BG107135A - Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения - Google Patents

Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения Download PDF

Info

Publication number
BG107135A
BG107135A BG107135A BG10713502A BG107135A BG 107135 A BG107135 A BG 107135A BG 107135 A BG107135 A BG 107135A BG 10713502 A BG10713502 A BG 10713502A BG 107135 A BG107135 A BG 107135A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
phenyl
methoxy
piperidin
ylamino
Prior art date
Application number
BG107135A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric ARNOLD
Thomas CHAPPIE
Jianhua Huang
John HUMPHREY
Arthur Nagel
Brian O'neill
Susan Sobolov-Jaynes
Lawrence VINCENT
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107135A publication Critical patent/BG107135A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до някои бензоамидпиперидинсъдържащи съединения и сродни на тях съединения,които проявяват активност като антагонисти на рецептора на NK-1, например антагонисти на рецептора на субстанция Р. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им при лечение и профилактика на заболявания на централната нервна система, възпалителни, сърдечносъдови, очни и стомашно-чревни болести, болести, предизвикани от Helicobacter pylori, болестина имунната система, незадържане на урина, болки,мигрена, повръщане, ангиогенеза и други заболявания.

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до някои бензоамидпиперидин съдържащи съединения и сродни на тях съединения, които показват активност като антагонисти на рецептора на NK-1, (например антагонисти на рецептора на субстанция Р), до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им при лечение и превенция на болести на централната нервна система, възпалителни болести, сърдечно-съдови болести, очни болести, стомашно-чревни болести, болести, предизвикани от helicobacter pylori, болести на имунната система, незадържане на урина, болка, мигрена, повръщане, ангиогенеза и други болести.
Предшестващо състояние на техниката
Субстанция Р е срещащ се в природата ундекапептид, принадлежащ към фамилията тахикининови пептиди, като последните са наречени така, поради бързото им стимулиращо действие върху гладкомускулна тъкан. По-специално субстанция Р е фармацевтично активен невропептид, който се произвежда в бозайници (като първоначално е бил изолиран от черво) и притежава характеристична аминокиселинна последователност, показана от D. F. Veber et al. в Патент на САЩ 4,680,283. Широкото включване на субстанция Р и други тахикинини в патофизиологията на редица болести е обширно обсъждано в тази област на техниката.
Международна патентна заявка WO 97/03066, публикувана на 30 януари 1997, и Американска патентна заявка 08/98004, подадена на 9 май 1996, се отнасят до заместени бензолактамни и циклични тиоамидни съединения, които показват активност като антагонисти на рецептора на субстанция Р. Други антагонисти на рецептора на субстанция Р, съдържащи кондензирана бициклена група, са цитирани в: Американска патентна заявка 09/011,271, подадена на 10 юни 1996; Американска патента заявка 60/132,858, подадена на 6 май 1999; Американска патентна заявка 09/402,630, подадена на 26 октомври 1998; и Международна патентна заявка WO 99/13663, публикувана на 23 юни 1994.
Горните патентни заявки са включени тук в цялост за позоваване.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула
където Q е C=NH, С=СН2, C=S, С=О, SO или SO2;
А е СН, СН2, С(С1-С6)алкил, СН(С1-С6)алкил, C(CF3) или CH(CF3), при условие, че когато В присъства, А трябва да бъде или СН, С(СгС6)алкил или C(CF3);
В липсва или е метилен или етилен;
Y и Z са поотделно N или СН, при условие, че Y и Z не могат едновременно да бъдат N;
G e NH(CH2)q, S(CH2)q или O(CH2)q, където q е нула или единица;
при условие, че когато q е нула, G е NH2, SH или ОН;
W е свързваща едновъглеродна група (т.е. метален) или наситена или ненаситена дву- или тривъглеродна свързваща група, като всяка от горните W-групи може евентуално да бъде заместена с един заместител R или с два заместителя R и R , или W е свързваща едновъглеродна група, която заедно с 2-, 3-, 4- или 5въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6-членен спиропръстен;
или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, която заедно с отделна 1-, 2- или 3-въглеродна верига образува съответно кондензиран 3-, 4- или 5-членен пръстен;
или W е наситена свързваща група с двувъглеродна верига, където единият или двата въглерода във веригата заедно с отделна 2-, 3-, 4- или 5-въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6членен спиро-пръстен;
р е нула, едно или две;
R3 е избран от водород, COR9, CO2R9, евентуално заместен фенил, евентуално заместени хетероциклени пръстени и евентуално заместен (СгС8)алкил, където една от СН2-групите на споменатия (СрС8)алкил може евентуално да бъде заместена със сяра, кислород или карбонилна група и където споменатият (СгС8)алкил може евентуално да бъде заместен с един до три заместителя, за предпочитане с нула заместители или един заместител, независимо избран от хидрокси, оксо, фенил-(СгСз)алкокси, фенил, циано, хало, евентуално заместени хетероциклени пръстени, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10 и (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
и където хетероциклените пръстени на R3 и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R са избрани независимо от 3 до 7-членни наситени или ненаситени моноциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, и 8 до 12членни наситени или ненаситени бициклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, където споменатите хетероатоми са избрани независимо от кислород, азот и сяра, при условие, че в моноциклените или бициклените хетероциклени пръстени не може да има два съседни пръстенни кислородни атома или два съседни пръстенни серни атома, и при условие, че хетероциклените пръстени, образувани от NR9R10 или CONR9R10, трябва да съдържат най-малко един азотен атом;
и където хетероциклените пръстени на R3 и заместителите на з хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или два заместителя, независимо избрани от оксо, хидрокси, тиоксо, хало, циано, фенил, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, където m е нула, едно или две, и (Сг С6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от хало, CF3, метокси и фенил;
з и където фениловите групи на R и фениловите заместители в алкиловите групи на R3 могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хало, циано, нитро, CF3, (CH2)mNR9R10, където m е нула, едно или две, NR9COR10,
NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (СгС6)алкил, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (Сх-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
2 11 12 13 всеки otR,R,R,R и R е избран независимо от водород и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (Q-Q)алкокси и циано;
2 или R и R заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, или R и R , заедно с въглерода и азота, към които са прикачени, образуват съответно 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома; или R1 и R2, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R или от R и R могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от хало, оксо, NR9R10, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С]-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
или R12 и R13, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома, или R12 и R13, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен наситен или ненаситен карбоциклен пръстен и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R , могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от NR9R10, хало, фенил-S-, фенил-SO-, фенил-SC^-, оксо, (СрСб^лкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СрСб^лкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома:
2 2 3 при условие, че не повече от една от двойките R и R , R и R , и R12 и R13 може да образува пръстен;
R4 е избран от фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, и пиримидил, където R4 може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула или с един заместител, избран независимо от хало, (Сх-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (Сх-Сб)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
R5 и R8 са избрани независимо от водород, -8О(С1-С6)алкил, -8О2-(СгС6)алкил, -SO-арил, -SO2-apim, CF3, хало, фенил, фенил(СгС2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СгСб)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси, фенил-(Сх-С3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
A 7
R и R са избрани независимо от -8О(С1-С6)алкил, -SO2(СгС6)алкил, -SO-арил, -SO2-apmi, CF3, хало, фенил, фенил-(СгС2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (СгСб)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане е нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, заместен е един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СГС6)алкокси, фенил-(С!-С3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
всеки R9 и всеки R10 е избран независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси(С!-С6)алкил, фенил и CF3;
или R9 и R10, когато R3 е NR9R10 или CONR9R10, могат да образуват заедно с азота, към който са прикачени, евентуално заместен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един азотен атом;
с А 7 Q и където фенилните групи в дефиницията за R , R , R и R и
6 7 фенилната група на фенил-(Сх-С2)алкил в дефиницията за R , R , R и R8 могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, които са избрани независимо от хало, хидрокси, (С^-С^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
Q при условие, че: (a) R не може да бъде хало, хидрокси, циано, арилокси, хетероарилокси, заместен или незаместен (СгС6)алкокси или метил, заместен с 1-3 флуорни атома; и (Ь) когато Q е С=О или C=S, Y и Z са въглерод, W е метиленова, етиленова или пропиленова група, евентуално заместена с (СгС6)алкил или флуорозаместен (СгС6)алкил, всичките R1, R2, R11, R12 и R13 са r r п Q водород, и R , R , R , и R са избрани от водород, хало, (СГС6) алкил, евентуално заместен с 1 до 7 флуорни атома, (CpQ) алкокси, з евентуално заместен с 1 до 7 флуорни атома, тогава R не може да бъде водород;
и фармацевтично приемливите соли на такива съединения. Примери за евентуално заместените хетероциклени пръстени з на R и евентуалните заместители на хетероциклените пръстени при з алкиловите групи на R са: пиримидинил, бензоксазолил, 2,3дихидро-З-оксобензизосулфоназол-2-ил, морфолин-1-ил, тио9 морфолин-1-ил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, фурил, пиридил, изотиазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, тиазолил, тиенил и групи с формули
Ό където В и D са избрани от въглерод, кислород и азот, наймалко единият от В и D е различен от въглерод; Е е въглерод или азот; q е цяло число от 1 до 5; всеки от въглеродните атоми на споменатите (CH2)q и (CH2)q+i може евентуално да бъде заместен с (СгС6)алкил или (Cj-C6) спироалкил; и всяка двойка въглеродни атоми на спометатите (CH2)q и (CH2)q+1 може да бъде мостово свързана с едно- или двувъглеродна връзка, или всяка двойка съседни въглеродни атоми на споменатите (CH2)q и (CH2)q+1 може да образува заедно с един до три въглеродни атома, които не са членове на карбонил съдържащия пръстен, (С3-С5) кондензиран карбоциклен пръстен.
Съединения с формула I могат да съдържат хирални центрове и следователно да се явяват в различни енатиомерни и диастереомерни форми. Изобретението се отнася до всичките оптични изомери и всичките стереоизомери на съединенията с формула I, както като рацемични смеси, така и като отделни енантиомери и диастереоизомери на такива съединения и смеси от тях и до всичките фармацевтични състави и методи за лечение, които съответно ги съдържат или използват.
Тъй като съединенията с формула I от изобретението притежават най-малко два асиметрични центъра, те могат да се явяват в различни стереоизомерни форми или конфигурации.
Следователно съединенията могат да съществуват като отделни (+)- и (-)-оптичноактивни форми, както и като смеси от тях. В обхвата си настоящето изобретение включва всички такива форми. Отделните изомери могат да бъдат получени по известни методи като оптично разделяне, оптичноселективна реакция или хроматографско разделяне при получаване на крайния продукт или неговото междинно съединение.
Доколкото съединенията с формула I от настоящето изобретение са базични, те могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с редица неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли за прилагането им на животни трябва да бъдат фармацевтично приемливи, в практиката често е желателно първо съединението с формула I да се изолира от реакционната смес под формата на фармацевтично неприемлива сол, след което тя да бъде превърната по елементарен път чрез третиране с алкален реагент обратно в свободното базично съединение и впоследствие свободната база да бъде превърната във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли на базичните съединения от изобретението се получават лесно чрез третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на базичните съединения от изобретението, са такива, които образуват нетоксични киселинно присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисели фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисели цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни и памоатни [т.е. 1,Г-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоатни)] соли.
Отделните енантиомери на съединенията с формула I могат да притежават предимства в сравнение с рацемичните смеси на тези съединения при лечението на редица болести болести или състояния. Предпочитани са например съединенията, получени от 25-фенилпиперидин-38-иламинотемплат.
Настоящето изобретение включва също така изотопно белязани съединения, които са идентични на цитираните при формула I, но на практика един или повече атоми са заместени с атом, притежаващ атомна маса или масово число, различни от атомната маса или атомното число, които се срещат обикновено в природата. Примери за изотопи, които могат да се съдържат в съединения от изобретението, включват изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, флуора и хлора, като Η, Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36С1 съответно. Съединения от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарства, които съдържат споменатите по-горе изотопи и/или други изотопи на други атоми, са също в обхвата на това изобретение. Някои изотопно белязани съединения от настоящето изобретение, например тези, при които са включени радиоактивни изотопи като Ни С, са полезни при анализа на разпределението на лекарството и/или субстрата в тъканта. Особено предпочитани заради лесното им получаване и отчитане са съдържащите тритий, т.е. 3Н, и въглерод-14, т.е. 14С, изотопи. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерии, т.е. Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например увеличаване на полуживота in vivo или намаляване на изискванията по отношение на дозировката и следователно могат да бъдат предпочитани при някои обстоятелства. Изотопно белязани съединения с формула I от това изобретение и техни пролекарства могат най-общо да бъдат получени чрез извършване на процедурите, разкрити в дадените подолу схеми и/или примери и подготовки чрез заместване на изотопно небелязан реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент.
Терминът алкил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва наситен едновалентен въглеводороден радикал, съдържащ прави, разклонени или циклични групи или комбинации от тях. Примерите за алкилови групи включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изовтор- и трет-бутил, пентил, хексил, хептил, 3-етилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, норборнил и др..
Терминът алкокси, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава алкил-О-, където алкил е според дефинираното по-горе. Примерите за алкокси групи включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, пропокси, бутокси и пентокси.
Терминът алкенил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва ненаситен въглеводороден радикал, притежаващ една или повече двойни връзки, свързващи два въглеродни атома, където споменатият въглеводороден радикал може да бъде права, разклонена или циклична група или комбинации от тях. Примерите за алкенилови групи включват, но без да се ограничават до тях, етенил, пропенил, бутенил, пентенил и диметилпентил и включват, където е приложимо, Е и Z форми.
Терминът арил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва ароматна пръстенна система без хетероатоми, която може да бъде или незаместена или заместена с един, два или три заместители, избрани от групата, състояща се от хало, (СгС4)алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома и (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до три флуорни атома.
Терминът арилокси, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава арил-О-, където арил е според дефинираното по-горе.
Терминът хетероарил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва ароматен хетероцикъл, съдържащ пет или шест пръстенни члена, 1 до 4 от които могат да бъдат хетероатоми, избрани независимо от N, S и О, и които пръстени могат да бъдат незаместени, монозаместени или дизаместени със заместители, избрани независимо от групата, състояща се от хало, (СгС4)алкил и (СгС4)алкокси, евентуално заместен с един до три флуорни атома;
Терминът хетероарилокси, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава хетероарил-О, където хетероарил е според дефинираното по-горе.
Терминът един или повече заместители, както е използван тук, се отнася до броя заместители, който е равен на един до максималния брой заместители, възможно основаващи се на броя на наличните места на свързване.
Термините хало и халоген, както са използвани тук, ако не е посочено друго, включват, флуоро, хлоро, бромо и йодо.
Терминът лекуване, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава обратно развитие, облекчаване, инхибиране на напредването или превенция на болестта или състоянието, за което е приложен термина, или един или повече симптоми на такава болест или състояние. Терминът лечение, както е използван тук, ако не е посочено друго, се отнася до действието лекуване като лекуване е дефинирано непосредствено по-горе.
Терминът метилен, както е използван тук, означава -СН2-.
Терминът етилен, както е използван тук, означава -СН2СН2-.
Терминът пропилен, както е използван тук, означава -СН2СН2СН2-.
По-специфичните изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В липсва и А е СН2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Q е а карбонилна група.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Y и Z са едновременно СН.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В е етилен, А е СН и G е NHCH2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В е етилен, А е СН и G е SCH2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е водород.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В е етилен, А е СН и G е NHCH2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е CO2R .
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В липсва, G е NH и А е СН2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където W е етилен.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R4 е фенил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват
8 съединения с формула 1, където R е фенил и R е водород.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е фенил и R е метил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където р е единица.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е ((Д-СДалкил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е (СгС6)алкил, като стереохимичната конфигурация при хиралния въглерод, към който е прикачен R2, е S.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R4 е 2-, 3- или 4-пиридил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват
12 съединения с формула I, където R и R са избрани независимо от водород, метил, етил и пропил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват
12 съединения с формула I, където R и R са различни от водород.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където У е СН.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Y е СН и Z е СН.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Y е СН и Z е азот.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където QeC=OnWe метил ен, евентуално заместен с един или с два заместителя, независимо избрани от (Сх-С6)алкил и CF3.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Q е С=О и We етилен, евентуално заместен с един или е два заместителя, независимо избрани от (СхС6)алкил и CF3.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Q е SO.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Q е SO2.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Y е азот и Z е СН.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където Q е C=S.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където R е водород.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват о съединения с формула I, където R е метил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула 1, където Rea хетероциклен пръстен.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват з съединения с формула I, където R е алкилова група, заместена с хетероциклен пръстен.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват з
съединения с формула I, където R е алкилова група, заместена с хетероциклен пръстен, избран от имидазолил, 5-оксо-4,5-дихидро1Н-[1,2,4]тиазол-3-ил, бензоксазол-2-ил, и 5-оксо-пиролидин-2-ил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват о съединения с формула I, където R е циклоалкилова група.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват g съединения с формула I, където R е циклопропилова група.
Предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където R4 е евентуално заместен пиридил.
Други предпочитани съединения от изобретението включват съединения с формула I, където R и R са избрани от (СрСз^лкил.
Примери за предпочитане съединения от изобретението са изомерите на следните съединения, които притежават стереохимията, описана в структурна формула I, и техните фармацевтично приемливи соли:
7-[(1-Диметиламиноацетил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-2-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-3-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-4-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Циклопропокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
(5-Хлоро-2-метокси-бензил)-(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-ил)-амин;
6-Метокси-1-метил-7-[(1-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-{[1-(Имидазол-1-ил-ацетил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил } -6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1 -ил ] -2-пиридин-2-ил-етанон;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1-ил]-2-пиридин-3-ил-етанон;
1- [3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1-ил]-2-пиридин-4-ил-етанон;
2- Имидазол-1-ил-1-[3-(2-метокси-5-трифлуорометоксибензиламино)-2-фенил-пиперидин-1-ил]-етанон;
2- Диметиламино-1-[3-(2-метокси-5-трифлуорометоксибензил амино)-2-фенил-пиперидин-1 -ил]-етанон;
3- (2-Бензилокси-5-трифлуорометокси-фенил)-6-фенил-1-окса-
7-аза-спиро[4.5]декан;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1-ил]-2-пиролидин-1-ил-етанон;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-(1-[1,2,4]оксадиазол-
3-илметил-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
7-{[2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метил}-6метокси-1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
[1-(2-Имидазол-1-ил-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-амин;
7-{[1-(2-Диметиламино-етил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-Ш-хинолин-2-он;
(5-Хл оро-2-етокси-пиридин-З-ил метил) - (2-фенил-пиперидин-Зил)-амин;
(5-Хлоро-2-метокси-пиридин-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин3-ил)-амин;
Дибензофуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
[3-(Индан-2-илокси)-4-метокси-бензил]-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-хроман-4-он;
(5-Метил-бензо[Ь]тиофен-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
(2,2-Диметил-хроман-6-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(1Н-Бензоимидазол-5-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
- { 2-[(2-фенил-пиперидин-3-ил амино)-метил]-фенил } пиролидин-2-он;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-[3-(пиридин-2-илокси)-бензил]амин [3-(4-Метокси-фенокси)-бензил]-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(4-фенокси-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-тиофен-2-илметил-амин;
Фуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(5-Метил-фуран-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(3-Метил-тиофен-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин; (2-фенил-пиперидин-3-ил)-тиофен-3-илметил-амин;
(3-Метил-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
Бензофуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин; (5-Етил-фуран-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(5-Хлоро-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-7-{[1-(2-метокси-етил)-2-фенил-пиперидин-3- ил амино] -метил } -1 -метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметил)-(2-фенил-пиперидин3-ил)-амин;
(3-фенокси-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
Фуран-3-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(3,5-Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
(5,7-Диметокси-1Н-индол-4-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
(5-Метокси-1Н-индол-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(4-Окси-хиноксалин-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-хиноксалин-2-илметил-амин;
7-{[1-(2,3-Дихидрокси-пропил)-2-фенил-пиперидин-3- ил амино]-метил } -6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-[2-фенил-1-(2пиролидин-1-ил-етил)-пиперидин-3-ил]-амин;
6-Етокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3,4-дихидро- Ш-хинолин-2-он;
[1-(2-Диметиламино-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-амин;
3-(2-Циклопропокси-5-трифлуорометокси-фенил)-6-фенил-1окса-7-аза-спиро[4.5]декан;
[1-(2-Метокси-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5трифлуорометокси-бензил)-амин;
6-Хидрокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-октахидро-циклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
7-{[2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метил}-6метокси-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-(6-фенил-1-окса-7-аза-спиро[4.5]дец-3ил)-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
[3-Хлоро-2-(4-флуоро-фенокси)-пиридин-4-илметил]-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3.-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
7- Изопропокси-1-метил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3,3-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3-диметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3-диметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
1.3- дихидро-индол-2-он;
5- [(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-1-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-{[1-(5-метил-ЗН-имидазол-4-илметил)-2фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- {[ 1-( 1Н-Имидазол-4-илметил)-2-фенил-пиперидин-3иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3-диметил-7-[(1-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
- [(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси- 1,3,3-триметил- 1,3-дихидро-индол-2-он
6-Метокси-1-метил-7-{[1-(5-оксо-2,5-дихидро-1Н[1,2,4]триазол-3-илметил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-
3.4- дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4дихидро-1 Н-хино лин-2-он;
1-Етил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3.4- дихидро-1Н-хинолин 2-он;
1-Метансулфонил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил ] -3,4-дихидро-1 Н-хинол ин-2-он;
8-флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3.4- дихидро-1 Н-хинол ин-2-он;
6-Метокси-1,4-диметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-2-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3.4- дихидро-2Н-изохинолин-1-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1-метил-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-3,4дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-3,4дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2-он;
(6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2-тиобензо[с [1,2]тиазин-7-ил-метил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2-он;
6-Метокси-1-метил-7-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-
3.4- дихидро-1 Н-хино лин-2-он;
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он;
5- Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси1,3,3-триметил-1,3,-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1Д З-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-З-ил амино)метил]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он;
5- Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
3.4- дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1- метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он; и
6-Метокси-1-метил-7-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-
3.4- дихидро-1Н-хинолин-2-он.
Други примери на предпочитани съединения от настоящето изобретение са следните съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли:
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(18,1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1R, laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ETroi-2^eHmi-nHnepmniH-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(Ш,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а] нафтален -2-он;
(lS,laR)-5-[(2R,ЗR,6R)-(6-Eτил-2-φeнил-πиπepидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
6- Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2-он;
(lS,laR)-6-MeTOKCH-3-MeTnn-5-[(2S,3S,6S)-(6-MeTnn-2^eHHnпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(lR,laS)-6-Meτoκcи-3-мeτил-5-[(2R,ЗR,6R)-(6-мeτил-2-φeнилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1R, 1 а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилр1реп0ш-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [((28,38,68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил] -6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинол ин-2-он;
7-[(6,6-Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4- дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
7-[((28,38,68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3- теШу]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он;
(6-Метокси- 1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-26бензо[с][1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-5-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-6-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклобутил-6-[(2-фенил-пиперидин-3ил амино) -метил ]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1-метил-3,3-циклопентил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклохексил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
(18,1аН)-6-Метокси-3-метил-5-[(18,28,5К)-(1-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1R, 1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[( lR,2R,5S)-( 1-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-( (1S,2S,5R) 1фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-( (1R,2R,5S) 1фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин;
5-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(18,28,5Е)-(1-фенил-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он; и (6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-26бензо[с][1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин.
Други примери за предпочитаните съединения от това изобретение са:
5-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3-гпетил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(IS, 1аВ.)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклonponafa] нафтален-2-он монохидрохлорид;
(Ш,1а8)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(1Е,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(18,1аК)-5-[(2Н,ЗК,6Н)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он монохидрохлорид;
(18,1аН)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он монохидрохлорид;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он монохидрохлорид; и
6-Метокси-3-метил-5 -[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он монохидрохлорид.
Други примери за предпочитаните съединения от това изобретение са:
5-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(18,1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1В.,1а8)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1К,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(18,1аН)-5-[(2К,ЗН,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил1-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно (О)-лактат;
(18,1аН)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален -2-он моно (О)-лактат;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(18ДаК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2В.,ЗК,61<)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он моно (О)-лактат;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
5-[(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно (О)-лактат; и
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он моно (О)-лактат.
Други примери за предпочитаните съединения от това изобретение са:
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1S, 1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моноДЬДлактат;
(1В.,1а8)-5-[(2К,ЗИ.,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1К,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1аН)-5-[(2К,ЗК,6И)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
6- Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1а1<)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗН,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1Н,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он моно-(Ь)-лактат;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро- Ш-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
2- он моно-(Ь)-лактат; и
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно-(Ь)-лактат.
Други примери за предпочитаните съединения от това изобретение са следните съединения и техните фармацевтично приемливи соли:
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [(6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(6-7)?ет-бутил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(6-Изобутил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,3']бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,4']бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
(6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2-тиобензо[с [1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(1-фенил-8-азабицикл о [3.2.1 ] окт-2-ил амино)-метил ] -1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1-метил-3,3-циклохексан-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопентил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(2-(-4-флуорофенил)пиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклобутил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5-Метокси-1-метил-3,3-циклобутил -6-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1,3-диметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
7- [(1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,2']бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он; и
6-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-5-метокси-
1,1-диметил-индан-2-он.
Съединенията с формула I от това изобретение притежават полезни фармацевтични и медицински свойства. Съединенията с формула I от изобретението притежават значителна активност на свързване с рецептора на субстанция Р и следователно са ценни за лечение на галямо разнобразие от клинични състояния, които се характеризират с присъствието на излишък от тахикинин, по специално активност на субстанция Р. Така например излишък от тахикинин и по-точно активност на субстанция Р участва в редица разстройства на централната нервна система. Такива разстройства включват, но без да се ограничават до тях, изброените в долните параграфи.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства, свързани с настроението, като депресия или поспециално депресивни разстройства, например еднократни епизодични или рецидивиращи общи депресивни разстройства, дистимни разстройства, депресивна невроза и невротична депресия, меланхолична депресия, включваща анорексия, загуба на тегло, безсъние, ранно сутришно събуждане и психомоторно задържане, атипична депресия (или реактивна депресия), в това число повишен апетит, свръхсънливост, психомоторна възбудимост или раздразнителност, сезонно афективно разстройство и педиатрична депресия; или биполарни разстройства или маниакална депресия, например биполярно I разстройство, биполярно II разстройство и циклотимно разстройство; поведенческо разстройство и деструктивно поведенческо разстройство; тревожни разстройства, като паническо разстройство с или без агорафобия, агорафобия без предистория на паническо разстройство, специфични фобии, например фобии към определени животни, тревожност при общуване, социофобия, обсесивно-компулсивно разстройство, стресови разстройства, в това число разстройство от посттравматичен стрес и остро стресово разстройство и генерализирано тревожно разстройство;
гранично невропсихиатрично разстройство; шизофрения и други психотични разстройства, например шизофреноидни разстройства, шизоафективни разстройства, налудни (параноидни) разстройства, кратки психотични разстройства, споделено психично нарушение, психотични разстройства с бълнувания или халюцинации, психотични епизоди на тревожност, тревожност, свързана с психоза, психотични афективни разстройства като остро голямо депресивно разстройство; афективни разстройства, свързани с психотични разстройства като остра мания и депресия, свързана с биполярно разстройство, афективни разстройства, свързани с шизофрения; смущения в поведението, свързани с умствена забавеност, аутистично разстройство и поведенческо разстройство при животни, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от делириум, деменция и амнезийни и други когнитивни или невродегенеративни разстройства, като болест на Parkinson (PD), болест на Huntington (HD), болест a Alzheimer, сенилна деменция, деменция от алцхаймеров тип, разстройство на паметта, съдова деменция и други видове деменция, например дължаща се на болест от HIV, травма на главата, болест на Parkinson, болест на Huntington, болест на Pick, болест на Creutzfeldt-Jakob, или с множество етиологии; разстройства в движенията като акинезии, дискинезии, в това число фамилни пароксимални дискинезии, еластичност на мускулите, синдром на Tourette, синдром на Scott, PALSYS и акинетичено-ригиден синдром; екстрапирамидални разстройства на движението като разстройства на движението, предизвикани от лекарства, например предизвикан от невролептици паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, предизвикана от невролептици остра дистония, предизвикана от невролептици остра акатизия, предизвикана от невролептици забавена дискинезия и предизвикан от лекарства постурален тремор; свързани със субстанции разстройства, произтичащи от използването на алкохол, амфетамини (или амфетамин-подобни вещества) кофеин, канабис, кокаин, халюциногени, инхалационни и аерозолни пропеленти, никотин, опиоиди, фенилглицидинови производни, седативи, хипнотици и анксиолитици, които свързани със субстанции разстройства включват зависимост и злоупотреба, интоксикация, отказване, делириум при интоксикация и делириум при отказване; пагубни привички като игра на комар; епилепсия; синдром на Down; остра болка, хронична болка и мигрена; демиелинизиращи болести като множествена склероза (MS) и амилолатерална склероза (ALS), периферна невропатия, например диабетна и предизвикана от химиотерапия невропатия и постхерпесна невралгия, тригеминална невралгия, сегментна или интеркостална невралгия и други невралгии; и мозъчно-съдови разстройства, дължащи се на остро или хронично увреждане на мозъчните съдове като мозъчен инфаркт, субарахноиден хеморагичен или мозъчен оток при животни, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Примерите за видовете болка, които могат да бъдат лекувани със съединенията с формула I от настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли, включват болка в резултат на увреждане на мека тъкан и периферно увреждане като остра травма, болка, свързана с остеоартрит и ревматоиден артрит, мускулноскелетна болка като болка, изпитвана след травма; болка в гръбнака, зъбобол, синдром на миофасциална болка, болка при епизотомия и болка в резултат на изгаряния; дълбока болка във вътрешните органи като сърдечна болка, мускулна болка, очна болка, орофасциална болка, например одонталгия, абдоминална болка, гинекологична болка например при дисменореа, родилна болка и болка, свързана с ендометриоза; болка, свързана с увреждане на нерв и корен като болка свързана с разстройства в периферните нерви, например притискане на нерв и разкъсване на раменния плексус, ампутация, периферни невропатии, болезнен тик, атипична фасциална болка, увреждане на невроновия корен, тригеминална невралгия, невропатна болка в долната част на гърба, невропатна болка във връзка с HIV, невропатна болка във връзка с рак, диабетна невропатна болка и арахноидит; невропатна и неневропатна болка, свързана с карцином, наричана често ракова болка; болка на централната нервна система, като болка, дължаща се на увреждане на гръбначния стълб или мозък; болка в долната част на гърба; ишиас; болка във фантомния крайник, главоболие, в това число мигрена и други съдови болки, остро или хронично главоболие във връзка с налягането, клъстерово главоболие, темперомандибуларна болка и болка в максиларния синус; болка в резултат на анкилозиращ спондилит и подагра; болка, предизвикана от повишени контракции на пикочния мехур; постоперативна болка; болка от зарастване на рана; и хронична неневропатна болка като болка, свързана с фибромиалгия, HIV, ревматоиден и остеоартрит, антралгия и миалгия, навяхвания, разстяжения и травма като счупване на кости; и постоперативна болка.
Изобретението също така се отнася до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от респираторни болести, по-специално такива с излишък на слузна секреция, като хронична обструктивна болест на дихателните пътища, бронхопневмония, хроничен бронхит, фиброзна киста, възрастов респираторен дистрес синдром и бронхоспазъм; възпалителни болести като възпалителна болест на червата, псориазис, синдром на Reiter, синдром на Raynaud, антропатии, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден артрит, псориазен артрит, астма, сърбеж и слънчево изгаряне; инфекции от вируса на човешка имунонедостатъчност (HIV); алергии като екзема и ринит и други алергии; разстройства на свръхчувствителност като отрова на бръшлян; очни болести като конюнктивит, пролетен конюнктивит и др.; очни състояния, свързани с клетъчна пролиферация като пролиферативна витреоретинопатия; кожни болести като контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екземоподобни дерматити у бозайници, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Изобретението също така се отнася до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от неоплазми, в това число тумори на гърдата, стомашни карциноми, стомашни лимфоми, невроганглиобластоми и карциноми на малки клетки като белодробен рак на малките клетки у бозайници, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Изобретението също така се отнася до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от стомашно-чревни (GI) разстройства, в това число възпалителни стомашно-чревни разстройства като възпалителна болест на червата, разстройства, предизвикани от helicobacter pylon и болести на стомашно-чревния тракт като гастрит, гастродуоденални язви, разстройства, свързани с невроналния контрол на вътрешните органи, язвен колит, болест на Crohn, синдром на възбудими черва и повръщане, включително постоперативно повдигане и постоперативно повръщане, и включващ остро, забавено или преждевременно повръщане при бозайници, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Повръщане, както се цитира по-горе, включва повръщане, предизвикано от химиотерапия, облъчване, токсини, вирусни или бактериални инфекции, бременност, разстройства на вестибуларния апарат, например прилошаване от движение (морска болест), замайване, световъртеж и болест на Meniere, операционна, мигрена, промени във вътречерепното налягане, гастро-езофагиален рефлукс, разстройство с повишена киселинност, прекаляване с храна или напитки, стомашни киселини, парене около гръдната кост в резултат на рефлукс на вода или храна, например епизодично, нощно или предизвикано от поемане на храна парене и диспепсия.
Изобретението също така се отнася до метод за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от свързани със стрес соматични разстройства; дистрофия на симпатиковите рефлекси като синдром рамо/ръка; неблагоприятни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства, свързани с имунно усилване или потискане като системен лупус еритематозис; излив на плазма в резултат на цитокинова химиотерапия; разстройства на функцията на пикочния мехур като цистит, хипер-рефлексия на мускулатурата на пикочния мехур, възпаление на уринарния тракт и незадържане на урина, в това число императивни позиви с незадържане на урина, по-активен пикочен мехур, инконтиненция вследствие на стрес и смесена инконтиненция; фиброзиращи и колагенови болести като склеродерма и еозинофилен фасциолиазис; разстройства в протичането на кръвта, предизвикани от вазодилатация и съдовоспастични болести като стенокардия и болест на Reynaud; ангиогенеза; сърдечно-съдови разстройства; разстройства на храненето като анорексия невроза и булимия невроза; ниперактивно разстройство с дефицит на внимание; синдром на хронична умора; сексуални дисфункции в това число преждевременна еякулация и мъжка еректилна дисфункция; предменструално дисфорично разстройство; фибромиалгия; и ревматични болести като фиброзит у бозайници, в това число хора, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова разстройство или състояние.
Съединенията с формула I са също от значение при лечението на комбинации от горните състояния, по-специално при лечението на смесена постоперативна болка и постоперативно повдигане и повръщане.
Съединенията с формула I са особено полезни при лечението на повръщане, в това число остро, забавено и преждевременно повръщане, където еметичното средство или състояние е химиотерапия, облъчване, токсини, вестибуларни разстройства, движение, операционна, мигрена, промени във вътречерепното налягане или всеки друг еметично средство или състояние. По специално, съединенията с формула I са от полза при лечението на повръщане, предизвикано от антинеопластични (цитотоксични) средства, включително тези, използвани рутинно при раковата химиотерапия, и повръщане, предизвикано от други фармакологични средства, например ролипрам. Примерите за такива химиотерапевтични средства включват алкилиращи средства, например хлорамини, етилениминни съединения, алкилсулфонати и други съединения с алкилиращо действие като нитрозоуреи, цисплатина и дакарбазин; антиметаболити, например фолиева киселина, пуринови или пиримидинови антагонисти; митотични инхибитори, например vinca-алкалоиди и производни на подофилотоксин; и цитотоксични антибиотици. По-конкретни примери за химиотерапевтични средства са описани например от D. J. Stewart в Nausea и Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk et at, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) 177-203, по-точно стр. 188. Обичайно използваните химиотерапевтични средства включват цисплатина, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, мехлоретамин (2-хлоро-М-(2-хлороетил)-Пметилетанамин), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), докскорубицин (адриамицин), даунорубицин, прокарбазин, митомисин, цитрабин, етопозид, метотрексат, 5-флуороурацил, винбластин, винкристин, блеомицин и хлорамбуцил (R. J. Gralla et ak, in Cancer Третиране Reports (1984) 68(1), 163-172). Съединенията c формула I са също така от полза при лечението на повръщане, предизвикано от облъчване, включително радиационна терапия като при лечението на рак, или радиационна болест; и при лечението на постоперативно повдигане и повръщане. Ясно е, че съединенията с формула I могат да бъдат представени заедно с друго терапевтично средство като комбиниран препарат за едновременно, разделно или последователно използване на облекчаване на повръщане. Такива смесени препарати могат да бъдат например под формата на двойна опаковка.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства, свързани с настроението, като депресия или по-специално депресивни разстройства, например еднократни епизодични или рецидивиращи общи депресивни разстройства, дистимни разстройства, депресивна невроза и невротична депресия, меланхолична депресия, включваща анорексия, загуба на тегло, безсъние, ранно сутришно събуждане и
психомоторно задържане, атипична депресия (или реактивна
депресия), в това число повишен апетит, свръхсънливост,
психомоторна възбудимост или раздразнителност, сезонно
афективно разстройство и педиатрична депресия; или биполарни разстройства или маниакална депресия, например биполярно I разстройство, биполярно II разстройство и циклотимно разстройство; поведенческо разстройство и деструктивно поведенческо разстройство; тревожни разстройства, като паническо разстройство с или без агорафобия, агорафобия без предистория на паническо разстройство, специфични фобии, например фобии към определени животни, тревожност при общуване, социофобия, обсесивно-компулсивно разстройство, стресови разстройства, в това число разстройство от посттравматичен стрес и остро стресово разстройство и генерализирано тревожно разстройство; гранично невропсихиатрично разстройство; шизофрения и други психотични разстройства, например шизофреноидни разстройства, шизоафективни разстройства, налудни (параноидни) разстройства, кратки психотични разстройства, споделено психично нарушение, психотични разстройства с бълнувания или халюцинации, психотични епизоди на тревожност, тревожност, свързана с психоза, психотични афективни разстройства като остро голямо депресивно разстройство; афективни разстройства, свързани с психотични разстройства като остра мания и депресия, свързана с биполярно разстройство, афективни разстройства, свързани с шизофрения; смущения в поведението, свързани с умствена забавеност, аутистично разстройство и поведенческо разстройство, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от делириум, деменция и амнезийни и други когнитивни или невродегенеративни разстройства, като болест на Parkinson (PD), болест на Huntington (HD), болест на Alzheimer, сенилна деменция, деменция от алцхаймеров тип, разстройство на паметта, съдова деменция и други видове деменция, например дължаща се на болест от HIV, травма на главата, болест на Parkinson, болест на Huntington, болест на Pick, болест на CreutzfeldtJakob, или с множество етиологии; разстройства в движенията като акинезии, дискинезии, в това число фамилни пароксимални дискинезии, еластичност на мускулите, синдром на Tourette, синдром на Scott, PALSYS и акинетичено-ригиден синдром; екстрапирамидални разстройства на движението като разстройства на движението, предизвикани от лекарства, например предизвикан от невролептици паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, предизвикана от невролептици остра дистония, предизвикана от невролептици остра акатизия, предизвикана от невролептици забавена дискинезия и предизвикан от лекарства постурален тремор; свързани със субстанции разстройства, произтичащи от използването на алкохол, амфетамини (или амфетамин-подобни вещества) кофеин, канабис, кокаин, халюциногени, инхалационни и аерозолни пропеленти, никотин, опиоиди, фенилглицидинови производни, седативи, хипнотици и анксиолитици, които свързани със субстанции разстройства включват зависимост и злоупотреба, интоксикация, отказване, делириум при интоксикация и делириум при отказване; пагубни привички като игра на комар; епилепсия; синдром на Down; остра болка, хронична болка и мигрена; демиелинизиращи болести като множествена склероза (MS) и амилолатерална склероза (ALS), периферна невропатия, например диабетна и предизвикана от химиотерапия невропатия и постхерпесна невралгия, тригеминална невралгия, сегментна или интеркостална невралгия и други невралгии; и мозъчно-съдови разстройства, дължащи се на остро или хронично увреждане на мозъчните съдове като мозъчен инфаркт, субарахноиден хеморагичен или мозъчен оток, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от респираторни болести, по-специално такива с излишък на слузна секреция, като хронична обструктивна болест на дихателните пътища, бронхопневмония, хроничен бронхит, фиброзна киста, възрастов респираторен дистрес синдром и бронхоспазъм; възпалителни болести като възпалителна болест на червата, псориазис, синдром на Reiter, синдром на Raynaud, антропатии, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден артрит, псориазен артрит, астма, сърбеж и слънчево изгаряне; инфекции от вируса на човешка имунонедостатъчност (HIV); алергии като екзема и ринит и други алергии; разстройства на свръхчувствителност като отрова на бръшлян; очни болести като конюнктивит, пролетен конюнктивит и др.; очни състояния, свързани с клетъчна пролиферация като пролиферативна витреоретинопатия; кожни болести като контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екземоподобни дерматити, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от неоплазми, в това число тумори на гърдата, стомашни карциноми, стомашни лимфоми, невроганглиобластоми и карциноми на малки клетки като белодробен рак на малките клетки, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от стомашно-чревни (GI) разстройства, стомашночревни (GI) разстройства, в това число възпалителни стомашночревни разстройства като възпалителна болест на червата, разстройства, предизвикани от helicobacter pylon и болести на стомашно-чревния тракт като гастрит, гастродуоденални язви, разстройства, свързани с невроналния контрол на вътрешните органи, язвен колит, болест на Crohn, синдром на възбудими черва и повръщане, включително постоперативно повдигане и постоперативно повръщане, и включващ остро, забавено или преждевременно повръщане, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението също така се отнася до фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от свързани със стрес соматични разстройства; дистрофия на симпатиковите рефлекси като синдром рамо/ръка; неблагоприятни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства, свързани с имунно усилване или потискане като системен лупус еритематозис; излив на плазма в резултат на цитокинова химиотерапия; разстройства на функцията на пикочния мехур като цистит, хипер-рефлексия на мускулатурата на пикочния мехур, възпаление на уринарния тракт и незадържане на урина, в това число императивни позиви с незадържане на урина, по-активен пикочен мехур, инконтиненция вследствие на стрес и смесена инконтиненция; фиброзиращи и колагенови болести като склеродерма и еозинофилен фасциолиазис; разстройства в протичането на кръвта, предизвикани от вазодилатация и съдово-спастични болести като стенокардия и болест на Reynaud; ангиогенеза; сърдечно-съдови разстройства; разстройства на храненето като анорексия невроза и булимия невроза; хиперактивно разстройство с дефицит на внимание; синдром на хронична умора; сексуални дисфункции в това число преждевременна еякулация и мъжка еректилна дисфункция; предменструално дисфорично разстройство; фибромиалгия; и ревматични болести като фиброзит, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтично приемлив носител.
Настоящето изобретение също така се отнася до съединения с формула
(Π) където Q e C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO или SO2;
Y и Z са поотделно N или CH, при условие, че Y и Z не могат да бъдат едновременно N;
W е едновъглеродна свързваща група (т.е. метилен) или наситена или ненаситена свързваща група с два или три въглеродни атома, където всяка от горните W групи може евентуално да бъде заместена с един заместител R или с два заместителя R и R , или W е едновъглеродна свързваща група, която заедно с 2-, 3-, 4- или 5въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6-членен спиропръстен;
или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, която заедно с отделна 1-, 2- или 3-въглеродна верига образува съответно кондензиран 3-, 4- или 5-членен пръстен;
или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, където единият от двата въглерода във веригата заедно с отделна 2-, 3-, 4- или 5- въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6членен спиро-пръстен;
S δ
R и R са избрани независимо от водород, -8О(СгС6)алкил, -8О2-(СгС6)алкил, -SO-арил, -SO2-apnn, CF3, хало, фенил, фенил(С1-С2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (Сх-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С1-С6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгСб)алкокси, фенил-(СрСз)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
7
R и R са избрани независимо от -8О(С1-С6)алкил, -SO2-(Cr С6) алкил, -SO-арил, -SO2-apim, CF3, хало, фенил, фенил-(С1С2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (СрС^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси, фенил-(СгСз)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
всеки R9 и всеки R10 е избран независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси(СгС6)алкил, фенил и CF3;
6 7 8 и където фенилните групи в дефиницията за R , R , R и R и фенилната група на фенил-(СгС2)алкил в дефиницията за R , R , R и R8 може евентуално да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома; и
R14 е водород, (СгС6)алкил или CF3;
о при условие, че: (a) R не може да бъде хало, хидрокси, циано, арилокси, хетероарилокси, заместен или незаместен (СгС6)алкокси или метил, заместен с 1-3 флуорни атома;
и фармацевтично приемливите соли на такива съединения.
Съединенията с формула II са полезни като междинни съединения при получаването на съединения с формула I.
Съединенията с формула II могат да съдържат хирални центрове и следователно могат да съществуват в различни енантиомерни и диастереоизомерни форми. Изобретението се отнася до всичките оптични изомери и всичките стереоизомери на съединенията с формула II, както като рацемични смеси, така и като отделни енантиомери и диастереоизомери на такива съединения и смеси от тях.
Други примери за предпочитани съединения от изобретението са следните съединения с формула II и техните фармацевтично приемливи соли:
5- Диметоксиметил-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(18,1аИ)-5-Диметоксиметил-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ьтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(Ш,1а8)-5-Диметоксиметил-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ьтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
6- Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид;
(Ш,1а8)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид;
5- Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-пироло[3,2-
Ь]пиридин-6-карбалдехид;
6- Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-пироло[2,3-
Ь]пиридин-5-карбалдехид;
3-Метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтхиридин-2-карбалдехид; и
2-Метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро[1,5]нафтхиридин-3-карбалдехид.
Настоящето изобретение също така се отнася до съединения с формула T-NH2, където T-NH2 е
и където р е нула, едно или две;
R3 е избран от водород, COR9, CO2R9, евентуално заместен фенил, евентуално заместени хетероциклени пръстени и евентуално заместен (СрС^алкил, където една от СН2 групите на споменатия (С!-С8)алкил може евентуално да бъде заместена със сяра, кислород или карбонилна група и където споменатият (СгС8)алкил може евентуално да бъде заместен с от един до три заместителя, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от хидрокси, оксо, фенил-(С1-С3)алкокси, фенил, циано, хало, евентуално заместени хетероциклени пръстени, nr9cor10, nr9co2r10, conr9r10, cor9, co2r9, NR9R10 и (Cr C6)алкокси, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
з и където хетероциклените пръстени на R и заместителите на з хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R са избрани независимо от 3 до 7-членни наситени или ненаситени моноциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, и 8 до 12членни наситени или ненаситени бициклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, където споменатите хетероатоми са избрани независимо от кислород, азот и сяра, при условие, че или в моноцикления, или бицикления хетероциклени пръстени не може да има два съседни пръстенни кислородни атома или два съседни пръстенни серни атома и при условие, че хетероциклените пръстени, образувани от NR9R10 или CONR9R10, трябва да съдържат най-малко един азотен атом;
и където хетероциклените пръстени на R3 и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R3 могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула, с един или с два заместителя, независимо избран от оксо, хидрокси, тиоксо, хало, циано, фенил, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, където m е нула, едно или две, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с от нула до два заместителя, независимо избрани от хало, CF3, метокси и фенил;
з и където фенилните групи на R и фенилните заместители в з
алкиловите групи на R могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хало, циано, нитро,
CF3, (CH2)mNR9R10, където m е нула, едно или две, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (СгС6)алкил, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
2 11 12 13 всеки otR,R,R,R и R е избран независимо от водород и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула, с един или с два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси и циано;
2 или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, или R и R , заедно с въглерода и азота, към които са прикачени, образуват съответно 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома; или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R или от R и R , могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от хало, оксо, NR9R10, (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
или R12 и R13, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома, или R и R ', заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R , могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от NR9R10, хало, фенил-S-, фенил-SO-, фенил-8О2-, оксо, (С^-С^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома:
2 2 3 при условие, че не повече от една двойка otR и R , R и R и [9 ίο
R ' и R може да образува пръстен;
R4 е избран от фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил и пиримидил, където R4 може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула или с един заместител, избран независимо от хало, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (CpQ)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
всеки R9 и всеки R10 е избран независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси/СрСДалкил, фенил и CF3;
или R9 и R10, когато R3 е NR9R10 или CONR9R10, заедно с азота, към който са прикачени, могат да образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен, който съдържа най-малко един азотен атом;
и фармацевтично приемливите соли на такива съединения.
Съединения с формула T-NH2, както са дефинирани по-горе, са полезни като междинни съединения при получаването на съединения с формула I.
Съединения с формула T-NH2, както са дефинирани по-горе, могат да съдържат хирални центрове и следователно да съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Изобретението се отнася до всички оптични изомери и всички стереоизомери на съединения с формула T-NH2, както са дефинирани по-горе, както като рацемични смеси, така и като отделни изомери и диастереоизомери на такива съединения, и смеси от тях.
Други примери за предпочитани съединения от изобретението са следните съединения с формула T-NH2 и техните фармацевтично приемливи соли:
6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(28.38.68) -6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин; (2R,ЗR,6R)-6-Meτил-2-φeнил-πиπepидин-3-илaмин; 6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(28.38.68) -6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(2В,ЗВ,6В)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5-Пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5.5- Диетил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5.5- Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
6.6- Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
8-Бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-иламин; и (1S,2S,5R) или (1R,2R,5S) 1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2иламин.
Един следващ аспект на настоящето изобретение включва съединенията с формула I в комбинация с 5-НТ3 антагонист, като ондансетрон, гранисетрон или трописетрон, или други противоеметични лекарства, например допаминов антагонист като метоклопрамид или домперидон, или агонисти на GABA-B рецептора като баклофен. В допълнение, съединение с формула I или самостоятелно или в комбинация с едно или повече други противоеметични терапевтични средства, може да бъде прилагано в комбинация с противовъзпалителен кортикостероид, като дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, флунизолид, будезонид или други като тези, описани в Патенти на САЩ №№ 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 и 3,749,712. Особено предпочитан е дексаметазонът (Decadron™). Освен това съединение с формула I може да бъде прилагано в комбинация с химиотерапевтично средство като алкилиращо средство, антиметаболит, митотичен инхибитор или цитотоксичен антибиотик, както е описано по-горе. Подходящи общо взето са наличните понастоящем дозирани форми на известни терапевтични средства за използване в такива комбинации. При тестване в модел на индуцирано от цисплатина повръщане у пор, описано от F. D. Tattersail et al. Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, установено е, че съединенията от настоящето изобретение намаляват повдигането и повръщането, предизвикано от цисплатина.
