JPH06501267A

JPH06501267A - 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体

Info

Publication number: JPH06501267A
Application number: JP3517076A
Authority: JP
Inventors: デイサイ，マノフ・シー; ハワード，ハリー・アール; ローゼン，テリー・ジエイ
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1990-09-28
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: MX9101274A; EP0550635A1; IL99525A0; WO1992006079A1; AU8746391A; CN1060285A; EP0550635B1; IE913396A1; HU9300898D0; YU159291A; TW199144B; DE69109125D1; BR9106905A; PT99064A; DK0550635T3; ZA917744B; ATE121389T1; IE66042B1; FI931370A; FI931370A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、窒素含有複素環の新規な縮合環類似体、このような化合物を含む医薬組成物及び過剰のＰ物質により媒介されたり、それにより直接又は間接に生じる疾患の治療と予防におけるこのような化合物の使用に関する。本発明は、このような化合物の合成に使用される新規中間体にも関する。

Ｐ物質はペプチドのタキキニン系統に属する天然に生じるウンデカペプチドであって、平滑筋組織に対するそれらの急速な刺激作用のためその名がつけられている。更に詳細には、Ｐ物質は哺乳動物で産生される薬理活性神経ペプチド（もともと腸から単離された）であって、特徴のあるアミノ酸配列を有し、それは米国特許第４．６８０．２８３号にり、Ｆ、　Ｖｅｂｅｒらにより説明されている。

多数の疾虫の病態生理学にＰ物質と他のタキキニンが広範に関与していることは学術上詳しく例証されている。たとえば、Ｐ物質は疼痛とか片頭痛の伝達〔Ｂε Ｂ、　Ｓｗｎｄｂｅｔｇら、１ｏｗ＋ｎｔｌ　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃｉ■ｌ　Ｃｈｅ＊ｉ＋ｔＢ、２５巻、１００９ページ（１９８，２年）参照］と共に、不安や精神分裂病のような中枢神経系疾患、喘息や慢性関節リウマチのようなそれぞれ呼吸性及び炎症性疾患、結合組織炎のようなりウマチ性疾患、及び潰瘍性大腸炎やクローン病のような胃腸障害と胃腸管の疾患等に関与していることが近頃明らかにされた。（ｒＴ＋５ｕｄｓ　１ｌｌＣ１ａｓｌｅｒ　ｌＩｅ＊ｄｓｅｈｅＪ、Ｆ、Ｓｉｃｇｔｅ＋ｉ　ら編、ＨａｓｔｉｅｒＳｅｉｅｎｌｉｌｉｅ　Ｐｓｂ１口ｈｅｚ、アムステルダム、１９８７年刊、８５〜９５ページのり、　ＲＢｏｌｉ著参照）。

ＰＣＴ特許出願Ｐ　ＣＴ／Ｕ　Ｓ　９Ｇ／　００１１６号（１９９０年１月４日出願）には、環の１つがアミノ基で置換され、２ＩＷの環のそれぞれの１個の炭素原子がへテロ原子により置き換えられていてもよい炭素三環式理系が引用され、それらはＰ物質拮抗薬として有用であることが記載されている。ＰＣＴ持許出願ＰＣＴ／Ｕ　Ｓ　８９／　［１５３３８号（１９８９年１１月２０日出願）と米国特許出願０７１５５７、４４２号及び０７１５３２．５２５号（それぞれ１９９０年７月２３日及び１９９０年６月１日出願）にはアミノ置換キヌクリジン誘導体が引用され、それらはＰ物質拮抗薬として有用であることが記載さ本発明は式の化合物に関する。式中、ＸはＯ〜４の整数であり、ｙはＯ〜４の整数であり、２は１〜６の整数であり、（ＣＨ２）、を含有する環は、０〜３個の二重結合を含有し得、（ＣＨ２）、の炭素の１個は場合により酸素、硫黄又は窒素により置き換えられてもよく、ｍは０〜Ｉ２の整数であって、（ＣＨ２’）、の炭素−炭素単結合のいずれか１４Ｎは場合により炭素−炭素二重又は三重結合により置き換え得、（ＣＨ２）、の炭素原子のいずれか１個は堝合によりＲで置換されてもよく　（劃１のＲ８にＩｌｌ接する水平線により示す）、Ｒ１は水素又はヒドロキシ、アルコキシもしくはフルオロで場合により置換される（Ｃ−Ｃ，）アルキルであり、Ｒは水素、（０１〜Ｃａ　）直鎖もしくは分峡アルキル、炭素原子の１個を場合により窒素、酸素又は硫黄により置き換え得る（Ｃ−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、［フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基アリール及びヘテロアリール基のそれぞれとベンジル、フェニル（０２〜Ｃ６）アルキル及びベンズヒドリル基のフェニル部分がハロ、ニトロ、（ｃ、〜Ｃ６）アルキルアミバ　（Ｃｉ〜Ｃ，）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミハ　（ｃ【〜ｃ６）−アルキルアミバ　（Ｃ−Ｃ）アルキル−０−Ｃ０−１（０１〜ｃ６）アルキシ−０−Ｃｏ　−（Ｃ〜Ｃ，）　フルキル、（ｃｌ〜ｃ６）アルキル−ｃｏ−ｏ−１（Ｃ〜Ｃ６）フルキル−ＣＯ−（ｃ　＋”−Ｃ６）　アルキルｏ−１（Ｃ、〜Ｃ，）フル＋ルーｃｏ−１（Ｃ−Ｃ）フル＋ルーＣｏ−（Ｃ，〜Ｃ６）７／Ｌ。

キル−、ジー（Ｃ〜Ｃｓ　）アルキルアミバー〇〇ＮＨ−ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、−ＮＦ（ＣＨＯ及び−ＮＨＣＯ−（０１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１１１以上の置換基で場合により置換されてもよいコであり、Ｒは水素もしくは（Ｃ−Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ２とＲ５はそれらと結合する炭素と一緒に、３〜７１Ｗの炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、その炭素原子の１個が場合により酸素、窒素もしくは硫黄により置き換えられてもよく、Ｒ３はフェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、又は炭素原子の１個が場合により窒素、酸素もしくは硫黄により置き換えられてもよい３〜７（ｉｔの炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記のアリール及びヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個以上の置換基で置換し癖、前記の（Ｃ−Ｃ，）シクロアルキルは場合により１又は２個の置換基で置換し得、その置換基がハロ、ニトロ、（Ｃ−Ｃ，）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、（Ｃ，−Ｃ６）フルｉ＊ル７ミハ− ＣＮＨ−（Ｃ〜Ｃ，）７ルキシ、（Ｃ，〜Ｃ６）ｙルキルーＣ−ＮＨ（Ｃ，〜Ｃ６）７ら独立に選択され、Ｒ４は可能な結合位置を有する窒素含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒは可能な結合位置を有する（ＣＨ２）□含有環のどの原子に結合してもよく、ＲＳＲ、Ｒ及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、八〇、アミハカルボキシ、カルボキシ（０１〜Ｃ，）アルキル、（０１〜Ｃ６）アルキルアミハシ−（ｃ　−ｃ　６）アルキルアミハ　（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（０１〜Ｃ，）アルキルアルキル、及びＲ２の定義に説明された基からそれぞれ独立１こ選択されるが、但しくａ）ｍが０である場合、Ｒ８（よ存在せず、（ｂ）Ｒ、Ｒ、Ｒ又はＲのいずれもそれと結合して（１る炭素原子と一緒にＲとの環を形成することＣよできず、力）つ（ｃ）　Ｒ及びＲ７は同じ炭素原子に結合すること番まできな（嵐ことを条件とする。

本発明は、式ｌの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩蟇こも関する。本発明の前記塩基性化合物の薬学的１こ許容し得る塩を製造するため使用する酸は、無毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又番よ重硫酸塩、燐酸塩又は酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又ｌよ酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コノ−り酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−１−ルエンスルホン酸塩及び／ぐモ酸塩［即ち、１゜１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬理的に許容し得る陰イオンを含有する塩を形成する酸である。

本書の用語「ハロ」は、別に指示しない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する。

本書の用語「アルキル」は、別に指示しない隔り、直鎖、分岐もしくは環式部分又はそれらの組合せを有する飽和−価炭化水素基を包含する。

本書の用語「１個以上の置換基」は、１個から可能な結合位置の数に基いて可能性のある最大個数の置換基を包含する。

本発明は式の化合物にも関する。式中、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及び２は式Ｉの化合物についてと同義であって、Ｒ９は水素又は（Ｃ”’−Ｃ６）アルキルである。これらの化合物は式１の化合物の合成に中間体として有用である。

式■及び■の化合物はキラル中心を有し、従って異なる鏡像異性体の形で存在する。本発明は式Ｉの化合物のすべての光学異性体及びすべての立体異性体とそれらの混合物に関する。

前記式■及び■は、１（１１以上の水素又は炭素原子がその放射性同位体により置き換えられたことを除き、表記した化合物と同一の物を含む。このような放射性標識化合物は代謝、薬物動態研究や結合検定において試験及び診断の道具として有用である。試験での詳細な用途としては放射リガント結合検定、オートラジオグラフィー試験及び生体内結合検定が挙げられ、診断領域での詳細な用途としては炎症に対する関連組織、たとえば免疫型細胞又は炎症性腸障害等に直接関与する細胞における生体内結合中ヒト脳の中のＰ物質受容体の試験が挙げられる。

式■及び■の化合物の放射性標識形の中には、それらのトリチウム及びＣ１４同位体が挙げられる。

式Ｉの好ましい化合物は、式中、Ｒ１，、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ及びＲ８が水素であり、Ｒ２が水素、塩素、弗素、（Ｃ〜Ｃ）アルコキン、（Ｃ〜Ｃ６）アルキル及びトリフルオ０メチルから独立に選択される１個以上の置換基で任意に置Ｃ）アルコキシ、（Ｃ−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基でフェニル部分を任意に置換されるメトキシフェニルであり、ｍが０であって、ｘ、ｙ及び２のそれぞれが０〜４の整数である化合物である。

式Ｉの個別の好ましい化合物は以下に示す。

［１α、３α、４β、５α］　−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−７二二ルー２−アザビシクロ［３，３，ＯＦオクタン；［１α、３α、４β、５α］　−４−（２−クロロベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン：［１α、３α、４α、５α］　−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビンクロ［３，３，ＯＦオクタン。

４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−７二二ルー２−アザビシクロ［４，４，ＯＦデカン；及び５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−ベンズヒドリル−３−アザビンクロ［４，１，０］へブタン。

式Ｉの他の化合物は下記である。

１Ｏ−（２−メトキシベンジル）アミノ−９−フェニル−８−アザビシクロ［５，４，ＯＦ　ウンデカン：４−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン。

４−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２− アザビシクロＣ３，３，Ｏｌオクタン；４−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フ二二ルー２−アザビシクロ［３，３，ＯＦオクタン；４−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−３−フェニル−２−７ザビシクロ［３，３，ＯＦオクタン：４−（５−ｔ−ブチル−２−イソプロポキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン：４ −（２−メトキン−５−フェニルベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロＣ３，３，０］オクタン：４−（５〜ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−ジフェニルメチル−２−アザビシクロ［３，３，Ｏ］オクタン；４−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，４，０１デカン。

４−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−ジフェニルメチル −２−アザビシクロ［４，４，０］デカン；３−ジフェニルメチル−４−（５− イソプロピル−２−メトキンベンジルアミノＣ４，１，ＯＦへブタン：９−（５ −ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−８−フェニル−７−アザビシクロＣ４，３，０］ノナン：１Ｇ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−９−フェニル−８−アザビシクロ［５，３，０］デカン；２−アザ−４− （５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−７−オキサビシクロ［３，３，０１オクタン；２−アザ−４−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−ジフェニルメチル−７−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン；２−アザ−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−７−オキサビシクロ［３，３，０１オクタン：２−アザ−３−ジフェニルメチル−４−（２− メトキシベンジル）アミノ−７−オキサビシクロ［３，３，ＯＦオクタン；２− アザ−３−フェニル−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−８−オキサビンクロ［３，３，０］オクタン；２−アザ−３−ジフェニルメチル−４−（２−メトキンベンジル）アミノ−８−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン：４−（５ −ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン；５−（２〜メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］　ウンデカン。

２−（２〜メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビンクロ［５，４，０］ウンデカン：５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３ −アザビシクロ［５，４，０１ウンデカン；２−（２−メトキンベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，ＯＦ　ウンデカン；４−（２− メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビンクロ［４，３，０］　ノナン；４−（２−メトキンベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビンクロ［５，３，０１デカン；４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビンクロ［５，４，０］ウンデカン。

