ES2244599T3 - Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p. - Google Patents

Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p.

Info

Publication number
ES2244599T3
ES2244599T3 ES01919702T ES01919702T ES2244599T3 ES 2244599 T3 ES2244599 T3 ES 2244599T3 ES 01919702 T ES01919702 T ES 01919702T ES 01919702 T ES01919702 T ES 01919702T ES 2244599 T3 ES2244599 T3 ES 2244599T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
disorders
zero
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01919702T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Platt Pfizer Global Res. and Dev. ARNOLD
Thomas Allen Pfizer Global Res. and Dev. CHAPPIE
Jianhua Pfizer Global Res. and Dev. HUANG
John Michael Pfizer Global Res. and Dev HUMPHREY
Arthur Adam Pfizer Global Res. and Dev. NAGEL
Brian Thomas Pfizer Global Res. and Dev. O'NEILL
Susan B. Pfizer Global Res. & Dev Sobolov-Jaynes
Lawrence Albert Pfizer Global Res. & Dev Vincent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2244599T3 publication Critical patent/ES2244599T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula 1 en la que Q es C=S o C=O; A es CH, CH2, C-alquilo (C1-C6), CH-alquilo (C1-C6), C(CF3) o CH(CF3), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo (C1-C6) o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; Y es N y Z es CH, o Y es CH y Z es N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q o O(CH2)q, donde q es cero o uno; con la condición de que cuando q es cero, G es NH, S o O; W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno o dos.

Description

Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia P.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que contienen benzamido-piperidina y compuestos relacionados que presentan actividad como antagonistas del receptor NK-1, (por ejemplo, los antagonistas del receptor de la sustancia P), a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, trastornos gastrointestinales, trastornos causados por el helicobacter pylori, trastornos del sistema inmunitario, incontinencia urinaria, dolor, migraña, emesis, angiogénesis y otros trastornos.
La sustancia P es un undecapéptido presente en la naturaleza que pertenece a la familia de péptidos de las taquiquininas, siendo estos denominados así por su acción estimuladora activa sobre el tejido muscular liso. Más especialmente, la sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que es producido en los mamíferos (habiendo sido aislado originalmente del intestino) y posee una secuencia característica de aminoácidos que está ilustrada por D. F. Veber et al. en la patente de Estados Unidos 4.680.283. La extensa implicación de la sustancia P y otras taquiquininas en la patofisiología de numerosas enfermedades ha sido ampliamente demostrada en la técnica.
La solicitud de la patente internacional WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997, y la solicitud de la patente de Estados Unidos 08/98004, presentada el 9 de mayo de 1996, se refieren a compuestos de benzolactamas y ciclo-tioamidas sustituidas que presentan actividad como antagonistas del receptor de la sustancia P. Otros antagonistas del receptor de la sustancia P que contienen un resto bicíclico condensado están mencionados en los siguientes documentos: la solicitud de la patente de Estados Unidos 09/011.271, presentada el 10 de junio de 1996; la solicitud de la patente provisional de Estados Unidos 60/132.858, presentada el 6 de mayo de 1999; la solicitud de la patente de Estados Unidos 09/402.630, presentada el 26 de octubre de 1998; y la solicitud de la patente internacional WO 99/13663, publicada el 23 de junio de 1994.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en la que Q es C=S o C=O;
A es CH, CH_{2}, C-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(CF_{3}) o CH(CF_{3}), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo (C_{1}-C_{6}) o C(CF_{3});
B está ausente o es metileno o etileno;
Y es N y Z es CH, o Y es CH y Z es N;
G es NH(CH_{2})_{q}, S(CH_{2})_{q} o O(CH_{2})_{q}, donde q es cero o uno;
con la condición de que cuando q es cero, G es NH, S o O;
W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} o dos sustituyentes R^{7} y R^{6}, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
p es cero, uno o dos;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido donde uno de los grupos CH_{2} de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o grupo carbonilo y donde dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, NR^{9}R^{10}, y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
y donde los anillos heterocíclicos de R^{3} y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R^{3} se seleccionan, independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8 a 12 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR^{9}R^{10} o CONR^{9}R^{10} deben contener al menos un átomo de nitrógeno;
y donde los anillos heterocíclicos de R^{3} y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R^{3} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, (CH_{2})_{m}OR^{9}, donde m es cero, uno o dos, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF_{3}, metoxi y fenilo;
y donde los grupos fenilo de R^{3} y los sustituyentes fenilo en los grupos alquilo de R^{3} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, CF_{3}, (CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}, donde m es cero, uno o dos, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10},CONR^{9}R^{10}, CO_{2}NR^{9}R^{10}, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ciano;
o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R^{2} y R^{3}, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R^{1} y R^{2} o por R^{2} y R^{3}, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR^{9}R^{10}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
o R^{12} y R^{13}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R^{12} y R^{13}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R^{12} y R^{13}, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre NR^{9}R^{10}, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO_{2}-, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
con la condición de que no más de uno de R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, y R^{12} y R^{13} pueden formar un anillo;
R^{4} se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
cada R^{9} y cada R^{10} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y CF_{3};
o R^{9} y R^{10} cuando R^{3} es NR^{9}R^{10} o CONR^{9}R^{10}, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
y donde los grupos fenilo en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y el resto fenilo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}) en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Ejemplos de los anillos heterocíclicos de R^{3} opcionalmente sustituidos y de los anillos heterocíclicos sustituyentes, opcionalmente sustituidos, sobre los grupos alquilo de R^{3} son los siguientes: pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo y tienilo y los grupos de las fórmulas
2
en las que B^{2} y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B^{2} y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; q es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o espiroalquilo (C_{1}-C_{6}); y o bien un par cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede formar un puente por medio de una unión de uno o dos átomos de carbono o bien un par cualquiera de los átomos de carbono adyacentes de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{5}) condensado.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos antes que los contienen o los emplean, respectivamente.
Como los compuestos de la fórmula I de esta invención poseen al menos dos centros asimétricos, se pueden presentar en diferentes formas o configuraciones estereoisómeras. Por tanto, los compuestos pueden existir en formas separadas ópticamente activas (+) y (-), así como en sus mezclas. La presente invención incluye todas estas formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio.
Puesto que los compuestos de la fórmula I de esta invención son compuestos básicos, todos ellos son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, en la práctica a menudo es deseable aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en el compuesto de la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados antes son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I pueden tener ventajas en el tratamiento de diferentes trastornos o enfermedades, en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos. Por ejemplo, se prefieren los compuestos preparados a partir del modelo de 2S-fenil-piperidin-3S-ilamino.
La presente invención incluye también los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Están dentro del alcance de esta invención, los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es ^{3}H y los de carbono-14, esto es ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I de esta invención marcados isotópicamente, y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
El término "alquilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de los grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares.
El término "alcoxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa "alquil-O-" donde "alquilo" es como se ha definido antes. Ejemplos de los grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi.
El término "alquenilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarbonados insaturados que tienen uno o más dobles enlaces que conectan a dos átomos de carbono, donde dichos radicales hidrocarbonados pueden tener restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de los grupos "alquenilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y dimetilpentilo, e incluyen las formas E y Z cuando es aplicable.
El término "arilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye un sistema de anillo aromático sin heteroátomos que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor.
El término "ariloxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa "aril-O-" donde "arilo" es como se ha definido antes.
El término "heteroarilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye un heterociclo aromático, que contiene cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, S y O, y cuyos anillos pueden estar sin sustituir, monosustituidos o disustituidos con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor.
El término "heteroariloxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa "heteroaril-O-" donde "heteroarilo" es como se ha definido antes.
La expresión "uno o más sustituyentes" como se usa aquí, se refiere a un número de sustituyentes que va desde uno hasta el máximo número de sustituyentes posible basado en el número de sitios de enlace disponibles.
Los términos "halo" y "halógeno" como se usan aquí, a menos que se indique otra cosa, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "tratar" como se usa aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de un trastorno o enfermedad al que se aplica tal término o prevenir dicho trastorno o enfermedad, o prevenir uno o más síntomas de tal enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, siendo "tratar" como se ha definido inmediatamente antes.
El término "metileno" como se usa aquí, significa -CH_{2}-.
El término "etileno" como se usa aquí, significa -CH_{2}CH_{2}-.
El término "propileno" como se usa aquí, significa -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Las realizaciones más específicas de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que B está ausente y A es CH_{2}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Q es un grupo carbonilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que B es etileno, A es CH y G es NHCH_{2}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que B es etileno, A es CH y G es SCH_{2}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{3} es hidrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que B es etileno, A es CH y G es NHCH_{2}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{3} es CO_{2}R^{9}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que B está ausente, G es NH y A es CH_{2}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que W es etileno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es fenilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es fenilo y R^{8} es hidrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es fenilo y R^{8} es metilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que p es uno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) donde la configuración estereoquímica en el carbono quiral al que está unido R^{2} es "S".
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es 2-, 3- o 4-piridilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} y R^{12} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que tanto R^{2} como R^{12} son distintos de hidrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Y es CH y Z es nitrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Q es C=O y W es metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C_{1}-C_{6}) y CF_{3}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Q es C=O y W es etileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C_{1}-C_{6}) y CF_{3}.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Y es nitrógeno y Z es CH.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que Q es C=S.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{8} es hidrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{8} es metilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{3} es un anillo heterocíclico.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{3} es un grupo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{3} es un grupo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, y 5-oxo-pirrolidin-2-ilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{8} es un grupo cicloalquilo.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{8} es un grupo ciclopropilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{4} es piridilo opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I, en los que R^{2} y R^{12}se seleccionan de alquilo (C_{1}-C_{3}).
Ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los isómeros de los siguientes compuestos que tienen la configuración estereoquímica representada en la fórmula estructural I, y sus sales farmacéuticamente aceptables:
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
6-metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona; y
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables:
7-[((2S,3S,6S)-6-isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona.
Los compuestos de la fórmula I de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de la fórmula I de esta invención presentan una significativa actividad de unión al receptor de la sustancia P y por ello son de valor en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de taquiquinina, en particular, de sustancia P. Así, por ejemplo, un exceso de actividad de taquiquinina, y en particular, de sustancia P, está implicado en una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen, los enumerados en los siguientes párrafos, pero sin limitarse a ellos.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como los trastornos depresivos mayores graves; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidos a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo las disquinesias paroxísticas familiares, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a las anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de aerosoles, nicotina, opiodes, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación y delirio por abstinencia; comportamientos adictivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias, y trastornos cerebrovasculares debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Ejemplos de los tipos de dolor que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen el dolor que resulta de las lesiones del tejido blando y periférico, tales como traumatismo agudo, dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético, tal como el dolor que se experimenta después de un traumatismo; dolor de la columna vertebral, dolor dental, síndromes de dolor mioaponeurótico, dolor por episiotomía, y dolor debido a quemaduras; dolor visceral y profundo, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor laboral y dolor asociado con endometriosis; dolor asociado con lesiones de los nervios y raíces nerviosas, tales como el dolor asociado con trastornos de los nervios periféricos, por ejemplo compresión de un nervio y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tics dolorosos, dolor facial atípico, lesiones de las raíces nerviosas, neuralgia del trigémino, lumbalgia neuropática, dolor neuropático relacionado con HIV, dolor neuropático relacionado con el cáncer, dolor neuropático diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no-neuropático asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor canceroso; dolor del sistema nervioso central, tal como el dolor debido a lesiones de la espina dorsal o del tronco encefálico; lumbago; ciática; dolor del miembro fantasma, dolor de cabeza, incluyendo la migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor de cabeza en brotes, dolor temperomandibular y dolor del seno maxilar; dolor debido a la espondilitis anquilosante y a la gota; dolor causado por aumento de las contracciones de la vejiga; dolor posquirúrgico; dolor de las cicatrices; y dolor no-neuropático crónico tal como el dolor asociado con la fibromialgia, HIV, reuma y osteoartritis, antralgia y mialgia, esguinces, distensiones y traumatismos tales como rotura de huesos; y dolor posquirúrgico.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito y eritema solar; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; enfermedades oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos gastrointestinales (GI), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto GI tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las vísceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis, incluyendo las náuseas postoperatorias y los vómitos postoperatorios, e incluyendo la emesis aguda, retrasada o anticipada, en un mamífero, incluyendo un ser humano.
La emesis, como se ha indicado antes, incluye la emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, cinetosis, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, variaciones de la presión intracraneal, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida, excesos en la comida o bebida, acidez de estómago, pirosis o regurgitación, palpitaciones, por ejemplo, palpitaciones episódicas, nocturnas o inducidas por la comida, y dispepsia.
Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de la conducta alimentaria, tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Los compuestos de la fórmula I son también de valor en el tratamiento de una combinación de las enfermedades anteriores, en particular en el tratamiento del dolor postoperatorio y las náuseas y vómitos postoperatorios combinados.
Los compuestos de la fórmula I son particularmente útiles en el tratamiento de la emesis, incluyendo la emesis aguda, retrasada o anticipada, donde el agente o condición emética es la quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, cinetosis, cirugía, migraña, variaciones de la presión intracraneal, o cualquier otro agente o condición eméticos. Más especialmente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de la emesis inducida por agentes antineoplásicos (citotóxicos) incluyendo los que se usan rutinariamente en la quimioterapia del cáncer, y de la emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por ejemplo, rolipram. Ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatina y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo, los antagonistas de ácido fólico, purina o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, los alcaloides de la vinca y los derivados de la podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos están descritos por ejemplo, por D. J. Stewart en Nausea and Vomiting, Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) páginas 177-203, especialmente la página 188. Los agentes quimioterapéuticos comúnmente usados incluyen cisplatina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo (R. J. Gralla et al. en Cancer Treatment Reports (1984) 68(I), 163-172). Los compuestos de la fórmula I son útiles también en el tratamiento de la emesis inducida por radiación incluyendo la terapia de radiación tal como en el tratamiento del cáncer, o enfermedad por radiación; y en el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios. Se debe apreciar que los compuestos de la fórmula I se pueden presentar junto con otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el alivio de la emesis. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula
3
en la que Q es C=S o C=O;
Y es N y Z es CH, o Y es CH y Z es N;
W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} o dos sustituyentes R^{7} y R^{6}, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
cada R^{9} y cada R^{10} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y CF_{3};
y donde los grupos fenilo en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y el resto fenilo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}) en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y
R^{14} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o CF_{3};
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula II son útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula II pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula II, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos y sus mezclas.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los siguientes compuestos de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables:
3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carbaldehído; y
2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído.