За лечението на някои състояния може да е желателно да се използва съединение съгласно настоящето изобретение в съчетание с друго фармакологично активно средство. Например за лечението на респираторни болести като астма, съединение с формула I може да бъде използвано в съчетание с бронходилататор, като агонист на а2-адренергичния рецептор или тахикининов антагонист, който действа на NK-2 рецепторите. Съединението с формула I и бронходилататорът могат да бъдат прилагани на пациента едновременно, последователно или комбинирано. По подобен начин съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано с лейкотриенов антагонист като антагонист на лейкотриен D4, например като съединение, избрано от разкритите в Европейски патентни заявки №№ 0 480 717 и 0 604 114 и в Патенти на САЩ №№ 4,859,692 и 5,210,324. Тази комбинация е особено подходяща при лечението на респираторни болести като астма, хроничен бронхит и кашлица.
Настоящето изобретение предоставя съответно метод за лечение на респираторна болест като астма, който метод включва прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула I и ефективно количество от бронходилататор. Настоящето изобретение предоставя също така състав, съдържащ съединение с формула I, бронходилататор и фармацевтично приемлив носител.
Може да се прецени, че за лечение или превенция на мигрена, съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с други противомигренни средства като ерготамини или
5-ΗΤχ агонисти, по-специално суматриптан, наратриптан, золматриптан или ризатриптан. Подобно на това, за лечение на поведение на хипералгезия, съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с антагонист на N-метил Dаспартат (NMDA), като дизоцилпин.
За лечение или превенция на възпалителни състояния в ниския уринарен тракт, по-специално цистит, съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с противовъзпалително средство например като антагонист на брадикининовия рецептор. Определени противовъзпалителни средства включват диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен, пироксикам и сулиндак.
Разбираемо е, че за лечение или превенция на болка или ноцисепция съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с други аналгетици като ацетаминофен (парацетамол), аспирин и други нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID) и по-специално опиоидни аналгетици - особено морфин. Подходящите опиоидни аналгетици за използване в съчетание със съединение от настоящето изобретение включват морфин, кодеин, дихидрокодеин, диацетилморфин, бидрокодон, хидроморфон, леворфанол, оксиморфон, алфентанил, бупренорфин, буторфанол, фентанил, суфентанил, меперидин, метадон, налбуфин, пропоксифен и пентазоцин или тяхна фармацевтично приемлива сол. Предпочитани соли на тези опиоидни аналгетици включват морфин сулфат, морфин хидрохлорид, морфин тартарат, кодеин фосфат, кодеин сулфат, дихидрокодеин битартарат, диацетилморфин хидрохлорид, хидрокодон битартарат, хидроморфон хидрохлорид, леворфанол тартарат, оксиморфон хидрохлорид, алфентанил хидрохлорид, бупренорфин хидрохлорид, буторфанол тартарат, фентанил цитрат, меперидин хидрохлорид, метадон хидрохлорид, налбуфин хидрохлорид, пропоксифен хидрохлорид, пропоксифен напсилат (2-нафталенсулфонова киселина (1:1) монохидрат), и пентазоцин хидрохлорид.
Следователно, в един следващ аспект на настоящето изобретение се предоставят фармацевтичен състав, съдържащ съединение от настоящето изобретение и аналгетик, заедно с наймалко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент. В един следващ или алтернативен аспект на настоящето изобретение се предоставя продукт, съдържащ съединение от настоящето изобретение и аналгетик под формата на комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване при лечение или превенция на болка или ноцисепция.
Обяснимо е, че за лечение на депресия или тревожност, съединение от настоящето изобретение може да бъде използвано в съчетание с друг антидепресант или анксиолитично средство. Подходящи класове антидепресанти включват инхибитори на обратното захващане на норепинефрин, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI), инхибитори на моноамин оксидаза (MAOI), обратими инхибитори на моноамин оксидаза (RIMA), инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI), антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор (CRF), α-адренорецепторни антагонисти и нетипични антидепресанти. Подходящите инхибитори на обратното захващане на норепинефрин включват третични аминови трицикли и вторични аминови трицикли. Подходящите примери за третични аминови трицикли включват амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин и техните фармацевтично приемливи соли. Подходящите примери за вторични аминови трицикли включват амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин и техните фармацевтично приемливи соли. Подходящите селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин включват флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин и техните фармацевтично приемливи соли. Подходящите моноамин оксидазни инхибитори включват изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин и техните фармацевтично приемливи соли. Подходящите обратими инхибитори на моноамин оксидаза включват моклобемид и неговите фармацевтично приемливи соли. Подходящите инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин за използване в настоящето изобретение включват венлафаксин и неговите фармацевтично приемливи соли. Подходящите CRF антагонисти включват тези съединения, описани в Международни патентни заявки №№ WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 и WO 94/13677. Подходящите нетипични антидепресанти включват бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин и неговите фармацевтично приемливи соли. Подходящите класове анксиолитични средства включват бензодиазепини и 5-НТ1А агонисти или антагонисти, поспециално частични агонисти на 5-HTIA, и антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор (CRF). Подходящите бензодиазепини включват алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам и техните фармацевтично приемливи соли. Подходящите агонисти или антагонисти на 5-НТ1А рецептор включват по специално частичните агонисти на 5-НТ1А рецептор буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон и техните фармацевтично приемливи соли.
Следователно в следващия аспект на настоящето изобретение се предоставят фармацевтичен състав, съдържащ съединение от настоящето изобретение и антидепресант или анксиолитично средство заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент. В един следващ или алтернативен аспект на настоящето изобретение се предоставя продукт, съдържащ съединение от настоящето изобретение и антидепресант или анксиолитично средство под формата на комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване за лечение или превенция на депресия и/или тревожност.
Обяснимо е, че за лечение или превенция на разстройства на храненето, в това число затлъстяване, булимия невроза и компулсивни разстройства на храненето може да бъде използвано съединение от настоящето изобретение в съчетание с други аноректични средства. Настоящето изобретение предлага съответно използване на съединение с формула I и на аноректично средство за производство на лекарство за лечение или превенция на разстройства на храненето. Настоящето изобретение предоставя също така метод за лечение или превенция на разстройства на храненето, който метод включва прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и количество от аноректично средство, така че заедно да дадат ефективно облекчаване. В следващия аспект на настоящето изобретение, се предоставя фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I и аноректично средство, заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент. Разбираемо е, че съединението с формула I и аноректичното средство могат да участват под формата на комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване за лечение или превенция на разстройства на храненето. Такива комбинирани препарати могат да бъдат например под формата на двойна опаковка. В един следващ или алтернативен аспект на настоящето изобретение следователно се предоставя лекарствен продукт, съдържащ съединение с формула I и аноректично средство под формата на комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване при лечение или превенция на разстройства на храненето.
В едно следващо изпълнение на настоящето изобретение се дава използването на съединение с формула I и на аноректично средство за производство на лекарство за лечение или превенция на затлъстяване. Настоящето изобретение предоставя също така метод за лечение или превенция на затлъстяване, който метод включва прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и на количество от аноректично средство, така че заедно да дадат ефективно облекчаване.
В едно алтернативно изпълнение на настоящето изобретение се осигурява използването на съединение с формула I и на аноректично средство за производство на лекарство за лечение или превенция на булимия невроза. Настоящето изобретение предоставя също така метод за лечение или превенция на булимия невроза, който метод включва прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и на количество от аноректично средство, така че заедно да дадат ефективно облекчаване.
В едно следващо изпълнение на настоящето изобретение се осигурява използването на съединение с формула I и на аноректично средство за производство на лекарство за лечение или превенция на компулсивни разстройства на храненето. Настоящето изобретение предоставя също така метод за лечение или превенция на компулсивни разстройства на храненето, който метод включва прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и на количество от аноректично средство, така че заедно да дадат ефективно облекчаване.
В едно алтернативно изпълнение на настоящето изобретение се осигурява използването на съединение с формула I и на аноректично средство за производство на лекарство за намаляване на общата телесна тлъстина в затлъстял бозайник, по-специално човек. Настоящето изобретение предоставя също така метод за намаляване на общата телесна тлъстина в тлъст бозайник, поспециално човек, който метод включва прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и на количество от аноректично средство, така че заедно да дадат ефективно облекчаване.
Подходящи аноректични средства за използване в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват, но без да се ограничават до тях, аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, циклекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диетилпропион, дифеметоксидин, Nетиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоефедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин и техните фармацевтично приемливи соли. Особено предпочитаните аноректични средства включват амфетамин и неговите производни като амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, клотермин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диетилпропион, Nетиламфетамин, фенфлурамин, фенпропорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоефедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин и техните фармацевтично приемливи соли. Особено подходящ клас аноректични средства са халогенираните амфетаминови производни, в това число хлорфентермин, клофорекс, клортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибутрамин и техните фармацевтично приемливи соли. Специално предпочитаните халогенирани амфетаминови производни за използване в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват фенфлурамин и дексфенфлурамин и техните фармацевтично приемлив соли.
Обяснимо е, че за лечение или превенция на затлъстяване, съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат използвани в комбинация със селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин (SSRI). Настоящето изобретение съотвено предоставя използването на съединение с формула I и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин за производство на лекарство за лечение или превенция на затлъстяване. Настоящето изобретение предоставя също така метод за лечение или превенция на затлъстяване, който метод включва прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I и на количество от селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин, така че заедно да дадат ефективно облекчаване. В един следващ аспект на настоящето изобретение се осигурява фармацевтичен състав за лечение или превенция на затлъстяване, съдържащ съединение с формула I и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент. Разбираемо е, че съединението с формула I и селективният инхибитор на обратното захващане на серотонин могат да присъстват под формата на комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване за лечение или превенция на затлъстяване. Такива комбинирани препарати могат да бъдат например под формата на двойна опаковка. В един следващ или алтернативен аспект на настоящето изобретение следователно се предоставя продукт, съдържащ съединение с формула I и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване при лечение или превенция на затлъстяване.
В едно алтернативно изпълнение на настоящето изобретение, се осигурява използването на съединение с формула I и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин за производство на лекарство за намаляване на общата телесна тлъстина в затлъстял бозайник, по-специално човек. Настоящето изобретение предоставя също така метод за намаляване на общата телесна тлъстина в затлъстял бозайник, по-специално човек, който метод включва прилагане на бозайника на количество от съединение с формула I и на количество от селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин, така че заедно да дадат ефективно облекчаване. Като следващ аспект на настоящето изобретение се осигурява фармацевтичен състав за намаляване на общата телесна тлъстина в затлъстял бозайник, по-специално човек, съдържащ съединение с формула I и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин заедно с най-малко един фармацевтично приемлив носител или ексципиент. Подходящи селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин за използване в комбинация със съединение от настоящето изобретение включват флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и серталин и техните фармацевтично приемливи соли.
Както е използван тук, терминът затлъстяване се отнася до състояние, при което бозайник има индекс на телесна маса (Body Mass 1пдекс (BMI)), изчислен като тегло на височината на квадрат 'У (kg/пГ), най-малко 25.9. Обикновено хора с нормално тегло имат BMI от 19.9 до по-малко от 25.9. Затлъстяването тук може да се дължи на всякаква причина - или генетична или на средата. Примерите за разстройства, които могат да доведат до затлъстяване или да са причина за затлъстяване, включват прехранване и булимия, поликистозна овариална болест, краниофарингиома, синдром на Prader-Willi, синдром на Frohlich, диабет тип II, субекти с GH-дефицит, нормалният случай на нисък ръст, синдром на Turner, и други патологични състояния, показващи намалена метаболитна активност или намаление на разхода на енергия при покой като процент от общата свободна от тлъстини маса, например деца с остра лимфобластомна левкемия. Лечение (на затлъстяване) се отнася до намаляване на BMI на бозайник под 25.9 и запазване на това тегло в продължение на най-малко 6 месеца. Лечението води до подходящо намаление на приема на храна или калории от бозайника. Превенция (на затлъстяване) се отнася до предотвратяване на появата на затлъстяване, ако лечението е приложено преди началото на състояние на затлъстяване. Освен това, ако лечението е започнато при вече затлъстял човек, очаква се такова лечение да го предотврати или да предотврати развитието на медицински последици от затлъстяване, например като атеросклероза, диабет тип II, поликистозна овариална болест, сърдечно-съдови болести, остеоартрит, дерматологични разстройства, хипертензия, инсулинова резистентност, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и холелитиаза. Така от една страна изобретението се отнася до инхибиране и/или пълно подтискане на липогенезата в затлъстели бозайници, т.е. инзвъредното натрупване на липиди в мастните клетки, което е една от основните характеристики на човешкото и животинското затлъстяване, както и загуба на общо телесно тегло. От друга страна изобретението облекчава състоянията, които са последица от болестта, като предотвратяване или спиране на развитието на поликистозна овариална болест, така че пациентът не е повече безплоден и увеличава чувствителността към инсулин и/или намаляване или елиминиране на необходимостта или използването на инсулин при пациенти с диабет, например такива със старчески диабет или диабет тип II.
В едно следващо изпълнение на настоящето изобретение се осигурява използването на съединение с формула I и частичен агонист на никотиновия рецептор за лечение на хронична болка, невропатна болка и мигрена. Частичните агонисти на никотиновия рецептор, които могат да бъдат използвани при такива изпълнения на изобретението включват, но без да се ограничават до тях, цитираните в Международни патентни заявки WO 98/18798, WO 99/55680 и WO 99/35131, публикувани съответно на 7 май 1998, 4 ноември 1999 и 15 юли 1999 и в Американска предварителна заявка No. 60/083,556, подадена на 29 април 1998.
Подробно описание на изобретението
Съединенията с формула I от настоящето изобретение могат да бъдат получени както е описано в следните реакционни схеми. Ако не е посочено друго, в следващите реакционни схеми R1 до R13, Q, Z, G, В, В“, A, W, Е, D и Y са дефинирани, както по-горе.
Схема A-I
Схема А-Ι показва метод за получаване на съединения с формула (I), където А е СН2, В липсва и G е NH, посредством редукционно аминиране на съединение с формула (II) със съединение с формула T-NH2, където T-NH2 е
и R14 е водород, (Сх-С6)алкил или CF3.
Горната реакция може да бъде извършена в един съд без изолиране на иминното междинно съединение, или T-NH2 и (II) могат да бъдат смесени в инертен разтворител като метиленхлорид, дихлороетан, толуен или бензен или при стайна температура, или при температурата на кипене на разтворителя със или без отстраняване на отделената като страничен продукт вода, до получаване на имина, който впоследствие бива редуциран. Редукцията може да се извърши чрез каталитично хидрогениране, или с някои хидридни реагенти в инертен за реакцията разтворител. Каталитичното хидрогениране може да бъде извършено в присъствието на метален катализатор като паладий или ренейникел. Подходящите хидридни реагенти включват борохидриди като натриев борохидрид (NaBH4), натриев цианоборохидрид (NaBH3CN) и натриев триацетоксиборохидрид (NaB(OAc)3H), борани, реагенти на базата на алуминий и триалкилсилани. Подходящите разтворители включват полярни разтворители като метанол, етанол, метиленхлорид, дихлороетан, тетрахидрофуран (THF), диоксан, толуен, бензен и етилацетат. Тази реакция обикновено се извършва при температура от около -78°С до около температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от около 0°С до около 25°С, за време от около 5 минути до около 48 часа, за предпочитане от 0.5 до 16 часа.
Алтернативно, съединенията с формула (I) от изобретението могат да бъдат получени, както е показано на следната схема А-П.
Схема A-TI
(където LG е отцепваща се група като хало или сулфонат, в това число тозилат, трифлуорометансулфонат или мезилат)
Позовавайки се на Схема А-П, съединенията с формула (I), където В липсва и G е NH, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на съединение с формула (III) със съединение с формула T-NH2, където T-NH2 е според дефинираното преди това. Съединението с формула (III) се третира с T-NH2 в присъствието на база (например К2СО3 или Na2CO3) в поларен разтворител (например метанол, етанол, изопропилалкохол, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид (DMF) или диметилсулфоксид (DMSO)). Тази реакция обикновено се извършва при температура от около -78°С до около температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от 0°С до 25°С, за време от около 5 минути до около 48 часа, за предпочитане между 0.5 и 16 часа.
Съединенията с формула (III) могат да бъдат получени чрез редукция на алдехид с формула (II), последвана от превръщане на една хидроксилна група на полученото съединение в отцепваща се група, LG (например хало като хлоро, бромо, йодо или флуоро, или сулфонат, в това число тозилат или мезилат). Редукцията на алдехида с формула (II) може да бъде извършена с използване на редица редуциращи средства в инертен за реакцията разтворител.
Подходящите системи редуциращо средство/разтворител включват натриев тетрахидроборат (NaBH4) в метанол или етанол; литиев тетрахидроборат (LiBH4) в тетрахидрофуран или диетилетер; литиев тетрахидроалуминий (LiAlH4), литиев триетоксихидроалуминий (LiAl(OEt)3H), литиев трет-бутоксихидроалуминий (LiAl(OBui)3H) или алуминиев трихидрид (А1Н3) в тетрахидрофуран или диетилетер; и нзо-бутилалуминиев хидрид (z-BuA1H2) или диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорометан, тетрахидрофуран или н-хексан. Тази реакция обикновено се извършва при температура от около -20°С до около 25°С за време от около 5 минути до около 12 часа. Впоследствие хидроксилната група на полученото съединение се превръща в отцепваща се група LG с използване на методи, известни на специалиста в тази област. Например когато LG е сулфонат като тозилат или мезилат, хидроксилното съединение се привежда във взаимодействие със сулфонилхлорид в присъствието на пиридин или триетиламин в дихлорометан. Когато LG е хало като хлоро или бромо, хидроксилното съединение може да бъде третирано със SOKC2 (където X е С1 или Вг) в присъствието на пиридин.
Съединения с формула (II) могат да бъдат получени както е показано на следната схема В.
(II)
Съединенията с формула (II) могат да бъдат получени чрез директно или индиректно формилиране на съединение с формула (IV). За въвеждане на формилна група в бензеновия пръстен могат да бъдат използвани всякакви методи на формилиране, известни на специалиста в тази област. Например директно формилиране може да се осъществи чрез взаимодействие на съединението с формула (IV) с подходящо формилиращо средство в присъствието на подходящ катализатор. Подходящата система формилиращо средство/катализатор включва дихлорометилметилетер/титан (IV) хлорид (СССНОСНз/ТлСЦ), дихлорометилметил етер/алуминиев хлорид (С12СНОСН3/А1С1з), дихлорометилметилетер/калай (IV) хлорид (Cl2CHOCH3/SnCl4), дихлорометилметилетер/борен трифлуоридетерат (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), трифлуорооцетна киселина (СР3СО2Н)/хексаметилентетрамин (модифицирани условия на Duff) и фосфорилтрихлорид (POC13)/DMF (модифицирани условия на Vilsmeier). Индиректно формилиране може да се постигне чрез халогениране на съединението с формула (IV), заместване на въведения хлорен атом с цианогрупа и след това подлагане на полученото цианозаместено съединение на редукция. Алтернативно халогенът може да бъде подложен на халогенометален обмен с бутиллитий. Литиевото междинно съединение впоследствие може да бъде третирано с диметилформамид до получаване на съединение с формула (II). Халогенирането, както е приложено, тук може да бъде извършено съгласно метода, съобщен в G. A. Olah et at, .Т. Org Chem, 58, 3194 (1993). Заместването на халогенния атом с цианогрупа може да бъде извършено съгласно методите, съобщени в D. М. Tschaem et al., Synth Commun, 24, 887 (1994), и K. Takagi et al., 64 Bull Chem, Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Редукцията може да бъде извършена в присъствието на диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорометан или реней-никел в мравчена киселина.
В допълнение, съединения с формула (II), където W е винилен, могат да бъдат получени посредством дехидрогениране на аналогични съединения с формула (II), където W е етилен, в подходящ разтворител като диоксан.
Изходните вещества с формула (IV) или са известни съединения, достъпни по търговски път, или могат да бъдат получени по известни методи. Например съединения с формула (IV), където R е алкил, могат да бъдат получени посредством Nалкилиране на съответните съединения (IV), където R1 е водород, в присъствието на база (например NaH или КН), в подходящ разтворител (например диметилсулфоксид, диметилформамид и тетрахидрофуран). Съединения с формула (IV), където R или R е различен от водород, могат също така да бъдат получени от съответните съединения с формула (IV), където R или R съответно е водород, при използване на подобни методи, както е описано по-горе. Съединения с формула (IV) могат също така да бъдат получени по други методи, както е описано в Европейски патент No. 385662 и в С. Crestini et al., Synth. Commun. 24 2853 (1994) и G. W. Rewcastle et al., J. Med Chem, 37, 2033 (1994). Съединения c формула (IV), където Q e S, могат да бъдат получени посредством тиониране на съответните съединения с формула (IV), където Q е О. Подходящи тиониращи средства са реагент на Lawesson (1962)).
41, 5061 (1985)) и P4S10 (Chem. Pharm. Bull., ID, 647
Алтернативно, съединения c формула (I), където В липсва, G е NH и А е СН2, могат да бъдат получени, както е показано на следната схема А-Ш.
Схема А-ТТТ
Схема А-Ш показва получаването на съединения с формула (1а) (които са съединения с формула (I), където Т е 2фенилпиперидинил).
Позовавайки се на Схема А-Ш, N-защита на съединение с формула (V) (Ат е фенил или др.) може да бъде извършена чрез третиране с (трет-ВиОСОДО (Вос2О) в присъствието на база като натриев бикарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N) до получаване на съединение с формула (VI). Могат да бъдат използвани и други азот-защитни групи, известни на специалиста в тази област, например FMOC (посредством реакция с FMOC-C1), бензил (посредством реакция с бензилхлорид), трифлуороацетил (посредством реакция с трифлуорооцетен анхидрид) и бензоил (посредством реакция с бензоилхлорид). Обсъждане на такива защитни групи и методи за тяхното захващане и отстраняване виж в Greene, Theodora W. и Wiuts, Peter G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Съединението c формула (VI) се подлага на хидрогенолиза до получаване на съединение с формула (VII). Алтернативна N-защита на съединение с формула (V) може да бъде извършена чрез третиране с карбобензоксихлорид (Cbz-Cl) в присъствието на база като натриев бикарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N). Хидрогенолизата може да бъде извършена чрез третиране с Н2 или амониев формат (HCO2NH4) в присъствието на метален катализатор като паладий върху въглен (например 20% паладий върху въглен) в подходящ разтворител. Впоследствие съединението с формула (VII) се подлага на редукционно аминиране, както е описано в Схема А-Ι, до получаване на съответното съединение с формула (VIII), което впоследствие може да бъде превърнато в съединение с формула (1а) чрез третиране с киселинен катализатор като хидрохлорид (НС1) в метанол, концентрирана НС1 в етилацетат или CF3CO2H в дихлороетан.
Съединенията с формула (I) и междинните съединения, показани на горните реакционни схеми могат да бъдат изолирани и пречистени по конвенционални методи като прекристализация или хроматографско разделяне.
Избрани междинни съединения, означени на Схема В като съединение IV, могат да бъдат получени чрез превръщанията, означени в Схеми С и D.
Схема С
Ацилирането на анилина с формула IX с ацилиращо средство като оцетен анхидрид, ацетилбромид, ацетилхлорид, ацетилсулфонати, ацетилфосфати или смесени анхидриди на оцетна киселина и фенил- или алкилхлороформат дава съединение с формула XIII. Обикновено това превръщане се извършва в инертен разтворител или смеси от разтворители като метиленхлорид, дихлороетан, толуен, етер, бензен, тетрахидрофуран, диоксан, вода или хлороформ или всеки инертен разтворител, в присъствието на база като бикарбонат или карбонат или триетиламин, при температура от около -50°С до около температурата на кипене на разтворителя, за време от около 15 минути до около 24 часа. За предпочитане съединението с формула XIII се получава чрез взаимодействието на оцетен анхидрид в метиленхлорид с използване на триетиламин като база при около 0°С за около 2 часа.
о
Съединения с формула XIII, където R = Н, могат да бъдат алкилирани с подходящ електрофил, избран от метилйодид, диметилсулфат и метилтрифлуорометансулфонат. Тази реакция се извършва в присъствието на база като натриев или калиев третбутоксид или натриев или калиев хидрид. Може да бъде използван подходящ инертен разтворител като тетрахидрофуран, етер или диметоксиетан. Уместно е реакцията да се извършва при температура от около -50°С до около температура на околната среда. Предпочитаните условия включват използване на диметилсулфат в тетрахидрофуран в присъствието на калиев третбутоксид при температура от 0°С до температура на околната среда в продължение на 16 часа.
о
Алтернативно, когато R е водород, съединението с формула XIII може да бъде ацилирано със сулфонил- или сулфинилхалогенид или анхидрид (например метансулфонилхлорид, или бромид, или анхидрид, трифлуорометансулфониланхидрид, фенилсулфонилхлорид, бромид или анхидрид, или тозилхлорид или анхидрид) след третиране на такова съединение с подходяща база (например натриев или калиев хидрид, натриев или калиев карбонат или натриев или калиев m/jem-бутоксид), в разтворител като диметилформамид, тетрахидрофуран, N-метилпиролидинин, дихлороетан или дихлорометан. За предпочитане тази реакция се извършва с метансулфонилхлорид като реагент, с използване на диметилформамид като разтворител и натриев хидрид като база.
Съединението с формула XIV може да бъде получено от съответното съединение с формула XIII през образуване на енолат с подходяща база като литиев диизопропиламид, натриев, литиев или калиев хексаметилдисилазан или калиев mpem-бутоксид, в разтворител като тетрахидрофуран или диметоксиетан, при температура от около -100°С до около -25°С, за време от около 15 минути до около 5 часа. Подходящите електрофили включват ацетон, ацеталдехид, бензалдехид, формалдехид, циклопентанон и циклохексанон. Предпочитаните условия за това превръщане включват използване на литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран при около -78°С или с ацетон, или с ацеталдехид като електрофил в продължение на около 2 часа.
Получаването на съединението с формула XII от съответното съединение с формула XIV може да бъде извършено в киселина като сярна, фосфорна, трифлуорометансулфонова, флуороводородна или полифосфорна киселина със или без допълнителен инертен разтворител при температура от около 50°С до около 150°С за време от около 5 минути до около 2 часа. Предпочитаните условия включват загряване на съединението с формула XIV в чиста полифосфорна киселина за около 15 минути при около 100°С.
Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством ацилиране на анилина с формула IX с ацилиращо средство като 3-хлоропропионилхлорид или хлороацетилхлорид. Обикновено превръщането се извършва в инертен разтворител или в смеси от разтворители като метиленхлорид, дихлороетан, толуен, етер, бензен, тетрахидрофуран, диоксан, вода или хлороформ или всеки един инертен разтворител в присъствието на база като бикарбонат, карбонат или триетиламин при температура между около -50°С и около температурата на кипене на разтворителя за време от около 15 минути до около 24 часа. За предпочитане съединението с формула X се получава при реакцията на 3хлоропропионилхлорид в метиленхлорид/вода, с използване на натриев бикарбонат като база при температура около тази на околната среда за около 16 часа. Съединението с формула XI се получава чрез взаимодействие на съответното съединение с формула X с люисова киселина като алуминиев хлорид, калаен(ГУ) хлорид, калаен(П) хлорид или титанов хлорид, или в чист вид, или в инертен разтворител като метиленхлорид, дихлороетан, хлороформ, бензен или толуен, при температура от около температурата на околната среда до около 300°С за време от около 5 минути до около 2 часа. За предпочитане съединението с формула XI се получава при реакцията на съответното съединение с формула X с алуминиев хлорид в чист вид при около 210°С за време от около 10 минути.
Съединения с формула XI, където R5 е хидрокси и/или R8 е водород, могат да бъдат превърнати в съответните съединения, където R или R е съответно алкокси или алкилова група чрез взаимодействието им с подходящ електрофил, избран от метилйодид, диметилсулфат и метилтрифлуорометансулфонат. Тази реакция се извършва в присъствието на база като натриев или калиев mpem-бутоксид или натриев или калиев хидрид. Може да бъде използван подходящ инертен разтворител като тетрахидрофуран, етер или диметоксиетан. Умесно е реакцията да се извърши при температура от около -50°С до около температурата на околната среда. Предпочитаните условия включват използване на метилйодид в тетрахидрофуран в присъствието на калиев третбутоксид при температура от около 0°С до около температура на околната среда за около 16 часа.
Схема D
(CH3)3S+(O)’
-------------------->>
(CH3)3S+(O)'
----------►
Съединения XVI и XVIII могат да бъдат получени, както е показано на Схема D с използване на условията, описани от Bernard et al. CAN 67: 120195. Реакцията може да бъде проведена с триметилсулфониев йодид, хлорид или бромид, в разтворител като диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, диметилетер, етер или диметилформамид с използване на база като натриев или калиев хидрид, бутил- или хексиллитий при температура от около 0°С до около 200°С за около 1 час до около 2 дни. Предпочитаните условия включват използване на триметилсулфониев хлорид в диметилсулфоксид с натриев хидрид при температура около 100°С в продължение на около 1 седмица. Повече предпочитаните условия включват използване на триметилсулфониев йодид в тетрахидрофуран с хексиллитий при температура около 0°С до температурата на кипене на разтворителя за около 1.5 часа. Съединения XVI и XVIII могат впоследствие да бъдат превърнати както по-горе в съединения с формула II (виж Схема В) и допълнително превърнати в съединения с формула I (виж Схеми A-I и А-Ш).
Схема Е
Съединения с формула XVIII за предпочитане се получават директно от съответните съединения с формула XIX чрез използването на подходяща база и алкилиращо средство в инертен разтворител. Подходящите бази включват, но без да се ограничават до тях, натриев, калиев или литиев хидрид и литиеви диалкиламиди като литиев диизопропиламид, литиев хексаметилдисилазид, натриев хексаметилдисилазид или калиев хексаметилдисилазид. Подходящите алкилиращи средства включват дибромоетан, йодобромоетан, етиленгликол димезилат или дитозилат, йодохлороетан и др. Подходящите инертни разтворители включват тетрахидрофуран, етер, диметоксиетан и диметилформамид.
Реакцията може да бъде проведена при температура от около 0°С до около температурата на кипене на разтворителя. Найпредпочитаните условия включват взаимодействие на на субстрата XIX в диметилформамид с натриев хидрид като база и дибромоетан като алкилиращо средство при приблизително стайна температура в продължение на около 4 часа.
1. Н2
2. CH3SO2C1
3. Хирално разделяне
Схема F - продължение
Спироцикличните съединения, показани на Схема F, могат да бъдат получени при използване на следната обща реакционна последователност. Изходният алдехид с формула П(а) се разтваря в неполярен разтворител, за предпочитане етилацетат, при температура от около -50°С до около 50°С, за предпочитане при стайна температура, и към разтвора се прибавя воден разтвор на натриев бисулфит, последван от воден разтвор на натриев цианид (NaCN). Сместа се разбърква в продължение на около 1 до около 24 часа, за предпочитане около 4 часа, прибавя се втора порция воден разтвор на NaCN и разбъркването продължава около 18 часа. Полученият цианохидрин с формула XX се изолира и се разтваря в метанол, наситен с газообразен хлороводород. Полученият разтвор се загрява при кипене в продължение на 3 часа. От този разтвор може да се изолира желания хидроксиестер с формула XXI.
Хидроксиестерът с формула XXI може да бъде окислен до съответния кетоестер като се използват различни окисляващи реагенти (за предпочитане C1O3/H2SO4; реактив на Jone) в непротонен разтворител, за предпочитане ацетон. След това кетокиселината се привежда във взаимодействие с метилтрифенилфосфониев бромид при използване на стандартните условия на Wittig (н-BuLi/THF; от около -20°С до около стайна температура) до получаване на ненаситеното естерно производно с формула XXII. Ненаситеното естерно производно с формула XXII впоследствие се смесва със съединението с формула XXIII в неполярен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, и се третира с неводна база, за предпочитане 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). След това реакционната смес се загрява при кипене в продължение на от около 4 до около 36 часа, за предпочитане 18 часа. Полученият естерен адукт с формула XXIV може впоследствие да бъде редуциран при използване на редица известни редуциращи средства, за предпочитане LiBH4, в непротонен етерен разтворител, за предпочитане етер, до получаване на нитроалкохолното производно с формула XXV.
Редукция на нитрогрупата може да се извърши при използване на стандартна методология, за предпочитане хидрогениране в етанол с използване на катализатор реней-никел, а циклизация до спироцикъл може да се осъществи чрез активиране на алкохола, за предпочитане с използване на метансулфонилхлорид в метиленхлорид при температура от около -20 до 40°С, за предпочитане при около 5°С. Разделянето на получените енантиомери посредством хирална хроматография е стандартен метод, известен на специалиста в тази област. Крайното отстраняване на азот-защитната група при използване на стандартни условия, за предпочитане диоксан/HCl, дава крайния продукт с формула 1(b).
Съединения с формула I, в която В е СН2, А е СН и G е ОСН2, могат да бъдат получени като се използва метода, показан на Схема G. Съединенията с формула QQ могат да бъдат заменени с подходящото съединение с формула IV, според формулираното погоре за Схема В, при което се получават съединения с формула I с желаните значения на Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 и R8.
Схема G
i)
OTMS = /
2. LiBr, nBuLi nBu4NF
Катализатор на Lindlar
BOC
EtOAc, 25 psi H2
XXVIII
R\ OH
R1^ ^OH
R2— ......R4 DEAD, PPh3
r'2. 1 \13 THF
Boc( )p
XXIX
XXXI
QQ
Схема G - продължение
XXXI
TFA/CH2C12 η
1(c)
Me = СН3
Схема Н показва метод за прибавяне на Het-CH2-C(=O)- група като заместител R , към аналог на съединение с формула I, в която R е водород. (Het се дефинира чрез хетероциклените заместители при R , както са формулирани по-горе, при условие, че Het трябва да съдържа вторичен амин). Het-H се кондензира с метоксибромоацетат или етоксибромоацетат в присъствието на базичен катализатор третичен амин хидрохлорид като диетилбензиламин, пиридинхидрохлорид, или диизопропилетиламин хидрохлорид при температура от около 0°С до около температура на околната среда.
Естерът се хидролизира със суспензия от калиев карбонат във воден разтвор на калиев хидроксид при температура от около 0°С до около температурата на кипене за време от около 16 часа до около 48 часа. Заместената оцетна киселина и пиперидин 1(d) се свързват с всяко едно стандартно свързващо средство като Вор (бензотриазол1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат), РуВгор (бромо-трис-пиролидинофосфониев хексафлуорофосфат) или ТЗР( 1-пропанфосфонова киселина, цикличен анхидрид), при температура от около 0°С до температура около температурата на околната среда за време от около 1 получаване на крайния продукт.
Схема Н час до около 24 часа, до
Ме=СН3, Et=CH2CH3
нег^со2н
ВОРТЕА, СН2С12
Схема J показва синтеза на някои съединения с формула I, в която R2 е алкил.
Изходните вещества, използвани в тази схема (съединения с формула XXXII) могат да бъдат получени от търговски алкилвинилкетони посредством взаимодействие с нитрометан в присъствието на подходяща база като натриев или калиев алкоксид, триетиламин, диизопропилетиламин, N-метилморфолин или натриев и калиев карбонат, в органичен разтворител като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, mpem-бутанол, метиленхлорид, хлороформ, толуен, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, етер, или етилацетат, при температура от около -78°С до около 100°С. (J. Am. Chem. Soc., 74, 3664-3668 (1952)). За предпочитане реакцията се извършва с използване на нитрометан в метанол между около -30°С и около 0°С с натриев метоксид като база и метилвинилкетон като електрофил. Алтернативно, реакцията може да бъде проведена в неутрална водна среда, както е описано в литературата, например Tetrahedron Lett. 1929-1932 (1982).
Съединения с формула XXXIII могат да бъдат получени чрез използване на модифицирана реакция на Henry, като се кондензират до получаване на заместени циклични имини. Първоначално кетонът се защитава като кетал чрез използване на минерална киселина като солна киселина, сярна киселина и азотна киселина или каталитична органична киселина като камфорсулфонова киселина или толуенсулфонова киселина, в алкохолен разтворител като метанол, етанол, пропанол или етилен- гликол, с хигроскопично средство като триметилортоформат, триетилортоформат, магнезиев сулфат или молекулни сита, при температура от около 0°С до около 75°С. След това нитроацеталът се кондензира in situ с имин, получен от аминен източник като амониев ацетат, амониев хлорид или амониев формат и алдехид като един от различно заместените ароматни алдехиди, при температура от около 0°С до около 75°С. Ацеталът впоследствие се превръща в кетона чрез прибавяне на минерална киселина като солна киселина, сярна киселина или азотна киселина във вода при температура от около 0°С до около 75°С, което предизвиква циклизация, даваща съединението XXXIII. За предпочитане нитрокетонът се разтваря в метанол при приблизително стайна с каталитично количество камфорсулфонова киселина и триметил ортоформат. Прибавя се амониев формат, последван от бензалдехид. Добавя се воден разтвор на сярна киселина и се разбърква, при което се получава цикличният имин XXXIII.
Полученото съединение с формула XXXIII се разтваря в алкохолен разтворител като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, или mpem-бутанол и негова литиева, натриева или калиева база и се прибавя към разтвор на минерална киселина като солна киселина, сярна киселина или азотна киселина в алкохолен разтворител с хигроскопично средство като триметилортоформат, триетилортоформат, магнезиев сулфат или молекулни сита при температура от около -30°С до около 75°С. Тази реакция дава съответното съединение с формула XXXIV. За предпочитане нитроиминът се разтваря в натриев метоксид в метанол и се прибавя към разтвор на сярна киселина и триметилортоформат в метанол с температура 0°С.
Съответното съединение с формула XXXV-a се получава при стереоселективната редукция на имина с формула XXXIV. Иминът се редуцира с люисова киселина като триметилалуминий, триетилалуминий и трихлороалуминий и хидриден източник като литиевоалуминиев хидрид или диизобутилалуминиев хидрид. Обикновено тази реакция се извършва в органичен разтворител като тетрахидрофуран, етер или етиленгликолмоноетилетер при температура от около 0°С до около -78°С. За предпочитане иминът се редуцира с триетилалуминий и литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран при около -78°С.
Съединението с формула XXXV-a се превръща в съответното съединение с формула XXXVI-a чрез превръщане на ацетала в оксима и следваща редукция до получаване на амина. Ацеталът се разбърква във вода и органичен соразтворител като тетрахидрофуран с минерална киселина като солна киселина, сярна киселина или азотна киселина, хидроксиламин, и буфер като амониев ацетат или амониев хлорид, при температура от около 0°С до около 100°С. Редукцията на оксима се извършва в органичен разтворител като метанол, етанол, етилацетат или оцетна киселина, с използване на катализатор като реней-никел, платина или паладий във водородна атмосфера при налягане от около 1 до около 50 psi при температура от около стайна температура до около 60°С. За предпочитане съединението с формула XXXV-a и хидроксиламин хидрохлоридът се разтварят във вода, тетрахидрофуран и концентрирана солна киселина и след това се прибавя амониев ацетат при температура около стайната. Оксимът се редуцира с реней-никел в етанол при налягане на водорода 40 psi при температура около стайната.
Крайните продукти с формула XXXVII-a се получават чрез редукционно аминиране на съответните съединения с формула XXXVI-a с използване на подходящ алдехид, киселина като оцетна киселина, солна киселина, сярна киселина, камфорсулфонова киселина или толуенсулфонова киселина, и хидриден източник като натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, в органичен разтворител като метанол, етанол или тетрахидрофуран, при температура от около 0°С до около 75°С. За предпочитане съединението с формула XXXVI-a, подходящ ароматен алдехид, оцетна киселина и натриев цианоборохидрид се разбъркват в метанол при температура около стайната до получаване на желания продукт с формула XXXVII-a.
Изходните вещества от типа на тези с формула XXXVII-b, които притежават противоположна стереохимия на мястото R2 в сравнение с тези със формула XXXVII-a, могат да бъдат получени чрез подобна реакционна последователност, при която единствената разлика е в комплекта условия, използване при редукцията на имина. Например заместването на триетилалуминий/1лА1Н4 с NaBH3CN/MeOH дава съединението XXXV-b. Съществуват много други редукционни методи за това превръщане и те са известни на на специалиста в тази област. Предпочитаните условия включват редукция с NaBH4 в алкохолни или етерни разтворители или редукция с NaBHOAc3 в присъствието на киселина като оцетна киселина в хлорирани разтворители като СН2С12 или СНС13 или в друг инертен разтворител като бензен, толуен, етер, тетрахидрофуран или етиленгликолмоноетилетер. Може също така да бъде използван LiAl4 в етер, тетрахидрофуран или етиленгликолмоноетилетер в отсъствие на триетилалуминий. Тези редукции обикновено се извършват при температура от около -78°С до около 100°С, за предпочитане от около 0°С до около 60°С. Следващите реакционни последователности, които дават съединението с формула XXXVII-b могат да протекат при същите условия както реакционните последователности, даващи съединението с формула XXXVII-a.
XXXII
Схема J
[R = Н или алкил]
Схема К показва синтеза на някои съединения с формула I, където Q е SO2 и W е етилен.
Изходното вещество, използвано в тази схема (съединение XXXVIII) може да бъде получено от търговски 4-метокси-2метиланилин чрез взаимодействие с метансулфонилхлорид (или бромид) или метансулфонов анхидрид в присъствието на подходяща база като пиридин, триетиламин, диизопропилетиламин, Nметилморфолин или натриев или калиев карбонат или бикарбонат в органичен разтворител като метиленхлорид, дихлороетан, толуен, етер, етилацетат, тетрахлорметан или хлороформ. За предпочитане реакцията се извършва в метиленхлорид с метансулфонилхлорид в присъствието на пиридин. Полученият сулфонамид се третира с подходяща база като натриев или калиев хидрид или натриев или калиев т/?ет-бутоксид в разтворител като диметилформамид, Nметилпиролидино, диметилацетамид, тетрахидрофуран или диметилсулфоксид. Получената сол се привежда във взаимодействие с метилйодид или диметилсулфат до получаване на съединението с формула XXXVIII. За предпочитане реакцията се извършва в диметилформамид при температура на околната среда с използване на метилйодид и с натриев хидрид като база. Реакция на съединението с формула XXXVIII в тетрахлорметан или дихлороетан с N-бромосукцинимид или дибромодиметилхидантионон, дибромодифенилхидантионон или елементарен бром със или без облъчване с поток от светлина при температура близка до температурата на кипене на разтворителя дава бромида с формула XXXIX. За предпочитане реакцията се извършва в тетрахлорметан с N-бромосукцинимид при кипене с участието на видима светлина с висока плътност.
Бромидът с формула XXXIX впоследствие се циклизира до получаване на султам с формула XL както следва. Получаването на анион с база като натриев или калиев хидрид или натриев или калиев mpe/n-бутоксид в разтворител като диметилформамид, Nметилпиролидинон, диметилацетамид, тетрахидрофуран или диметилсулфоксид дава междинен султам, който е структурно идентичен със съединението XL с това изключение, че алдехидът на съединение XL е заместен с водороден атом. Директното или индиректното формилиране на такъв междинен султам дава съединението с формула XL. За въвеждане на формилова група в бензеновия пръстен може да бъде използван всеки от известните методи на формилиране. Например директно формилиране може да се осъществи чрез взаимодействие на съединението с формула с подходящо формилиращо средство в присъствието на подходящ катализатор. Подходящите системи формилиращи средства/катализатор включват дихлорометилметилетер/титан(1У) хлорид (С12СНОСНз/Т1С14), дихлорометилметилетер/алуминиев хлорид (С12СНОСН3/А1С1з), дихлорометилметилетер/калай(1У) хлорид (С12СНОСНз/8пС14), дихлорометилметилетер/борен трифлуоридетерат (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), трифлуорооцетна киселина (СЕ3СО2Н)/хексаметилентетрамин (модифицирани условия на Duff) и фосфорилтрихлорид (POCI3) /DMF (условия на Vilsmeier).
Индиректното формилиране може да се постигне чрез халогениране на цитирания по-горе междинен султам, заместване на халогенния атом с цианогрупа и следващо подлагане на цианозаместеното съединение на редукция. Алтернативно, халогенът може да бъде подложен на халоген-метален обмен с бутиллитий. Литиевото междинно съединение може впоследствие да бъде третирано с диметилформамид до получаване на II. Халогенирането може да се извърши съгласно метода, съобщен от G. A. Olah et. al., J. Org Chem, 58, 3194 (1993). Заместването на халогенния атом с цианогрупа може да бъде извършено съгласно методите, съобщени от D. М. Tschaem et. al., Synth Commun, 24, 887 (1994) и от K. Takagi et. al., 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Редукцията може да бъде извършена в присъствието на диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорометан или реней-никел в мравчена киселина. Алдехидът с формула XL впоследствие се свързва с подходящо съединение с формула T-NH2, дефинирано както по-горе при Схема А-Ι, с това изключение, че R е ВОС, както е описано при Схеми A-I до А-Ш.
СхемаК
(получава се на два етапа от 4-метокси-2-метил-анилин)
NBS/C1CH2CH2C1 hv
XXXVIII
1. NaH
DMF
2. Cl2CHOMe *
TiCl4
XL
Схема L показва метод за получаване на съединения с
12 13 формула I, където R е бензил и където R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват пръстен.
Изходните вещества за Схема L могат да бъдат получени от 2бромо-3-хидроксипиридин или по подобен начин от 2-йодо-Зхидроксипиридин. Реакцията може да бъде проведена с използване или на тези изходни вещества и нуклеофил като фенил- (или заместен фенил)борна киселина, или друг арилзаместен естер на борна киселина, или фенилалкилборан и/или арил- (или заместен арил)станан като фенил три-н-бутилстанан или фенилтриметилстанан. Обикновено се използва паладиев катализатор. Той е или източник на паладий(О) с различни фосфинови лиганди, включващ, но без да се ограничава до него, паладий тетракис[трифенилфосфин], или нефосфинов източник като паладий дибензилиденацетон (dba), или източник на паладий(П) като паладиев ацетат или паладиев дихлоридбистрифенилфосфин. Реакцията може да се извърши в редица разтворители или смеси от разтворители като етилацетат, метиленхлорид, дихлороетан, толуен, бензен, етер, тетрахидрофуран или диметилформамид и вода при температура от около температура на околната среда до около температурата на кипене на разтворителя в присъствието на подходяща база като натриев или калиев карбонат или бикарбонат. За предпочитане е да се използват 2-бромо-З-хидроксипиридин и фенилборна киселина с паладев тетракистрифенилфосфин като катализатор в смес от бензен, вода и натриев карбонат.
Продуктът от този етап (съединение с формула XLII) се алкилира с бензилов бромид, хлорид, мезилат, трифлуорометансулфонат или йодид или заместен бензилбромид в един от множеството разтворители като ацетонитрил, етанол, метанол или вода, при температура от около температура на околната среда до около температурата на кипене на разтворителя. Продуктът от тази реакция е пиридинова сол (сол с формула XLIII). Найпредпочитаните условия включват използването на ацетонитрил при кипене с бензилбромид до получаване на пиридинбромид.
Получената сол с формула XLIII може да бъде превърната в бетаин с подходяща база - или в отделен етап или in situ с помощта на следната реакция. Обикновено пиридиновата сол се третира с amberlite™ или друг вид базична йонообменна смола или триетиламин, диизопропилетиламин, натриев хидроксид, натриев карбонат или бикарбонат при температура около тази на околната среда. Най-предпочитаните условия включват използване на amberlite™ и силно базична йонообменна смола. След това бетаинът взаимодейства с винилсулфон като фенилвинилсулфон или заместен фенилвинилсулфон в инертен разтворител като етилацетат, метиленхлорид, дихлороетан, толуен, бензен, етер, тетрахидрофуран, или диметилформамид, приблизително при температурата на кипене на разтворителя. Обикновено се прибавя радикалов инхибитор като хидрохинон или съответен инхибитор, за да се предотврати радикаловата полимеризация на винилсулфона. Най-предпочитано е да се използва фенилвинилсулфон в кипящ толуен с хидрохинон.
Полученият продукт, енон (съединение с формула XLIV), съдържа въглерод-въглеродна двойна връзка, която може да бъде редуцирана под водород с налягане 1-110 psi при използване на подходящ катализатор като паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинов оксид или платина върху въглен. Тази реакция може да бъде извършена в разтворител като метанол, етанол или вода, при температура от около температура на околната среда до около температурата на кипене на разтворителя. Алтернативно реакцията може да бъде проведена с използване на амониев формат или друга форматна сол като източник на водород. За предпочитане е да се използва амониев формат в метанол при кипене с Pd(OH)2/C. Полученият кетон се превръща в оксиметер или оксим при използване на хидроксиламинметилетер или, алтернативно, на етилили бензилетер, както и на самия хидроксил- амин. Реакцията се извършва в разтворител или в смес от разтворители, избрани от етилацетат, метиленхлорид, дихлороетан, толуен, бензен, етер, тетрахидрофуран, диметилформамид, метанол, етанол и вода или смеси от тях, при температура от около температурата на околната среда до около температурата на кипене на разтворителя с подходящ буфер като натриев или калиев ацетат. Найпредпочитаните условия включват използване на кипяща смес от метиленхлорид, метанол и вода с хидроксиламинметилетер и натриев ацетат. Полученият оксимметилетер (съединение с формула XIV) може да бъде селективно редуциран с подходящо редуциращо средство като натриев цианоборохидрид, или натриев триацетоксиборохидрид, или триетилсилан в разтворител в киселинна среда. Подходящите разтворители включват оцетна мравчена и трифлуорооцетна киселина. Тази реакция обикновено протича при температура около тази на околната среда. Найпредпочитано се използва натриев цианоборохидрид в оцетна киселина, при което се получава съединение с формула 1(g).