４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，５，０］　ドデカン；９−（２−メトキシベンジル）アミノ−８−フェニル−７ −アザビシクロＣ４−３，Ｑコノナン：５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，３，０１デカン；５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロＣ４，３，０コノナン；５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［４，４，０］デカン；＋１−（２−メトキンベンジル）アミノ−１Ｇ−フェニル−９−アザビシクロ［５，４，Ｏコランデカン；５−（２−メトキンベンジル）アミノ−４−フェニル −３−アザビシクロ［５，１，０］オクタン；４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザ−８−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン；３ −（ジフェニルメチル）−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３，Ｏコオクタン；５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；２−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビンクロ［５，４，０］ウンデカン：１．０−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−９−フェニル−８−アザビシクロ［５，４，０３ウンデカン；５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４− フェニル−３−アザビシクロ［５，４，ＯＦラウンカン；２−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］　ウンデカン；５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；１（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ −３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；４−（２，５− ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，３，０］ノナン；４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，３、Ｏ］デカン；４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ− ３−フェニル−２−アザビシクロ［５，４，ＯＦラウンカン；４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，５，０］　ドデカン；９−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−８−フェニル−７−アザビシクロ［４，３，０］ノナン：５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ −４−フェニル−３−アザビシクロ［５，３，０］デカン；５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［４，３，０Ｆ　ノナン；５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［４，４，０］デカン；１１−　（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ −１Ｇ−フェニル−９−アザビシクロ［５，４，０１ウンデカン：’　５−　（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，１，ＯＦオクタン：４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル −２−アザ−８−オキサビシクロ［４，３，０］　ノナン；３−（ジフェニルメチル）−４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン：５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−４−フェニル −３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；２−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；１Ｇ−（５−クロロ−２−メトキンベンジル）アミノ−９−７二二ルー８−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ〔５，４，０］ウンデカン：２−（５ −クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フ二二ルー４−アザビシクロ［５，４，ＯＦラウンカン：５’−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ −４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン：２−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン：４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，３，０］　ノナン：４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，３，０１デカン：４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザピノクロ［５，４，０１ウンデカン：４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−７二二ルー２−アザビシクロ［５，５，０１ドデカン；９−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−フェニル−７−アザビシクロ［：４．３．０１　ノナン；５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ −４−フェニルー３−アザビシクロ［：５．３．０１デカン；５−（５−クロロ −２−メトキシベンジル）アミノ−４−７二二ルー３−アザビシクロ［４，３，０］ノナン；５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−７二二ルー３−アザビシクロ［：４．４．０］デカン；１ｌ−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−１０−７二二ルー９−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン：５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３− アザビシクロ［５，１，０コオクタン；４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニルー２−アザー゛８−オキサビシクロ［４，３，０Ｆノナン；３−（′）フェニルメチル）−４−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン；５−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フ二二ルー３−アザビシクロ［５’、４．０］ウンデカン；２−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；ＩＧ− （５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−９−フェニル−８−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン：２−（５ −フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビンクロ［５，４，０］ウンデカン；２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；４−（５−フルオロ−２−メトキンベンジル）アミノ− ３−フェニル−２−アザビシクロＣ４，３，０］ノナン：４−（５−フルオロ− ２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，３，０］デカン；４−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル −２−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン；４−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［５，５，０］　ドデカン；９−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−８−フェニル−７ −アザビシクロ［４，３，０１ノナン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，３，０Ｆデカン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［４，３，０］ノナン：５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ −４−フェニル−３−アザビシクロ［４，４，０］デカン。

＋１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−１０−フェニル−９− アザビシクロＣ５，４，０］ウンデカン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニルー３−アザビシクロ［５，Ｌ　ＯＦオクタン；４ −（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザ− ８−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン；３−（ジフェニルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３，３，Ｏｌオクタン；５−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−４−フェニル−３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン：及び２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−４−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン。

本発明は、炎症性疾患（たとえば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病、又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ヅタのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレイノー病のような血管痙常疾徹、強皮症及び好酸性肝蛭症のような線維化疾患及び膠原病、買手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害並びに結合組織炎のようなりウマチ性疾患から成るグループから選択される容態を、ヒトを含む哺乳動物について治療又は予防するための、このような容態を治療又は予防するのに有効な量の式■の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る医薬組成物にも関する。

本発明は、炎症性疾患（たとえば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病、又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ヅタのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレイノー病のような血管痙彎疾患、強皮症及び好酸性肝蛭症のような線維化疾患及び膠原病、買手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害並びに結合組織炎のようなリウマチ性疾患から成るグループから選択される容態を、ヒトを含む哺乳動物について治療又は予防するための、このような容態を治療又は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することから成る方法にも関連する。

本発明は、炎症性疾患（たとえば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病、又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ヅタのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレイノー病のような血管痙電疾患、強皮症及び好酸性肝蛭症のような線維化疾患及び膠原病、扁平症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツノ１イマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害並びに結合組織炎のようなりウマチ性疾患から成るグループから選択される容態を、ヒトを含む哺乳動物について治療又は予防するための、その受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る医薬組成物にも関する。

本発明は、炎症性疾患（たとえば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾り、不安、うつ病、又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ヅタのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレイノー病のような血管痙−疾患、強皮症及び好酸性肝蛭症のような線維化疾患及び膠原病、扁平症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害並びに結合組織炎のようなりウマチ性疾患から成るグループから選択される容態を、ヒトを含む哺乳動物について治療又は予防するための、その受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することがら成る方法にも関連する。

本発明は、Ｐ物質拮抗有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る、前記哺乳動物の受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗するための医薬組成物にも関する。

本発明は、Ｐ物質拮抗有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩をヒトを含む哺乳動物に投与することから成る、前記哺乳動物の受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗する方法にも関連する。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は予防するため、その治療又は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、受容体部位のＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式！の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る、医薬組成物にも関する。

本発明はヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は予防するため、その治療又は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、受容体部位のＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することから成る方法にも関連する。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は予防するため、その治療又は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、このような障害を治療又は予防するのに有効な量の式１の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る、医薬組成物にも関する。

本発明はヒトを含む哺乳動物における障害を治療又は予防するため、その治療又は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、このような障害を治療又は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を前記哺乳動物に投与することから成る方法にも関連する。

発明の詳細な説明式１及び■の化合物は、以下の反応図式と解説に記載するように製造し搏る。ＩＡ、ＩＢ、ｒｃ及びｒＤと称する式は、一般式Ｉを有する化合物のいろいろの種類を示す。

別に指示しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ、Ｒ８，Ｒ’　、ｘ、ｙ、ｚ及びｍは次の反応図式と解説中、前記と同義である。

図式ＩＬｖＩ　ＶＩ　Ｉ図式１（つづき） ↓ ＩＱ　Ｘ図式２％式％図式３ＶＶＱＶＢ図式４ＸＶｒｌ　ＸＶＩＩｌ ■０図式１は式ＩＡの化合物の製造を説明する。式ＩＡは、ｍが０であって、Ｒ１とＲ６が両方とも水素である式■の化合物を表わす。

図式１を参照して、Ｌが離脱基である式■の化合物をＮ−（トリメチルシリル）ベンザルジイミンと反応する。反応は、弐■の化合物をテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミド−モノテトラヒドロフランに、約−７８℃〜約− ５ロー５０度で添加し、得られる混合物を約０２５〜約ＩＯ時間撹拌して、それから混合物にＮ−（トリメチルシリル）ベンザルジイミンより行うのが一般的である。この反応は、Ｌが式■についてのそれと同義である、弐■のβ−ラクタムを生じる。たとえば、Ｌはハロ、ヒドロキシ、カルボメトキシ又は二重結合（即ち、Ｌｓ＝／Ｓ−）であり得る。

酸を用いるβ−ラクタムの開裂により、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである式■ の化合物を生じる。典型的には、この反応は濃硫酸又は過塩素酸、好ましくは硫酸のような濃厚な酸を使用し、低級アルコール、好ましくはメタノールのような極性溶媒中、約０５〜約１６時間行われる。適当な反応温度は大体室温から約　１５０℃までの範囲であって、溶媒の還流温度が好ましし１゜式■を有する対応化合物を得る、式Ｖの化合物の環化は、前記反応からの粗生成物を約８０〜約１４０℃の温度に、好ましくは１００℃で、約５分〜約２日間、好ましくは約１５分間、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はトルエンのような高沸点溶媒、好ましくはＤＭＥ中で加熱することにより達成される。この反応は沃化ナトリウム、沃化テトラブチルアンモニウム又は同様な塩の存在下に、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は同様な塩と一緒に行うのが一般的である。次いで式■の化合物をトリエチルアミン又は重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、水、水／アセトン、クロロホルム、ジクロロエタン又は酢酸エチルのような極性溶媒中でクロロギ酸ベンジルを用いて処理し、Ｒ１Ｒ及びＣ０ＯＲが結合する炭素に関して同じ立体化学性を有する式■の対応するＮ−カルボベンジルオキシ化合物を得る。

この反応は約り℃〜約１００℃の温度、好ましくは約２５℃で、約５分間〜約１８時間行い得る。このようにして生成した式■の化合物をそれぞれ約５当量のトリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムを用いてベンゼン又はトルエンのような非極性溶媒巾約ＯＳ〜約１６時間処理することにより、式■のＲ１Ｒ及びＣＯＮＨ２が結合する炭素に関して同じ立体化学性を有する化合物を得る。反応温度は大体室温から約１００℃までの範囲であり得る。約５０℃が好ましい。

式■の化合物のカルボキサミドの変換により、Ｒ，Ｒ５及びＮＨＢｏｃ　（Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル）が結合する炭素に関し同じ立体化学性を有する式 ■の化合物を形成するには、一般にｔ−ブタノール中で四酢酸鉛を使用し、ホフマン分解により達成する。この反応は典型的には大体室温から溶媒の還流温度付近までの温度、好ましくは還流温度で、約１５分間〜約１０時間、好ましくは約３〜５時間行われる。代りに、式■の所望の化合物は、前記反応条件の下で、メタノール中の臭素／ナトリウムメトキシド、水性アセトニトリル中のヨードベンゼンビス（トリフルオロ酢酸エステル）、臭化ナトリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムトリプロミド又はビス［トリフルオロアセトキシ］ヨードベンゼンのような試薬を使用するホフマン分解を介し、続いて得られるアミンを二次酸ジーｔｅ目−ブチルを用いて処理することにより入手し得る。前記の代りのホフマン分解に適する溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）及びジオキサンのような不活性水性溶媒が挙げられる。二炭酸ジーｔｅ１１−ブチルとの反応は典型的には、ジクロロメタン又はＴＨＦのような反応不活性溶媒中で、約り℃〜約４０℃の温度、好ましくは大体室温で実施する。

式■の化合物の酸との反応では、Ｒ、Ｒ及びＮＨ２が結合する炭素に関して同じ立体化学性を有する式■の化合物を得る。適当な酸の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸及び過塩素酸である。溶媒は典型的には、酢酸エチル、塩化メチレン、ジオキサン、エチルエーテル又はＴＨＦであり、好ましくは酢酸エチルである。この反応は、典型的には、約−１Ｏ〜約５０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約０．５〜約２４時間行われる。

前記ステップの式■の化合物の存在下に式Ｒ３ＣＨＯの化合物の還元的アミノ化により、同じ立体化学性を有する式Ｘの化合物を得る。使用し得る還元剤の例は、金属触媒の存在下の水素、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム及びトリアセトキシ硼水素化ナトリウムである。この反応は一般に約０〜約５０℃ の温度で、分子ふるいのような脱水剤の存在下に酢酸又は低級アルカノールのような極性溶媒中で行われる。メタノールが好ましい溶媒であって、２５℃が好ましい温度である。反応混合物の９Ｈが約４〜約５であることも好ましい。

代りに、式Ｘの化合物は、式Ｒ３ＣＯＣｌを有する化合物を用いて式■の化合物をアシル化し、次いで得られるアミドを還元して形成し得る。アシル化は約０〜約６０℃の温度で、極性溶媒（たとえば、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はエチルエーテル）中で行うのが一般的である。好ましい溶媒はジクロロメタンであって、好ましい温度は約２５℃である。アミドを還元するための使用し得る還元剤の例は水素化アルミニウムリチウムとボランジメチル硫化物である。還元は典型的には約０℃から溶媒の還流温度付近までの温度、好ましくは大体室温で、極性溶媒（たとえば、エーテル、ＴＨＦ又はＤＭＥ）中で行われる。

式Ｘの化合物は、それをギ酸アンモニウムと活性炭担持パラジウム（たとえば活性炭担持１ａ％パラジウム）の存在下に反応させて式ＩＡの化合物に変えられる。通常、酢酸エチル又は低級アルカノールのような極性溶媒が使用され、反応は大体室温から約１５０℃までの温度で約０．５〜約２４時間進められる。好ましくは、反応をエタノール中室温で約３〜約２４時間行う。

前記操作により製造される式ＩＡの化合物は、下記のようにして、Ｒ１が水素以外であることを除いては同じ化合物に変換し得る。式Ｘの化合物を、Ｘがハロ（たとえば、臭素、塩素、弗素又は沃素）のような離脱基である式Ｒ’Ｘの化合物と反応させる。この反応は一般にトリエチルアミン又はカリリウムを一ブトキシドのような塩基の存在下に塩化メチレン又はジクロロエタンのような極性溶媒中、大体室温から約１５０℃までの温度で行われる。好ましくは、反応をトリエチルアミンの存在下に塩化メチレン中で還流温度付近で行う。この反応の生成物は、前記のように活性炭担持パラジウムの存在下に、ギ酸アンモニウムを用いる処理により式ＴＡを有する化合物に変換し得る。

