６２．１゜６１．７． ６
０．２，５８．８． ５４．コ、４６．１． ３５．９ ｐｐｍ。
工Ｒ（ＣＨＣＩ、）χ３００１．１６０１．１１８９ ｃｍ”。
−上記で得た生成物６５ｍｇ（０，１６８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン６ｍＬ中
における溶液を０℃に冷却しノ、；。この溶液を１３．３ｍｇ （０，１６８ｍ
ｍｏ Ｉ）のピリジンで処理し、次いで２８．７ｍｇ （０，１６８ｍｍｏ ｌ
）の。−アニソイルクロリドを徐々に滴加（、た。薄層分析は、出発アミンと比
較して極性の低い２Ｍｍの生成物の形成を示した（ＣＨｚＣＩｚ、ＣＩ（１０１
４ＳＮ Ｈ４０１１，９４：５：１により溶Ｍ）。反応混合物をＬＯｍＬの水の
添加により反応停止した。、有機層を分離し、有機層を水および飽和ブライン溶
液で順次洗浄し、次いで乾燥およびｉ発すｅり、 ８ａＷヲシｌＪ力’ｒ’ｚＬ
、上でｃｕ２ｃｔ、、ＣＨ３０Ｈ，ＮＩＬＯＨ，９８：１１により溶離してクロ
マトグラフィー処理し、２種類のうち極性の高い方の化合物７．１ｍｇ（収率７
４％）を目的生成物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、２５ｏ ＭＨｚｌ ６ ８．４０ − ｓ、コロ （
ｄ、 ＩＦｆ、Ｊ −８，４１（ｚｌ、 ８．１０−８．０６ （ｄｄ、 ＬＨ
，Ｊ ｆｆ１７．８ Ｈｚ、 Ｊ −１，８Ｈｚ）、 ７．５６−７．４４ （
ｍ、コＨ）、７．：１１ − ６．９７ （ｍ、１．４Ｈ１，４，３５−４，２
８（ｍ、１Ｈ）。
４．０９ − ４．０４ （ｄ、ｏｂｓ、ＬＭ）、４．０４ （ｓ、コＨ）、
コ、８６ − ：］＋８１ （ｄｄ、ＩＨ。
Ｊ −８，４！（ｚ、Ｊ −５，９Ｈｚ）、’３．７４ − ３．５７ （ｍｌ
２８）、３．５７−３．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１，２，９Ｈｚ）、３．４９−
コ、４７ （ｍ、ＩＨ）、コ＋２コ − コ、１７ （ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ −９，３Ｈｚ、Ｊ ｗａ ７．７ Ｈｚ）、２．９０ − ２．８５
（ｄ、ＬＭ、、Ｊ ｍ １２．９Ｈｚｌ、 ２．０８−２．０４ （ｍ、 １
．Ｈ）、 １９ｇ −１，８９（ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ −９−３Ｈｚ。
Ｊ −ａ、ｏ Ｈｚ）、 １．７１１− ：１．５０ （ｍ、 ：ＩＨ） ｐｐ
ｍ。
ｌ）ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ Ｍ）Ｉｚ） ６ １６４．９． １５７
．４． １４１．コ、 １４コ、０゜１：１９．９． １３２．７． １３２．
２． １２８．５． １２８．コ、 １２８．２． １２８・１． １２７・７
１１２６．７． １２６．５． １２６．２． １２１．３． １２１．０．
１１１．１． ６７．６． ６１．５． ６０．２゜５９ｊ、５７．０．５Ｓ、
Ｂ、５：１．１１． ４１．５．３６．ｌＰＰ！１１゜質量スペクトル ｍ／ｅ
５１９ （ｐ−１）、３５３．２６２．１３５．９Ｌ。
上記で得たアシル化物（６８，６ｍｇ、０． １３２ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレ
ンに溶解し、１２６．４ｍｇ （１，２５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処
理し、その間反応混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（９０，
６ｍｇ。
０、 ７９１ｍｍｏ ｌ）を徐々に滴加し、０℃で２０分間反応させることによ
って、薄層分析（ＣＨｚＣｌｚ、ＣＨ，ＯＨ，ＮＨ，ＯＨ； ９４・５．１）に
より判定して目的とするメジラードが得られた。反応混合物を２０ｍＬの炭酸水
素塩飽和水溶液で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空中で蒸発させた。この油状メジラードを２０ｍＬのメタノールに装入し
、１６時間加熱還流した。次いで反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノ
ールに再溶解し、６８ｍｇの炭素上１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）で処理した。
反応混合物を４５ｐｓｉ（約３．２ｋｇ／ａｍ”）で１．５時間水素化し、次い
で濾過し、７０ｍｇのＰｄ／Ｃで再度処理し、４５ｐｓｉ（約３．２ｋｇ／ｃｍ
りの水素下で１時間、再度水素化した。反応物をセライト（登録商標）により濾
過し、真空中でメタノールを除去した。残渣を３０ｍＬの炭酸水素塩飽和水溶液
で処理し、塩化メチレン１．ＯｍＬで３回抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ，ＯＨ，ＮＨ４ＯＨ（９８・１
・１）により溶離してクロマトグラフィー処理し、２９ｍｇ（５３％）の目的と
するアザビシクロ横遺体を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ）、２５０ Ｋ１１ｚ） ／ｓ ８−０２− ’７−９９
（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝ ９−４Ｈｚ）、７．８８ −７．８４ （ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ −７，７Ｈｚ、、７− Ｃ８Ｈ２）、７．４４ −６．８６ （ｍ、 １２
Ｍ１． ４．４５ − ４．３９ （ｔ、 ＬＨ，Ｊ −７，２Ｈ２）、４．０
３ （５゜３Ｈ）、３．８５−３．７０ （町 ２８）、２．８７−２．７５
（町 ＩＨ）、２．６９−２．５４ｃ町 コＨ）、２．３８ − ２．１４ （
ｄ、ＩＪ（、、Ｔ −１０，４Ｈｚ）、１．７６ − １．６４ （ｍ。
１）り、１．４６ − １．３６ （ｍ、ＩＨ） ｐｐｍ＋Ｉ茅Ｃ掛筐（ｃｏｃ
ｌ、、 ６２−９ Ｍｌ（ｚ） ５１６３−６．１５６．９ｒ １４４−７．１
４２−１゜１コ２．コ、１３２．２． １２８．４． １２８．コ、３．２７．
９． １２７．Ｌ、１２６．０． １２５．８゜１２１．１．１ｍ０．９，７２
．２，５６．０，５５．８，５５゜７，５４．９．５２−７．４４．６，２７．
ｌｐｐｍ・
質量スペクトル ｍ／ｅ４１−２ （ｐ＋）、２７７．２２２．１３５．９１゜
［、（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ１４Ｒ３）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−
，３−、（２−−メトキシフェニル）メチルアミノビシクロＥ２． ２． １’
ｌヘプタン１−１記工程からの物！２９ｍｇ （０，０７０ｍｍｏ りの、乾燥
”１’ ＨＦ ４ ｍ １．中における溶液に、０℃でＴＨＦ中の１Ｍボラン３
５１μ＋−（０，３５１ｍｍｏ ｌ）を１分間に４ツたって滴加１４．た。次い
で反応物を３時間加熱還流しｔ：、、反応膚含物を室温に冷却し、当＠（７０μ
Ｌ）のボラン−ＴＨＦコンブ１ノックスを追加した。
反応物を再度１−９５時間加熱還流（また。反応混合物を室温に冷却し、１１７
μｍＬの６ＮＨＣ［を慎重に添加することにより反応停止した。反応停【ヒした
反応物を１０分間加熱還流し、そしで室温に冷却した。、混合物を２Ｎ ＮａＯ
Ｈで塩基性、！：なし、酢酸エチル１５ｍＬで２回抽出した。有機層を乾燥させ
、蒸発させた。
残渣をシリカゲル−ＬでＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ，ＯＨ，ＮＨａＯＨ（９７・２■−
）により溶離１．てクロマトグラフィー処理し、ｉ７ｍｇ（６Ｌ％）の目的物質
を得た。
’ＨｋＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ２５０ ｘ４Ｚ） ６７ｊ１．− ’ｌＩ’、０５
（ｍ、 １２Ｍ）、 ６．８３−６．７０ （ｍ、２叉（）、４．２−、Ｌ
−４，コア （ｄ、工１１，１了−：Ｌ２．コ、Ｈｚｌ、１７：Ｌ −コ、６７
（ｄ、：ＩＨ，Ｊ １ｌｌ−ＩＨ３，７Ｈｚ）、１．５５ （ｓ、３Ｉ（）、３
．５４− ：１．４５ （ｍ、 ｏｂｓ。
ＩＨ）、３．４５ − ３．３９ （ｄ、］、＋（、Ｊ −１３，１Ｈｚ）、３
．０９ − ：１．０５ （ｄ、ＩＨ。
、〕背り、Ｅ３ Ｈ２）、 ２．−／４−２．６４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ２．４
７ ＝ ２．４：ｉ（ｍ、コＨ）、 ２．ＬＲ−２，１５（ｄ、 ＩＨ，Ｊ ＝
９．９１（ｚｌ、 Ｃ６８−１，５０（ｍ、 、１．Ｈ）、 １−０９−１．
０４（ｍ、 ＩＦＩ） ｐｐｍ。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９） ６ １５７ｊ、１２９．３． １２８．
９． ：Ｃ２８，４゜１．２７．８． ＬＨ７，７，１２７，３，１２６，２，