Редукцията на хидроксиламинетера може да бъде съчетана с отстраняване на фенилсулфоновата група. Редуциращото средство обикновено е метален натрий, литий или калий или натриева амалгама, алуминиева амалгама или самариев дийодид. Реакцията може да бъде проведена в разтворител или в смес от разтворители, избрани от течен амоняк, етанол, метанол, толуен, тетрахидрофуран, mpem-бутанол и подобни на тях разтворители. Реакцията обикновено се извършва при температура от около -33°С до около температурата на околната среда или приблизително при температурата на кипене на разтворителя. Най-предпочитаните условия включват използване на метален натрий в течен амоняк/тетрахидрофуран при кипене, при което се получава съединение с формула XLVI. Отстраняването на N-бензилзащитната група може да бъде извършено при налягане на водорода
1-110 psi с използване на подходящ катализатор като паладий върху въглен или паладиев хидроксид. Тази реакция може да се извърши в разтворител като метанол, етанол или вода, при температура от около температура на околната среда до приблизително при температурата на кипене на разтворителя. Алтернативно, тази реакция може да бъде проведена с използване на амониев формат или друга форматна сол като източник на водород. За предпочитане се използва амониев формат в метанол, с паладиев хидроксид върху въглен като катализатор и реакцията се извършва при температурата на кипене на разтворителя. В крайния етап алдехидът с формула XLVII се свързва с диазабицикло[3.2.1]октан с формула XLVI (където се отстранява N-бензил-защитната група Вп) в условията, описани по-горе при схеми А-Ι -А-Ш.
Схема L
2. Amberlite -OH на натриев карбонат кипене
толуен хидрохинон кипене
NH2OMe-HCl / NaOAc
CH2CI2 / МеОН / Н2О
XLIV кипене
XLV [бензиловата група (Вп) е свързана с третичен азот]
Na/течен NH3
THF
-78°C
XLVH
Схема L (продължение)
екв. конц. воден р-р на НС1
Pd(OH)2/C
NH4CO2H
МеОН
XLVI кипене след това: 1. Аг-СНО толуен/ЩО
2. NaBH(OAc)3 DCE
Ar =
1. m-CIPBA
2. CICO2CH3
Br
H
ВГ Ζη, НОАс
TiCI4
CI2CHOCH3
Η пиридиниев бромид пербромид
1(h)
Позовавайки се на Схема М, 7-азаиндол (формула XLVII) (Aldrich) се третира с 1.4 еквивалента m-хлоропербензоена киселина в дихлороетан при температура около тази на околната среда за време от около 4 часа. Продуктът от горната реакция се изолира, разтваря се в тетрахидрофуран и се третира с 1 еквивалент хексаметилдисилан и 2.5 еквивалента метилхлороформат при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа. Тази реакция дава хлорираното съединение с формула XLVIII. Хидролизата с натриев хидроксид в метанол/вода при температура около тази на околната среда в продължение на около 2 часа дава 6-хлоро-7-азаиндол (формула XLIX). Последвалото третиране на това междинно съединение с пиридинбромид пербромид в m/jem-бутанол (r-BuOH) при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа, последвано от третиране с Zn в оцетна киселина (НОАс) при температура около тази на околната среда в продължение на около 20 минути дава 6хлоро-7-азаоксиндол-2-он (съединение LI). Съединението с формула LI впоследствие се перметилира с използване на метилйодид/калиев mpem-бутоксид при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа и след това се превръща в 6метоксипроизводното с формула LII с използване на натриев метоксид (NaOMe) в диметилформамид и мед(1) йодиден (CuJ) катализатор при около 145°С в продължение на около 6 часа. Алдехидът с формула LIII може да бъде получен чрез взаимодействие на съединението с формула LII с титанов тетрахлорид (ТтСЩ/ща-дихлорометилметилетер при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа. Стандартните условия на редукционно аминиране за свързване на съединението с формула LIII с подходящото съединение с формула T-NH2 дават желания краен продукт с формула 1(h).
LIX
Схема N
Позовавайки се на Схема N, 4-аза-5-метокси-оксиндоловото междинно съединение (LX) може да бъде получено съгласно литературата (Виж Robinson et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 287-293). To се перметилира c използване на метилйодид/калиев mpem-бутоксид при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа и след това се бромира (с използване на течен бром
100 (Вг2) и оцетна киселина) при около 60°С в продължение на около 1 час). Винилирането на съединението с формула LXII се извършва с използване на три-н-бутилвинилкалай, хексаметилфосфорамид (НМРА), и катализатор (Ph3P)2PdCl2 при около 65°С в продължение на около 14 часа. Озонолизата на винилната група в метиленхлорид в продължение на около 5 минути дава алдехидното производно с формула LXIV. Желаният краен продукт с формула I(j) се получава при използване на стандартните условия на редукционно аминиране с подходящото съединение с формула T-NH2, както е описано погоре за Схеми A-I - А-Ш.
Схема О
LXV LXVI LXVII
LXXI
LXX
101
Схема Ο - продължение
LXXII
LXXIII
Позовавайки се на Схема О, 2-метокси-5-нитропиридин (формула LXV) се превръща във фенилсулфоновото производно с формула LXVII чрез взаимодействието му с калиев трет-бутоксид в диметилформамид при температура около тази на околната среда в продължение на около 16 часа. Последното съединение след това се алкилира с етилбромоацетат в диметилформамид в присъствието на калиев карбонат (К2СО3) при около 45°С в продължение на около 2 часа. Хидрогенирането (с използване на водороден газ с около 40 psi, катализатор паладий върху въглен и етанолов разтворител) в продължение на около 18 часа дава пръстенен циклизиран продукт с формула LXX. Съединението с формула LXX
102 впоследствие се привежда във взаимодействие с метилйодид при около 0°С в диметилформамид в продължение на около от 1 до около 4 часа в присъствието на органична база, за предпочитане калиев т/>ет-бутоксид. След смесване на реактивите при около 0°С, реакционната смес се оставя да се затопли до температура на околната среда. Бромирането на полученото междинно съединение с използване на течен бром и оцетна киселина при около 60°С в продължение на около 1 час дава съединението с формула LXXI. Винилирането за получаване на съединението с формула LXXII може да бъде извършено с използване на три-н-бутилвинилкалай, НМРА и катализатор (РЬзР)2РбС12 при около 65°С в продължение на около 14 часа. Озонолизата на винилната група в метиленхлорид в продължение на около 5 минути дава алдехидното производно с формула LXXIII. Желаният краен продукт с формула I(k) се получава с използване на стандартните условия на редукционно аминиране с подходящото съединение с формула T-NH2, както е описано по-горе при Схеми A-I - A-IIL
СхемаР
LXXIV
NO2 1. Nef Rxn ОМе
(NaOMe/H2SO4)
хОМе
Y Ύ * 1
1 2. LiAlH4 Ά
3. Boc2O Boc ί J
LXXV
1. НС1(ВОден p-pj)
NH2OH/NH4OAc
2. Реней-никел
LXXVI
1. ArCHO, NaBH3CN МеОН
2. TFA
LXXVII
Позовавайки се на Схема Р, метилестер на 4-нитромаслена киселина се превръща в нитропиридиловото производно с формула
103
LXXIV c помощта на реакция с пиридин-3-карбоксалдехид в присъствието на източник на амоняк като амониев ацетат, амониев хлорид или амониев формат. Реакцията може да бъде проведена в алкохолни разтворители като метанол или етанол при температура в интервала от около -78°С до около температурата на кипене, като предпочетаната температура е тази на кипене. Нитрогрупата се превръща в диметилацетала чрез подлагане на реакционните условия на Nef, както беше описано по-рано. Редукцията на амидната група дава пиперидиново съединение. Тази редукция може да бъде извършена в редица условия, известни на специалиста в тази област. Предпочитаните условия включват LiAlH4 или борандиметилсулфидна редукция в инертни разтворители като етер или тетрахидрофуран. Тя е последвана от N-Вос-защита посредством стандартни протоколи, както беше описано по-рано, която дава съединението с формула LXXV. Превръщането на ацетала с формула LXXV в оксим се извършва в киселинна среда и се катализира от минерални киселини като НС1, HBr HNO3 или H2SO4, или органични киселини като карбоксилни киселини или сулфонови киселини при температура в интервала от около -78°С до около 100°С. Подходящите разтворители включват вода или смеси от вода с различни органични разтворители като тетрахидрофуран, етер, толуен, диметилформамид, етанол и метанол. Предпочитаните условия са HCl-катализирана хидролиза при температура около стайната във вода/тетрахидрофуран или вода/алкохол. Образуваният първоначално кетон се превръща в оксима чрез третиране с хидроксиламин хидрохлорид и амониев ацетат при температура около стайната. Оксимът се редуцира чрез каталитично хидрогениране, както беше описано по-рано. Предпочитаните условия за редукцията на оксима са третиране с реней-никел в метанол или етанол под водород с налягане 52 psi. Полученият амин с формула LXXVI се превръща в бензиламинови производни
104 посредством редукционно аминиране в стандартни условия, както беше описано преди това. N-Вос-групата се отцепва в стандартни условия, както беше описано по-рано, давайки съединението с формула LXXVII.
Схема R
LXXX
1. ВН3
---------------->
2. H2/Pd-C
Вос2О
LXXXI
3. Swern гхп
4. NO2Me
5. MsCl
NHBoc
NO2
6. NaBH4
7. PhCHO
LXXXII
LXXXIII
8. NaOMe/H2SO4
9. Zn/HCl
LXXXIV
Позовавайки се на Схема R, З-бензиламино-З-метил-маслена киселина се редуцира до съответния N-Вос-аминоалкохол в стандартни условия, известни на специалиста в тази област. За предпочитане, тази серия от реакции се довежда до край чрез редукция на карбоксилната киселина с боран или борандиметилсулфиден комплекс в тетрахидрофуран или етер. Тя е последвана от хидрогенолиза на N-бензиловата група с катализатор паладий върху въглен в етанол или метанол при температура около стайната под водород с налягане една атмосфера. Алтернативните
105 водородни източници включват амониев формат или циклохексен. Вос-групата се въвежда в стандартни условия с използване на диmpem-бутилдикарбонат в тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода в присъствието на карбонатна база като NaHCO3 или К2СО3. Алтернативно въвеждането на групата може да стане в СН2С12, СНС13, тетрахидрофуран, етер, толуен или сродни разтворители в присъствието на триетиламин или на алтернативна аминна база. Окислението на алкохола до алдехида се извършва в стандартни условия, свързани с използването на перйодинан по Dess-Martin, окисление на Swern или окисление с МпО2. Тези методи са известни на специалиста в тази област. Реакционната последователност на Henry, даваща нитроалкена с формула LXXXII се довежда до края чрез третиране на алдехида с нитрометан и подходяща база. Типичните условия включват алкохолен разтворител като метанол или етанол и алкоксидна база като натриев метоксид или натриев етоксид. Алтернативните условия включват СН2С12, СНС13, тетрахидрофуран или етерни разтворители и аминна база като триетиламин. Тези условия дават междинен нитроалкохол, който може да бъде превърнат в нитроалкена посредством активиране на алкохола в присъствието на база. Тази реакция на дехидратация обикновено е известна на специалиста в тази област. Предпочитаният метод за това превръщане включва активиране на алкохола с метансулфонил-хлорид или толуенсулфонилхлорид в присъствието на триетиламин. Полученият нитроалкен се редуцира до нитроалкана в стандартни условия. Предпочитаните условия за това превръщане включват третиране с NaBH4 или LiBH4 в алкохолни разтворители като метанол или етанол. Може да бъде използван също и тетрахидрофуран. Реакцията може да бъде проведена при температура между около -78°С и около 88°С, като предпочитаната температура е от около 0°С до приблизително
106 температурата на околната среда. Циклизацията до 2,3-транспиперидиновия пръстен се извършва посредством кондензация с арилалдехид като бензалдехид в присъствието на катализатор като амониев ацетат или амониев хлорид. Предпочитаният разтворител за това превръщане е алкохолен разтворител като метанол или етанол, а характерната за това превръщане температура лежи в интервала между около -20°С и около 100°С. Алтернативно, превръщането може да се извърши в разтворители като СН2С12, СНС13, тетрахидрофуран, етер, толуен, етилацетат или сродни разтворители със или без киселинна или базична катализа. 2,3-Циспиперидиновият пръстен се получава чрез третиране на транспиперидин с база, последвано от дезактивиране по кинетичен начин чрез прибавяне на нитронатен разтвор към излишък от киселина в разтвор. Типичните бази са в обхвата от метални алкоксиди или хидроксиди в алкохолен разтвор до аминни бази като триетиламин или от база на Hunig до LHMDS, KHMDS, NaHMDS в органични разтворители като СН2С12, СНС13, тетрахидрофуран, етер, толуен, или етилацетат. Алтернативните бази включват бутиллитиевите в разтвор на тетрахидрофуран или етер. Температурите за това превръщане могат да бъдат в интервала от -78°С до около 100°С. Нитропиперидинът се превръща в аминопиперидина чрез редукция по различните възможни методи, известни на специалиста в тази област. Предпочитаните методи включват редукция с цинк/НС1, цинк/оцетна киселина или желязо/HCl в подходящи разтворители, включващи вода и смеси тетрахидрофуран/вода или вода/алкохол. Подходящите температури са в интервала от около -20°С до около 118°С. Редукцията може също така да бъде извършена като редукция с реней-никел в алкохолни разтворители и в смеси вода/алкохол под водород с налягане 1 атмосфера. Типичните реакционни температури са в интервала от около 0°С до около
107
100°С. Полученият амин се подлага на условия на редукционно аминиране, както беше описано преди това до получаване на желаните съединенията.
Схема S
LXXXV-a/LXXXV-b цис / транс 1/1
LiHMDS
---------►
SiO2
LXXXV-a >95 % цис
Et3Al
LiAlH4
LXXXV-c/LXXXV-d транс / цис смес 60/40
Zn / водна HC1
---------►
LXXXVI-a
LXXXVI-b
Смес от цис- и транс-нитроимин с формула LXXXV-a/ LXXXV-b (съединение с формула XXXIII, получено на Схема J) може да бъде превърнато в единичен диастереомер LXXXV-a по метода на предизвикана от база епимеризация. При този метод могат да бъдат използвани множество бази, включващи, но без да се ограничават до тях, литиев диизопропиламид, натриев, литиев или калиев хексаметилдисилазан или калиев mpem-бутоксид, калиев
108 или натриев хидрид диазабициклоундецен (DBU), диазабициклононан (DBN), тетраметилгуанидин, триетиламин, диизопропилетиламин, натриев или калиев или литиев карбонат със или без участие на 18-краун-6 или 15-краун-5, 12-краун-4, литиев #шор-бутилборохидрид (L-селестрид) в разтворител като тетрахидрофуран, етер или диметоксиетан, при температура от около -100°С до около -25°С, за време от около 15 минути до около 5 часа. Реакционната смес се гаси в подходящ киселинен реагент, който или се суспендира, или се разтваря в инертен разтворител, при което се получава желаният диастереомер LXXXV-a. Подходящите дезактивиращи средства включват силикагел, диалуминиев триоксид, хидратиран натриев сулфат, пиридинова сол на р-толуенсулфонова киселина (PPTS), борна киселина, хлороводород, воден разтвор на хлороводород или воден разтвор на сярна киселина, смола nafion, молекулни сита, киселинни йонообменни смоли и др. При предпочитаните условия се използват литиев хексаметилдисилазан в тетрахидрофуран при около -78°С и следващо гасене в суспензия от силикагел в тетрахидрофуран.
Редукцията на имина с формула LXXXV-a до получаване на смес, облагодетелстваща единият диастереомер с формула LXXXVc/LXXXV-d, може да се осъществи чрез използването на редуциращо средство и евентуално люисова киселина като активиращо средство. Така иминът може да бъде редуциран с литиевоалуминиев хидрид със или без добавка на триетил- или триметилалуминий. Могат да бъдат използвани и други алуминиеви реагенти като диетилалуминиев хлорид или етилалуминиев дихлорид. Другите редуциращи средства включват Vitride™, или Red-Al, или диизобутилалуминиев хидрид, а също така и натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид и натриев триацетокси борохидрид със или без бортрифлуорид етерат, литиев вторбутилборохидрид (L-селектрид) и/или литиев борохидрид в
109 присъствието на бортрифлуоридетерат. По време на това превръщане се използва подходящ инертен разтворител, който може да бъде избран от тетрахидрофуран, етер, диметоксиетан, толуен, хексан, метиленхлорид или други подходящи разтворители. Реакцията обикновено протича при температура по-ниска от стайната - от около -78°С до около 0°С. Най-предпочитаните условия използват литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран при около -78°С и триетилалуминий.
Полученият имин с формула LXXXV-c или LXXXV-d или сместа от съединения с формули LXXXV-c/LXXXV-d може да бъде редуциран(а) или до съединение с формула LXXXVI-a, или до съединение с формула LXXXVI-b, или до смес от съединения с формули LXXXVI-a/LXXXVI-b с подходящо редуциращо средство. Средствата, способни да редуцират съединения с формули LXXXVc/LXXXV-d включват, но без да се ограничават до тях, цинк, калай, калаен хлорид, цинкова амалгама, паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинен оксид, платина върху въглен и реней-никел с или без участие на водород с налягане 1-1000 psi в подходящ разтворител като солна киселина (воден разтвор), вода, метанол, етанол, изопропанол, етилацетат или подобни инертни разтворители. Най-предпочитаните условия включват метален цинк във воден разтвор на солна киселина при температура от около стайна температура до около температурата на кипене на разтворителя.
110
Схема Т
cBz - ci
CH2CI2/ воден р-р на бикарбонат
LXXXVII-a/LXXXVII-b
LXXXV-a/LXXXV-b
,.no2
1) LiHMDS
---------->
2) НС1
LXXXVIIa
CVI
Et3SiH
---------->
LXXXVI-a съгласно Схема бъде получено също така от съединения с
Алтернативно, LXXXVI-a може да формули LXXXV-a/LXXXV-b по директен начин. Иминът с формула LXXXV-a/LXXXV-b, получен по-горе, може да бъде превърнат в енамин с формула LXXXVII-a/LXXXVII-b посредством реакция с активирано ацилово съединение като (но без да се ограничава до тях) карбобензилоксихлороформат (cBz-Cl) бензоилхлорид, 9-флуоренилметилхлороформат (FMOC-C1), третбутоксихлороформат, фенилхлороформат, нитро- и динитрофенилхлороформат, метил-, етил- и изопропилхлороформат в инертен съединение c формула
Ill разтворител и в присъствието на подходяща база. Подходящите разтворители включват метиленхлорид, хлороформ, дихлороетан, бензен, толуен, вода, етилацетат, диоксан и друг подходящи органични разтворители. Типичните бази включват водни разтвори на натриев, литиев и калиев карбонат или бикарбонат, пиридин, триетиламин, диизопропилетиламин, лутидин, колидин и други подходящи бази. Реакцията може да протече при температура около стайната до около температурата на кипене на разтворителя. Найпредпочитаните условия включват взаимодействие на съединение с формула LXXXV-a/LXXXV-b с cBz-Cl в метиленхлорид и воден разтвор на натриев бикарбонат при температурата около температурата на кипене на сместа от разтворители.
Желаният цис-изомер с формула LXXXVII-a може да бъде получен направо от горната реакция чрез директна кристализация на суровия продукт от подходящ разтворител като диетилетер или диизопропилетер. Алтернативно, сместа от цис- и транс-изомери с формула LXXXVII-a/LXXXVII-b може да бъде превърната главно в цис-изомера с формула LXXXVII-a чрез третиране с подходяща база като литиев или натриев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, DBU, натриев или калиев карбонат в подходящ разтворител като тетрахидрофуран или диметилетер при температура от около -78°С до температура около температурата на околната среда, последвано от гасене във воден разтвор на подходяща киселина като разредена солна киселина или разредена оцетна киселина. Най-предпочитаните условия включват взаимодействие на съединението с формула LXXXVII-a/LXXXVII-b с литиев бис- (триметилсилил)амид в тетрахидрофуран при около 78°С и следващо гасене в 1N воден разтвор на НС1.
Редукцията на съединението с формула LXXXVII-a до получаване на съединението с формула CVI може да бъде извършена по различни пътища. Тя може да бъде проведена в
112 кисела или неутрална среда в инертен разтворител при температура между около -78°С и приблизително стайна температура. Подходящи редуциращи средства включват водороден газ с налягане 1-1000 psi, амониев формат, натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид, тетрабутиламониев триацетоксиборохидрид, триетилсилан, полихидроксисилан и натриев и литиев борохидрид. Ако реакцията изисква подходяща киселина, може да се прибави оцетна или трифлуорооцетна киселина. Освен това може да бъде използвана солна киселина, трифлуорометансулфонова киселина или сярна киселина. Характерните разтворители включват метиленхлорид, дихлороетан, хлороформ, метанол, етанол, толуен, диоксан и вода. Най-предпочитаните условия включват взаимодействие на съединението с формула LXXXVII-a с натриев цианоборохидрид в метиленхлорид с трифлуорооцетна киселина при около -40°С. Равностойно предпочитани са условията, включващи взаимодействие на съединението с формула LXXXVII-a с триетилсилан в метиленхлорид с трифлуорооцетна киселина при около -40°С.
Освобождаването от защита на ациловата група и редукцията на нитрогрупата до амин както в съединението с формула LXXXVIа могат да бъдат извършени във всякакъв ред. Например редукцията на нитрогрупата може да бъде извършена със средства като цинк, калай, калаен хлорид, цинкова амалгама, паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинен оксид, платина върху въглен или реней-никел, с или без участие на водород с налягане от 1-1000 psi в подходящ разтворител като солна киселина (воден разтвор), вода, метанол, етанол, изопропанол, етилацетат или подобни инертни разтворители. Най-предпочитаните условия включват метален цинк във воден разтвор на солна киселина при температура от около стайна температура до около температурата на кипене на разтворителя. Отстраняване на ациловата група може да бъде
113 извършено по редица начини. Ако ациловата група е cBz-, каталитичното хидрогениране е подходящо и може да бъде или да не бъде свързано с редукцията на нитрогрупата. Общите условия включват хидрогениране с водород с налягане 1-1000 psi над паладий върху въглен или паладиев хидроксид или оксид в метанол или етанол. Алтернативно, хидрогенолизата може да бъде извършена с амониев формат или циклохексен при кипене в метанол или етанол над катализатор като паладий върху въглен или паладиев хидроксид или оксид. Алтернативен метод за отцепване на cBz е третиране с НВг в разтвор на оцетна киселина или пропионова киселина. За други ацилови групи като третични бутокси- (третВОС), е достатъчно просто третиране със силна киселина, докато при други ацилови групи е необходимо третиране с воден разтвор на натриев хидроксид при температура от температура на околната среда до около температурата на кипене на разтворителя. По друг начин групите cBz или трет-ВОС могат да бъдат отстранени чрез третиране с HBr/оцетна киселина.
Схема U
MeO'
NO·
DiBal-H толуен
78°С
ОМе ОМе
LXXXVIII ,ΝΟPh-CHO
MeOMeO
Ph'
LXXX1X ,NO· водна HCI
EtMgBr или
Vinyl-Li или ,ΝΟ·
LXL
BF3-OEt2
N 'Ph H
LXL1
114
Алтернативно, съединения с формула LXLI могат да бъдат получени чрез поредицата реакции, показана на Схема U. Метилестер на 4-нитромаслена киселина или етилестер на 4нитромаслена киселина може да бъде редуциран до алдехид и споменатият алдехид да бъде защитен като нитроацетал с формула LXXXVIII. Редукцията на метил естера на 4-нитромаслена киселина може да бъде извършена в един етап посредством реакция в толуен, хексан или метиленхлорид при около -78°С с диизобутилалуминиев хидрид. По друг начин редукцията може да бъде извършена в два етапа посредством редукция на метилестера на 4-нитромаслената киселина в тетрахидрофуран или етер при около 0°С до около температура на околната среда с използването на литиевоалуминиев хидрид, литиев борохидрид или боран в тетрахидрофуран. Полученият нитроалкохол може да бъде окислен до алдехида чрез окисление по Swern в метиленхлорид или окисление по Dess-Martin. Алдехидът се защитава като нитроацетал с формула LXXXVIII чрез използване на минерална киселина като солна киселина, сярна киселина и азотна киселина или каталитична органична киселина като камфорсулфонова киселина или толуенсулфонова киселина, в алкохолен разтворител като метанол, етанол, пропанол или етиленгликол, с хигроскопично средство триметилортоформат, триетилортоформат, магнезиев сулфат или молекулни сита, при температура от около 0°С до около 75°С.
Съединения с формула LXL могат да бъдат получени чрез използване на модифицирана реакция на Henry, при която се извършва кондензация до получаване на заместени циклични имини. Нитроацеталът с формула LXXXVIII се кондензира in situ с имин, получен от аминен източник като амониев ацетат, амониев хлорид или амониев формат, и алдехид като един от различно заместените ароматни алдехиди, при температура от около 0°С до около 75°С. Ацеталът с формула LXXXIX впоследствие се
115 превръща в нитроалдехид чрез прибавяне на минерална киселина като солна киселина, сярна киселина или азотна киселина във вода, при температура от около 0°С до около 75°С, което предизвиква циклизация, даваща съединението с формула LXL. За предпочитане нитроалдехидът се разтваря в метанол при температура около стайната с каталитично количество камфорсулфонова киселина и триметилортоформат. След това се прибавя амониев формат, последван от бензалдехид. Прибавя се воден разтвор на солна киселина и се разбърква до получаване на цикличния имин с формула LXL.
Иминът с формула LXL може да бъде трансформиран в съединението с формула LXLI чрез използване на органометални реагенти, като прибавяне например на етиллитий, етилмагнезиев бромид, диетилмагнезий, диетилцинк, етилцинкхлорид, диетилкупрат или други купратни реагенти като купрати от по-виша валентност в разтворител като тетрахидрофуран или етер, толуен или диметоксиетан при температура от около -78°С до около 0°С. Алтернативно, в един двуетапен процес могат да бъдат прибавени виниллитий, винилмагнезиевбромид, дивинилмагнезий, дивинилцинк, винилцинкхлорид, дивинилкупрат или други купратни реагенти като купрати от по-виша валентност в разтворител като тетрахидрофуран или етер, толуен или диметоксиетан, при температура от около -78°С до около 0°С. След като завърши прибавянето полученият продукт се хидрогенира под водород с налягане 1-1000 psi над паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинен оксид, платина върху въглен или реней-никел. Алтернативно, в друг двуетапен процес могат да бъдат прибавени ацетиленлитий в условия, подобни на описаните по-горе за винила. Този процес също е последван от хидрогениране. Към имина при горните прибавяния евентуално може да бъде включена люисова киселина. Типичните люисови киселини включват борен
116 трифлуоридетерат, цинков хлорид и триметил- или триетил алуминий.
Полученият амин с формула LXLI може да бъде редуциран до съединението с формула LXXXVI-a (Схема Т) с подходящо редуциращо средство. Средствата, годни да редуцират LXLI включват, но без да се ограничават до тях, цинк, калай, калаен хлорид, цинкова амалгама, паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинен оксид, платина върху въглен и реней-никел, с или без участието на водород с налягане от 1-1000 psi, в подходящ разтворител като солна киселина (воден разтвор), вода, метанол, етанол, изопропанол, етилацетат или подобни инертни разтворители. Най-предпочитаните условия включват метален цинк във воден разтвор на солна киселина при температура от около стайна температура до около температурата на кипене на разтворителя.
Схема V
PhCHO
LXLVI
LXXXVI-a
117
По друг начин съединение с формула LXXXVI-a може да бъде получено чрез поредицата реакции, показани на Схема V. 1Нитрохекс-4-он (съединението с формула LXLII), получено по-горе, може да реагира до получаване на хемиацетал с формула LXLIII посредством взаимодействие на фенилглицинол с всякаква конфигурация в подходящ разтворител като бензен, толуен, дихлороетан, метанол или етанол с евентуално отстраняване на водата посредством молекулни сита или чрез използването на воден уловител на Dean-Stark при кипене. Съединения с формула LXLIV могат да бъдат получени чрез използване на модифицирана реакция на Henry, при която се извършва кондензация до получаване на заместен цикличен ацетал с формула LXLV. Цикличният ацетал с формула LXLV се кондензира in situ с имин, получен от аминен източник като амониев ацетат, амониев хлорид или амониев формат, и алдехид като бензалдехид или един от различно заместените ароматни алдехиди при температура от около 0°С до около 75°С. В повечето случаи съединението с формула LXLIV не се изолира, а се циклизира направо до съединението с формула LXLV.
Редукцията на съединението с формула LXLV до получаване на съединението с формула LXLVI може да бъде извършена по няколко начина. Редукцията може да бъде проведена в кисела или неутрална среда в инертен разтворител при температура между около -78°С и около стайна температура. Подходящите редуциращи средства включват водороден газ с налягане 1-1000 psi, амониев формат, натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид, тетрабутиламониев триацетоксиборохидрид, триетилсилан, полихидроксисилан и натриев и литиев борохидрид. Ако реакцията изисква подходяща киселина, могат да бъдат прибавени оцетна или трифлуорооцетна киселина и борен трифлуоридетерат или триметилалуминий. Освен това може да бъде използвана сярна киселина трифлуорометансулфонова киселина или сярна киселина.
118
Типичните разтворители включват метиленхлорид, дихлороетан, хлороформ, метанол, етанол, толуен, диоксан и вода.
Съединението е формула LXLVI може да бъде освободено от защита посредством хидрогенолиза. Обикновено при този метод нитрогрупата се редуцира също така до амина с формула LXXXVI-a. Общите условия включват хидрогениране с водород с налягане 11000 psi над паладий върху въглен или паладиев хидроксид или оксид в метанол или етанол. Алтернативно, хидрогенолизата може да бъде извършена с амониев формат или циклохексен при кипене в метанол или етанол над катализатор като паладий върху въглен или паладиев хидроксид или оксид. Ако преди хидрогенолизата е отстранена нитрогрупата, подходящите реакционни условия включват следните. Нитрогрупата може да бъде редуцирана с редуциращи средства, които включват, но без да се ограничават до тях, цинк, калай, калаен хлорид, цинкова амалгама, паладий върху въглен, паладиев хидроксид, платинен оксид, платина върху въглен и реней-никел с или с без участието на водород с налягане 1-1000 psi, в подходящ разтворител като солна киселина (воден разтвор), вода, метанол, етанол, изопропанол, етилацетат или подобни инертни разтворители. Най-предпочитаните условия включват метален цинк във воден разтвор на солна киселина при температура от около стайна температура до около температурата на кипене на разтворителя.
119
Схема W
MeO
LXLVII (n-Bu)3SnCHCH2 [(Ph)3P]2Pd(II)Cl
MeO
LXLIX
NO2
C
PhSO2CH2Cl
KOtBu
MeO
BrCH2CO2Et
KOtBu
H2
Pd/C*
MeO
KOtBu
CH3J
MeO
TosH
Ацетон
CV
I(m)
120
2-Бромо-3-метокси-5-нитропиридин (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) се превръща в 2-алдехидното производно с формула LXLIX с използване на две последователни реакции. Съединението с формула LXLVII се третира с три-н-бутилвинилкалай с използване на каталитично количество бис(трифенилфосфин)паладий(П) хлорид в непротонен разтворител (за предпочитане толуен) при температура от около стайната до около 150° С (за предпочитане 11ГС) в продължение на около 1 час до около 24 часа (за предпочитане 2 часа). Хроматографирането на реакционната смес дава виниловото съединение с формула LXLVIII. Виниловото съединение с формула LXLVIII се третира с озон при около -100° С до около 0°С (за предпочитане -78°С) в метиленхлорид и след това се гаси с диметилсулфид до получаване на алдехида с формула LXLIX. Алдехидът с формула LXLIX се защитава чрез използване на известни в областта методи, например реакция с етиленгликол в бензен в присъствието на каталитично количество киселина (за предпочитане р-толуенсулфонова киселина) до получаване на ацетала с формула С. Пиридиновото производно с формула С се привежда във взаимодействие с бензилсулфонилхлорид с използване на силна база (за предпочитане калиев третбутоксид) в непротонен разтворител (за предпочитане смес от тетрахидрофуран и диметилформамид), при което се получава сулфоновото производно с формула CI. Метиленовата група на сулфона с формула CI може да бъде алкилирана с етилбромоацетат в протонен разтворител (за предпочитане етанол) с използване на силна база (за предпочитане калиев т/?ет-бутоксид). В тези реакционни условия бензенсулфоновата киселина се елиминира до получаване на естера с формула СП. Естерът с формула СП се хидрогенира в протонен разтворител (за предпочитане етанол) с използване на метален катализатор (за предпочитане 10% паладий върху въглен) при налягане от около атмосферното до около 50 psi
121 (за предпочитане 50 psi). По време на тази реакция нитро групата се редуцира до амин, двойната връзка се редуцира и се извършва циклизация до 6-членен амид, при което се получава амидът с формула СШ. Алкилирането на амид с формула СШ се извършва с метилйодид при използване на силна база (за предпочитане калиевmpem-бутоксид) в непротонен разтворител (за предпочитане тетрахидрофуран), при което се получава амидът с формула CIV. Алдехидът в амида с формула CIV е демаскиран с използване на киселина (за предпочитане р-толуенсулфонова киселина) в непротонен разтворител (за предпочитане ацетон), при което се получава алдехидът с формула CV. Редукционно аминиране с използване на аминопиперидин T-NH2 както е описано на Схема А-1 дава продукта с формула I(m).
Получаването на други съединения с формула I, които не са специално описани в горната експериментална част може да бъде извършено с използване на комбинации от описаните по-горе реакции, което е явно за специалиста в тази област.
Във всяка от реакциите, разисквани или показани по-горе, налягането не е критично, ако не е посочено друго. Приемливи са обикновено налягания от около 0.5 атм. до около 5 атм., като за удобство предпочитаното налягане е атмосферното, т.е. около 1 атм.
Съединенията с формула I и междинните съединения, показани в горните реакционни схеми, могат да бъдат изолирани и пречистени по традиционните методи, като прекристализация или хроматографско разделяне.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат прилагани на бозайници по орален, парентерален (като подкожен, венозен, мускулен, интрастернален и чрез инфузионна техника), ректален, интраназален или топичен път. Най-общо тези съединения се прилагат най-предпочитано в дози в
122 интервала от около 0.01 до около 1500 mg дневно, в единични или многократни дози (т.е. от 1 до 4 дози на ден), въпреки че при необходимост са възможни вариации в зависимост от вида, теглото и състоянието на лекувания индивид и избрания начин на прилагане. Най-желателно е обаче използването на ниво на дозиране, което е в интервала от около 0.5 mg до около 500 mg/kg телесно тегло на ден. Независимо от това са възможни вариации в зависимост от вида на лекуваното животно и индивидуалния му отговор на споменатото лекарство, както и от вида на избраната фармацевтична форма и срока и интервалите на прилагане. В някои случаи нива на дозиране под споменатата долна граница на интервала могат да бъдат повече от достатъчни, докато в други случаи могат да бъдат използвани дори много по-големи дози, без да предизвикват вредни странични ефекти, при условие, че такива големи нива на дозиране първо са разделени на няколко малки дози, които се прилагат през целия ден.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по един от означените преди това начини и такова прилагане може да бъде извършено в единични или многократни дози. По-специално новите терапевтични средства от изобретението могат да бъдат прилагани в редица различни дозирани форми, като например бъдат смесени с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, пастили, малки конусовидни таблетки, твърди бомбони, прахове, аерозоли, кремове, мехлеми, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, помади, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и др. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда, различни нетоксични органични разтворители и др. Освен това оралните фармацевтични състави могат да бъдат подходящо
123 подсладени и/или ароматизирани. Най-общо терапевтично ефективните съединения от изобретението са представени в такива дозирани форми при концентрация в интервала от около 5.0% до около 70% тегловни.
За орално прилагане могат да бъдат използвани таблетки, съдържащи различни ексципиенти като микрокристалинна целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, наред с различни дезинтегранти като нишесте (и за предпочитане царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно с гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това за процеса таблетиране често са полезни мазилни средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също така да бъдат използвани като пълнеж на желатинови капсули; предпочитаните вещества във връзка с това също така включват лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално прилагане се изискват водни суспензии и/или еликсири, активната съставка може да бъде смесена с различни подслаждащи или ароматизиращи средства, оцветители или бои и, ако е необходимо - също и емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За парентерално прилагане могат да бъдат използвани разтвори на съединение от настоящето изобретение или в сусамено или във фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол. Ако е необходимо, водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане pH над 8), а течният разредител първо да бъде направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за венозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за вътреставно, мускулно и подкожно
124 инжектиране. Получаването на всичките тези разтвори в стерилни условия е лесно осъществимо по стандартните фармацевтични методи, известни на специалиста в тази област.
Освен това, когато се лекуват възпалителни състояния на кожата, е възможно съединенията от настоящето изобретение да се прилагат локално и това може да бъде направено посредством кремове, желета, гелове, пасти, пластири, мехлеми и др. в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Активността на съединенията от настоящето изобретение като антагонисти на субстанция Р се определя от тяхната способност да инхибират свързването на субстанция Р в местата на нейния рецептор в клетки IM-9 при използване на радиоактивни лиганди. Антагонистичната активност към субстанция Р на описаните тук съединения се оценява чрез използване на стандартния метод на анализ, описан от D. G. Payan et al., както е докладван в The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Този метод основно включва определяне на концентрацията на отделното съединение, необходима да намали с 50% количеството на радиобелязани лиганди на субстанция Р в местата на нейния рецептор в споменатите изолирани от тъкани на крава или IM-9 клетки, като по този начин се получават характеристичните стойности 1С50 за всяко изпитвано съединение. По-специално, а инхибирането на [ H]SP свързване към човешки IM-9 клетки от съединенията се определя в буфер за анализа (50 шМ Трис-HCl (pH 7.4), 1 шМ МпС12, 0.02% волски серумен албумин, бацитрацин (40 pg/mL), лейпептин (4 pg/mL), химостатин (2 pg/mL) и фосфорамидон (30 pg/mL)). Реакцията се стартира чрез прибавяне на клетки в β буфера за анализа, съдържащ 0.56 пМ [ H]SP и различни концентрации от съединения (общ обем 0.5 mL) и се инкубират в продължение на 120 минути при 4°С. Инкубирането се прекъсва
125 посредством филтруване върху GF/В филтри (предварително накиснати за 2 часа в 0.1% полиетиленамин). Неспецифичното свързване се определя като радиоактивността, оставаща в присъствието на 1 μΜ SP. филтрите се поставят в епруветки и се прави броене с използване на течен сцинтилационен брояч.
Изпитани са всичките съединения от заглавията на примерите и най-малко един стереоизомер на всяко такова съединение притежава афинитет на свързване, измерен като Кь най-малко 600 пМ.
Активността на съединенията от изобретението към генерализирано тревожно разстройство може да бъде определена чрез инхибиране на СК73632-индуциран тест с потупване при гризач от вида Gerbilinae. По-специално, гризачите се анестезират слабо с етер и се открива повърхността на черепа. Посредством игла номер 25 се въвежда GR73632 или разредител (PBS, 5 pL) директно в латералните вентрикули 4.5 mm под брегмата (предхождано от предварително третиране с антагонист - 0.1-32.0 mg/kg, подкожно или перорално). След инжектирането гризачите се поставят поотделно в 1-литрова чаша и се наблюдават за повтарящо се тупане със задната лапа. Някои съединения, получени в следващите примери, са изпитани по тези методи. Като резултат е установено, че съединенията от настоящето изобретения имат добра антагонистична активност към субстанция Р и по-специално особено добра активност по отношение на разстройства на централната нервна система при понижени странични ефекти.
Настоящето изобретение е илюстрирано със следните примери. Разбираемо е обаче, че изобретението не се ограничава до отделните подробности на тези примери. Температурите на топене не са коригирани. Спектрите на протонния ядреномагнитен резонанс (91 NMR) и спектрите на 13С-ядрено магнитен резонанс са
126 снети за разтвори в деутерохлороформ (CDCI3), или в CD3OD, или в CD3SOCD3 и положението на пиковете е изчислено в милионни части (ppm) по отношение на тетраметилсилан (TMS). формата на пиковете е означена, както следва: s - синглет; d - дублет; t триплет; q - квартет; m - мултиплет; b - широк.
Примери за изпълнение на изобретението
Подготовка 1
6-Хидрокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин
Р-аминофенол [0.5 g (4.58 mmol)] се разтваря в 30 ml метиленхлорид и 30 ml наситен воден разтвор на бикарбонат и се разбърква в продължение на 5 минути при температура на околната среда. За 10 минути се прибавя 3-хлоропропионилхлорид [0.49 ml (5.04 mmol)] и реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 4 часа. Наблюдава се появата на голямо количество утайка. Твърдите вещества се филтруват и изсушават, при което се получават 0.82 g ( 90%) белезникаво твърдо вещество. MS APCI m/e 200 (p+1).
Смесват се 0.82 g (4.1 mmol) и 1.6 g (12.3 mmol) алуминиев хлорид под формата на смес от твърди вещества. След това сместа се загрява на маслена баня при 210°С в продължение на 10 минути или докато престане отделянето на газ. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се гаси в смес от лед и вода. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, отделя се, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум до бледокафяво твърдо вещество 0.58 g (87%) MS APCI m/e 164 (p+1).
Подготовка 2
6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин
Получава се разтвор на 0.58 g (3.56 mmol) 6-хидрокси-2-оксо1,2,3,4-тетрахидро-хинолин в 10 ml ацетон, след което се прибавят
127
1.46 g (10.58 mmol) калиев карбонат и 0.51 ml (5.36 mmol) диметилсулфат. Реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа и след това се изпарява във вакуум. Остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на бикарбонат и метиленхлорид. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран със смес 96/4 метиленхлорид/метанол, при което се получават 0.53 g (85%) от желания продукт под формата на бяло твърдо вещество. MS APCI m/e 178 (p+1)
Подготовка 3
6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид
Под азот се получава смес от 0.29 g (2.19 mmol) алуминиев хлорид в 5 ml метиленхлорид, разбърква се в продължение на 15 минути и след това се охлажда до 0°С. Сместа се третира с 0.2 g (1.13 mmol) 6-метокси-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он в 5 ml метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути при тази температура и след това се охлажда до - 5°С. За 5 минути се прибавя 0.28 ml (3.07 mmol) α,α-дихлорометилметилетер и зелената реакционна смес се затопля бавно до стайна температура и се разбърква в продължение на 6 часа. Реакционната смес се разрежда с 2N НС1 и се екстрахира с метиленхлорид ( 4 х 10 ml). Смесените органични екстракти се изсушават над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, давайки белезникаво твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран със смес 7/3 етилацетат/хексан. Получават се 125 mg (54%) белезникаво твърдо вещество. MS APCI m/e 206 (p+1)
Пример 1
6-Метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3.4-дихидро-1Нхинолин-2-он
128
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена със уловител на Dean-Stark и хладник в азотна атмосфера се поставят: 66 mg (0.37 mmol) nnc-(2S,3S)-3-aMHHO, 2-фенилпиперидин и 77 mg (0.37 mmol) 6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид в 15 ml толуен, съдържащ За молекулни сита. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и се проследява посредством масспектроскопски анализ за наличие на иминовото междинно съединение. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и след това се изпарява във вакуум. Остатъкът се смесва с около 15 ml дихлороетан и се третира с 102 mg (0.48 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и след това се разбърква в продължение на 16 часа под азот при температура на околната среда. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга и след това се изсушава и изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смес 95/5 СНС13/МеОН, съдържаща 3 капки концентриран NH4OH разтвор. Получават се 100 mg свободна база (75%), която се превръща в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид по следния начин. Третира се метанол с 3 еквивалента (53 ml, 0.82 mmol) ацетилхлорид, при което се получава метанолов разтвор на солна киселина (НС1), който се разбърква в продължение на 10 минути. Свободната база се прибавя към метанола и сместа се разбърква отново в продължение на 10 минути, след което се изпарява във вакуум. Остатъкът се смесва с минимално количество метанол и се третира с етер до образуване на опалесцираща утайка. При престояване се получава дихидрохлоридната сол с общ добив 46% (75 mg). Температура на топене 233-235°С; MS, APCI ш/е 366 (р+1).
129
Подготовка 4
-Етил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинол ин-7-карбалдехид
6-Метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид (подготовка 3) 60 mg (0.293 mmol) се разтваря в 5 ml безводен тетрахидрофуран и разтворът се охлажда до 0°С. Реакционната смес се третира с 33 mg (0.293 mmol) калиев т/?ет-бутоксид, при което става жълта на цвят. След разбъркване в продължение на 30 минути сместа се третира с 23 ml (0.293 mmol) етилйодид и бавно се затопля до стайна температура, като бъркането продължава 16 часа. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира до маслообразен остатък. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 6/4 етилацетат /хексан, при което се получават 34 mg ( 40%) под формата на бяло твърдо вещество. MS APCI m/e 234 (P+1)
Подготовка 5
-Метил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбал дехид
6-Метокси-2-оксо- 1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид 30 mg (0.146 mmol) се разтваря в 5 ml безводен тетрахидрофуран и разтворът се охлажда до 0°С. Реакционната смес се третира с 16 mg (0.146 mmol) калиев mpem-бутоксид, при което става жълта на цвят. След разбъркване в продължение на 30 минути сместа се третира с 14 ml (0.146 mmol) диметилсулфат и бавно се затопля до стайна температура, като разбъркването продължава 16 часа. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира до маслообразен остатък. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 6/4
130 етилацетат/хексан, при което се получават 16 mg ( 50%) под формата на бяло твърдо вещество. MS APCI m/e 220 (p+1)
Пример_2
1-Етил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4дихидро-1 Н-хинолин-2-он
В 50-милилитрова облодънна колба, снабдена с воден уловител на Dean-Stark, хладник и азотна тапа се поставят 0.027 g (0.151 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 0.033 g (0.151 mmol) 1-етил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7карбалдехид (подготовка 5) в 10 ml молекулни сита ЗД, съдържащи толуен. Реакционната смес се загрява в продължение на 18 часа на обратен хладник. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и след това се изпарява във вакуум. Остатъкът се смесва с 25 ml дихлороетан, третира се с 0.048 g (0.229 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и разтворът се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа. След това реакционната смес се разделя между наситен воден разтвор на бикарбонат и дихлорометан. Органичната фаза се промива с наситена луга и след това се изсушава над натриев сулфат преди изпаряването й във вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 95 СНС13, 4 МеОН, 1 NH4OH. Полученото масло се смесва с метанол, което предварително е третирано с 17.5 ml ацетилхлорид. Разтворът се изпарява във вакуум и дихидрохлоридната сол на търсения продукт се получава чрез прекристализация в смес метанол-етер: 33 mg (47%); температура на топене 253-255°С; MS, APCI m/e 394 (p+1).
Подготовка 6
1-Метансулфонил-6-метокси-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
131
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се поставят 87 mg (2.17 mmol) 60% натриев хидрид в минерално масло и 15 ml диметилформамид (DMF). Сместа се охлажда до 0°С и се третира с 350 mg (1.97 mmol) 6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Подготовка 2) в минимално количество диметилформамид. Реакционната смес се разбърква 0.5 часа при 0°С и след това се третира с 226 mg (1.97 mmol) мезилхлорид. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на 30 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровото масло се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с смес 1/1 етилацетат /хексан, при което се получава бледожълто масло с 35% добив (177 mg). Масспектър APCI т/е 256 (Р+1).
Подготовка 7
-Метансулфонил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа се прибавят 180 mg (1.35 mmol) алуминиев хлорид и 10 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 0.25 часа и след това се охлажда до 0°С, след което се прибавят 177 mg (0.69 mmol) 1-метансулфонил-6-метокси3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути при тази температура и след това се третира с 171 ml (1.89 mmol) а,а-дихлорометилметилетер и реакционната смес се оставя за 16 часа да се затопли бавно до стайна температура. Реакционната смес се гаси с 30 ml 2М НС1 и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти
132 се измиват с наситен воден разтвор на бикарбонат и с луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се пречиства върху силикагел, елуиран със смес 95/5 метиленхлорид/метанол, при което се получава белезникаво твърдо вещество с 66% добив (130 mg). Масспектър APCI т/е 284 (р+1).
Пример 3
1-Метансулфонил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2: 81 mg (0.46 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 130 mg (0.46 mmol) 1-метансулфонил-6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 6% общ добив (12.5 mg). Температура на топене 237-241°С MS, APCI m/e 444 (р+1).
Подготовка 8
4-Метокси-М-метилацетанилид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 1.0 g (6.05 mmol) 4-метоксиацетанилид и 20 ml тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0°С и се третира с 1М разтвор на 680 mg (6.05 mmol) калиев mpem-бутоксид (K-O-t-Bu) в тетрахидрофуран (THF) и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се третира с 570 ml (6.05 mmol) диметилсулфат, прибавен на капки, след което се затопля бавно за 16 часа до температурата на околната среда. За това време бистрата реакционна смес помътнява. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се разпрашава с петролев етер и полученото твърдо вещество се отстранява, тъй
133 като се оказва, че е нереагирало изходно съединение. Матерната луга се концентрира до маслообразен остатък 780 mg (72%), при което се получава именувания по-горе продукт. Масспектър APCI т/е 180 (р+1).
Подготовка 9 3-Хидрокси-М-(4-метокси-фенил)-3,]Ч-диметил-бутирамид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 10 ml безводен тетрахидрофуран, последвани от 390 ml (2.79 mmol) диизопропиламин. Разтворът се охлажда до -78°С, след което на капки се прибавят 1.1 ml (2.79 mmol) 2.5 М н-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 час при тази температура и след това се затопля за кратко до - 50°С преди са охлади още веднъж до -78°С. Към разтвора на базата се прибавя разтвор на 0.5 g (2.79 mmol) 4-метокси-Г4-метилацетанилид в 5 ml безводен тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при -78°С. След това на капки се прибавя ацетон (205 ml (2.79 mmol)) и реакционната смес се оставя да се затопли бавно за 1 час до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и тогава се екстрахира с хлороформ (СНС13) (3 х 30ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се пречиства върху силикагел, елуиран с етилацетат/хексан 1/1, при което се получават 375 mg (57%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е 238 (р+1).