式ＩＡの化合物は、下記のようにして、Ｒ６が水素以外であることを除いては同じ式１の化合物に変換し得る。式ＩＡの化合物を式Ｒ’　−（Ｃ）ｆ　）　−Ｘ　［式中、ＸはＩｓ口のような離２■ 税基であり、前記（ＣＨ２）１の炭素−炭素単結合の１つは場合により炭素−炭素二重結合により置き換えてもよく、かつ前記（ＣＨ）　の炭素の１つは場合によりＲ８で置換されてもよい。］の化合物と反応する。この反応は典型的にはトリエチルアミン又はカリウムｔ−ブトキッドのような塩基の存在下に、塩化メチレン又はジクロロエタンのような極性溶媒中で大体室温から約１５０℃までの温度で行われる。

素である式Ｉの化合物を合成する、代りの好ましい方法を説明する。これらの化合物は図式２中式ＩＢにより表わされる。

図式２を参照して、式ＸＩの化合物を式（式中、Ｒ５は水素である）を有する化合物と反応する。この反応は、テトラヒドロフラン中の式Ｘ■の化合物をリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフランに、約−７８℃〜約−５０℃の温度で添加し、得られる混合物を約０．２５〜約１０時間撹拌し、次いで混合物に式ＸＸＶＩの化合物を大体同じ温度で、約５分〜約１時間の時間をかけて添加することにより行うのが一般的である。この反応で式ＸＩのβ−ラクタムを得る。

酸を用いるβ−ラクタムの開裂に続いてクロロギ酸ベンジルによる処理により、Ｒが（ＣＩ−Ｃ，）アルキルである、同じ立体化学性を有する式■の化合物を得る。β−ラクタムの開裂は濃硫酸又は過塩素酸のような濃厚な酸、好ましくは硫酸を使用し、低級アルコール、好ましくはメタノールのような極性溶媒中で、約０．５〜約１６時間行うのが典型的である。適当な反応温度は大体室温から約１５０℃までの範囲であり、溶媒の還流温度が好ましい。この反応の生成物は、Ｎ −カルボベンジルオキシ基が水素で置き換えられているのを除いて、弐■と同様の構造を有する化合物である。この化合物をクロロギ酸ベンジルを用いて処理し、同じ立体化学性を有する式■の化合物を得るには、一般に塩基の存在下に水、水／アセトン、クロロホルム、ジクロロエタン又は酢酸エチルのような極性溶媒中で行う。使用し得る塩基の例はトリエチルアミン、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムである。この反応は約り℃〜約１００℃の温度で、約５分〜約１８時間の間行い得る。好ましくはそれは約２５℃で行う。

弐１の化合物は、先ずそれをトリフルオロ酢酸第二水銀、塩化第二水銀又は酢酸第二水銀と反応させ、次いでこのような反応の生成物を硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化リチウム又は同様の還元剤と反応させることにより、式ＸＩＶを有し、Ｒ２、Ｒ５及びＣ０ＯＲ’が結合する炭素原子に関して同じ立体化学性を有する対応化合物を環化して形成し得る。水銀塩との反応は約−７ｇ℃〜約２５℃の温度で極性溶媒中で行うのが昔通である。適当な溶媒にはＴ）ＩＦ、アセトニトリル及びニトロメタンが挙げられる。反応はＴＨＦ中でトリフルオロ酢酸第二水銀を使用し、約２５℃で行うのが好ましい。硼水素化ナトリウムとの反応は、一般に前記反応からの反応混合物に、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約０℃で硼水素化ナトリウムの水溶液を添加することにより行われる。

式ＸＩＶの化合物は、図式１に説明し、式■の化合物を式ＩＡの化合物に変換するための前記した方法により、式ｒＢを有し、Ｒ、Ｒ及びＮＨＲ３が結合する炭素に関して同じ立体化学性を有する対応化合物に変換し得る。

式Ｉの化合物は実施例８に記載する操作を使用しても製造し得る。

図式３では、Ｒ５が特定の立体化学性を有する水素である式ＩＡの化合物を得るために使用し得る、図式１の変形を説明する。図式３を参照して、図式１の最初の反応で製造される弐■のβ−ラクタムをｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）トリフラートと反応させる。反応は典型的にはシイツブａビルエチルアミンのような障害Ｗｉ１ｇ三級アミンの存在下に極性の反応不活性溶媒中で、約−７８℃〜約５０℃の温度で行う。それは約０℃で行うのが好ましい。適当な溶媒として塩化メチレン、ニーチル、ＴＨＦ及び酢酸エチルが挙げられ、塩化エチレンが好ましい。この反応の生成物はｒＶＡの化合物である。この化合物は、それを先ずリチウムジイソプロピルアミドと、次いで有機又は無機の弱酸と反応させることにより式ｒ％＋Ｂを有する対応化合物に変換し得る。一般的に、リチウムジイソプロピルアミドとの反応は、ＴＨＦ、エーテル又はＤＭＥ、好ましくはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で、約−７８℃〜約Ｏ℃の温度、好ましくは約−７８℃で行う。弱酸との反応は、前記反応からの混合物を酢酸、エタノール／メタノール、水、水性塩化アンモニウム又はトリフルオロ酢酸、好ましくは酢酸を用い、ＴＨＦ、エーテル又はヘキサン、好ましくはＴ）（Ｆのような反応不活性溶媒中、約−７８℃〜約０℃の温度で反応を止めることにより達成される。

約２５℃の温度が好ましい。

図式３の操作により生成される式ｒＶＢの化合物は、Ｒ２及びＲ５が結合する炭素とそれに隣接する炭素に関して、それらを製した式ＩＶＡの対応化合物とは反対の立体化学性を有する。次いで式ｒＶＢのこれらの化合物を図式１で説明し、式■の化合物を式ＩＡの化合物に変換するための前記した操作により式ＩＡの対応化合物に変換し得る。前記のように図式１の操作と組合せて図式３の操作を使用することにより、シス立体配置を有する弐■の対応する化合物からシス立体配置を有する式ＴＡの化合物を形成し得る。

同様に、図式３の操作は、図式２の操作と組合せて使用し、特定の立体化学性を有する式ＩＢの化合物を生成し得る。この様にして、式■の化合物から式ＩＶＢの化合物を形成するための前記操作に類似の方法によりシス立体配置を有する図式２に示すような弐ＸＩの化合物を、式（式中、Ｒ５は水素である）の対応する化合物に変換し得る。

次いでこうして形成される式ＸＩＢの化合物は、図式２で式ＸＩの化合物から式ＩＢの化合物を形成するために前記した操作を使用し、同じ立体化学性を有する式ＩＢの対応化合物に変換し得る。

ｍ及びｙが０であり、Ｘが１であり、Ｚが４であり、Ｒ１及びＲが両方とも水素であって、（ＣＨ２）！含有環が飽和している式１の化合物（以下本書中で式ＩＣの化合物と称する）を合成する代りの好ましい方法は、図式１に説明し、変換ａ　−■→■→ＩＸ−Ｘ→ＴＡを行うため前記した一連の反応を使用し、酸と金属触媒の存在下に水素を使用して式の化合物を還元し、次いで得られた化合物を式の化合物に変換することを包含する。式ｘｖ１を有する化合物の還元は触媒として酸化白金、活性炭担持白金又は炭素担持パラジウムと、酸として酢酸又は塩酸／アルコールを使用して行うのが普通である。好ましくは、酸化白金と酢酸を使用する。

図式４にはＲ１が水素であり、２が４であり、ｙが１であってＸが０である式Ｉの化合物を合成する、代りの好ましい方法を描写している。これらの化合物は図式４で式■Ｄで表わされる。

図式４を参照して、ＩＶＩ＋の化合物は、式■の化合物から式Ｘの化合物を形成するため前記した操作を使用し、還元的アミノ化により式ＩＶＩＩ＋を有する対応化合物に変換される。

式ＸＹＩＩ＋の化合物のシスもしくはトランス異性体のいずれか、又はそれらの混合物の還元により同じ立体化学性を有する式１０の化合物が得られる。水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中のボラン及び硼水素化ナトリウム−塩化チタン（ＩＶ）のような還元剤が適当であるが、最良の結果はＴ）ｆＦ中ボランジメチル硫化物を使用することにより得られる。反応は大体室温から約１５０℃までの温度で行い得る。それは溶媒の還流温度で行うのが好ましい。

Ｒ１又はＲ６が水素以外であることを除いて、式ＩＢ、ｒｃ及びＩＤの化合物と同一の化合物は、Ｒ１又はＲ６が水素以外であることを除いて式ｒＡの化合物と同じ化合物を合成するための前記方法により式ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの対応化合物から製造し得る。

前記に詳記しなかった式Ｉの他の化合物の製造は前記の開示のため当業者にとって明白である前記反応の組合せを使用して達成することができる。

前記の図式１〜４に解説又は説明した反応のそれぞれについて、別に指摘しない限り圧力は重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力は一般に受け入れることができ、周囲圧力、即ち１気圧は簡便のため好ましい。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩（以下本書中活性化合物と称する）はＰ物質拮抗剤として有用であり、即ち、それらは哺乳動物の受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗する能力を有し、従って、罹患哺乳動物の前記の障害及び疾患の治療に治療薬として作用することができる。

本質上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機及び有機酸と多様ないろいろの塩を形成することができる。このような塩は動物に対する投与に薬学的に許容されるものでなければならないが、一旦反応混合物から式Ｉの化合物を薬学的に許容し得ない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬を用いて処理して単に遊離塩基化合物に戻し、引続き遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ましい。

本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又はメタノール又はエタノールのような適当な有機溶媒中で選択された鉱酸又は有機酸の実質的に当量を用いて塩基化合物を処理することにより容易に製造し得る。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固体塩が得られる。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、Ｐ物質受容体結合活性を示し、従って、Ｐ物質媒介神経伝達の減退により治療又は予防効果を生じ、又は助長する広汎な臨床状態の予防と治療に価値がある。このような状態には、炎症性疾患（たとえば、関節炎、乾癖、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、うつ病、又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、毒ヅタのような過敏性障害、狭心症、片頭痛及びレイノー病のような血管痙彎疾患、強皮症及び好酸性肝蛭症のような線維化疾患及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、糖尿病性神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害並びに結合組織炎のようなリウマチ性疾患が挙げられる。このように、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物の前記臨床状態のいずれかの制御及び／又は治療のためのＰ物質拮抗剤としての医療用に適応するのが容易である。

式１の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、経口、非経口又は局所的経路を介して投与することができる。一般に、これらの化合物は、治療を受ける対象の体重と状態及び選択される個別の投与経路とに応じて必然的に変化が生じるけれども、１日当り約５．０■から約１５００■までの範囲の薬用量で投与することがもっとも望ましい。しかしながら１日当り体重１ｋｇにつき約Ｇ、０７■〜約２１■の範囲にある用量水準を使用するのがもつとも望ましい。それにもかかわらず、治療を受けている動物の種と前記薬剤に対するその個々の反応と同様に、選択される医薬製剤の型とその投与を行う時間の期間及び間隔によっても変化を生じ得る。ある例では、前記範囲の下限より低い用量水準で相応であるが、他の場合では、１日を通しての投与に更に高い服用量を初めは数回の小さい用量に分割することを条件として、更に大きい用量を有害な副作用を起すことな（使用し得る。

本発明の活性化合物は単独か又は薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤と組合せて、前に指摘した３つの経路のいずれかにより投与し得、このような投与は１日１回又は数回投与で行うことができる。更に詳細には、本発明の活性化合物は広汎な異なる網形で投与することができ、即ち、それらは錠剤、カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ剤、硬キャンディー１散剤、スプレー剤、エアゾル剤、クリーム剤、ロウ青、半割、シェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローシラン剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤等の形で、種々の薬学的に許容し得る不活性担体と組合せ得る。このような担体には、固形希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒質及び種々の無毒性有機溶媒等が挙げられる。更にその上、経口医薬組成物は適当に甘味づけ及び／又は矯味することができる。一般に、本発明の活性化合物はこのような網形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。

経口投与には、微品質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の珪酸複塩と併用し得る。更にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤化の目的にしばしば非零に有用である。

同様な型の固体組成物はゼラチンカプセル剤中に増量剤として使用し得、この関係で好ましい材料にはラクトース又は乳糖と同様に高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤を経口投与に所望する場合は、有効成分を甘味剤又は着香料、着色料又は染料並びに同様に所望により乳化剤及び／又は懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の混合物と一緒に組合せ得る。