１２５Ｊ、 １１９Ｊ、 １０９．８． ’７２．０．６３．Ｇ。
５６．１．５５．１．５４．８．５０．８．４７．２．４１．４．２６．９ ｐ
ｐｍ。
實ｑスペクトル ｍ／ｅ３９９ （ｐ＋１）、２３１．１２１゜この遊離塩基を
エーテル中の飽和）１ｃＩ（ｇ）でＩＳ、理することにより、ン塩酸塩を２ＰＩ
製した。固体を一夜顕粒化して、１０ｍｇの白色固体を得た。融点２１にトロス
チレン
ル−ｔｌ−フェニルメチルアミノ−２−ブテノエート５．ＯＯｇ （２２．８ｍ
ｍｏｌ）の、メタノール２５０ｍＬ中における溶液を、室温で１６時間撹拌した
。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で９／１ ヘキサン／酢
酸エチルによりクロマトグラフィー処理した。７．４ｇ （１００％）の目的物
質を単一異性体として得た。
’Ｈ ＮＮＲ （ＣＤＣＩ，、 ２５０ ＭＨｚ） ６ ７．５ − ７．２３
（ｍ， １０ Ｍｌ， ５．０２ −４、９７ （ｄｄ， ＩＨ， Ｊ ｍ
８．４ Ｈｚ， Ｊ ｌｃ ４．５ Ｈｚ）、ａ．コ２ − ４．３１ （ｄ，
ＩＨ。
Ｓ − ４．５ Ｈｚｌ， ３．９コ ー コ．８８ （ｄ， １．Ｈ， Ｊ
ａｍ １３．Ｉ Ｈｚ）、３．６５ （ｓ， ３Ｍ）。
３、４３ − ３．３７ （ｄ， ＩＨ， Ｊ − Ｄ．ｌ Ｈｚ）、３．２９
− ３．２３ （ｔ， ＬＨ， 、７ −６−８ Ｈｚ）、コ．１７ − ３
．０７ （ｍ， ＩＨ）、２＋５７ − ２．５０ （ｔ， ＩＨ，、Ｔ −
９−５Ｈｚ）、 ２＋４３ − ２．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ％＃７．４ Ｈ
７：） ｐｐｍ。
”Ｃ ＮＫＲ （ＣＤＣＩ，、 ６２．９ ＭＨｚ） ６ １７Ｌ４， ｌ：Ｉ
９．８， １２８．９， １２Ｌ６。
１２Ｂ．４， ｉ２Ｂ．３， ）２７．３， １２７．２， ９５．２， ’７
３．０， ５７．４， ５６．５， ５１．９。
３７、６， ３２．Ｉ ＰＰ！１１。
ＩＲ （ＣＨＣＩ，ｌ ）ｈ ］、７１７， 、ｌ５４６， Ｄ７６０ー１。
買置スペクトル ｍ／ｅ３５３ （ｐ−４）、３０８．２３４．９１。
上記生成物７８０ｍｇ （２．２ｍｍｏ ｌ）の、エーテル１０ｍＬ中における
溶液を、１ ００ｍｇ （０．６６ｍｍｏ ｌ）の１．、８−ジアザビンクロ［
５． ４． ０１ウンデカ−７−エンで処理した。反応混合物に種結晶を添加す
るか、または引掻いて結晶化を誘導し、２時間後に白色固体を濾過し、乾燥させ
て、４８２ｍｇの目的物質を得た。母液を１６時間撹拌したところ、さらに４６
ｍｇが得られた（全収率６８％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ）、 ２５０ ＮＩＥｚ） ６７．４７−７．２５ （ｍ
、 １０ Ｈ） 、 ５．０９−５．０３ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ ｍ ８．５ Ｈ
ｚ、Ｊ ｍ ５．２ Ｈｚ）、４−０２ −３．９８ （ｄ、ＩＭ。
、Ｔ ＝ ８．５ Ｈｚ）、３．９３ − コ、！１ｇ （ｄ、ＩＨ，，７−１
３，３Ｈｚ）、３．６５ （ｓ、コＨＬ３．５２ − ３Ｉｎ （ｍ、２Ｈ）、
３．０９ − ３．０３ （ｄ、ＩＨ，Ｊ −１コ、３ Ｈｚ）、２．５５−２
．５０ （ｒｎ、 ２Ｈ）、 ２．０９−２．０２ （ｍ、 ＬＭ） ｐｐｍ、
工Ｒ（ＣＨＣＩ、） 入 １７コ７、＋５５コ、 １コア７０１°Ｉ。
雷電スペクトル ｍ／’ｅ３５４ （ｐ＋）、３０８ （Ｄ−４６）、２３４．
９１．。
上ｇ己で製造した化合物４６４ｍｇ （１，３１ｍｍｏ りの溶液を、メタノー
ル５０ｍ１に溶解し、エタノールＦに保存した（水洗）ＲａＮｉ（ｐＨ７７１，
２ｇで処理した。混合物をパル耐圧びんに装入し、５０ｐｓｉ （約３．５ ｋ
ｇ／ ａｍｔ）の水素下に約４時開８いた。反応ｎ合物を窒素でパージし、次
いで濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣（４２６ｍｇ）をそのまま次の工
程に用いた。
（ｄｄ、 １Ｍ、 Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ、 Ｊ −８，６Ｈｚ）、 ２．：
１２−２．１１ （ｍ、 ＬＨ）、 Ｃ９：１１２Ｂ−６，１２８，５，１２８
゜２． １２７．４． １２６．９． ７コ、３． ６０．７． ５Ｂ、４．
５７．８゜５１．６． ４コ、１．３７．６ｐｐｍ。
實姦１スペクトル ｍ／ ｅ 、１２４ （ｐイ）、３０７．２３３． １１８
．Ｓ目−０Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣ＋、）λ １７）ｌ：３ｃｍ’。
Ｔ １１ Ｆ中の［Ｍ試Ｅ！ｆ３．５７ｍＬを無水ＴＨＦ ４５ｍＬで希釈する
ことにより、水素化アルミニウムリチウムの溶液を調製した。この溶液を０℃に
冷却し、Ｔ ｌ（Ｆ ８ ｍ Ｌ中の、上記工程数回で得た物’１５７９ｍｇ
（１，７９ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。
１３５μＩの水、１３５μＩの１５％水酸化すトリウム水溶液、および４０５μ
ｌの水を順次添加することにより、反応を停止した。生じた沈殿を１５分間顆粒
化し、このスラリーをセうイト（登録商標）により濾過した。蒸発後の残漬をシ
リカゲル上でＣＨｚＣＩ□、Ｃ１，ＯＨ，ＮＨ，ＯＨ（９７： ２・１）により
溶離してクロマトグラフィー処理し、３８０ｍｇ （７２％）の目的生成物を得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３００ Ｍｌ（ｚ） ６ ７．４３ −７．２４ （
ｍ、１０１（）、３．８９−−３．０２ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ −８，８Ｈｚ、Ｊ
−６，０Ｈｚ）、２．：ｌ （ｓ、ＬＨ）、２．０６− １．９８ （ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ ＃ １０．７ Ｈｚ、Ｊ ｗａ ８．９ Ｈｚ）、１．８３−１．５
６ （ｍ。
コＨ） Ｐｐｍ・
質量スペクトル ｍ／ｅ２９６ （ｐ＋）、２７９，２０９，１８８，１１８゜
９１゜
Ｄ、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−ＩＮ−フェニルメチル−２−フェニル−３＝
（２−メトキシフェニル）メチルアミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロお
けろ溶液を、３人のモレキュラーシーブ、１２６ｍｇ （０，９２８ｍｍｏ＋）
のアニスアルデヒド、および３２８ｍｇ （１，５５ｍｍｏｌ）のナトリウムト
リアセトキシボロヒドリドで処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで真
空中で蒸発させた。残渣を１．ＮＨＣｌとエーテル（５０ｍＬ）との間で分配し
た。
水層をｐＨ１２の塩基性となし、次いで酢酸エチルで抽出した。屹煙および蒸発
させたのら、目的とするン゛ｒミン２６５ｍｇ （５９％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ：ｌＯＯＭｌ（ｚｉ ５７．５３−７．１０ （ｍ
、 １１）！１．６．７５−質量スペクトル ｍ／ｅ４１．６ （＋）”）、３
２５．２８０．２０９．１８８゜１１８．９］。
Ｅ −９２−ｊＲ２゜−良−ＳＪ引、−４−ド、４二ニー２ｆｆｌ−も÷４に二
３−−ｃ、ｚ Ｈｙ −５土ン−フ−と一丑ルメチル）アミノ−！（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリシント３ｅでｌａＬだ化合物２００ｍｇ （０，４８＋ｎｍ
ｏ ｌ）の、メタノール（５０１１１１−）中における溶液を、メタノール５ｍ
Ｉ、中のＨＣＩ（ｇ）で処理した。溶液イー５ｍｇの炭素上１０％パラジウムで
処理し、４５ｐｓｉ（約３゜２ｋｇ／ｃｍＱの水素下に置いた。反応物を４時間
水素化し、次いで追加量の触媒（１５ｍｇ）で処ｐｌｊ （、、’ ６ ｐＨ：
：Ｉ水素化した。触媒をｉ過により除去し、真空中でメタノールを／ぺ発させた
。、残漬を酢酸エチルと１ＮＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。
次いで１４機層を費：燥さ仕、蒸発させてＡｈを得た。！１：底物をシリカゲル
上でＣＨ。
Ｃ１７、ＣＨ、ＯＨｌＮＨ，ＯＨ（９４１５： １）により溶離してクロマトグ
ラフィー処理し、９５ｍｇ（６１％）の目的生成物を得た。
１２Ｂ、５．１２８Ｊ、 １２７．４．１２６．８．１２０．４．１１０．１．
６７．７．６４．２．６２．２゜５４．９．５１５．４７．４．４５．０．３６
．１ ｐｐｍ。
”ｒ：１ｗスペクトル ｍ／ｅ：＋２７ （ｐ＋Ｉ）、２０８．１１８．５目。
１−記工程からの生成物（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏ Ｉ）をＨＣＩ飽相塩化メ
チレンに溶解し、次いで蒸発させることにより、塩酸塩に変換した１、この物質
を７ｍＬの塩化メチレンに再溶解し、２７８μ■、（３，８１ｍｍｏ ｌ）のチ