ПодготовкаЮ
6-Метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Към 0.2 g (0.84 mmol) 3-хидрокси-М-(4-метокси-фенил)-3,Мдиметил-бутирамид се прибавят около 5 ml полифосфорна киселина
134 и сместа се загрява до 150°С в продължение на 15 минути. Впоследствие реакционната смес се излива върху смес лед/вода и се разбърква в продължение на 15 минути, след което се екстрахира с хлороформ (2 х 20 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът тежи 158 mg (85%) и е идентифициран като желания продукт. Масспектър APCI т/е 220 (р+1).
Подготовка 11
6-Метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он-7карбоксалдехид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се поставят 89 mg (66 mmol) алуминиев хлорид и 5 ml метиленхлорид (СНС12). Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 0.25 часа и след това се охлажда до 0°С, след което се прибавят 75 mg (0.34 mmol) 6-метокси-1,4,4триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути при тази температура и след това се третира с 84 ml (0.93 mmol) а,а-дихлорометилметилетер и се оставя да се затопли бавно за 16 часа до стайна температура. Реакционната смес се гаси с 30 ml 2М НС1 и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се измиват с наситен воден разтвор на бикарбонат и луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се пречиства върху силикагел, елуиран с 1:1 етилацетат/ хексан, при което се получават два продукта. По-полярното вещество е идентифицирано като желания продукт: Масспектър APCI т/е 248 (р+1). По-слабо полярното вещество е идентифицирано като 7дихлорометил-6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он (Масспектър APCI m/e 302 (р+1)), от което след кратко разбъркване
135 във фосфатен буфер с pH 7, се изолира желаното съединение. Общ добив 56 mg (66%).
Подготовка 12
6-Метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихипро-1 Н-хинолин-2-он-7карбоксалдехид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 83 mg (0.38 mmol) 6-метокси-1,4,4-триметил-3,4дихидро-1Н-хинолин-2-он, 3 ml трифлуорооцетна киселина и 53 mg (0.38 mmol) хексаметилентетрамин. Сместа се разбърква на обратен хладник в продължение на 1.5 часа и след това се охлажда до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси с 30 ml наситен воден разтвор на бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х 30ml). Смесените органични екстракти се измиват с луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък (64 mg; 68%) се използва направо в следващия етап. Масспектър APCI ш/е 248 (р+1).
Пример 4
6-Метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2: 86 mg (0.49 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 120 mg (0.49 mmol) 6-метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он-7карбоксалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 29% общ добив (68 mg). Температура на топене > 280°С MS, APCI m/e 408 (р+1).
Подготовка 13
2-флуоро-4-метокси-М-метилацетанилид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 4 g (24.46 mmol) 2-флуоро-4-хидроксианилин и 200
136 ml метиленхлорид. Разтворът се третира с 10.25 ml (73.39 mmol) триетиламин и 4.62 ml (48.92 mmol) оцетен анхидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 ml). Смесените екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат (Na2SO4) и се изпаряват във вакуум, при което се получава белезникаво твърдо вещество (4.82 g) (93%). Масспектър APCI т/е 212 (р+1)) 2-флуоро-
4-ацетоксиацетанилид, който се използва направо в следващата подготовка.
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 1.75 g (8.29 mmol) от предишния продукт и 100 ml метанол. Разтворът се третира с 1.1 g (8.29 mmol) калиев карбонат и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува и се концентрира във вакуум, при което се получава лепливо твърдо вещество 1.4 g (100%), което се използва направо в следващия етап.
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 663 mg (16.57 mmol) 60% натриев хидрид в минерално масло и 10 ml диметилформамид. Сместа се третира с 1.4 g (8.28 mmol) 2-флуоро-4-хидроксиацетанилид в минимално количество диметилформамид, след което се разбърква в продължение на 1 час при температура на околната среда. Сместа се третира с 1.03 ml (16.57 mmol) метилйодид и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се пречиства върху силикагел, елуиран с градиент етилацетат/хексан 3/7 до етилацетат/хексан 1/1, при което се
137 получават 510 mg (32%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е
198 (р+1).
Подготовка 14 и-Г4-(2-флуоро-4-метокси-фенил)-3,]Ч-диметил-бутирамид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 10 ml безводен тетрахидрофуран, последвани от 360 μΐ (2.58 mmol) диизопропиламин. Разтворът се охлажда до -78°С, след което на капки се прибавят 1.03 ml (2.58 mmol) 2.5 М н-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 час при тази температура и след това се затопля за кратко до -50°С преди да са охлади още веднаж до -78°С. Към разтвора на базата се прибавя разтвор на 0.51 g (2.58 mmol) 2-флуоро-4-метокси-М-метилацетанилид в 5 ml безводен тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа при -78°С. След това на капки се прибавя ацетон (200 ml (2.58 mmol)) и реакционната смес се оставя да се затопли бавно за 1 час до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и тогава се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се пречиства върху силикагел, елуиран с етилацетат/хексан 3/7, при което се получават 315 mg (48%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е 255 (р + 1).
Подготовка 15
8-флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Към 0.11 g (0.43 mmol) 3-хидрокси-Ь[-(2-флуоро-4-метоксифенил)-3,]Ч-диметил-бутирамид се прибавят около 5 ml полифосфорна киселина и сместа се загрява до 110°С в продължение на 1 час. Впоследствие реакционната смес се излива върху смес лед/вода и се разбърква в продължение на 15 минути,
138 след което се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът тежи 93 mg. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуиран със смес етилацетат/хексан 2/8, при което се получават 84 mg (82%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е 238 (р+1).
Подготовка 16
8-флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он-7карбоксалдехид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 74 mg (0.312 mmol) 8-флуоро-6-метокси-1,4,4триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он, 3 ml трифлуорооцетна киселина и 53 mg (0.38 mmol) хексаметилентетрамин. Сместа се разбърква на обратен хладник в продължение на 16 часа и след това се охлажда до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси първо с вода и след това с 30 ml наситен воден разтвор на бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се измиват с луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуиран с етилацетат, при което се получават 43 mg (52%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е 266 (р+1).
Пример 5
8-флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3- ил амино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 27 mg (0.151 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 40 mg (0.151 mmol) 8-флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид се превръщат в именувания
139 по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 46% общ добив (35 mg). Температура на топене > 270°С MS, APCI m/e 426 (p+1).
Пример 6
6-Метокси-1-метил-7-[цис-(2К,ЗК)(2-фенил-пиперидин-3-иламино)По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 355 mg (2.02 mmol) цис-(2К,ЗК)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 420 mg (1.92 mmol) 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-
7-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на дихидрохлорида с 24% общ добив (210 mg). Температура на топене > 270°С MS, APCI m/e 380 ((p+1).
3-Хидрокси-К-(4-метокси-фенил)-М-метил-бутирамид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 5 ml безводен тетрахидрофуран, последван от 230 ml (1.68 mmol) диизопропиламин. Разтворът се охлажда до -78°С, след което на капки се прибавят 0.67 ml (1.68 mmol) 2.5 М н-бутиллитий (н-BuLi) в хексан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 час при тази температура и след това се затопля за кратко до -50°С, преди са охлади отново до -78°С. Към разтвора на базата се прибавя разтвор на 0.3 g (1.68 mmol) 4-метокси-М-метилацетанилид в 5 ml безводен тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при -78°С. След това на капки се прибавя ацеталдехид (94 ml (1.68 mmol)) и реакционната смес се оставя да се затопли бавно за 16 часа до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и тогава се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се пречиства върху силикагел, елуиран с етилацетат /хексан 1/1, при
140 което се получават 201 mg (54%) от желания продукт. Масспектър APCI т/е 223 (р+1).
6-Метокси-1,4-диметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Към 0.201 g (0.91 mmol) 3-хидрокси-М-(4-метокси-фенил)-Мметил-бутирамид се прибавят около 5 ml полифосфорна киселина и сместа се загрява до 110°С в продължение на 1 час. Впоследствие реакционната смес се излива върху смес лед/вода и се разбърква в продължение на 15 минути, след което се екстрахира с хлороформ (2 х 20 ml). Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът тежи 110 mg (60%) и е идентифициран като търсения продукт. Масспектър APCI т/е 206 (р+1).
Подготовка 19
6-Метокси-1,4-диметил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он-7В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 110 mg (0.54 mmol) 6-метокси-1,4-диметил-3,4дихидро-1Н-хинолин-2-он, 3 ml трифлуорооцетна киселина и 90 mg (0.64 mmol) хексаметилентетрамин. Сместа се разбърква на обратен хладник в продължение на 1.5 часа и след това се охлажда до температурата на околната среда. Гаси се първо с вода и след това с 30 ml наситен воден разтвор на бикарбонат и се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се измиват с луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък, 72 mg, се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 4/6 етилацетат/хексан, при което се получават 50 mg (40%) жълто твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап. Масспектър APCI m/e 234 (р+1). Разделянето на енантиомери се извършва на колона Chiralpak
141
AD, елуирана със смес 9/1 хексан/етанол (EtOH), съдържаща 1% диетиламин. Реакционните времена са съответно 12 минути и 13.8 минути.
Пример 7
6-Метокси-1,4-диметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]3.4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 30 mg (0.172 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 40 mg (0.172 mmol) 6-метокси-1,4-диметил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он-7карбоксалдехид се превръщат с 31% общ добив (21 mg) в именувания по-горе продукт. MS, APCI m/e 394 (р+1). Разделянето на диастереомери е извършено на колона Chiralcel OD, елуирана със смес 9/1 хексан/EtOH, съдържаща 1% диетиламин. Реакционните времена са съответно 14.7 минути и 16.2 минути.
Пример 8
6-Метокси-2-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4дихидро-2Н-изохинолин-1 -он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2: 80 mg (0.456 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 100 mg (0.456 mmol) 6-метокси-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-7карбалдехид се превръщат с 6% общ добив (12.5 mg) в именувания по-горе продукт. MS, APCI m/e 379 (р+1).
Подготовка 20
6-Метокси-1 -метил- 1Н-хинолин-2-он
Разтвор на 10 g (63 mmol) 6-метоксихинолин в 150 ml ацетон се третира с 4.4 ml (70 mmol) метилйодид и се загрява на обратен хладник в продължение на 4.5 часа, след което се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа. Желаният продукт се получава чруз филтруване на разтвора. [14 g (74%)].
142
Полученото вещество се суспендира в 360 ml вода и се охлажда до 5°С. Сместа се третира на порции в продължение на 1 час с 90 g (0.273 mol) калиев ферицианид. Държи се в продължение на 30 минути при 5°С и след това се третира 30 минути с разтвор на 31 g (0.56 mol) КОН в 65 ml вода, предварително охладена на ледена баня. Сместа става много гъста. Прибавят се 250 ml толуен и се загрява до 40°С на водна баня в продължение на 30 минути. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира по същия начин още два пъти. Смесената органична фаза се промива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, при което се получават 8.2 g от желания продукт. Масспектър APCI т/е 190 (р+1).
Подготовка 20А
6-Метокси-1 -метил-1 Н-хинолин-2-он
Разтвор на 50 g (314.1 mmol) 6-метоксихинолин в 650 ml ацетон се третира с 21.5 ml (345.5 mmol) метилйодид и се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа, след което се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа. Желаният продукт се получава чрез филтруване на разтвора [81.4 g (91%)]. Полученото вещество (285.4 mmol) се суспендира в 2000 ml вода и се охлажда до 5°С. Сместа се третира на порции за 1 час с 552.6 g (1.68 mol) калиев ферицианид. Тази смес се държи при 5°С в продължение на 30 минути и след това се третира 30 минути с разтвор на 191.8 g (3.43 mol) КОН в 400 ml вода, предварително охладен на ледена баня. Сместа става много гъста. Прибавят се 250 ml толуен и се загрява до 45°С на водна баня в продължение на 45 минути. Реакционната смес се третира с 100 ml наситен воден разтвор на натриев тиосулфат. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира още два пъти по същия начин с етилацетат. Смесената органична фаза се промива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, при което се
143 получават 48.9 g от желания продукт (91%). Масспектър APCI m/e 190 (p+1).
Подготовка 21
6-Метокси-З-метил-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он
Суспензия от 7.0 g (42.0 mmol) калиев йодид и 4.89 g (38.0 mmol) триметилсулфоксониев хлорид в 30 ml диметилсулфоксид под азот се третира на порции с 1.69 g (42.0 mmol) 60% натриев хидрид в минерално масло. Сместа се разбърква един час и след това се третира с 2.0 g (11.0 mmol) 6-метокси-1-метил-1Н-хинолин-2-он и се разбърква в продължение на 0.5 часа при температура на околната среда и 4 дни при 90°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, след което се гаси в лед и се екстрахира в етер. Етерният слой се промива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разделя между ацетонитрил и пентан. Ацетонитрилният слой се концентрира. Остатъкът се разделя между 1:1 хексан/етилацетат и 50% наситен (наситен) разтвор на луга. Органичният слой се промива с наситен луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум, при което се получават 1.6 g смес от желания продукт и изходното вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран със смес 7/3 хексан/етилацетат, при което се получават 972 mg (44%). Масспектър APCI m/e 204 (p+1).
Подготовка 21A
6-Метокси-З-метил-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-азаттиклопропа[а]нафтален-2-он
Суспензия от 3.35 g (15.1 mmol) триметилсулфоксониев йодид в 10 ml тетрахидрофуран се третира на порции при 0°С под азот в продължение на 30 минути с 5.8 ml (14.6 mmol) 2.5 М н-хексиллитий в хептан. Сместа се разбърква 30 минути при 0°С и след това се
144 третира с 1.0 g (5.02 mmol) 6-метокси-1-метил-1Н-хинолин-2-он и се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда, след което се гаси с 35 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява, при което се получават 1.1 g от желания продукт. Масспектър APCI ш/е 204 (р+1).
6-Метокси-3-метил-2-оксо-1 а,2,3,7Ь-тетрахидро-1 Н-З-азапиклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 972 mg (4.8 mmol) 6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ьтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он, 40 ml трифлуорооцетна киселина и 806 mg (5.7 mmol) хексаметилентетрамин. Сместа се разбърква на обратен хладник в продължение на 1.5 часа и след това се охлажда до температурата на околната среда. Реакционната смес се гаси в 200 ml лед и след това се третира с твърд натриев карбонат до достигане на pH 9. Водната фаза се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се измиват с луга, след което се изсушават над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се смесва с етилацетат, при което се образуват кристали. Получават се 4 порции с общо тегло 373 mg. Матерните луги се пречистват посредством колонна хроматография върху силикагел, елуиран със смес 1/1 етилацетат/хексан, при което се получават още 98 mg (общ добив 42%) бяло твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап. Масспектър APCI т/е 232 (р+1).
Подготовка 22А
6-Метокси-3-метил-2-оксо-1 а,2,3,7Ь-тетрахидро-1 Н-З-азацикл опропа[а] нафтален-5-карбал дехид
145
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с азотна тапа, се прибавят 935 mg (4.6 mmol) 6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ьтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он и 40 ml метиленхлорид. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавят 46.1 ml (46.1 mmol) 1.0 М титантетрахлорид. Прибавя се дихлорометилметилетер (2.09 ml, 23.05 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се гаси в 100 ml лед/ΙΝ НС1. Водната фаза се екстрахира с хлороформ (3 х 30 ml). Смесените органични екстракти се измиват с наситен бикарбонатен разтвор и след това с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Суровият остатък се смесва с етилацетат, при което се образуват кристали. Получават се четири порции с общо тегло 902 mg. Масспектър APCIm/e 232 (р+1).
Подготовка 22В
Разделяне на енантиомерите: 6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ьтетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид
В изсушена на пламък облодънна колба в азотна атмосфера се въвеждат 7.5 g (32.5 mmol) 6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ьтетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]-нафтален-5-карбалдехид и 150 ml метанол. Разтворът се третира с каталитично количество толуенсулфонова киселина и 4.26 ml (38.9 mmol) триметилортоформат. Реакционната смес се разбърква в продължение на
1.5 часа и след това се третира с малко количество твърд натриев бикарбонат. Реакционната смес се разрежда с хлороформ и се прекарва през слой от неутрален или базичен алуминиев оксид и се филтрува за избистряне на разтвора, филтратът се концентрира във вакуум, при което се получават 8.0 g. Ацеталът се отделя посредством хирална HPLC хроматография в колона Chiralpak AS 10 cm X 50 cm, елуирана със смес 60:40 хептан:етанол с дебит 200
146 mL/мин. Желаният изомер (4.13 g) има време на задържане 4.5 минути и е оценен, че има 100% ее (енантиомерен излишък). Това вещество се смесва с 100 mL хлороформ и 5 капки IN НС1. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се изсушава над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум, при което се получават 3.6 g от алдехида под формата на единичен енантиомер.
Пример 9
6-Метокси-3-метил-5-[(-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]1,1аД7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 331 mg (1.88 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 443 mg (1.92 mmol) 6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид се смесват в 100 mL толуен и се загряват на обратен хладник в продължение на 4 часа над уловител на Dean-Stark. Суровият иминен (MS APCI m/e = 390 (p+1) разтвор се изпарява във вакуум и се разтваря отново в 100 mL дихлороетан. Разтворът се третира с 528 mg (2.49 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на бикарбонат, последван от луга и след това се изсушава над натриев сулфат. Продуктът, разтворен в дихлороетан (MS, APCI m/e 392 (р+1), се третира с 392 pL (2.8 mmol) триетиламин и 541 mg (2.48 mmol) mpem-Вос-карбонат и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при температура на околната среда. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на бикарбонат, последван от луга и след това се изсушава над натриев сулфат. След изпаряване суровият остатък се хроматографира върху силикагел, елуиран с 98/2/1 метиленхлорид, метанол, (СН3ОН), амониев хидроксид (NH4OH), при което се
147 получават с 84% добив 780 mg от желания продукт, като М-1 азотът е защитен с третичната бутоксикарбон лна група (t-BOC) (MS, APCI m/e 492 (p+1). Диастереомерното разделяне се извършва в колона Chirlpak AD, елуирана със смес 8/2 хексан/изопропилалкохол. Реакционните времена са съответно 7.0 минути и 10.8 минути. Отстраняването на защитната група t-BOC се постига чрез излагане на всеки субстрат на действието на 10 моларни еквивалента трифлуорооцетна киселина в дихлороетан при 65°С в продължение на 5 часа и следващо измиване с наситен разтвор на карбонат и луга. Хроматографията върху силикагел, елуиран със смес 95:5 метиленхлорид:метанол, съдържаща амониев хидроксид, дава горните титулни продукти съответно с 62 и 86% добив. (MS, APCI m/e 392 (p+1).
Пример9А
6-Метокси-3-метил-5-[(-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 331 mg (1.88 mmol) pnc-(2S,3S)-3-aMHHO, 2-фенилпиперидин и 443 mg (1.92 mmol) енантиомерно чист 6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ьтетрахидро- 1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид се смесват в 100 ml толуен и се загряват на обратен хладник в продължение на 4 часа над уловител : на Dean-Stark.
Суровият иминен разтвор (MS APCI m/e = 390(р+1) се изпарява във вакуум и разтваря отново в 100 ml дихлороетан. Разтворът се третира с 528 mg (2.49 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на бикарбонат последван от луга и след това се изсушава над натриев сулфат. Хроматографията върху силикагел, елуиран със смес 95:5 метиленхлорид:метанол,
148 съдържаща амониев хидроксид, дава горния титулен продукт (550 mg) със 75% добив. (MS, APCI m/e 392 (р+1).
6-Метокси-1 -метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-1 -трифлуороацетилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он.
Към 313 mg (0.825 mmol) 6-метокси- 1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-ил-амино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он в СН2С12 при стайна температура бързо се прибавят на капки 208 mg (0.99 mmol) трифлуорооцетен анхидрид. След 5 минути сместа се разделя между вода (5 mL) и CHCI3 (5 mL). Органичният слой се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат (NaHCO3), изсушава се чрез филтруване през тампон от памук и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (10:90 EtOAc/хексани), давайки 250 mg (89%) от титулното съединение под формата на безцветно масло от свободен амин. 'Н NMR (главен ротамер, 400 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J = 6.8, 2 H), 7.20-7.40 (m, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 5.6, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.19 (dt, J = 2.4, 14.4, 1 H), 3.19 (dt, J = 2.4, 14.4, 1 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 2 H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 1.60-2.10 (comp*, 5 H). Остатъкът се разтваря в метанол (4 mL) и се третира с 3.3 ml 0.5 М разтвор на НС1 в метанол. Концентрирането във вакуум дава хидрохлоридната сол под формата на бял прах (температура на топене 222-224°(разлагане)); Масспектър m/е изчислено за М+Н = 476.2. Получено: 476.4.
Подготовка 23
6-Метокси-1,3,3-тримети.п-1,3-пихидро-индол-2-он
Към разбърквана леденостудена суспензия от натриев хидрид (60% в минерално масло, 3.9 g, 98.1 mmol) в 50 ml сух диметилформамид на порции за 10 минути се прибавя твърд 6метокси-1,3-дихидро-индол-2-он (4.00 g, 24.5 mmol). Към получената
149 сива смес се прибавя на капки MeJ (2.68 g, 98.1 mmol). Сместа се затопля до стайна температура, разбърква се в продължение на 45 минути и след това се охлажда обратно до 0°С и се гаси с 90 ml вода. Сместа се екстрахира със смес етилацетат (ЕЮАс)/толуен (2:1) и екстрактите се изсушават с магнезиев сулфат (MgSO4), третират се с активен въглен, филтруват се и се концентрират, давайки червен сироп. Хроматографията върху силикагел (1:10 EtOAc/хексани) дава 4.16 g (83%) от титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (температура на топене 67-69°С). Масспектър m/e изчислено за М+Н = 234.1. Получено: 234.2.
Подготовка 24
6-Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5-карбалдехид
Към разбъркван леденостуден разтвор на 6-метокси-1,3,3триметил-1,3-дихидро-индол-2-он (1.0 g, 4.87 mmol) в 30 ml СН2С12 се прибавя TiCl4 (4.80 mL, 43.8 mmol), последван от α,α-дихлорометилметилетер (1.98 mL, 21.9 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и впоследствие се гаси с 20 ml вода. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2 х 20 mL) и смесените органични фракции се промиват последователно с наситен разтвор на NaHCO3, луга и вода, изсушават се с Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се прекристализира в изопропанол/изопропилетер, давайки 680 mg (60%) бяло твърдо вещество (температура на топене 192-194°С). От втората порция се получават допълнително 213 mg към общия добив от 78%.
Подготовка 24А (2S, Зу8)-6-Метокси-1.3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
150
Към 6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро- 1Н-индол-5карбалдехид (936 mg, 4.0 mmol) в 50 ml толуен се прибавят (2S, 3S)-2фенил-пиперидин-3-иламин (1.0 g, 4.0 mmol) и 3 ml метанол. Разтворът се загрява до кипене при азеотропно отделяне на водата в продължение на 48 часа. След това разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в СН2С12. Прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (1.0 g, 4.7 mmol) и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Впоследствие сместа се гаси с наситен разтвор на NaHCO3 и слоевете се разделят. Водната фракция се екстрахира с СН2С12 (2 х 20 mL). Смесените органични фракции се промиват последователно с луга и вода и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (10:1 EtOAc/MeOH) дава 1.27 g (81%) от титулното съединение под формата на оранжево масло. Третирането на маслото с етерна НС1 дава 1.44 g от дихидрохлоридната сол под формата на белезникаво твърдо вещество.
Подготовка 25
6-Метокси-1,3,3-триметил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Към 6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (1.00 g, 5.23 mmol) в 30 ml тетрахидрофуран при стайна температура се прибавят KHMDS (0.5 М в толуен; 22.0 mL, 10.9 mmol). След 15 минути се прибавя метилйодид (1.55 g, 10.9 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. На сутринта прибавянето на KHMDS/MeJ се повтаря и след разбъркване няколко часа сместа се гаси с вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. Екстрактите се промиват последователно с вода и луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (3:1 хексани/EtOAc) дава 356 mg (31%) от титулното съединение под формата на жълто масло.
151
6-Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-1,2.,3,4-тетрахилро-хинолин-7карбалдехид
Към 6-метокси-1,3,3-триметил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (350 mg, 1.50 mmol) в 20 ml СН2С12 се прибавят TiCl4 (1.0 М в СН2С12; 15 mL, 15 mmol) и α,α-дихлорометилметилетер (862 mg, 7.5 mmol). След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес се гаси с вода и се екстрахира с СН2С12. Смесените органични екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на NaHCO3, вода и луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (1:1 хексани/EtOAc) дава 162 mg (43%) под формата на безцветно масло.
[Пример 11 - заличен]
Пример 12 (28,38)-6-Метокси-1,3,3-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино) -метил ] -3,4-дихидро-1Н-хино лин-2-он
Към 6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид (150 mg, 0.6 mmol) в 15 ml толуен и 2 ml МеОН се прибавят триетиламин (134 mg, 1.32 mmol) и (2S,3S)-3амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (150 mg, 0.60 mmol). След загряване в продължение на 24 часа при кипене и концентриране остатъкът се разтваря в СН2С12 и се третира с натриев триацетоксиборохидрид (200 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и се гаси с наситен разтвор на NaHCO3. Водната фракция се екстрахира с СН2С12 и смесените органични фази се промиват с вода и луга, изсушават се над NaHCO3 и се концентрират.
152
Хроматографията върху силикагел (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) дава 52 mg (23%) под формата на безцветно масло. Третирането с излишък от етерна НС1 и концентрирането дават 67 mg дихидрохлоридната сол под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 13
5-[{(2S. 38)-1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино}-метил]-6метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
Към 6-метокси-1,3,3-триметил-5-[{(28,38)-2-фенилпиперидин-3-иламино}-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он (102 mg, 0.260 mmol) в 3 mL CH3CN се прибавят триетиламин (108 mg, 1.04 mmol) и изопропилйодид (87 mg, 0.52 mmol). Сместа се загрява една нощ до 60°С и след това се разрежда с СН2С12 и се измива с наситен NaHCO3. Органичната фракция се изсушава над MgSO4, концентрира се и се хроматографира (5:95 MeOH/EtOAc), давайки бледожълто масло. Масспектър m/е, изчислено за М+Н = 436.3. Получено: 436.3. Концентрирането из излишък от НС1 в етер дава дихидрохлоридната сол под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 14
5-[{(2S, 3S)-1 -Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламино}-метил]-6метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
Към 6-метокси-1,3,3-триметил-5-[{(28,38)-2-фенилпиперидин-3-иламино}-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он (102 mg, 0.26 mmol) и триетиламин (150 mg, 1.04 mmol) в 3 mL ацетонитрил се прибавя метилйодид. Разтворът се разбърква в продължение на 48 часа и след това се разделя между наситен разтвор на NaHCO3 и СН2С12. Органичната фракция се промива с луга, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира. Хроматографията (5:95 MeOH/EtOAc) дава съединението от заглавието под формата на бледожълто
153 масло. Масспектър m/e, изчислено за М+Н = 408.2. Получено: 408.2. Твърдата дихидрохлоридна сол се получава чрез третиране с излишък от НС1 в етер и следващо концентриране във вакуум [температура на топене>250°С (разлагане)].
Пример 15 (2S, 38)-6-Метокси-1-метил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
Към суспензия от (2S, 38)-2-фенил-пиперидин-3-иламин дималонат (1.26 g, 2.6 mmol) и 6-метокси-1-метил-2-оксо-2,3дихидро-Ш-индол-5-карбалдехид в 15 mL СН2С12 на една порция се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (1.01 g, 4.8 mmol). След 30 минути сместа се разрежда с 10 mL вода и след това се алкализира с 3 N NaOH до pH около 11. Слоевете се разделят и водната фракция се екстрахира еднократно с СН2С12. Смесеният органичен материал се промива последователно с 1 N NaOH и вода, след което се изсушава с Na2SO4 и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (90:9:1
EtOAc/MeOH/NH4OH) дава 127 mg (14%) от титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество. Масспектър m/е, изчислено за М+Н = 366.2. Получено: 366.0. Твърдата дихидрохлоридна сол се получава чрез третиране с излишък от НС1 в етер и следващо концентриране във вакуум.
[Пример 16 - заличен]
Пример17 (3S)- и (ЗИ)-6-Метокси-1,3-диметил-5-{[(28, 38)-2-фенил-пиперидин3-иламино]-мети.п } 1,3-дихидро-индо.тт-2-он (Смес от два диастереомера) Към (+/-)-6-метокси-1,3диметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-карбалдехид (220 mg, 1.0
154 mmol) и (2S, 38)-2-фенил-пиперидин-3-иламин дихидрохлорид (249 mg, 1.0 mmol) в толуен (2,0 mL) и метанол (2 mL) се прибавя триетиламин (222 mg, 2.2 mmol). Разтворът се загрява в продължение на 72 часа при кипене с азеотропно отстраняване на водата. Получената смес се концентрира и остатъкът се суспендира в 10 ml СН2С12· Прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (1.8 mmol, 1.8 ml 1 М разтвор в СН2С12) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Впоследствие сместа се гаси с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира двукратно с СН2С12. Смесеният органичен материал се промива с луга, изсушава се над NaHCO3 и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) дава 109 mg (29%) от смес 1:1 от титулните съединения под формата на бледожълто масло. Твърдата хидрохлоридна сол се получава чрез третиране с излишък от НС1 в етер и следващо концентриране във вакуум.
Пример 18
6-Метокси-
Към (2S, 38)-5-метокси-1,3,3-триметил-6-[(2-фенил-пиперидин3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он и метилестер’ на N'-(2хлоро-1-имино-етил)-хидразинкарбоксилна киселина в '5 ml диметилформамид се прибавя К2СО3 (280 mg, 2.0 mmol). Сместа се загрява до 70°С в продължение на 18 часа и след това температурата се повишава до 140°С за затваряне на пръстена. Сместа се разделя между EtOAc и вода. Водният слой се екстрахира с допълнителна порция EtOAc и смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират. Хроматографията върху
155 силикагел (EtOAc/MeOH) дава 27 mg (9%) белезникаво твърдо вещество [температура на топене >250°С (разлагане)]. Масспектър m/е, изчислено за М+Н = 491.5. Получено: 491.5.
Пример 19
6-Метокси-1 -метил-7-{[1 -(5-оксо-2,5-дихидро-1Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он
Получен по подобен начин:
NMR (CDC13) δ 1.50 (m, 2Н), 1.9-2.2 (m, 4Н), 2.50 (m, 2Н), 2.6-2.8 (m, 4Н), 3.05 (m, 1Н), 3.15 (s, ЗН), 3.22 (s, ЗН), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.4-7.8 (br s, 2H). Масспектър: M/e = 477.1 (p + 1). TLC (10/1 СНС1з/СН3ОН Rf = 0.7.
Подготовка 27 (+/-)-3-(3-Бромо-бутил)-1-(тр?т-бутил-диметил-силанил)-4-фени.ттазетидин-2-он
Към диетиламин (4.32 g, 59.0 mmol) в 22 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят н-BuLi (2.5 М в хексани; 50.6 mmol, 20.2 mL). След 15 минути разтворът се прибавя през тръбичка към разтвор на 1-(трет-бутил-диметил-силанил)-4-фенил-азетидин-2-он (11.0 g, 42.2 mmol) в 110 ml тетрахидрофуран с температура -50°С. След разбъркване в продължение на 20 минути се прибавя 1,3дибромобутан и разтворът се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4C1 и сместа се затопля до стайна температура и се екстрахира еднократно с етер. Екстрактът се изсушава с MgSO4, концентрира се и се хроматографира (9:1 хексани/EtOAc), давайки 11.4 g (68%) от титулното съединение под формата на бледожълто масло. ]Н NMR (400 MHz, CDC13) δ (comp,
156
Η), 4.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.80-2.10 (comp, 4H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.18 (s, 3 H), 0.22 (s, 3 H); Масспектър m/e изчислено за M+H = 396.2. Получено: 396.0 (база), 316.
Подготовка 28
Метилестер на (2R, 5R)-, (2R, 5S)-, (2S, 5R)- и (2S, 58)-2-(амино-фенилметил)-5-бромо-хексанова киселина (Смес от два диастереомера и техните енантиомери). 3-(3Бромо-бутил)-1-(трет-бутил-диметил-силанил)-4-фенил-азетидин-2он се загрява при кипене в 75 ml 5% разтвор на сярна киселина в метанол в продължение на 24 часа. Киселината се неутрализира с твърд NaHCO3 и сместа се концентрира във вакуум, давайки 2.6 g от титулното съединение под формата на бледожълто масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Подготовка 29
Метилестер на (2S, 3S, 6R), (2R, 3R, 6S), (2S, 3S, 6S) и (2R, 3R, 6R)-6метил-2-фенил-пиперидин-З-карбоксилна киселина (Смес от два диастереомера и техните енантиомери) . Към метилестер на 2-(амино-фенил-метил)-5-бромо-хексанова киселина в диметилформамид се прибавят NaJ и NaHCO3. Получената смес се разбърква в диметилформамид при 100°С в продължение на 1 час и след това се охлажда до стайна температура и се разделя между етер и вода. Органичният слой се промива с луга, изсушава се с MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (97:3 СНС13/МеОН) дава 1.63 g (90%) от веществото под формата на неделима смес от два диастереомера. *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.17-7.32 (comp, 10 H, двата диастереомера), 4.47 (d, J = 5.0 Hz, 1 Η), 3.97 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.02-3.08 (m, 1 H),
157
2.92-2.99 (m, 1 Η), 2.75-2.85 (comp, 2 H), 2.0-2.2 (comp, 2 Η), 1.80-2.00 (comp, 3 Η), 1.40-1.60 (comp, 2 Η), 1.20-1.30 (m, 1 Η), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); Масспектър m/e, изчислено за M+H = 234.1. Получено: 234.2.
Подготовка 30
1-Бензилестер-З-метилестер на (2S, 3S, 6R), (2R, 3R, 6S), (2S, 3S, 6S) и (2R, 3R, 6К)-6-метил-2-фенил-пш1еридин-1,3-11икарбоксилна киселина (Смес от два диастереомера и техните енантиомери). Към метилестер на 6-метил-2-фенил-пиперидин-3-карбоксилна киселина (1.63 g, 7.0 mmol) в 20 ml 10% воден разтвор на NaHCO3 при 0°С се прибавя бензилхлороформат (1.25 g, 7.35 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 45 минути при 0°С и след това се затопля до стайна температура и се разбърква допълнително още 30 минути. Сместа се разделя с етер и органичната фаза се изсушава над MgSO4 и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (9:1 хексани/ EtOAc) дава 1.62 g (63%) от титулното съединение под формата на безцветно масло. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.1-7.4 (comp, 20 Η, двата диастереомера), 6.1 (br, 1 Н, второстепенен диастереомер), 5.74 (d, J = 3.6, 1 Н, главен диастереомер), 5.05-5.26 (comp, 8 Н, двата диастереомера), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1 H, главен диастереомер), 4.57 (m, 1 H, второстепенен диастереомер), 4.10-4.20 (m, 2 H, главен диастереомер), 3.70 (s, 3 H, главен диастереомер), 3.59 (s, 3 H, главен диастереомер), 3.29 (app dt, J = 4.5, 9.4 Hz, 1 H, главен диастереомер), 2.85 (m, 1 H, второстепенен диастереомер), 2.27 (app dq, J = 4.1, 13.7 Hz, второстепенен диастереомер), 1.85-2.15 (comp, 4 H, двата диастереомера), 1.55-1.80 (comp, 3 H, двата диастереомера), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H, главен диастереомер), 0.37 (d, J = 7.1 Hz, 3 H, второстепенен диастереомер); 13C NMR (100 MHz) δ 172.8, 140.0,
136.7, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.2, 127.1, 127.0,
158
126.9, 126.4, 67.5, 66.9, 65.3, 56.4, 52.0, 47.5, 46.6, 44.3, 42.6, 30.2, 25.6, 22.1, 19.8, 17.2, 16.0; Масспектър m/e, изчислено за М+Н = 368.2. Получено: 368.2, 324.2 (база).
Подготовка 31
Бензилестер на (2S, 3S, 6R), (2R, 3R, 6S), (2S, 3S, 6S) и (2R, 3R, 6R)-3карбамоил-6-метил-2-фени.п-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (Смес от два диастереомера и техните енантиомери). Към амониев хлорид (1.18 g, 22.1 mmol) в 20 ml бензен при 0°С се прибавя триметилалуминий (22.1 mmol, 11.0 ml 2.0 М разтвор в толуен). Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и се затопля до стайна температура допълнително още 30 минути. Към сместа след това се прибавя 1-бензилестер-З-метилестер на 6метил-2-фенил-пиперидин-1,3-дикарбоксилна киселина под формата на разтвор в 20 ml бензен и получената смес се загрява до кипене в продължение на 6 часа. След това сместа се охлажда до 0°С и се гаси внимателно с 10 ml 1 М НС1. Разбърква се в продължение на 30 минути, филтрува се през целит и филтърният слой се промива с СН2С12· филтратът се концентрира и остатъкът се разтваря в EtOAc, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (СНС13 за елуиране на неполярното вещество, последван от смес 95:5 СНС13/МеОН за елуиране на желания продукт) дава 560 mg (36%) смес от титулните съединения под формата на бяла пяна. 3Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10-7.42 (comp, 20 H, двата диастереомера), 5.99 (d, J = 5.1 Hz, 1 Η), 5.68-5.90 (br, 2 H, двата диастереомера), 5.67 (d, J = 4.3 Hz, 1 Η), 5.005.26 (comp, 4 H, двата диастереомера), 4.53 (m, 1 Η), 4.17 (br, 1 Η), 3.15 (m, 1 Η), 2.75 (m, 1 Η), 2.28 (app dq, J = 4.1, 13.2 Hz, 1 H), 1.9-2.08 (m, 2 H), 1.50-1.90 (comp, 5 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.68 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz) δ 174.2, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1,
159
127.8, 127.6, 127.2, 127.1, 126.7, 67.6, 67.1, 56.9, 52.8, 47.4, 46.6, 30.2,
25.5, 22.3, 19.8, 16.3; Масспектър m/e, изчислено за М+Н = 353.2. Получено: 353.0, 309.1, 219.0 (база).
Бензилестер на (2S, 3S, 6R). (2R, 3R, 6S), (2S, 3S, 6S) и (2R, 3R, 6R)-3амино-6-метил-2-фенил-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (Смес от два диастереомера и техните енантиомери).
Бензилестер на 3-карбамоил-6-метил-2-фенил-пиперидин-1 карбоксилна киселина (525 mg, 1.49 mmol) и оловен(ГУ) ацетат (2.18 g, 4.92 mmol) се загряват при кипене в mpem-бутил алкохол в продължение на 19 часа. Реакционната смес се излива в смес от ледено студен 1 М разтвор на НС1 и EtOAc и се разбърква в продължение на 45 минути. Сместа се филтрува през целит и органичният слой се промива с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се с MgSO4 и се концентрира, давайки 598 mg жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в СНС13 и 2М HCI в етер и след това се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се разделя между СНС13 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (3:1 EtOAc/хексани) дава 169 mg (35%) смес от титулните съединения под формата на безцветно масло. ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.1-7.6 (comp, 20 H, двата диастереомера), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1 Η), 4.90-5.19 (comp, 5 Η), 4.40-4.50 (m, 1 Η), 4.32-4.40 (m, 1 Η), 3.58-3.61 (m, 1 Η), 3.19-3.22 (m, 1 Η) 2.20-2.30 (m, 1 Η), 1.80-2.10 (comp, 3 H, двата диастереомера), 1.60-1.75 (m, 2 Η), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). 13C NMR (100 MHz) δ 156.0, 155.7, 139.8, 139.0, 136.7,
136.7, 129.4, 128.4, 128.2, 128.1, 128.07, 127.9, 127.83, 127.81, 127.7, 127.6,
160
127.4, 127.1, 127.0, 77.4, 77.2, 76.9, 67.2, 66.7, 62.2, 59.2, 51.4, 47.7, 46.5, 46.0, 29.8, 25.4, 25.3, 24.0, 23.2, 21.1.
Подготовка 33
Бензилестер на 3-[(6-метокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-илметил)-амино]-6-метил-2-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина
Към бензилестер на 3-амино-6-метил-2-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина и 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид в 5 ml метанол се прибавят NaBH3CN (3.13 mmol, 3.13 ml 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран) и 250 ул!. оцетна киселина. Сместа се загрява до 50°С в продължение на 3 дни. Разрежда се с СН2С12, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (1:1 хексани/EtOAc) дава 315 mg бяло твърдо вещество, състоящо се от неделима смес от титулното съединение и редуцирания алдехид. Сместа се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Примери 20-23
6-Метокси-1 -метшт-7-[(2В, 3R, 6К)-(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он,
6-метокси- 1-метил-7-[(2Б, 3S, 68)-(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин_-2-он,
6-метокси-1 -метил-7-[(2Б, 3S, 6К)-(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он и
6-метокси-1 -метил-7-[(2И. 3R, 68)-(6-метил-2-фенил-пиперидин-3ил амино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Към бензилестер на 3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-илметил)-амино]-6-метил-2-фенил-пиперидин
161
1-карбоксилна киселина (275 mg, 0.52 mmol) и 10% Pd-C (25 mg) в 10 ml EtOH се прибавя амониев формат (164 mg, 2.60 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура и се филтрува през целит. филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира (9:1:0.05 EtOAc/МеОН/наситен разтвор на NH4OH), давайки 48 mg (23%) от 2,5цис-изомера и 88 mg (43%) от 2,5-транс-изомера на титулните съединения под формата на рацемати. Хиралното разделяне на всяка проба посредством HPLC (колона Chiralcel OD 2.1 cm х 25 cm, 90:10:0.025 хексани/изопропанол/диетиламин) дава 4.3 mg от (2S, 3S, 6R)-H3OMepa, 20 mg от (2S, 3S, 68)-изомера, 25 mg от (2R, 3R, 6R)изомера и 4.0 mg от (2R, 3R, 68)-изомера.
(2R, 3R, 6R)- и (2S, 3S, 68)-енантиомери: \Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.2-7.4 (comp, 5 Η), 6.64 (s, 1 Η), 6.49 (s, 1 Η), 4.23 (d, 1 Η, J = 3.2 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 3.49 (s, 3 H), 3.45 (d, 1 H, J =
13.8 Hz), 3.36-3.40 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 2.78 (m 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.01-2.09 (m, 1 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 1.64-1.80 (m, 2 H), 1.20-1.24 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H, J = 6.8 Hz). 13C NMR (100 MHz) δ 170.0, 153.0, 142.6, 133.5, 128.2, 127.3, 126.7, 125.3, 116.3, 109.9, 57.0,
55.5, 55.4, 46.8, 46.1, 31.8, 29.6, 26.2, 25.5, 24.0, 19.0.
(2S, 3S, 6 R)- и (2R, 3R, 68)-енантиомери: 13C NMR (100 MHz) δ 170.0, 153.0, 142.7, 133.4, 128.1, 127.3, 126.6, 125.1, 116.2, 125.1,
116.2, 109.8, 64.5, 55.4, 54.4, 53.4, 45.8, 31.8, 29.6, 28.3, 28.2, 25.5, 22.9; Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.18-7.32 (m, 7 H), 6.62 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.60 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.48 s, 3 H), 3.38 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.70-2.83 (comp, 4 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.7 (br, 2H), 1.58 (m, 1 H), 1.40-1.53 (comp, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
162
Пример 24 (метод А) (2S,38)-6-Метокси- 1-метил-7- {[ 1-(5-метил-ЗН-имидазол-4-илметил)2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Към 6-метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (100 mg, 0.26 mmol),
4-метил-5-имидазолкарбоксалдехид (116 mg, 1.06 mmol) и 5 капки оцетна киселина в 2 mL метанол при стайна температура се прибавят 1.58 mL (1.58 mmol) 1.0 М натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран. Получената смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура и след това при 50°С в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се измива еднократно с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (9:1 етилацетат/метанол) дава 83 mg (66%) от титулното съединение под формата на бяла пяна. Rf = 0.05 (9:1 етилацетат/метанол). MS (М+Н)+= 474.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.35-1.45 (m, 2H), 1.85-1.95 (bd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.45-2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62-2.65 (bs, 1H), 2.70-2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90-2.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.00-3.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.60-3.65 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H); l3C NMR (100 MHz, CDC13): δ 11.4, 20.1, 25.5, 27.4, 29.6, 31.8, 45.3, 50.3, 53.7, 55.5, 56.2, 71.8, 109.8, 116.1, 125.2, 127.1, 128.2, 128.8, 133.2,
133.4, 141.2, 152.9, 170.0. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М разтвор на НС1 в етер към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането дава бяло твърдо вещество (температура на топене = 225-229°С).
Пример 25 иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
163
Съединението се получава съгласно Метод А при заместване на
4-метил-5-имидазолкарбоксалдехид с 4(5)-имидазолкарбоксалдехид. Хроматографията върху силикагел (9:1 етилацетат/метанол) дава 65 mg (54%) от титулното съединение под формата на бяла пяна. Rf = 0.10 (9:1 етилацетат/метанол). MS (М+Н)+= 460.2; !Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40-1.50 (m, 2Н), 1.85-1.95 (m, 1Н), 1.99-2.15 (m, ЗН), 2.50-2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62-2.65 (bs, 1H), 2.70-2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.003.05 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.60-3.75 (dd, J = 20.1 Hz, 14.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.42 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 20.0, 25.5, 27.2, 29.6, 31.7, 45.7, 51.9, 53.8, 55.4, 56.3,109.9,
116.3, 125.8, 126.2, 127.1, 128.3, 128.6, 133.8, 134.8, 141.0, 153.0, 170.1. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М разтвор на НС1 в етер към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането дава бяло твърдо вещество.
Подготовка 34
3,5-Диметил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид и 1,5-диметил-1 Н-имидазол-
4-карбалдехид
Към 5-метил-ЗН-имидазол-4-карбалдехид (5.00 g, 45.4 mmol) в 50 mL тетрахидрофуран се прибавят диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU, 6.91 g, 45.4 mmol) и MeJ (6.45 g, 45.4 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на една нощ и след това се разделя между 100 mL EtOAc и 100 mL вода. Водната фракция се екстрахира с 2бутанол (3 х 100 mL) и смесените екстракти се промиват с луга, изсушават се с Na2SO4 и се концентрират. Хроматографията (1:99 МеОН/СНС13) дава 1.03 g (23%) от 44015-106-1 (Rf = 0.58, 12:78 МеОН/СН2С12) и 1.26 g (18%) от 44015-106-2 (Rf = 0.5, 12:78 МеОН/СН2С12).
164
Пример 26
7-{[1 -(1,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илметил)-(28, 38)-2-фенштпиперидин-3-иламино]-метил }-6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он
Съединението се получава съгласно Метод А при заместване на 4-метил-5-имидазолкарбоксалдехида с 1,5-диметил-1Н-имидазол-
4-карбалдехид; описания по-горе синтез). Хроматографията върху силикагел (9:1 етилацетат/метанол) дава 90 mg (70%) от титулното съединение под формата на бяла пяна. Rf = 0.09 (9:1 етилацетат/ метанол). MS (М+Н)+= 488.2; *Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.37-1.46 (m, 2H), 1.87 (s, ЗН), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.22-2.28 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.50-2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.72-2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89-2.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.20-3.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.59-3.62 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 8.1, 20.0, 25.4, 27.5, 29.5, 31.2, 31.7,
44.7, 52.2, 53.6, 55.4, 56.4, 71.9, 109.7, 115.8, 124.7, 126.6, 127.7, 129.0,
133.4, 135.6, 141.6, 152.7, 169.9. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М разтвор на НС1 в етер към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането дава бяло твърдо вещество.
Пример 27
6-Метокси-1 -метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-1 -пропил-пиперидин-3ил амино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
2-Имидазолидентион (10 g, 97.89 mmol) и метилйодид (6.70 mL, 107.67 mmol) се разбъркват в 20 mL абсолютен етанол при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и се прибавя равен обем диетилетер. Суспензията се филтрува, давайки 22.9 g (96%) 2-метилсулфанил-4,6-дихидро-1Н-имидазол хидройодид под
165 формата на белезникаво твърдо вещество, което се използва в следващата реакция. 6-Метокси- 1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (500 mg, 1.32 mmol) и 2-метилсулфанил-4,5-дихидро-1Н-имидазол хидройодид (402 mg, 1.65 mmol) се разбъркват в 5 mL н-пропанол при кипене в продължение на 2 дни. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, измива се еднократно с наситен разтвор на К2СО3, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел с използване на смес 95:5 етилацетат/метанол дава 123 mg (21%) от титулното съединение като бледожълто масло. Rf = 0.12 (9:1 етилацетат/метанол). гН NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.67-0.70 (t, J =
7.4 Hz, 3H), 1.36-1.49 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 3H), 2.392.43 (m, 1H), 2.51-2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.73-2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.34-3.38 (d, J =
14.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.60-3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 11.8, 19.3, 20.3,
25.4, 27.5, 29.5, 31.7, 45.1, 53.4, 55.4, 56.2, 57.9, 72.1, 109.7, 115.9, 124.8,
126.5, 127.7, 128.7, 133.3, 141.7, 152.8, 169.9. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М НС1 в етер към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането дава бяло твърдо вещество.