非経口投与には、胡麻油もしくは落花生油のいずれか、又は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を使用し得る。水溶液は必要により適当に緩衝し、液体希釈剤は最初に等張にしなければならない。これらの水溶液は静脈注射の目的に適当である。油性溶液は細動脈内、筋肉内及び皮下注射の目的に適当である。滅菌状態でのこれらの溶液すべての調製は当業者によく知られた標準的製薬技術により達成される。

更に、皮膚の炎症性状態を治療する場合、本発明の化合物を局所に投与することも可能である。これは、好ましくは標準的に薬学上の取扱いに従ってクリーム剤、シェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤等によって行い得る。

本発明化合物のＰ物質拮抗剤としての活性は、放射性リガンドを使用し、オートラジオグラフィーによりタキキニン受容体を可視性にして、ウシの尾部組織又は他の哺乳動物組織の受容体部位におけるＰ物質の結合を阻害する能力により測定し得されたＶ、＾、　（Ｈｅｉｅｒｉらにより記載された標準的評価操作又はその変形を使用して評価し得る。この方法は、前記の分離した雌牛又は他の哺乳動物の組織の受容体部位における放射能標識したＰ勧賞リガンドの量を５０％だけ減少するために要する個別の化合物の濃度を測定し、それにより各供試化合物に対する特性ＩＣ５ｏ値を得ることを特に含んでいる。

１つの操作として、ウシ尾部組織を一７０℃冷凍庫から取出して、ｐＨ７，７を有する水冷５０１１曽トリス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）塩酸塩緩衝液の５０体積（ｖ、　／マ４）中で均質化する。ホモジネートを３０．　ＱｆｌＯＸ　Ｇで２０分の間遠心する。ペレットを５０体積のトリス緩衝液に再懸濁し、再び均質化し、次いで３０．０００ｘＧでもう２０分の開耳遠心する。次いでベレットを、２ｉ１１の塩化カルシウム、２ｆｆｉｉＩの塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシトラシン、４１１！ｉ　／　＋ｓｌのロイペプチン、２辱のキモスタチン及び２００ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する４０体積の水冷したＳｏＭｓ）リス緩衝液（ｐＨ７，７）に再懸濁する。このステップにより組織標本の生成を完了する。

次いで放射リガンド結合操作を、１μＭの濃度に調整した試験化合物ｌｏｏｍの添加を介して反応を開始し、続いて、最終濃度０５■Ｍに調整した１００ｕ１の放射性リガンドを添加した後、最後に前記のようにして生成した組織標本８００／ＩＩＩ＆を添加して行う。

最終体積は　１．ｈｌである。次いで反応混合物を渦動させて室温（約２０℃）で２℃１分の間保温培養する。次いで管を細胞回収器を使用して濾過し、濾過操作に先立って２時間前もって予備浸漬しであるガラス繊維フィルター（Ｗｈｊｌ鳳■ＧＦ／Ｉｔ）を５０ｍＭ　）リス緩衝！　（Ｉｌｌ７．７　）を用いて４回洗浄する。次いで放射能を、ｓ３％計数効率でβカウンターで測定して、標準的統計的方法を使用してＩＣ５゜値を計算する。

種々の精神病性障害の制御用の精神弛緩剤として本発明化合物の抗精控病活性は、モルモットのＰ物質誘発又はＰ物質拮抗剤誘発運動過剰を抑制するそれらの能力の試験により基本的に測定される。この試験は、先ずモルモットに対照化合物又は本発明の適宜の試験化合物を投与し、次いでカニユーレを介して大脳内投与によりＰ勧賞又はＰ物質拮抗剤をモルモットに注入し、その後前記刺激に対する個々の運動反応を計測することにより行う。

本発明を以下の実施例により説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されるものではない。

実施例１［１α、３α、４α、５α］　−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０ゴオクム２Ａ、シス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１−アゼチジン−２ −オンリチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中　１．０Ｍ、２００ｍ１．　２８Ｏ＊ｍｏｌ）を冷却し、−７８℃でベンズアルデヒド（１９，７ｇ　、１８９ｓａｏｌ）を添加した。反応混合物を３１１分で０℃ まで昇温して、−７８℃まで再冷却した。もう１つのフラスコにリチウムジイソプロピルアミド−モノテトラヒドロフラン（シクロヘキサン中１．５Ｍ、ｌ１４ｍ１．　１７１園−ｏｆ）をテトラヒドロフラン（１５０ｎｌ）中で一７８℃に冷却して、それにテトラヒドロフラン（１５Ｇ＋ｓｌ）中２−シクロペンテン− １−酢酸メチルエステル（２０ｇ　、　１４２．８ｍｍｏｌ　）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、続いてカニユーレを介して策１のフラスコの内容物を１５分の時間をかけて添加した。冷却浴を取去って、混合物を放置して室温まで昇温するようにした（１，５時間）。得られる溶液はｌ　Ｎ　ＨＣ１１Ｇｆ１ｍｌを用いて希釈し、１時間撹拌した。得られる溶液をエーテル（３Ｘ３５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機種をまとめて水洗し、脱水（無水Ｍｇ５Ｏ４）して、真空下に濃縮し、残留物を得、これをエーテル−ペンタンと共にすりつぶして所望のβ−ラクタムを白色固体（２０，６ｇ）として得た。母液を濃縮してクロマトグラフ処理した。ヘキサン中酢酸エチル３０％を用いて溶離し、追加のシス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１− アゼチジン−２−オン（４，１４ｇ、合計収率８！％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ　３　）　δ　１，０３〜１．ｌ５（ＩＬ　ｍｌ、　ｌ、１６〜１、３　＋ＩＬ■）、１．８〜２．３（２Ｈ，ｓｌ　、　２．５５〜２．７５　Ｆｉｌ＋、露）、　３．２３〜３．４８ｆｌＨ，−＊）、　４．８８（Ｉｌｌ、ｄ、Ｉ＝５１Ｈｔ）、　４．９５〜５．０５（Ｏｊ３Ｈ，ｓｌ　。

５．５５〜５．６３　（０，３３Ｈ，ｍｌ　、　５．６４〜５．７　（０，６６ ■、ｍ）、　５８５〜５．９２ｔｏ、６６１１．■）　、　６．ｌＨ，ｂｄ）、７．２〜７．４　（５Ｌ　ｓ）。

シス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１−アゼチジン−２−オン（２４，７３ｇ、　１１６■曽ｏｆ　）及びジイソプロピルエチルアミン（２６１ｍ１．１５０■曽ｏｆ　）の塩化メチレン（４００ｍｌ）中の溶液を０℃で撹拌し、これにｌｓ＋１−ブチルジメチルシリルトリフラート（３１，５ｍ１．　Ｎ９ｓｍａｌ　）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで塩化メチレン（２００ｍ１）を用い、かつ水を用いて希釈した。有機相を逐次ＩＮ　ＨＣＩ（ＬＸ　ｌ００ｍ１）　、　ＩＮ　ＮａＨＣＯ３（ＬＸ　１００ｍ１）及び水（２Ｘ　ｌ０ＧＬＩ＋）を用いて洗浄した。塩化メチレン相を脱水しく無水Ｍｇ５Ｏ４）　、濾過して真空下に濃縮し、純粋のシス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニルー１−（ｌｅｒｌ〜ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２ −オン（３３，７６ｇ。

８９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）６０．６８（３Ｈ，ｓｌ、　０．９５（９Ｈ，ｔｌ。

Ｏ，ｔＳ〜１．＋５（２１＋、■＋、１．８〜２．１５　＋２１１．腸）、２．５３〜２．７２　ｆｌｔｌ、　ｍ）　。

３　コ〜１４（ｌｌ’１．ｍｌ　、４．ＨＩｌ’ｌ、ｄ、Ｊ＝４［１ｔ）　、Ｃ７３〜４．８　（０３３１（、ｍｌ　。

５．５〜Ｓ、　５７　（ｔｌ、　３３１１．■１．５．Ｉｔ〜５．７（Ｌ６６Ｎ、＊）、５．９〜６０（１１，６６Ｈ６■）、７．３〜７．４５　（５１園）。

Ｃ，トランス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１−（Ａｅｒ＋ −ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オンテトラヒドロフラン（２００ｍ１）中のシス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１（＋ｇ＋＋− ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン（ｌｓ、ｏＯｇ、　４６ｍ５ｏｌ）の溶液を−７１’Ｃで撹拌し、これにテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（１，５Ｍ、３３．６＋ｓ１．５０ｇｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を−５０”Ｃまで昇温して、２０分間撹拌した。この時間の終りに、反応混合物をテトラヒドロフラン（ＳＯｍｌ）中の酢酸（Ｈ，７ｇ　、　２２８ａｍａｌ　）を用いて反応を止め、室温（２５℃）まで昇温した。その後、それを真空下に濃縮し、ＩＮＨＣｊを用いて希釈し、エチルエーテル（３Ｘ　１５０ｍ１）を用いて抽出した。有機層をまとめて水（２ｘ　１００ｍ１）を用いて洗浄し、脱水（無水Ｍｇ５Ｏ４）して濾過した。エチルエーテルを真空下に除去して橙色油状物（１７，５ｇ）を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムに負荷した。ヘキサン中酢酸エチル１０％を用いて溶離し、純粋のトランス−３−（２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１−（ｔｅ＋ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼチジン−２−オン（６，ｌ１６ｇ、　４６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　６　Ｄ、　１Ｈ３１（、ｓｌ、０．９１ｆ９Ｈ，ｉｌ。

Ｌ、５〜１．６５（ｌＬｍｌ、　２．０〜２．１５（１８，＋＋）、　２１〜２．５　（２Ｈ，ｅｌ。

３．１〜３．’１５　（２１ｍｌ、４．１ｆｆ（ＩＬ　ｄ、Ｊ雷２．４ＦＩｔＬ　５．６５〜５．７５（ＩＬ　＊）。

５Ｉ１５〜５．９５　ｆｉｌｌ、■）、　７．２３〜７．４（５Ｌ■）。

Ｄ、メチル２−（２−シクロペンテニル）−３−フェニル−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピオナートメタノール中５％の硫酸にトランス−３− （２−シクロペンテニル）−４−フェニル−１−（Ｉｅｒｌ−ブチルジメチルシリル）アゼ９−’）シー２−ｔン（９，１８ｇ、　２８ｓｓａｌ）　’ｔ−１１１液ニジ、ｉｓ時間還流した。この時間の終りに反応混合物を冷却して、粉末にした重炭酸ナトリウムを用いて慎重に中和した。フラスコの内容物を真空下に濃縮して、水（２００ｍ１）を用いて希釈した後、塩化メチレン（３ｘ　１５０ｍ１）を用いて抽出した。有機層をまとめて脱水しく無水Ｍｇ５０４）、濾過した。溶媒を真空下に除去して、加水分解生成物を橙色をした固体（６，６１ｇ、１Ｏｆ１％）として得、これを酢酸エチル（７０ｎｌ）に溶解して０℃に冷却した。

それに炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、　６７．４ｍｌ、　１３５−■ｏｆ　）とクロロギ酸ベンジル（１１，４ｇ、　３０ｉ＊ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで昇温して、水層を追加の酢酸エチル（２Ｘ　ＩＨｍｌ）を用いて抽出した。有機層をまとめて脱水しく無水Ｍｇ５ｏ４）、濾過して、真空下に濃縮し、メチル２−（２−シクロペンテニル）−３−フェニル−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピオナート（１１，６ｇ、ＩＮ％）を得た。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｔ　３　）　δ　夏　５〜１．　６５１１Ｈ，■）２　１．８５〜２、０５　（ｌｉｔ、■）、２．０〜２．５　（２１１，ｍｌ、２．６６ｆｌＲ，ｄｄ、Ｉ＝Ｉ０．４Ｈｔｌ　。

３．０〜３．＋５（ＩＨ，ｍｌ、３．４５（３１（、ｓｌ　、　５．１　（２１ｂ＋）　、　５．８ＨＩＨ，ｓ）。

６．４５　ｆｌＲ，ｂｄ、　Ｉ＝９．０１ｔｌ　、　７．１〜７．５　（１０ｆｔ、　ｓ）。

Ｅ、［１α、３α、４α１５α］　−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３− フェニル−２−アザビンクロ［３，３，０］オクタン−４−カルボン酸メチルエステルテトラヒドロフラン（６０ｎｌ）中のメチル２−（２−シクロペンテニル）−３−フェニル−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピオナート（１０，２１ｇ　、　２７ｓｓａｌ）の溶液を０℃で撹拌し、それにテトラヒドロフラン（６５ｎ＋Ｉ）中トリフルオロ酢酸第二水銀（１６，０ｇ　、　３１１１１０１）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温まで昇温しで、１５分間撹拌した。反応ｉＩ！、合物を０℃まで再冷却して、それに水（４０ｎｌ）中の硼水素化ナトリウム（４，１ｇ、　＋０８ｍｍｅｌ　）の溶液を徐々に添加した。それを３０分間撹拌し、その間に灰色の沈澱が形成した。この時間の最後に珪藻土（Ｃｅｌｉｌｅ　（商ＩＩ））を通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。