オニルクロ１月・て処理し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶剤を真空中で除
去（７、黄色の固体をエーテルで摩砕処理した（ｆｆ１重量９１ｍｇ）、この物
質を１５ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、１５５ｍｇ （１，０２ｍｍｏ
Ｉ）のＤＢＵで処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を良空中で蒸発させた。
残渣をシリカケルＬでＣＩＬｃＩ、、ＣＩｌ、Ｃ１１ｊＯＩＩ、 ＮＩ＋、Ｏｌ
［（９７、２１）により溶離してクロマトグラフィー処理した。１５ｍｇ（２０
％）の目的物質を得ｔユ１．６７ （ｍ、 ＬＭ）、 １．２− Ｌｌｌ （ｍ
、 ＬＨ） ｐｐｍ。
質量スペクトル ｍ／ｅ３０８ （ｐ＋）、２５２．１８７．１２１．９１゜Ｈ
ＲＭＳ ＣｚｏＨｚ４ＮｙＯにつき計算値 ３０８．ＬａＢ５゜実測値 ３０８
゜これをメタノール／エーテル中で再結晶した、１．ｏｍｇのシ塩酸塩を得た。
融点＝２１８℃。
！籏例１
（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ８）−１Ｎ−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−
３−アミノ−４−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン（先に製造したもの）１０
ｇ （２５，８７ｍｍｏ １）の、りｏｏホルム１３０ｍ１および水１３０ｍ１
中における溶液を、２．１７ｇ （２５，８７ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトＩＪウ
ムおよび５、 ６５ ｇ （２５，８７ｍｍｏ ｌ）のシーｔ−ブチルジカーボ
ネートで処理した。
反応混合物を９０分間加熱還流し、次いで室温にまで１ｆ！ｉ冷した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発
させた。
１２．３ｇ （１００％）が得られた。この物質をそのまま次の工程に用いた。
質量スペクトル ｍ／ｅ４８７ （ｐ”）、４３１ （ｐ−ｔ−Ｂｕ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌｘ）３４３６．１７０４．２９２３．Ｌｉ２Ｓ、１１５８ｃｍ−
’。
上記で製造した化合物１２．３ｇ（２５，８７ｍｍｏ ｌ）の、塩化メチレン１
５０ｍ１中における溶液を、２４．８７ｇ （２４５，７８ｍｍｏｌ）のトリエ
チルアミンで処理し、反応物を０℃に冷却した。溶液を１．７．７８ｇ （１５
５，２３ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドにより１０分間にわたって滴加
処理した。
添加終了後に沈殿か生じた。薄層分析（９４：５：１：ＣＨ２Ｃｈ、ＣＨ３０Ｈ
２ＮＨ，０１１）は、添加終了の１０分後に反応が完了したことを示した。反応
混合物を３００ｍ１の炭酸水素塩飽和水溶液で希釈するこ古により、この粗製メ
ジラードを処理した。有機相を水性ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発さ
せた。
残渣を２５０ｍ１のエタノールに装入し、得られた溶液を１６時間、加熱還流し
た。
反応混合物を室温にまで放冷し、次いで５００ｍ１のパルびんに移した。溶液を
６ｇの炭素上１０％パラジウムで処理し、４７ｐｓｉ（約３．３ ｋ ｇ／ ｃ
ｍ′）の水素圧下に１時間置いた。この時点で反応混合物を濾過し、新鮮な触媒
（７，４ｇ）を反応混合物と共にパルびんに装入し、さらに２時間水素化した。
反応混合物を濾過し、濾液を７ｇの新鮮な触媒で処理し、４５ｐｓｉ（約３．２
ｋ ｇ／ｃｍ２）の水素ガス下に一夜水素化した。反応混合物をセライト（登
録商標）により濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を炭酸水素塩飽和水溶
液と塩化メチレンの間で分配した。有機相を飽和ブラインで処理し２、真空中で
蒸発させた。残渣をヘキサン中にスラリー化して白色固体を得た。これは濾過後
に２．Ｏｇとなった。
水素化反応からの触媒をメタノールおよび水（５３）中に１時間スラリー化した
。混合物をセライト（登録商標）により濾過し、メタノールを真空中で除去した
。得られた水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させた。残渣をメタノール（６００ｍｌ）に装入し、７．５ｇの炭素上１０
％パラジウムで処理した。混合物を４５ｐｓｉ （約３．２ｋｇ／ｃｍりの水素
で２時間水素化し、セライト（登録商標）により濾過し、次いで真空中で蒸発さ
せた。残渣を５００ｍ１の炭酸水素塩飽和水溶液と塩化メチレン（１２５ｍｌで
３回）の間で分配した。有機相を３００ｍ１の飽和ブライン水溶液で処理し、乾
燥させ、蒸発させた。残渣を２００ｍ１のヘキサン中にスラリー化して白色固体
を得た。これは３．０５ｇとなった。目的物質の全収率は５．０５ｇ （５２％
）上記化合物（２，７９ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン１２５ｍ１中に
おける溶液を、ＨＣＩガスで飽和した酢酸エチル２５０ｍ１により処理した。反
応混合物を５０℃に加熱したところ、沈殿か生し始めた。混合物を２時間加熱し
、次いで室温にまで放冷した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。２
．６ｇ（１０（１％）の目的生成物か塩酸塩と１７て得られた。この物質を分析
のために遊離塩基に変換（７た。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９０ Ｍｌ（ｚ） ６ １２Ｂ、９．１２８．
５． ）、２フ、７． １２７・４１１２Ｌ３． １２５．９． ７３．０．
５７．７． ５５．１１． ５４．６． ５：Ｌ、１． ４６．１． ２７．３
ｐｐｍ。
上記工程から得たジ塩酸塩（１１０ｍｇ、０． ３１３ｍｍｏ ｌ）を１２％水
酸什−Ｊ−トリウム水溶液と塩化メチレンの間で分配した。有機相をブライン溶
液で洗浄し、硫酸す１〜リウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて８２ｍｇ （０
，２９５ｍｔ７１ ＋）Ｉ ）の対応する遊離塩基を得た。この物質をトルエン
（３５ｍｌ）に溶解し、５７ｍｇ （０，２９５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５
−（１，１−ジメチルエチル）ｔ＼レンズルデヒドで処理した。反応混合物をデ
ィーシースタークトラップにより２５時間加熱還流した。少量の反応物から得た
ＮＭＲスペクトルの分析は、生成物の形成か完了したことを示した。溶液を真空
中で蒸発させると、上記イミンかｆｉｌ製の油として得られ、これをＭ製するこ
となくそのまま次の工程に用いた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ）、、、 ２５０ ＭＭｚ） ｌ ７．９Ｂ （ｓ、 ＩＨ
）、 ７．７９ （ｄ、 １Ｍ、 Ｊ−３，５Ｈｚ）、 ７．４−６．７ （ｍ
、１３Ｈ）、４．２５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１２，８Ｈｚ）、１９１（ｓ、１Ｍ
）、：１．７ ５．７ Ｈｚ）、 ２．９３−２．７９ （ｍ、ＩＨ，２，７−
２，５５（ｍ、ＬＭ）。
２．３４ （ｄｄ、 １Ｍ、 Ｊ−５，７Ｈｚ、 Ｊ −９，２Ｈｚ） 、 、
１．７２−１．６１ （ｏｂｓｅ−ｍ、 ＩＨ）。
１．３−１．２ （ｍ、 ＩＭ）、 １．３９ （ｓ、 ９Ｈ） ｐｐｍ」−記
工程から得た粗製イミンを２０ｍ１のジクロロエタンに装入し、８７ｍｇ（０，
４１２ｍｍｏ ｌ）のナトリウム トリアセトキンボロヒドリドで処理した。
混合物を一夜（１６時間）ｒｆ！、拌シタ。薄層分析（ＣＨｚＣＩｚ：ＭｅＯＨ
：ＮＨ，ＯＨ；９４：５：１）は、反応か完了したことを示した６２０ｍ１の炭
酸水素塩飽和水溶液により反応を停止したのち、塩化メチレンで希釈１７、抽出
および乾燥させｔ：、。
有機相を真空中で蒸発させて、１２８ｍｇのＭｌを得た。この遊離塩基をエーテ
ルに溶解し、同様にエーテル中の飽和１１Ｃ＋ガスで処理したのち、ジ塩酸塩が
形成された。この反応混合物を直接に蒸発させることにより、粗製塩が得られた
。残渣をメタノール（３ｍｌ）に装入し、濾過（７、曇り点になるまでエーテル
で処理した。混合物を一夜（１６時間）撹拌したところ、結晶化が起こった。生
じた固体を仝蚊率７９％（１２３ｍｇ）においてｍ１ｌｉｉＬ、た。
元素分析値 ＣｎＨｓ＊ｌ’ｈ０・２）ｉｃＩ・Ｈ，Ｏにつき計算値 Ｃ；６８
．２５゜Ｈ；７． ７６、 Ｎ；５． １３．、実測値 Ｃ，６８，４８，Ｈニ
ア、９４．Ｎ；５０８゜
実施例４−８の表題化合物は先の２工程により（ＬＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