Un aspecto adicional de la presente invención comprende los compuestos de la fórmula I en combinación con un antagonista de 5-HT_{3}, tal como ondansetron, granisetron o tropisetron, u otros medicamentos antieméticos, por ejemplo, un antagonista de la dopamina tal como metoclopramida o domperidona, o los agonistas del receptor GABA-B tales como baclofeno. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I ya sea solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos antieméticos, se puede administrar en combinación con un corticosteroide antiinflamatorio, tal como dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, flunisolida, budesonida, u otros tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos números 2.789.118; 2.990.401; 3.048.581; 3.126.375; 3.929.768; 3.996.359; 3.928.326; y 3.749.712. La dexametasona (Decadron™) es particularmente preferida. Además, un compuesto de la fórmula I, se puede administrar en combinación con un agente quimioterapéutico tal como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, como se ha descrito antes. En general, serán adecuadas las formas farmacéuticas actualmente disponibles de los agentes terapéuticos conocidos para uso en tales combinaciones. Cuando se ensayaron en el modelo experimental de emesis inducida por ciplastina descrito por F. D. Tattersall et al., en Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, se encontró que los compuestos de la presente invención atenúan las arcadas y vómitos inducidos por la cisplatina.
Para el tratamiento de ciertas enfermedades puede ser deseable emplear un compuesto de acuerdo con la presente invención conjuntamente con otro agente farmacológicamente activo. Por ejemplo, para el tratamiento de las enfermedades respiratorias tales como el asma, se puede usar un compuesto de la fórmula I conjuntamente con un broncodilatador, tal como un agonista del receptor \alpha_{2}-adrenérgico o un antagonista de la taquiquinina que actúa en los receptores NK-2. El compuesto de la fórmula I y el broncodilatador se pueden administrar a un paciente simultáneamente, secuencialmente o en combinación. Del mismo modo, un compuesto de la presente invención se puede emplear con un antagonista de los leucotrienos, tal como un antagonista del leucotrieno D4 tal como un compuesto seleccionado de los descritos en las solicitudes de patentes europeas números 0 480 717 y 0 604 114 y en las patentes de Estados Unidos números 4.859.692 y 5.210.324. Esta combinación es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, bronquitis crónica y tos.
La presente invención proporciona por consiguiente el uso de un compuesto de la fórmula I y un broncodilatador para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como asma. La presente invención proporciona también una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, un broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de la migraña, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes anti-migraña, tales como ergotaminas o agonistas de 5-HT_{1}, especialmente sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan. Asimismo, para el tratamiento de la hiperalgesia conductista se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con un antagonista del D-aspartato de N-metilo (NMDA), tal como la dizocilpina.
Para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias del tracto urinario inferior, especialmente cistitis, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con un agente antiinflamatorio, tal como un antagonista del receptor de bradiquinina. Los agentes antiinflamatorios específicos incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindaco.
Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención del dolor o la nocirrecepción, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros analgésicos, tales como acetaminofeno (paracetamol), aspirina y otros NSAID y, en particular, analgésicos opiáceos, especialmente morfina. Los analgésicos opiáceos adecuados de uso conjunto con un compuesto de la presente invención incluyen morfina, codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, fentanilo, sufentanilo, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno y pentazocina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas de estos analgésicos opiáceos incluyen sulfato de morfina, hidrocloruro de morfina, tartrato de morfina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, bitartrato de dihidrocodeína, hidrocloruro de diacetilmorfina, bitartrato de hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de oximorfona, hidrocloruro de alfentanilo, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, citrato de fentanilo, hidrocloruro de meperidina, hidrocloruro de metadona, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de propoxifeno, napsilato (ácido 2-naftalensulfónico (1:1) monohidratado) de propoxifeno, e hidrocloruro de pentazocina.
Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del dolor o la nocirrecepción.
Se podrá apreciar que para el tratamiento de la depresión o ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes antidepresivos o ansiolíticos. Las clases adecuadas de agentes antidepresivos incluyen inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (los SSRI), inhibidores de la monoamino-oxidasa (los MAOI), inhibidores reversibles de la monoamino-oxidasa (los RIMA), inhibidores de la reabsorción de la serotonina y noradrenalina (los SNRI), antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF), antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico y antidepresivos atípicos. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de la norepinefrina incluyen los compuestos tricíclicos de amina terciaria y los compuestos tricíclicos de amina secundaria. Los ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de amina terciaria incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de amina secundaria incluyen amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores selectivos adecuados de la reabsorción de la serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la monoamino-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamino-oxidasa incluyen moclobemida, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de la serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los antagonistas adecuados del CRF incluyen los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales números WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las clases adecuadas de agentes ansiolíticos incluyen las benzodiazepinas y los agonistas o antagonistas de 5-HT_{1A}, especialmente los agonistas parciales de 5-HTIA, y los antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agonistas o antagonistas adecuados del receptor 5-HT_{1A} incluyen, en particular los agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un agente antidepresivo o ansiolítico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un agente antidepresivo o ansiolítico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la depresión y/o ansiedad.
Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo obesidad, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la conducta alimentaria, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes anorexígenos. La presente invención proporciona por tanto el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se podrá apreciar que el compuesto de la fórmula I y el agente anorexígeno pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad.
En una realización alternativa de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la bulimia nerviosa.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos compulsivos de la conducta alimentaria.
En una realización alternativa de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno en la fabricación de un medicamento para reducir la masa total de grasa corporal en un mamífero obeso, especialmente un ser humano.
Los agentes anorexígenos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agentes anorexígenos particularmente preferidos incluyen anfetamina y sus derivados tales como anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, N-etilanfetamina, fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una clase particularmente adecuada de agentes anorexígenos son los derivados halogenados de anfetamina, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados halogenados de anfetamina particularmente preferidos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI). La presente invención proporciona por tanto el uso de un compuesto de la fórmula I y un SSRI en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la obesidad que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRI, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se podrá apreciar que el compuesto de la fórmula I y el SSRI pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de la obesidad. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRI como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la
obesidad.
En una realización alternativa de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un SSRI en la fabricación de un medicamento para reducir la masa total de grasa corporal en un mamífero obeso, especialmente un ser humano. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para reducir la masa total de grasa corporal en un mamífero obeso, especialmente un ser humano, que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRI, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores selectivos adecuados de la reabsorción de la serotonina para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Como se usa aquí "obesidad" se refiere a una condición en la que un mamífero tiene un índice de masa corporal (BMI), que se calcula como el peso por el cuadrado de la estatura (kg/m^{2}), de al menos 25,9. Convencionalmente, aquellas personas con peso normal tienen un BMI de 19,9 hasta menos de 25,9. La obesidad aquí puede ser debida a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Los ejemplos de trastornos que pueden acabar en obesidad o ser la causa de la obesidad incluyen exceso de comida y bulimia, poliquistosis ovárica, craneofaringioma, el síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, diabetes tipo II, sujetos con deficiencia en GH, las variantes normales de talla baja, síndrome de Turner, y otras condiciones patológicas que demuestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto energético en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasa, por ejemplo, los niños con leucemia linfoblástica aguda. "Tratamiento" (de la obesidad) se refiere a reducir el BMI del mamífero hasta menos de aproximadamente 25,9 y mantener dicho peso durante al menos 6 meses. El tratamiento da como resultado de forma adecuada una reducción de los alimentos o ingesta de calorías por el mamífero. "Prevención" (de la obesidad) se refiere a prevenir que aparezca la obesidad si el tratamiento se administra antes del comienzo de la condición de obeso. Además, si se comienza el tratamiento en individuos ya obesos, se espera que tal tratamiento evite las secuelas médicas de la obesidad o que evite el progreso de dichas secuelas, tales como, por ejemplo arteriosclerosis, diabetes tipo II, poliquistosis ovárica, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis. Por tanto, en un aspecto, esta invención se refiere a la inhibición y/o a la supresión completa de la lipogénesis en mamíferos obesos, esto es la acumulación excesiva de lípidos en las células grasas, que es una de las características principales de la obesidad humana y animal, así como pérdida del peso corporal total. En otro aspecto, la invención mejora las condiciones que son una consecuencia de la enfermedad, tal como prevenir o detener la progresión de la poliquistosis ovárica, de tal forma que la paciente deja de ser infértil, y aumentar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir o eliminar la necesidad del uso de la insulina en un paciente diabético, por ejemplo, uno con diabetes de comienzo en edad adulta o diabetes
tipo II.
En una realización adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agonista parcial del receptor de nicotina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico, dolor neuropático y migraña. Los agonistas parciales del receptor de nicotina que se pueden usar en tales realizaciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, los descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 98/18798, WO 99/55680 y WO 99/35131, que se publicaron, respectivamente, el 7 de mayo de 1998, 4 de noviembre de 1999 y 15 de julio de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/083.556, que se presentó el 29 de abril de 1998.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción que siguen, R^{1} a R^{13}, Q, Z, G, B, B^{2}, A, W, E, D e Y se definen como antes.
Esquema A-I
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema A-I ilustra un método para preparar los compuestos de la fórmula (I) en los que A es CH_{2}, B está ausente y G es NH por aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula T-NH_{2} donde T-NH_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{14} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o CF_{3}.
La reacción anterior se puede realizar en un recipiente sin aislamiento del intermedio imina, o se pueden combinar T-NH_{2} y (II) en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno o benceno, o bien a temperatura ambiente o bien en el punto de reflujo del disolvente, con o sin separación del subproducto agua, para formar la imina, que se reduce después. La reducción se puede realizar por hidrogenación catalítica, o con varios reactivos hidruros en un disolvente de reacción inerte. La hidrogenación catalítica se puede realizar en presencia de un catalizador metálico tal como paladio o níquel Raney. Los reactivos hidruros adecuados incluyen borohidruros tales como borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)_{3}H),
boranos, reactivos basados en aluminio y trialquilsilanos. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tolueno, benceno y acetato de etilo. Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 25ºC, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de 0,5 a
16 horas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema A-II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A-II
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde LG es un grupo lábil tal como halo o sulfonato incluyendo tosilato, triflato o mesilato).
En relación al esquema A-II, los compuestos de la fórmula (I) en los que B está ausente y G es NH se pueden preparar por una reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula T-NH_{2}, donde T-NH_{2} es como se ha definido previamente. El compuesto de la fórmula (III) se trata con T-NH_{2} en presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO)). Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde 0ºC hasta 25ºC, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente entre 0,5 y 16 horas.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar por reducción de un aldehído de la fórmula (II), seguida por la conversión de un grupo hidroxi del compuesto resultante en un grupo lábil, LG (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o flúor, o sulfonato incluyendo tosilato o mesilato). La reducción del aldehído de la fórmula (II), se puede llevar a cabo usando una variedad de agentes reductores en un disolvente de reacción inerte. Los sistemas adecuados de agentes reductores/disolvente incluyen tetrahidroborato de sodio (NaBH_{4}) en metanol o etanol; tetrahidroborato de litio (LiBH_{4}) en THF o éter dietílico; litio-tetrahidroaluminio (LiAlH_{4}), litio-trietoxihidroaluminio (LiAl(OEt)_{3}H), litio-terc-butoxihidroaluminio (LiAI(OBut)_{3}H) o trihidruro de aluminio (AIH_{3}) en THF o éter dietílico; e hidruro de iso-butil-aluminio (i-BuAIH_{2}) o hidruro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 25ºC durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas. Después el grupo hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo lábil LG usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando LG es un sulfonato tal como tosilato o mesilato, el compuesto con hidroxi se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo en presencia de piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando LG es halo tal como cloro o bromo, el compuesto con hidroxi se puede tratar con SOX_{2} (donde X es Cl o Br) en presencia de
piridina.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar como se ilustra en el siguiente esquema B.
\newpage
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
7
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por formilación directa o indirecta de un compuesto de la fórmula (IV). Se puede utilizar cualquiera de los métodos de formilación conocidos por los expertos en la técnica, para introducir un grupo formilo en un anillo bencénico. Por ejemplo, la formilación directa se puede conseguir poniendo en contacto el compuesto de la fórmula (IV) con un agente formilante adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Los sistemas adecuados de agente formilante/catalizador incluyen diclorometil-metil-éter/cloruro de titanio (IV) (Cl_{2}CHOCH_{3}/TiCl_{4}), diclorometil-metil-éter/cloruro de aluminio (CI_{2}CHOCH_{3}/AlCl_{3}), diclorometil-metil-éter/cloruro de estaño (IV) (Cl_{2}CHOCH_{3}/SnCl_{4}) diclorometil-metil-éter/eterato de trifluoruro de boro (CI_{2}CHOCH_{3}/
BF_{3}OEt), ácido trifluoroacético (CF_{3}CO_{2}H)/hexametilentetramina (condiciones de Duff modificadas) y tricloruro de fosforilo (POCl_{3})/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación indirecta se puede conseguir halogenando el compuesto de la fórmula (IV), desplazando el átomo de halógeno introducido con un grupo ciano, y sometiendo después a reducción el compuesto resultante sustituido con ciano. Alternativamente, el halógeno puede ser sometido a un intercambio de halógeno y metal con butil-litio. El intermedio de litio se puede tratar después con dimetilformamida para obtener el compuesto de la fórmula (II). La halogenación como se usa aquí se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito por G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno con un grupo ciano se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en D. M. Tschaem et al., Synth. Commun, 24, 887 (1994), y K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). La reducción se puede realizar en presencia de hidruro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano o níquel Raney en ácido
fórmico.
Además, los compuestos de la fórmula (II) en los que W es vinileno se pueden preparar por deshidrogenación de los compuestos análogos de la fórmula (II) en los que W es etileno en un disolvente adecuado tal como dioxano.
Los materiales de partida de la fórmula (IV) o son compuestos conocidos que están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) en los que R^{1} es alquilo se pueden preparar por N-alquilación de los correspondientes compuestos (IV) en los que R^{1} es hidrógeno, en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH), en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF y THF). Los compuestos de la fórmula (IV) en los que R^{2} o R^{3} es distinto de hidrógeno, se pueden preparar también a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula (IV) en los que R^{2} o R^{3}, respectivamente, es hidrógeno, usando técnicas similares a las descritas antes. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar también por otros métodos como se describe en la patente europea No. 385662 y C. Crestini et al., Synth. Commun. 24 2853 (1994) y G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 37, 2033 (1994). Los compuestos de la fórmula (IV) en los que Q es S se pueden preparar por tionación de los correspondientes compuestos de la fórmula (IV) en los que Q es O. Los agentes de tionación adecuados son el reactivo de Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) y P_{4}S_{10} (Chem. Pharm. Bull., 10, 647
(1962)).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en los que B está ausente, G es NH y A es CH_{2}, se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema A-III.
\newpage
Esquema A-III
8 
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema A-III ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (la) (que son compuestos de la fórmula (I) en los que T es 2-fenilpiperidinilo).