残留物を水中に懸濁して、塩化メチレン（３×１００＠ｌ）を用いて抽出した。

有機層をまとめて脱水しく無水Ｍｇ５０４）、濾過して真空下に濃縮し、［１α 、３α、４α。

５α］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０１オクタン−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉｏ、９ｇ、１０（１％）を固体で得た。

Ｆ、ξ工α、３α、４α、５α］　−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４− カルボキサミド−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン５℃のベンゼン（４０ｍｌ）中の塩化アンモニウム（４，２３ｇ、　？９■ｅｔ）の懸濁液に、ヘキサン中のトリエチルアルミニウムの２Ｍ溶液（３９，５〜！　、　７９ｍ５ｏｌ）を徐々に添加した。添加が完了した後、反応混合物を放置して室温まで昇温し、気体の発生が止ってしまうまで４５分間撹拌した。ベンゼン（Ｓｅａｌ）中［１α。

３α、４α、５α］　−２−（、ベンジルオキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３，３，ＯＦオクタン−４−カルボン酸メチルエステル（６，０ｇ　、　１６ｍ５ｏｌ）の溶液をそれに添加して、溶液を５０℃に１６時間保持した。反応混合物を室温まで冷却して、５％ＨＣ１を用いて、慎重に反応を止めた。次いで得られる混合物を珪藻±（ＣｅｌＮｅ　（商標））を通して濾過し、残留物を塩化メチレン（２ＱＯｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を分離すると共に水性層を塩化メチレン（２００ｍ１）を用いて抽出した。有機抽出物をまとめ、脱水（無水Ｍｇ５Ｏ４）して、真空中で濃縮し、残留物を得、これを１＝１エーテル／ペンタン中に懸濁して［１α、３α、４α、５α］−２−ベンジルオキシカルボニル）−４−カルボキサミド−３−フェニル−２−アザビシクロ［３゜３．０］オクタンを白色固体（２，９１ｇ、　５０％）として得た。

【ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ１．５〜２．２　（Ｇ［Ｉ、　ｍ）、Ｈ〜３．２　（２１（、ｍｌ、　４．４〜４．６　（１，１１，■ｌ、　４．７〜５．４　（５Ｈ，ｍｌ　、６．７７　（１１ｄ、Ｉ＝６．５Ｈｘ１．　７．０〜７．４　（９１１，■）。

Ｇ、［１α、３α、４α、５α］−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザビシクロ［３゜３．０］オクタンアセトニトリル（Ｓｅａｌ）及び水（Ｓｅａｌ）中の［１α、３α。

４α、５α］　−２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−カルボキサミド−３ −フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン（２，Ｎｇ、　７．１１醋ｓｏｌ　）のスラリー；こ、ビス［（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いでエーテル（２００ｍ１）に注入した。

エーテル層をＩＮ　ＨＣＩ　（２Ｘ　１００ｍ１）を用いて抽出した。

酸性相をまとめて、１０％水酸化アンモニウムを用いてアルカリ性にし、塩化メチレンｃａｘ　ＩＱＯｆｆｌｌ）を用いて抽出した。塩化メチレン層をまとめて脱水しく無水Ｍｇ５０４）、濾過して真空下に濃縮し、［１α、３α、４α、５ α］−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フェニル−２−アザビンクロ［３，３，０］オクタンを油状物（１，２５ｇ、　４７％）として得た。

’［−１ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）６１．４〜１．９　（ＩＨ，ｍｌ、　１．９５〜２．１　（Ｉｆ（、＠）、２．２５〜２．４　ｆｌｔｌ、ｓｌ、３．２〜！、ＨＩＨ，■）、　４５〜４．５５（ｌＨ，ｍｌ、４．７〜５．１（３Ｈ，ｍｌ　、６．７６（ＩＨ，ｄ、Ｉ＝６．２Ｈｘ１．　７．０〜ル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン［１α、３α、４α、５α〕−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル） −３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３、Ｏコオクタン（０，５３２ｇ　、　１．６ｍｍｏｌ　）をメタノール（２０＋＋＋Ｉ）に溶解して、媒質のｐＨをメタノール性ＨＣＩを用いて５に調整した。それに粉砕した４人分子ふるい（１，０ｇ）　、シアノ硼水素化ナトリウム（０，１０２ｇ　、　１．６１ａｏｌ　）及び０−メトキシベンズアルデヒド（０，２５８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加して、得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を珪藻土（Ｃｃｌｉｌ＋　（商標））を通して濾過し、濾液を水性水酸化アンモニウムに入れた。水性相を塩化メチレン（３Ｘ６０ｍｌ）を用いて抽出し、脱水した（無水Ｍｇ　ｓ　Ｏ４）。溶媒を減圧下に除去して油状残留物（１８Ｎｇ）を得た。残留物を短いシリカゲルカラムにかけた。ヘキサン中３０９６酢酸エチルを用いて溶離し生成物（０，６１７ｇ）を得た。生成物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解して、それに炭素担持１０％パラジウム（１，２ｇ）とギ酸アンモニウム（０，８６４ｇ　、１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時間の最後に、反応混合物を珪藻±（Ｃｅｌｉｌｅ　（商標））を通して濾過し、エタノール（５０ｍｌ）と塩化メチレン（ＩｆｌＯｍｌ）を用いて洗浄した。溶媒を真空下に除去し、固体を得て、それを水性水酸化アンモニウムに入れて塩化メチレン（３Ｘ６Ｇｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物をまとめて脱水したく無水Ｍｇ５Ｏ４）。減圧下溶媒の蒸発により黄色油状物（４４１■）を得て、それからエーテル−ＨＣｌを用いて処理し、［１α、３α、４α、５α］−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，（Ｎオクタン（４０３■、８３％）を白色固体として単離した。これをエタノール／メタノールから結晶化して、結晶性［１α、３α、４α、５α］　−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロＣ３，３，０］オクタン塩酸塩（ＩＩＩ■、１８％、融点２５０℃）を得た。構造を更に単結晶Ｘ線結晶回折により確認した。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３　）　δ　１，２〜１．５５　＋２Ｌ　會１．　１．６〜１、７５　ｆｌｉｔ、■１．　１．８〜２．１　（３１１，■）、　２．６（１１１，ｌｄ、Ｉ＝Ｉ６．８）１ｒ）　、　２．９１（１Ｂ、ｄｄ、ｌ１１４．５，１．５Ｈｘｌ　、　３．５１ｆ３Ｌｔ１．３．５１１ｔ１．＋１．Ｊ１３．５Ｈｔｌ　。

１７５　（１Ｂ、　ｄ、　Ｉ＝Ｈ，５ｔｌｘｌ　、　４．０３　（１１ｄｄ、　ＪＩＩＩ３．６．８８！ｌ、　４．２７　（ＩＩｌ、　ｄ。

１１．５Ｒｓ）、　６．７４（ｌＬｄ、］＝８Ｈｒ１．６．８４（ＤＩ、ｄｌ、Ｉ＝７．ＨＩ！ｌ　、　７．０３（ＩＩＩ、　ｄ、　ｊ；７．５Ｈり、？、　ｌ〜？、　３５　（６Ｈ，ｓｌ。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ２５．９．３＋、５．３５！、　４７．２゜４８゜６．５４．８．６２．５．６４．３．６？、５．１０９．０　、１２Ｇ、１　、１２６．７　。

［２７，２、１２８，０、＋２１１．１　、１２１３　、１３Ｇ　、　１３１１　、　ｆ５７．７゜実施例２４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−ア窒素雰囲気下に、均圧式添加漏斗を取付けた丸底フラスコに３、７ｍｌ　（４７ｍ５＋＋ｌ）のＤＭＦを入れて、系を水浴に置いた。この液体を撹拌して８，４■Ｉ　（Ｈ＋ｖｏｌ）のｐｏｃｚ、を滴下して添加した。混合物を温水浴で２５℃とし、室温で０．５時間撹拌した。

系を水浴で冷却して、４５ｍ１の１．１．２．２−テトラクロロエタン中の１２．０　ｇ　（４４，９ｓｓｏｌ）の２−カルボエトキシ−１−フェニル−１−（フェニルアミノ）エデンを滴下により系に添加した。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却して徐々に氷水に添加した。

混合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、ＣＨＣｊ３で２回抽出した。有機フラツジ」ンをまとめてＨＯで２回洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　０４　）　シて真空下に濃縮し、１１４ｇの油状物を得た。この物質をフラッシュ力ラムクロマトグラフィーにより、溶離剤の極性をヘキサンから８：１ヘキサン／酢酸エチルまで徐々に増加して、５．２ｇの標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ　、　）δ１．０８　（ｉ、　３＋１．川）、　４．１８　（ｑ、　０１゜Ｊ＝８１．　７．４０〜７．６Ｈ０，１［１）、　？、９Ｈｄ、ｌｌ１ｉ＝１０１　、１．ＩＮｌ、ｌｌＩ、１゜１Ｇ１　、　８．６３　（ｓ、　ｌ旧。

３−カルボエトキシ−２−フェニルキノリン（１，５ｇ、　５．４ｓｓｏｌ）、１５０■の酸化白金及び３６ｍ１の氷酢酸をボトルに一緒に入れて水素（４０ｐ＋ｉ　）の雰囲気下に　！、５時間振とうした（バール装置）。混合物をエタノールで希釈し、珪篇土（Ｃｃｌｉｌｓ　Ｉ商標））のパッドを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。

残留物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液を使用して慎重に塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機フラクシヨンを脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シて、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、１．４ｇの油状物を得た。この物質を、溶離剤として８：１ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、８００■のｗＭ化合物を固体、融点７０〜７３℃として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ１．０２　（１，３Ｈ，Ｉ・８）、　１．１５〜１．．８０（雪、８＋１１．　１．８８〜１．９８（＠、ＩＲ１，２，１５〜　２．２８　（曹、３１１１．　２．８５〜２．９２　（ｓ。

ＩＨ）　、３．Ｈ（ｂｓ、ＩＨＩ　、３．Ｈ〜４．０５（＋、３１（１，７，１Ｑ〜？、　＋８ｆ、　ＩＨ）。

７．２５〜７．４２　（ｓ、　４旧。

Ｃ，２−カルボベンジルオキシ−４−カルボエトキシ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，４，０］デカン前記バートＢで得た９Ｈ■（３，１ｍ５ｏｌ　）の標題化合物と７ｍｌのＮ　ａ　ＨＣ０３１６％水溶液を丸底フラスコに入れた。この混合物を０℃で撹拌し、０．１９ｍ１　（３，４ｓａｏｌ　）のクロロギ酸ベンジルを添加して、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をエチルエーテルで２回抽出し、エチルエーテルフラクシヨンをブラインを用いて洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　０４　）　して、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、　１．１ｇの油状物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して９５０■の標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３　）　６０．８０〜１．７５（麿、ＩＨＩ）　、　１．８８〜２、００　（ｓ、　２８）　、２．３７〜２．４５（１，１１＋１．　２．９Ｑ〜３．００（ｓ、１８）、３．９８〜４．４Ｂ層、３Ｈ）、　５．１１１〜５．３８ｆ園、２旧、６．ＯＯ〜　６．Ｉｓ　（２ｄ、１１　１＝６１　。

７．１３〜７．５５（膳、１０１１＋　。

０．２−カルボベンジルオキシ−４−カルボキサミド−３−フェニル−２−アザビシクロ［４，４，０］デカン５７２■（１０７■■ｏｆ）の塩化アンモニウムと８　ｍｌのベンゼンを丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下に置いた。この系にヘキサン中の　５．４ｍｌの２Ｍトリメチルアルミニウムを添加した。この混合物を０℃で撹拌し、１２ｍ１のベンゼン中の前記バートＣから得た９０Ｇ■（２１０−ロ１）の標題化合物を添加して、反応混合物を終夜５０℃に加熱した。系を水浴で冷却し、８ｍｌのＩＭＨＣＩ水溶液を用いて反応を徐々に停止し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を珪藻±（Ｃｅｌｉｔｅ　（商標））を通して濾過し、フィルターパッドを飽和Ｎ　ａ　Ｆｆ　ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、有機フラクシヨンをまとめて脱水（Ｎａ２Ｓ０４）し、真空下に濃縮した。粗製物を溶離剤として１：４９メタノール／ＣＨＣｌ、を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４５０■の標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ０７２〜２．０ｏ　（＊、　ｔｏ旧　、２．２１１〜２．４５（＋＋、ＩＲ）、２．８２〜２．９ｔｌ（■、■旧、４．１．！ｌ〜４．４３（■、１．　５．１５〜５．８５（■、４１（）、　５．８８〜５．９８　ｆ２ｄ、　ＩＩＩ、　Ｉ＝６１　、７．１１〜７．５２　ｆｌｌ、　１０１（１゜丸底フラスコ中に、前記パートＤから得た４００■（１，０２ｍｍｏｌ）の標題化合物と２　ｍｌのＣＨ３ＣＮを置いた。２ｍｌのＨ２Ｏと６３９■ （１，４８膳■ｏｆ）のビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンを系に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。