３）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−アミノビシクロ［２，２，１１へ
プタンージ塩酸塩から製造された。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２５０ ＭＨｚｌ ６ ７．３１ − ７．０５ （
ｍ、１２Ｈ）、６−８コ −６＋７０ （ｍ、２Ｆり、４．２１ − ４．１７
（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚｌ、コ、〕１−３．６７（ｄ、１Ｍ、Ｊ
ｍ １コ＋７Ｈｚ）、３．５５ （ｓ、３Ｈ）、コ、５４− コ、４５ （ｍ
、ｏｂｓ。
ＩＨ）、３．４５−３．コ９ （ｄ、ＬＨ，Ｊ 冨 １１７ Ｈｚ）、コ。０９
−３−０５ （ｄ、１Ｍ。
Ｊ −９，８Ｈｚ）、２．７４ − ２．６４ （ｍ、コＨ）、２．４７ −
２．４３ （ｍ、ＩＨＩ、２．１８−２．１５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ −９，９Ｈ
ｚ）、 １．６８− ：Ｌ、５０ （ｍ、 ＩＨＩ、 １．０９−１．０４（ｍ
、 ＩＨ） ｐｐｍ・
”ＣＮＫＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９） ６ １５７．コ、１２９．コ、１２Ｂ、
９． １２８．４゜）２７＋８，１２７＋７，１２７．コ、１２６．２，１２５
．８，１１９．９，１０９．８，７２．０，６３．６゜５６．１．５５．１．５
４．８．５０．８．４７．２．４１．４．２６．９ ｐｐｍ＋Ｗｆｆｉスペクト
ル ｍ／ｅ３９９ （ｐ＋１）、２３１．１２１゜実施例５
′Ｉ！Ｘｍスペクトル ｍ／ｅ （ｐ’）、２７３ （ｐ−（ＣｓＨｓ）２ＣＨ
２）。
［Ｒ（ＣＨＣＬ３）３３２３．２９３２．１６００．１４５０．９０４ｃｍ”。
ＰＩｉ量スペクトル（ＦＡＢ）４５５ （＋）”）。
［Ｒ（ＣＨＣＩｓ）λ ３３２８．２９３４．１６００．１４５０．１２５７゜
１１５７．９０４ｃｍ−’０
元素分析値 Ｃ２ａＨｓ＋Ｎｚ０ｚＦ、ＣＩ２につき 計算値 Ｃ，６０，５５
，Ｈ；５．６２．Ｎ；５．０４．実測値： Ｃ； ６０．２３． Ｈ； ５．８
０． Ｎ； ４．９４゜［（＄、ニノ」ぜ１イニ±−ト些エエ＝ル） ｙｌ ’
ｆＨルア ミ／ ］ ヒシク町［２゜２．１１へブタン
’ＨＮＭＲ［ＣＤＣ１，、２５０ＭＨｚ） ６ ７ｊ４−７．０６ （ｍ、ｌ０
Ｈ）、６．５コ （”ｒＩＨ）、６．４３ （ｓ、ＩＨ）、４．２２−４．１８
（ｄ、１）１． Ｊ−１２，１Ｈｚ）、３．６５−３．３６（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ
＝１３．４ １（ｚ）、３．５４ （ｓ、コ■（）、コ、５３−３．４５ −（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１２，３Ｈｚ、、ｆｗａ ６．９８ｚｌ、３．０９−３．０６
（ｄ、ＩＨ，Ｊ−９−７Ｈｚ）、２．７９−２．６６ （ｍ。
コ）！３． ２．４８−２．３９ （町 ］、Ｈ）、２．２３ （５，コＨ）、
２．１８ （ｓ、ＬＭ）、２．１４ （ｓ。
コＨ）、Ｃ６９−１，５７（ｍ、ＩＨ）、１．１１−１．０３ （ｍ、１Ｍ）
ｐｐｍ。
１１ｃ ドにＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ ＫＨｚｌ ６ Ｃ５５，５，１４５，
９，１４コ、９． １：１５．７゜１）０．６． １２１１＋、９． １２Ｂ、
４． １２７．７． コ２７．６． １２７．４． １２６．２． １２５．８
゜１２５°０． １１１・６１７２・ｌ、６３．７． ５６．１． ５５．コ、
５４．８． ５０．８． ４６．８゜４１．４．２６．９．１９．９． ｌＬ６
ｐｐｍ。
Ｘ真的旦
（ＬＳＲ，２ＳＲ，３Ｒ３，４Ｒ３）−１−７ザー２−７二二ルー３−（２−メ
ー■■■陽−−―−１−隔嘲−−−−−−−吻−■甲−秤圃ＩＨ−−−呻噂一一
−―−一一一丙讐譬一―−嘩−ｉ−−嗜一エ、ユ、、、ヒトキシー５−トリフル
オロメトキシフェニル）メチルアミノビシクロ［２２゜−一一■―■−−−−−
−−−―吻−−１―−−１−一一命−−」番号−一二一か一瀞１−−乾燥ＴＨＦ
５０ｍＩ中のボラン−ＴＨＦコンプレックス（１１３ｍ１．１１．３ｍｍｏｌ）
を入れた火炎乾燥フラスコに０℃で、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ中の（２ＳＲ，３Ｒ３
，４Ｒ３）−ＬＮ−フェニルメチル−２−フェニル−３−二トロー４−カルボメ
トキシメチルピロリジン１．０ｇ （２，８２ｍｍｏ ｌ）を滴加した。
添加に際してガスの発生が認められ、反応混合物は混濁した。この溶液に、５３
ｍｇ （１，４ｍｍｏ ｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合
物を室温にまで昇温させ、次いで１．５時間加熱還流した。薄石分析（ヘキサン
中の３０％酢酸エチル）は、ボランコンプレックスの混合物にまで反応が進行し
たことを示した。反応物を室温にまで放冷し、次いで１０ｍ１の６ＮＨＣ１で処
理し、そして再度１時間加熱還流した。反応混合物を１００ｍ１の水と５０ｍＬ
の塩化メチレンとの間で分配し、冷却および撹拌下に水性塩基をｐＨ１３になる
まで添加した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、ｆ
ｆｌ製の油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％
酢酸エチル）により、目的とするニトロ−アルコール生成物５５２ｍｇ （６０
％）を得た。
上記で製造した化合物 （０，９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、メタノール４０ｍ
１中における溶液を、予め洗液が中性になるまで水で洗浄したラネーニッケル１
．２ｇで処理した１、Ｉ混合物を４８ｐＳＩ （約：３ ４ｋｇ／ｃｍ’）の水
素圧Ｆに１６時間水素化（また３、この時点−Ｃ反応混合物をセライトにより濾
過し、洗液を真゛ｐ中で蒸発させた。ノリ力ゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ，Ｃ１□ ＭｅＯＨ：ＮＨ＝ＯＨ：９７：３： ］−で溶溶解により、目的生
成物５１２ｍｇ （６２［−記て製造［７た化合物１３３ｍｇ （０，４５ｍｍ
ｏ Ｈの溶液を、クロＤホルノ１．１． ｒｒ酉、および炭酸水素ナトリウム３
７．８ｍｇ （４５ｍｍｏ ｌ）の溶液（水中）に装入［−だ６２速撹拌（−だ
混合物に９８．２ｍｇ （４５ｍｍｏ ｌ）のシー も−プチルシカーホ不−ト
を添／ＩＩＪＬ、得られた混合物を１６５時間加熱還流した。
反Ｊｃ：物を塩化ノチｌ、ンおよび水で希釈し７だ。膏機層を分離し、乾燥させ
、蒸発さＢて、柑シの油を得た。これをノリカケル十でクロマトグラフィー処理
（ＣＨ２Ｃ１，：ＭｅＯＨ：ＮＨ，ＯＨ： ９７：３：１て溶Ｍ）して、目的生
成物１４５ｍｇ（８１％）を得たつ
上記で１Ｒ７Ｆｊした化合物（１７８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏ ｌ）の、塩化メ
チｌノン中（、二おける溶液を、５９５μｌ （４，２７ｍｍｏ ｌ）のトリュ
、チルアミンで処理し１、溶液を０ ’Ｃに冷即し、たのち、メタ゛ノスルホニ
ルクロリト（２１０μ＋、２゜７０ｍｍｏｌ）を添カロ（、た３、添加終了後に
反応混合物を室温にまで昇温さゼ、次いて２０ｍ１の炭酸水素塩飽和水溶液と２
０ｒｎｌの塩化メチル：７・との間て分配した。
ｆ′Ｙ機柑をブライン溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた６残漬を６０
ｒｒｉ １のメタノールに直接に芸人し、１６時間ｎｏ熱還流した。この時点
て反応混合物を室温によ−〔放冷Ｌ＋、２５０ｍ１のベルびんに装入し、１５０
ｍｇの炭素上１０％バ冊ノウムて処理し、・４８ｐｓｉ（約３ ・１ｋｇ／ｃｍ
’）の水素ガス下に１時間水素化した。触媒を濾去し、１５０ｍｇの触媒を装填
１７、水素化を４時間続けた。触媒をセライトにより濾去し、洗液を真空中で蒸
発さぜた。残渣を塩化メチレンと炭酸水素塩飽和水溶液との間で分配した。有機
相を乾燥させ、真空中で蒸発させて、曲を得た。シリカゲル上でのクロマトグラ
フィー（ＣＨ２Ｃｉ ２ ： ＭｅＯＨ：ＮＨ，ＯＨ； ９７ ： ３ ： Ｌ
で溶Ｍ）によってより極性の高い物質３５ｍｇ（２８％）か得られ、これが目的
生成物であった。
上記工程で得た化合物（３５ｍｇ、１２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１．ｍｌに溶
解し、酢酸エチル５ｍｌ中のＨＣＩ（ｇ）の低ｆｆ１（０℃〕溶液に添加しＩ、
：。２時間後に反応混合物を真空中で蒸発させ、粉末状の残渣をＬＯｍｌの水に
溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨｔ２に調整した５、水性混合物を塩化７
ノチＬつで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でりＣ