En referencia al esquema A-III, la N-protección de un compuesto de la fórmula (V) (Ar es fenilo o similar) se puede realizar por tratamiento con (t-BuOCO)_{2} o (Boc_{2}O) en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N) para obtener un compuesto de la fórmula (VI). Se pueden usar también otros grupos protectores de nitrógeno que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, FOMC (por reacción con FMOC-Cl), bencilo (por reacción con cloruro de bencilo), trifluoroacetilo (por reacción con anhídrido trifluoroacético) y benzoilo (por reacción con cloruro de benzoilo). Para una discusión de tales grupos protectores y métodos de unirlos y separarlos, véase Greene, Theodora W. and Wiuts, Peter G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991. El compuesto de la fórmula (VI) se somete a hidrogenolisis para obtener un compuesto de la fórmula (VII). Una ruta alternativa para la N-protección de un compuesto de la fórmula (V) se puede llevar a cabo por tratamiento con cloruro de carbobenzoxi (Cbz-Cl) en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N). La hidrogenolisis se puede realizar por tratamiento con H_{2} o formiato de amonio (HCO_{2}NH_{4}) en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón (por ejemplo, paladio al 20% sobre carbón) en un disolvente adecuado. Después, el compuesto de la fórmula (VII) se somete a una aminación reductora como se describe en el esquema A-I para formar el correspondiente compuesto de la fórmula (VIII), que se puede convertir después en un compuesto de la fórmula (la) por tratamiento con un catalizador ácido tal como hidrocloruro (HCl) en metanol, HCl concentrado en acetato de etilo o CF_{3}CO_{2}H en
dicloroetano.
Los compuestos de la fórmula (I), y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica.
Los intermedios seleccionados representados como compuesto IV en el esquema B se pueden preparar por las transformaciones representadas en los esquemas C y D.
\newpage
Esquema C
9
Por acilación de la anilina de la fórmula IX con un agente acilante tal como anhídrido acético, bromuro de acetilo, cloruro de acetilo, sulfonatos de acetilo, fosfatos de acetilo o mezcla de anhídridos de ácido acético y un cloroformiato de fenilo o alquilo se obtiene un compuesto de la fórmula XIII. Típicamente, esta transformación se lleva a cabo en un disolvente inerte o mezclas de disolventes tales como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter, benceno, THF, dioxano, agua o cloroformo, o cualquier disolvente inerte, en presencia de una base tal como un bicarbonato o carbonato o trietilamina, a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XIII se forma por la reacción de anhídrido acético en cloruro de metileno, usando trietilamina como la base, a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula XIII en los que R^{8} = H se pueden alquilar con un electrófilo adecuado elegido entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y triflato de metilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio o potasio o hidruro de sodio o potasio. Se puede usar un disolvente inerte adecuado tal como THF, éter o dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones preferidas incluyen sulfato de dimetilo en THF en presencia de t-butóxido de potasio, a una temperatura desde 0ºC hasta temperatura ambiente, durante 16 horas.
Alternativamente, cuando R^{8} es hidrógeno, el compuesto de la fórmula XIII se puede acilar con un haluro o anhídrido de sulfonilo o sulfinilo (por ejemplo, cloruro o bromuro o anhídrido de metanosulfonilo, anhídrido de trifluorometanosulfonilo, cloruro o bromuro o anhídrido de fenil-sulfonilo, o cloruro o anhídrido de tosilo) después de tratamiento de tal compuesto con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, o t-butóxido de sodio o potasio), en un disolvente tal como DMF, THF, N-metilpirrolidinino, dicloroetano o diclorometano. Preferiblemente, esta reacción se realiza con cloruro de metano-sulfonilo como el reactante, usando DMF como el disolvente e hidruro de sodio como la base.
El compuesto de la fórmula XIV se puede preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIII por medio de la formación del enolato con una base adecuada tal como diisopropil-amiduro de litio, hexametildisilazano de sodio, litio o potasio o t-butóxido de potasio, en un disolvente tal como THF o dimetoxietano, a una temperatura desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente -25ºC, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. Los electrófilos adecuados incluyen acetona, acetaldehído, benzaldehído, formaldehído, ciclopentanona y ciclohexanona. Las condiciones preferidas para esta transformación incluyen el uso de diisopropil-amiduro de litio en THF a aproximadamente -78ºC o con acetona o con acetaldehído como el electrófilo, durante aproximadamente 2 horas.
La formación del compuesto de la fórmula XII a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIV se puede realizar en un ácido tal como ácido sulfúrico, fosfórico, tríflico, fluorhídrico o polifosfórico, con o sin un disolvente inerte adicional, a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 150ºC durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. Las condiciones preferidas incluyen calentar el compuesto de la fórmula XIV en ácido polifosfórico puro durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de la fórmula X se pueden formar por medio de acilación de la anilina de la fórmula IX con un agente acilante tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de cloroacetilo. Típicamente, esta transformación se realiza en un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter, benceno, THF, dioxano, agua o cloroformo, o cualquier disolvente inerte, en presencia de una base tal como un bicarbonato, un carbonato o trietilamina, a una temperatura entre aproximadamente -50ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula X se forma por la reacción de cloruro de 3-cloropropionilo en cloruro de metileno/agua, usando bicarbonato de sodio como la base, a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de la fórmula XI se forma haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de la fórmula X con un ácido Lewis tal como cloruro de aluminio, cloruro estánnico, cloruro estannoso, o cloruro de titanio, ya sea puro o en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, benceno o tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300ºC, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XI se forma por la reacción del correspondiente compuesto de la fórmula X con cloruro de aluminio, puro, a aproximadamente 210ºC durante un periodo de aproximadamente 10 minutos.
Los compuestos de la fórmula XI en los que R^{5} es hidroxi y/o R^{8} es hidrógeno se pueden convertir en los correspondientes compuestos en los que R^{5} o R^{8} son, respectivamente, un grupo alcoxi o alquilo haciéndolos reaccionar con un electrófilo adecuado elegido entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y triflato de metilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio o potasio o hidruro de sodio o potasio. Se puede usar un disolvente inerte adecuado tal como THF, éter o dimetoxietano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones preferidas incluyen yoduro de metilo en THF en presencia de t-butóxido de potasio, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente, durante aproximadamente 16 horas.
Esquema D
10
Los compuestos XVI y XVIII se pueden preparar como se muestra en el esquema D usando las condiciones descritas por Bernard et al. CAN 67: 120195. La reacción se puede realizar con yoduro, cloruro o bromuro de trimetilsulfonio, en un disolvente tal como DMSO, THF, DME, éter o DMF usando una base tal como hidruro de sodio o potasio, butil- o hexil-litio a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 200ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Las condiciones preferidas implican el uso de cloruro de trimetilsulfonio en DMSO con hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 semana. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de yoduro de trimetilsulfonio en THF con hexil-litio a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta el punto de reflujo del disolvente durante aproximadamente 1,5 horas. Los compuestos XVI y XVIII se pueden transformar entonces como antes en los compuestos de la fórmula II (véase el esquema B) y transformar después en los compuestos de la fórmula I (véanse los esquemas A-I y A-III).
Esquema E
11
Los compuestos de la fórmula XVIII se preparan preferiblemente directamente a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula XIX por medio del uso de una base adecuada y un agente alquilante en un disolvente inerte. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, hidruro de sodio, potasio o litio, y dialquilamiduros de litio tales como diisopropil-amiduro de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de potasio. Los agentes alquilantes adecuados incluyen dibromoetano, yodobromoetano, dimesilato o ditosilato de etilenglicol, yodocloroetano y similares. Los disolventes inertes adecuados incluyen THF, éter, dimetoxietano y DMF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción del substrato XIX en DMF con hidruro de sodio como la base y dibromoetano como el agente alquilante a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas.
Esquema F
12 
\newpage
Esquema F (continuación)
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos espirocíclicos indicados en el esquema F se pueden preparar usando la siguiente secuencia general de reacción. El aldehído de partida de la fórmula II(a) se disuelve en un disolvente no polar, preferiblemente acetato de etilo, a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, y se añade a esta solución bisulfito de sodio acuoso, seguido por cianuro de sodio (NaCN) acuoso. Se agita la mezcla durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas, se añade una segunda porción de NaCN acuoso, y se continúa agitando durante aproximadamente 18 horas. La cianhidrina resultante de la fórmula XX se aísla y se disuelve en metanol saturado con cloruro de hidrógeno (HCl) gas. La solución resultante se mantiene entonces a reflujo durante aproximadamente 3 horas. De esta solución se puede aislar el deseado hidroxi-éster de la fórmula
XXI.
El hidroxi-éster de la fórmula XXI se puede oxidar al correspondiente ceto-éster usando una variedad de reactivos oxidantes (preferiblemente CrO_{3}/H_{2}SO_{4}; reactivo de Jones) en un disolvente no prótico, preferiblemente acetona. El cetoácido se hace reaccionar entonces con bromuro de metil-trifenilfosfonio usando las condiciones estándar de Wittig (n-Bu Li/THF; de aproximadamente -20ºC a aproximadamente temperatura ambiente) para obtener el derivado éster no saturado de la fórmula XXII. El derivado éster no saturado de la fórmula XXII se mezcla entonces con el compuesto de la fórmula XXIII en un disolvente no polar, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), y se trata con una base no acuosa, preferiblemente 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción se calienta entonces a reflujo durante un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 36 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. El aducto éster resultante de la fórmula XXIV se puede reducir entonces usando una variedad de agentes reductores conocidos, preferiblemente LiBH_{4}, en un disolvente éter no prótico, preferiblemente éter etílico, para obtener el derivado nitro-alcohol de la fórmula XXV.
La reducción del grupo nitro se puede conseguir usando la metodología estándar, preferiblemente hidrogenación en etanol usando un catalizador de níquel Raney, y la ciclación hasta el espirociclo se puede conseguir por activación del alcohol, preferiblemente usando cloruro de metanosulfonilo en cloruro de metileno desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 40ºC, preferiblemente a aproximadamente 5ºC. La separación de los enantiómeros resultantes por cromatografía quiral es un procedimiento estándar conocido por los expertos en la técnica. Por la separación final del grupo protector del nitrógeno usando condiciones estándar, preferiblemente dioxano/HCl, se obtiene el producto final de la fórmula I(b).
Los compuestos de la fórmula I en los que B es CH_{2}, A es CH y G es OCH_{2}, se pueden preparar usando el método ilustrado en el esquema G. Los compuestos de la fórmula QQ se pueden reemplazar con el apropiado compuesto de la fórmula IV, como se ha definido antes en el esquema B, para obtener compuestos de la fórmula I que tienen las definiciones deseadas de Q, W, Y, Z, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}.
\newpage
Esquema G
14 
\newpage
Esquema G (continuación)
15
El esquema H ilustra un método para añadir un grupo Het-CH_{2}-C(=O)-, como sustituyente de R^{3}, a un compuesto análogo de la fórmula I en el que R^{3} es hidrógeno. (Het se define como se han definido antes los sustituyentes heterocíclicos sobre R^{3} con la condición de que Het debe contener una amina secundaria). Het-H se condensa con metoxi-bromoacetato o etoxi-bromoacetato, en presencia de un catalizador básico de hidrocloruro de amina terciaria tal como dietil-bencilamina, hidrocloruro de piridinio, o hidrocloruro de diisopropil-etilamina a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. El éster se hidroliza con una suspensión de carbonato de potasio en una solución acuosa de hidróxido de potasio a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo durante un periodo de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 48 horas. El ácido acético sustituido y la piperidina I(d) se acoplan con cualquier agente estándar de acoplamiento de péptidos tal como Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio), Py-Brop (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio) o T3P (anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas para formar el producto final.
\newpage
Esquema H
16
El esquema J ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula I en los que R_{2} es alquilo.
Los materiales de partida usados en este esquema (compuestos de la fórmula XXXII) se pueden preparar a partir de alquil-vinil-cetonas comercialmente disponibles por reacción con nitrometano en presencia de una base adecuada tal como alcóxido de sodio o potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o carbonato de sodio o potasio, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, THF, DMF, DMSO, éter o acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC. (J. Am. Chem. Soc., 74, 3664-368 (2952)). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando nitrometano en metanol a temperatura entre aproximadamente -30ºC y aproximadamente 0ºC con metóxido de sodio como la base, y metil-vinil-cetona como el electrófilo. Alternativamente, la reacción se puede realizar en condiciones acuosas neutras como se describe en la bibliografía, por ejemplo Tetrahedron Lett. 1929-1932
(1982).
Los compuestos de la fórmula XXXIII se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry, que los condensa para dar iminas cíclicas sustituidas. En primer lugar, se protege la cetona como un cetal por el uso de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico o un ácido orgánico catalítico tal como ácido canforsulfónico o ácido toluenosulfónico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, o etilenglicol, con un eliminador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio, o tamices moleculares, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC. Después se condensa el nitroacetal in situ con una imina creada por una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehído tal como alguno de los aldehídos aromáticos sustituidos de diferentes formas, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC. Se convierte entonces el acetal en la cetona por adición de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico en agua, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC, lo que hace que se produzca la ciclación, dando el compuesto XXXIII. Preferiblemente, la nitrocetona se disuelve en metanol a aproximadamente temperatura ambiente con una cantidad catalítica de ácido canforsulfónico y ortoformiato de trimetilo. Se añade entonces formiato de amonio, seguido por benzaldehído. Se añade ácido sulfúrico acuoso y se agita para dar la imina cíclica
XXXIII.
El compuesto resultante de la fórmula XXXIII se disuelve en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o t-butanol y su base de litio, sodio o potasio y se añade a una solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico en un disolvente alcohólico con un eliminador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio o tamices moleculares, a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 75ºC. Esta reacción da el correspondiente producto de la fórmula XXXIV. Preferiblemente, la nitroimina se disuelve en metóxido de sodio en metanol y se añade a una solución a 0ºC de ácido sulfúrico y ortoformiato de trimetilo en metanol.
El correspondiente compuesto de la fórmula XXXV-a se crea por la reducción estéreoselectiva de la imina de la fórmula XXXIV. La imina se reduce con un ácido Lewis tal como trimetilaluminio, trietilaluminio, y tricloroaluminio y una fuente de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutil-aluminio. Típicamente, esta reacción se realiza en un disolvente orgánico tal como THF, éter o glima a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente -78ºC. Preferiblemente, la imina se reduce con trietilaluminio e hidruro de litio y aluminio en THF a aproximadamente -78ºC.
El compuesto de la fórmula XXXV-a se convierte en el correspondiente compuesto de la fórmula XXXVI-a por conversión del acetal en la oxima y después reducción para dar la amina. El acetal se agita en agua y un co-disolvente orgánico tal como THF con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido nítrico, hidroxilamina, y una solución tampón tal como acetato de amonio o cloruro de amonio a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. La reducción de la oxima se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético, usando un catalizador tal como níquel Raney, platino o paladio, en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 6,8 kPa a aproximadamente 344,8 kPa a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XXXV-a y el hidrocloruro de hidroxilamina se disuelven en agua, THF y ácido clorhídrico concentrado, y después se añade acetato de amonio a aproximadamente temperatura ambiente. Después se reduce la oxima por níquel Raney en etanol bajo 275,8 kPa de hidrógeno a aproximadamente temperatura ambiente.