反応混合物をエーテルとＬＭ　ＨＣＩ水溶液の間に分配し、層を分離して、エーテル相をＬＭ　ＨＣＩ水溶液を用いて抽出した。水性フラクシヨンをまとめて飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、エーテルで２回抽出した。これらのエーテル抽出物をまとめて、ブラインを用いて洗浄し、脱水（Ｎａ２ｓｏ４）して、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、２００■の標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、’）　δ　１．ＣＨ１，７２１會、＋１１１１　、　２．０２〜！、ＩＨｓ、ｌＩ’ｌ）、　２．２２〜２．４５（ｍ、１旧、　３．２８〜３．４８　（ｍ、ｌ旧、４．１０〜４ｊ５（ｔｌｔｌｌ、　５．２１（ｄ、２ＬＩ＝６１．　５．３５〜５．６６（＠、ＩＨ）、７．１５〜７．Ｈ前記バートＥから得た２００■（０，５５１ｍｏｌ　）の標題化合物と２ｍｌのメタノールを丸底フラスコに入れ窒素雰囲気下に置いた。系に約０．５ｇの３人分子ふるいを添加して、混合物のｐＨを、ＨＣＩで飽和したメタノールにより約４に調整した。系に３８■（０，６０ｓｍｏｌ）のシアノ硼水素化ナトリウムを少しずつ添加して、系のｐＨを前記のようにして約４に調整した。系に８９■（０６６霞■ｏｆ）の０−アニスアルデヒドを添加して、反応混合物を室温で終夜撹拌した。

飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して反応混合物を塩基性にし、珪藻±（Ｃｅｌｉｔｅ　（商標））のパッドを通して濾過した。

パッドをメタノールとＣＨ２Ｃｌ２を用いてすすいだ。濾液を真空下に濃縮して、残留物をＣＨＣ１２とＨ２Ｏの間で分配した。層を分離し、水性相をＣＨＣ１２を用いて抽出し、有機フラクシヨンをまとめて脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　０４−）　シ、ロータリ−エバポレーターを用いて濃縮し、２２０■の油状物を得た。

粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して１、１　Ｇ■の標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’　３）δ０．９８〜２．０４　（ｍ、　１ｉｆｔ）　、　２．２０〜２．３８ｆｓ、ＩＨｌ、２．９８〜３１６（園、　ＩＨｌ、３．６６　（＋、　３旧、３．７７　（ｓ、　２旧。

４、　ＩＯ〜４．３２　（ｓ、　ＩＨ）、５．１０−５．２４ｆ、　２旧、５．５４〜５．７４　（２ｂ＋、　Ｉｆｆ）。

６．７θ〜６．８８　（曹、２日−、７．０１１〜７．４０（謹、［０ＩＩ）　、７．６６〜？、Ｎ　（１１，２８）。

前記バートＦから得た　１１０■ｆＬ　２３■ｏｌｌの標題化合物と　１．５１１のエタノールを丸底フラスコに入れ窒素雰囲気下に置いた。

系に７２ｆｓｇ　（１，２ｍｍｏ１１　のギ酸アンモニウムと　ｌｌ０ｗの１０％Ｐｄ／Ｃを添加して、混合物を室温で３時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをエタノールとＣＪＣＩ２を用いてすすいだ。濾液を濃縮して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎ　ａ　Ｔ（ＣＯｓ水溶液の間に分配した。層を分離して、水性相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機フラクシヨンをまとめて脱水（Ｎａ２Ｓｏ４）Ｌ、濃縮し７５■の油状物を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＬＭ　ＨＣＩ水溶液で２回抽出した。水性抽出物をまとめてＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、ＬＭ　ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にした。水性フラクシヨンをＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、これらの抽出物をまとめて脱水（Ｎａ２Ｓｏ４）Ｌ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、６３■の油状物を得た。この物質をＣＨＣｓ２を用いて希釈し、ＨＣＩで飽和したエーテルを系に添加した。濃縮してエーテルを用いてすりつぶし、６０■の標題化合物をそのＨＣＩ塩、融点１９５〜１９８℃として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ１．４２〜２．０４（■、１２旧、２ｊ４〜２．１８（１１，１１１１，２，７２〜２．８０（ｓ、ＩＩＩ）、　２．Ｈ〜３．０４　Ｆｍ、　ｌ１Ｉ）、　３．３８　ｆｄ。

ＩＩ（、Ｊ＝１２１．３．４２［＋、　３）１）、　３．５８　（ｄ、　Ｉｆ（、Ｊ＝１．２）　、　３．９５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ・３）。

６、６６　ｃｄ、　ＩＩ（、Ｉ＝８１．６．８０　（１，ＩＩｌ、　Ｉ・６１．　Ｃ９７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８１．７．１１１〜７、３０　（ｓ、　６月。

実施例３ボトルにＨＩＯ■（２，９ａｓｏｌ）の３−カルボエトキシ−２−フェニルキノリン、１１．１７４ｍ１　＋３．　Ｏｌｍｏｌｌ　の酢酸、８０■のＰｔＯ２及び４８ｍ１のエタノールを入れて、混合物を水素の雰囲気（４０ｐｓｉｌ下で（パール装置）室温で６時間振とうした。混合物を珪藻±（Ｃｅｆｉｌｅ　（商標））を通して濾過し、フィルターパッドをエタノールを用いてすすいだ。溶液を真空下に濃縮した。残留物をＣＨ２ＣＩ　２と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し、層を分離し、水性相をＣＨＣ１２を用いて抽出し、有機フラグシ、ンを脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　シて濃縮した。粗製物をフラグシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２６０■の３−カルボエトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．２［１（＋、　３１（、Ｉ・６）、　２．８５〜２．９５（會、２１１）、３．２２〜３３Ｇ（寵、ＩＩＩ、　４．ｆ１８〜４．１＆ｆ■、２１）、　４．４２　ｆｂｓ、ＩＨ）　。

４ｊＨｄ、１１１．Ｉ＝４）、　６．６０（ｄ、１１１．Ｉ＝１．Ｏ）　、６．７Ｏｆ１．ｌ１１．Ｉ＝８１．７．０２〜７．３４（■、７旧。

この物質を実施例２Ｂ〜２Ｇの操作と類似の操作を使用して標題化合物に変換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ２，６２〜２．７４（■、１１＋１．２．８４〜２．９４（＊、ＩＨ）、３．１２〜３．２１（ｍ、ｌＲ１，３，５９（ｓ、３Ｈ１，３，７４（ｄ、１ＬＩ＝９）。

３．８２（ｄ、ｌＨ，Ｉ＝９１．４．６１（ｄ、ＩＩＩ、Ｉ＝３１．６．５０〜６．８２（ｓ、４ｆｌ）、　６．９２〜７３６（■、９Ｈ）。

１、＾０１１１１ｇ１６マ諺ら、　Ｃｏｍｍｗ５．Ｄｅｐｌ、Ｃｈｅｔ、ｌ１ｗ１ｇ、Ａｃ＊ｄ、Ｓｅｉ、、　１７（２）、１７２〜９　（ｌＨ４）の方法により製造したトランス−４−アミノ−２−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（２，３６ｇ、９１６■−ａｌｌの酢酸４０ｍ１中の溶液を、１．５ｇの３人分子ふるい（Ａｌｄｒｉｅｈ　Ｃｈｅｍｉｅｔｌ　Ｃｏ、）を用いて処理し、続いて１．５９　ｇ　（Ｉｌ、　７鋤ｏ１１　の０ −アニスアルデヒドを添加した。トリアセトキシ碍水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｅｈ）を１３２ｇずつ３回（合計３．９７ｇ、　ＬｉＬａｍｏｌ）に分けて添加し、次いで２５℃で終夜撹拌した。珪藻土（Ｃｅｌｉｌｅ　（商標））のパッドを通して濾過によりふるいを除去し、追加の酢酸を用いてパッドを洗浄し、濾液をまとめて真空下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ３０■１を用いて処理し、ＩＮＨＣｊを用いて酸性化し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。水性層を２Ｎ　ＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。

Ｍｇ５Ｏ，上で脱水した後、エーテルを真空下に除去して粗製標題化合物を油状物（１，６５ｇ）として得た。シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマトグラフィーにより塩化メチレン：メタノール：濃厚水酸化アンモニウム（’ ＩＴ：　２　：　１）を用いて溶離し、標題化合物の純粋なトランス異性体を透明な油状物（Ｌｇｆｔｇ、　２３％）として得た。

ＭＳ、ｍ／ｅ　３２７　（Ｍ＋）　、２５３　、　１３２　、　１２１゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３）δＨ４（ｔ、　３Ｒ）。

３．７ｇ（ｓ、３Ｈ１，３，７２〜３．９２（−，３’Ｒ１，４，８８（ｂｓ、ｌＨｌ　、６．８２〜６．９８（■、４１１１．　７．１１１〜７．４２（ｍ、　９Ｒ１，８，１８ｉｄ、　ｌ１ｌ）。

実施Ｉｓ５トランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン実施例４に記載した操作を使用し、トランス −４−アミノ−３−７二二ルー３．４−ジヒド１）−３（２Ｈ）−イソキノリノン（合成の最初のステップでＮ−ベンジリデンメチルアミンに代りＮ−（トリメチルシリル）ベンジリデンアミンを置き換える以外、１．　Ａ１１ｒｎｓｓｓｏｔｘ　ら、Ｃｏｍｍｏｎ、　［１ｅｐ１．　Ｃｈｅｗ、　、Ｂａ１ｇ、＾ＣＩｄ。

Ｓｃｉ、、１７（２１，１７２〜９（１９ｇ４１　の方法により製造した）を、〇−アニスアルデヒドと直ちに反応させて、標題化合物を淡黄色の粘稠な油状物（０，１００ｇ　）　として製造した。

ＭＳ、　ｍ／ｅ　３５８（Ｍ　）　、　２５３　、１３２　、１２１　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、３００ＭＨ，ｚ）６３．７４　（ｓ、ｉｌｌ　。

３．７８〜４．０Ｏｆ＠、３Ｈ）、４．９４（Ｌ、１ＩＩＬ　６．＋６（ｂ＋、１ｔ１１　、　６．８２（ｄ、１旧。

６．９２（＋、１）１１．　７．１２〜７．５Ｑ　ｉｓ、　１ｏＨ１、８，Ｉｓ　（ｄ、　Ｉｆｔ）。

実施例６トランスー４−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン実施例４から得た標題化合物（０，８ｇ　、　２．１５ｍ＊ｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥Ｔ　ＨＦ　Ｉａｌ中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ，０，４ｇ、　ＩＱ、５ａｓｏｌ）を用いて処理した。３時間後、過剰のＬＡＨの作用を水を用いて止め、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ，）して、濃縮し油状物（０，６０ｇ）にした。シリカゲル（２３０〜４１１０メツシユ）上のクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）を用いて溶離し標題化合物（Ｒ，（！、１７）を粘稠な油状物として得た。

ＭＳ、　ｍ／ｅ　３５９（Ｍ”）　、３５ｇ（Ｍ　）　、　２３９　、２２２　。

１２１゜　ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　、３０ＯＭＨｚ）δ２．２３　（ｓ。

３１’ｌｌ　、３．５０〜３．９９（■、９Ｈ）、４．１２（ｄ、ｌｌ、　６．７４〜６．９Ｈｍ、４１１１゜７．０２〜７．７０　（ｍ、　９旧。

実施例７トランスー４−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンニ塩酸塩実施例６に記載した操作を使用し、実施例５から得た標題化合物（０，２５ｇ、　０．７＋５ｏ１１をＴＨＦｌＯｍｌ中ＬＡＨＯｌｌ３ｇを用いて還元し、シリカゲル（２３０〜４０Ｑメツシユ）上のタコマドグラフィーにより塩化メチレン：メタノール：濃厚水酸化アンモニウムｃ９ｓ：　４　：　１）を用いて溶離した後、淡褐色油状物を得た。

油状物をジエチルエーテル中塩酸ガスを用いて処理し、純粋なトランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−フェニルー１．．２．３．４−テトラヒドロイソキノリンニ塩酸塩、融点１３８〜１４４℃を得た。

Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０・２ＨＣｌ−Ｈ２０に対する分析値：　Ｃ６３，４Ｓ　。

Ｈ６，４＆、　Ｈ５，４３゜実測値：　Ｃ６１０９、Ｈ８，５９，Ｈ６，２７゜ ’ＨＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ　、３００ＭＨｚ）δ３５４〜４．１８　ｉｓ、９８）、　６．７８〜Ｇ、８６　ｆｍ、２旧、　７．０（ｍ、ｌＨ）　、　７．０９〜？、４４２．２−ジフェニルニトロメタン（４，２１ｇ、　１８．５ｇｍｏｌｌ及びシス−２−（ホルミル）シクロプロパンカルボン駿メチル（２，６１ｇ　、　２０．４ｇｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＪ）中の溶液を撹拌し、これに塩基性アルミナ（２０，０ｇ）を添加した。次いで反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時間の最後に、それを濾過して、アルミナをヘキサン中５０％酢酸エチルを用いて洗浄した。有機溶媒をまとめて濃縮し、異性体の混合物として黄色油状物（３，４９ｇ）を得、それを精製しないで使用した。これを２５℃でエタノール（８５ｍｌ）に溶解し、中性ラネーニッケル（３，５ｇ　）を添加した。反応混合物を水素（４５ｐ＋ｉｊ　下パール振とう機で４時間振とうし、その後に反応混合物を珪藻土（Ｃ！１ｉｔｅ　（商標））を通して濾過し、エタノール（１００ｍ１）と塩化メチレン（１００ｍｌ）を用いて完全に洗浄した。有機相をまとめて、真空下に濃縮し、黄色油状物（２，６５ｇ）を得、シリカゲルカラムにかけた。