１１斗グラフイー処理（ＣＩ（ｚＣＩｚ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ； ９５ ：
４ ： １で溶Ｍ）して、１７ｒｎｇ（７５％）の目的生成物を得た。
Ｊ′Ｌ、、２．１］Σだ！
上記工程で得た化合物（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏ ｌ）を、２０ｍｇ（，０
９０ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−トリフルオｃ：］メトキシベンズアルデヒ
ドおよび２７ｍｇ （０，１３０ｒｎｍｏ ｌ）のすトリウム トリアセトキシ
ボロヒドリドと共に、３ｍｌのジクロロエタンに溶解（、た２、ρ合物を室温で
１−６時間摺ｒｌ″Ｉ５、、次いで角化メチレンと２ＮＨＣ１乏の間で分装置、
た。水相をｐＨ１３にＡＩ！ａＪＬ、塩化メチｌノンで反復抽出し７た。有機相
を合わ已゛て乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロ７トグラフイー
４ｆｆｆ （ＣＨ，ＣＩ２：ＭｅｏＩ（：ＮＨ４ＯＨ；９５５１で溶離）して１
７ｍｇ （４８％）の目的生成物を得た。
＋３ｃ謄α（ＣＤＣＩ、、 ６２．９聞ｚ） ６１５５．９． Ｌ！９．８．１
２８．４．１２６゜６゜１２５．６，１２２．７．］、２０．７．ユニ、０．７
．７’１．８．６Ｂ、１，５７．７，５５．６，５５．２゜４８＋３．４−、．
０．２０．７ ｐｐ町質量スペクトル ｍ／ｅ３９２ （ｐ’）、２６０．２０
５．１８７；ＨＲＭＳｍ／ｅ Ｃ７１Ｈｚ！Ｆ、Ｎｉ０ｙにつき計算値 ３９２
．１７１０；実測値 ３９２１、７２４２゜
２ｉ’ｌｌｉのメタノールを含むエーテル（２０ｍｌ）に上記化合物を再溶解し
たのち、エーテル中のＨＣＩ（ｇ）の溶液で処理して、半固体状のジ塩酸塩を得
た。次いで溶剤を真空中で除去し、ガム質残渣を１−プロパツールに装入し、濾
過し、濾液をエーテルの添加により結晶化した。１．２ｍｇの目的とするジ塩酸
塩を得た。
融点２０３℃。
５００ｍｇ （１，２９ｍｍｏ ｌ）の（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−Ｎ−１−
フェニルメチル−２−シフェ９ニルメチルー３−アミノ−４−（２−ヒドキシエ
チル）ピロリジンの溶液を６０ｍ１のンクロロエタンに溶解し、１７６ｍｇ （
１，２９ｍｍｏｌ）のアニスアルデヒドで処理した。この溶液に３８４ｍｇ （
１，８１ｍｍｏｌ）のナトリウム トリアセトキンポロヒドリドを添加し、反応
混合物を一夜撹拌した。反応混合物を２０ｍ１の炭酸水素塩飽和水溶液および塩
化メチレンの添加により反応停＋Ｉ：した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、真空中で蒸発させた。得られた油をシリカゲル上でＣＨ２Ｃ１２：ＭｅＯＨ
・ＮＨ，ＯＨ；９７２１によりクロマトグラフィー処理して、５００ｍｇの純粋
な生成物を得た。蒸発後の残渣をメタノール（溶解廣を改善するために数滴の塩
化メチレンを含有）に再溶解し、メタノール中のＨＣＩ（ｇ）で処理した。反応
混合物を蒸発させ、メタノールに再溶解し、次いで混濁形成か開始するのに十分
なエーテルを添加することによりジ塩酸塩か単離された。２−３時間の撹拌後に
沈殿を濾過し、上記表題の生成物４７５ｍｇ（６３％）を７塩酸塩として得た。
’！を虫スペクトル ｍ／ｅ ：’＋３４） （ｐ −Ｃｄｌ、） 、ＣＩＩ
−） 、１２１． ９ Ｌ。
［Ｒ（ＣＨＣＩ３）２８９５．２８３５，１６００．１４４８ｃｍ−’。
ジ塩酸塩としてのと記生成物３４０ｍｇ（０，５８７ｍｍｏｌ）の、メタノール
５０ｍ１中における溶液を、３６ｍｇの炭素上１０％パラジウムおよび１０ｍ１
のＨＣＩガス飽和メタノールを入れたパルびんに添加した。混合物を４５ｐｓｉ
（約３．２ｋｇ／ｃｍりの水素圧下に置き、−夜（１６時間）水素化した。反応
混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を炭酸水素塩飽和水溶液で処理し、
塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＣＨ，Ｃｌ□ＭｅＯＨ・ＮＨ４Ｏ
Ｈ。
９４：５：１で溶離）して、７０ｍｇの清浄な生成物を得た。ジ塩酸塩をエーテ
ル−メタノール（５１）中で調製し、反応混合物の直接濾過により単離した。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、７５−５ ＭＨｚ） Ｅ １５７．５． １４３．５
． １４３． １２９．５゜１２８．７． ！２８．７． １２８．：Ｉ、１２
Ｂ、Ｌ、１２Ｂ、０． １２６．４． １２０．４． １．１０°１１６４．６
． ６４．３． ６１．６． ５５．２． ５１．８． ５１．２． ４６．２
． ４２−５． ３フ・４ ９Ｐ町質量スペクトル ｍ／ｅ４１７（＋）’）、
３７，３２８，２４９゜Ｌ、Ｏｇ （２，５９ｍｍｏ Ｉ）の（２ＳＲ，３ＳＲ
，４Ｒ３）−Ｎ−１−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４
−（２−ヒドキシエチル）ピロリジンの溶液を５０ｍ１のメタノールに溶解し、
７５ｍ１のＨＣｌ−メタノール、および１００ｍｇの炭素上１０％パラジウムで
処理した。混合物を２５０ｍ１のパルびん中で４５ｐｓｉ （約３．２ｋｇ／ｃ
ｍ”）の水素圧下に１６時時間−た。反応物をセライトにより濾過し、蒸発させ
て白色ペーストを得た。残渣５：ＬＯＯｍ！（７）エーテルテ処理し、固体を１
時間順粒化した。９６０ｇ （１００％）の［１的生成物をシ塩Ｎ！塩とし２て
得た。
”ＣＮＭＲ（Ｄ、０． ６２．９ ＭＨｚｌ ６ １４ｍ、６． １４０．０．
１１２．９． ｌ：１２．７゜１１１．６． Ｌ３０．１．６５．２．６２．
３．５Ｂ、１． ５１．１．４４．４． ：１５．８ ｐｐｍ。
上記化合物の遊離塩基（８１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を２５ｍ１のソクロＯ
エタンに溶解し、５３ｍｇ （０，２７３ｍｍｏ ｌ）の２−メ［・キシ−５−
（１゜１−ジメチルエタン）ヘンズアルデヒドで処理した。次いで、混合物を８
７ ｍ ｇ（０，４１０ｍｍｏｌ）のナトリウム トリアセトキシボロヒトリド
で処理し、反応物を１．６−１８時間撹拌した。反応混合物に２０ｍ１の炭酸水
素塩飽和水溶ｔｆｉ、を添加し、有機相を分離し、飽和ブライン水溶液で洗浄し
、乾燥させ、蒸発させた。、粗生成物をシリカゲルＬでＣＨｚＣＩｚ：ＭｅＯＨ
：ＮＨ４ＯＨ： ９４：５：１により溶離してクロマトグラフィー処理し、５７
ｍｇの目的物質を得た。ジ塩酸塩をエーテル−メタノール（５１）中で調製した
。この塩はメタノール−エーテル（１：２０）中で１６時間、再結晶−顆粒化す
ることにより単離された。これにより目的とするジ塩酸塩４５ｒｎｇを得た。
連継ζ基 ”ＣＮＭＲ（。ＤＣＩ、、６２．９ ＫＨｚＪ ＆ １５５．２．
ｊ、４３．７゜１４３．１． １４２．９． １２８．６． １２８．５． １
２８．２． １２７ｊ、１２７．１． ！２６．４゜１２６．３． １２４．７
． １．０９゜６． ６４．８． ６４．７． ６１５． ５５．２． ５Ｌ・
６，５１・２Ｆ４７．５． ４２．７． コア、コ、３４．０． ３１−５ ｐ
ｐｍ。
実施例Ｌ ２−１．６の表題の化合物か、実施例１１−Ｂに記載の方法により製
造されｌこ。
害應りＢ、ｔ ３−
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ ＭＨｚｌ ６ １５５．−１． ！４’
３．６． １４２．６． １．４２−２゜１２９．７． １２８．７． １２８
．７． １２８．０． １２７．８． ：Ｌ２６．６． １２６．５． １２２
．。
１２０．４． １１０．４． ６４．６． ６４．：Ｌ、６１゜２． ５５．５
． ５１−９． ５１．０． ４５．８゜工Ｒ（ＣＨＣＩ、） ｋ ３コ）２
（ｂｒ）、１５９８． １８Ｂ、１４４９． １２５４ ａｍ” （ｂｒ）。
ｌ）ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ６２．９ ＭＨｚｌ ６１５５．８．１４３．６
．１４２−７．１２９．９゜１２９＋２． ：Ｌ２Ｂ、７． １２８．０． １
２７゜８． １２７．６． １２６．６． １２６．５． ：Ｌ２５＋１゜１１
１２、６４．５．６４．３．６１．２．５５．４．５１．９．５１−０．４６．
０．４２．２．３７・５”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ ■ｚ） ＆ １５
５．５． １４コ、７． １４３１． １４コ、１゜１４０．６． １２８．６
． １２８−６． １２８．２． １２８．１． １２７．９． １２７．６．
１２６．５゜１２６．４． １２５．５． １１０．０． ６４．６． ６１
．５． ５５．２． ５１．６． ５１１． ４７：Ｌ。
４２．５． ３７．コ、 ココ、２． ２４．２． ２４．１ ｐｐｍ。
実施例１５