Los productos finales de la fórmula XXXVII-a se preparan por aminación reductora de los correspondientes compuestos de la fórmula XXXVI-a usando un aldehído apropiado, un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico o ácido toluenosulfónico, y una fuente de hidruro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, o THF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XXXVI-a, un aldehído aromático apropiado, ácido acético, y cianoborohidruro de sodio se agitan en metanol a aproximadamente temperatura ambiente para dar el producto deseado de la fórmula XXXVII-a.
Los materiales de partida del tipo de la fórmula XXXVII-b, que tienen la configuración estereoquímica en el sitio R^{2} opuesta a los de la fórmula XXXVII-a, se pueden preparar por una secuencia de reacción similar en la que el único cambio está en el conjunto de condiciones usadas para la reducción de la imina. Por ejemplo, la sustitución del trietilaluminio/LiAlH_{4} por NaBH_{3}CN/MeOH da el compuesto XXXV-b. Hay muchos otros métodos de reducción disponibles para esta transformación y son normalmente conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas incluyen la reducción con NaBH_{4} en disolventes alcohólicos o etéreos o la reducción con NaBHOAc_{3} en presencia de un ácido tal como ácido acético en disolventes clorados tales como CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3} o en otros disolventes inertes tales como benceno, tolueno, éter, THF o glima. Se puede usar también LiAl_{4} en éter, THF o glima en ausencia de trietilaluminio. Estas reducciones se realizan generalmente a temperaturas desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC. Las subsiguientes secuencias de reacción que dan el compuesto de la fórmula XXXVII-b pueden tener lugar en las mismas condiciones que las secuencias de reacción que dan el compuesto de la fórmula
XXXVII-a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
17 
\newpage
El esquema L ilustra un método para preparar los compuestos de la fórmula I en los que R^{3} bencilo y en los que R^{12} y R^{13}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo.
Los materiales de partida para el esquema L se pueden preparar a partir de 2-bromo-3-hidroxipiridina o de una forma similar, a partir de 2-yodo-3-hidroxipiridina. La reacción se puede realizar usando cualquiera de estos materiales de partida y un nucleófilo tal como ácido fenil (o fenil sustituido)-borónico u otro éster borónico sustituido con arilo o fenilaquil-borano y/o un arilo (o arilo sustituido)-estannano tal como fenil-tri-n-butilestannano o feniltrimetilestannano. Usualmente se emplea un catalizador de paladio. Este puede ser o bien una fuente de paladio (0) con una variedad de ligandos de fosfina, incluyendo pero sin limitarse a él paladio-tetrakisfenil-fosfina, o bien una fuente no fosfínica tal como paladio-dibenciliden-acetona (dba) o una fuente de paladio (II) tal como acetato de paladio o dicloruro de paladio-bis-trifenilfosfina. La reacción se puede realizar en una serie de disolventes o mezclas de disolventes tales como acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF o DMF y agua, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente, en presencia de una base adecuada tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio. Preferiblemente, se usan 2-bromo-3-hidroxipiridina y ácido fenilborónico, con paladio-tetrakisfenil-fosfina como el catalizador, en una mezcla de benceno, agua y carbonato de sodio.
El producto de esta etapa (compuesto de la fórmula XLII) se alquila con bromuro, cloruro, mesilato, triflato o yoduro de bencilo, o un bromuro de bencilo sustituido, en uno de una serie de disolventes tales como acetonitrilo, etanol, metanol o agua, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. El producto de esta reacción es una sal de piridina (sal de la fórmula XLIII). Las condiciones más preferidas incluyen el uso de acetonitrilo a reflujo con bromuro de bencilo para formar un bromuro de piridinio. La sal resultante de la fórmula XLIII se puede convertir en una betaína con una base adecuada, ya sea en una etapa separada o in situ por medio de la siguiente reacción. Típicamente, la sal de piridinio se trata con amberlita™ u otro tipo de resina básica de cambio iónico o trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato o bicarbonato de sodio a aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de amberlita™, una resina de cambio iónico fuertemente básica. La betaína se hace reaccionar entonces con una vinil-sulfona tal como fenil-vinil-sulfona o fenil sustituido-vinil-sulfona en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF o DMF a aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Típicamente, se añade un radical inhibidor tal como hidroquinona o un inhibidor relacionado para evitar la polimerización del radical de la vinil-sulfona. Lo más preferiblemente, se usa fenil-vinilsulfona en tolueno a reflujo con hidroquinona.
El producto resultante, una enona (compuesto de la fórmula XLIV), contiene un doble enlace carbono-carbono, que se puede reducir bajo una presión de hidrógeno de 6,9-758,4 kPa usando un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino o platino sobre carbono. Esta reacción se puede realizar en un disolvente tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo usando formiato de amonio u otra sal formiato como fuente de hidrógeno. Preferiblemente, se usa formiato de amonio en metanol a reflujo con Pd(OH)_{2}/C. La cetona resultante se convierte en un éter de oxima o en una oxima usando hidroxilamina-metil-éter o alternativamente, éter etílico o éter bencílico así como la propia hidroxilamina. La reacción se puede realizar en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF, DMF, metanol, etanol y agua, o sus mezclas, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente, con una solución tampón adecuada tal como acetato de sodio o potasio. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de una mezcla a reflujo de cloruro de metileno, metanol y agua con hidroxilamina-metil-éter y acetato de sodio. El metil-éter de oxima resultante (compuesto de la fórmula XLV) se puede reducir selectivamente con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio o trietilsilano en un disolvente bajo condiciones ácidas. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, fórmico y trifluoroacético. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a aproximadamente temperatura ambiente. Lo más preferiblemente se usa cianoborohidruro de sodio en ácido acético para obtener un compuesto de la fórmula I(g).
La reducción del éter de hidroxilamina se puede combinar con la separación de la fenilsulfona funcional. El agente reductor es típicamente sodio, litio o potasio metal, o amalgama de sodio, amalgama de aluminio o diyoduro de samario. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre amoniaco líquido, etanol, metanol, tolueno, THF, t-butanol y disolventes similares. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -33ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente o hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de sodio metal en amoniaco líquido/THF a reflujo para obtener un compuesto de la fórmula XLVI. La separación del grupo protector del N-bencilo se puede realizar bajo 6,9-758,4 kPa de presión de hidrógeno usando un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio. Esta reacción se puede realizar en un disolvente tal como metanol, etanol o agua a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo usando formiato de amonio u otra sal formiato como fuente de hidrógeno. Preferiblemente, se usa formiato de amonio en metanol, con hidróxido de paladio sobre carbono como catalizador y la reacción se realiza en el punto de reflujo del disolvente. En la etapa final, el aldehído de la fórmula XLVII se acopla con el diaza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula XLVI (en el que el grupo protector de N-bencilo, Bn, ha sido separado) en las condiciones descritas antes para los esquemas A-I - A-III.
18
19 
\newpage
Esquema M
20
En relación al esquema M, el 7-azaindol (fórmula XLVII) (Aldrich) se trata con 1,4 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico en dicloroetano a aproximadamente temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 4 horas. El producto de la reacción anterior se aísla y se disuelve en THF y se trata con 1 equivalente de hexametildisilano y 2,5 equivalentes de cloroformiato de metilo a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Con esta reacción se obtiene el compuesto clorado que tiene la fórmula XLVIII. La hidrólisis con hidróxido de sodio en metanol/agua a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas da el 6-cloro-7-azaindol (fórmula XLIX). Por tratamiento secuencial de este intermedio con perbromuro-bromuro de piridinio en t-butanol (t-BuOH) a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, seguido por tratamiento con Zn en ácido acético (HOAc) a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, se obtiene la 6-cloro-7-azaoxindol-2-ona (compuesto LI). El compuesto de la fórmula LI es entonces permetilado usando yoduro de metilo/t-butóxido de potasio a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se convierte en el derivado 6-metoxi de la fórmula LII usando metóxido de sodio (NaOMe) en DMF y un catalizador de yoduro de cobre (I) (CuI) a aproximadamente 145ºC durante aproximadamente 6 horas. El aldehído resultante de la fórmula LIII se puede formar entonces haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula LII con tetracloruro de titanio (TiCl_{4})/\alpha,\alpha-diclorometil-metil-éter a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Las condiciones estándar de aminación reductora para acoplar el compuesto de la fórmula LIII con el apropiado compuesto de la fórmula T-NH_{2} darán el compuesto final deseado de fórmula I(h).
\newpage
Esquema N
21
En relación al esquema N, el intermedio 4-aza-5-metoxi-oxindol (LX) se puede preparar según la bibliografía (véase Robinson et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 287-293). Se somete a permetilación usando yoduro de metilo/t-butóxido de potasio a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se somete a bromación (usando bromo (Br_{2}) líquido y ácido acético) a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 hora). La vinilación del compuesto de la fórmula LXII se realiza usando tri-n-butil-vinil-estaño, hexametilfosforamida (HMPA), y un catalizador (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} a aproximadamente 65ºC durante aproximadamente 14 horas. Por ozonolisis del grupo vinilo en cloruro de metileno durante aproximadamente 5 minutos se obtuvo el derivado aldehído de la fórmula LXIV. El producto final deseado de la fórmula I(j) se forma en condiciones estándar de aminación reductora con el apropiado compuesto de la fórmula T-NH_{2} como se ha descrito antes para los esquemas A-I - A-III.
\newpage
Esquema O
22 
\newpage
Esquema O (continuación)
23
En relación al esquema O, la 2-metoxi-5-nitropiridina (fórmula LXV) se convierte en el derivado fenilsulfona que tiene la fórmula LXVII haciéndola reaccionar con t-butóxido de potasio en DMF a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El último compuesto se alquila entonces con bromoacetato de etilo en DMF, en presencia de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3})a aproximadamente 45ºC durante aproximadamente 2 horas. Por hidrogenación (usando hidrógeno gas a aproximadamente 275,8 kPa, un catalizador de paladio sobre carbono y un disolvente etanol) durante aproximadamente 18 horas se obtiene el producto ciclado en anillo de la fórmula LXX. El compuesto de la fórmula LXX se hace reaccionar entonces con yoduro de metilo a aproximadamente 0ºC en DMF durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 horas, en presencia de una base orgánica, preferiblemente t-butóxido de potasio. Después se mezclan los reactantes a aproximadamente 0ºC, y se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Por bromación del intermedio resultante usando bromo líquido y ácido acético a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 hora se obtiene el compuesto de la fórmula LXXI. Se puede llevar a cabo entonces la vinilación para producir el compuesto de la fórmula LXXII usando tri-n-butil-vinil-estaño, HMPA, y un catalizador (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} a aproximadamente 65ºC durante aproximadamente 14 horas. Por ozonolisis del grupo vinilo en cloruro de metileno durante aproximadamente 5 minutos se obtiene el derivado aldehído de la fórmula LXXIII. El producto final deseado de la fórmula I(k) se forma usando condiciones estándar de aminación reductora con el compuesto apropiado de la fórmula T-NH_{2} como se ha descrito antes para los esquemas A-I - A-III.
24 
\newpage
En relación con el esquema P, el éster metílico del ácido 4-nitrobutírico se convierte en el derivado de nitropiridilo de la fórmula LXXIV por reacción con piridin-3-carboxaldehído en presencia de una fuente de amoniaco tal como acetato de amonio, cloruro de amonio o formiato de amonio. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes alcohólicos tales como metanol o etanol a temperaturas que varían desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, siendo la temperatura de reflujo la preferida. El grupo nitro se convierte en el dimetil-acetal sometiéndolo a las condiciones de reacción de Nef como se ha descrito previamente. La reducción del grupo amida da un compuesto de piperidina. Esta reducción se puede producir por medio de una serie de condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas incluyen reducción con LiAlH_{4} o borano-dimetilsulfuro en disolventes inertes tales como éter o THF. Esto es seguido por protección con N-Boc siguiendo los protocolos estándar como se ha descrito previamente lo que da el compuesto de la fórmula LXXV. La conversión del acetal de la fórmula LXXV en la oxima se realiza en condiciones ácidas catalizada por ácidos minerales tales como HCl, HBr, HNO_{3} o H_{2}SO_{4}, o ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, a temperaturas que varían desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 100ºC. Los disolventes adecuados incluyen agua o mezclas de agua con una variedad de disolventes orgánicos tales como THF, éter, tolueno, DMF, etanol y metanol. Las condiciones preferidas son hidrólisis catalizada por HCl a aproximadamente temperatura ambiente en agua/THF o agua/alcohol. La cetona formada inicialmente se convierte en la oxima por tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de amonio a aproximadamente temperatura ambiente. La oxima se reduce por hidrogenación catalítica como se ha descrito anteriormente. Las condiciones preferidas para la reducción de la oxima son tratamiento con níquel Raney en metanol o etanol bajo 358,5 kPa de hidrógeno. La amina resultante de la fórmula LXXVI se convierte en los derivados de bencilamina por medio de aminación reductora en condiciones estándar como se ha descrito previamente. El grupo N-Boc se separa en condiciones estándar como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto de la fórmula LXXVII.