Пример 28
7-[(2.S, 38)-( 1 -Бензооксазол-2-ил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил] -6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Към 6-метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид (50 mg, 0.11 mmol), прясно смлян калиев карбонат (61 mg, 0.44 mmol) и каталитичен KJ в 3 mL се прибавя 1,4-диоксан -2-хлоробензоксазол (126 mg, 0.11 mmol). След загряване при кипене в продължение на 5 дни реакционната смес се охлажда и се разделя между етилацетат и
166 вода. Органичната фракция се отделя, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (смес от 99:1 хлороформ/метанол и след това 3:1 етилацетат/ хексан) дава 31 mg (56%) от титулното съединение под формата на бледокафяво масло. MS (М+Н)+= 497.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.75-1.85 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 3H), 2.55-2.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.802.85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.40 (t, J = 13 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.82-3.92 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 4.16-4.21 (dd, J = 13 Hz, 3.8 Hz, 1H), 5.74-5.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.95-6.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.14 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 4H), 7.68-7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 24.2, 25.5, 26.8, 29.6, 31.7, 41.4, 46.0, 55.5, 56.9,
58.5, 108.5, 110.2, 116.0, 116.4, 120.3, 123.8, 125.7, 126.8, 127.5, 128.3,
129.3, 133.7, 137.7, 143.2, 148.5, 152.9, 162.3, 169.9. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М разтвор на НС1 в етер към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането дава бяло твърдо вещество (температура на топене = 181-183°С).
Пример 29
6-Метокси-1-метил-7-{[1-((25)-5-оксо-пиролидин-2-илметил)-(28, 3S)2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он
Към (8)-(+)-5-(хидроксиметил)-2-пиролидинон (1.0 g 8.69 mmol) и триетиламин (1.21 mL, 8.69 mmol) в 50 mL метиленхлорид се прибавят 1.66 g (8.69 mmol) р-толуенсулфонилхлорид. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура. Органичният разтвор се промива еднократно с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (95:5 етилацетат/метанол) дава 1.65 g (71%) 5-оксо-пиролидин-2-ил метил естер на толуен-4сулфонова киселина под формата на бял прах, който се използва в
167 следващия етап. Rf = 0.29 (95:5 етилацетат/метанол). ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.65-1.80 (m, 1Н), 2.15-2.35 (m, ЗН), 2.42 (s, ЗН), 3.803.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 6.53 (bs, 1H), 7.30-7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 21.7,
22.8, 29.3, 52.6, 72.0, 127.9, 130.1, 132.4, 145.4, 178.0. Към 150 mg (0.40 mmol) 6-метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он, калиев карбонат (55 mg, 0.40 mmol) и каталитичен KJ в 4 mL диметилформамид се прибавят 5оксо-пиролидин-2-илметилестер на толуен-4-сулфонова киселина (107 mg, 0.40 mmol). Суспензията се загрява до 60°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се измива трикратно с вода и двукратно с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (85:15 етилацетат/метанол) дава 19 mg (10%) от титулното съединение под формата на бяла пяна. Rf = 0.10 (85:15 етилацетат/метанол). MS (М+Н)+= 477.2; ΓΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.30-1.60 (m, ЗН), 1.78-1.82 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.50-2.52 (dd, J = 12.6, 11.0 Hz, 1H), 2.54-2.58 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 2.68 (bs, 1H), 2.76-2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.37-3.40 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.62-3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.506.55 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 20.1, 25.0, 25.5, 27.3, 29.6, 29.9, 31.8, 45.6, 50.8, 53.7, 55.5, 56.3, 61.1, 72.4, 109.9, 116.28, 127.1, 128.3, 128.9, 133.6, 140.6, 152.9, 170.0,
177.5. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. При концентриране се получава бяло твърдо вещество (температура на топене = 203-207°С).
168
Пример .30
6-Метокси-1 -метил-7-{ [1 -((2К)-5-оксо-пиролидин-2-илметил)-(28,3S)2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-лихидро-1Н-хинолин-2-он
Към 1.0 g (8.69 mmol) (Н)-(-)-5-(хидроксиметил)-2пиролидинон и триетиламин (2.42 mL, 17.37 mmol) в 80 mL метилен-хлорид при 0°С се прибавят 1.01 mL (13.03 mmol) метансулфонил-хлорид. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 1 час при 0°С. Разтворителят се отстранява. Хроматографията върху силикагел, използваща (10:1 етилацетат/метанол) дава 1.54 g (92%) 5-оксо-пиролидин-2илметилестер на метансулфонова киселина под формата на белезникаво твърдо вещество, който се използва в следващия етап. Rf = 0.21 (10:1 етилацетат/метанол). 'н NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.82-1.88 (m, 1Н), 2.25-2.40 (m, ЗН), 3.06 (s, ЗН), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.05-4.09 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz 1H), 4.22-4.25 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz 1H), 6.96 (bs, 1H). Към 150 mg (0.40 mmol) 6-метокси- 1-метил-7-[(28, 3S)-(2фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он, калиев карбонат (55 mg, 0.40 mmol) и каталитичен KJ в 5 mL диметилформамид се прибавя 5-оксо-пиролидин-2-илметилестер на метансулфонова киселина (92 mg, 0.47 mmol). Суспензията се загрява до 70°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се измива трикратно с вода и двукратно с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (9:1 етилацетат/метанол) дава 30 mg (16%) от титулното съединение под формата на бяла пяна. Rf = 0.20 (9:1 етилацетат/ метанол). MS (М+Н)+ = 477.2; ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.45-1.60 (m, 2Н), 1.651.78 (m, 1Н), 1.90-2.15 (m, 5Н), 2.18-2.30 (m, ЗН), 2.36-2.41 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.53-2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75-2.80 (m, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 2H), 6.08
169 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 21.2, 25.3, 25.5, 27.0, 29.7, 31.8, 45.3, 52.5, 55.5, 56.2, 61.5, 72.0, 109.9, 116.1, 127.3, 128.1, 129.4, 133.6, 140.4, 152.9, 170.0, 178.0. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. При концентриране се получава бяло твърдо вещество.
Пример 31
7-[(2S, 3S)-( 1 -Изопропил-2-фени.п-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1 -метил-3,4-дихипро-1 Н-хинолин-2-он
6-Метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (100 mg, 0.26 mmol) и 2-йодопропан (0.058 mL, 0.58 mmol) се разбъркват в ацетонитрил в продължение на 2 дни при 60°С. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид, измива се еднократно с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (9:1 етилацетат/ метанол) дава 38 mg (34%) от титулното съединение под формата на жълто масло. Rf = 0.08 (9:1 етилацетат/метанол). MS (М+Н)+ = 422.1; 'll NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.66-0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.001.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.50-1.53 (bd, J = 13.0 Hz, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.22-2.28 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.53-2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.75-2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.38-3.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.66-3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.36-7.38 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 12.0,
20.3, 21.1, 25.5, 27.7, 29.6, 31.8, 44.1, 45.0, 48.5, 55.5, 56.3, 109.8, 112.8, 116.0, 124.9, 126.7, 127.8, 129.2, 133.5, 141.5, 152.9, 170.0. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на
170
НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. При концентриране се получава бяло твърдо вещество.
Примера 32 и 33 (3R)- и (38)-6-Метокси-1,3-диметил-7-[(2Б, ЗБ)-(1-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он (смес от диастереомери) и (3R)- и (38)-6-метокси-1,3-диметил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (смес от диастереомери)
Към 6-метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (250 mg, 0.66 mmol) в 10 mL тетрахидрофуран при 0°С се прибавя KHMDS (0.726 mmol, 1.45 mL 0.5 М разтвор в толуен) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 10 минути. След това се прибавя метилйодид (0.045 mL, 0.726 mmol) и след 10-минутно разбъркване процедурата се повтаря с допълнителна порция разтвор на KHMDS (0.726 mmol, 1.45 mL) и метилйодид (0.045 mL, 0.726 mmol). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 10 минути при 0°С и 1 час при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фракция се промива еднократно с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел (9:1 етилацетат/метанол) дава две смеси от титулните съединения - X (два неделими диастереомера, 36 mg, 13% добив) и Y (два неделими диастереомера, 60 mg, 22% добив).
X: Rf= 0.26 (9:1 етилацетат/метанол); ХН NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.19 (d, J = 6.4 Hz, ЗН), 1.39-1.49 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.06-2.11 (m, 4H), 2.49-2.62 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.79-2.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.36-3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49
171
3.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.62-3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.61-6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H).13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 15.6, 20.1, 27.3, 29.8, 33.3, 35.5, 45.0, 45.5, 55.4, 56.1, 57.5, 74.0, 109.9, 115.8, 124.4, 126.7, 127.8, 128.6, 133.2, 141.5, 152.8, 172.6; MS (M+H)+= 408.1
Y: Rf= 0.11 (9:1 етилацетат/метанол); LH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.18-1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.86-2.10 (m, 3H), 2.10-2.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22-3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.37-3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47-3.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60-6.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 15.7, 20.1, 28.2, 29.9, 33.4, 35.5, 46.1, 47.7, 55.2, 64.2, 110.1, 116.1, 124.7, 126.4, 128.1, 133.2, 138.2, 142.5, 153.0, 172.7. Дихидрохлоридната сол на всяко съединение се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. Концентрирането на всяко съединение дава бяло твърдо вещество.
Пример 34
7-{[1-(4,5-Дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-(28, 38)-2-фенил-пиперидин-3иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихилро-1Н-хинолин-2-он
Етап 1: 6-Метокси-1-метил-7-[(28, 38)-(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (750 mg, 1.98 mmol) и N-BOC-2-изотиоцианатоетиламин (400 mg, 1.98 mmol) се разбъркват в 20 mL бензен в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с диетилетер и се измива еднократно с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (6:1 етилацетат/ хексан) дава 800 mg (70% добив) mpem-бу тил естер на [2-({3-[(6
172 метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-илметил)амино]-2-фенил-пиперидин-1-карботиоил}-амино)-етил]-карбамова киселина. Rf = 0.11 (6:1 етилацетат/хексан).
Етап 2: трет-Бутилестер на [2-({3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-илметил)-амино]-(28,38)-2-фенилпиперидин-1-карботиоил}-амино)-етил]-карбамова киселина (800 mg, 1.38 mmol) се разбърква в смес от 30 mL метиленхлорид и 10 mL трифлуорооцетна киселина при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разделя между етилацетат и наситен разтвор на К2СОз. Органичната фаза се отделя, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира, давайки (2-амино-етил)-амид на 3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-илметил)-амино]-2-фенил-пиперидин-1карботиова киселина. Rf=0.18 (90:10:1 метил енхлорид/метанол/ наситен воден разтвор на NH4OH).
Етап 3: (2-Амино-етил)-амид на 3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-илметил)-амино]-(28,38)-2-фенилпиперидин-1-карботиова киселина (660 mg, 1.38 mmol) и живак(П) оксид (600 mg, 2.75 mmol) се разбъркват в продължение на 4 часа в 30 mL етанол при кипене. Получената черна реакционна смес се филтрува през целит и филтратът се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (9:1 хлороформ/метанол), дава 225 mg (37% добив) от титулното съединение под формата на жълто масло. Rf = 0.06 (9:1 хлороформ/метанол). MS (М+Н)+ = 448.2; 3Н NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.79-2.00 (m, 4Н), 2.49-2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.61 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.75-3.89 (m, 4H), 5.14-5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.57-7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ
173
24.0, 35.5, 26.1, 30.2, 32.6, 44.0, 44.2, 47.1, 56.2, 57.8, 61.6, 61.9, 111.5, 118.1, 127.5, 127.8, 129.5, 129.9, 130.1, 134.6, 137.0, 154.9, 161.3, 172.4. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. При концентриране се получава бяло твърдо вещество.
Пример 35
6-Метокси-1-метил-7-{[1-((28)-1-метил-5-оксо-пиролидин-2-илметил)(2S, 38)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он
Към 6-метокси-1-метил-7-{[1-(5-оксо-пиролидин-2-илметил)(28,38)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он (194 mg, 0.408 mol) в 5 mL тетрахидрофуран при стайна температура се прибавят 18 mg (0.448 mmol) 60% суспензия на натриев хидрид в минерално масло и се разбърква в продължение на 20 минути. След това се прибавя метилйодид (0.028 mL, 0.448 mmol) и се разбърква в продължение на 1 час, прибавят се 18 mg (0.448 mmol) 60% суспензия на натриев хидрид в минерално масло и се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се малко количество вода и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, измива се двукратно с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Хроматографията върху силикагел, използваща (95:5 етилацетат/ метанол) като елуент дава 25 mg (13%) от титулното съединение под формата на бледожълто масло. Rf = 0.07 (9:1 етилацетат/метанол). MS (М+Н)+= 491.2; 2Н NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.42-1.60 (m, ЗН), 1.841.88 (dd, J = 13.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.01-2.14 (m, 5H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.54-2.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.76-2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.21-3.24 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.32-3.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.36-3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz,
174
CDC13): δ 20.4, 23.9, 25.5, 27.5, 29.6, 31.8, 45.4, 54.2, 55.5, 56.3, 58.0, 59.9,
72.7, 109.9, 116.0, 127.1, 128.1, 129.0, 133.6, 140.9, 152.8, 170.0, 175.0. Дихидрохлоридната сол се получава чрез прибавяне на 2 М етерен разтвор на НС1 към разтвор на продукта в етилацетат. При концентриране се получава бяло твърдо вещество.
Пример 36
Получаване на 6-метокси-1-метил-7(И) (5(8)-6Щ)-фенил-1,7-диазаспиро[4,5]дец-3-ил)-3,4-лихидро-1Н-хинолин-2-он
Етап 1
Метилестер на хидрокси-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро,хинолин-7-ил)оцетна киселина
Към суспензия от 2.0 g (0.0091 m) 6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид в 200 mL етилацетат се прибавят 15 mL (0.015 m) IN разтвор на натриев бисулфит. Получава се двуфазен разтвор. Към тази смес се прибавя разтвор на 0.6 g (0.012 m) натриев цианид в 10 mL вода. Реакционната смес се разбърква четири часа при стайна температура, през което време се прибавят допълнително 0.2 g (0.004 mol) натриев цианид, разтворен в 10 mL вода, и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Органичният слой се екстрахира от водния слой, измива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се с безводен натриев сулфат и се изпарява, давайки суров цианохидрин (87% чистота според NMR) под формата на жълто-кафяво твърдо вещество. Суровият цианохидрин се разбърква в 100 mL метанол и в сместа се пропуска хлороводороден газ до получаването на разтвор. Тази смес се загрява до кипене в продължение на 3 часа. Охлажда се до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпрашава с 25 mL вода и се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Сместа се екстрахира с етилацетат; етилацетатният слой се изсушава с натриев сулфат и се изпарява.
175
Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на 3/1 метиленхлорид/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 1.2 g (48%) метилестер на хидрокси-(6 метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил) оцетна киселина под формата на бяло аморфно вещество. lH NMR (CDC13) δ 2.51 (m, 2Н), 2.80 (m, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.66 (s, ЗН), 3.74 (s, ЗН), 5.25 (s, lHs), 6.66 (s, 1H), 6.87 (s, 1H). Масспектър: m/e = 280.0 (p+1). TLC (3/1 хлороформ/етилацетат) Rf = 0.3.
Етап 2
Метилестер на (6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро хинолин-7-ил)-оксо-оцетна киселина
Към разтвор на 1.2 g (0.0043 m) метилестер на хидрокси-(6 метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил) оцетна киселина, разтворена в 40 mL ацетон, се прибавят на капки 1.6 mL (2.67 m) разтвор на хромна киселина в сярна киселина/Н2О (Реактив на Jone). Сместа се разбърква в продължение на 90 минути при стайна температура. Ацетонът се отдекантира от зелената утайка и се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етилацетатният разтвор се изсушава с натриев сулфат и се изпарява, давайки 1.0 g (84%) (6метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-оксооцетна киселина под формата на жълто аморфно твърдо вещество. ХН NMR (CDC13) δ 2.60 (m, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 6.80 (s, 1Н), 7.40 (s, 1H). Масспектър: m/e = 277.9 (p+1). TLC (3/1 хлороформ/етилацетат) Rf = 0.8.
Етап 3
Метилестер на 2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидроСуспензия от 3.1 g (0.0087 m) метил-трифенилфосфониев бромид в 100 mL тетрахидрофуран се охлажда до -20°С. Към тази
176 суспензия се прибавят на капки 3.5 mL (0.0087 m) 2.5 М разтвор на нбутиллитий в тетрахидрофуран. Сместа се затопля бавно до +5°С, за което време се получава жълт разтвор. Сместа се охлажда до -20°С и се прибавят 2.2 g (0.0079 m) метил естер на (6-метокси- 1-метил-2 оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-оксо-оцетна киселина.
Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 часа, филтрува се и филтратът се изпарява, давайки кафяв маслообразен остатък. Този остатък се хроматографира върху 75 грама силикагел при използване на хлороформ като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 1.8 g (83%) метил естер на 2-(6-метокси-1-метил2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)акрилова киселина под формата на аморфно твърдо вещество. NMR (CDC13) δ 2.58 (m,
2Н), 2.82 (m, 2Н), 3.15 (s, ЗН), 3.70 (s, 6Н), 5.70 (s, 1Н), 6.25 (s, 1H),
6.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). Масспектър: m/e = 276 (p+1). TLC (5/1 метиленхлорид/етилацетат) Rf = 0.90.
Етап 4 m/jgm-Бутилестер на тт?днс-3-нитро-2-фенил-пиперидин-1Смес от 3.7 g (0.018 m) транс-З-нитро-2-фенил-пиперидин и 7.8 g (0.036 m) N-mpem-бутилоксикарбонил анхидрид се разтваря в 50 mL метиленхлорид. Към този разтвор се прибавят 2.5 mL (0.018 m) триетиламин и получената смес се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура. Впоследствие реакционната смес се екстрахира с 20 mL вода и 20 mL 2 N НС1. Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 100 g силикагел при използване на 5/1 хексан/метиленхлорид като елуент. Подходящите фракции се смесват, давайки 2.8 g (51%) трет-бутилестер на транс-З-нитро-2фенил-пиперидин-1-карбоксилна киселина под формата на жълто \ΊΊ масло. !Н NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9Η), 1.45 (m, 1Н), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). TLC (3/1 хлороформ/етилацетат). Rf = 0.65
Етап 5 трет-Бутилестер на 3-[2-метоксикарбонил-2-(6-метокси-1-метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-етил]-цис-3-нитро-2-фенилпиперидин-1 -карбоксилна киселина
Смес от 2.2 g (0.0072 m) m/zem-бутилестер на транс-З-нитро-2фенил-пиперидин-1-карбоксилна киселина и 1.8 g (0.0065 m) метилестер на 2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)акрилова киселина се смесват в 20 mL тетрахидрофуран. Към тях се прибавят 0.2 mL (0.0014 m) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и сместа се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 40 mL етилацетат и се измива с 20 mL 1 N солна киселина. Етилацетатният разтвор се изсушава с натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 50 g силикагел при използване на хлороформ като елуент. Подходящите фракции се смесват, давайки 2.9 g (77%) 3-[2-метоксикарбонил-2-(6-метокси-1-метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-етил]-цис-3-нитро-2-фенилпиперидин-1-карбоксилна киселина mpem-бутил естер като диастереомерна смес под формата на аморфно твърдо вещество. TLC (3/1 метилхлорид/ етилацетат) Rf = 0.45. Масспектър m/e = 582 (р+1), 526 (р-56), 482 (р-100).
т/^ш-Бутил естер на 3-[3(К,8)-хидрокси-2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил-3(К)-нитро-2(8)фенилпиперидин-1 -карбоксилна киселина
178 пщст-Бутил естер на 3-[3(К,8)-хилрокси-2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил-3(8)-нитро-2^)-фенилпиперипин-1 -карбоксштна киселина
Към разтвор на 2.9 g (0.005 m) трет-бутплестер на 3-[2метоксикарбонил-2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-етил-цис-3-нитро-2-фенил-пиперидин-1-карбоксилна киселина в 200 mL етер се прибавят 0.26 g (0.012 ш) литиев борохидрид. Получава се бяла твърда утайка. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Прибавят се допълнително 0.26 g (0.012 m) литиев борохидрид и сместа се разбърква още 24 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 100 mL смес 50/50 етилацетат/вода и се разбърква в продължение на 0.5 часа. Етилацетатният слой се отделя от водния, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху 80 g силикагел при използване на смес 2/1 метиленхлорид/етилацетат като елуент. Изолират се два чисти продукта под формата на твърди вещества. Първият продукт (TLC Rf = 0.41; 1/1 хлороформ/етилацетат) е определен въз основа на рентгенографски анализ на крайния продукт като диастереомерна смес на трет-бутилестер на 3-[3^,8)-хидрокси-2-(6-метокси-1-метил2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил-3^)-нитро-2(8)фенил-пиперидин-1-карбоксилна киселина. Ή NMR (CDC13) δ 1.42 (s, 9H), 1.42-1.6 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.4-2.9 (m, 9H), 3.30 (s, ЗН), 3.50-3.90 (m, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (s, 5H). Вторият продукт (TLC Rf = 0.32) е определен въз основа на рентгенографски анализ на крайния продукт като диастереомерна смес на третбутилестер на 3-[3^,8)-хидрокси-2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-ил)пропил-3(8)-нитро-2^)-фенил пиперидин-1карбоксилна киселина. 13С NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9Н), 1.5-2.0 (m, 4Н),
179
2.4-2.55 (m, 4H), 2.55-3.0 (m, 5H), 3.25 (s, ЗН), 3.35 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H).
Етап 7 шр?ш-Бутилестер на 3(8)-амино-[3(И,8)-хидрокси-2-(6-метокси-1 метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил]-2(К)-фенилпиперидин-1-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.5 g (0.0009 m) mpem-бутил естер на 3-[3(R,S)хидрокси-2-(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7ил)пропил-3(8)-нитро-2Щ)-фенил-пиперидин-1-карбоксилна киселина в 50 mL етанол се прибавят около 500 mg реней-никел и сместа се хидрогенира при 50 psi (стайна температура) в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 20 mL смес вода/етилацетат (50/50) и pH се настройва на 2.0 с IN НС1. Етилацетатният екстракт се изсушава и се изпарява, давайки 0.23 g от изходния нитроалкохол. pH на водния слой се настройва на 8.5 с IN NaOH и водата се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, изсушават се с безводен натриев сулфат и се изпаряват, давайки 0.22 g mpem-бутилестер на 3(S)-aMHHO-[3(R,S)-xHapOKCH-2-(6-HCTOx,c^ -1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил]-2(К)-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина под формата на аморфно твърдо вещество. ХН NMR (CDC13) δ 1.30 (s, 9Н), 1.65 (m, 1Н), 1.78 (m, ЗН), 2.0 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.82(t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H). Масспектър: m/e = 524 (p+1). TLC (1/1 метиленхлорид/ хексан) Rf = 0.05.
Етап 7A mpcm-Бутилестер на 3(К)-амино-[3-(К,8)-хидрокси-2-(6-метокси-1 метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил]-2(Я)-фенилпиперидин-1 -карбоксилна киселина
180 'll NMR (CDCI3) δ 1.2 (s, 9Η), 1.6-1.8 (m, 5Н), 2.2 (m, 1Н), 2.4 (m,
1Н), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (m, 1H),
3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). Масспектър m/e = 524.1 (p+1)
TLC (1/1 етилацетат/метиленхлорид) Rf = 0.1.
Етап 8 трет-Бутилестерна 3(R,S)-( 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-5(8)-6(К)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]декан-7карбоксилна киселина
Разтвор на 0.22 g (0.00042 m) mpem-бутилестер на 3(S)амино[3(К,8)-хидрокси-2-(6-метокси- 1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-ил)-пропил]-2Щ)-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина в 15 mL метиленхлорид се охлажда до 5°С. Към този разтвор се прибавят 0.08 mL (0.0006 m) триетиламин и 0.032 mL (0.00042 m) метансулфонилхлорид и реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути. Промива се с разреден разтвор на натриев бикарбонат, метиленхлоридният екстракт се изсушава с безводен натриев сулфат и се изпарява, давайки 0.16 g (75%) mpem-бутилестер на 3(R,S)-(l-MeTHJi-2-OKCO-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-5(8)-6(К)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]декан-7карбоксилна киселина под формата на диастереомерна смес. Масспектър: m/е = 506.1 (р+1).
Етап 8А mpem-Бутилестер на 3(R,S)-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-5(К)-6(8)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]декан-7карбоксилна киселина под формата на диастереомерна смес Масспектър: m/е = 506.1 (р+1).
Разделяне на трет-бутилестер на 3(8)-(6-метокси-1 -метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-5(8)-6(К)-фенил-1,7-диаза
181 спиро[4.5]декан-7-карбоксилна киселина и mpem-бутил естер на 3(R)(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-5(8)6(И)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]декан-7-карбоксилна киселина
200 mg проба от диастереомерната смес, получена в етап 8, се хроматографира върху колона Chiralpak AD (5 cm х 25 cm) при използване на смес 90/10 хексан/изопропилалкохол, съдържаща 0.1% диетиламин като елуент. Фракция 1 (90 mg) се елуира за 13.7 минути и е определена като mpem-бутил естер на 3(Е)-(6-метокси-1-метил-2оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-5(8)-6(Е)-фенил-1,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилна киселина. ХН NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9Н), 1.60-1.80 (m, 4Н), 2.20 (m, 1Н), 2.48 (m, Ш), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m.2H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H),
7.6 (m, 2H). Масспектър: m/e = 506.1 (p+1). Фракция 2 (90 mg) ce елуира за 21.3 минути и е определена като трет-бутилестер на 3(S)(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)5(8)-6(Е)- фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]декан-7-карбоксилна киселина. С NMR (CDCI3) δ 1.40 (s, 9Н), 1.6-1.8 (m, 4Н), 2.25 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.35 (s, ЗН), 3.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.58 (m, 2H). Масспектър: m/e-506.1 (p+1).
Етап 9
6-Метокси-1 -метил-7(Р)- £5(Б)-6(Р)-фенил-1,7-диаза-спиро-[4.5]детт-3ил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он хидрохлорид
Разтвор на 100 mg (0.0002 m) mpem-бутилестер на 3(R)-(6метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)5(8)-6(Е)фенил-1,7-диаза-спиро-[4.5]декан-7-карбоксилна киселина в 10 mL диоксан се насища с газообразен хлороводород. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура.
182
Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпрашава с метанол/изопропилетер, давайки 28 mg 6-метокси-1-метил-7(Н)-(5(8)6(И)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2он хидрохлорид под формата на жълто-кафяво твърдо вещество. Масспектър: m/е = 406.0 (р+1). 10 mg от горната хидрохлоридна сол се разтваря в малко количество етилацетат/вода и pH се настройва на 9.5. Етилацетатният слой се изсушава с безводен натриев сулфат и се изпарява, давайки 6-метокси-1-метил-7(К)-5(8)-6(И)-фенил-1,7диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-3,4-дйхидро-1Н-хинолин-2-он под формата на свободна база. ХН NMR (CDC13) δ 1.2-2.2 (m, 13Н), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 2H).
Пример 37
6-Метокси-1-метил-7-(8)-(5(8)-6(К)-фенил-1,7-лиаза-спиро[4.5]дец-3ил]-3-4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он хидрохлорид
Масспектър: m/e = 406.1 (р+1). !Н NMR (D6 диметилсулфоксид) δ 1.8-2.35 (m, 8Н), 2.4-2.6 (m, 4Н), 2.7 (m, 2Н), 3.1-3.3 (m, ЗН), 3.22 (s, ЗН), 3.3-3.5 (m, ЗН), 3.60 (s, ЗН), 4.8 (br s, 1Н), 6.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.6 (s, 3H), 8.0 (s, 2H).
Пример 38
6-Метокси-1-метил-7^,8)-(5^)-6(8)-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]детт-3ил]-3-4тдихидро- 1Н-хинолин-2-он хидрохлорид
Масспектър: m/е = 406.1 (р+1). гН NMR (CDC13; свободна база) δ 1.5-2.1 (т, 6Н), 2.20 (т, 2Н), 2.80 (т, 4Н), 3.0 (s, ЗН), 3.1 (т, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 3.65 (s, ЗН), 3.70 (т, 2Н), 5.95 (s, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 7.30 (т, ЗН), 7.52 (т, 2Н).)
Подготовка 34
6-Хидрокси-1 -метил-3, 4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
183
5.74 mL 1.0 M разтвор ВВг3/СН2С12 се прибавят под азот към сух разтвор на 6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (500 mg, 2.62 mmol) в СН2С12. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, излива се в ледена вода и се екстрахира с етилацетат (150 mL). Смесеният органичен екстракт се промива с луга, изсушава се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки титулното съединение под формата на розово твърдо вещество (392 mg, 84%). 'Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.52-2.56 (2Н, m), 2.77-2.81 (2Н, m), 3.28 (ЗН, s), 6.62-6.67 (2Н, m), 6.92 (1Н, d, J=8.72 Hz), m/z (АРСГ) 176 (M-l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 2.51 минути.
Подготовка 35
-Метил-6-(1 -фенилсулфанил-ттик.попропокси)-3,4-дихипро-1 Нхинолин-2-он
Към сух толуенов разтвор на [1-йодо-циклопропилсулфанил]бензен (375 mg, 1.36 mmol) под азот се прибавят 6-хидрокси-1-метил-
3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (200 mg, 1.13 mmol) и сребърен карбонат (312 mg, 1.13 mmol) и реакционната смес се загрява до 55°С. За завършване на реакцията са необходими още три допълнителни прибавяния на реагентите. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се за отстраняване на сребърния йодид и се концентрира под вакуум, давайки суровото вещество. Последното се хроматографира бързо при използване на 30% етилацетат/хексан, давайки титулното съединение под формата на вискозно масло (64 mg, 17% добив). Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31-1.33 (2H, m), 1.411.43 (2Н, m), 2.59-2.62 (2Н, m), 2.83-2.87 (2Н, m), 3.31 (ЗН, s), 6.86-6.98 (4Н, m), 7.20-7.31 (2Н, m), 7.44-7.47 (2Н, m). m/z (APCI+) 326 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил,
184
3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 6.59 минути.
6-Циклопропокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Нафтален (1.0 g, 7.85 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (7.5mL) под азот и се прибавя прясно отрязан метален литий (54 mg, 7.85 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура до получаване на тъмнозелен разтвор от литиев нафталенид. Този разтвор се охлажда до -78°С и след това за 1 минута се прибавя 1метил-6-(1-фенилсулфанил-циклопропокси)-3,4-дихидро-1Н-хинолин2-он (170 mg, 0.53 mmol) в тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква в продължение на 17 минути, след което се прибавят вода и етилацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесеният органичен екстракт се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при използване на 30% етилацетат/хексан, давайки титулното съединение (42 mg, 36% добив).
'н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.72-0.75 (4Н, m), 2.58-2.62 (2Н, m), 2.82-2.86 (2Н, m), 3.30 (ЗН, s), 3.66-3.70 (1Н, m), 6.82-6.92 (ЗН, m). m/z (APCI+) 218 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm колона), 4.713 минути.
Подготовка 37
6-Циклопропокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7Тетрахидрофуранов (1.38 mL) разтвор на хексаметилентетрамин (58 mg, 0.42 mmol) се загрява под азот до 70°С в продължение на 1 час. След това към горния разтвор при стайна температура се прибавя друг тетрахидрофуранов (0.69 mL) разтвор на 6-циклопропокси-1-метил-3,4-дихидро-Ш-хинолин-2-он (30 mg, 0.138
185 mmol) и реакционната смес се загрява до 65°С в продължение на една нощ. След това сместа се охлажда до стайна температура, гаси се с вода и се екстрахира с етилацетат (30 mL). Смесените фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира при използване на 40% етилацетат/хексан, давайки титулното съединение под формата на твърдо вещество (13 mg, 37% добив). !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.84-0.87 (4Н, ш), 2.64-2.267 (2Н, m), 2.94-2.98 (2Н, m), 3.35 (ЗН, s), 3.803.85 (1Н, m), 7.17 (1H, s), 7.39 (1H, s), 10.33 (1H, s). m/z (APCI+) 246 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ ацетонитрил, 3.0 mL/минута, Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm колона), 4.454 минути.
Пример_39 6-Циклопропокси-1-метил-7-[(28-фенил-пиперидин-38-иламино)метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Разтвор на 6-циклопропокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-
7-карбалдехид (12.5 mg, 0.051 mmol) и 2(8)-фенил-пиперидин-3(8)иламин (13.5 mg, 0.077 mmol) в сух толуен (0.5 mL) се загрява до кипене в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (32.4 mg, 0.153 mmol) и се оставя на разбъркване при стайна температура за една нощ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се хроматографира при използване на 5% метанол/метиленхлорид, давайки свободната база на титулното съединение (9 mg, 44% добив). Дихидрохлоридната сол на титулното съединение се получава като се използва 1.0 М HCl/Et2O (45 ji/L).
NMR (свободна база, 400 MHz, CDC13) δ 0.66-0.89 (4Н, m), 1.63-1.74 (1Н, m), 1.98 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.21-2.23 (1H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.70-3.16 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=13.8 Hz), 3.63-3.66 (1H, m), 4.19 (1H, s), 6.65
186 (1Н, s), 6.90 (1Н, s), 7.19-7.35 (5H, m). m/z (АРСГ) 406 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.701 минути.
Пример 40
7-{[2К,8-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-ЗК,8-иламино]-метил}-6метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Разтвор на 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид (150 mg, 0.687 mmol) и 2И,8-(4-флуоро-фенил)пиперидин-ЗИД-иламин (200 mg, 1.03 mmol) в сух толуен (5 mL) се загрява до кипене в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (437 mg, 2.06 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира при използване на 2-10% метанол/метиленхлорид, давайки титулното съединение (218 mg, 80% добив). 'Н NMR ( 400 MHz, CDC13) δ 1.52-1.56 (1Н, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.33-3.38 (1H, m), 3.40 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.46 (3H, s), 3.67 (1H, d, J= 13.9 Hz), 4.16 (1H, d, J= 1.7 Hz), 6.49 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m). m/z (APCI+) 398 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 3.978 минути. Дихидрохлоридната сол се получава при използване на 1.0 М HCl/Et2O и е под формата на твърдо вещество.
Пример 41
6-Метокси-1 -метил-7-[1-(2-оксо-6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1Нхинолин)-7-илметил-2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3ил амино]метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
187
Реакцията, използвана за получаване на 7-{[2R,S-(4-<|uiyopoфенил)-пиперидин-ЗК,8-иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4дихидро-Ш-хинолин-2-он дава също така титулното съединение (82 mg, 19% добив), m/z (АРС1+) 601 (М+1). HPLC (градиент воден 200 Mm амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm ), 5.436 минути.
Пример 42
7- {[28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38-ил аминофметил } -6-метокси-1 метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Разделянето чрез препаративна хирална HPLC на 7-{[2R,S-(4флуоро-фенил)-пиперидин-ЗК,8-иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-
3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (200 mg) дава титулното съединение (72 mg). LH NMR (свободна база, 400 MHz, CDC13) δ 1.48-1.59 (1Н, m), 1.611.66 (1H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.10-2.14 (1H, m), 2.56-2.59 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.84-2.86 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.41 (1H, d, J= 14.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.65 (1H, d, J= 14.1 Hz), 3.98 (1H, d), 6.51 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m). m/z (APCI+) 398 (M+l). HPLC (градиент воден 200 Mm амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.221 минути.
Подготовка 38
6-Етокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
1.0 М Калиев треш-бутоксид/тетрахидрофуран (5.65 mL, 5.65 mmol) се прибавя към 6-хидрокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2он (200 mg, 1.13 mmol), след което се прибавя етилйодид (452 pcL, 5.65 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се загрява една една нощ до 45°С. Солите се изолират чрез филтруване, промиват се с етилацетат и смесеният филтрат се концентрира до сух остатък. Последният се
188 хроматографира при използване на 1:1 етилацетат/хексан, давайки титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (76 mg, 33% добив). !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.36 (ЗН, t, J=6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), m/z (APCI+) 206 (M+l). HPLC (градиент воден 200 Mm амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/ минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.453 минути.
Подготовка 39
6-Етокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид
Титулното съединение се получава под формата на жълто твърдо вещество съгласно метода за получаване на 6-циклопропил-1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид. Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.47 (ЗН, t, J=7.0 Hz), 2.65 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.36 (3H, s), 4.14 (2H, q, 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.42 (1H, s), 10.45 (1H, s). m/z (APCI+) 233.9 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm ), 4.167 минути.
Пример 43
6-Етокси-1-метил-7-[(28-фенил-пиперидин-38-иламино)-метил]-3,4дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Разтвор на 6-етокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-
7-карбалдехид (90 mg, 0.386 mmol) и 28-фенил-пиперидин-38-иламин (102 mg, 0.579 mmol) в сух толуен (3.86 mL) се загрява до кипене в продължение на 2 часа и се охлажда до стайна температура. След това се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (245 mg, 1.158 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът
189 се хроматографира при използване на 5-10% метанол/метиленхлорид, давайки свободната база на титулното съединение под формата вискозна смола (122 mg, 81% добив). Титулното съединение се получава при използване на 1.0 М HCl/Et2O (620 y^L) и филтруване на утайката. *Н NMR (свободна база, 400 MHz, CDC13) δ 1.10 (ЗН, t, 7.0 Hz), 1.42-1.45 (1Н, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.37 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.58 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.18-7.28 (5H, m). m/z (APCI+) 394 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.436 минути.
Пример 44
6-Хидрокси-1-метил-7-[(28-фенил-пиперидин-38-иламино)-метил]-3,4дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Разтвор на 6-хидрокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-карбалдехид (200 mg, 0.976 mmol) и 28-фенил-пиперидинЗБ-иламин (258 mg, 1.46 mmol) в сух толуен (9.0 mL) се загрява до кипене в продължение на 2 часа и се охлажда до стайна температура. След това се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (620 mg, 2.93 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря отново в етилацетат и се измива еднократно с разреден натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане до маслообразен остатък. Прибавянето на 1.95 mL 1.0 М HCl/Et2O дава твърдо вещество, което се прекристализира в изопропанол/изопропилетер, при което се получава титулното съединение под формата на жълти кристали (270 mg, 63% добив). 'Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.97-2.01
190 (1Н,т), 2.28-2.32 (1H, m), 2.45-2.48 (lH,m), 2.49-2.52 (1H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.03 (1H, bs), 4.12 (1H, d, J= 13.1 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.62 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.53-7.55 (3H, m), 7.69-7.70 (2H, m). m/z (APCI+) 366 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 3.006 минути.
Пример 45
7-{[2Я,8-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-ЗК,8-иламино]-метил}-6метокси-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Разтвор на 6-метокси-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7карбалдехид (115 mg, 0.561 mmol) и 21<,8-(4-флуоро-фенил)пиперидин-ЗИД-иламин (163 mg, 0.841 mmol) в сух толуен (5 mL) се загрява до кипене в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (357 mg, 1.68 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира при използване на 5-15% метанол/ метиленхлорид, давайки свободната база на титулното съединение (120 mg, 56% добив). Титулното съединение се получава чрез използване на 1.0 М HCl/Et2O и е под формата на белезникаво твърдо вещество. 'Н NMR (свободна база, 400 MHz, CDC13) δ 1.501.54 (1Н, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.30 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.37 (1H, m), 3.47 (3H, 4 3.58 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.47 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m). m/z (АРСГ) 384 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 3.592 минути.
191
Подготовка 40
7-Йодо-6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Сребърен трифлуороацетат (2.32 g, 10.48 mmol) се прибавят към разтвор на 6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (1.0 g, 5.24 mmol) в сух метиленхлорид (100 mL), след което на капки за 15 минути се прибавя разтвор на йод (1.33 g, 10.48 mmol) в метиленхлорид (100 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и утаените сребърнойодидни соли се отделят чрез филтрувне. филтратът се концентрира до сух остатък, който се хроматографира при използване на 50% етилацетат/хексан, давайки титулното съединение (795 mg, 48% добив). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.57-2.61 (2Н, m), 2.81-2.85 (2Н, m), 3.27 (ЗН, s), 3.82 (ЗН, s), 6.62 (1Н, s), 7.31 (1H, s). m/z (APCI+) 318 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.959 минути.
Подготовка 41 (3R, S-5R, S-6S)-3-(6-MeTOKcn- 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-6-фенил-1-окса-7-(трет-бутоксикарбонил)азаспиро[4.5]декан
Смес от mpcm-бутилестер на (5R, 8-68)-6-фенил-1-окса-7-азаспиро[4.5]дец-3-ен-7-карбоксилна киселина (1.0 g, 3.17 mmol), 7-йодо6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (2.51 g, 7.93 mmol), тетра-н-бутиламониев хлорид (0.88 g, 3.17 mmol), литиев хлорид (14 mg, 0.032 mmol) и калиев формат (0.81 g, 9.61 mmol) в диметилформамид (40 mL) се обезвъздушава и се държи под азот. Прибавя се паладиев ацетат (80 mg, 0.32 mmol) и сместа се обезвъздушава и разбърква при 60°С в продължение на 15 часа, след което се прибавят допълнително 7-йодо-6-метокси-1-метил-3,4
192 дихидро-Ш-хинолин-2-он (0.5 g, 1.58 mmol), калиев формат (0.4 g, 4.8 mmol) и паладиев ацетат (40 mg, 0.16 mmol). Сместа се разбърква при 60°С в продължение на една нощ, охлажда се и се филтрува. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се вода (100 mL) и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL). Смесените органични фракции се промиват с луга, изсушават се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 35% етилацетат/хексан, давайки титулното съединение под формата на бяло твърдо вещество (580 mg, 36% добив). !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Н, s), (2Н, m), 1.75 (1Н, m), 1.85 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.59 (2H, m). 2.70 (1H, m), 2.82 (2H,m), 3.32 (3H, s), 3.78 (3H m), 3.83-3.85 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.26 (1H, m), 5.34 (1H, s), (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.57-7.60 (2H, m). m/z (APCI+)507.5 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 7.414 минути.
Пример 46 (3R, S-6S-5R, S) 3-(6-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-ил)-6-фенил-1-окса-7-аза-спиро[4.5] декан хидрохлорид
Трифлуорооцетна киселина (0.230 mL) се прибавя на капки към разбъркван охладен (0°С) разтвор на (3R, S-5R, S-6S)-3-(6-mctokch-1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-ил)-6-фенил-1-окса-7(т/?еш-бутоксикарбонил)аза-спиро[4.5]декан (45 mg, 0.89 mmol) в дихлорометан (8 mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Излива се във вода (10 mL), pH се настройва на 10.0 с воден разтвор на натриев хидроксид (4 М) и сместа се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 mL). Смесените органични фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се
193 изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря отново в етилацетат и се третира с 1.0 М НС1/етер (0.09 mL). Ресуспендирането му в изопропанол и филтруването дават титулното съединение под формата на твърдо вещество (19 mg, 49% добив). !Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.60 (2Н, m), 1.98 (1Н, m), 2.16 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.52 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.90 (1H, m), 6.53 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.28-7.34 (3H, m), 7.45-7.47 (2H, m). m/z (APCI+) 407 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.170 минути.
Пример 47
S, S-7-[( 1 -Диметиламиноапетил-2-фенил-пиперидин-З-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 26 mg N, N-диметиламинооцетна киселина (0.25 mmol) в 670 Jf-L СН2С12 под азот. Прибавят се 139 juL триетиламин (1.00 mmol), последвани от 59 mg бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинов хлорид (0.25 mmol). Полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се разделя с Н2О. Водният слой се екстрахира еднократно с СН2С12. Смесените органични фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Жълтият остатък се пречиства първо чрез хроматография върху Biotage Flash 12, елуиран с 9:1 СН2С12/СН3ОН, и след това с бърза хроматография върху силикагел 230-400 Ά меша, елуиран с градиент
194
95:5 до 85:15 СН2С12/СНзОН, давайки 64 mg от титулното съединение (55%). 1И NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65 (1Н, m), 1.92 (ЗН, m), 2.23 (6H, s), 2.56 (2H, t, J=7.24 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.24 Hz), 2.93 (1H, m),
3.10 (1H, m), 3.17 (2H, d, J=4.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J= 15.76 Hz), 3.77 (2H, m), 5.98 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=7.3 Hz). M/z (АРСГ) 465 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 3.080 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на реакционния продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O, и изпаряване при понижено налягане.
Пример 48
S, S-6-Метокси-1 -метил-7-{ [2-фенил-1 -(пиридин-2-ил-аттетил)пиперидин-3-иламино]-метил }-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 43 mg 2-пиридилоцетна киселина (0.25 mmol) в 670 /cL СН2С12. Прибавят се 139 mL триетиламин (1.00 mmol), последван от 59 mg бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинов хлорид (0.25 mmol). Жълтият разтвор се разклаща една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се разделя с наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира двукратно с СН2С12. Смесените органични фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 А меша силикагел, елуиран с 95:5 СН2С12/СН3ОН, давайки 50 mg от
195 титулното съединение (40%). Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.86 (ЗН, m), 2.54 (2H, t, J=8.05 Hz), 2.82 (2H, t, J=8.05 Hz), 2.97 (1H, m),
3.14 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, m), 3.89 (1H, d, J= 15.31 Hz), 3.96 (1H, d, J= 15.31 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.56 (2H, m), 7.72 (1H, m), 8.43 (1H, m). M/z (APCI+) 499.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.008 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 49
8, 8-6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-3-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 43 mg 3-пиридилоцетна киселина (0.25 mmol) в 670 yuL СН2С12. Прибавят се 139 ytL триетиламин (1.00 mmol), последван от 59 mg бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинов хлорид (0.25 mmol). Жълтият разтвор се разклаща една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се разделя с наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира двукратно с СН2С12. Смесените органични фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран с 95:5 СН2С12/СН3ОН1 давайки 66 mg от титулното съединение (53%). *Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.97(ЗН,
196
m), 2.53 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.99 (1H, m), 3.15 (1H, m),3.25(3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J= 14.11 Hz), 3.81 (4H, m), 6.01 (1H, d, J=5.60 Hz), 6.73 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.53 (2H, m), 8.37 (2H, m). M/z (APCI+) 499.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 3.690 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 50
S, S-6-Метокси-! -метил-7-{[2-фенил-1 -(пиридин-4-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 43 mg 4-пиридилоцетна киселина (0.25 mmol) в 670 pL СН2С12. Прибавят се 139 yiL триетиламин (1.00 mmol), последвани от 59 mg бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (0.25 mmol). Полученият жълт разтвор се разклаща една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се разделя с наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира двукратно с СН2С12. Смесените органични фракции се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран с 95:5 СН2С12/СН3ОН, давайки 51 mg от титулното съединение (41%). !Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (1Н, m), 1.88 (ЗН, m), 2.54 (2Н, t, J=7.89 Hz), 2.83 (2H, t, J=7.89 Hz), 2.97 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77 (5H, m),
197
6.01 (1Н, d, J=5.81 Hz), 6.74 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.18 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.53 (2H, d), 8.40 (2H, d). M/z (АРСГ) 499.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 3.589 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 51
S,S-7- {[ 1 -(Имидазол-1 -ил-атщтил )-2-фенил-пиперидин-3-ил амино]метил }-6-метокси-1 -метил-3, 4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 31 mg имидазол-1-ил-оцетна киселина (0.25 mmol)) в 670 pL СН2С12. Прибавят се 139 pL триетиламин (NEt3) (1.00 mmol) последвани от 59 mg бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинов хлорид (0.25 mmol). Полученият жълт разтвор се разклаща една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се разделя двукратно с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран с 95:5 СН2С12/СН3ОН, давайки 85 mg вещество (70%). *Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.70 (1Н, m), 1.96 (ЗН, m), 2.52 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.99 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.61 (3H, m), 4.96 (1H, d, J= 16.94 Hz), 5.07 (1H, d, J= 16.94 Hz), 5.92 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=3.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.34 (3H, m), 7.51 (3H, m). M/z (APCI+) 488.1 (M+l). HPLC
198 (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 2.896 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Метилестер на имидазол-1-ил-оцетна киселина
Под азот се смесват 1.0 g имидазол (14.7 mmol) с 824 mg калиев хидроксид (14.7 mmol), 2.0 g калиев карбонат (14.7 mmol) и 82 mg бензилтриетиламониев хлорид (7.34 mmol) в 40 mL СН2С12. Прибавят се 695 pL метилбромоацетат. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Твърдите вещества се отфилтруват, промиват се с СН2С12 и филтратът се изпарява при понижено налягане, давайки безцветно масло. Последното се пречиства посредством бърза хроматография върху Biotage Flash 40 (Елуент: смес 95:5 СН2С12/СН3ОН), давайки 300 mg бяло твърдо вещество (27%). 'Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.75 (ЗН, s), 4.91 (2Н, s), 6.96 (1Н, s), 7.10 (1H, s), 7.64 (1H, s).
Имидазол-1-ил-оцетна киселина
300 mg метилестер на имидазол-1-ил-оцетна киселина се загряват при кипене под азот в продължение на 6 часа в 12 mL Н2О. След охлаждане сместа се изпарява във вакуум, давайки 240 mg бяло твърдо вещество (97%). !Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.79 (2Н, s), 7.41 (1Н, s), 7.48 (1H, s), 8.70 (1H, s).