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ Ｍ）ｆｚ） ６ １５５．５． １４コ、
７． １４３．１． １３９，４゜１２８．６． １２８−６． １２８．５．
１２８．２． １２７．９．１２６．４． １２６．：Ｉ、１２６．２゜１２
６．２． １１０．０．６４．７．６４．６． ６４．５．６１．５． ５５．
２．５１．６．５１．１゜４７．１． ４７．０． ４２．０． ４２．６．
４０．７． コア、４． コ１．コ、３１．２． ２２．０． ２１．９゜１２
．２ ｐｐｍ。
’ＣＮＫＲ（ＣＤＣＩ３． ６２．９ ＭＨｚｌ ６ １４９．７． １４５．
０． １４）、６． １４２．７゜１コ１．８． １２８．８． １．２Ｂ、７
． １２８．１． １２７．８． １２７．４． １２６．６． １２５・工。
１２０．０．６４．７．６４．６．６１．４．５２．１．５１．０．４５．９．
４２．４．３７．４．３４．５゜コ１．４ ｐｐｍ−
実施例１７−１９の表題の化合物が、実施例１１Ｂに記載の方法により製造され
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ２５０ ＭＨｚ）ε７．４：ｌ −７，１４（ｍ、
ｌ０Ｈ）、 ６．６２ （ｓ。
ＬＨ）、６．６０ （ｓ、ＩＨＩ、４．２４ − ４．２０ （ｄ、ＩＨ，Ｊ
−９，８Ｈｚ）、３．９５−３．８９ （ｄｄ、ＬＨ，３−９，８Ｈｚ、Ｊ ａ
−５，４Ｈｚ）、３．７１ （ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．４１ （ｍ、４Ｈ）
、３．２ｇ −３，２ｘ （ｄｄ、１）！、：１−１０．１ Ｈｚ、Ｊ −８，
３Ｈｚ）。
２．９４ − ２−９０ （ｔ、：ＬＨ，Ｊ −４＋９ Ｈｚ）、２．６６ （
ｂｒ、ｓ）、２．５３−２．４６（ｄｄ、１Ｍ、Ｊ −１０，２Ｈｚ）、２．２
３ （ｓ、ＩＨ）、２．１４ （ｓ、ＩＭ）、２．１１ −２．０６ （ｏｂｓ
ｃ、ｍ、１Ｍ）、Ｃ６６−１，５８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ ｍ ｌコ、ＯＨｚ、：Ｉ
ｓｇ６．５１（ｚ） ｐｐｍ・
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ）、６２．９ ＭＨｚ３ ｇ １５５．コ、 １４コ、６
． １４２．９． １３６．２゜ｌコ１．ユ、１２Ｂ、７． １２８．６． １
２８．２． １２７Ｊ、 １２６．５． １２６．４． １２４．８゜１１１０
．６４．６，６ｔ５，６１．４，５５．コ、５Ｌ４，５１．１，４６．３，４２
．３，３１．４゜２０．０．ｌＬ６ ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ ＣｕＨ３ｓＮｚＯｚにつき計算値：４４４．２７”ＩＴ。実測値 ４
４４゜２７８５６゜ 。
’Ｈ田（ＣＤＣＩ、、 ３００ ＭＨｚｌ ６７．４７−７．０３ （ｍ、 １
３Ｍ）、 ６．９０−６．８７ （ｄ、 ｌＨ，Ｊ −７，５Ｈｚ）、 ４．２
３−４．１９ （ｄ、 ｌＨ，Ｊ −１０−６Ｈｚ）。
３．９１−３．１１５ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ −１０，６Ｈｚ、 Ｊ −５，１
Ｈｚ）、３．７２−３．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ −ａ １４．４ Ｈｚ）、：１．
６１ − １５２ （ｍ、コＨ）、 ３．３４−３．２７ （ｔ。
ｘＨ，Ｊ −９，７Ｈｚ）、２．８３ − ２−７９ （ｔ、ＩＨ，Ｊ ■ ４
．７ Ｈｚ）、２．５５ −２．４７ （ｄｄ、 ＩＨ，：Ｉ ＝ ９．１１
Ｈｚ、 Ｊ ｍ ６．７ Ｈｚ）、 ２．２４−２．１７ （ｍ、 ＩＨ）。
２．１− ＩＪ （ｂｒ、ｓ）、１．６７−１．５９ （ｄｄ、 ２Ｈ，Ｊ −
１１，４Ｈｚ、 Ｊ −６，７Ｈｚ）ｐｐｍ。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、７５．５ ＭＨ２） ６ １４７．１． １４３．６
． １４２．７． １３２Ｊ。
１２９．８． １２８．８． １２Ｂ、３． １２８．０． １２７＋９． １
２６−８． １２６．６． １２６．６゜１２０．３． ６４．７． ６コ、６
． ６１ｊ、５２．１． ｓｌ、ｘ、４４．５． ４１．９． ３’７．５ ｐ
ｐｍ。
工Ｒ（ＣＨＣＩ、） 入 ２９１８． １５９８． １４８２． １４４９．
１２４４． １１６３． ９０４Ｃｍｌ“１゜
ＨＲＭＳ ＦＡＢ （ｐ＋１）ＣｚｔＨｚ＊Ｎｚｏ２Ｆ３１．ｍつき計算値：４
７１．２２５９゜実測値：４７１．２２９９゜
’１口Ｃ（Ｒ（ＣＤＣ１＋、２５０ Ｍｌ（ｚ） ６１−４０−１−０’Ｊ−（
ｌｔｌ、１：ｌＨ） 、 ４．：Ｌ９−４．１６ （ｄ、ＩＨ，、ｆｆ −１０
，６８Ｚ）、コ、９３ − ：１．８７ （ｄｄ、１Ｍ、：ｆ ＝ １０．６Ｈ
ｚ）、３．９：ｌ −：１．８？ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ、Ｊ
−５，２Ｈｚｌ、３．６６−３．６０ （ｍ、３Ｎ）、３．３４−３．２６
（ｄｄ、 ２Ｈ，Ｊ −９，９Ｈｚ、 Ｊ −７−２８Ｚ）。
２．９５−２．９１ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ −５，０Ｈｚ、、７−１．８ Ｈｚｌ
、２．５６ −２．５０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ −１０，１Ｈｚ、、７ − ６．８
８２）、２．２８ − ２．２３ （ｍ、ＬＨ）、２．０７（ｓ、３８）、１
．９１ （ｂｒ、ｓ）、Ｃ７５−１，６５（ｍ、２８）、１．コｏ （ｓ、９Ｆ
Ｉ） ＰＰｍ−ロｃ ＮＭＲ（ｃＤｃｌ、、６２．９ ＭＨｚ） ６ ：ｌ４Ｈ
，６，’４４コ、７． １４２．７． １３７．５゜１２コ、コ、 １２９．９
． １２８．７． １２８．７． １２８．０． 工２７．９． １．２６．５
． １２５．８゜１２］、１！、６５．０． ６４．９． ６１．４． ５２．
０． ５１２． ４９．９． ４２．２． コア、５． コ４．３゜：］ｌ−４
，１８，２ｐｐｍ。
工Ｒ（ＣＨＣＩ、） ｋ ３６１３６．２９４６．１５９９． １４４９．９０
４ ｃａｒ−’。
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ４ｏＮ２０につき計算値 ４５６．３１４０５゜実測値 ４
５表題の化合物か実施例３Ｄおよび３Ｅの場合と同様な方法により製造された。
元素分析１ａ ： Ｃ２９Ｈ１４Ｎ２０−２ ＨＣｌ ・Ｈ！Ｏニつきｉｎ値
Ｃ；６７．３０゜１１、７． ４０． Ｎ； ５． ４１゜実測値 Ｃ；６６．
９６．Ｈ；７．１６．Ｎ；０７５０ｇ （２，５３ｍｍｏ ｌ）の（２ＳＲ，３
ＳＲ，Ｒ３）−２−ンフェニルメチルー３−アミノ−３−（２−ヒドキシエチル
）ピロリジン、および０．９７８ｇ （２，５３ｍｍｏ ｌ）のシーｐ−１−ル
オイルーＤ−酒石酸（非天然）の溶液を、７７ｍ１のメタノール中において加熱
しながら調製した。この溶液を大気圧下での蒸留により２５ｍ１に濃縮し、室温
に１８時間放置した。、この時点て結晶化が開始した。混合物をさらに（加熱に
より）２０ｍｌに濃縮し、次いで放冷した。
１時間後に混合物を濾過し、下記の旋光度をもつ塩２１０ｍｇを得た。「α］
１１：！０＝＋８５．３３° （ｃ＝０．３ｇ／１００ｍ１）、この物質を別個
に保存した。
母液を１８時間放置すると、さらに結晶化が起こった。この固体を５ｍｌのメタ
ノールおよび２５ｍ１のエーテルで１５を浄して、５２０ｒｒＨの淡黄色固体を
得た（ ［αＪ ｎ”＝ ＋ ２３． ８９° （ｃ＝０．３８ｇ／ｌ、００ｍ
１．ＭｅＯＨ））、、この物質を熱メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２０ｍ１
の容量に濃縮し、溶液を室温に放置することにより再結晶したう４８０ｍｇの淡
黄色結晶を得た（融点＝１６３−１６４℃； ［ａ］ ｏ”＝＋２０．５６’
（ｃ＝０．３２ｇ／ｌ、００ｍ１゜ＭｅＯＨ）ｌ。単結晶としてのごの酒石酸塩
をＸ線回折試験することにより、ト記（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）立体化学性が確認さ
れた。
上記の塩４３８ｍｇ （０，６４ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン５０ｍ（中にお≦
プる溶液を、１０ｍ１の２５％ ＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物を撹拌し５
．有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた
（１９０ｍｇ）。残渣の一部を旋光度測定のためにメタノールに溶解した。 ［
α］ ０２Ｇ＝８１．１５″ （ｃ＝０．３３ｇ／１００ｍ１）。
実施例２２−２４の表題の化合物か、実施例１１ Ｂに記載の方法に従−）で、
鏡像異性体として純粋な（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ）−２−ジフェニルメチル、−３−