Esquema R
25 
\newpage
En relación con el esquema R, se reduce el ácido 3-bencilamino-3-metil-butírico al correspondiente amino-alcohol con N-Boc en condiciones estándar que son conocidas por los expertos en la técnica. Preferiblemente, estas series de reacciones se producen por medio de la reducción del ácido carboxílico con borano o complejo borano-dimetilsulfuro en THF o éter. Esto es seguido por hidrogenolisis del grupo N-bencilo con catálisis con paladio sobre carbono en etanol o metanol a aproximadamente temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Las fuentes alternativas de hidrógeno incluyen formiato de amonio o ciclohexeno. El grupo Boc se introduce en condiciones estándar usando dicarbonato de di-terc-butilo en THF/agua o dioxano/agua en presencia de una base de carbonato tal como NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3}. Alternativamente, este grupo se puede introducir en CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF, éter, tolueno o disolventes relacionados en la presencia de trietilamina o una base amina alternativa. La oxidación del alcohol hasta el aldehído se realiza en condiciones estándar asociadas con el uso de peryodinano de Dess-Martin, oxidación de Swern u oxidación por MnO_{2}. Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Una secuencia de reacción de Henry que da el nitroalqueno de la fórmula LXXXII se produce por tratamiento del aldehído con nitrometano y una base adecuada. Las condiciones típicas incluyen un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol y una base alcóxido tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio. Las condiciones alternativas incluyen CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF, o disolventes etéreos y una base amina tal como trietilamina. Estas condiciones proporcionan un intermedio nitroalcohol que se puede convertir en el nitroalqueno por activación del alcohol en presencia de la base. Esta reacción de deshidratación es comúnmente conocida por los expertos en la técnica. El método preferido para esta transformación incluye la activación del alcohol con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en la presencia de trietilamina. El nitroalqueno resultante se reduce al nitroalcano en condiciones estándar. Las condiciones preferidas para esta transformación incluyen tratamiento con NaBH_{4} o LiBH_{4} en disolventes alcohólicos tales como metanol o etanol. Se puede usar también THF. La reacción se puede realizar a temperaturas entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 88ºC, siendo preferidas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente. La ciclación hasta el anillo de 2,3-trans-piperidina se produce por condensación con un aril-aldehído tal como benzaldehído en la presencia de un catalizador tal como acetato de amonio o cloruro de amonio. El disolvente preferido para esta transformación es un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol y la temperatura típica para esta transformación está entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 100ºC. Alternativamente, la transformación se puede producir en disolventes tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF, éter, tolueno, acetato de etilo o disolventes relacionados, con o sin catálisis ácida o básica. El anillo de la 2,3-cis-piperidina se obtiene por tratamiento de la trans-piperidina con una base seguido por sofocamiento de forma cinética por medio de la adición de la solución de nitronato a un exceso de ácido en solución. Las bases típicas varían desde alcóxidos o hidróxidos metálicos en solución alcohólica hasta bases amina tales como trietilamina o la base de Hunig hasta LHMDS, KHMDS, NaHMDS en disolventes orgánicos tales como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, THF, éter, tolueno, o acetato de etilo. Las bases alternativas incluyen los butillitio en solución en THF o en éter. Las temperaturas para esta transformación pueden variar entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente 100ºC. La nitropiperidina se transforma en la aminopiperidina por reducción según una variedad de métodos posibles conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen reducción por cinc/HCl, cinc/ácido acético, o hierro/HCl en disolventes adecuados que incluyen agua, THF/agua, o mezclas agua/alcohol. Las temperaturas adecuadas varían desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 118ºC. La reducción se puede producir también por reducción con níquel Raney en disolventes alcohólicos o mezclas de agua/alcohol en atmósfera de hidrógeno. Las temperaturas típicas de reacción varían desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC. La amina resultante se somete a condiciones de aminación reductora como se ha descrito previamente para proporcionar los compuestos de
interés.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema S
26
La mezcla de nitroimina cis y trans de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b (compuesto de la fórmula XXXIII preparado en el esquema J) se puede transformar por el procedimiento de epimerización inducida por una base hasta un único diastereoisómero LXXXV-a. Se puede usar una variedad de bases en este procedimiento incluyendo pero sin limitarse a ellos, diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazano de sodio, litio o potasio o t-butóxido de potasio, hidruro de potasio o sodio, diaza-bicicloundeceno (DBU), diaza-biciclononano (DBN), tetrametilguanidina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio o potasio o litio con o sin acompañamiento de 18-éter corona-6 o 15-éter corona-5, 12-éter corona-4, sec-butilborohidruro (L-selectruro) de litio en un disolvente tal como THF, éter o dimetoxietano, a una temperatura desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente -25ºC, durante un periodo desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se sofoca en un adecuado reactivo ácido que se suspende o se disuelve en un disolvente inerte para dar el diastereoisómero deseado LXXXV-a. Los agentes de sofocamiento adecuados incluyen gel de sílice, alúmina, sulfato de sodio hidratado, sal de piridinio del ácido paratoluenosulfónico (PPTS), ácido bórico, cloruro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno acuoso o ácido sulfúrico acuoso, resina nafión, tamices moleculares, resinas de cambio iónico ácidas y similares. Las condiciones preferidas utilizan hexametildisilazano de litio en THF a aproximadamente -78ºC seguido por sofocamiento dentro de una suspensión de gel de sílice en THF.
La reducción de la imina de la fórmula LXXXV-a para obtener una mezcla que lleva a cualquiera de los diastereoisómeros de las fórmulas LXXXV-c/ LXXXV-d se puede conseguir por el uso de un agente reductor y opcionalmente un agente activante ácido Lewis. De este modo se puede reducir la imina con hidruro de litio y aluminio con o sin adición de trietil-aluminio o trimetil-aluminio. Se pueden usar otros reactivos de aluminio tales como cloruro de dietilo y aluminio o dicloruro de etilo y aluminio. Otros agentes reductores incluyen Vitride™ o Red-Al o hidruro de diisobutilaluminio y también borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio con o sin borotrifluoruro-eterato, sec-butilborohidruro de litio (L-selectruro) y/o borohidruro de litio en presencia de borotrifluoruro-eterato. Se usa un disolvente inerte adecuado durante esta transformación y se puede seleccionar entre THF, éter, dimetoxietano, tolueno, hexano, cloruro de metileno u otros disolventes adecuados. La reacción generalmente se realiza por debajo de la temperatura ambiente desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC. Las condiciones más preferidas usan hidruro de litio y aluminio en THF a aproximadamente -78ºC con trietil-aluminio.
La imina resultante de la fórmula LXXXV-c o LXXXV-d o la mezcla de compuestos de las fórmulas LXXXV-c/LXXXV-d se puede reducir o bien a un compuesto de la fórmula LXXXVI-a o aun compuesto de la fórmula LXXXVI-b o a una mezcla de compuestos de las fórmulas LXXXVI-a/LXXXVI-b con un agente reductor adecuado. Los agentes capaces de reducir los compuestos de las fórmulas LXXXVc/LXXXV-d incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema T
27
Alternativamente, según el esquema T, se puede preparar también un compuesto de la fórmula LXXXVI-a a partir de compuestos de las fórmulas LXXXV-a/LXXXV-b de forma directa. La imina de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b preparada antes se puede convertir en una enamina de la fórmula LXXXVII-a/LXXXVII-b por medio de una reacción con un compuesto de acilo activado tal como, pero sin limitarse a ellos, carbobenciloxicloroformiato (cBz-Cl), cloruro de benzoilo, cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (FMOC-Cl), t-butoxicloroformiato, cloroformiato de fenilo, nitro y dinitrofenilcloroformiato, cloroformiato de metilo, etilo e isopropilo en un disolvente inerte y en la presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, agua, acetato de etilo, dioxano y otros disolventes orgánicos adecuados. Las bases típicas incluyen soluciones acuosas de carbonato o bicarbonato de sodio, litio y potasio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina, colidina y otras bases adecuadas. La reacción puede llevarse a cabo a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción de un compuesto de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b con cBz-Cl en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes.
El isómero cis deseado de la fórmula LXXXVII-a se puede obtener directamente a partir de la reacción anterior por cristalización directa del producto crudo en un disolvente adecuado tal como éter dietílico o éter diisopropílico. Alternativamente, la mezcla de isómeros cis y trans de la fórmula LXXXVII-a/LXXXVII-b se puede convertir principalmente en el isómero cis de la fórmula LXXXVII-a por tratamiento con una base adecuada tal como bis-(trimetilsilil)amiduro de litio o sodio, diisopropilamiduro de litio, DBU, carbonato de sodio o potasio en un disolvente adecuado tal como THF o DME a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente seguido por sofocamiento en un ácido acuoso adecuado tal como ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido acético diluido. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVII-a/LXXXVII-b con bis-(trimetilsilil)amiduro de litio en THF a aproximadamente -78ºC seguida por sofocamiento en HCl 1 N
acuoso.
La reducción del compuesto de la fórmula LXXXVII-a para formar el compuesto de la fórmula CVI se puede llevar a cabo de varios modos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o neutras en un disolvente inerte a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente temperatura ambiente. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gas a una presión de 6,9 a 6894 kPa, formiato de amonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio, trietilsilano, polihidroxisilano, y borohidruro de sodio y litio. Si la reacción requiere un ácido adecuado, se puede añadir entonces ácido acético o trifluoroacético. Adicionalmente, se pueden usar cloruro de hidrógeno, ácido tríflico o ácido sulfúrico. Los disolventes típicos incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, tolueno, dioxano y agua. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVII-a con cianoborohidruro de sodio en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético a aproximadamente -40ºC. Igualmente preferidas son las condiciones que incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVII-a con trietilsilano en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético a aproximadamente -40ºC.
La desprotección del grupo acilo y la reducción del nitro a una amina como en el compuesto de la fórmula LXXXVI-a se puede realizar en cualquier orden. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro se puede realizar con agentes tales como cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono o níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La separación del grupo acilo se puede realizar de diferentes modos. Si el grupo acilo es cBz- entonces la hidrogenación catalítica es satisfactoria y se puede acoplar o no con la reducción del grupo nitro. Las condiciones generales incluyen hidrogenación a una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio en metanol o etanol. Alternativamente, la hidrogenolisis se puede realizar con formiato de amonio o ciclohexeno a reflujo en metanol o etanol sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio. Un método alternativo para la separación de cBz es el tratamiento con HBr en solución de ácido acético o ácido propiónico. Para otros grupos acilo tales como terc-butoxi- (t-BOC), el simple tratamiento con un ácido fuerte es suficiente, mientras que con otros grupos acilo, es necesario el tratamiento con solución acuosa de hidróxido de sodio a una temperatura desde temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Alternativamente, los grupos cBz o t-BOC pueden ser separados por tratamiento con Hbr/ácido
acético.
\newpage
Esquema U
28
Alternativamente, los compuestos de la fórmula LXLI se pueden preparar por la secuencia de reacciones ilustrada en el esquema U. El éster metílico del ácido 4-nitrobutírico o el éster etílico del ácido 4-nitrobutírico se pueden reducir a un aldehído y dicho aldehído se puede proteger como un nitro-acetal de la fórmula LXXXVIII. La reducción del éster metílico del ácido 4-nitrobutírico se puede completar en una etapa por medio de la reacción en tolueno, hexano o cloruro de metileno a aproximadamente -78ºC con hidruro de diisobutilaluminio. Alternativamente, esta reducción se puede realizar en dos etapas por medio de la reducción del éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en THF o en éter a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente por medio del uso de hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borano en THF. El nitroalcohol resultante se puede oxidar entonces hasta el aldehído por medio de una oxidación de Swern en cloruro de metileno o una oxidación de Dess-Martin. El aldehído se protege como un nitroacetal de la fórmula LXXXVIII por medio del uso de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico o un ácido orgánico catalítico tal como el ácido canforsulfónico o el ácido toluenosulfónico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, o etilenglicol, con un eliminador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio, o tamices moleculares, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 75ºC.
Los compuestos de la fórmula LXL se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry, que los condensa para dar iminas cíclicas sustituidas. El nitroacetal de la fórmula LXXXVIII se condensa in situ con una imina creada por una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehído tal como uno de los aldehídos aromáticos diferentemente sustituidos, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 75ºC. El acetal de la fórmula LXXXIX se convierte entonces en un nitroaldehído por adición de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico en agua, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 75ºC, lo que hace que tenga lugar la ciclación, dando el compuesto de la fórmula LXL. Preferiblemente, el nitroaldehído se disuelve en metanol a aproximadamente temperatura ambiente con una cantidad catalítica de ácido canforsulfónico y ortoformiato de trimetilo. Se añade entonces formiato de amonio, seguido por benzaldehído. Se añade ácido clorhídrico acuoso y se agita para dar la imina cíclica de la fórmula LXL.
La imina de la fórmula LXL se puede transformar en el compuesto de la fórmula LXLI por medio del uso de reactivos organometálicos. Por ejemplo, adición de bromuro de etil-litio, bromuro de etil-magnesio, cloruro de dietil-magnesio, de dietil-cinc, y de etil-cinc, cuprato de dietilo u otros reactivos de cuprato tales como los cupratos de orden superior en un disolvente tal como THF o éter, tolueno o dimetoxietano a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC. Alternativamente, en un procedimiento de dos etapas, se puede añadir bromuro de vinil-litio, bromuro de vinil-magnesio, cloruro de divinil-magnesio, de divinil-cinc, y de vinil-cinc, cuprato de divinilo u otros reactivos de cuprato tales como los cupratos de orden superior en un disolvente tal como THF o éter, tolueno o dimetoxietano a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC. Una vez que se ha completado la adición, el producto resultante se hidrogena a una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de paladio, platino sobre carbono o níquel Raney. Alternativamente, en otro procedimiento de dos etapas, se puede añadir un litio acetilénico en condiciones similares a las indicadas antes para el vinilo. Este procedimiento va seguido también por hidrogenación. Opcionalmente, se puede incluir un ácido Lewis en las anteriores adiciones a la imina. Los ácidos Lewis típicos incluyen eterato de trifluoruro de boro, cloruro de cinc y trimetil- o trietil-aluminio.
La amina resultante de la fórmula LXLI se puede reducir al compuesto de la fórmula LXXXVI-a (Esquema T) con un agente reductor adecuado. Los agentes capaces de reducir el compuesto LXLI incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema V
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de la fórmula LXXXVI-a por la secuencia de reacciones mostrada en el esquema V. La 1-nitrohex-4-ona (el compuesto de la fórmula LXLII) preparada antes, se puede hacer reaccionar para formar un hemiacetal de la fórmula LXLIII por medio de la reacción de fenilglicinol con cualquier configuración en un disolvente adecuado tal como benceno, tolueno, dicloroetano, metanol o etanol con separación opcional del agua por tamices moleculares o por medio del uso de un separador de agua Dean-Stark mientras se mantiene a reflujo. Los compuestos de la fórmula LXLIV se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry, que entonces los condensa para dar el acetal cíclico sustituido de la fórmula LXLV. El acetal cíclico de la fórmula LXLV se condensa in situ con una imina creada mediante una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehído tal como benzaldehído o uno de los aldehídos aromáticos diferentemente sustituidos, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 75ºC. En la mayoría de los casos el compuesto de la fórmula LXLIV no se aísla sino que se cicla directamente hasta el compuesto de la fórmula
LXLV.
La reducción del compuesto de la fórmula LXLV para formar el compuesto de la fórmula LXLVI se puede llevar a cabo de varios modos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o neutras en un disolvente inerte a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente temperatura ambiente. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gas a una presión de 6,9 a 6894 kPa, formiato de amonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio, trietilsilano, polihidroxisilano, y borohidruro de sodio y litio. Si la reacción requiere un ácido adecuado, se puede añadir entonces ácido acético o trifluoroacético y eterato de trifluoruro de boro o trimetil-aluminio. Adicionalmente, se pueden usar cloruro de hidrógeno, ácido tríflico o ácido sulfúrico. Los disolventes típicos incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, tolueno, dioxano y agua.