Пример 52
S, S-6-Метокси-!-метил-7-[(1 -[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
199
Смесват се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4- дихидро- 1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) с 30 mg 3-(хлорометил)[1,2,4]оксадиазол (0.25 mmol), 105 ju L диизопропиламин и 2 mL ацетонитрил и се разклащат една нощ. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разделя двукратно между СН2С12 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Получената жълта смола се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 А меша силикагел, елуиран с 95:5 СН2С12/СНзОН давайки 73 mg от желания продукт (63%). ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.49 (1Н, m), 2.03 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.67 (1H, s), 2.80 (2H, m), 3.08 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.20 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.63 (1H, d, J=2.9 Hz), 3.81 (1H, d, J=14.7), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.33 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.10 (1H, s). M/z (АРСГ) 462.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.461 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 53
8, 8-6-Метокси-7-{[1-(2-метокси-етил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил}-1 -метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
23.5 J4.L 2-бромоетил метилетер (0.25 mmol) се разтварят в 2 mL ацетонитрил. Прибавят се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) и 105 pL диизопропиламин. Реакционната смес се разклаща в продължение на 2 дни. Разтворителят се отстранява във вакуум,
200 остатъкът се разделя двукратно между СН2С12 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства първо посредством бърза хроматография върху 230-400 А меша силикагел, елуиран с 9:1,1% СН2С12/СН3ОН/триетиламин, и след това чрез бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран със смес 9:1, 0.1% СН2С12/СН3ОН/триетиламин, давайки 26 mg от желания продукт (24%). NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.54 (2Н, m), 2.02 (ЗН, m), 2.20 (1Н, m), 2.51 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.38 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.64 (1H, d, J= 13.7 Hz), 6.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.29 (5H, m). M/z (АРСГ) 438.3 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.720 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример254
S, S-7- {[ 1 -(2,3-Дихидрокси-пропил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил } -6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
21.9 yuL 3-бромо-1,2-пропандиол (0.25 mmol) се разтварят в 2 mL ацетонитрил. Прибавят се 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) и 105 mL диизопропиламин, 95 mg 6-метокси-1-метил-7[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) и 105 jxL диизопропиламин. Реакционната смес се разклаща в продължение на 2 дни. Разтворителят се отстранява във
201 вакуум, остатъкът се разделя двукратно между СН2С12 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства първо посредством бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран със смес 9:1 0.1% СН2С12/СН3ОН/ триетиламин и след това чрез бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран с 98:2, 0.05% СН2С12/СН3ОН/триетиламин, давайки 19 mg от желания продукт (17%). ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (1Н, m), 1.79 (1Н, m), 2.08 (ЗН, m), 2.51 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.31 (6H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.85 (1H, m), 6.64 (lH,s), 6.79 (1H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 454.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониево-ацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 3.608 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 55
S, S-7-{[1 -(2-Диметиламино-етил)-2-фенил-пиперипин-3-иламино]метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Смесват се 36 mg 2-(М,1Ч-диметиламино)етилхлорид (0.25 mmol) с 95 mg S, 8-6-метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он (0.25 mmol) и 105 /ZL диизопропиламин в 2 mL ацетонитрил. Реакционната смес се разклаща в продължение на 2 дни. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разделя двукратно между СН2С12 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и
202 разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху 230-400 А меша силикагел, елуиран с градиент от 9:1 СН2С12/СН3ОН до 8:2 СН3ОН/триетиламин, давайки 24 mg от желания продукт (21%). ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (2Н, m), 2.02 (ЗН, m), 2.10 (6Н, s), 2.17 (1Н, m), 2.50 (4Н, m), 2.64 (2Н, m), 2.81 (2Н, t, J=7.88 Hz), 3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 (1H, d, J= 13.5 Hz), 3.44 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 451.3 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 3.346 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример 56
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-октахипро-пиклопента[Ь]пирол-3ил амино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
441 mg Бензилестер на 3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрахидро-хинолин-7-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидроциклопента[Ь]-пирол-1-карбоксилна киселина (0.82 mmol) се разтварят в 40 mL EtOH. Прибавят се 55 mg 10% паладий върху въглен и сместа се поставя на клатачка на Parr за 4.25 часа под водород с налягане 45 lb (~ 20 kg), филтрува се върху целит, катализаторът се промива неколкократно с EtOH и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 96:4 СН2С12/СН3ОН, давайки 222 mg рацемичен продукт (69%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35 (2Н, m), 1.71 (2Н, m), 1.94 (2Н, m), 2.60 (ЗН, m), 2.82 (2Н, t, J=7.47 Hz), 2.95
203 (1Н, d, J=3.11 Hz), 3.26 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=7.68 Hz), 3.54 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.1 Hz), 4.05 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.38 (5H, m). M/z (АРСГ) 406.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.200.
Енантиомерите се разделят посредством хирална препаративна HPLC (80/20/0.025% хексани/ЕЮН/диетиламин, 75 mL/минута, Chiralpak AD, 5 cm х 50 cm), давайки S, S-енантиомера при време на задържане 6.512 минути и ЩК-енантиомера при време на задържане 12.078 минути.
Дихидрохлоридните соли се получават чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Подготовка 42
Бензилестер на 3-[(6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-7-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидро-циклопента[Ь]пирол1-карбоксилнакиселина
Под азот се смесват 606 mg бензилестер на З-амино-2-фенилхексахидро-циклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (1.80 mmol) с 395 mg 6-метокси- 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7карбалдехид (1.80 mmol) в 10 mL СН2С12 и се разбъркват в продължение на 15 минути. Прибавят се 1.15 g натриев триацетоксиборохидрид (5.40 mmol) и се разбъркват в продължение на една нощ. Реакционната смес се промива трикратно с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран първо със смес 1:1 EtOAc/хексани и след това с EtOAc, давайки 323 mg от желания
204 продукт (33%). След повторно хроматографиране се изолира втора порция (241 mg, 25%). M/z (APCI+) 539.9 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 6.367.
Пример 57
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроттиклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-:2-:Он дихидрохлорид
326 mg фенилестер на 3-[(6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-5-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидроциклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.59 mmol) се разтварят в 32 mL EtOH. Прибавят се 32 mg 10% паладий върху въглен и сместа се поставя на клатачка на Parr за 4.5 часа под водород с налягане 39 паунда. филтрува се върху целит, катализаторът се промива неколкократно с EtOH и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 95:5 СН2С12/СН3ОН и след това с СН3ОН, давайки 150 mg рацемичен продукт (61%). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.27 (6Η, s), 1.32 (ЗН, m), 1.68 (1H, m), 1.92 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.88(1H, m), 3.16 (3H, s), 3.54 (1H, d, J= 13.53 Hz), 3.56 (3H, s), 3.72 (1H, d, 1=13.52 Hz), 4.04 (1H, m), 4.29 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.27 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.27 (5H, m). M/z (АРСГ) 420.4 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.522 минути.
Енантиомерите се разделят посредством хирална препаративна HPLC (85/15/0.025% хексани/изопропанол/диетиламин, 80 mL/минута, Chiralpak AD, 5 cm х 50 cm) давайки S, S
205 енантиомера при време на задържане 9.358 минути и R,Rенантиомера при време на задържане 13.946 минути.
Дихидрохлоридните соли се получават чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Подготовка 43
6^Метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
490 mg 60% натриев хидрид (12.26 mmol) трикратно се разбъркват с хексани в изсушена на пламък колба под азот и хексаните се изтег/лят със спринцовка. Прибавят се 6.25 mL Ν,Νдиметилформамид, последвани от 500 mg 6-метокси-1,3-дихидроиндол-2-он (3.06 mmol) и се разбъркват при стайна температура в продължение на 5 минути. Сместа се изстудява в ледено-водна баня и на капки се прибавят 763 μΐ метилйодид (12.26 mmol). След 10 минути се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 1.5 часа. Изстудява се в ледено-водна баня и на капки се прибавят 20 mL Н2О. Екстрахира се трикратно със смес 2:1 EtOAc/толуен. Смесените органични екстракти се промиват с натриев тиосулфат, Н2О и луга, изсушават се (MgSO4) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на сурово червено масло. Пречистването върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 4:1 хексани/EtOAc дава 285 mg бяло твърдо вещество (45%). Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31 (6Н, s), 3.16 (ЗН, s), 3.80 (ЗН, s), 6.41 (1Н, d, J=2.28 Hz), 6.53 (lH,m), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz). M/z (APCI+) 206.0 (M+l).
Подготовка 44
6-Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5карбалдехид
206
Под азот се смесват 282 mg 6-метокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-индол-2-он (1.37 mmol) с 10 mL СН2С12 и се изстудяват в ледено-водна баня. На капки се прибавят 4.1 mL 1.0 М титанов тетрахлорид в СН2С12 (4.1 mmol). Разбъркват се на студено в продължение на 1.5 часа. Прибавят се 186 juL α,α-дихлорометилметилетер (2.06 mmol) и се разбъркват на студено в продължение на 15 минути и след това една нощ при стайна температура. Изливат се върху лед-Н2О и се екстрахират с СН2С12. Смесените органични екстракти се екстрахират с луга, с наситен разтвор на NaHCO3 и отново с луга, изсушават се (MgSO4) и разтворителят се изпарява във вакуум до получаване на 289 mg зелено твърдо вещество (91%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35 (6Н, s), 3.25 (ЗН, s), 3.98 (ЗН, s), 6.42 (1Н, s), 7.68 (1H, s), 10.35 (1H, s). M/z (APCI+) 234.0 (M+l).
Подготовка 45 фенилестер на 3-[(6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Ниндол-5-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидро-циклопента[Ь]пирол-1карбоксилнакиселина
Под азот се смесват 288 mg бензилестер на З-амино-2-фенилхексахидро-циклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.86 mmol) с 200 mg 6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5карбалдехид (0.86 mmol) в 5 mL СН2С12 и се разбъркват в продължение на 10 минути. Прибавят се 545 mg натриев триацетоксиборохидрид (2.57 mmol) и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се екстрахира двукратно с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 1:1 EtOAc/хексани, давайки 336
207 mg от желания продукт (71%). M/z (APCI+) 554.2 (M + l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 6.531 минути.
S, 8-6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)~ метил]-1,3-дихидро-индол-2-он дихидрохлорид
Под азот се разтварят 50 mg S, S-2-фенил-пиперидин-З-иламин (0.20 mmol) в 1.5 mL СН2С12 и 0.5 mL диметилформамид. Прибавят се 49 mg 6-етокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро- 1Н-индол-5-карбалдехид (0.20 mmol) и се разбъркват в продължение на 45 минути. Прибавят се 127 mg натриев триацетоксиборохидрид (0.60 mmol) и сместа се разбърква 40 часа. Разрежда се с СН2С12 и се екстрахира с наситен разтвор на ИаНСОз, изсушава се (MgSO4) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Пречиства се посредством хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 95:5 СН2С12/СН3ОН и след това 85:15 СН2С12/СН3ОН, давайки 40 mg от желания продукт (49%). lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.08 (ЗН, t, J=7.05 Hz), 1.26 (6H, d, J=8.3 Hz), 1.43 (1H, d, J=13.28 Hz), 1.73 (1H, m), 1.87 (lH,m), 2.22 (1H, d, J= 13.49 Hz), 2.76 (1H, m), 2.86 (1H, d, J=2.49 Hz), 3.17 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.36 (1H, d, J=13.07 Hz), 3.65 (1H, d, J= 13.28 Hz), 3.77 (2H, m), 3.94 (1H, d, J=2.07 Hz), 6.50 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.25 (5H, m). M/z (APCI+) 408.3 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.514.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
208
Пример_59
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидро-циклопента[Ь]пирол3-ил амино)-метил]-1,3-дихипро-индол-2-он дихидрохлорип
279 mg фенилестер на 3-[(6-етокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-6-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидроциклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.49 mmol) се разтварят в 28 mL EtOH. Прибавят се 28 mg 10% паладий върху въглен и сместа се поставя на клатачка на Parr под водород с налягане 52 ГЬ една нощ. филтрува се върху целит, катализаторът се промива неколкократно с EtOH и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 95:5 СН2С12/СН3ОН и след това 90:10 СН2С12/ СН3ОН давайки 92 mg рацемичен продукт (43%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.10 (ЗН, t, J=6.85 Hz), 1.29 (1H, m), 1.45 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.68 (1H, q, J=8.1 Hz), 2.89(1H, q, J=4.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.83 (3H, m), 4.07 (1H, q, J=7.9 Hz), 4.30 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.29 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.28 (5H, m). M/z (APCI+) 434.3 (M + l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.172.
Енантиомерите се разделят посредством хирална препаративна HPLC (90/10/0.025% хексани/изопропанол/ диетиламин, 45 mL/минута, Chiralpak AD, 5 cm х 50 cm), давайки S, Sенантиомера при време на задържане 12.915 минути и R,Rенантиомера при време на задържане 15.159 минути.
Дихидрохлоридните соли се получават чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
209
Подготовка 46
6-Хидрокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
Под азот се смесват 2.05 g 6-метокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-индол-2-он (10.0 mmol) с 28 mL СН2С12. На капки за 10 минути прибавят 22 mL 1.0 М разтвор на борен трибромид в СН2С12. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Излива се върху смес лед-Н2О и се филтрува, давайки 2.32 g бежово твърдо вещество. *Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25 (6Н, s),
3.13 (ЗН, s), 6.42 (1Н, d, J=2.08 Hz), 6.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz). M/z (APCI+) 192.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 3.262 минути.
Подготовка 47 б-Етокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
Под азот се смесват 1.16 g 6-хидрокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-индол-2-он (5.0 mmol) с 10 mL тетрахидрофуран. Прибавят се 2.8 g калиев mpem-бутоксид (25.0 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 45 минути. Прибавят се 2.0 mL етилйодид (25.0 mmol) и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се екстрахира трикратно с Н2О, смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки 864 mg жълто твърдо вещество (78%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.33 (6Н, s), 1.41 (ЗН, t, J=7.05 Hz), 3.17 (ЗН, s), 4.04 (2H, q, J=7.06 Hz), 6.43 (1H, d, J=2.07 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz). M/z (ARC1+) 220.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.220 минути.
210
Подготовка 48
6-Етокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-.1Н-индол-5-карбалдехид
Под азот се прибавят 3.5 mL трифлуорооцетна киселина към 859 mg хексаметилентетрамин (6.13 mmol) и се загряват в продължение на 1 час на маслена баня с температура 70°С. Прибавят се 448 mg 6-етокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он, разтворен в 1.0 mL трифлуорооцетна киселина. Сместа се загрява в продължение на 4 часа при 70°С и след това 18 часа при 50°С. Охлажда се до стайна температура. Прибавят се 4.0 mL Н2О и се екстрахира трикратно с EtOAc. Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4), изпаряват се във вакуум и се пречистват посредством хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 2:1 хексани/EtOAc, давайки 335 mg зелено твърдо вещество (66%). 'н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.35 (6Н, s), 1.50 (ЗН, t, J=7.05 Hz), 3.24 (ЗН, s), 4.19 (2H, q, J=7.06 Hz), 6.40 (1H, s), 7.68 (1H, s), 10.37 (1H, s). M/z (APCI+) 248.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.815 минути.
Подготовка 49 фенилестер на 3-[(6-етокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Ниндол-6-илметил)-амино]-2-фенил-хексяхидро-циклопента[Ь]пирол-1карбоксилнажиселина
Под азот се смесват 202 mg бензилестер на З-амино-2-фенилхексахидро-циклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.60 mmol) с 148 mg 6-етокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5карбалдехид (0.60 mmol) в 5 mL СН2С12 и сместа се разбърква в продължение на 45 минути. Прибавят се 381 mg натриев триацетоксиборохидрид (1.80 mmol) и се разбърква 40 часа.
211
Реакционната смес се екстрахира с наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 1:2 EtOAc/хексани, давайки 279 mg от желания продукт (82%). M/z (APCI+) 568.3 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 7.058.
ПримербО
S, 8-6-Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он дихидрохлорид
Под азот се разтварят 50 mg S, S-2-фенил-пиперидин-З-иламин (0.20 mmol) в 1.5 mL СН2С12 и 0.5 mL диметилформамид. Прибавят се 52 mg 6-изопропокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5карбалдехид (0.20 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Прибавят се 127 mg натриев триацетоксиборохидрид (0.60 mmol) и се суспендира в продължение на една нощ. Разрежда се с СН2С12 и се екстрахира с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се (MgSO4) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Пречиства се посредством хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 9:1 СН2С12/СН3ОН, след това 8:2 СН2С12/СН3ОН и накрая 1:1 СН2С12/ СН3ОН, давайки 40 mg от желания продукт (48%). *Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (6Н, dd, J=6.02 Hz), 1.24 (6H, d, J=3.11 Hz), 1.42 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.34 (1H, d, J= 12.66 Hz), 3.54 (1H, d, J= 12.87 Hz), 3.93 (1H, d, J=2.08 Hz), 4.64 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.26 (5H, m). M/z (APCI+) 422.4 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониево
212 ацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.053.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Пример61
6-Изопропокси-1,3,3-триметшт-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он дихидрохлорид
307 mg фенилестер на 3-[(6-изопропокси-1,3,3-триметил-2-оксо2,3-дихидро-1Н-индол-6-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидроциклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.53 mmol) се разтварят в 30 mL EtOH. Прибавят се 30 mg 10% паладий върху въглен и сместа се поставя за една нощ на клатачка на Parr под водород с налягане 42 паунда. филтрува се върху целит, катализаторът се промива неколкократно с EtOH и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 95:5 СН2С12/СН3ОН и след това 1:1 СН2С12/СН3ОН, давайки 148 mg рацемичен продукт (63%). *Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08 (6Н, dd, J=19.5 Hz), 1.28 (6H, s), 1.36 (1H, m), 1.82 (5H, m), 2.63 (1H, q, J=8.1 Hz), 2.90 (1H, d, J=4.57 Hz), 3.13 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13.29 Hz), 3.71 (1Н, d, J=13.7 Hz), 4.03 (1H, m), 4.26 (1H, d, J=4.57 Hz), 4.37 (1H, m), 6.27 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 448.2 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.426 минути.
Енантиомерите се разделят посредством хирална препаративна HPLC (90/10/0.05% хексани/изопропанол/ диетиламин, 100 mL/минута, Chiralpak AD, 5 cm х 50 cm) давайки S,
213
S-енантиомера при време на задържане 8.832 минути и R,Rенантиомера при време на задържане 12.563 минути.
Дихидрохлоридните соли се получават чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
Подготовка 50
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
Под азот се смесват 1.16 g 6-хидрокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-индол-2-он (5.0 mmol) с 10 mL тетрахидрофуран. Прибавят се 2.8 g калиев mpem-бутоксид (25.0 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 45 минути. Прибавят се 2.5 mL 2-йодопропан (25.0 mmol) и се разбърква на една нощ. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се екстрахира с Н2О, смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Пречиства се посредством бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 3:1 хексани/EtOAc, давайки 490 mg жълто твърдо вещество (42%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.34 (12Н, m), 3.17 (ЗН, s), 4.54 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=2.28 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1 Hz). M/z (АРСГ) 234.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониево-ацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.648.
Подготовка 51
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5карбалдехид
Към 880 mg хексаметилентетрамин (6.30 mmol) под азот се прибавят 3.5 mL трифлуорооцетна киселина и сместа се загрява на пясъчна баня с температура 70°С в продължение на 1 час.
214
Прибавят се 490 mg 6-изопропокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидроиндол-2-он, разтворен в 1.5 mL трифлуорооцетна киселина. Сместа се загрява в продължение на 1 час при 70°С и след това 18 часа при 50°С. Охлажда се до стайна температура. Прибавят се 4.5 mL Н2О и се екстрахира трикратно с EtOAc. Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4), изпаряват се във вакуум и се пречистват посредством хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 2:1 хексани/EtOAc, давайки 241 mg зелено твърдо вещество (49%). Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.33 (6H, s), 1.41 (6Н, d, J=6.22 Hz), 3.21 (ЗН, s), 4.68 (1H, m), 6.38 (lH,s), 7.66 (lH,s), 10.33 (lH,s). M/z (АРСГ) 262.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.050.
Подготовка 52 фенилестер на 3-[(6-изопропокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-6-илметил)-амино]-2-фенил-хексахидропиклопента[Ь]пирол-1 -карбоксилна киселина
Под азот се смесват 202 mg бензилестер на З-амино-2-фенилхексахидро-циклопента[Ь]пирол-1-карбоксилна киселина (0.60 mmol) с 157 mg 6-изопропокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-
5-карбалдехид (0.60 mmol) в 5 mL СН2С12 и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Прибавят се 381 mg натриев триацетоксиборохидрид (1.80 mmol) и се разбърква в продължение на 1 седмица. Сместа се разделя между СН2С12 и наситен разтвор на NaHCO3. Органичният слой се изсушава (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 75/25 СН2С12/СН3ОН, давайки 312 mg от желания продукт (89%). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0
215 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm)
7.476 минути.
Пример 62
S, S-7-Изопропокси-1 -метил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он дихидрохлорид
Под азот се смесват 50 mg 8,8-2-фенил-пиперидин-З-иламин (0.20 mmol) с 49 mg 7-изопропокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-6-карбалдехид (0.20 mmol) в 1.5 mL СН2С12 и 0.5 mL диметилформамид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Прибавят се 127 mg натриев триацетоксиборохидрид (0.60 mmol) и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се екстрахира двукратно с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 9:1 СН2С12/СН3ОН, давайки 39 mg от желания продукт (48%). Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (6H, dd, J=8.10 Hz), 1.42 (1H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.74 (3H, m), 2.88 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.16 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.32 (1H, d, J=13.08 Hz), 3.50 (1H, d, J=13.08 Hz), 3.92 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.40 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.25 (5H, m). M/z (APCI+) 408.6 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.147 минути.
Дихидрохлоридната сол се получава чрез разтваряне на получения продукт в СН3ОН, прибавяне на 1 mL 1.0 М НС1 в Et2O и изпаряване при понижено налягане.
3-Хлоро-Н-(3-метокси-фенил)-пропионамид
216
Към енергично разбърквана смес от 25 mL СН2С12 и 25 mL наситен разтвор на NaHCO3 под азот се прибавят 4.5 mL m-анизидин (0.04 mol). На капки за 15 минути се прибавят 3.82 mL 3хлоропропионилхлорид със скорост, недопускаща кипене. След като завърши прибавянето сместа се разбърква в продължение на 15 минути, слоевете се разделят, водният слой се екстрахира с СН2С12, смесените органични екстракти се изсушават (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, давайки 7.93 g жълто-кафяво твърдо вещество (93%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.78 (2Н, t, J=6.23 Hz), 3.77 (ЗН, s), 3.85 (2H, t, J=6.44 Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.30 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.89 Hz), 7.21 (3H,m). M/z (APCI+) 215.9, 213.9 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.131.
Подготовка 54
7-Хидрокси-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Към 7.93 g 3-хлоро-М-(3-метокси-фенил)-пропионамид (0.037 mol) под азот с изходяща тръба на обратната страна на капака се прибавят 12.37 g алуминиев хлорид на прах (0.093 mol). Сместа се поставя на предварително загрята до 160°С пясъчна баня и се загрява в продължение на 4 часа, след което температурата на банята се повишава до 200°С, докато вече не се забелязва отделяне на НС1. Охлажда се до стайна температура, изстудява се на ледена баня и внимателно се прибавя смес лед-Н2О. Екстрахира се трикратно с EtOAc, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Пречиства се посредством бърза хроматография върху 230-400 Ά меша силикагел, елуиран с 1:1 EtOAc/хексани, давайки 3.3 g бежово твърдо вещество (55%). lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.60 (2Н, q,
217
J=6.23 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.85 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.44 (lH,q,
J=2.49 Hz), 7.00(lH, d, J=8.09 Hz). M/z (APCI+) 163.7 (M+l).
Подготовка 55
7-Метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Под азот се смесват 3.2 g 7-хидрокси-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2он (0.0196 mol) с 25 mL тетрахидрофуран. Прибавят се 5.1 g калиев mpem-бутоксид (0.0451 mol) и сместа се разбърква в продължение на 1.25 часа. Прибавят се 4.3 mL диметилсулфат (0.0451 mol), последвани от 10 mL тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се екстрахира трикратно с Н2О, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Пречиства се посредством хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 3:1 хексани/EtOAc, давайки 1.7 g бяло твърдо вещество (45%). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.62 (2Н, q, J=5.39 Hz), 2.83 (2H, q, J=6.85 Hz), 3.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.54 (1H, d, J=1.87 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.68 Hz). M/z (APCI+) 192.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.068.
Подготовка 56
7-Хипрокси-1 -метил-3,4-дихилро-1 Н-хинолин-2-он
Под азот се смесват 1.3 g 7-метокси- 1-метил-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он (6.8 mmol) с 18 mL СН2С12. Йа капки за 3 минути се прибавят 15 mL 1.0 М борен трибромид в СН2С12 (15.0 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа, излива се върху лед-Н2О, суспендира се в продължение на 15 минути и се филтрува, при което се получават 818 mg белезникаво твърдо вещество (68%). ХН NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.56 (2Н, t, J=7.88
218
Hz), 2.78 (2H, t, J=6.85 Hz), 3.29 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=8.09 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.07 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.09 Hz). M/z (АРСГ) 178.0 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 2.826 минути.
7-Изопропокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Под азот се смесват 818 mg 7-хидрокси-1-метил-3,4-дихидро-1Нхинолин-2-он (4.62 mmol) със 7 mL тетрахидрофуран. Прибавят се 2.59 g калиев mpem-бутоксид (23.1 mmol) и гъстата суспензия се разбърква в продължение на 1 час. Прибавят се 2.3 mL 2йодопропан (23.1 mmol) и се разбърква 9 дни. Реакционната смес се разрежда с EtOAc и се екстрахира трикратно с Н2О, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 3:1 хексани/EtOAc, давайки 408 mg безцветно масло (41%). ]Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31 (6Н, d, J=6.02 Hz), 2.59 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.29 (ЗН, s), 4.51 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.51 (1H, d, J=1.87 Hz), 7.00 (1H, m). M/z (APCI+) 220.2 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 5.044 минути.
Подготовка 58
7-Изопропокси-1 -метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-6-
Към 771 mg хексаметилентетрамин (5.50 mmol) под азот се прибавят 3.0 mL трифлуорооцетна киселина и сместа се загрява в продължение на 1 час на пясъчна баня с температура 70°С. Прибавят се 402 mg 7-изопропокси- 1-метил-3,4-дихидро-1Н
219 хинолин-2-он, разтворен в 1.0 mL трифлуорооцетна киселина. Сместа се загрява в продължение на 5 часа при 70°С и след това една нощ при 50°С. Охлажда се до стайна температура и се прибавят
3.6 mL Н2О. Разделя се трикратно с EtOAc, изсушава се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху Biotage Flash 40, елуиран със смес 1:1 EtOAc/хексани, давайки 169 mg бяло твърдо вещество (37%). !Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.41 (6Н, d, J=6.02 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.88 Hz), 2.86 (2H, t, J=6.85 Hz), 3.36 (3H, s), 4.66 (1H, m), 6.52 (1H, s), 7.62 (1H, s), 10.34 (lH,s). M/z (АРСГ) 248.1 (M+l). HPLC (градиент 200 Mm воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm) 4.802 минути.
6-Метокси-1 метил-3,3-спироциклопропил-1,3-дихидроиндол-2-он
Към разбъркван леденостуден разтвор на 6-метоксиоксиндол (433 mg, 2.6 mmol) в 12 mL сух диметилформамид се прибавя натриев хидрид (60% в минерално масло, 117 mg, 2.92 mmol). Суспензията се разбърква в продължение на 10 минути. Към полученат сива смес се прибавя на капки метилйодид (414 mg, 2.92 mmol), сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се гаси с 25 mL вода. pH на разтвора се настройва с наситен воден разтвор на бикарбонат и сместа се екстрахира с EtOAc, измива се с луга и екстрактите се изсушават с Na2SO4, Сместа се филтрува и се концентрира до сиропообразен остатък. Хроматографията върху силикагел (1:3 EtOAc/хексани) дава 202 mg (51%) от титулното съединение. Масспектър m/е М+Н = 178.
Подготовка 59А
220
6-Метокси-1 метил-3,3-спироциклопропил-1,3-дихидроиндол-2-он
Към разбъркван леденостуден разтвор на 6-метокси-1метилоксиндол (1.97 g, 12.1 mmol) в 60 mL сух диметилформамид се прибавя натриев хидрид (60% в минерално масло, 0.97 g, 24.4 mmol). Суспензията се разбърква в продължение на 10 минути. Към получената сива смес се прибавя на капки 1,2-дибромоетан (3.34 g, 17.7 mmol), сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се гаси с 25 mL вода. РН на разтвора се настройва с наситен воден разтвор на бикарбонат и сместа се екстрахира с EtOAc, измива се с луга и екстрактите се изсушават с Na2SO4. Сместа се филтрува и се концентрира до сиропообразен остатък. Хроматографията върху силикагел (1:3 EtOAc/хексани) дава 1.5 g (68%) от титулното съединение. Масспектър m/е М+Н = 204.
Подготовка 60
6-Метокси- 1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-5-карбалдехид
Към разбъркван леденостуден разтвор на 6-метокси-1-метил3,3-спироциклопропил-1,3-дихидроиндол-2-он (0.41 g, 2.0 mmol) в 60 mL СН2С12 се прибавя TiCl4 (20 mL 1 М разтвор в СН2С12, 20 mmol) последван от α,α-дихлорометилметилетер (0.91 mL, 10.1 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и впоследствие се гаси с 20 mL вода. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2 х 20 mL) и смесените органични фракции се промиват последователно с наситен разтвор на NaHCO3, с луга и с вода, изсушават се с Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 50% етилацетат в хексан, при което се получават 450 mg (98%) от желания
221 продукт под формата на жълто твърдо вещество. Масспектър m/z 232 (р+1).
Пример 63
6-Мстокси-1-метил-3,3-цикло11ро11ил-5-[(2-фенил-ниперидин-3ил амино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 352 mg (2.00 mmol) ijhc-(2S, 38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 455 mg (1.97 mmol) 6-метокси- 1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 33% общ добив (302 mg). Температура на топене 244-246°С MS, APCI m/e 392 (р+1).
Подготовка 61
5-Метокси-1 -метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Ниндол-6-карбалдехид.
По метод, подобен на този от Подготовки 59, 59а и 60, като се излезе от 5-метоксиоксиндол се получават 66 mg от желаното вещество. Масспектър m/z 232(р +1)
Пример 64
5-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-6-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1, 2 и 63, 389 mg (2.21 mmol) ijhc-(2S, 38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 485 mg (2.1 mmol) 5-метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-6-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 67% общ добив (200 mg). Температура на топене 240°С с разлагане MS, APCI m/e 392 (p+1).
Подготовка 62
5-Метокси-1 -метил-3,3-спироттиклобутан-2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-6-карбалдехид
222
По метод, подобен на този от Подготовки 59, 59А и 60, като се излезе от 5-метоксиоксиндол и ЦЗ-дибромопргжа# получават се 570 mg от желаното вещество. Масспектър m/z 246(р+1).
5-Метокси-1-метил-3,3-циклобутан-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино) метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1, 2 и 63, 144 mg (0.82 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 183 mg (0.75 mmol) 5-метокси-1-метил-3,3-спироциклобутил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-6-карбалдехид се превръщат в именувания погоре продукт под формата на хидрохлорид (143 mg). Температура на топене 285-288°С с разлагане MS, APCI m/e 406 (P+1).
Подготовка 63
6-Метокси-ΐ-метил-3,3-спироциклопентил-2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-5-карбалдехид
По метод, подобен на този от Подготовки 59, 59А и 60, като се излезе от 5-метоксиоксиндол и 1,4-дибромобутан се получават 215 mg от желаното вещество. Масспектър m/z 260(р+1).
Пример 66
6-Метокси-1 -метил-3,3-цик лопентил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1, 2 и 63, 74 mg (0.42 mmol) nnc-(2S, 38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 109 mg (0.42 mmol) 6-метокси-1-метил-3,3-спироциклопентил-2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 65% общ добив (133 mg). Температура на топене > 300° С MS, APCI m/e 420 (p+1).
Подготовка 64
6-Метокси-1 -метил-3,3-спироциклохексил-2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-5-карбалдехид
223
По метод, подобен на този от Подготовки 59, 59А и 60, като се излезе от 5-метоксиоксиндол и 1,5-дибромопентан се получават
260 mg от желаното вещество. Масспектър m/z 274 р+1.
Пример 67
6-Метокси-1-метил-3,3-циклохексил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1, 2 и 63, 79 mg (0.45 mmol) цис-(28,38)-3-амино, 2-фенилпиперидин и 125 mg (0.42 mmol) 6-метокси-1-метил-3,3-спироциклохексил-2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-карбалдехид се превръщат в именувания по-горе продукт под формата на хидрохлорид с 65% общ добив (147 mg). Температура на топене > 300°С MS, APCI m/e 434(р+1).
Подготовка 65
2-фенил-З-хидроксипиридин
В еднолитрова облодънна колба, снабдена с изходяща тръба за азота и хладник, се зареждат 25 g (143.68 mmol) 2-бромо-Зхидроксипиридин, 19.27 g (156 mmol) фенилборна киселина и 5 g (4.31 mmol) тетракистрифенилфосфинпаладий(О). Съдържанието се разтваря в 300 mL бензен и 100 mL 2 М воден разтвор на натриев карбонат. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се екстрахира с етилацетат (4 х 100mL). Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се смесва с хлороформ, след което се третира с етер, давайки твърда утайка. При филтруване се получават 10.4 g (42%) 2фенил-3-хидроксипиридин. ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.22 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (m,lH) ppm. Масспектър APCI m/z 172 (p + 1).
224
Подготовка 66
1-Бензил-3-хидрокси-2-фенил-пиридиниевбромид
В изсушена на пламък облодънна колба, снабдена с изходяща тръба за азота и хладник, се зареждат 1.3 g (7.59 mmol) 2-фенил-Зхидроксипиридин, 3.25 g 2.26 mL (18.96 mmol) бензилбромид. Съдържанието се разтваря в 30 mL ацетонитрил и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява във вакуум. Остатъкът се смесва с хлороформ, след което се третира с етер, давайки твърда утайка. При филтруване се получават 2.09 g (81%) 1-фенилметил-2-фенил-3-хидроксипиридиниев бромид. 'н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 5.60 (s, 2H) ppm. Масспектър APCI m/z 262.
Подготовка 67
6-Бензенсулфонил-8-бензи.п-1 -фенил-8-аза-биттикло[3.2.1 ]окт-3-ен-2-он
Към 7.35 g (21.5 mmol) 1-фенилметил-2-фенил-3хидроксипиридиниев бромид в 20 mL метанол се прибавят 8.69 g смола Amberlyst AG1-X8 ΌΗ-форма 20-40 меша. Сместа се разбърква кратко време и след това се филтрува и смолата се измива с метанол. Разтворителят се отстранява във вакуум. Твърдият остатък се смесва с толуен (150 mL) и се третира с 50 mg хидрохинон и 6.84 g (37.1 mmol) фенилвинилсулфон. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа и след това се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 8:2 /хексан:етилацетат, при което се получават 5.87 g (64%) светложълто твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.71-7.61 (m, 5H), 7.46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.37-7.23 (m, 8H), 6.84 (dd, 1H, J = 9Hz, J
225 = 5 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 5 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 4 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.80 (dd, 1 H, J = 15 Hz, J = 3 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15 Hz, J = 5 Hz) ppm. 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ 196.9, 144.9, 138.3, 138.0, 137.7, 134.3, 130.9, 129.9, 129.8, 129.5, 129.2, 129.2, 129.0, 129.0, 128.9, 128.7, 128.2, 128.1, 127.9, 75.1, 66.3, 57.9, 49.1, 38.1 ppm. Масспектър APCI m/z 430 (p + 1).
ПодголовкабВ
6-Бензенсулфонил-8-бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-2-он
В 500-милилитрова облодънна колба, снабдена с изходяща тръба за азота и хладник, се поставят 5.87 g (13.68 mmol) 6бензенсулфонил-8-бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-он заедно със 150 mL метанол, 17.25 g (273.66 mmol) амониев формат и 1.95 g паладиев хидроксид. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа и след това се охлажда до стайна температура. Суспензията се филтрува през слой от целит, който се промива с метанол. Смесените органични екстракти се изпаряват във вакуум и остатъкът се смесва с хлороформ и се разделя с наситен воден разтвор на бикарбонат. Органичните фракции се промиват с наситен разтвор на луга и след това се изсушават над слой натриев сулфат. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 8:2 /хексан:етилацетат, при което се получават 4.04 g (68%) белезникаво твърдо вещество. !Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.79 (d, 2Н, J = 7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.40-7.19 (m, 10H), 3.93 (br.s., 1H), 3.70 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.62 (t, 1H, J = 7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.70-2.5 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.55 (br.s., 1H) ppm. Масспектър APCI m/z 432 (P+1).
226
Подготовка 69
6-Бензенсулфонил-8-бензил-1 -фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-2-он Ометил-оксим
XLIVa
XLV
Към разтвор на кетона (4.04 g; 9.37 mmol) в 300 mL смес 1:1 метиленхлорид:метанол се прибавя втори разтвор на 2.94 g (35.24 mmol) метоксиамин хидрохлорид и 1.86 g (22.68 mmol) натриев ацетат в 30 mL вода. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. Оставя се да се охлади и след това се разрежда със 100 mL вода. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид и смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 8:2 хексан:етилацетат, при което се получават 3.45 g (80%) бяло твърдо вещество. 'н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.35 (br.s, 4H), 7.32-7.20 (m, 4H), 3.85 (br.s., 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 6 Hz), 3.34 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.32 (obsc. dd, 1H, J = 9 Hz, J = 7 Hz), 2.56 (ddd, 2H, J = 15 Hz, J = 10 Hz, J = 6 Hz), 2.32-2.23 (br.m, 1H), 2.15-2.07 (br.m, 1H), 1.44 (dd, 1H, J = 14 Hz, J = 7 Hz) ppm. Масспектър APCI m/z 461 (p+1).
Подготовка 70
М-(6-Бензенсулфонил-8-бензил-1 -фенил-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-2-ил)О-метил-хидроксиламин
227
XLV I (g)
Разтвор на оксим (3.45 g; 7.5 mmol) в 80 mL оцетна киселина се третира с 0.71 g (11.25 mmol) натриев цианоборохидрид и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. баси се в 50 mL лед/вода и се разбърква. Водната смес се алкализира до pH 10 чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид. Вижда се получаването на утайка и след филтруването полученото твърдо вещество се смесва с метиленхлорид и изсушава се над натриев сулфат. Органичната фаза се изпарява във вакуум, при което се получават 3.01 g (87%) бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.62 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.39-7.32 (m, 6H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.03 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.80 (br.s, 1H), 3.56 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.53-3.50 (obsc.d,lH), 3.46-3.43 (br.m, 1H), 2.34-2.26 (br.m., 3H), 2.11 (dd, 1H, J = 15 Hz, J = 4 Hz), 2.05 (s, 1H), 1.80-1.70 (br.m., 1H), 1.05-0.95 (br.m., 1H) ppm. Масспектър APCI m/z 463 (p+1).
Подготовка71
8-Бензил-1 -фенил-8-аза-бицикло[3.2. 1 ]окт-2-иламин
В изсушена на пламък облодънна колба З/N, снабдена изходяща тръба за ΝΗ3 (газ), хладник със сух лед и магнитна бъркалка, се охлажда до - 78°С и се зарежда с газообразен амоняк. Прибавя се разтвор на 464 mg (1.0 mmol) М-(6-бензенсулфонил-8бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-ил)-О-метил-хидроксиламин в 10 mL тетрахидрофуран, последван от прибавяне на порции
228 на 323 mg (14.05 mmol) метален натрий. Забелязва се появата на тъмносин цвят и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при -78°С. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на твърд амониев хлорид и се оставя да се изпари амонякът. Остатъкът се смесва с вода и метиленхлорид. Водната фаза се промива отново еднократно с метиленхлорид. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Получават се 203 mg (68%) бистро масло. Енантиомерното разделяне се извършва в колона Chirlpak AS 5 cm х 50 cm, елуиран при 25 mL/минута с 93/7 хексан/етанол, съдържащ 0.025% диетиламин. Реакционните времена са съответно 4.6 минути и
6.6 минути. ХН NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.49-7.41 (m, 2Н), 7.37-7.27 (br.m, 5Н), 7.24-7.18 (br.m, ЗН), 3.97 (d, 1Н, J = 15 Hz), 3.26-3.24 (br.s, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.54-2.53 (br.s, 1H), 2.40 (br.s, 2H), 2.33-2.15 (br.m., 3H), 2.03-1.86 (br.m, 2H), 1.72-1.64 (br.m, 2H), 1.33-
1.28 (br.m, 1H) ppm. Масспектър APCI m/z 293 (p+1).
Подготовка 72 (1S,2S,5R) или (1R,2R,5S) 1-фенил-8-аза-биттикло[3.2.1]окт-2-иламин
В 25-милилитрова облодънна колба, снабдена с изходяща тръба за азота и хладник, се поставят 37 mg (0.127 mmol) или (1S,2S,5R) (или (1R,2R,5S)) 8-бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-иламин заедно с 10 mL метанол, 80 mg (1.27 mmol) амониев формат и 12 mg паладиев хидроксид. Реакционната смес се третира с 21 μΐ концентриран воден разтвор на НС1, след което се загрява на обратен хладник в продължение на 40 минути и след това се охлажда до стайна температура. Суспензията се филтрува през слой от целит, който се промива с метанол. Смесените органични екстракти се изпаряват във вакуум и остатъкът се смесва с хлороформ и се разделя с наситен воден разтвор на бикарбонат. Органичните фракции се промиват с наситен разтвор на луга и след това се изсушават над
229 слой от натриев сулфат. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява във вакуум, при което се получават 20 mg от желания (1S,2S,5R) (или (1R,2R,5S)) диамин. ХН NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.31-7.16 (br.m., 5H), 3.64-3.63 (br.s., 1H), 2.95 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 2 Hz), 2.252.19 (br.m., 1H), 2.03-1.89 (br.m., 2H), 1.87-1.78 (br.m, 5H), 1.72-1.66 (br.m., 1H), 1.54-1.49 (br.m., 1H), 1.33-1.28 (br.m., 1H) ppm. Масспектър APCI m/z 203 (p+1).
Пример 68 (1S, 1 аК)-6-Метокси-3-метил-5-[( 1 S,2S,5R)-( 1 -фенил-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-2-иламино)-метил]-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он или (1R, 1 а8)-6-метокси-3-метил-5-[( 1 R,2R.5S)-( 1 -фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1.1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 20 mg (0.099 mmol) (1S,2S,5R) (или (1R,2R,5S)) 1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-иламин и 23 mg (0.099 mmol) (IS, laR) (или (IR, laS))-6метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид се смесват в 20 mL толуен и се загряват на обратен хладник в продължение на 18 часа над уловител на Dean-Stark. Разтвор на суровия имин (MS APCI m/e = 390 р+1) се изпарява във вакуум и се разтваря отново в 20 mL дихлороетан. Разтворът се третира с 32 mg (0.148 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на бикарбонат, последван от луга и след това се изсушава над натриев сулфат. След изпаряване суровият остатък се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 96/4/1 метиленхлорид/метанол/амониев хидроксид (NH4OH), при което се
230 получават 20 mg от желания продукт. Масспектър APCI m/z 418 (р+1).
Пример 69
5-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[( 1 S,2S,5R)-( 1 -фенил-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
По метод, подобен на този от предишния пример 68, се получава именувания по-горе продукт. Масспектър APCI m/z 418 (р+1).
Подготовка 73
1Ч-(4-Метокси-2-метил-фенил)-метансу.ттфонамид
Към разтвор на 6.85 g (50 mmol) 4-метокси-2-метиланилин в 70 mL метиленхлорид се зареждат 8.5 g пиридин, последван от прибавяне на капки 6.87 g (60 mmol) метансулфонилхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с IN НС1 и след това с наситен воден разтвор на луга. Органичните фракции се изсушават с натриев сулфат и след това се изпаряват във вакуум. Остатъкът се разпрашава в диетилетер, при което се получават 7.5 g (79%) бледомораво твърдо вещество. Масспектър APCI (m/z) 216 (р+1).
Подготовка 74
Г4-(4-Метокси-2-метил-фенил)-М-метил-метансулфонамид
Към разтвор на 860 mg (4.0 mmol) М-(4-метокси-2-метилфенил)-метансулфонамид в 15 mL диметилформамид при температура на околната среда се прибавят 192 mg (48 mmol) 60% дисперсия на натриев хидрид и получената смес се третира с 1.14 g, 0.5 mL (8.0 mmol) метилйодид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура, въвеждат се 0.5 mL метилйодид и реакционната смес се разбърква в продължение на
231 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с IN НС1 и тогава се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с луга, изсушават се с натриев сулфат и след това се изпаряват във вакуум, при което се получават 293 mg (Х%) светломораво твърдо вещество. Масспектър APCI (m/z) 230 (p+1).
Подготовка 75
М-(2-Бромометил-4-метокси-фенил)-Х-метил-метансулфонамид
Разтвор на 532 mg (2.33 mmol) М-(4-метокси-2-метил-фенил)N-метил-метансулфонамид в 20 mL тетрахлорметан се третира с 500 mg (2.79 mmol) N-бромосукцинимид и малко каталитично количество азабисизобутиронитрил. Реакционната смес се загрява до кипене над загряваща лампа в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда и се разрежда с етилацетат. Реакционната смес се филтрува през слой от целит и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел със смес 70:30 /хексан:етилацетат, при което се получават 231 mg от желания бромид. Масспектър APCI (m/z) 308,310 (p+1).
Подготовка 76
6-Метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-бензо[с][1,2]тиазин 2,2-диоксид (6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2Х6бензо[с][1,2]тиазин)
Разтвор на 291 mg (0.95 mmol) ЬГ-(2-бромометил-4-метоксифенил)-Г4-метил-метансулфонамид в 15 mL диметилформамид се третира с 45 mg (1.14 mmol) 60% NaH и реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при 75°С. Гаси се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се прекарва през къс патрон от
232 силикагел, елуиран с 25% етилацетат в хексан. Получават се 123 mg (57%) от желания продукт.
Масспектър APCI (m/z) 228 (р+1).
Подготовка 77
6-Метокси-1 -метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2Х6бензо[с][1,2]тиазин-7-карбалдехид
Разтвор на султам (11 mg; 0.04 mmol) в 3 mL метиленхлорид се третира при температура на околната среда с 0.4 mL (0.4 mmol) титанов тетрахлорид и разтворът се разбърква в продължение на 15 минути. Към реакционната смес на капки при температура на околната среда се прибавя дихлорометилметилетер (23 mg; 0.2 mmol) и след това сместа се разбърква в продължение на 16 часа. Разрежда се с IN НС1 и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се промиват с луга, изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел със смес 50:50 хексан:етилацетат, при което се получават 6 mg от алдехида. Масспектър APCI (m/z) 256 (р+1).
Пример 70 (6-Метокси-1 -метил-2.2-диоксо-1,2,3,4-TeTpaxnnpo-2Z6бензо[с][1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин
По метод, подобен на този от предишните примери 1 и 2, 65 mg (0.37 mmol) 2-фенил-З-аминопиперидин и 92 mg (0.36 mmol) султам-7-карбалдехид се смесват в 20 mL толуен и се загряват на обратен хладник в продължение на 18 часа над уловител на DeanStark. Разтворът на суровия имин (MS APCI m/e = 414 р+1) се изпарява във вакуум и се разтваря в 20 mL дихлороетан. Разтворът се третира с 154 mg (0.72 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с наситен
233 воден разтвор на бикарбонат, последван от луга и след това се изсушава над натриев сулфат. След изпаряване суровият остатък се хроматографира върху силикагел, елуиран със смес 94/5/1 метиленхлорид:метанол:амониев хидроксид (NH4OH), при което се получават 95 mg от желания продукт. Масспектър APCI (m/z) 416 (p+1).
Пример 71
5-Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он
Етап 1
5-Метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он.
Разтвор на 0.2 g (1.22 mmol) 5-метокси-1,3-дихидро-пироло[3,2Ь]пиридин-2-он (J. Het. Chem. 1996, 33, 287-93) се разтваря в 10 mL диметилформамид и се охлажда до 0°С в азотна атмосфера в изсушена на пламък облодънна колба. Към получения разтвор се прибавят 4.02 mL (4.02 mmol) 1М разтвор на калиев mpem-бутоксид в тетрахидрофуран и разтворът се разбърква в продължение на 10 минути. Към този разтвор се прибавят на капки 0.3 mL (4.88 mmol) MeJ и реакционната смес се разбърква 15 минути при 0°С. Гаси се с вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се изсушават (Na2SO4) и изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху 6 g силикагел при използване на смес 3:1 хексани/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 0.14 g 5-метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2он. ХН NMR (CDC13) δ 7.02 (d, 1Н), 6.58 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). Масспектър: m/e = 207 (P + 1).
Етап 2
5-Метокси-6-бромо-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-
2-он
234
Към разтвор на 0.14 g (0.853 mmol) 5-метокси-1,3,3-триметил-
1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он, разтворен в 2 mL оцетна киселина, се прибавят 0.136 g (0.0853 mmol) бром. Разтворът се загрява в продължение на 1 час до 60°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се гаси с 5 mL вода. pH се настройва на 7.5 и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на хлороформ като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 138 mg 5-метокси-6-бромо-1,3,3триметил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он. Масспектър: m/e = 285, 287.
Етап 3
5-Метокси-1,3,3-триметил-6-винил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин2-он
Смес от 138 mg (0.048 mmol) 5-метокси-6-бромо-1,3,3-триметил-
1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он, 138 mg (0.48 mmol) три-нбутил-винилкалай и 15 mg бис(трифенилфосфин-паладий(И) хлорид в 1 mL НМРА се загрява под азот до 65°С в продължение на 14 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода и етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива неколкократно с вода и към него се прибавя 1 mL наситен разтвор на KF и сместа се филтрува. филтратът се изсушава (Na2SO4), изпарява се и остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 1:1 етилацетат/хексани като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, при което се получават 82 mg 5метокси-1,3,3-триметил-6-винил-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин2-он. *Н NMR (CDC13) δ 6.90 (d,d 1Н ), 5.75 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
235
Етап 4
5-Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-пироло[3,2Ь]пиридиш6_-карбалдехид mg (0.28 mmol) разтвор на 5-метокси-1,3,3-триметил-6-винил-
1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он в 16 mL метиленхлорид и 4 mL метанол се охлажда до -70°С. През разтвора се пропуска озон (от озонов генератор), докато се получи син цвят. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при -70°С и се затопля до стайна температура. Прибавят се около 0.5 mL диметилсулфид и реакционната смес се изпарява. Остатъкът (0.6 g) се използва направо в следващия етап. ХН NMR (CDC13) δ 10.20 (s, 1Н). Масспектър: m/e = 235 (p + 1).
Етап 5
5-Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он
Суровият 5-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Нпироло[3,2-Ь]пиридин-6-карбалдехид, получен в етап 4 (0.6 g; 0.15 mmol) се разтваря в 5 mL дихлороетан. Към него се прибавят 0.05 g (0.2 mmol) 2-(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламин и 0.06 mL (0.4 mmol) триетиламин и сместа се разбърква в продължение на 60 минути при стайна температура. Към тази смес се прибавят 0.1 g (0.5 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Гаси се с вода и се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. pH на сместа се настройва на 2 с IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. pH на водния слой се настройва на 7.0 с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти с pH = 7 се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, давайки 50 mg жълто аморфно твърдо вещество. NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5Н), 6.75 (s,
236
1Н), 3.90 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60,3.40, (d,d 2H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.10 m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (m, 1H),
1.28 (s, 3H), 1.22 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 395 (p + 1). TLC: Rf = 0.2; (10:1 хлороформ/метанол).