ア二ノー４−．−（２−ヒドキシエチル）ピロリジン（上記に従って製造）を用
いて製造’ＨＨＫＲ（ｏ、ｏ、 ２５０ ＭＨｚ） ６７．４０−７．２６ （
ｍ、 ＩＩＨ）、 ６．９２−− １８９ （ｂｒ、ｄ、ＩＨ，Ｊ −５−７Ｈ
ｚ）、３．８７−３＋７８ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ −１２，７［ａ］、” ｍ −
１７，５：ｌ” （ｃ Ｍ ０．３ｇ７１００ ｍｌ； ＭａＯＨ）元素分析値
： Ｃ２Ｊ−ＴｓａＮｔＯｚ ・２ ）ＩＣＩ ・０． ７５ ＨｚＯｉＺつき
計０１ｉｉ’ｉ：Ｃ；６５．５９．１１．７．５０．Ｎ、５．２８゜実測値：Ｃ
：６５．５２．Ｈ，７，５２゜Ｎ；５．２０゜
［ｃｌ ｌ、”−−１２，５８’ （ｃ＝０．７６ｇ／１００ｍ１ ；メタノ−
ノリ。
１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ −４−（２−ヒドキシエチル
）ピロリジン
ＨＲＭ Ｓ Ｃ３１Ｈ４゜Ｎ ２０２につき計算値・４７２．３０８０゜実測値
：４７２゜３０９０１゜
Ａ、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１Ｎ−フェニルメチル−２−シフェニルメ実
施例ＩＥで製造した中間体、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１Ｎ−フェニルメチ
ル−２−ジフェニルメチル−３−アミノ−４−カルボメトキシメチルピロリジン
（６０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏ Ｉ）の、ジクロロエラ２１００ｍｌ中における
溶液を、２６１ｍｇ （１，４６ｍｍｏ ｌ）の２−メトキシ−５−イソプロピ
ルベンズアルデヒドおよび４６５ｍｇ （２，１９ｍｍｏ ｌ）のナトリウム
トリアセトキシボロヒドリドで処理した７反応混合物を１８時間撹拌し、次いで
飽和水素化ホウ素ナトリウム水溶液により反応を停止した。混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣
をシリカゲル上でヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフ
ィー処理し、６１５ｍｇ（６２％）の油を得た。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、３００ ）４］（ｚ） ６ ７．６６ −７．６３
（ｄ、２Ｈ，３−１，２Ｈｚ）、７．４２ − ７．３９ （ｄ、２Ｈ，Ｊ −
７，２Ｈｚ）、７．３１− ７．０ＥＩ （ｍ、１２Ｈ）。
６．９７−６．９６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ −２，３Ｈｚ）、 ６．１３１−６．
７９ （ｃｌ、 ＩＨ，Ｊ −ａ、４Ｈｚ）、４．）Ｏ−４＋２８ （ｄ、ｌ）
！、、ｒ ｗ−７，１Ｈｚ）、コ、８２ （ｓ、コＭＬ コ、７５−コ、６８
（２Ｈ，ｍ）、３．５９ （Ｓ、３Ｈ）、３．４４ − ３．３５ （ｔ、２Ｈ
，Ｊ −１２，９Ｈｚ）、コ＋１７ − ３．１２ （ｄｄ、１Ｍ、Ｊ −９，
７Ｈｚ、Ｊ −６，４Ｈｚ）、３．０６ −３．０２ （ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝ １
２．７ Ｈｚ）、２＋９４ −２＋８５ （ｍ、２Ｍ）、２．５６−２．５０（
ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ ｍ １４．５ Ｈｚ、 、Ｔ ｍ ４．１ Ｈｚ）、 ２．
２４−２＋１６ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．１６−２．０８ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ
＝ １４．５ Ｈｚ、 Ｊ −９，２Ｈｚ）、 １．９８−１．９２ （ｄｄ
。
ＩＨ，Ｊ −９，６Ｈｚ、 Ｊ ＝ ８＋２ Ｈｚ）、 １−５６ （ｂｒ−ｓ
）、 ｌｊｏ −１，２８（ｄ。
６Ｈ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ） ｐｐｍ。
＋３（ＮにＲ（ＣＤＣＩ、、７５．５ ＭＨｚ） ６ １７コ、２． １５５．
５． １４４．２． １４３．４゜１４０．８． １４０．０． １２９．フ、
１２５１．８． １２８−６． １２８．５． １２８．コ、１２８＋０゜１２
６Ｊ、 １２６．４．１２５．９．１２５．５．１１０．１．７０．０．６６．
１．６１９．５７．８゜５５＋３． ５２．９． ５１．４． ４８．０． ４
０．０． ３７＋６． コ３．４． ２４＋４ ｐｐｍ。
＋３． （２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−ジフェニルメチル−３−ｒ＜２−メ
ト工程Ａて製造した化合物の試料（２１１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏ Ｉ）を３０
ｍ１のメタノール（ＭｅＯＨ）および３０ｍ１のＭＣＩ、−ＭｅＯＨに溶解し１
，３６０１）７の炭素１・［０％パラソウム（１）ｄ／Ｃ）で処理した。混合物
を５０ｐｓｉ （約：Ｌ ５ ｋ ｇ、／ ｃ ｍＱの水に圧下に３時装置いた
。反応混合物をセライト（登録商標）により前週し、Ｍ ｅ ＯＨで洗浄し、減
液をストリッピングしてガラス状物となした。残渣をエーテルで摩砕処理したと
ころ、２０５ｍｇ （１００％）の表副化合物か塩酸塩として得られた。
’ＨＮＫＲ（Ｄ、Ｏ，３００Ｍ）ｆｚ） ６７．５０−７．２９ （ｍ、 １１
Ｈ）、 ６．９８ （ｓ。
ＬＨ）、 ６．８８−６．ｓ２ （ｄ、 ＩＨ，、ｒ ＝ ７．９ Ｈｚ）、
５．１−５．０：ｌ （ｄｄ、 １）（。
Ｊ−１４，３Ｈｚ、Ｊ −７，１１（ｚｌ、４．８ − ４．７ （ｏｂｓｃ−
、１）（）、４．５７ − ４．５３（ｄ、 ＩＨ，Ｊ ｗ １３．６ Ｈｚ）
、 ４．２２−４．０８ （ｑ、 ２Ｍ、 １４．２ Ｈｚ）、 ４．０１−〕
、Ｂ１ （ｒｎ、２Ｈ）、：１−７３ （ｓ、ＩＨ）、３．６６ （ｓ、コＭｌ
、３．６１−３．５４ （ｍ。
ＩＨ）、 ３．１６ − ３．１９ （ｍ、２Ｈ）、２．９１ − ２．７３
（ｍ、２Ｈ）、１２１−１．１８（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ −６，９Ｈｚ） ｐｐｍ。
上記工程（工程Ｂ）からの生成物（２１９ｍｇ、０゜３９１ｍｍｏｌ）を２０ｍ
１の水およびＴＨＦ （１： ｌ）に装入し、９９ｍｇ （２，４ｍｍｏ ｌ）
の水酸化リチウム−１水和物で処理した。湿濁した反応混合物を６時間撹拌した
。混合物をＩＮ塩酸でｐＨ６，９に：Ａ整し、塩化メチレンで抽出した。有機相
を硫酸すｌ・リウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理（濃度勾配 塩化メチレン中の１０％−２０％−５０％ＭｅＣＨＩ
）Ｌ、４０ｍｇの目的物質を得た。
ｎ屯スペクトル（ＦＡＲ）： ４７３ （ｐ＋１）。
ＨＲＭＳ Ｃ１ｎＨ＊ｔＮｚ０３１：っき計算値（ｍ＋１）： ４７３．２８０
４１．実ｌμり値 ４７：３．２８＋１ 。
実施例３Ａで製造した化合物、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１Ｎ−フェニルメ
チル−２−ジフェニルメチル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ド）−ｌｌ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（４１７ｍｇ、０．８５７ｍ
ｍａｔ）を、３５％水素化カリウム（鉱油中）１０８ｍｇ （０，９４２ｍｍｏ
ｌ）の、ＴＩＩＦ ４０ｍ１中における溶液（０℃に保持）に添加した。反応
混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで２２１ｍｇ （２，０５ｍｍｏ ｌ）
のジメチルカルバモイルクロリドで処理した。反応混合物を室温にまで昇温させ
、１８時間撹拌した。反応混合物を４０ｍ１の水で処理し、塩化メチレンで抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上でヘキサン中の３０％酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理
し、３２８ｍｇの上記表皿生成物を得た。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３． ６２．９ ＭＨｚ） ６ １５５．４． １５５
．コ、１４３．２． １４２．６゜１コ９．４． ｌコ０．０． １２９．０．
１２８．７． コ２Ｂ、５． １２８．コ、 １２８．２． １２８．０゜１
２６．７． １２６＋６． １２６．０． ７９．２． ６８．９． ６４．１
． ６１．８． ５Ｂ、４． ５７．９゜５コ、５． ４１．２． ３６．３．
コ５．７． コ２．６． コ１５． ２８．４ ｐｐｍ。
２５０ｍ１のパルびんに、１０ｍ１のメタノール、３０ｍｇの炭素上１０％パラ