El compuesto de la fórmula LXLVI se puede desproteger por medio de hidrogenolisis. Típicamente, el grupo nitro se reduce también a la amina de la fórmula LXXXVI-a durante este procedimiento. Las condiciones generales incluyen la hidrogenación con una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio en metanol o etanol. Alternativamente, la hidrogenolisis se puede realizar con formiato de amonio o ciclohexeno a reflujo en metanol o etanol sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio. Si el grupo nitro tiene que ser separado antes de la hidrogenolisis, entonces las condiciones adecuadas de reacción incluyen las siguientes. La función nitro se puede reducir por agentes que incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6,9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema W
30
La 2-bromo-3-metoxi-5-nitropiridina (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) se convirtió en el derivado 2-aldehído de la fórmula LXLIX usando una secuencia de dos etapas. El compuesto de la fórmula LXLVII se trató con tri-n-butil-vinil-estaño usando una cantidad catalítica de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) en un disolvente no prótico (preferiblemente tolueno) desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 150ºC (preferiblemente 111ºC) durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas (preferiblemente 2 horas). Por cromatografía de la mezcla de reacción se obtiene el compuesto de vinilo de la fórmula LXLVIII. El compuesto de vinilo de la fórmula LXLVIII se trata con ozono a una temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 0ºC (preferiblemente -78ºC) en cloruro de metileno y después se sofoca con sulfuro de dimetilo para obtener el aldehído de la fórmula LXLIX. El aldehído de la fórmula LXLIX se protegió usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, reacción con etilenglicol en benceno en la presencia de una cantidad catalítica de ácido (preferiblemente ácido p-toluenosulfónico) para obtener el acetal de la fórmula C. El derivado de piridina de la fórmula C se hizo reaccionar con cloruro de bencilsulfonilo usando una base fuerte (preferiblemente t-butóxido de potasio) en un disolvente no prótico (preferiblemente una mezcla de THF y DMF) para obtener el derivado sulfona de la fórmula CI. El grupo metileno de la sulfona de la fórmula CI puede ser sometido a alquilación con bromoacetato de etilo en un disolvente prótico (preferiblemente etanol) usando una base fuerte (preferiblemente t-butóxido de potasio). Durante estas condiciones de reacción se elimina el ácido bencenosulfínico para formar el éster de la fórmula CII. El éster de la fórmula CII se hidrogena en un disolvente prótico (preferiblemente etanol) usando a catalizador metálico (preferiblemente paladio al 10% sobre carbono) a una presión de aproximadamente presión atmosférica a aproximadamente 344,8 kPa (preferiblemente 344,8 kPa). Durante esta reacción el grupo nitro se reduce a una amina, se reduce el doble enlace, y se realiza la ciclación a la amida de 6 miembros para dar la amida de la fórmula CIII. La alquilación de la amida de la fórmula CIII se realiza con yoduro de metilo usando una base fuerte (preferiblemente t-butóxido de potasio) en un disolvente no prótico (preferiblemente THF) para obtener la amida de la fórmula CIV. El aldehído en la amida de la fórmula CIV se descubre usando ácido (preferiblemente ácido p-toluenosulfónico) en un disolvente no prótico (preferiblemente acetona) para obtener el aldehído de la fórmula CV. Por aminación reductora usando la aminopiperidina T-NH_{2} como se ha descrito en el esquema A-1, se obtiene el producto de la fórmula I(m).
La preparación de otros compuestos de la fórmula I no específicamente descritos en la sección experimental anterior se puede realizar usando combinaciones de las reacciones descritas antes que serán evidentes para los expertos en la técnica.
En cada una de las reacciones expuestas o ilustradas antes, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Las presiones desde aproximadamente 0,5 atmósferas hasta aproximadamente 5 atmósferas son generalmente aceptables, y se prefiere como conveniente, la presión ambiente, esto es, aproximadamente 1 atmósfera.
Los compuestos de la fórmula I, y los intermedios mostrados en los anteriores esquemas de reacción se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a los mamíferos por cualquiera de las vías oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de perfusión), rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente en dosis que varían desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1500 mg al día, en dosis únicas o divididas (esto es, 1 a 4 dosis al día), aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto a ser tratado y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal al día. De todas formas, puede haber variaciones dependiendo de la especie animal a ser tratada y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de la formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en el que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación que están por debajo del límite inferior del intervalo mencionado antes, aunque en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas y tal administración se puede realizar en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas farmacéuticas, esto es, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos para chupar, pastillas para chupar, pastillas duras, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o agentes de carga sólidos, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención se presentan en dichas formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5,0% hasta aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina se pueden emplear junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo útiles para efectuar la compresión. Composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o colores, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención o en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol. Las soluciones acuosas deben ser convenientemente tamponadas (preferiblemente a pH superior a 8) si es necesario y el diluyente líquido, en primer lugar, se convierte en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan enfermedades inflamatorias de la piel y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios receptores en las células IM-9 empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos descritos aquí se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito por D. G. Payan et al., como se publica en The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Este método implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerida para reducir en un 50% la cantidad de ligandos radiomarcados de la sustancia P en sus sitios receptores en dichos tejidos aislados de vaca o células IM-9, con lo que se obtienen los valores característicos de IC_{50} para cada compuesto ensayado. Más específicamente, la inhibición de la unión de [^{3}H]SP a las células IM-9 humanas por los compuestos, se determina en una solución tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCl_{2} 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%, bacitracina (40 \mug/ml), leupeptina (4 \mug/ml), quimiostatina (2 \mug/ml) y fosforamidon (30 \mug/ml)). La reacción se inicia por la adición de células a la solución tampón de ensayo que contiene [^{3}H]SP 0,56 nM y diferentes concentraciones de compuestos (volumen total, 0,5 ml) y se deja incubar durante 120 minutos a 4ºC. La incubación se termina por filtración con filtros GF/B (preimpregnados con polietilenamina al 0,1% durante 3 horas). La unión no específica se define como la radiactividad remanente en presencia de SP 1 \muM. Los filtros se colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo líquido.
Se ensayaron todos los compuestos de los epígrafes de los ejemplos y al menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos presentó una afinidad de unión, medida como K_{1} de al menos 600 nM.
La actividad de los compuestos de esta invención frente al trastorno generalizado de ansiedad se puede determinar por la inhibición del ensayo de percusión inducida por GR73632 en monos gerbil. Más específicamente, se anestesian los gerbiles ligeramente con éter y se expone la superficie del cráneo. El GR73632 o el vehículo (PBS, 5 \mul) se administran directamente en los ventrículos laterales por medio de una aguja de calibre 25 insertada 4,5 mm por debajo del temporal (precedido por pretratamiento con un antagonista, 0,1-32,0 mg/kg, s.c. o p.o.). Después de la inyección, se colocan los gerbiles individualmente en un vaso de 1 litro y se hace seguimiento de la percusión repetitiva de la pata trasera. Algunos compuestos preparados en los siguientes ejemplos se ensayaron de acuerdo con estos métodos de ensayo. Como resultado, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen buena actividad antagonista de la sustancia P, particularmente buena actividad frente a los trastornos del CNS con disminución de los efectos secundarios.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (^{1}H NMR) y de resonancia magnética nuclear con ^{13}C se midieron en soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) en campo de tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho.
Procedimientos experimentales
Preparación 1 (referencia)
6-Hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Se disolvió p-aminofenol [0,5 g (4,58 mmol)] en 30 ml de cada uno, cloruro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo [0,49 ml (5,04 mmol)] a lo largo de 10 minutos y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se observó una gran cantidad de precipitado. Se filtraron los sólidos y se secaron para obtener 0,82 g (90%) de un sólido blanco. MS APCl m/e 200 (p+1).
Se combinaron 0,82 g (4,1 mmol) y 1,6 g (12,3 mmol) de cloruro de aluminio como una mezcla de sólidos. Se calentó entonces la mezcla en un baño de aceite a 210ºC durante 10 min o hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se sofocó después en mezcla de hielo/agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo que se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para dar 0,58 g (87%) de un sólido marrón claro. MS APCl m/e 164 (p+1).
\newpage
Preparación 2 (referencia)
6-Metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
Se preparó una solución de 0,58 g (3,56 mmol) de 6-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en 10 ml de acetona seguido por la adición de 1,46 g (10,58 mmol) de carbonato de potasio y 0,51 ml (5,36 mmol) de sulfato de dimetilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó en vacío. El residuo se sometió a reparto entre solución acuosa saturada de bicarbonato y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 96/4, para obtener 0,53 g (85%) del producto deseado como un sólido blanco. MS APCl m/e 178 (p+1).
Preparación 3 (referencia)
6-Metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se preparó una mezcla de 0,29 g (2,19 mmol) de cloruro de aluminio en 5 ml de cloruro de metileno bajo gas nitrógeno N_{2} y se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a 0ºC. Se trató la mezcla con 0,2 g (1,13 mmol) de 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona en 5 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a esta temperatura y después se enfrió a -5ºC. Se añadieron 0,28 ml (3,07 mmol) de \alpha,\alpha-diclorometil-metil-éter a lo largo de un periodo de 5 minutos y la mezcla de reacción verde se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con HCl 2 N y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanco sucio. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 7/3. Se obtuvieron 125 mg (54%) de un sólido de color blanco sucio. MS APCl m/e 206 (p+1).
Ejemplo de referencia 1
6-Metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo secado a la llama provisto de una trampa de Dean-Stark, condensador y atmósfera de nitrógeno se introdujeron: 68 mg (0,37 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 77 mg (0,37 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 15 ml de tolueno que contenía tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas y se hizo seguimiento de la presencia del intermedio imina por medio de análisis por espectrometría de masas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en aproximadamente 15 ml de dicloroetano y se trató con 102 mg (0,48 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y después se agitó durante 16 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se lavó entonces la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera y después se secó y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 95/5 que contiene 3 gotas de solución concentrada de NH_{4}OH. Se obtuvieron 100 mg de la base libre (75%) que se convirtieron en el producto arriba indicado, como el hidrocloruro de la siguiente forma. Por tratamiento de metanol con 3 equivalentes (53 \mul, 0,82 mmol) de cloruro de acetilo se obtuvo una solución metanólica de ácido clorhídrico (HCl), que se agitó durante 10 minutos. Se añadió la base libre en metanol y se agitó de nuevo la mezcla durante 10 minutos y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en la cantidad mínima de metanol y se trató con éter hasta que se formó un precipitado turbio. Después de reposo, se obtuvo la sal de di-HCl con un rendimiento global del 46% (75 mg). Punto de fusión 233-235ºC. MS APCl m/e 366 (p+1).
Preparación 4 (referencia)
1-Etil-6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se disolvieron 60 mg (0,293 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (preparación 3) en 5 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a 0ºC. Se trató la mezcla de reacción con 33 mg (0,293 mmol) de t-butóxido de potasio con lo que se volvió de color amarillo. Después de agitar durante 30 minutos, se trató la mezcla con 23 \mul (0,293 mmol) de yoduro de etilo y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente a la vez que se agitaba durante 16 horas (h). Se diluyó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 6/4 para obtener 34 mg (40%) de un sólido blanco. MS APCl m/e 234 (p+1).
Preparación 5 (referencia)
1-Metil-6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se disolvieron 30 mg (0,146 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 5 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a 0ºC. Se trató la mezcla de reacción con 16 mg (0,146 mmol) de t-butóxido de potasio con lo que se volvió de color amarillo. Después de agitar durante 30 minutos, se trató la mezcla con 14 \mul (0,146 mmol) de sulfato de dimetilo y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente a la vez que se agitaba durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 6/4 para obtener 16 mg (50%) de un sólido blanco. MS APCl m/e 220 (p+1).
Ejemplo de referencia 2
1-Etil-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml provisto de una trampa de Dean-Stark, condensador y casquete de nitrógeno se introdujeron 0,027 g (0,151 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 0,033 g (0,151 mmol) de 1-etil-6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (preparación 5) en 10 ml de tolueno conteniendo tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. Se dejó entonces que la solución se enfriara a temperatura ambiente y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en aproximadamente 25 ml de dicloroetano y se trató con 0,048 g (0,229 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se sometió entonces la reacción a reparto entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio antes de evaporar en vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 95 de CHCl_{3}, 4 de MeOH, 1 de NH_{4}OH. El aceite resultante se recogió en metanol que había sido previamente tratado con 17,5 \mul de cloruro de acetilo. Se evaporó la solución en vacío y la sal dihidrocloruro del producto deseado se obtuvo por recristalización en metanol-éter; 33 mg (47%). Punto de fusión 253-255ºC. MS APCl m/e 394 (p+1).
Preparación 6 (referencia)
6-Metoxi-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Una solución de 10 g (63 mmol) de 6-metoxiquinolina en 150 ml de acetona, se trató con 4,4 ml (70 mmol) de yoduro de metilo y se calentó a reflujo durante 4,5 horas seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto deseado se obtuvo por filtración de la solución. [14 g (74%)]. Este material se suspendió en 360 ml de agua y se enfrió a 5ºC. La mezcla se trató con 90 g (0,273 mol) de ferricianuro de potasio en porciones a lo largo de 1 hora. Esta mezcla se mantuvo a 5ºC durante 30 minutos y se trató después a lo largo de 30 minutos con una solución de 31 g (0,56 mol) de KOH en 65 ml de agua que había sido previamente enfriada en un baño de hielo. La mezcla se pone muy espesa. Se añadieron 250 ml de tolueno y se calentó a 40ºC en un baño de agua durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa de la misma forma dos veces más. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 8,2 g del producto deseado. Espectro de masas APCl m/e 190 (p+1).
Preparación 6A (referencia)
6-Metoxi-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Una solución de 50 g (314,1 mmol) de 6-metoxiquinolina en 650 ml de acetona se trató con 21,5 ml (345,5 mmol) de yoduro de metilo y se calentó a reflujo durante 6 horas seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto deseado se obtuvo por filtración de la solución. [81,4 g (91%)]. Este material (285,4 mmol) se suspendió en 2000 ml de agua y se enfrió a 5ºC. La mezcla se trató con 552,6 g (1,68 mol) de ferricianuro de potasio en porciones a lo largo de 1 hora. Esta mezcla se mantuvo a 5ºC durante 30 minutos y se trató después a lo largo de 30 minutos con una solución de 191,8 g (3,43 mol) de KOH en 400 ml de agua que había sido previamente enfriada en un baño de hielo. La mezcla se pone muy espesa. Se añadieron 250 ml de tolueno y se calentó a 45ºC en un baño de agua durante 45 minutos. Se trató la mezcla de reacción con 100 ml de una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa de la misma forma con acetato de etilo dos veces más. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 48,9 g del producto deseado (91%). Espectro de masas APCl m/e 190 (p+1).