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино) метил]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он
Етап 1
6-Хлоро-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он
Разтвор на 0.25 g (1.5 mmol) 6-хлоро-1,3-дихидро-пироло[2,3Ь]пиридин-2-он (WO9910349 А1) се разтваря в 5 mL диметилформамид и се охлажда до 5°С. Към този разтвор се прибавят 4.5 mL (4.5 mmol) калиев mpem-бутоксид (1М разтвор в тетрахидрофуран), последван от 0.37 mL (6.0 mmol) метилйодид. Реакционната смес се разбърква при 5°С в продължение на 1 час. Излива се в 50 mL вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки 0.25 g 6-хлоро-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[2,3Ь]пиридин-2-он тъмно аморфно твърдо вещество. TLC: Rf = 0.8 (1:1 хексан/етилацетат). NMR (CDC13) δ 7.38 (d, 1Н), 6.95 (d, 1H),
3.25 (s, 3H), 1.38 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 211, 213 (p+1, p+3).
Етап 2
6-Метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он
Смес от 0.3 g (1.4 mmol) 6-хлоро-1,3,3-триметил-1,3-дихидропироло[2,3-Ь]пиридин-2-он, 0.6 mL (2.8 mmol) натриев метоксид (4.6 М в метанол) и 1.2 mg CuJ в 6 mL диметилформамид се загрява до 145°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя към 25 mL вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се промива с 25
237 mL наситен разтвор на натриев бисулфит, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява. Остатъкът се разпрашава двукратно с горещ хексан и хексанът се отдекантира. Остатъкът 6-метокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он (0.25 g) се използва без допълнително пречистване. TLC: Rf = 0.7 (5:1 хексан/етилацетат). ХН NMR (CDC13) δ 7.35 (d, 1Н), 6.38 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H),
1.33 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 207.3 (p +1).
Етап 3
6-Метокси- 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-пироло[2,3Ь]пиридин-5-карбалдехид
0.16 g (0.8 mmol) разтвор на 6-метокси-1,3,3-триметил-1,3дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он в 5 mL метиленхлорид се охлажда до 5°С. Към този разтвор се прибавят 3.2 mL (3.2 mmol) титанов тетрахлорид (1 М разтвор в метиленхлорид). Реакционната смес се разбърква в продължение на 90 минути при 5°С. Към тази смес се прибавят 0.11 mL (1.2 mmol) 1,1-дихлорометилметилетер и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се гаси с лед и се разбърква в продължение на 30 минути. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки 0.16 g аморфно бяло твърдо вещество. Масспектърът и NMR показват, че твърдото вещество представлява смес 50/50 от желания 6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-5-карбалдехид и изходния 6-метокси-1,3,3триметил-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он. ХН NMR (CDCI3) δ 10.12 (s, 1Н). TLC: Rf = 0.5 (5:1 хексан/етилацетат) Масспектър: m/e = 235 (p + 1). Това вещество се използва направо в следващия етап.
Етап 4
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)мети.п]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он
238
Суровият 6-метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Нпироло[2,3-Ь]пиридин-5-карбалдехид, получен в етап 3 (0.16 g; 0.34 mmol), се разтваря в 5 mL дихлороетан. Към него се прибавят 0.1 g (0.4 mmol) 2-(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламин и 0.11 mL (0.8 mmol) триетиламин и сместа се разбърква в продължение на 60 минути при стайна температура. Към тази смес се прибавят 0.2 g (1.0 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се гаси с вода и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. pH на сместа се настройва на 2 с IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. pH на водния слой се настройва на 7.0 с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти с рН = 7 се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, давайки аморфно твърдо вещество. NMR (CDC13) δ 7.30 (m, 5Н), 7.0 (s, 1Н), 3.9 (s, 1H), 3.65 (s, 3H) 3.5, 3.3 (d,d, 2H), 3.25 (d, 1H), 2.8 (m, 3H), 2.1 (d, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 395.3 (p + 1). Аморфното твърдо вещество се разтваря в изопропилалкохол и към този разтвор се прибавят 0.2 mL концентрирана НС1. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и разтворителят се изпарява до кафяво твърдо вещество. Това твърдо вещество се разпрашава с изопропилетер и след това се прекристализира в изопропилалкохол/ метанол, давайки 75 mg бяло твърдо вещество. TLC: Rf = 0.3 (10:1 хлороформ/метанол). Масспектър: m/е = 395.3 (р + 1).
Пример 73
6-Метокси-1-метил-7-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)-метил]-
3,4-дихидро-1Н-[1,8]нафтхиридин-2-он
Етап1
3-Метокси-6-нитро-2-винил-пиридин
239
Към разтвор на 1.0 g (4.3 mmol) 2-бромо-3-метокси-6нитропиридин (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) в 25 mL толуен се прибавят 1.9 mL (6.4 mmol) три-н-бутил-винилкалай и каталитично количество бис(трифенилфосфин-паладий(П) хлорид и реакционната смес се загрява при кипене в азотна атмосфера в продължение на 2 часа. Охлажда се до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на хлороформ като елуент. Подходящите фракции се смесват, давайки 0.63 g 3-метокси-6-нитро-2-винилпиридин под формата на масло. TLC: Rf = 0.5 (5:1 хексан/ етилацетат). ХН NMR (CDC13) δ 8.15 (d, 1Н), 7.35 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.0 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 181.1 (p + 1).
EranZ
З-Метокси-б-нитро-пиридин-2-карбалдехид
Разтвор на 0.63 g (3.5 mmol) З-метокси-б-нитро-2-винилпиридин в 50 mL CH2C12 и 10 mL метанол се охлажда до -70°С. През разтвора се пропуска озон до появата на син цвят. Сместа се разбърква в продължение на 60 минути при -70°С и се гаси с излишък от диметилсулфид. Реакционната смес се затопля до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и вода. pH на разтвора се настройва на 2.0 с IN НС1 и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. След това pH на разтвора се настройва на 8.0 с IN NaOH. Сместа се екстрахира с излишък от етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, давайки 0.6 g З-метокси-6нитро-пиридин-2-карбалдехид под формата на жълто-кафяво твърдо вещество. TLC: Rf = 0.2 (1:1 етилацетат/хексан). ХН NMR (CDC13) δ 10.1 (s, 1Н), 8.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.15 (s, 3H).
240
ЕтапЗ
2- [ 1,3] Диоксо л ан-2-и л-3-метокси-6-нитро-пирид ин
Смес от 0.55 g (0.3 mmol) 3-метокси-6-нитро-пиридин-2карбалдехид, 0.8 mL (15 mmol) етиленгликол и 10 mg (каталитично количество) р-толуенсулфонова киселина се загрява при кипене в 50 mL толуен при използване на уловител на Dean-Stark за отделяне на водата. След 90 минути реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 5:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 0.6 g 2-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метокси-6-нитропиридин под формата на масло. TLC: Rf = 0.9 (1:1 хлороформ/ етилацетат). ХН NMR (CDC13) δ 8.25 (d, 1Н), 7.40 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.0 (s, ЗН). Масспектър: m/e = 227.2 (p + 1)Етап 4
3-Бензенсулфонилметил-6-[1,3]диоксолан-2-ил-5-метокси-2-нитропиридин
Смес от 0.6 g (2.6 mmol) 2-[1,3]диоксолан-2-ил-3-метокси-6нитро-пиридин, 0.55 g (2.9 mmol) хлорометилфенилсулфон и 2.9 mL (2.9 mmol) калиев т/?ет-бутоксид (1 М разтвор в тетрахидрофуран) в 5 mL диметилформамид се смесват при 5°С и се разбъркват при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Реакционната смес се гаси с 25 mL вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 5:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 0.28 g 3бензенсулфонилметил-6-[1,3]диоксолан-2-ил-5-метокси-2-нитро
241 пиридин под формата на масло. TLC: Rf = 0.4 (1:1 хлороформ/ етилацетат). lH NMR (CDC13) δ 7.7 (m, ЗН), 7.55 (m, 2Н), 7.42 (s, 1Н), 6.30 (s, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). Масспектър: m/e = 381.0(p + 1).
Етап 5
3-(6-[1Д]Диоксолан-2--ИЛ-5-метокси-2-нитро-пиридин-3-ил)-акрилова киселина етилестер
Смес от 0.28 g (0.73 mmol) З-бензенсулфонилметил-6[1,3]диоксолан-2-ил-5-метокси-2-нитро-пиридин и 0.8 mL (0.73 mmol) етилбромоацетат се разтваря в 10 mL етанол. Към този разтвор се прибавят 0.5 mL калиев mpem-бутоксид (1М в mpem-бутилалкохол) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява и остатъкът се прибавя към 5 mL вода. Суспензията се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки около 0.3 g масло. Масспектър: m/e = 325.1 (р + 1). Това вещество се използва направо в етап 6.
Етап 6
7-[1,3]Диоксолан-2-ил-6-метокси-3,4-дихидро-1 Н-[1,8]нафтхиридин-2-он
Маслото, изолирано в етап 5, се разтваря в 30 mL етанол и се хидрогенира в продължение на 90 минути при налягане 50 psi и използване на 10% Pd/C като катализатор. Реакционната смес се филтрува и се изпарява, давайки междинния етилестер на 3-(2-амино6-[1,3]диоксолан-2-ил-5-метокси-пиридин-3-ил)-пропионова киселина под формата на тъмно масло. Масспектър: m/e = 297.1 (р + 1). Веществото се разтваря в 10 mL толуен и се загрява до кипене в продължение на 4 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и се изпарява, давайки 0.1 g 7-[1,3]диоксолан-2-ил-6-метокси-3,4дихидро-1Н-[1,8]нафтхиридин-2-он под формата на тъмно масло.
242
Масспектър: m/e = 251 (р + 1). Ή NMR (CDC13) δ 7.10 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 2H). Това вещество се използва без допълнително пречистване в етап
7.
Етап 7 3-Метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтхирилин-2Към разтвор на 0.1 g (0.4 mmol) 7-[1,3]диоксолан-2-ил-6метокси-3,4-дихидро-1Н-[1,8]нафтхиридин-2-он в 1 mL диметилформамид се охлажда до 5°С и се прибавят 0.5 mL (0.5 mmol) калиев mpem-бутоксид (1 М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Към тази смес се прибавят 0.06 mL (1 mmol) метилйодид и реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 2 часа. Разрежда се с 5 mL вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки междинния 7-[1,3]диоксолан-2-ил-6-метокси-1метил-3,4-дихидро-1Н-[1,8]нафтхиридин-2-он под формата на тъмно масло. Масспектър: m/e = 205.1 (р + 1). Това вещество се разтваря в 5 mL ацетон, съдържащ 0.1 g р-толуенсулфонова киселина и се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпрашава с наситен разтвор на NaHCO3. Тази смес се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният екстракт се изсушава (Na2SO4) и се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 3:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват, давайки 12 mg 3метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтхиридин-2карбалдехид под формата на масло. Масспектър: m/e = 221.1 (р +
243
1). Ή NMR (CDC13) δ 10,1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.90 (m, 2H).
Етап 8
6-Метокси-1-метил-7-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)метил]-3,4-дихидро-1 H-[l ,8]нафтхиридин-2-он
3-Метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,8]нафтхиридин-2-карбалдехидът, получен в етап 7 (12 mg; 0.05 mmol) се разтваря в 3 mL дихлороетан. Към него се прибавят 25 mg (0.1 mmol) 2-(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламин и 0.014 mL (0.1 mmol) триетиламин и сместа се разбърква в продължение на 60 минути при стайна температура. Към тази смес се прибавят 32 mg (0.15 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Гаси се с вода и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. pH на сместа се настройва на 2 с IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. pH на водния слой се настройва на 7.0 с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти с pH = 7 се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, давайки 7 mg жълто аморфно твърдо вещество. ХН NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5Н), 6.85 (s, 1Н), 3.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d,d 2H), 3.30 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 1H). Масспектър: m/e = 381.1 (p + 1). TLC: Rf = 0,4; (5:1 хлороформ/ метанол).
Пример 74
6-Метокси-1-метил-7-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)метил]-3,4-дихидро-1 Н-[1,5]нафтхиридин-2-он
Етап 1
244
6-Метокси-3,4-дихидро-1 Н-[1,5]нафтхиридин-2-он.
2.2 g (8.7 mmol) разтвор на етилестер на 3-(6-метокси-3нитро-пиридин-2-ил)-акрилова киселина (М. Makosza, A. Tryula Synthesis, 1987, 1142-1144) в 50 mL етанол, съдържащ каталитично количество 10% Pd/C се хидрогенира при 50 psi в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се изпарява, при което се получава суровият междинен етилестер на 3-(3-амино-6-метокси-пиридин-2-ил)-пропионова киселина. Това вещество се разтваря в 5 mL оцетна киселина и се загрява на парна баня в продължение на 30 минути. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 25 ml етилацетат и се измива с наситен разтвор на NaHCO3. Етилацетатният разтвор се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки кафяв твърд остатък. Последният се хроматографира върху силикагел при използване на смес 5:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 1.2 g 6-метокси-3,4-дихидро-1Н- [1.5] нафтхиридин-2-он. TLC: Rf = 0.55 (5:1 етилацетат: хексан). LH NMR (CDC13) δ 8.6 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Масспектър: m/e = 179.2 (p + 1).
Етап 2
6-Метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 H-[1,5]нафтхиридин-2-он
Разтвор на 1.2 g (6.7 mmol) 6-метокси-3,4-дихидро-1Н- [1.5] нафтхиридин-2-он в 15 mL диметилформамид се охлажда до 5°С и към този разтвор бавно се прибавят 6.7 ml (6.7 mmol) калиев третбутоксид (1 М разтвор в тетрахидрофуран). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, след което се прибавят 0.46 mL (7.4 mmol) метилйодид. След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 5°С. Излива се в наситен разтвор на NaCl. Сместа се екстрахира с етилацетат.
245
Етилацетатните екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 5:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 0.83 g 6-метокси- 1-метил-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он. TLC Rf = 0.6 (1:10 етилацетат/ хлороформ). *Н NMR (CDC13) δ 7.2 (d, 1Н), 6.6 (d, 1Н), 3.9 (s, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Масспектър: m/e = 193.2 (p + 1).
ЕташЗ
7-Бромо-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхирилин-2-он
Към разтвор на 0.6 g (3.1 mmol) 6-метокси-1-метил-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он в 8 mL оцетна киселина се прибавят 8 mL вода. Към тази смес се прибавят 0.32 mL (6.2 mmol) бром. Реакционната смес се загрява до 60° С в продължение на 1 час. Охлажда се до стайна температура и се излива в 50 mL вода. Получената суспензия се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на хлороформ като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, давайки 0.69 g
7-бромо-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он. TLC Rf = 0.8 (10:1 етилацетат/хлороформ). ХН NMR (CDC13) δ 7.42 (s, 1Н), 4.0 (s, ЗН), 3.3 (s, ЗН), 3.0 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н). Масспектър: m/e = 271.2, 273.2 (р + 1,3).
Етап 4
6-Метокси-1 -метил-7-винил-3,4-дихидро-1 Н-[ 1,5]нафтхиридин-2-он
Смес от 690 mg (2.5 mmol) 7-бромо-6-метокси-1-метил-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он, 0.8 mL (2.7 mmol) три-и-бутилвинилкалай и 100 mg бис(трифенилфосфин-паладий(П) хлорид в 20 mL диоксан се загрява под азот до 100°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда
246 с вода и етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива неколкократно с вода. Към този етилацетатен разтвор се прибавят 1 mL наситен KF и сместа се филтрува. филтратът се изсушава, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на смес 1:5 етилацетат/хексани като елуент. Подходящите фракции се смесват и изпаряват, при което се получават 200 mg 6-метокси-1-метил-7-винил-3,4-дихидро-1Н- [1,5]нафтхиридин-2-он. ХН NMR (CDC13) δ 7.28(3, 1Н), 6.90 (d,d 1H),5.75 (d, Ш), 5.35 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.0 (m, 2H),
2.7 (m, 2H) Масспектър: m/e = 219.3 (p + 1).
Етап 5
2-Метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3карбалдехид
1.1 g (5.0 mmol) разтвор на 6-метокси-1-метил-7-винил3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он в 50 mL метиленхлорид и 10 mL метанол се охлажда до -70°С. През разтвора се пропуска озон (от озонов генератор) до появата на син цвят. Реакционната смес се разбърква при -70° С в продължение на 30 минути и се гаси с 4.0 mL диметилсулфид. Разбърква се в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 mL вода. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на 10:1 хлороформ/етилацетат като елуент. Подходящите фракции се смесват, давайки 0.52 g 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3-карбалдехид. TLC Rf = 0.4 (1:1 етилацетат:хексан). ХН NMR (CDC13) δ 10.18 (s, 1Н), 7.7 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Масспектър: m/e = 221.1, (p + 1).
247
Етап 6
6-Метокси-1-метил-7-[(2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)мстил]-3.4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он
2-Метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро- [1.5] нафтхиридин-3-карбалдехидът, получен в етап 5 (0.35 g; 1.4 mmol) се разтваря в 20 mL дихлороетан. Към него се прибавят 250 mg (1.1 mmol) 2-(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламин и 0.4 mL (2.8 mmol) триетиламин и сместа се разбърква в продължение на 60 минути при стайна температура. Към тази смес се прибавят 0.7 g (3.3 mmol) натриев триацетоксиборохидрид и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с вода и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. pH на сместа се настройва на 8.5 с Na2CO3. Органичният слой се отделя от водния слой. Към органичния слой допълнително се прибавят 20 mL вода. pH на сместа се настройва на 2 с IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. pH на водния слой се настройва на 7.5 с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти с pH = 7.5 се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват, давайки 300 mg 6-метокси-1-метил-7-[(2(8)-фенилпиперидин-3(8)-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н- [1.5] нафтхиридин-2-он. ХН NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5Н), 6.85 (s, 1Н), 3.90 (s, 1Н), 3.85 (s, ЗН), 3.60,3.38 (d,d 2H), 3.30 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). Масспектър: m/e = 381.1 (p + 1). TLC: Rf = 0.5 (5:1 хлороформ/метанол).
Пример 75
6-Метокси-1-метил-7-[(6(8)-метил-2(8)-фенил-пиперидин-3(8)иламино)-метшт]-3,4-дихидро-1 Н-[1,5]нафтхиридин-2-он
248
По метод, подобен на този от предишния пример 74, като се излезе от 6(8)-метил-2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламин (Схема J) и 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3карбалдехид (Пример 74, етап 5) и при използване на горния метод на свързване (Пример 74, етап 6) се получава 6-метокси- 1-метил-7[(6(8)-метил-2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)-метил]-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он. ХН NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5Н), 7.0 (s, 1Н), 4.28 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60,3.42 (d,d 2H) 3.45 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.1 (d, ЗН). Масспектър: m/e = 395.2 (p + 1). TLC: Rf = 0.55 (5:1 хлороформ/метанол). [47595-203, 276]
Пример 76
7-[(6(8)-Етил-2(8)-фенил-пиперидин-3(8)-иламино)-метил]-6-метокси-
-метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он
По метод, подобен на този от предишния пример 74, като се излезе от цмс-2-фенил-3-амино-т/?анс-6-етил-пиперидин (Схема J) и 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3карбалдехид (Пример 74, етап 5) и при използване на горния метод на свързване (Пример 74, етап 6) се получава 7-[(6-етил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н- [1,5]нафтхиридин-2-он. При използване на колона Chiralpak AD (10 х 50 cm) и подвижна фаза 95:5 хептан/етанол, съдържаща 0.025% диетиламин (дебит = 275 mL/минута) се изолира 7-[(6(S)-eTwi-2(S)фенил-пиперидин-3(8)-иламино)-метил]-6-метокси-1-метил-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он (време на задържане 13.545 минути) под формата на чист енантиомер. ХН NMR (CDC13) δ 7.40 (m, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 7.2 (m, 1Н), 4.20 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82, 2.42 (d,d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). Масспектър: m/e = 409.2 (p + 1). Изолира се също и съответния
249 енантиомер 7-[(6(К)-етил-2(К)-фенил-пиперидин-3(К)-иламино)метил] -6-метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1Н- [ 1,5]нафтхиридин-2-он (време на задържане 14.539 минути). NMR и масспектърът са идентични с горните спектри.
Пример 77
6-Метокси-1 -метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3-иламино)мстил ]-3,4-дихидро-1Н-[1,5 ]нафтхиридин-2-он
По метод, подобен на този от предишния пример 74, като се излезе от цпс-2-фенил-3-амино-трднс-6-(н-пропил)-пиперидин (Схема J) и 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3карбалдехид (Пример 74, етап 5) и при използване на горния метод на свързване (Пример 74, етап 6) се получава 7-[(6-етил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н- [1.5] нафтхиридин-2-он. При използване на колона Chiralpak AD (10 х 50 cm) и мобилна фаза 95:5 хептан/етанол, съдържаща 0.025% диетиламин (дебит = 275 mL/минута) се изолира 6-метокси- 1-метил-
7-[(2(8)-фенил-6(8)-пропил-пиперидин-3(8)-иламино)-метил]-3,4дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он (време на задържане 11.479 минути) под формата на чист енантиомер. ХН NMR (CDC13) δ 7.40 (m, 2Н), 7.30 (m, 2Н), 7.22 (m, 1Н), 6.95 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80, 3.62 (d,d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.9 (t, ЗН). Масспектър: m/e = 423.2 (p + 1). Изолира се също и съответния енантиомер 6-метокси-1-метил-7-[(2(К)-фенил6(К)-пропил-пиперидин-3(К)-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н- [1.5] нафтхиридин-2-он (време на задържане 11.592 минути). NMR и масспектърът са идентични с горните спектри.
6-Метокси-1-метил-3,3-спироттиклопропил-5-[ДО,8-(4-флуоро-фенил)пиперидин-ЗК.8-иламинофметил]-1,3-дихидро-индол-2-он
250
Към разбъркван разтвор на 2К,8-(4-флуоро-фенил)-пиперидин3R,S-rniaMHH (169 mg, 0.63 mmol) в 2 mL метиленхлорид под азот се прибавя
6-метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3 дихидро-1Н-индол-5-карбалдехид (146 mg, 0.63 mmol) (получен по метода, описан в Подготовка 60). След 5 минути се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (401 mg, 1.9 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и се екстрахира (3-кратно) с наситен разтвор на NaHCO3. Органичните фракции се изсушават над безводен MgSO4, концентрират се и остатъкът се хроматографира при използване на 0.1% триетиламин, 5% метанол/метиленхлорид, давайки титулното съединение (88 mg, 34% добив). Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.32-1.43 (ЗН, m), 1.54-1.67 (ЗН, m), 1.88-2.17 (5Н, m), 2.742.81 (2Н, m), 3.24 (4Н, s), 3.35-3.38 (1Н, d), 3.56 (ЗН, s), 3.62-3.66 (1H, d), 3.86 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, t), 7.22-7.26 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.241 минути.
Пример79
6-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-5-[(2Р-(4-флуоро-фенил)пиперидин_-31Силамино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2_-он
Хиралното разделяне с препаративна HPLC (колона Chiralpak AD, 5cm х 50 cm, елуент: 85/15 хексани/изопропанол, 0.025% диетиламин, 50 mL/минута) на 6-метокси-1-метил-3,3-спироциклоnponHji-5-[(2R,S-(4^nyopo^eHwi)-nHnepnflHH-3R,S-miaMHHo)-MeTmi]1,3-дихидро-индол-2-он дава титулното съединение (41 mg).
Пример 80
хжси-1-метил-3,3-спироциклопропил-5-[(28-(4-флуоро-фенил)пиперидин-35-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
251
Хиралното разделяне с препаративна HPLC (колона Chiralpak AD, 5cm х 50 cm, елуент: 85/15 хексани/изопропанол, 0.025% диетиламин, 50 mL/минута) на 6-метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-5-[(2И,8-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-ЗК,8-иламино)-метил]1,3-дихидро-индол-2-он дава титулното съединение (43 mg).
Пример 81
5-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-6-[(28-(4-флуоро-фенил)пиперидин-38-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
Към разбъркван разтвор на 28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38иламин (39 mg, 0.20 mmol) в 1 mL метиленхлорид под азот се прибавя 5-метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-6-карбалдехид (46 mg, 0.20 mmol) (получен по метода, описан в Подготовка 61). След 5 минути се прибавят натриев триацетоксиборохидрид (127 mg, 0.60 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и след това се гаси с наситен разтвор на NaHCO3. Настройката на pH дава титулното съединение (16 mg). LH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.45 (ЗН, m), 1.60-1.74 (4Н, m), 2.14 2.18(1Н, d), 2.80-2.87 (ЗН, m), 3.20 (ЗН, s), 3.32-3.35 (1Н, d), 3.46-3.49 (1H, d), 3.49 (3H, s), 3.67-3.69 (1H, d), 3.94 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m). m/z (АРСГ) 410 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.235 минути.
Пример 82
5-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-6-[(2К-(4-флуоро-фенил)пиперидин-ЗК-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он
Към разбъркван разтвор на 2К-(4-флуоро-фенил)-пиперидинЗК-иламин (39 mg, 0.20 mmol) в 1 mL метиленхлорид под азот се
252 прибавя 5-метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-2-оксо-2,3дихидро-1Н-индол-6-карбалдехид (46 mg, 0.20 mmol) (получен по метода, описан в Подготовка 61). След 5 минути се прибавя, натриев триацетоксиборохидрид (127 mg, 0.60 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид и след това се гаси с наситен разтвор на NaHCO3. Настройката на pH дава титулното съединение (21 mg). ХН NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42-1.45 (ЗН, m), 1.60-1.74 (4Н, m), 2.14-2.18 (1Н, d), 2.80-2.87 (ЗН, m), 3.20 (ЗН, s), 3.32-3.35 (1H, d), 3.46-3.49 (1H, d), 3.49 (3H, s), 3.67-3.69 (1H, d), 3.94 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.314 минути.
Пример_83
5-{[2-(4-Флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метил}-6-метокси-3метил-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-ттиклопропа [а]нафта лен-2-он
Към разбъркван разтвор на 28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38иламин (39 mg, 0.20 mmol) в 1 mL метиленхлорид под азот, се прибавя 6-метокси-3-метил-2-оксо- 1а,2,3,7Ь-тетрахидро- 1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид (46 mg, 0.20 mmol) (получен по метода, описан в Подготовка 22 и/или 22А и/или 22В). След 45 минути се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (127 mg, 0.60 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и след това се гаси с Н2О. Настройката на pH дава титулното съединение (69 mg). Получава се хидрохлоридната сол в изопропанол, солната киселина се концентрира, Н2О се отделя азеотропно и остатъкът се прекристализира в метанол/изопропанол. 'll NMR (400 MHz, CD3OD)
253 δ 0.50 (1Η, m), 1.65 (1H, m), 2.0( 1H, d), 2.25 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.65 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.2 (1H, d), 4.95 (1H, s), 7.05 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.75 (2H, m). m/z (АРСГ) 410 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.210 минути.
Пример 84
5-{[2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метилЬ6-метокси-3метил-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он
Към разбъркван разтвор на 28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38иламин (39 mg, 0.20 mmol) в 1 mL метиленхлорид под азот се прибавя 6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид (46 mg, 0.20 mmol) (получен по метода, описан в Подготовка 22 и/или 22А и/или 22В). След 45 минути се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (127 mg, 0.60 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и след това се гаси с Н2О. Настройката на pH дава титулното съединение (69 mg). Получава се хидрохлоридната сол в изопропанол, солната киселина се концентрира, Н2О се отделя азеотропно и остатъкът се прекристализира в метанол/изопропанол. 91 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.50 (1Н, m), 1.65 (1H, m), 2.0(lH, d), 2.25 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.65 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.2 (1H, d), 4.95 (1H, s), 7.05 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.75 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (градиент 200 mM воден амониевоацетатен буфер/ацетонитрил, 3.0 mL/минута, колона Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μΜ, 125 x 4 mm), 4.214 минути.
Подготовка 78a
-Нитрохептан-4-он
254
Към 53.4 g (544 mmol) 1-хексен-З-он в 250 mL метанол и 294 mL (5440 mmol) нитрометан под формата на бавна постоянна струя се прибавят 30 mL (136 mmol) 25% NaOMe в метанол. Полученият жълт разтвор се затопля до -5°С за 1 час и се държи допълнително още 3 часа между -5°С и -10°С. Разтворът се затопля до 0°С в продължение на 1 час и след това се гаси с 250 mL наситен NH4C1. Сместа се разрежда с 200 mL луга за да се подпомогне отделянето на слоя и се екстрахира с етер (2 х 250 mL). Смесените етерни екстракти се промиват с луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират, давайки 75.7 g (88%) жълта течност. 1 * * * * * * * * ХН NMR показва наличието на около 10% 7-нитро-тридека-4,10-дион, получен от комбинацията от един моларен еквивалент нитрометан с два моларни еквивалента 1-хексен-З-он. Получените продукти не могат да се разделят посредством хроматография върху силикагел (EtOAc/хексани), така че веществото се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Титулно съединение: Масспектър m/e = 144 (М-1).
-Нитрохексан-4-он
Към етилвинилкетона (90.1 g, 1285 mmol) в 550 mL метанол и
556 mL (10282 mmol) нитрометан се прибавят при -40°С под формата на постоянна струя 84 mL (около 386 mmol) 25% метанолов NaOMe. Получената бледожълта суспензия се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 5 часа и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се гаси с 300 mL наситен разтвор на NH4C1, последван от 250 mL вода и 250 mL луга.
Сместа се екстрахира с СН2С12 (250 mL х 4). Екстрактите се третират с MgSO4 и избелен въглен, филтруват се и се концентрират, давайки
154 g (92%) бледожълта течност: 1Н NMR: 5 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 Η),
255
2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
Подготовка 79a-2
-Нитрохексан-4-он
Към етилвинилкетон (41.4 g, 493 mmol) в MeOH (150 mL) и нитрометан (160 mL) се прибавят натриев метоксид (около 123 mmol; 27 mL 25% разтвор в МеОН). Сместа се затопля до -10°С за 30 минути. След 1.5 часа при -10°С сместа се гаси с наситен разтвор на NH4C1 (250 mL) и вода (250 mL). Сместа се излива в делителна фуния и долният органичен слой се отстранява. Водната фракция се екстрахира с СН2С12 (2 х 250 mL) и смесените органични фракции се изсушават с MgSO4 и се концентрират. Получената течност се концентрира повторно из толуен (2 х 250 mL), последван от метанол (1 х 250 mL), давайки желаното съединение.
Подготовка 80а
-Нитропентан-4-он
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 79а-1. Масспектър m/e = 130 (М-1).
Подготовка 81а
6-Етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин
Суровият продукт (1-нитрохексан-4-он) впоследствие се разтваря в МеОН (90 mL) и триметилортоформат (90 mL) и се третира с камфорсулфонова киселина (5.7 g, 24.7 mmol). След 30 минути се прибавят амониев ацетат (75.9 g, 986 mmol) и МеОН (200 mL), последвани от бензалдехид (110 g, 1035 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 7 часа и след това се поставят кристалчета за предизвикване на кристализация. След разбъркване на получената суспензия в продължение на една нощ кристалите се
256 събират и се промиват с 300 mL студен метанол, давайки 100 g (53%) бензилиден-(5,5-диметокси-2-нитро- 1-фенил-хептил)-амин под формата на бял прах. Последният се разтваря в EtOAc (300 mL) и към разбърквания разтвор се прибавя разтвор на р-толуенсулфонова киселина (54.3 g, 286 mmol) в 300 mL топъл EtOAc. Сместа се разбърква в продължение на една нощ и получените кристали се изолират и се промиват с 250 mL EtOAc, последвани от 250 mL етер, като се получават 92 g (48%) от титулното съединение под формата на бял прах, състоящ се от смес 1:1 цис/транс. Масспектър: изчислено за C13H16N2O2 (М - pTsO') 233. Получено: 233.
Подготовка 82а
6-Метил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 81а. Масспектър m/е = 219 (М+1).
Подготовка 83а
6-Пропил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 81а. Масспектър m/е = 247 (М+1).
6-Етил-3,3-диметокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин камфорсулфонат
Към 6-метил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин (50.0 g, 216 mmol) в 180 mL МеОН се прибавят 25% NaOMe/MeOH разтвор (180 mL, около 864 mmol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 25 минути и след това се прибавя при 0°С на капки за 1 час към 2 М метанолова H2SO4 (1080 mL, 2160 mmol). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3.5 часа. След това се излива
257 внимателно в разтвор на 362 g (4320 mmol) NaHCO3 в 2 L вода. Сместа се разрежда с 2 L етер и 1 L вода и се разбърква ефективно в продължение на 5 минути. Слоевете се разделят и водната фракция се екстрахира с етер (1x2 L). Етерната фракция се екстрахира с 5% НО Ас (воден разтвор) (3 х 750 mL). Оцетнокиселите екстракти се алкализират с 500 mL наситен разтвор на Na2CO3 и се екстрахират с СН2С12 (2 х 700 mL). Екстрактите се изсушават (MgSO4) и се концентрират, давайки 33.2 g вискозно червено масло. Маслото се разтваря в EtOAC (100 mL) и при енергично разбъркване се прибавя разтвор на (+/-)-камфорсулфонова киселина (31.3 g, 13.5 mmol) в 50 mL топъл тетрахидрофуран. За 30 секунди се получава утайка. Получената гъста суспензия се разрежда с EtOAc (100 mL) и се охлажда върху лед. След 1 час утайката се изолира чрез филтруване и се промива с EtOAc (200 mL) последван от етер (200 mL), давайки 48.0 g (47%) белезникав прах: !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40-7.03 (comp, 3 Η), 7.20-7.17 (comp, 2 Η), 5.55 (s, 1 Η), 3.4 (s, 3 Η), 3.20 (s, 3 Η), 3.11 (d, J = 14.6, 1 Η), 3.06-2.96 (comp, 3 Η), 2.65 (d, J = 14.6, 1 H), 2.54 (ddd, J = 4.2, 12, 15 Hz, 1H), 2.38-2.22 (comp, 2H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.98 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.73-1.94 (comp, 3 H),
1.46 (par obsc m, 1 H), 1.44 (t, J = 7.8, 3 H), 1.19-1.28 (m, 1 H), 1.01 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H).
Подготовка 85a
6-Мети.п-3,3-диметокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин камфорсулфонат
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 84а.
Подготовка 86а
6-Пропил-3,3-диметокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин камфорсулфонат
258
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 84а.
Подготовка 87а т/^шс-6-Етил-3,3-диметокси-2-фенил-пиперидин
Иминовата сол 6-етил-3,3-диметокси-2-фенил-2,3,4,5тетрахидро-пиридинкамфорсулфонат се разделя между наситен разтвор на NaHCO3 (1 х 100 mL) и етер (2 х 100 mL). Екстрактите се промиват с луга, изсушават се с MgSO4 и се концентрират. Полученото масло се разтваря в 40 mL тетрахидрофуран и се охлажда до -78°С. Прибавя се триетилалуминий (35 mL, 35 mmol 1 Μ разтвор в хептан) и разтворът се разбърква в продължение на 10 минути. След това през фуния с кожух при -78°С бързо се прибавя преохладен LiAtH4 (39 mL, 39 mmol 0.5 М разтвор в тетрахидрофуран). След разбъркване в продължение на 1 час сместа се гаси внимателно чрез прибавяне на капки на 2 М разтвор на сол на Rochelle. След като спре енергичното отделяне на мехури, сместа се разрежда допълнително със 100 mL 2 М разтвор на сол на Rochelle и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След това сместа се разрежда с вода и се екстрахира еднократно с етер. Екстрактът се промива с луга, изсушава се с MgSO4 и се концентрира, давайки 8.9 g (99%) от титулното съединение под формата на безцветно масло: δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2 Η), 7.25-7.40 (comp, 3 Η), 4.15 (s, 1 Η), 3.23 (s, 3 Η), 3.19 (s, 3 Η), 2.43 (m, 1 Η), 1.91-2.10 (comp, 2 Η), 1.68-1.74 (m, 1 Η), 1.29-1.50 (comp, 3 Η), 0.89 (t, J = 7.5, 3 H); Масспектър m/e = 250 (база) [C15H23NO2 (M+l) изисква 250], 218.
Подготовка 88a трднс-6-Метил-3,3-диметокси-2-фенил-пиперидин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 87а. Масспектър m/е = 236 (база) [C15H23NO2 (М+1) изисква 236], 204.
259
Подготовка 89а трднс-6-Пропил-3,3-диметокси-2-фенил-пиперидин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 87а. Масспектър m/е = 264 (база) [Ε15Η23ΝΟ2 (М+1) изисква 264], 232.
Подготовка 90а 3,3-Диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-[2,3']бипиридинил
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 87а. Масспектър m/е = 223 (М+1, база), 191.
Подготовка£1а 6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-он оксим
Към смес от транс-6-етил-3,3-диметокси-2-фенил-пиперидин (6.3 g, 25.3 mmol) и 17.5 g (253 mmol) хидроксиламин хидрохлорид в 250 mL 50% воден ацетонитрил се прибавят 9.7 mL (126 mmol) трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се загрява до 60°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до 5°С и pH се настройва на 7.0 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридните екстракти се изсушават (Na2SO4) и се изпаряват, давайки 5.1 g тъмно масло. Маслото се разтваря в 70 mL етилацетат и 30 mL вода и pH се настройва на 3.4 с 1 N НС1. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Водният слой се разрежда с равен обем етилацетат и pH се настройва на 7.5 с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етилацетатният слой се изсушава (Na2SO4) и се изпарява, давайки 3.67 g (66%) от веществото под формата на смес от цис- и транс-оксимни изомери. NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (m, 5Н), 5.75,4.7 (s, 1Н), 1.1-3.4 (m, 8H), 0.9 (t, ЗН): Масспектър: m/e = 219 (база; m+1), 201.
Подготовка 92а (+/-)-6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-он оксим
260
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 91а. Масспектър 205 (М+1, база), 187.
Подготовка 93а
6-Пропил-2-фенил-пиперидин-3-он оксим
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 91а. Масспектър 233 (М+1, база), 215.
Подготовка 94а
1,4,5,6-Тетрахидро-2Н-[2,3']бипиридинил-3-он оксим
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 91а. Масспектър 191 (М+1, база), 173.
Подготовка 95 а
6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин
6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-он оксим се разтваря в EtOH (20 mL) и се хидрогенира при 52 psi над прясно приготвен ренейникелов катализатор (6.0 g мокра суспензия) в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува внимателно през целит и се концентрира. Дитиосилатната сол се получава чрез третиране с р-толуенсулфонова киселина (12.3 g, 65 mmol) в MeOH/EtOAc, давайки 7.2 g (40%) белезникави кристали. Прекристализацията в 2-пропанол дава 3.80 g (21%) бял прах: Масспектър 205 (база), 188.
Подготовка 96а
6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 95а. Масспектър (М+1) = 191 (база), 174.
Подготовка 97а
6-Пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 95а. Масспектър (М+1) = 219 (база), 202.
261
Подготовка 98а
1,2,ЗД5.6-Хексахидро-[2,3']бипиридинил-3-иламин
Получен по метод, подобен на този от Подготовка 95а. Масспектър (М+1) = 176.
Подготовка 99а
Хирално разделяне на (+/-)-6-етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин (2S, 3S, 6.8)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин дибензоил-Lтартарат (+/-)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин (102 mg, 0.50 mmol) и (-) дибензоилвинена киселина се разтварят чрез загряване в 5 mL 2пропанол и 1 mL вода. Определено е, че полученото твърдо вещество (26 mg, 25%) е 94% обогатено с (2S, 3S, 6S)енантиомера.
Подготовка 78Ь гщс-6-Етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин
В изсушена на пламък облодънна колба под азот се прибавят 250 mg (1.07 mmol) 6-етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидропиридин под формата на смес от цис- и транс-пзом&рн и 5 mL безводен тетрахидрофуран (TLC rf. = Транс 0.6; Цис 0.4; елуираща смес от разтворители хексан:етилацетат 50:50). Реакционната смес се охлажда до - 78°С и се прибавят 1.07 mL (1.07 mmol) IN разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути и се гаси направо в добре разбъркван разтвор на 2 g силикагел Baker (40 μΜ - опаковка за бърза хроматография). Твърдите вещества се филтруват и филтратът се концентрира във вакуум, при което се получава оранжево-червено масло, 0.23 g (92%) като желания цис-изомер, цпс6-етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидро-пиридин (TLC rf. = 0.4, хексан:етилацетат 50:50). Масспектър APCI (m/z) 233 (р+1).
262
Подготовка 79b (28,38,68)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин
Към разтвор на цис-6-етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5тетрахидро-пиридин, получен по-горе (322 mg; 1.39 mmol) в 5 mL тетрахидрофуран при - 78°С, се прибавят 1.39 mL (1.39 mmol) 1 Μ триетилалуминий в разтвор на хексан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 минути преди прибавянето на 1.39 mL (1.39 mmol) 1 М литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран и отново се разбърква в продължение на 5 минути. Реакционната смес се третира направо при -78°С с 5 mL 6 N разтвор на НС1 и се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се третира с 1.81 g цинков прах (27.7 mmol) и след това се загрява на обратен хладник в продължение на 30 минути. Сместа се оставя да се охлади и след това се третира с 20% воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етилацетат, измива се с наситен разтвор на луга, изсушава се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум до получаване на бистро масло. Маслото се разтваря в етилацетат (25 mg/mL) и се третира с 176 mg (0.757 mmol) камфорсулфонова киселина и след това се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Получените твърди вещества се филтруват, при което се получават 70 mg основно (28,38,68)-6-етил-2-фенилпиперидин-3-иламин под формата на сол на камфорсулфонова киселина. Масспектър APCI (m/z) 204 (p+1).
Подготовка 78c
Бензилестер на цис-6-етил-3-нитро-2-фенил-1,2,3,4,-тетрахидро-2Нпиридин-1-карбоксилна киселина
Разтвор на цис-6-етил-3-нитро-2-фенил-2,3,4,5-тетрахидропиридин (12 g; 29.7 mmol) в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и метиленхлорид (100 mL) се третира с 5.08 mL (35.6 mmol) бензилхлороформат. Сместа се разбърква бързо и се
263 загрява до 45°С в продължение на 3 часа, след което се връща до температурата на околната среда. Слоевете се разделят и водният слой се промива още веднъж с метиленхлорид. Смесените органични слоеве се концентрират и остатъкът се третира с изопропилетер (80 mL). В този случай твърдите вещества се утаяват. В случай обаче, че не се получи утаяване, сместа се охлажда в продължение на 2 часа до -78°С. Твърдите вещества се изолират като първа порция от 4.92 g (45%). От филтрата като втора порция се получават 1.18 g (11%). TLC и NMR показват, че това вещество е цисизомерът бензилестер на цис-б-етил-З-нитро-2-фенил-1,2,3,4,тетрахидро-2Н-пиридин-1-карбоксилна киселина. !Н NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.4-7.1 (br.m, 10 Η), 6.22 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.25-5.05 (br.m), 4.96 (br.t), 4.90 (m), 2.8-2.5 (m), 1.0 (t, 3H) ppm. Масспектър m/z = 367 (p+1).
Подготовка 79c
Бензилестер на (2S, 3S, 68)-6-етил-3-нитро-2-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина
В тригърла колба с изходяща тръба за азота, фуния за прибавяне и магнитна бъркалка се зареждат 81 mL (1.05 mol) трифлуорооцетна киселина (TFA) и 80 mL метиленхлорид. Разтворът се охлажда до -15°С, при което трифлуорооцетната киселина се утаява под формата на бяло твърдо вещество, фунията за прибавяне се зарежда с 38.75 g (105.8 mmol) бензилестер на цис-6етил-3-нитро-2-фенил-1,2,3,4,-тетрахидро-2-Н-пиридин-1-карбоксилна киселина и 46.4 mL (291.0 mmol) триетилсилан в 45 mL метиленхлорид. Съдържанието на фунията се прибавя бавно за 20 минути в реакционната колба и разбъркването продължава още 15 минути. Краят на реакцията се установява посредством TLC и след това сместа се изпарява във вакуум до получаване на съединение I под формата на гъсто червено масло. Веществото се използва
264 направо в средващото превръщане. 'Н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.47.0 (br.m, 10 Η), 5.95 (d, 1Η, J = 5 Hz), 5.30-4.95 (br.m), 3.85 (br.t), 4.90 (m), 2.3-2.0 (m), 2.0-1.75 (m), 1.5-1.4 (m), 0.95 (t, 3H) ppm. Масспектър m/z = 369 (p+1).
Подготовка 80c (28,38^8)-6-Ети.п-3-11итро-2-фенил-11иперидин
Бензилестер на (28,38,68)-6-етил-3-нитро-2-фенил-пиперидин-1карбоксилна киселина (40 g; 108 mmol) се разтваря при стайна температура в 80 mL 30% разтвор на НВг в пропионова киселина. Започва бързо отделяне на газ и желаният продукт се утаява след 3 5 минути. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Получените жълто-кафяви твърди вещества се изолират, измиват се с етер и се изсушават във вакуум, при което се получават 29 g хидробромидна сол на (28,38,68)-6-етил-3-нитро-2фенил-пиперидин. ХН NMR (D2O, 400 ΜΗζ) δ 7.4-7.2 (br.m, 5 Η), 5.25 (m, 1H), 4.95 (d), 3.65 (br.m.), 2.4-2.0 (m), 1.9-1.55 (m), 0.85 (t, 3H) ppm. Масспектър m/z = 235 (p+1).
Подготовка 81c (28,38,68)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин.
В 250-милилитрова колба на Parr се зарежда 1 g (3.18 mmol) от хидробромидната сол на (28,38,68)-6-етил-3-нитро-2-фенилпиперидин, получена по-горе, в 60 mL метанол. Към получения разтвор се прибавя излишък от реней-никел, търговски продукт, щателно измит с дейонизирана вода до pH на надутайковата течност 7.00. Реакционната смес се поставя в хидрогенатор на Parr при 50 psi и се разклаща в продължение на 4 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се разделя между метиленхлорид и IN NaOH. Смесените органични екстракти се промиват с луга и след това се изсушават и изпаряват, при което се получават 0.47 g (72%) суров 6-етил-2-фенилпиперидин-3-иламин. Този рацемат се разделя чрез образуване на сол
265 с (-)-О,О'-дибензоил-Ь-винена киселина в смес изопропанол/вода. 'н NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.4-7.2 (br.m, 5 Η), 4.05 (d), 3.0 (br.t), 2.90 (m), 1.98 (m), 1.75 (m), 1.6-1.4 (m), 0.80 (t, 3H) ppm. Масспектър m/z = 205 (p+1).
Пример 85
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-
1,1 а,3,7Ь-тетрахипро-3-аза-ттиклопропа[а]нафтален-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин, или (2R,3R,6R)-
6- етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин] с 6-метокси-3-метил-2-оксо-
1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид [или (18,1аЕ)-6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид, или (Ш,1а8)-6-метокси3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид]. Температура на топене: 231234°С (разлагане); ^-NMR (дихидрохлорид, 400 MHz, CD3OD): δ 0.48 (app. q, J = 5.0 Hz, 1 H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64 (ddd, J =4.2, 9.1, 9.1 Hz, 1 H), 1.70-1.85 (comp, 3 H), 2.21 (ddd, J = 5.0, 7.5, 9.5 Hz, 1 H), 2.35-2.50 (comp, 3 H), 2.61 (ddd, J = 8.3, 8.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 4.14 (ab q, J = 13.3, 6.2 Hz, 2 H), 5.12 (d, J = 4.97 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 7.59-7.60 (m, 3 H), 7.80-7.82 (m, 2 H). Масспектър APCI (m/z) 420 (p+1).
Пример 86 6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-ттиклопропа[а]нафтален-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин, или
266 (2К,ЗК,6К)-6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин] с 6-метокси-Зметил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5карбалдехид [или (18,1аК)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ьтетрахидро- 1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид, или (Ш,1а8)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид]. Масспектър APCI (m/z) 406 (р + 1).
Пример 87 6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин, или (2К,ЗК,6И)-6-пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин] с 6-метокси-Зметил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5карбалдехид [или (18,1аК)-6-метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ьтетрахидро-1Н-3-аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид или (1 R, 1 а8)-6-метокси-3-метил-2-оксо- 1а,2,3,7Ь-тетрахидро- Ш-З-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид]. Масспектър APCI (m/z) 434 (р + 1).
Пример 88
6-Метокси-1 -метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, при взаимодействие на 6-пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин или (2R,3R,6R)-6-nponwi-2^eHHn-nnnepnanH-3-HnaMHH] с 6-метокси-1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид. Масспектър APCI (m/z) 422 (р + 1).
267
Пример 89
7-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-1-метил3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин, или (2R,3R,6R)-
6- етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин] с 6-метокси- 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид. Масспектър ARCI (m/z) 408 (р+1).
Пример 90
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3-ил амино)метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин [или (28,38,68)-6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин, или (2Р.,ЗЕ,6К)-6-метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин| с 6-метокси-1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7-карбалдехид. Масспектър APCI (m/z) 394 (р+1).
7-[((2S, 3S, 68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он хидрохлорид
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-изопропил-2-фенил-пиперидин-3иламин с 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7карбалдехид. Масспектър, изчислено за C26H36N3O2 (М+1) 423; Получено: 423.
Пример 92
7- [((2S. 3S. 68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6- метокси-1 -метил-3,4-дихидро-1 Н-[1,5]нафтхиридин-2-он
268
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6-изопропил-2-фенил-пиперидин-3иламин с 2-метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-[1,5]нафтхиридин-3-карбалдехид. Масспектър, изчислено за C25H34N4O2 (М+1) 423; Получено: 423.