塩化メチレン：メタノール：アンモニア水９５：５二０．５を用いて溶離し、５ −ヒドロキシ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４，１，０コヘブタン（０，２９１ｇ、融点２５０℃、６％）を得た。

ＩＲ（フィルム）ν　３５０Ｇ、１６３０．　１６５０ｃｍ”。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）６１．１２〜１．３　（２Ｈ，虐１．１．７〜１、ＩＮ２Ｌｍ）　、　３．１１（ＩＨ，ｄｄ、Ｉ＝１．５．１２ｆｌＺ）　、　３．８７ｆｌＲ，ｂ＋ｌ　、　４．２２（Ｉｔｌ、ｄ、Ｊ＝ｌＩＬ＋）　、　５．０７（ｌｔｌ、ｂ＋ｌ　、　７．１．４〜７．ＨＩＧＨ，ｓ）。

塩化メチレン（３ｍｌ）中の塩化オキサリル（Ｉ４Ｑ■、　１．１５ｍｇｏｌ）の溶液に一５０℃でジメチルスルホキシド（１ｇθ■、　２．３ｉｉｏ１）を添加した。それに、塩化メチレン（４ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４，１，Ｏ］ヘプタン（２ｇ７ｍｇ、　１．　Ｌｌｍｓｏｌｌ　の溶液を添加して、反応混合物を更に５０℃で１５分間、０℃で５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（０，７ｍ１ｌ　を添加して、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。

この時間の最後に、反応混合物をエーテルに入れ、有機層を水洗して脱水（無水Ｍｇ５０４）した。有機相を真空下に除去して５−オキソ−４−ベンズヒドリル −３−アザビシクロ［４゜１．０］へブタン（２７５■）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δＤ、　４５　（Ｄ、　６Ｈ，ｑ、　Ｊ・５Ｈｘ）、　１．１１５〜ｔ、　３　Ｆｌ、　４Ｈ，■１．２．０〜２．３（１，４Ｌｓｌ　、　２．６５〜２．８５　（ｆｌ、　６Ｈ，ｍ）　。

４．５５（Ｇ、４Ｒ，ｄ、Ｉ＝６１（ｘ）、　４．ＮＧ、６Ｈ，１，Ｉ；６ｔｌ＋）　、　４．７５（Ｑ、４Ｈ，ｄ、Ｉ：６Ｂり、　４．８２（Ｑ、６Ｌｂｄｌ　、　５．４（０，４ｔｌ、ｂ＋１．５．５５（０，６［１，ｂ＋ｌ　、？、ｉ〜７．４　（ＩＯＨ，履）。

５−オキソ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４゜１．０Ｊヘプタン（２７５■）、塩酸ヒトσキシルアミン（２１０■。

３ｍｍａ　ｌｌ及び酢酸ナトリウム〔４１０■、　５ｍ＊ｏｌ）の、水（２ｍｌ）を含有するエタノール（１５ｍｌ）中の溶液を２５℃で１８時間撹拌した。

この時間の最後に、反応混合物を真空下に濃縮して、水中に懸濁した。塩化メチレンを用いて抽出処理した後、これから５−オキサミノ−４−ベンズヒドリル− ３−アザビシクロ［４，１゜０］へブタン（２７５■）が得られた。これを精製しないで次に使用した。即ち、エタノール（ｔｈｌ）中の５−オキサミノ−４− ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４゜１．０］へブタン（２７５■）の溶液を撹拌し、中性ラネーＮｉ（〜０．５ｇ）を添加して、バールボトルを水素（４０ｐ＋ｉｌ　下で振とうした。４時間後、反応混合物を珪藻±（Ｃ＠１ｉｌｅ　（商標））を通して濾過し、これをエタノールを用いて完全に洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、５−アミノ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４，１，０］へブタンを得、これを実施例ＩＨ及び７に記載した操作と同様にして標題化合物に変換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）６０１〜Ｇ、８（２Ｈ，ｓ）　、１．Ｑ〜１．４（２１＋、ｓ）　、２．６〜３．Ｈ２Ｎ、＋）　、　３．７　、３．９ｆ３Ｒ，ｓｌ　、　４．２０（ｆｌ、４Ｈ，ｄ、ＩｔｌＩＨ＋ｌ　、　４．３ＮＧ、６Ｈ，ｄ、Ｉ＝ｌｌＨｔｌ　、６．７〜７．Ｈ１４Ｈ，ｍｌ。

ＨＲＭＳ　Ｃ２７Ｈ３ｏＮ２０に対する計算値：　３９１２３５３゜実測値：　３９ｇ、　２３３３゜実施例９〜１４の標題化合物は実施例１に記載したのと同様な操作により製造した。

実施例９［１α、３α、４β、５α］　−４−（２−クロロベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビンクロ［３，３，０］オクタン ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ１．４〜２．１　ｆ６Ｈ，會）　、　２．７ＨＩＩＩ。

＋１ｗｉ＋＋、Ｉ＝７．５ＨＸ）　、　３．１Ｈ１ｌ’ｌ、ｄｄ、Ｉ＝７．５．９．５Ｈ！１．３．５Ｈ１ｌ’ｌ、ｄｄ、Ｉ＝Ｈ）ＩＸｌ　、　３．７２（ＩＩ、ｄｄ、ｌ１３ｔｌｓ）、　３．８［１１（、ｄ、Ｉ１３．５ｔｌｘ１．３．９３（１）Ｉ。

■）、７０〜７．４　ｆ９＋１．■）。

Ｌ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ２５．７．２６．４．３７．４．４５．５゜５２．６．６２Ｊ、　６６．０．６ｇ、１．１２６．８　、１２７．４　、１２７．５　、１２８　。

１２１３　、１２１５　、１４０．５　、１．４２．Ｉｌ　。

ＨＲＭ　Ｓ　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　２　Ｃｌに対する計算値：　３２６．１５４４゜実測値＋　３２６．１４８１゜実施例！０［１α、３α、４β、５α］　−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロＣ３，３，０１オクムヱ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ１．４〜２．　ｌ　［６Ｈ，ｓ）　、　２．　Ｈｆｌｌ（。

４ｗ１ｎ、Ｉ＝７．５Ｈ＋ｌ　、２．９６（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｉ＝７．５．　９．５Ｈり、３．５３　＋３１（、ｌ）。

３、５６　（ＩＩ（、ｄｄ、Ｉ＝＋３．５ｔｌＸｌ、３．７４　（１８，ｄｉｌ、　１：１３．５１（＋）、３．５６　（ＩＩ（、ｄ、　Ｉ■ ９．５８！１．　３．８６〜３．９２（Ｉ）Ｉ、ｍｌ、６．７４（ＩＩ、ｄ、Ｉ；８．２Ｈ＋）、６．８３（ＩＨ。

ｄｉ、　Ｊ＝７．０．　１．０Ｈｔ１．　７．　Ｏ５Ｃ１８，ｄｄ、Ｊ＝７．５．　２．ＯＨ＋）、７．１〜７．４（６Ｈ１會）。

ＨＲＭＳ　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０に対する計算値＋　３２２．２０４５゜実測値：　３２２．２０５６゜ＣＨＮｏ・２ＨＣＺ・ｌ／４Ｈ２０に対する分析計算値。

Ｃ６３，０ｇ　、　Ｉ７．ｌＬ　Ｈ７，Ｏｌ。実測値：　Ｃ６２，８９、Ｈ６，９６゜［１α、３α、４α、５αコ　−４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３，３，０１オクタン ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１３）６１．２〜１．４５　（２１１，■）、１．ｓ〜１、ＮＩＲ，ｍｌ　、１．８〜２．０　（３Ｌ　ｍ）　、２．５９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｉ雪１５．４．　７Ｈ＋１　。

２．９２ＦＩＮ、ｄｄｉｌ、５．　１．５ｔｌ＋）、３．４９ｆ３Ｈ，＋ｌ、３．４８（Ｉ）１．ｄ、Ｉ１３．５Ｈｔｌ　、３．７［ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｒ１１、３，７２（３Ｈ，ｓｌ、３’、９５〜４．０５　ｆｌＨ，ｓｌ　。

４、２１（ＩＩｌ、　ｄ、　ｌｌＩ４．５Ｒ１１，６，６〜６．７５　（３Ｈ，ｍｌ　、　７．２〜７．４　ｆ５Ｈ，ｍｌ　。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ２５．９．３１．５．３５．２．４７．２゜４ｇ、６．　５５１．　５５．７．　６２．５．　６４１．　６７．５．　１１１７　、　１１２．２　。

１１６．１　、　１２６．８　、　１２７．２　、　１２８．３　、　１２９．１　、Ｈ９，Ｉ　、＋５１．９　。

［１α、３α、４α、５α］　−４−（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３゜３．０］オクタン ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ１２５〜１．５５　（３ｔｌ、　ｍｌ　、１．６〜１．７（ｌＬ＊ｌ　、１．８〜２．０Ｎ２１１．ｍ１．２．６ＨＩＩ１．ｄｄ、Ｉ＝１７．８．ＨＩｘｌ　。

２．９ＨＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４．６．１．ｓｌ（Ｉ１．３．５１（３ｔ１．ｓ）、　３．５４（ｌＬｄ、Ｉ１３．５Ｈｒ）　、　３．７８（ＬＨ，ｄ、］＝Ｉ３．５１１ｘｌ　、　３．９５〜４．０５（ＩＨ，ｍｌ、　４．Ｈ（ｌｌ’ｌ、ｄ。

ｊｌ、　５１＋！１．６．７４　（ＩＨ，ｄ、　ｌ１１８．０１！１．６．８４　（Ｉｌｌ、　ｄｌ、　Ｉ＝７．４．１Ｈ！＋　。

７、０３　（Ｅｌｌ、　ｄｄ、　Ｉ＝７．３．１．７１１ｒ１．７．１５〜７．　Ｈ５Ｎ、　ｍｌ。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ２５．９．３＋、５．３５．１．４７．２゜４１４、５４．８．６２．６．６４．２．６７．４．１０９．９　、１２０．２　、１２６．８　。

１２７．２　、１２７．５　、１２８．３　、１２８．４　、１３０．１　、１３１７　、１５７．７　。

実施例１３［１α、３α、４α、５α］　−４−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、　）δ １，２５〜目５（３１（、ｍ）、１．６〜１．７５　（ＩＩＩ、ｍｌ　、　１．Ｈ〜２．Ｈ（２ｔ１．ｍｌ　、２．２３（３１１，ｓ）、２．６１［Ｈ，ｄｄ、Ｉｆ１６．８．　１６Ｔｏ１．２．９１１１ｔ１．ｄｄ、Ｉｆ５．　１．５Ｒ１）、　３．４９ｆ３Ｈ，＋）、　３．４９（ＩＮ、ｄ、Ｉｆ１３．ＳＨ＋ｌ　、　３．７（１１１，１，Ｉｆ１３．５１１り、　３．９５〜４．　Ｏ５（１１，ｍｌ　。

４、２７　（１８，ｄ、　Ｉｆ４．５Ｈｒ）、　６．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｉｆ８．３Ｈｒ）、　６．８２　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｉ＝２Ｈｘj　。

６．９（ｌＬｄｄ、Ｉ：ＬＬ　１．８Ｈ＋）　、　７．１５〜７１５（５１’１．ｗｌ。

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）δ２Ｇ、４．２５．９．３１．５．３５．２゜４’ １．２．４１６．５４．９．６２．５．６４ｊ、　６７．６．１０９．９　、１２６．７　。

＋２７．２　、１２７．７　、１２１２　、１２８４　、１３０．７　、　Ｈ９，Ｉ　、　＋５５．６゜ＨＲＭＳ　０２２Ｈ２８Ｎ２０に対する計算値：　３３６．４７６０．実測値：３３６、２２０Ｇ。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ１，３〜１．５（３Ｈ，ｍｌ　、１．６〜１．７５（ＩＨ，ｓ）、１．８〜２．Ｇ（２Ｌｍｌ　、　２．６（Ｉｆｆ、ｄｄ、Ｉｆ１７．　８．５Ｈｘｌ。