Preparación 7 (referencia)
6-Metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona
Una suspensión de 7,0 g (42,0 mmol) de yoduro de potasio y 4,89 g (38,0 mmol) de cloruro de trimetilsulfoxonio en 30 ml de DMSO bajo nitrógeno, se trató en porciones con 1,69 g (42,0 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. La mezcla se agitó durante una hora y después se trató con 2,0 g (11,0 mmol) de 6-metoxi-1-metil-1H-quinolin-2-ona seguido por agitación durante 0,5 horas a temperatura ambiente y 4 días a 90ºC. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente antes de sofocarla en hielo seguido por extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a reparto entre acetonitrilo y pentano. La capa de acetonitrilo se concentró. El residuo se sometió a reparto entre hexano/acetato de etilo y solución de salmuera saturada al 50% 1:1. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 1,6 g de una mezcla del producto deseado y material de partida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 7/3 para obtener 972 mg (44%). Espectro de masas APCl m/e 204 (p+1).
Preparación 7A (referencia)
6-Metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona
Una suspensión de 3,35 g (15,1 mmol) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 10 ml de THF a 0ºC bajo nitrógeno, se trató en porciones con 5,8 ml (14,6 mmol) de n-hexillitio 2,5 M en heptano a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se trató con 1,0 g (5,02 mmol) de 6-metoxi-1-metil-1H-quinolin-2-ona seguido por calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de sofocarla con 35 ml de agua seguido por extracción con acetato de etilo. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener 1,1 g del producto deseado. Espectro de masas APCl m/e 204 (p+1).
Preparación 8 (referencia)
6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 972 mg (4,8 mmol) de 6-metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona, 40 ml de ácido trifluoroacético y 806 mg (5,7 mmol) de hexametilentetramina. Se agitó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se sofocó la mezcla de reacción en 200 ml de hielo y después se trató con carbonato de sodio sólido hasta que se alcanzó pH 9. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo tras lo cual se formaron cristales. Se obtuvieron cuatro tandas con un total de 373 mg. Las aguas madres se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para obtener otros 98 mg (rendimiento total 42%) de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa. Espectro de masas APCl m/e 232 (p+1).
Preparación 8A (referencia)
6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 935 mg (4,6 mmol) de 6-metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona y 40 ml de cloruro de metileno. Se enfrió la solución a 0ºC y se añadieron 46,1 ml (46,1 mmol) de tetracloruro de titanio 1,0 M. Se añadió diclorometil-metil-éter (2,09 ml, 23,05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se sofocó en 100 ml de hielo/HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con solución saturada de bicarbonato y después salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo tras lo cual se formaron cristales. Se obtuvieron cuatro tandas que dieron un total de 902 mg. Espectro de masas APCl m/e 232 (p+1).
Preparación 8B (referencia)
Separación de los enantiómeros de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo secado a la llama bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 7,5 g (32,5 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1,1a,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído y 150 ml de metanol. Se trató la solución con una cantidad catalítica de ácido toluenosulfónico y 4,26 ml (38,9 mmol) de ortoformiato de trimetilo. Se agitó la reacción durante 1,5 horas y se trató después con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio sólido. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo que había sido pasado a través de un lecho de alúmina neutra o básica y se filtró para aclarar la solución. Se concentró el filtrado en vacío para dar 8,0 g. Se separó el acetal por cromatografía HPLC quiral sobre una columna Chiralpak AS, 10 cm x 50 cm eluyendo con heptano:etanol 60:40 a un caudal de 200 ml/min. El isómero deseado (4,13 g) tuvo un tiempo de retención de 4,5 min y se estimó que era 100% ee. Este material se recogió en 100 ml de cloroformo y 5 gotas de HCl 1 N. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y después se secó sobre sulfato de sodio. Se separó el disolvente en vacío para obtener 3,6 g del aldehído como un único enantiómero.
Ejemplo de referencia 3
6-Metoxi-3-metil-5-[(-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los anteriores ejemplos de referencia 1 y 2: 331 mg (1,88 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 443 mg (1,92 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído se reunieron en 100 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 4 horas sobre un aparato Dean-Stark. La solución de imina cruda (MS APCl m/e = 390 p+1) se evaporó en vacío y se redisolvió en 100 ml de dicloroetano. Se trató la solución con 528 mg (2,49 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El producto disuelto en dicloroetano (MS, APCl m/e 392 (p+1) se trató con 392 \mul (2,8 mmol) de trietilamina y 541 mg (2,48 mmol) de carbonato de t-boc y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. Después de evaporación, el residuo crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (CH3OH)/hidróxido de amonio (NH_{4}OH) 98/2/1 para obtener 780 mg del producto deseado con protección del nitrógeno N-1 con el grupo de terc-butoxicarbonilo (t-BOC) con 84% de rendimiento (MS, APCl m/e 492 (p+1). La separación de los diastereoisómeros se completó en una columna Chiralpak AD eluyendo con hex/PA 8/2. Los tiempos de retención fueron 7,0 minutos y 10,8 minutos respectivamente. La separación del grupo protector t-BOC se consiguió por exposición de cada sustrato a diez equivalentes molares de ácido trifluoroacético en dicloroetano a 65ºC durante 5 horas seguido por lavado con solución saturada de carbonato y salmuera. Por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol 95:5 que contiene hidróxido de amonio se obtuvieron los anteriores productos del epígrafe con rendimientos del 62 y 86%. (MS, APCl m/e 392 (p+1).
Ejemplo de referencia 3A
6-Metoxi-3-metil-5-[(-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 331 mg (1,88 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 443 mg (1,92 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído enantioméricamente puro se reunieron en 100 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 4 horas sobre un aparato Dean-Stark. La solución de imina cruda (MS APCl m/e = 390 p+1) se evaporó en vacío y se redisolvió en 100 ml de dicloroetano. La solución se trató con 528 mg (2,49 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. Por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol 95:5 que contiene hidróxido de amonio se obtuvo el anterior producto del epígrafe (550 mg) con un rendimiento del 75%. (MS, APCl m/e 392 (p+1).
Ejemplo 1 6-Metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,8]-naftiridin-2-ona
Etapa 1
3-Metoxi-6-nitro-2-vinil-piridina
A una solución de 1,0 g (4,3 mmol) de 2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) en 25 ml de tolueno, se añadieron 1,9 ml (6,4 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño y una cantidad catalítica de cloruro de bis(trifenilfosfina-paladio(II), y la reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo como eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 0,63 g de 3-metoxi-6-nitro-2-vinil-piridina como un aceite. TLC: Rf = 0,5 (hexano/acetato de etilo 5:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,0 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 181,1 (p + 1).
Etapa 2
3-Metoxi-6-nitro-piridin-2-carbaldehído
Una solución de 0,63 g (3,5 mmol) de 3-metoxi-6-nitro-2-vinil-piridina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de metanol se enfrió a -70ºC. Se burbujeó ozono dentro de la solución hasta que persistió un color azul. Se agitó la mezcla durante 60 minutos a -70ºC y después se sofocó con exceso de sulfuro de dimetilo. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y agua. El pH de la solución se ajustó a 2,0 con HCl 1 N y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se ajustó después el pH de la solución a 8,0 con NaOH 1 N. Se extrajo la mezcla con exceso de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar 0,6 g de 3-metoxi-6-nitro-piridin-2-carbaldehído como un sólido ocre. TLC: Rf = 0,2 (acetato de etilo/hexano 1:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,1 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 4,15 (s, 3H).
Etapa 3
2-[1,3]Dioxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina
Una mezcla de 0,55 g (0,3 mmol) de 3-metoxi-6-nitro-piridin-2-carbaldehído, 0,8 ml (15 mmol) de etilenglicol, y 10 mg (cantidad catalítica) de ácido p-toluenosulfónico, se mantuvo a reflujo en 50 ml de tolueno usando una trampa de Dean-Stark para eliminar el agua. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0,6 g de 2-[1,3]dioxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina como un aceite. TLC: Rf = 0,9 (cloroformo/acetato de etilo 1:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,0 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 227,2 (p + 1).
Etapa 4
3-Bencenosulfonilmetil-6-[1,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-piridina
Una mezcla de 0,6 g (2,6 mmol) de 2-[1,3]dioxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina, 0,55 g (2,9 mmol) de clorometilfenilsulfona y 2,9 ml (2,9 mmol) de t-butóxido de potasio (solución 1 M en THF) en 5 ml de DMF se reunieron a 5ºC y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se sofocó con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0,28 g de 3-bencenosulfonilmetil-6-[1,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-piridina como un aceite. TLC: Rf = 0,4 (cloroformo/ acetato de etilo 1:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,7 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 381,0 (p + 1).
Etapa 5
Éster etílico del ácido 3-(6-[1,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-piridin-3-il)-acrílico
Una mezcla de 0,28 g (2,6 mmol) de 3-bencenosulfonilmetil-6-[1,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-piridina y 0,8 ml (0,73 mmol) de bromoacetato de etilo se disolvió en 10 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0,5 ml de t-butóxido de potasio (1 M en alcohol t-butílico) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se añadió a 5 ml de agua. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar aproximadamente 0,3 g de un aceite. Espectro de masas: m/e = 325,1 (p + 1). Este material se usó directamente en la etapa 6.
Etapa 6
7-[1,3]Dioxolan-2-il-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
El aceite aislado en la etapa 5 se disolvió en 30 ml de etanol y se hidrogenó durante 90 minutos a 344,8 kPa usando Pd al 10%/C como catalizador. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el intermedio éster etílico del ácido 3-(2-amino-6-[1,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-piridin-3-il)-propiónico como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 297,1 (p + 1). Este material se disolvió en 10 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se evaporó para dar 0,1 g de 7-[1,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 251 (p + 1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,10 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H). Este material se usó sin purificación adicional en la etapa 7.
Etapa 7
3-Metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,8]naftiridin-2-carbaldehído
A una solución de 0,1 g (0,4 mmol) de 7-[1,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-3,4-dihidro-1H[1,8]naftiridin-2-ona en 1 ml de DMF enfriada a 5ºC se añadieron 0,5 ml (0,5 mmol) de t-butóxido de potasio (solución 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se añadieron 0,06 ml (1 mmol) de yoduro de metilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el intermedio 7-[1,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 205,1 (p + 1). Este material se disolvió en 5 ml de acetona que contenía 0,1 g de ácido para-toluenosulfónico y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con NaHCO_{3} saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 3:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 12 mg de 3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carbaldehído como un aceite. Espectro de masas: m/e = 221,1 (p + 1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,90 (m, 2H).
Etapa 8
6-Metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
El 3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carbaldehído preparado en la etapa 7 (12 mg; 0,05 mmol) se disolvió en 3 ml de dicloroetano. A esto se añadieron 25 mg (0,1 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0,014 ml (0,1 mmol) de trietilamina, y se agitó la mezcla durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 32 mg (0,15 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7,0 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH = 7 se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar 7 mg de un sólido amorfo amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,2-7,4 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d, d 2H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,0 (s, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 1H). Espectro de masas: m/e = 381,1 (p + 1). TLC: Rf = 0,4; (cloroformo/metanol 5:1).
Ejemplo 2 6-Metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Etapa 1
6-Metoxi-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Una solución de 2,2 g (8,7 mmol) de éster etílico del ácido 3-(6-metoxi-3-nitro-piridin-2-il)-acrílico (M.Makosza, A. Triula Synthesis, 1987, 1142-1144) en 50 ml de etanol que contenía una cantidad catalítica de Pd al 10%/C, se hidrogenó a 344,8 kPa durante 2 horas. Se filtró la reacción y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio crudo éster etílico del ácido 3-(3-amino-6-metoxipiridin-2-il)-propiónico. Este material se disolvió en 5 ml de ácido acético y se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 25 ml de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La solución de acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un residuo sólido de color marrón. Este material se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 1,2 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. TLC: Rf = 0,55 (acetato de etilo:hexano 5:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,6 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 179,2 (p + 1).
Etapa 2
6-Metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Una solución de 1,2 g (6,7 mmol) de 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona en 15 ml de DMF se enfrió a 5ºC y a esta solución se añadieron lentamente 6,7 ml (6,7 mmol) de t-butóxido de potasio (solución 1 M en THF). Se agitó la mezcla durante 10 minutos seguido por la adición de 0,46 ml (7,4 mmol) de yoduro de metilo. Una vez que se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 5ºC. Se vertió la mezcla de reacción sobre NaCl saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0,83 g de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. TLC Rf = 0,6 (acetato de etilo/cloroformo 1:10). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 193,2 (p + 1).
Etapa 3
7-Bromo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Se añadieron 8 ml de agua a una solución de 0,6 g (3,1 mmol) de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona en 8 ml de ácido acético. A esta mezcla se añadieron 0,32 ml (6,2 mmol) de bromo. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre 50 ml de agua. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0,69 g de 7-bromo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. TLC Rf = 0,8 (acetato de etilo/cloroformo 10:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,42 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 271,2, 273,2 (p + 1,3).
Etapa 4
6-Metoxi-1-metil-7-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Una mezcla de 690 mg (2,5 mmol) de 7-bromo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H[1,5]naftiridin-2-ona, 0,8 ml (2,7 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño y 100 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina-paladio (II) en 20 ml de dioxano se calentó bajo nitrógeno a 100ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua varias veces. A esta solución de acetato de etilo se añadió 1 ml de KF saturado, y se filtró la mezcla. El filtrado se secó y se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre sílice usando acetato de etilo/hexano 1:5 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para obtener 200 mg de 6-metoxi-1-metil-7-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,28 (s, 1H), 6,90 (d, d 1H), 5,75 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 219,3 (p + 1).
\newpage
Etapa 5
2-Metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído
Una solución de 1,1 g (5,0 mmol) de 6-metoxi-1-metil-7-vinil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona en 50 ml de cloruro de metileno y 10 ml de metanol se enfrió a 70ºC. Se burbujeó ozono (por medio de un generador de ozono) dentro de la solución hasta que se obtuvo un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -70ºC durante 30 minutos y se sofocó con 4,0 ml de sulfuro de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Este residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 10:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 0,52 g de 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído. TLC Rf = 0,4 (acetato de etilo:hexano 1:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,18 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 221,1, (p + 1).
Etapa 6
6-Metoxi-1-metil-7-[(2(S)fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
El 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído preparado en la etapa 5 (0,35g; 1,4 mmol) se disolvió en 20 ml de dicloroetano. Se añadieron a esto, 250 mg (1,1 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0,4 ml (2,8 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 0,7 g (3,3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 8,5 con Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. Se añadieron 20 ml de agua adicionales a la capa orgánica. El pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7,5 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH =7,5 se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron para dar 300 mg de 6-metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,2-7,4 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60,3,38 (d, d 2H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,0 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Espectro de masas: m/e = 381,1 (p + 1). TLC: Rf = 0,5; (cloroformo/metanol 5:1).