ジウム、および（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−ＩＮ−フェニルメチル−２−シフ
ェニルメチル−３−（１，１−ジメチルエトキンカルボニルアミド） −４−（
２−ジメチルアミノカルバモイルエチル）ピロリジン３ＬＯｍｇ（０，５５ｍｍ
ｏｌ）の、メタノール１０ｍ１中におけるｉ’ＨＮＪｔを装填した。ｒめＩＩＣ
＋ＨＣＩ飽和したメタノール［５ｍ１で混合物を処理した。５０ｐｓｉ（約３．
５ｋｇ／ｃｍＱの水素圧で水添分解を開始し、この圧力に１８時間保持した。次
いで反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、真空中で蒸発させた。残
渣を塩化メチレンと２０％水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をそのまま次
の工程に用いた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２５０ ＭＨｚ） ６ ７．３−７Ａ３ （ｍ、１Ｏ
Ｈ）、４．１１ −４．０１ （ｍ、３Ｍ）、３．６８− ：１−６２ （ｄｄ
、ＩＨ，、ｆｆ −１１，０Ｈｚ、Ｊ−４，９Ｈｚ）。
３．３２− コ、２５ （ｄｄ、：ＬＨ，Ｊ −９，８Ｈｚ、Ｊ −７，２Ｈｚ
）、コ−００−２＋９７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ −４，８Ｈｚ、Ｊ −２，１Ｈｚ）
、２．８７ （ｓ、３）１）、２．８２ （ｓ。
）Ｈ）、２．４５ − ２．３８ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ −９，９Ｈｚ、、ｒ −
６，９Ｈｚ）、１．９０ −１６Ｂ （ｍ、２Ｍ）ｐｐｍ。
＋３（ドにＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ ＭＨｚｌ ６ １５６．６． １４３．
６． １４２．３． １２８．９゜１２８．７，１２７．９，１２７．８，１２
６．７，１２６．５，６５．９，６４．１，５７．８，５２．４゜５１．６．
４６．２． ３６．４． コ５．８． ３３．４ ｐｐｍ。
１００ｍｇ （０，２７２ｍｍｏｌ） ［（２ＳＲ１３ＳＲ，４Ｒ３）−２−ジ
フェニルメチル−３−アミノ−４−（２−シメチルアミノカルノくそイルエチル
）ピロリツノ１０入ノクロロエタン２５ｍ１中における溶液を、４８ｍｇ （０
，２７２ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒドおよび
８１ｍｇ（０，３８１ｍｍｏ ｌ）のナトリウム トリアセトキシボロヒドリド
で処理した。
反応混合物を１８時間撹拌し、次いで１５ｍ１の炭酸水素ナトリウム水溶液によ
り反応停止した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で９７／２／１ （塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア）により溶離し〔クロマトグラフィー処理し、８９
ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。
”Ｃ）ＪＮＲ（ＣＤＣＩ、、 ６２．９ ＭＨｚ） ６１５６−６、１５５．６
．１４４．０．１４２．７゜１４０．５．１２８．７．１２８．５．１２７．９
．１２６．４．１２５．４．１０９．９．６５．６．６４−２゜６］、９． ５
５．２． ５１．８． ｓｉ、６． ４６．９． ４２．コ、３６．４． ３５
．８． コ４．０． ココ、２゜２４．４．２４．２ ｐｐｍ。
元素分析値 Ｃｘ５ＨｑｓＮｓＯｓ・ＨＣＩ・Ｌ５Ｈ２０につき計算値： Ｃ；
６２．９５゜Ｈ，７，６８，Ｎ；６．６７゜実測値 Ｃ；６３．１８．Ｈ；７．
４４．Ｎ；実施例３Ａで製造した化合物、（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−１Ｎ−
フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−（１，ｌ−ジメチルエトキンカル
ボニルアミド）−４−（２−ヒドロキシエチルンビロリシン（４０５ｍｇ、０．
８３ｍｍｏＬ）を、２８４ｍｇ （２，０ｍｍｏ ｌ）のヨウ化メチルを含有す
る３５％水素化カリウム（鉱油中）１０５ｍｇ （０，９２ｍｍｏ ｌ）の、Ｔ
ＨＦ ８ｍｌ中における溶液（０℃に保持）に添加した。反応混合物を１８時間
撹拌し、その間に室温にまで昇温させた。この時点で沈殿を含有する反応混合物
を１０ｍ１の水で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し
、次いで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、まず９８：１：１（塩
化メチレン：メタノールアンモニア）、次いで９４：５：１により溶離してクロ
マトグラフィー処理し、３７５ｍｇの上記表題化合物を得た。
ｌ′ＣＮ’ＫＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ Ｍｚｌ ６ １５５．１． １４３．
４． １４２．９． １３９．５゜１２９．７． １２１３．６． １２Ｂ、５
． １．２Ｂ、コ、１２Ｂ、１． １２８．０． １２６．６． １２６．５゜
１２５．９．７０．９．６１３．７．６１．６．５Ｂ、４．５８．２．５ｇ、０
．５３．Ｂ、 ４０．７．３２．２゜２８．３ ｐｐｍ・
２５０ｍ１のパルびんに、１０ｍ１のメタノール、３０ｍｇの炭素上１０％ｌぐ
ラジウム、および（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ３）−ＩＮ−フェニルメチル−２−ジ
フェニルメチル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミド） −４−
（２−）ｉ・キシエチル）ピロリジン３７５ｍｇ （０，５５ｍｍｏｌ）の、メ
タノール】０ｍｌ中における溶液を装填した。予めＭＣＩガスで飽和したメタノ
ール２５ｍ１で混合物を処理した。５Ｑｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）の水素
圧で水添分解を開始し７、この圧力に１８時間保持した。次いて反応混合物をセ
ライト（登録商標）により濾過し２、真空中で蒸発させた。残渣を塩化メチレン
と２０％水酸化十Ｈウノ、水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムて乾燥さぜ、蒸発させた。残ｆｉ（２１３ｍｇ）をそのまま次
の工程に用いた。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、 ６２．９ ＭＨｚ） ６１４３．７．１４２．４．
１２Ｂ、８．１２８．７゜１．２８．６． １２７．９．１２７．８． １２６
．６．１２６．４．７１４．６５．１Ｂ、５８．６．５７．９゜５１５、 ５１
．５． ４６．１． ３３．９ ｐｐｍ。
１０９ｍｇ （０，３５ｍｍｏ ｌ） ｌ （２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ５）−２−
ジフェニルメチル−３−アミノ−＝１−（２−メトキシエチル）ピロリノン１の
、ジクロロエタン：３５ ｍ ｌ中における溶液を、６３ｍｇ （０，３５ｍｍ
ｏ ｌ）の２−メトキン−５−イソプロピルヘンズアルデヒドおよび１０４ｍｇ
（０，４９ｍｍｏ ｌ）のナトリウム トリアセトキシボロヒトリドで処理し
た。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで３０ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液により反応停よした。
反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。残渣をシリカケル上で９７／２／１ （塩化メチレン／メタノール／
アンモニア）により溶離してクロマトグラフィー処理し、１０２ｍｇ （６２％
）の表題化合物を得た。
”ＣＮＭＩＲ（ＣＤＣＩ、、 ６２．９ ＭＨ２） ６１５５．５．１４３．９
．１４２．７．１４０．５゜１２８・６． １２８．５． １２８．０． １２
７．９． １２７．９． １２６．４． １２５．３． １０９．９゜７トコ、
６５・４．６コ、７． ５Ｂ、５． ５５．２． ５１５． ５１．３． ４６
．９． ４２．０． ３４．５゜ココ、２． ２４．コ、２４．２ ｐｐｍ。
表題の化合物か実施例２７の方法に従って製造された。
１１ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、６２．９ ＭＨｚ） ６ １５５．コ、１４４．：
Ｌ、ｉ４２．８． １４２．７゜１２Ｂ、６． １２８．５． １２８．０．
１２７．７． １２７．２． １２６．３． １２４．４． １０９−５゜７１
−３． ｅ、５．ｓ、 ６４．０．５８．５； ５５−１．５１−７．５］、、
５．４７．４．４２−２． ：３４．６゜３４．０．３１５ ｐｐｍ。
手続補正書
平成 ５年１２月２１−°′１