２、ｔｌ（目（、ｄｄ、Ｉｆ４．．６．　１．　フＲｔ１．　３．４ＨＩＨ，ｄ、Ｉ雪１４ｆｌｘ）　、ｌｓｌ［３Ｈ，ｓｌ。

３．６９（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝！４ｆｌｘ）　、　Ｌ９〜４．１（ＩＩＩ、ｓ）　、４１１１Ｌｄ、Ｉｆ４．５！Ｉｔｌ。

６．６４（ｌｉｔ、ｌｄ、Ｉｆ９．　４ｊＨり、６．７７（ＩＬｄｄ、Ｉｎ、１　３．１１１！＋、ＬＨ（Ｉｆ（、ｄｄ、Ｉｆ１６．　３．２１’ｌ！ｌ、　７．２〜７．５（５１１，ｍｌ　。

’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ２５．Ｌ　３１．４．４６．７．４ｇ、６゜５５．４．　６２．５．　６４１．　６７．４．　１１０．５　、　１１０．６　、ｌ１３．４　、　１１３．７　。

１１６．４　、　１１６．７　、　１２７　、　１２７．２　、　１２１４　、　１３１６．　１５！、６　。

１５１３　。

ＨＲＭＳ　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２０Ｆに対する計算値二３４Ｇ、　１３９３゜実測値：　３４０．　＋９４４゜国際調査報告Ｆｙｍｌ’ｅＴ川１４１２＋用　１諷ニ一鯉ｍ防鳴Ｉ　Ｉ’ｍ　１ｆｆｌｌ　・ＮＭｔ２ａ　ｌ！６＋国際調査報告ＵＳ　９］０５７７６ＳＡ　５２５６３国際調査報告　。Ｓ　９１０５７７６ＳＡ　５２５６３！　１； □ □ フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２０９／４２　９２８３−４Ｃ２０９１５２９２８３−４Ｃ２１５／３８　７０１９−４Ｃ２１７／２２　７４３１−４Ｃ２２１１０４７４３１−４Ｃ２２３／１６　７４３１−４Ｃ２２３／３２　７４３１−４Ｃ２２５１０４７４３１−４Ｃ４０３１０４８８２９−４Ｃ４０３／１４　８８２９−４Ｃ４０５１０４８８２９−４Ｃ４０５／１４　８８２９−４Ｃ４０９１０４８８２９−４Ｃ４０９／１４　８８２９−４Ｃ４１３１０４８８２９−４Ｃ４１３／１４　８８２９−４Ｃ４１７１０４９０５１−４Ｃ４１７／１４　９０５１−４Ｃ４９１１０４４７０１９−４ＣＩ（７２）発明者　ローゼン、テリー・ジエイアメリカ合衆国、コネチカット・０６３３３、イースト・ライム、グラシー・ヒル・ロード・２４５

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｘは０〜４の整数であり、ｙは０〜４の整数であり、ｚは１〜６の整数であり、（ＣＨ２）■を含有する環は、０〜３個の二重結合を含有し得、（ＣＨ２）■の炭素の１個は場合により酸素、硫黄又は窒素により置き換えられてもよく、ｍは０〜１２の整数であって、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のいずれか１個は場合により炭素−炭素二重又は三重結合により置き換え得、（ＣＨ２）ｍの炭素原子のいずれか１個は場合によりＲ８で置換されてもよく、Ｒ１は水素文はヒドロキシ、アルコキシもしくはフルオロで場合的より置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、炭素原子の１個を場合により窒素、酸素又は硫黄により置き換え得る（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チエニル、フリル、ビリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基［アリール及びヘテロアリール基のそれぞれとベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル及びベンズヒドリル基のフェニル部分がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換されてもよい］であり、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ２とＲ５はそれらと結合する炭素と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、その炭素原子の１個が場合により酸素、窒素もしくは硫黄により置き換えられてもよく、Ｒ３はフェニル及びタフチレから選択されるアリール、インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、又は炭素原子の１個が場合により窒素、酸素もしくは硫黄により置き換えられてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記のアリール及びヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個以上の置換基で置換し得、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは場合により１又は２個の置換基で置換し得、その置換基がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲ 数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ 及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立に選択され、Ｒ４は可能な結合位置を有する窒素含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ７は可能に結合位置を有する（ＣＨ２）■含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル及びＲ２の定義に説明された基からそれぞれ独立に選択されるが、但し（ａ）ｍが０である場合、Ｒ８は存在せず、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８のいずれもそれと結合している炭素原子と一緒にＲ５との環を形成することはできず、かつ（ｃ）Ｒ４及びＲ７は同じ炭素原子に結合することはできないことを条件とする。］の化合物又はその薬学的に許容し得るの。２．Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がメトキシフェニルであって、そのフェニル部分が水素、の素、弗素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はトリフルオロメタンで置換され、ｍが０であって、ｘ、ｙ及びｚがそれぞれ０〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。３．［１α，３α，４α，５α］−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３− フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。４．４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４．４．０］デカンである、請求項１に記載の化合物。５．４−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンである、請求項１に記載の化合物。６．［１α，３α，４α，５α］−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３− フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。７．４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４．４．０］デカンである、請求項１に記載の化合物。８．３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである、請求項１に記載の化合物。９．トランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリンである、請求項１に記載の化合物。１０．トランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−フェニル−３，４ −ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリンである、請求項１に記載の化合物。１１．トランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項１に記載の化合物。１２．トランス−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。１３．５−（２−メトキシベンジル）アミノ−４−ベンズヒドリル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンである、請求項１に記載の化合物。１４．［１α，３α，４β，５α］−４−（２−メトキシベンジル）アミノ−３ −フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。１５．［１α，３α，４β，５α］−４−（２−クロロベンジル）アミノ−３− フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。１６．［１α，３α，４α，５α］−４−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。１７．［１α，３α，４α，５α］−４−（２−メトキシ−５−クロロベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。１８．［１α，３α，４α，５α］−４−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタンである、請求項１に記載の化合物。１９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは請求項１と同義であって、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は水素である］の化合物。２０．哺乳動物の炎症性疾患、不安、うつ病又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、血管痙攣疾患、線維化疾患及び膠原病、反射性交感神経性異栄養症、嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫増強又は抑制に関連する障害及びリウマチ性疾患から成るグループから選択される状態を治療又は予防するための、受容体部位のＰ物質の作用に結抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体から成る医薬組成物。２１．哺乳動物の炎症性疾患、不安、大腸炎、うつ病又は気分変調障害、精神病、疼痛、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、血管痙攣疾患、線維化疾患及び膠原病、反射性交感神経性異栄養症、嗜癖障害、ストレス関連身体障害、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫増強又は抑制に関連する障害及びリウマチ性疾患から成るグループから選択される状態を治療又は予防するための、このような状態を予防又は治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体から成る医薬組成物。２２．Ｐ物質拮抗有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容し得る担体から成る、哺乳動物の受容体部位におけるＰ物質の作用に拮抗するための医薬組成物。２３．哺乳動物における状態を治療又は予防するため、その治療文は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、受容体部位のＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体から成る、医薬組成物。２４．哺乳動物における状態を治療又は予防するため、その治療又は予防をＰ物質媒介神経伝達の減退によりもたらし又は助長し、このような状態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又はそる薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体から成る、医薬組成物。２５．請求項１に記載の化合物の放射性同位体。２６．前記放射性同位体が請求項１に記載の化合物のトリチウム又は炭素−１４同位体である、請求項２５に記載の化合物。２７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＡ［式中、ｘは０〜４の整数であり、ｙは０〜４の整数であり、ｚは１〜６の整数であり、（ＣＨｚ）２を含有する環は、０〜３個の二重結合を含有し得、（ＣＨ２）■の炭素の１個は場合により酸素、硫黄又は窒素により置き換えられてもよく、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、炭素原子の１個を場合により窒素、酸素又は硫黄により置き換え直る（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ、サゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基［アリール及びヘテロアリール基のそれぞれとベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル及びベンズヒドリル基のフェニル部分がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換されてもよい］であり、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ２とＲ５はそれらと結合する炭素と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、その炭素原子の１個が場合により酸素、窒素もしくは硫黄により置き換えられてもよく、Ｒ３はフェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、又は炭素原子の１個が場合的より窒素、酸素もしくは硫黄により置き換えられてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記のアリール及びヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個以上の置換基で置換し得、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは場合により１又は２個の置換基で置換し得、その置換基がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲ 数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼ 及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立に選択され、Ｒ４は可能な結合位置を有する窒素含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ７は可能な結合位置を有する（ＣＨ２）■含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ４及びＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ−（Ｃｉ−Ｃ６〕アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル及びＲ２の定義に説明された基からそれぞれ独立に選択されるが、但し（ａ）Ｒ４又はＲ７のいずれもそれと結合している炭素と一緒にＲ５との環を形成することはできず、かつ（ｃ）Ｒ４及びＲ７は同じ炭素原子に結合することはできないことを条件とする。］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するための、式▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは前記と同義である。］の化合物を活性炭担持パラジウムの存在下にギ酸アンモニウムと反応させることから成る方法。２８．式Ｘの前記化合物が（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは請求項２７と同義である。］の化合物の存在下の、式Ｒ３ＣＨＯ［式中、Ｒ３は請求項３２と同義である。］の化合物の還元的アミノ化又は（ｂ）式Ｒ３▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ３は請求項３２と同義である。］の化合物を用いる、前記定義の式ＩＸの化合物のアシル化に続く得られるアミドの還元のいずれかにより得られる、請求項２７に記載の方法。２９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ｘは０〜４の整数であり、ｙは０〜４の整数であり、ｚは１〜６の整数であり、（ＣＨ２）■を含有する環は、０〜３個の二重結合を含有し得、（ＣＨ２）■の炭素の１個は場合により酸素、硫黄又は窒素により置き換えられてもよく、ｍは０〜１２の整数であって、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合のいずれか１個は場合により炭素−炭素二重又は三重結合により置き換え得、（ＣＨ２）ｍの炭素原子のいずれか１個は場合によりＲ８で置換されてもよく、Ｒ１は水素又はヒドロキシ、アルコキシもしくはフルオロで場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜−Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、炭素原子の１個を場合により窒素、酸素又は硫黄により置き換え得る（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基［アリール及びヘテロアリール基のそれぞれとベンジル、フェニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル及びベンズヒドリル基るフェニル部分がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立的選択される１個以上の置換基で場合により置換されてもよい］であり、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ２とＲ５はそれらと結合する炭素と一緒に、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、その炭素原子の１個が場合により酸素、窒素もしくは硫黄により置き換えられてもよく、Ｒ３はフェニル及びナフチルから選択されるアリール、インダニル、チェニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、又は炭素原子の１個が場合により窒素、酸素もしくは硫黄により置き換えられてもよい３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記のアリール及びヘテロアリール基はそれぞれ場合により１個以上の置換基で置換し得、前記の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは場合により１又は２個の置換基で置換し得、その置換基がハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼アルキルから独立に選択され、Ｒ４は可能な結合位置を有する窒素含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ７は可能な結合位置を有する（ＣＨ２）２含有環のどの原子に結合してもよく、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル▲数式、化学式、表等があります▼アルキル及びＲ２の定義に説明された基からそれぞれ独立に選択されるが、但し（ａ）ｍが０である場合、Ｒ８は存在せず、（ｂ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８のいずれもそれと結合している炭素原子と一緒にＲ５との環を形成することはできず、かつ（ｃ）Ｒ４及びＲ７は同じ炭素原子に結合することはできないことを条件とする。］の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するための、式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＡ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは前記と同義である。］の化合物を式Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ［式中、ｍ及びＲ６は前記と同義であり、Ｘは離脱基であって、（ＣＨ２）ｍの炭素−炭素単結合は場合により炭素−炭素二重結合により置き換え得、かつ（ＣＨ２）ｍの炭素の１個は場合によりＲ８（ここ的Ｒ８は前記と同義である）で置換されてもよい。］の化合物と反応させることから成る方法。３０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ［式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｌは離脱基であって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは請求項２９と同義である。］の化合物を加熱することから成る、式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは請求項２９と同義である。］の化合物の製造方法。３１．式Ｖの前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｌは離脱基であって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｘ、ｙ及びｚは請求項２９と同義である。］のβ−ラクタムを酸と反応させることにより得られる、請求項３０に記載の方法。３２．ｙが０であり、ｚが１より大きくて、Ｒ５が水素である、式ＩＡの化合物を製造する、請求項３２に記載の方法。３３．ｙが０であり、ｚが１より大きくて、Ｒ５が水素である、請求項２７に定義された式ＩＡの化合物を製造する、請求項２８に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｍは請求項２９と同義である。］の化合物を還元することから成る、式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＤ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｍは請求項２９と同義である。］の化合物の製造方法。３５．式ＸＶＩＩＩの前記化合物が、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ［式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｍは請求項２９と同義である。］の化合物の還元的アミノ化、又は（ｂ）前記と同義の式ＸＶＩＩの化合物を、式Ｒ３▲数式、化学式、表等があります ▼［式中、Ｒ３は請求項２９と同義である。］の化合物を用いてアシル化し、次いで得られるアミドを還元すること、のいずれかにより得られる、請求項３４に記載の方法。