Ejemplo 3 6-Metoxi-1-metil-7-[(6(S)-metil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al anterior ejemplo 2: partiendo de 6(S)-metil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina (esquema J) y 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 2, etapa 5) y usando el procedimiento anterior de acoplamiento (ejemplo 2, etapa 6) se obtuvo la 6-metoxi-1-metil-7-[(6(S)-metil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,2 -7,4 (m, 5H), 7,0 (s, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,60,3,42 (d, d 2H) 3,45 (m, 1 H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,1 (d, 3H). Espectro de masas: m/e = 395,2 (p + 1). TLC: Rf = 0,55; (cloroformo/metanol 5:1). [47595-203, 276].
Ejemplo 4 7-[(6(S)-Etil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-6-metoxi1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al anterior ejemplo 2: partiendo de cis-2-fenil-3-amino-trans-6-etil-piperidina (esquema J) y 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 2, etapa 5) y usando el anterior procedimiento de acoplamiento (ejemplo 2, etapa 6) se obtuvo la 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. Usando una CHIRALPAK AD (10 X 50 cm) y una fase móvil de heptano/etanol 95:5 que contenía 0,025% de dietilamina (caudal = 275 ml/min) se aisló la 7-[(6(S)-etil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 13,545 min) como un enantiómero puro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82, 2,42 (d,d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,9 (t, 3H). Espectro de masas: m/e = 409,2 (p + 1). Se aisló también el correspondiente enantiómero 7-[(6(R)-etil-2(R)-fenil-piperidin-3(R)-ilamino)metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 14,539 min). El NMR y el espectro de masas fueron idénticos a los espectros anteriores.
Ejemplo 5 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al anterior ejemplo 2: partiendo de cis-2-fenil-3-amino-trans-6-(n-propil)-piperidina (esquema J) y 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 2, etapa 5) y usando el procedimiento anterior de acoplamiento (ejemplo 2, etapa 6) se obtuvo la 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona. Usando una CHIRALPAK AD (10 X 50 cm) y una fase móvil de heptano/etanol 95:5 que contenía 0,025% de dietilamina (caudal = 275 ml/min) se aisló la 6-metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-6(S)-propil-piperidin-3(S)-ilamino)- metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 11,479 min) como un enantiómero puro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80, 3,62 (d, d, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 0,9 (t, 3H). Espectro de masas: m/e = 423,2 (p + 1). Se aisló también el correspondiente enantiómero 6-metoxi-1-metil-7-[(2(R)-fenil-6(R)-propil-piperidin-3(R)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 11,592 min). El NMR y el espectro de masas fueron idénticos a los espectros anteriores.
Ejemplo 6 7-[((2S,3S,6S)-6-Isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos de referencia 3 y 3A: se preparó por la reacción de 6-isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamina con 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8tetrahidro-[1,5]naftiridina-3-carbaldehído. Espectro de masas calculado para C_{25}H_{34}N_{4}O_{2} (M+1) 423; encontrado 423.

Claims (27)

1. Un compuesto de la fórmula
31
en la que Q es C=S o C=O;
A es CH, CH_{2}, C-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(CF_{3}) o CH(CF_{3}), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo (C_{1}-C_{6}) o C(CF_{3});
B está ausente o es metileno o etileno;
Y es N y Z es CH, o Y es CH y Z es N;
G es NH(CH_{2})_{q}, S(CH_{2})_{q} o O(CH_{2})_{q}, donde q es cero o uno;
con la condición de que cuando q es cero, G es NH, S o O;
W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} o dos sustituyentes R^{7} y R^{6}, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
p es cero, uno o dos;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido donde uno de los grupos CH_{2} de dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o grupo carbonilo y donde dicho alquilo (C_{1}-C_{8}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, NR^{9}R^{10}, y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
y donde los anillos heterocíclicos de R^{3} y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R^{3} se seleccionan, independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8 a 12 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR^{9}R^{10} o CONR^{9}R^{10} deben contener al menos un átomo de nitrógeno;
y donde los anillos heterocíclicos de R^{3} y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R^{3} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, (CH_{2})_{m}OR^{9}, donde m es cero, uno o dos, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF_{3}, metoxi y fenilo;
y donde los grupos fenilo de R^{3} y los sustituyentes fenilo en los grupos alquilo de R^{3} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, CF_{3}, (CH_{2})_{m}NR^{9}R^{10}, donde m es cero, uno o dos, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10},CONR^{9}R^{10}, CO_{2}NR^{9}R^{10}, COR^{9}, CO_{2}R^{9}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ciano;
o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R^{2} y R^{3}, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R^{1} y R^{2}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R^{1} y R^{2} o por R^{2} y R^{3}, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR^{9}R^{10}, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
o R^{12} y R^{13}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R^{12} y R^{13}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R^{12} y R^{13}, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre NR^{9}R^{10}, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO_{2}-, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
con la condición de que no más de uno de R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{3}, y R^{12} y R^{13} pueden formar un anillo;
R^{4} se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
cada R^{9} y cada R^{10} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y CF_{3};
o R^{9} y R^{10} cuando R^{3} es NR^{9}R^{10} o CONR^{9}R^{10}, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
y donde los grupos fenilo en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y el resto fenilo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}) en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, donde dicho anillo heterocíclico se selecciona entre los siguientes: pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo y tienilo y los grupos de las fórmulas
32
en las que B^{2} y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B^{2} y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; q es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o espiroalquilo (C_{1}-C_{6}); y o bien un par cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede formar un puente por medio de una unión de uno o dos átomos de carbono o bien un par cualquiera de los átomos de carbono adyacentes de dichos (CH_{2})_{q} y (CH_{2})_{q+1} puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{5}) condensado.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es un grupo carbonilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que B es etileno, A es CH y G es NHCH_{2}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que B es etileno, A es CH y G es SCH_{2}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que B está ausente, G es NH y A es CH_{2}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que W es etileno.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es fenilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es fenilo y R^{8} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que p es uno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}).
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es 2-, 3- o 4-piridilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{12} se seleccionan, independientemente, entre metilo y etilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es CH y Z es nitrógeno.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es nitrógeno y Z es CH.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es C=S.
17. Un compuesto que se selecciona de los isómeros y mezclas de isómeros de los siguientes compuestos, en el que dichos isómeros y mezclas de isómeros tienen la configuración estereoquímica representada en la fórmula estructural I:
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
6-metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H- [1,5]naftiridin-2-ona;
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
7-[((2S,3S,6S)-6-isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona.
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
19. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como los trastornos depresivos mayores graves; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta.
20. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidos a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo las disquinesias paroxísticas familiares, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a las anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de aerosoles, nicotina, opiodes, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación y delirio por abstinencia; comportamientos adictivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrovasculares debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral.
21. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito y eritema solar; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; enfermedades oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas.
22. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas.
23. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos gastrointestinales (GI), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto GI tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las vísceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis.
24. El uso de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de la conducta alimentaria, tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto de la fórmula
33
en la que Q es C=S o C=O;
Y es N y Z es CH, o Y es CH y Z es N;
W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{7} o dos sustituyentes R^{7} y R^{6}, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente;
o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente;
R^{5} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, halo, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-arilo, -SO_{2}-arilo, CF_{3}, fenilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}), piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR^{9}R^{10}, NR^{9}COR^{10}, NR^{9}CO_{2}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, COR^{9} y CO_{2}R^{9};
cada R^{9} y cada R^{10} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y CF_{3};
y donde los grupos fenilo en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y el resto fenilo de fenil-alquilo (C_{1}-C_{2}) en la definición de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y
R^{14} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o CF_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, seleccionado del grupo que consiste en:
3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carbaldehído;
2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-3-carbaldehído;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
ES01919702T 2000-04-10 2001-04-06 Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p. Expired - Lifetime ES2244599T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19592200P 2000-04-10 2000-04-10
US195922P 2000-04-10
US21292200P 2000-06-20 2000-06-20
US212922P 2000-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2244599T3 true ES2244599T3 (es) 2005-12-16

Family

ID=26891472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01919702T Expired - Lifetime ES2244599T3 (es) 2000-04-10 2001-04-06 Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p.

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1272484B1 (es)
JP (1) JP4001486B2 (es)
KR (1) KR20020087134A (es)
CN (1) CN1432011A (es)
AP (1) AP2002002647A0 (es)
AR (2) AR033976A1 (es)
AT (1) ATE299875T1 (es)
AU (1) AU2001246761A1 (es)
BG (1) BG107135A (es)
BR (1) BR0109936A (es)
CA (1) CA2405089A1 (es)
CZ (1) CZ20023213A3 (es)
DE (1) DE60112064T2 (es)
EA (1) EA005409B1 (es)
EE (1) EE200200588A (es)
ES (1) ES2244599T3 (es)
HR (1) HRP20020808A2 (es)
HU (1) HUP0300413A2 (es)
IL (1) IL152209A0 (es)
IS (1) IS6561A (es)
MA (1) MA26891A1 (es)
MX (1) MXPA02010029A (es)
NO (1) NO20024874L (es)
NZ (1) NZ521346A (es)
OA (1) OA12245A (es)
PA (1) PA8515101A1 (es)
PE (1) PE20011311A1 (es)
PL (1) PL358623A1 (es)
SK (1) SK13942002A3 (es)
UY (1) UY26662A1 (es)
WO (1) WO2001077100A2 (es)
YU (1) YU73902A (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109871D0 (en) * 2001-04-20 2001-06-13 Glaxo Group Ltd Metering method for particulate material
EP1457487A4 (en) * 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US20040006135A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1531824A4 (en) 2002-06-25 2005-09-21 Wyeth Corp CYCLOTHIOCARBAMATIVE DERIVATIVES AS PR MODULATORS AND THEIR USE IN TREATING SKIN DISORDERS
CN1662206A (zh) 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 硫代－2－羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途
JP2006503858A (ja) * 2002-10-04 2006-02-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｎｋ−１受容体拮抗薬としてのアザ二環式アミン誘導体
AU2003286604A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-13 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7022605B2 (en) * 2002-11-12 2006-04-04 Micron Technology, Inc. Atomic layer deposition methods
JP2006505606A (ja) * 2002-11-12 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 置換ベンジリデンアミンのシス−トランス混合物を純粋なシス異性体に転換する方法
AU2003902882A0 (en) * 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
BRPI0514509A (pt) * 2004-08-20 2008-06-10 Targacept Inc uso de composto n-aril diazaespiracìclicos no tratamento de dependência
WO2006135783A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for modulating angiogenesis
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20070135380A1 (en) 2005-08-12 2007-06-14 Radiorx, Inc. O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8471041B2 (en) 2010-02-09 2013-06-25 Alliant Techsystems Inc. Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
EA022046B1 (ru) * 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
US8664247B2 (en) 2011-08-26 2014-03-04 Radiorx, Inc. Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2763667B1 (en) 2011-10-07 2022-10-26 EpicentRx, Inc. Organonitro thioether compounds and medical uses thereof
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2506077C1 (ru) * 2013-01-25 2014-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
WO2016105448A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Darryl Rideout Imidazoline receptor type 1 ligands for use as therapeutics
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
ES2880482T3 (es) 2016-01-11 2021-11-24 Epicentrx Inc Composiciones y métodos para la administración intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-il)etanona
RU2643091C2 (ru) * 2016-04-08 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний
AU2017342436C1 (en) 2016-10-14 2022-11-03 Epicentrx, Inc. Sulfoxyalkyl organonitro and related compounds and pharmaceutical compositions for use in medicine
MX2020000265A (es) 2017-07-07 2020-07-22 Epicentrx Inc Composiciones para la administración parenteral de agentes terapéuticos.
WO2019164593A2 (en) 2018-01-08 2019-08-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing rrx-001 combination therapy for radioprotection
US20230257348A1 (en) * 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539584A (en) * 1967-11-14 1970-11-10 Colgate Palmolive Co 5-substituted-2,1-benzisothiazolines
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO1992006079A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
TW202432B (es) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TWI220143B (en) * 1998-05-13 2004-08-11 Solvay Pharm Gmbh Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products
SE9901901D0 (sv) * 1999-05-26 1999-05-26 Astra Ab Compounds
WO2000073312A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Astrazeneca Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001077100A3 (en) 2002-03-07
PE20011311A1 (es) 2001-12-25
JP4001486B2 (ja) 2007-10-31
PL358623A1 (en) 2004-08-09
OA12245A (en) 2003-11-10
EP1272484A2 (en) 2003-01-08
NO20024874D0 (no) 2002-10-09
AR040346A2 (es) 2005-03-30
EA200200963A1 (ru) 2003-02-27
EE200200588A (et) 2004-04-15
CZ20023213A3 (cs) 2003-12-17
AP2002002647A0 (en) 2002-12-31
NZ521346A (en) 2004-07-30
CN1432011A (zh) 2003-07-23
YU73902A (sh) 2005-09-19
WO2001077100A2 (en) 2001-10-18
JP2004501072A (ja) 2004-01-15
SK13942002A3 (sk) 2004-03-02
EA005409B1 (ru) 2005-02-24
DE60112064T2 (de) 2006-06-01
DE60112064D1 (de) 2005-08-25
BG107135A (bg) 2003-06-30
KR20020087134A (ko) 2002-11-21
CA2405089A1 (en) 2001-10-18
NO20024874L (no) 2002-11-18
BR0109936A (pt) 2003-05-06
ATE299875T1 (de) 2005-08-15
AR033976A1 (es) 2004-01-21
EP1272484B1 (en) 2005-07-20
PA8515101A1 (es) 2002-08-26
MXPA02010029A (es) 2003-02-12
UY26662A1 (es) 2001-11-30
IS6561A (is) 2002-09-20
AU2001246761A1 (en) 2001-10-23
HRP20020808A2 (en) 2004-12-31
HUP0300413A2 (hu) 2003-06-28
IL152209A0 (en) 2003-05-29
MA26891A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2244599T3 (es) Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p.
AU735600B2 (en) Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US6458830B1 (en) Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents
EP0929554B1 (en) Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
US6136824A (en) 1-piperidinyl-propan-2-derivatives and their use as therapeutic agents
AU8122098A (en) Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
SA98190402B1 (ar) تركيب متعدد الشكل البللوري لمضاد مستقبل التاكيكين
US6225320B1 (en) Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US8293927B2 (en) Efficient synthesis of morphine and codeine
US6489343B2 (en) Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents
US7119207B2 (en) Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
EP0880528B1 (en) Spiro-ketal derivatives and their use as therapeutic agents
WO1998001450A1 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
EP1161419A1 (en) Spirocyclic ketones and their use as tachykinin antagonists
RU2136675C1 (ru) Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
UA57089C2 (uk) Поліморфна форма 2-(r)-(1(r)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(s)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1h,4h-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну як антагоніст рецептора тахікініну