Подготовка 100
З-Бензил амино-3-метил-бутан-1 -ол
Към суспензия от З-бензиламино-З-метил-маслена киселина (1.00 g, 4.83 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя боран (9.7 mmol, 9.7 mL 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран). След разбъркване в продължение на 1 час сместа се гаси чрез изливане в смес от 1 М НС1 и натрошен лед. Сместа се неутрализира с К2СО3 и се екстрахира еднократно с СНС13. Веществото се изсушава чрез прекарване през слой от памук и се концентрира, давайки 441 mg (47%) от титулното съединение: Rf 0.40 (12:88 МеОН/СНС13).
Подготовка 101 mpem-Бутил естер на (3-хидрокси-1,1-диметил-пропил)-карбамова киселина
Към З-бензиламино-З-метил-бутан-1-ол (3.75 g, 36.0 mmol) в 30 mL тетрахидрофуран и 76 mL вода се прибавя NaHCO3 (4.0 g, 47.6 mmol), последван от ди-трет-бутилдикарбонат (7.8 g, 36 mmol). След разбъркване една нощ сместа се промива с 2 М NaHSO4 (3 х 30 mL) и след това с луга. При концентриране се получават 5.13 g (70%) от титулното съединение под формата на безцветно масло: Масспектър (М - 100) = 103.
Подготовка 102 mpim-Бутил естер на (1,1-диметил-3-оксо-пропил)-карбамова киселина
269 /лрет-Бутилестер на (3-хидрокси-1,1-диметил-пропил)карбамова киселина (6.0 g, 30 mmol) се разтваря в СН2С12 (50 mL) и се третира с перйодинан на Dess-Martin (20.0 g, 44 mmol). След разбъркване една нощ се прибавят 50 mL вода, последвана от NaHCO3 и Na2S2O3. Получената смес се разбърква енергично в продължение на 30 минути и след това се екстрахира с СН2С12 (3 х 50 mL). Екстрактите се изсушават с MgSO4 и се концентрират, давайки 3.26 g (54%) оранжево масло. Това вещество се използва в следващия етап без пречистване.
Подготовка 103
Бутилестер на (3-хидрокси-1,1-диметил-4-нитро-бутил)карбамоважиселина mpem-Бутилестер на (1,1-диметил-3-оксо-пропил)-карбамова киселина (3.20 g, 16 mmol) се разтваря в EtOH (10 mL). Прибавя се нитрометан (976 mg, 16 mmol), последван от прибавяне на капки на разтвор на NaOH (640 mg в 1.6 mL вода). pH на разтвора се намалява на 6.0 с НО Ас и сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 20 mL). Екстрактите се промиват с луга, изсушават се с MgSO4 и се концентрират. Хроматографията (смес 9:1 хексани/EtOAc) дава 2.17 g (52%) бледожълто масло: Масспектър 144.
Подготовка 104 mpgm-Бутилестер на (1,1-диметил-4-нитро-бут-3-енил)-карбамова киселина
Към трет-бутилестер на (3-хидрокси-1,1-диметил-4-нитробутил)-карбамова киселина (2.00 g, 7.6 mmol) и триетиламин (2.73 g, 27.0 mmol) в 50 mL СН2С12 при - 10°С за 5 минути се прибавя на капки метансулфонилхлорид. Сместа се затопля до стайна температура в продължение на 1 час и след това се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12 (3 х 30 mL). Екстрактите се промиват последователно с 1%
270
НС1, вода и луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (смес 10:1 хексан/EtOAc) дава 1.07 g (60%) под формата на безцветно масло: 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.1-7.4 (comp, 2 Η), 2.72 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.46(s, 9 H), 1.31 (s, 6 H).
Подготовка 105 mpem-Бутилестер на (1,1-диметил-4-нитро-бути.п)-карбамова
Към mpem-бутил естер на (1,1-диметил-4-нитро-бут-3-енил)карбамова киселина (2.0 g, 8.2 mmol) в 20 mL EtOH се прибавя NaBH4 (500 mg, 13.5 mmol). Сместа се разбърква 1 час и се гаси с наситен разтвор на NH4C1 (40 mL). Разтворът се екстрахира с EtOAc (2 х 25 mL), екстрактите се промиват с луга, изсушават се с MgSO4 и се концентрират. Хроматографията върху силикагел (смес 10:1 хексан/EtOAc) дава 1.57 g (78%) под формата на безцветно масло: Масспектър m/е = 147 (М-100).
Подготовка 106
1,1 -Диметил-4-нитро-бутиламинтрифлуороацетат
Към mpem-бутил естер на (Т,1-диметил-4-нитро-бутил)карбамова киселина (1.0 g, 4.0 mmol) в 25 mL СН2С12 при -10°С се прибавят 2.5 mL трифлуорооцетна киселина. Сместа се затопля до стайна температура и се проследява посредством TLC. Когато чрез TLC-анализа се установи, че реакцията е завършила, сместа се концентрира, давайки 518 mg (88%) от титулното съединение под формата на оранжево масло: Масспектър m/е = 147 (М+1).
Подготовка 107 шрпнс-2,2-Диметил-5-нитро-6-фенил-пиперидин
Към 1,1-диметил-4-нитро-бутиламин ( 0.344 mmol) в 1 mL
МеОН се прибавят NH4OAc (53 mg, 0.69 mmol) и бензалдехид (69 mg,
271
0.688 mmol). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с СНС13. Екстрактите се изсушават чрез филтруване през памук и се концентрират. Хроматографията (смес 20:1 хексани/ЕЮАс) дава 17 mg (21%) бяло твърдо вещество: Масспектър m/е = 235 (М + 1).
Подготовка 108 п.ис-2,2-Диметил-5-нитро-6-фенил-пиперилин транс-Нитропиперидин (500 mg, 2.45 mmol) се разтваря в 10 mL метанол и се третира с 4 mL 25% разтвор на NaOMe в МеОН. След разбъркване в продължение на 30 минути реакционната смес се прибавя на капки към суспензия от 5 g силикагел в EtOAc. Силикагелът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира. Хроматографията върху силикагел (1:9 EtOAc/хекеани) дава 155 g (32%) от титулното съединение и 227 mg транс-изходното вещество. Титулно съединение; Масспектър т/е 205 (М+1).
Подготовка 109
6,6-Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламин
Към 2,2-диметил-5-нитро-6-фенил-пиперидин в 0.4 mL тетрахидрофуран се прибавят 0.2 mL 6 М НС1 и 100 mg (1.5 mmol) цинков прах. Сместа се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията според TLC-анализ. Сместа се филтрува през целит при промиване е 5 mL вода. Водният разтвор се промива с Et2O (3 х5 mL) и след това се алкализира с 1 N NaOH до pH = 12. Сместа се екстрахира с СНС13 и екстрактите се изсушават чрез филтруване през слой от памук и се концентрират, давайки 6 mg (69%) от титулното съединение под формата на безцветно масло: Масспектър m/е = 205 (М + 1).
272
Пример 93
7-[(6,6-Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-1метил-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он
Получен по метод, подобен на този от предишните примери 9 и 9А, чрез взаимодействие на 6,6-диметил-2-фенил-пиперидин-3иламин с 6-метокси-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-7карбалдехид. Масспектър, изчислено за C25H34N3O2 (М+1) 408; Получено: 408.
Подготовка 110
3-Нитро-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-[2,2']бипиридинил-6-он
Към метилестер на 4-нитромаслена киселина (29.4 g, 200 mmol) в 350 mL EtOH се прибавя пиридин-3-карбоксалдехид (21.4 g, 200 mmol). Сместа се загрява една нощ при кипене и се охлажда до температурата на ледената баня. Твърдите вещества се изолират чрез филтруване, при промиване със студен EtOH и след това с етер, давайки 36.8 g (83%) бледожълто твърдо вещество: Масспектър m/e = 221 (М + 1).
Подготовка 111
3,3-Диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-[2,3']бипиридинил-6-он
Лактамът 3-нитро-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-[2,3']Ьширидинил-6он се разтваря в 2.6 М метанолов разтвор на натриев метоксид (160 mL) и сместа се разбърква в продължение на 40 минути при стайна температура. След това разтворът се прибавя на капки при -10°С към 4 М метанолов разтвор на сярна киселина (300 mL). Полученият зелен разтвор се затопля до стайна температура и сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Метанолът се отстранява под вакуум и оставащата вискозна течност се разрежда при разбъркване с 300 mL СН2С12. Получената смес се разрежда внимателно с 1 L
273 наситен разтвор на NaHCO3. Екстрахира се с СН2С12 (6 х 500 mL) и екстрактите се изсушават чрез прекарване през слой от памук и се концентрират. Остатъкът се концентрира повторно почти до сухо из 250 mL EtOAc. Получената утайка се изолира чрез филтруване и се измива с леденостудена смес 1:1 Et2O/EtOAc и след това с Et2O, давайки 13.2 g (41%) бяло твърдо вещество: Масспектър m/e = 237 (М+1), 205.
Подготовка 112
3,3-Диметокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-[2,3']бипиридинил
Към 3,3-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-[2,3']бипиридинил-6он (1.0 g, 421 mmol) в 3 mL тетрахидрофуран при 0°С се прибавя боран-диметилсулфиден комплекс (3.0 mL, 6.0 mmol 2 М разтвор в тетрахидрофуран). Разтворът се разбърква една нощ при стайна температура, след което се гаси с метанол и се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между вода и хлороформ. Сместа се подкислява до pH = 3 и се измива с СНС13 (3 х 10 mL). Водният слой се алкализира до pH = 8 с твърд NaHCO3 и след това се екстрахира с СНС13 (3 х 15 mL). Екстрактите се изсушават над MgSO4 и се концентрират, давайки 812 mg (86%) бледожълто масло: Масспектър m/e = 223.

Claims (8)

1 2 или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, или R и R , заедно с въглерода и азота, към които са прикачени, образуват съответно 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома; или R и R, заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R или от R и R , могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от хало, оксо, NR9R10, (СгС6)алкил? евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за
313 предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкокси, евентуално заместен е един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
или R ‘ и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома, или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R12 и R13, могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от NR9R10, хало, фенил-S-, фенил-SO-, фенил-8О2-,оксо, (СрС^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома: могат да образуват пръстен;
R4 е избран от фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил и пиримидил, където R може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула или с един заместител, избран независимо от хало, (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома,
314 и (С2-С6) алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
всеки R9 и всеки R10 е избрани независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси(СгС6)алкил, фенил и CF3;
или R9 и R10, когато R3 е NR9R10 или CONR9R10, заедно с
J азота, към които са прикачени, могат да образуват евентуално заместен хетероциклен пръстен, който съдържа най-малко един азотен атом;
или негова фармацевтично приемлива сол.
73. Съединение съгласно претенция 72, избрано от групата, включваща:
1 7 11 12 13 всеки от R , R“, R , R и R е избран независимо от водород и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или с два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси и циано;
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
1- метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
1,3,3-триметил-1,3,-дихидро-индол-2-он;
1 -метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
1-Метансулфонил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
1-Етил-6-метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
1.3- дихидро-индол-2-он;
[1-(2-Метокси-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5трифлуорометокси-бензил)-амин;
[1-(2-Диметиламино-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-амин;
1-{2-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-фенил}пиролидин-2-он;
[ 1-(2-Имидазол- 1-ил-етил)-2-фенил-пиперидин-3-ил]-(2метокси-5-триф луорометокси-бензил) -амин;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1 -ил] -2-пирол идин-1 -ил-етанон;
1- [3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1-ил]-2-пиридин-4-ил-етанон;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1-ил]-2-пиридин-3-ил-етанон;
1-[3-(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензиламино)-2-фенилпиперидин-1 -ил ] -2-пиридин-2-ил-етанон;
286
1 2 2 3 при условие, че не повече от една от двойките R и R , R и R
12 13 и R и R може да образува пръстен;
R4 е избран от фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, и пиримидил, където R4 може евентуално да бъде заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула или с един заместител, избран независимо от хало, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
R5 и R8 са избрани независимо от водород, -8О(С!-С6)алкил, -8О2-(СгС6)алкил, -SO-арил, -8О2-арил, CF3, хало, фенил, фенил(СгС2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (Сх-Сб)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома,
279 и (СгС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси, фенил-(СгС3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
1 2 или R и R заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, или R и R , заедно с въглерода и азота, към които са прикачени, образуват съответно 5- или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома; или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5-или 6членен, наситен или ненаситен карбоциклен пръстен, и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R и R“ или от R и R могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от хало, оксо, NR9R10, (СгС6)алкил евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С1-С6)алкокси? евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
12 13 или R ' и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5· или 6-членен наситен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, избрани независимо от азот, кислород и сяра, при условие, че споменатият пръстен не може да съдържа два съседни кислородни атома или два съседни серни атома, или R и R , заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образуват 5- или 6-членен наситен или ненаситен
278 карбоциклен пръстен и където споменатите хетероциклени и карбоциклени пръстени, образувани от R12 и R13, могат да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула заместители или с един заместител, независимо избран от NR9R10, хало, фенил-S-, фенил-SO-, фенил-8О2-, оксо, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома:
1 2 11 12 13 всеки otR,R,R,R и R е избран независимо от водород и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (Сх-С6)алкокси и циано;
1. Съединение с формула където Q е C=NH, С=СН2, C=S, С=О, SO или SO2;
А е СН, СН2, С(СГС6)алкил, СН(СгС6)алкил, C(CF3) или CH(CF3), при условие, че когато В присъства, А трябва да бъде или СН, С(СгС6)алкил или C(CF3);
В липсва или е метилен или етилен;
Y и Z са поотделно N или СН, при условие, че Y и Z не могат едновременно да бъдат N;
G е NH(CH2)q, S(CH2)q или O(CH2)q, където q е нула или единица;
при условие, че когато q е нула, G е NH2, SH или ОН;
W е свързваща едновъглеродна група (т.е. метилен) или наситена или ненаситена дву- или тривъглеродна свързваща група, като всяка от горните W-групи може евентуално да бъде заместена с един заместител R или с два заместителя R и R , или W е свързваща едновъглеродна група, която заедно с 2-, 3-, 4- или 5
275 въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6-членен спиропръстен;
или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, която заедно с отделна 1-, 2- или 3-въглеродна верига образува съответно кондензиран 3-, 4- или 5-членен пръстен;
или W е наситена свързваща група с двувъглеродна верига, където единият или двата въглерода във веригата заедно с отделна 2-, 3-, 4- или 5-въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6членен спиро-пръстен;
р е нула, едно или две;
R3 е избран от водород, COR9, CO2R9, евентуално заместен фенил, евентуално заместени хетероциклени пръстени и евентуално заместен (СгС8)алкил, където една от СН2-групите на споменатия (С]-С8Г алкил може евентуално да бъде заместена със сяра, кислород или карбонилна група и където споменатият (СГС8) алкил може евентуално да бъде заместен с един до три заместителя, за предпочитане с нула заместители или един заместител, независимо избран от хидрокси, оксо, фенил-(Сх-Сз)алкокси, фенил, циано, хало, евентуално заместени хетероциклени пръстени, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, и (С1-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
и където хетероциклените пръстени на R и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R са избрани, независимо от 3 до 7-членни наситени или ненаситени моноциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, и 8 до 12членни наситени или ненаситени бициклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, където споменатите хетероатоми
276 са избрани независимо от кислород, азот и сяра, при условие, че в моноциклените или бициклените хетероциклени пръстени не може да има два съседни пръстенни кислородни атома или два съседни пръстенни серни атома, и при условие, че хетероциклените пръстени, образувани от NR9R10 или CONR9R1(’ трябва да съдържат най-малко един азотен атом;
и където хетероциклените пръстени на R3 и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R3 могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или два заместителя, независимо избрани от оксо, хидрокси, тиоксо, хало, циано, фенил, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, където m е нула, едно или две, и (Сг С6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от хало, CF3, метокси и фенил;
з и където фениловите групи на R и фениловите заместители в з
алкиловите групи на R могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хало, циано, нитро, CF3, (CH2)mNR9R10, където m е нула, едно или две, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (С1-С6)алкил, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
277
2-Метокси-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрахидро[1,5]нафтхиридин-3-карбалдехид и техните фармацевтично приемливи соли.
72. Съединение с формула T-NH2, където T-NH2 е и където р е нула, едно или две;
R3 е избран от водород, COR9, CO2R9, евентуално заместен фенил, евентуално заместени хетероциклени пръстени и евентуално заместен (СгС8)алкил, където една от СН2 групите на споменатия (СГС8Ц алкил може евентуално да бъде заместена със сяра, кислород или карбонилна група и където споменатият (Q-Q)алкил може евентуално да бъде заместен с от един до три заместителя, за предпочитане с нула заместители или с един заместител,
311 независимо избран от хидрокси, оксо, фенил-(СгС3)алкокси, фенил, циано, хало, евентуално заместени хетероциклени пръстени, nr9cor10, nr9co2r10, conr9r10, cor9, co2r9, NR9R10 и (Cr С6)алкокси, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
и където хетероциклените пръстени на R и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R са избрани независимо от 3 до 7-членни наситени или ненаситени моноциклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома.и 8 до 12членни наситени или ненаситени бициклени пръстени, съдържащи от 1 до 4 пръстенни хетероатома, където споменатите хетероатоми са избрани независимо от кислород, азот и сяра, при условие, че в моноцикления или бицикления хетероциклени пръстени не може да има два съседни пръстенни кислородни атома или два съседни пръстенни серни атома и при условие, че хетероциклените пръстени, образувани от NR9R10 или CONR9R10 трябва да съдържат най-малко един азотен атом;
и където хетероциклените пръстени на R3 и заместителите на хетероциклените пръстени при алкиловите групи на R могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула, един или с два заместителя, независимо избран от оксо, хидрокси, тиоксо, хало, циано, фенил, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, където m е нула, едно или две, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от хало, CF3, метокси и фенил;
з и където фенилните групи на R и фенилните заместители в з
алкиловите групи на R могат евентуално да бъдат заместени с един
312 или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хало, циано, нитро, CF3, (CH2)mNR9R10, където m е нула, едно или две, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (СгС6)алкил, евентуално заместен c един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (Сх-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (С2-С6)алкенил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
2- он моно-(Ь)-лактат; и
2- он моно-(Ь)-лактат;
2- он моно (О)-лактат.
62. Съединение съгласно претенция 59, избрано от групата, включваща;
2- он моно (О)-лактат; и
299
2- он моно (О)-лактат;
2- он монохидрохлорид.
61. Съединение съгласно претенция 59, избрано от групата, включваща:
2- он монохидрохлорид; и
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-( (1R,2R,5S) 1фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-( (1S,2S,5R) 1фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин;
2- он;
2- он;
2-он;
(18,1аИ)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(Ш,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1S, 1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6И.)-(6-метил-2-фенилpipendin-3-ил амино)-метил ] -1,1 а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
294
2- он; и
2-он;
2-он;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил) - [2-фенил-1 - (2пиролидин-1-ил-етил)-пиперидин-3-ил]-амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-хиноксалин-2-илметил-амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-тиофен-3-илметил-амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-тиофен-2-илметил-амин;
Фуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(2-фенил-пиперидин-3-ил)-[3-(пиридин-2-илокси)-бензил]амин [3-(4-Метокси-фенокси)-бензил]-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(2,2-Диметил-хроман-6-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(1Н-Бензоимидазол-5-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(2-Метокси-5-трифлуорометокси-бензил)-(1-[1,2,4]оксадиазол-
2- Диметиламино-1-[3-(2-метокси-5-трифлуорометоксибензил амино)-2-фенил-пиперидин-1 -ил]-етанон;
2- Имидазол-1-ил-1-[3-(2-метокси-5-трифлуорометоксибензил амино) -2-фенил-пиперидин-1 -ил] -етанон;
2 19
18. Съединение съгласно претенция 1, където R и R са избрани независимо от метил и етил.
19. Съединение съгласно претенция 1, където Y е СН.
20. Съединение съгласно претенция 3, където Q е карбонилна група.
21. Съединение съгласно претенция 1, където Y е СН и Z е азот.
22. Съединение съгласно претенция 2, където Q е карбонилна група.
23. Съединение съгласно претенция 2, където Y е СН и Z е СН.
24. Съединение съгласно претенция 1, където Q е С=О и W е метилен, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо избрани от (СгС6)алкил и CF3.
283
25. Съединение съгласно претенция 1, където Q е С=О и W е етилен, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо избрани от (СГС6)алкил и CF3.
26. Съединение съгласно претенция 1, където Q е SO.
ΤΙ. Съединение съгласно претенция 1, където Q е SO2.
28. Съединение съгласно претенция 1, където Y е азот и Z е СН.
29. Съединение съгласно претенция 1, където Q е C=S.
о
30. Съединение съгласно претенция 3, където R е водород.
31. Съединение съгласно претенция 1, където R е хетероциклен пръстен.
а
32. Съединение съгласно претенция 1, където R е алкилова група, заместена с хетероциклен пръстен.
33. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е алкилова група, заместена с хетероциклен пръстен, избран от имидазолил, 5оксо-4,5-дихидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, бензоксазол-2-ил, и 5-оксопиролидин-2-ил.
34. Съединение съгласно претенция 1, където R4 е евентуално заместен пиридил.
ο Ί 9
35. Съединение съгласно претенция 1, където R и R са избрани от (СгСз)алкил.
36. Съединение съгласно претенция 32, където Q е карбонилна група.
37. Съединение съгласно претенция 2, където В е етилен, А е СН и G е NHCH2.
38. Съединение съгласно претенция 2, където В е етилен, А е СН и G е SCH2.
284
39. Съединение съгласно претенция 3, където R3 е водород.
40. Съединение съгласно претенция 3, където В е етилен, А е СН и G е NHCH2.
41. Съединение съгласно претенция 3, където R е CO2R .
42. Съединение съгласно претенция 3, където G е NH.
43. Съединение съгласно претенция 3, където W е етилен.
44. Съединение съгласно претенция 3, където R4 е фенил.
45. Съединение съгласно претенция 3, където R4 е фенил и R3 е водород.
46. Съединение съгласно претенция 3, където pel.
47. Съединение съгласно претенция 3, където R2 е (СГС6)алкил.
'У
48. Съединение съгласно претенция 3, където R е (СГС6)алкил, като стереохимичната конфигурация при хиралния въглероден атом, към който R е прикачен, е S.
49. Съединение съгласно претенция 3, където R4 е 2-, 3- или
2. Съединение съгласно претенция 1, където R е евентуално заместен хетероциклен пръстен или алкилова група, заместена с евентуално заместен хетероциклен пръстен, където споменатият хетероциклен пръстен е избран от: пиримидинил, бензоксазолил, 2,3-дихидро-3-оксобензизосулфоназол-2-ил, морфолин-1-ил, тио-морфолин-1-ил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, фурил, пиридил, изотиазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, хинолил, тиазолил, тиенил и групи с формули
281 където В“ и D са избрани от въглерод, кислород и азот, наймалко единият от В и D е различен от въглерод; Е е въглерод или азот; q е цяло число от 1 до 5; всеки от въглеродните атоми на споменатите (CH2)q и (CH2)q+1 може евентуално да бъде заместен с (СгС6)алкил или (СГС6) спироалкил; и всяка двойка въглеродни атоми на спометатите (CH2)q и (CH2)q+1 може да бъде мостово свързана с едно- или двувъглеродна връзка, или всяка двойка съседни въглеродни атоми на споменатите (CH2)q и (CH2)q+1 може да образува заедно с един до три въглеродни атома, които не са членове на карбонил съдържащия пръстен, (С3-С5) кондензиран карбоциклен пръстен.
3-Метокси-8-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрахидро[1,8]нафтхиридин-2-карбалдехид; и
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1S, 1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(1К,1а8)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(Ш,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1аИ)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
3- метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1S, 1аЯ)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1К,1а8)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1R, 1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(lS,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ETmi-2^eHroi-nHnepHflHH-3иламино)-метил1-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
298
3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
3-гпетил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(18,1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
296 (1Н,1а8)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(1И,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(18,1аК)-5-[(2И,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
3- шеШу]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(IS, 1аК)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1К,1а8)-5-[(2К,ЗК,6И)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1К,1а8)-5-[(28,38,68)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а] нафтален -2-он;
(18,1аК)-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
3.4- дихидро- Ш-хинолин-2-он.
и неговите фармацевтично приемливи соли.
59. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, включваща:
293
3.4- дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
3.4- дихидро-1Н-хинолин-2-он;
3.4- дихидро-2Н-изохинол ин-1 -он;
3.4- дихидро-1 Н-хино лин-2-он;
3.4- дихидро-Ш-хинолин 2-он;
3.4- дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
[3-Хлоро-2-(4-флуоро-фенокси)-пиридин-4-илметил]-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
3-(2-Циклопропокси-5-трифлуорометокси-фенил)-6-фенил-1окса-7-аза-спиро[4.5]декан;
3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
(3-Метил-бензо[Ь]тиофен-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
Бензофуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(3-Метил-тиофен-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
[3-(Индан-2-илокси)-4-метокси-бензил]-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
3-илметил-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
3- (2-Бензилокси-5-триф луорометокси-фенил) -6-фенил-1 -окса-
3. Съединение съгласно претенция 1, където В липсва и А е СН2.
(4-Окси-хиноксалин-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(4-фенокси-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
4-пиридил.
4-пиридил.
4 Q
13. Съединение съгласно претенция 1, където R е фенил и R е водород.
14. Съединение съгласно претенция 1, където pel.
15. Съединение съгласно претенция 1, където R2 е (Сг С6) алкил.
16. Съединение съгласно претенция 1, където R е (Сг С6)алкил, като стереохимичната конфигурация при хиралния въглероден атом, към който R е прикачен, е S.
17. Съединение съгласно претенция 1, където R4 е 2-, 3- или
4. Съединение съгласно претенция 1, където Q е карбонилна група.
5.5- Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5.5- Диетил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5-Пропил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
5- Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-пироло[3,2-
Ь]пиридин-6-карбалдехид;
5-Диметоксиметил-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(18,1аИ)-5-Диметоксиметил-6-метокси-3-метил-1,1а,3,7Ьтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
(1R, laS)-5-Диметоксиметил-6-метокси-З-метил-1, la,3,7bтетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
310
5 6 7 8 и където фенилните групи в дефиницията за R , R , R и R и с г *7 фенилната група на фенил-(С1-С2)алкил в дефиницията за R , R , R о
и R може евентуално да бъде заместена с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома; и
R14 е водород, (СгС6)алкил или CF3;
о при условие, че: (a) R не може да бъде хало, хидрокси, циано, арилокси, хетероарилокси, заместен или незаместен (С3-Сб)алкокси или метил, заместен с 1-3 флуорни атома;
или негова фармацевтично приемлива сол.
71. Съединение съгласно претенция 70, избрано от групата, включваща:
5 8
R и R са избрани независимо от водород, -8О(СХ-С6)алкил, -8О2-(СгС6)алкил, -SO-арил, -8О2-арил, CF3, хало, фенил, фенил(СгС2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (СрС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СрС^алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СГС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя избрани независимо от хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси, фенил-(СгС3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
ζς *7
R и R са избрани независимо от -8О(СгС6)алкил, -SO2-(Cr С6)алкил, -SO-арил, -SO2-apmi, CF3, хало, фенил, фенил-(Сг С2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (С1-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от
309 хидрокси, оксо, (СгС6)алкокси, фенил-(С1-С3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
всеки R9 и всеки R10 е избран независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси(С!-С6)алкил, фенил и CF3;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5-Метокси-1-метил-3,3-циклобутил -6-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
302
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(1-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5-MeTOKCH-l-MeTHn-3,3-nHKnonponiLJi-6-[(lS,2S,5R)-(l^eHiLii-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ил)-амин)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он; и (6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-26бензо[с][1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин.
и неговите фармацевтично приемливи соли.
60. Съединение съгласно претенция 59, избрано от групата, включваща:
5- Метокси-1-метил-3,3-циклобутил-6-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
5-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-6-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
295
5- [(5-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он;
5- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
5- Метокси-1,3,3-триметил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-он;
5- Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-6-[(2-фенил-пиперидин-3ил амино) -метил ] -1,3-дихидро-индол-2-он;
5- [(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он
5- [(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1,3,3-триметил-1,3-дихидро-индол-2-он;
(5-Метокси-1Н-индол-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)амин;
(5,7-Диметокси-1Н-индол-4-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметил)-(2-фенил-пиперидин3-ил)-амин;
288 (3-фенокси-бензил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
Фуран-3-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин; (3,5-Диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
(5-Хлоро-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил)-(2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
(5-Етил-фуран-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(5-Метил-фуран-2-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(5-Хлоро-2-метокси-пиридин-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин3-ил)-амин;
Дибензофуран-2-илметил-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
(5-Хлоро-2-етокси-пиридин-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
(5-Хлоро-2-метокси-бензил)-(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-ил)-амин;
5. Съединение съгласно претенция 1, където Y и Z са едновременно СН.
5 6 7 8 и където фенилните групи в дефиницията за R , R , R и R и фенилната група на фенил-(С1-С2)алкил в дефиницията за R , R , R и R8 могат евентуално да бъдат заместени с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, които са
280 избрани независимо от хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СгС6)алкил, евентуално заместен е един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома;
при условие, че: (a) R не може да бъде хало, хидрокси, циано, арилокси, хетероарилокси, заместен или незаместен (С1-С6)алкокси или метил, заместен с 1-3 флуорни атома; и (Ь) когато Q е С=О или C=S, Y и Z са въглерод, W е метиленова, етиленова или пропиленова група, евентуално заместена с (СгС6)алкил или флуорозаместен (Сх-С6)алкил, всичките R1, R2, R11, R12 и R13 са водород, и R , R , R , и R са избрани от водород, хало, (СГС6) алкил, евентуално заместен с 1 до 7 флуорни атома, (СГС6) алкокси, евентуално заместен с 1 до 7 флуорни атома, тогава R не може да бъде водород;
или негова фармацевтично приемлива сол.
а
6.6- Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин; (28,38,68)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(2Е,ЗЕ/Ж)-6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламин; 5-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(2S,3S, 68)-6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
(2R,3R, 6Е)-6-Метил-2-фенил-пиперидин-3-иламин;
6- Метокси-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дихидро-1Н-пироло[2,3-
Ь]пиридин-5-карбалдехид;
6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3-азациклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид;
(18ДаК)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3аза-циклопропа[а]нафтален-5-карбалдехид;
(Ш,1а8)-6-Метокси-3-метил-2-оксо-1а,2,3,7Ь-тетрахидро-1Н-3аз а-цикл опропа[а] нафтал ен-5-карбал дехид;
6-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-5-метокси1,1 - диметил-инд ан-2-он и неговите фармацевтично приемливи соли.
64. фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от разстройства, свързани с настроението, като депресия или по-специално депресивни разстройства, например еднократни епизодични или рецидивиращи общи депресивни разстройства, дистимни разстройства, депресивна невроза и невротична депресия, меланхолична депресия, включваща анорексия, загуба на тегло, безсъние, ранно сутришно събуждане и психомоторно задържане, атипична депресия (или реактивна депресия), в това число повишен апетит, свръхсънливост, психомоторна възбудимост или раздразнителност, сезонно афективно разстройство и педиатрична депресия; или биполарни разстройства или маниакална депресия, например биполярно I разстройство, биполярно II разстройство и циклотимно разстройство; поведенческо разстройство и деструктивно поведенческо разстройство; тревожни разстройства, като паническо разстройство с или без агорафобия, агорафобия без предистория на паническо разстройство, специфични фобии, например фобии към определени животни, тревожност при общуване, социофобия, обсесивно-компулсивно разстройство, стресови разстройства, в това число разстройство от
303 посттравматичен стрес и остро стресово разстройство и генерализирано тревожно разстройство; гранично невропсихиатрично разстройство; шизофрения и други психотични разстройства, например шизофреноидни разстройства, шизоафективни разстройства, налудни (параноидни) разстройства, кратки психотични разстройства, споделено психично нарушение, психотични разстройства с бълнувания или халюцинации, психотични епизоди на тревожност, тревожност, свързана с психоза, психотични афективни разстройства като остро голямо депресивно разстройство; афективни разстройства, свързани с психотични разстройства като остра мания и депресия, свързана с биполярно разстройство, афективни разстройства, свързани с шизофрения; смущения в поведението, свързани с умствена забавеност, аутистично разстройство и поведенческо разстройство при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство, и фармацевтично приемлив носител.
65. Фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, включваща делириум, деменция и амнезийни и други когнитивни или невродегенеративни разстройства, като болест на Parkinson (PD), болест на Huntington (HD), болест на Alzheimer, сенилна деменция, деменция от алцхаймеров тип, разстройство на паметта, съдова деменция и други видове деменция, например дължаща се на болест от HIV, травма на главата, болест на Parkinson, болест на Huntington, болест на Pick, болест на Creutzfeldt-Jakob, или с множество етиологии; разстройства в движенията като акинезии, дискинезии, в това число фамилни пароксимални дискинезии, еластичност на мускулите,
304 синдром на Tourette, синдром на Scott, PALSYS и акинетиченоригиден синдром; екстрапирамидални разстройства на движението като разстройства на движението, предизвикани от лекарства, например предизвикан от невролептици паркинсонизъм, невролептичен злокачествен синдром, предизвикана от невролептици остра дистония, предизвикана от невролептици остра акатизия, предизвикана от невролептици забавена дискинезия и предизвикан от лекарства постурален тремор; свързани със субстанции разстройства, произтичащи от използването на алкохол, амфетамини (или амфетамин-подобни вещества) кофеин, канабис, кокаин, халюциногени, инхалационни и аерозолни пропеленти, никотин, опиоиди, фенилглицидинови производни, седативи, хипнотици и анксиолитици, които свързани със субстанции разстройства включват зависимост и злоупотреба, интоксикация, отказване, делириум при интоксикация и делириум при отказване; пагубни привички като игра на комар; епилепсия; синдром на Down; остра болка, хронична болка и мигрена; демиелинизиращи болести като множествена склероза (MS) и амилолатерална склероза (ALS), периферна невропатия, например диабетна и предизвикана от химиотерапия невропатия и постхерпесна невралгия, тригеминална невралгия, сегментна или интеркостална невралгия и други невралгии; и мозъчно-съдови разстройства, дължащи се на остро или хронично увреждане на мозъчните съдове като мозъчен инфаркт, субарахноиден хеморагичен или мозъчен оток при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство, и фармацевтично приемлив носител.
305
66. фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от респираторни болести, по-специално такива с излишък на слузна секреция, като хронична обструктивна болест на дихателните пътища, бронхопневмония, хроничен бронхит, фиброзна киста, възрастов респираторен дистрес синдром и бронхоспазъм; възпалителни болести като възпалителна болест на червата, псориазис, синдром на Reiter, синдром на Raynaud, антропатии, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден артрит, псориазен артрит, астма, сърбеж и слънчево изгаряне; инфекции от вируса на човешка имунонедостатъчност (HIV); алергии като екзема и ринит и други алергии; разстройства на свръхчувствителност като отрова на бръшлян; очни болести като конюнктивит, пролетен конюнктивит и др.; очни състояния, свързани с клетъчна пролиферация като пролиферативна витреоретинопатия; кожни болести като контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екземоподобни дерматити при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство^и фармацевтично приемлив носител.
67. фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от неоплазми, в това число тумори на гърдата, стомашни карциноми, стомашни лимфоми, невроганглиобластоми и карциноми на малки клетки като белодробен рак на малките клетки при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство, и фармацевтично приемлив носител.
306
68. фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от стомашно-чревни (GI) разстройства, стомашно-чревни (GI) разстройства, в това число възпалителни стомашно-чревни разстройства като възпалителна болест на червата, разстройства, предизвикани от helicobacterpylon и болести на стомашно-чревния тракт като гастрит, гастродуоденални язви, разстройства, свързани с невроналния контрол на вътрешните органи, язвен колит, болест на Crohn, синдром на възбудими черва и повръщане, включително постоперативно повдигане и постоперативно повръщане, и включващ остро, забавено или преждевременно повръщане при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство, и фармацевтично приемлив носител.
69. фармацевтичен състав за лечение на разстройство или състояние, избрано от групата, състояща се от свързани със стрес соматични разстройства; дистрофия на симпатиковите рефлекси като синдром рамо/ръка; неблагоприятни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства, свързани с имунно усилване или потискане като системен лупус еритематозис; излив на плазма в резултат на цитокинова химиотерапия; разстройства на функцията на пикочния мехур като цистит, хипер-рефлексия на мускулатурата на пикочния мехур, възпаление на уринарния тракт и незадържане на урина, в това число императивни позиви с незадържане на урина, по-активен пикочен мехур, инконтиненция вследствие на стрес и смесена инконтиненция; фиброзиращи и колагенови болести като склеродерма и еозинофилен фасциолиазис; разстройства в протичането на кръвта, предизвикани от вазодилатация и съдово
307 еластични болести като стенокардия и болест на Reynaud; ангиогенеза; сърдечно-съдови разстройства; разстройства на храненето като анорексия невроза и булимия невроза; хиперактивно разстройство с дефицит на внимание; синдром на хронична умора; сексуални дисфункции в това число преждевременна еякулация и мъжка еректилна дисфункция; предменструално дисфорично разстройство; фибромиалгия; и ревматични болести като фиброзит при бозайник, включително човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние или разстройство, и фармацевтично приемлив носител.
70. Съединение с формула (П) където Q е C=NH, С=СН2, C=S, С=О, SO или SO2;
Y и Z са поотделно N или СН, при условие, че не са едновременно N;
W е едновъглеродна свързваща група (т.е. метилен) или наситена или ненаситена свързваща група с два или три въглеродни атома, където всяка от горните W групи може евентуално да бъде заместена с един заместител R или с два заместителя R и R , или W е едновъглеродна свързваща група, която заедно с 2-, 3-, 4- или 5въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6-членен спиропръстен;
308 или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, която заедно с отделна 1-, 2- или 3-въглеродна верига образува кондензиран съответно 3-, 4- или 5-членен пръстен; или W е свързваща група с наситена двувъглеродна верига, където единият от двата въглерода във веригата заедно с отделна 2-, 3-, 4- или 5въглеродна верига образува съответно 3-, 4-, 5- или 6-членен спиропръстен;
6- Метокси-1,3-диметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклобутил-5-[(2-фенил-пиперидин-3ил амино) -метил ] -1,3-дихидро-индо л-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(2-(-4-флуорофенил)пиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопентил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6- Метокси-1-метил-3,3-циклохексан-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он;
(6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2-тиобензо[с [ 1,2]тиазин-7-илметил )-(2-фенил-пиперидин-3-ил )-амин;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3и л амино) -метил ] -3,4-дихидро- 1Н-хинол ин-2-он;
301
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно-(Ь)-лактат.
63. Съединение, избрано от изомери и смеси на изомери на следните съединения, където споменатите изомери или смеси на изомери имат стереохимията, означена на структурна формула I:
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он моно-(Ь)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6- Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Е)-лактат;
(1R, laS)-6-MeTOKcn-3-MeTnn-5-[(2R,3R,6R)-(6-MeTwi-2^eHwiпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
300 (1Я,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2Н,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно-(Ь)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-Ш-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он моно (О)-лактат;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(1Н,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален -2-он моно (О)-лактат;
(1К,1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(2К,ЗК,6К)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он моно (О)-лактат;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он монохидрохлорид;
297
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он монохидрохлорид;
(18,1аК)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(lR,laS)-6-MeTOKCH-3-MeTwi-5-[(2R,3R,6R)-(6-MeTHii-2^eHmiпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(1КДа8)-6-Метокси-3-метил-5-[(28,38,68)-(6-метил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
(lS/laR)-6-MeTOKCH-3-MeTWT-5-[(2R,3R,6R)-(6-MeTHn-2^eHmiпиперидин-3-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он монохидрохлорид;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклохексил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
(18,1аИ)-6-Метокси-3-метил-5-[(18,28,5И)-(1-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
(1R, 1а8)-6-Метокси-3-метил-5-[( lR,2R,5S)-( 1-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-азациклопропа[а]нафтален-2-он;
6- Метокси-1-метил-3,3-циклопентил-5-[(2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-спироциклопропил-5-[(2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
(6-Метокси-1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-26бензо[с][1,2]тиазин-7-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-5-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален2-он;
6- Метокси-3-метил-5-[(5-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6- Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6- Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-1-метил-7-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-6-пропил-пиперидин-3ил амино) -метил ] -3,4-дихидро- 1Н- [ 1,5]нафтхиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6- Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6-Метокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-он;
292
6-Метокси- 1-метил-7-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5] дец-3-ил)-
6-Метокси-3-метил-5-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
(6-Метокси- 1-метил-2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-2-тиобензо[с [1,2]тиазин-7-ил-метил)-(2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
6-Метокси-3-метил-5-[(1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2иламино)-метил]-1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-
6-Метокси- 1-метил-7-фенил- 1,7-диаза-спиро[4.5] дец-3-ил)-3,4дихидро-1 Н-хино лин-2-он;
6- Метокси-1-метил-(6-фенил-1,7-диаза-спиро[4.5]дец-3-ил)-3,4дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-3,3-циклопропил-5-[(2-фенил-пиперидин-3и л амино) -метил ] -1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-3-метил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]1,1а,3,7Ь-тетрахидро-3-аза-циклопропа[а]нафтален-2-он;
6-Метокси-2-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6-Метокси-1,4-диметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6-Метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-Ш-хинолин-2-он;
8- флуоро-6-метокси-1,4,4-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3иламино) -метил ] -3,4-дихидро- 1Н-хинол ин-2-он;
291
6-Метокси-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-3,4дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси- 1-метил-7- {[ 1-(5-оксо-2,5-дихидро- 1Н[1,2,4]триазол-3-илметил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-
6-Метокси- 1,3-диметил-7-[( 1-метил-2-фенил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси- 1-метил-7- {[ 1-(5-метил-ЗН-имидазол-4-илметил )-2фенил-пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-1-пропил-пиперидин-3иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6-Метокси-1,3-диметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
290
6-Метокси-1,3-диметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метилфЗ, 4- дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1,3,3-триметил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-[(6-метил-2-фенил-пиперидин-3ил амино) -метил ] -3,4-дихидро- 1Н-хинол ин-2-он;
6- Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Етокси-1ДЗ-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3.-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Изопропокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3ил амино) -метил ] -1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Етокси-1,3,3-триметил-5-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1Д З-триметил-5-[(2-фенил-октахидроциклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-1,3-дихидро-индол-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-(6-фенил-1-окса-7-аза-спиро[4.5]дец-3ил)-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6- Метокси-1-метил-7-[(2-фенил-октахидро-циклопента[Ь]пирол-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Хидрокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Етокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-
6-Метокси-7-{[1-(2-метокси-етил)-2-фенил-пиперидин-3иламино]-метил}-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-хроман-4-он;
ΊΧΊ (5-Метил-бензо[Ь]тиофен-3-илметил)-(2-фенил-пиперидин-3ил)-амин;
6- Метокси-1-метил-7-[(1-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил-2-фенилпиперидин-3-иламино)-метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Циклопропокси-1-метил-7-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-4-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1 -метил-7 - {[2-фенил-1 -(пиридин-3-ил-ацетил) пиперидин-3-ил амино]-метил } -3,4-дихидро-1 Н-хинолин-2-он;
6-Метокси-1-метил-7-{[2-фенил-1-(пиридин-2-ил-ацетил)пиперидин-3-иламино]-метил}-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
6. Съединение съгласно претенция 1, където В е етилен, А е СН и G е NHCH2.
6 7
R и R са избрани независимо от -8О(СгС6)алкил, -SO2(СгС6)алкил, -SO-арил, -SO2-apmi, CF3, хало, фенил, фенил-(С1-С2)алкил, хидрокси, арилокси, хетероарилокси, пиридил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, (С1-С6)алкокси, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, (СгС6)алкил, евентуално заместен с един до седем флуорни атома, за предпочитане с нула до три флуорни атома, и (СрС6)алкил, заместен с един или повече заместители, за предпочитане с нула до два заместителя, избрани независимо от хидрокси, оксо, (CpCg)алкокси, фенил-(СгС3)алкокси, фенил, циано, хлоро, бромо, йодо, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 и CO2R9;
всеки R9 и всеки R10 е избран независимо от водород, (Сг С6)алкил, хидрокси(СгС6)алкил, фенил и CF3;
или R9 и R10, когато R3 е NR9R10 или CONR9R10, могат да образуват заедно с азота, към който са прикачени, евентуално заместен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един азотен атом;
7- [(1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,2']бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он; и
7-[(1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,4']бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-((1,2,3,4,5,6-Хексахидро-[2,3’]бипиридинил-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(6-Изобутил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(6-бутил-2-фенил-пиперидин-З-ил амино)-мети л ]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7-[(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7-[((28,38,68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-[1,5]нафтхиридин-2-он;
7-[(6,6-Диметил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [((28,38,68)-6-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7- [(6-Етил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6-метокси-
7- [(1-Изопропил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)-метил]-6метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- {[1-(1Н-Имидазол-4-илметил)-2-фенил-пиперидин-3иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- Изопропокси-1-метил-6-[(2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7- {[2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метил}-6метокси-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
289
7-{[ 1-(2,3-Дихидрокси-пропил)-2-фенил-пиперидин-3иламино]-метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-{[1-(2-Диметиламино-етил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил } -6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро- Ш-хинолин-2-он;
7-{[2-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламино]-метил}-6метокси-1- метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-аза-спиро[4.5]декан;
7- {[1-(Имидазол-1-ил-ацетил)-2-фенил-пиперидин-3-иламино]метил}-6-метокси-1-метил-3,4-дихидро-1Н-хинолин-2-он;
7-[(1-Диметиламиноацетил-2-фенил-пиперидин-3-иламино)метил]-6-метокси- 1-метил-3,4-дихидро- 1Н-хинолин-2-он;
7 17
50. Съединение съгласно претенция, 3 където R и R са избрани независимо от водород, метил, етил и пропил.
51. Съединение съгласно претенция 3, където и R2 и R12 са различни от водород.
52. Съединение съгласно претенция 3, където Y е СН.
53. Съединение съгласно претенция 3, където Y е СН и Z е СН.
54. Съединение съгласно претенция 2 където Y е СН и Z е азот.
285
55. Съединение съгласно претенция 3, където Q е С=О и W е метилен, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо избрани от (СгС6)алкил и CF3.
56. Съединение съгласно претенция 3, където Q е С=Ои W е етилен, евентуално заместен с един или два заместителя, независимо избрани от (СгС6)алкил и CF3.
57. Съединение съгласно претенция 3, където Q е SO.
58. Съединение, избрано от изомери и смеси на изомери на следните съединения, където споменатите изомери или смеси на изомери имат стереохимията, означена на структурна формула I:
7. Съединение съгласно претенция 1, където В е етилен, А е СН и G е SCH2.
8. Съединение съгласно претенция 1, където R е водород.
a q
9. Съединение съгласно претенция 1, където R е CO2R .
10. Съединение съгласно претенция 1, където В липсва, G е NH и А е СН2.
11. Съединение съгласно претенция 1, където W е етилен.
282
12. Съединение съгласно претенция 1, където R4 е фенил.
8-Бензил-1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2-иламин; и (1S,2S,5R) или (1R,2R,5S) 1-фенил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-2иламин.
и техните фармацевтично приемливи соли.
BG107135A 2000-04-10 2002-09-23 Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения BG107135A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19592200P 2000-04-10 2000-04-10
US21292200P 2000-06-20 2000-06-20
PCT/IB2001/000629 WO2001077100A2 (en) 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107135A true BG107135A (bg) 2003-06-30

Family

ID=26891472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107135A BG107135A (bg) 2000-04-10 2002-09-23 Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1272484B1 (bg)
JP (1) JP4001486B2 (bg)
KR (1) KR20020087134A (bg)
CN (1) CN1432011A (bg)
AP (1) AP2002002647A0 (bg)
AR (2) AR033976A1 (bg)
AT (1) ATE299875T1 (bg)
AU (1) AU2001246761A1 (bg)
BG (1) BG107135A (bg)
BR (1) BR0109936A (bg)
CA (1) CA2405089A1 (bg)
CZ (1) CZ20023213A3 (bg)
DE (1) DE60112064T2 (bg)
EA (1) EA005409B1 (bg)
EE (1) EE200200588A (bg)
ES (1) ES2244599T3 (bg)
HR (1) HRP20020808A2 (bg)
HU (1) HUP0300413A2 (bg)
IL (1) IL152209A0 (bg)
IS (1) IS6561A (bg)
MA (1) MA26891A1 (bg)
MX (1) MXPA02010029A (bg)
NO (1) NO20024874L (bg)
NZ (1) NZ521346A (bg)
OA (1) OA12245A (bg)
PA (1) PA8515101A1 (bg)
PE (1) PE20011311A1 (bg)
PL (1) PL358623A1 (bg)
SK (1) SK13942002A3 (bg)
UY (1) UY26662A1 (bg)
WO (1) WO2001077100A2 (bg)
YU (1) YU73902A (bg)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109871D0 (en) * 2001-04-20 2001-06-13 Glaxo Group Ltd Metering method for particulate material
WO2003053929A1 (fr) * 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US20040006135A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
CA2489810A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Wyeth Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders
KR20050013627A (ko) 2002-06-25 2005-02-04 와이어쓰 Ｐｒ 조절제로서의 사이클로티오카바메이트 유도체 및피부 질환을 치료하기 위한 이의 용도
JP2006503858A (ja) * 2002-10-04 2006-02-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｎｋ−１受容体拮抗薬としてのアザ二環式アミン誘導体
WO2004037247A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
EP1585720A1 (en) * 2002-11-12 2005-10-19 Pfizer Products Inc. Process for converting a cis-trans mixture of substituted benzylidene amines into the pure cis isomer
US7022605B2 (en) * 2002-11-12 2006-04-04 Micron Technology, Inc. Atomic layer deposition methods
AU2003902882A0 (en) * 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
UA92327C2 (ru) * 2004-08-20 2010-10-25 Таргасепт, Инк. Применение n-арилдиазаспироциклических соединений для лечения зависимостей
US20060281670A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Compositions and methods for modulating angiogenesis
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20070135380A1 (en) 2005-08-12 2007-06-14 Radiorx, Inc. O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US8471041B2 (en) 2010-02-09 2013-06-25 Alliant Techsystems Inc. Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
SG186989A1 (en) 2010-07-14 2013-02-28 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
US8664247B2 (en) 2011-08-26 2014-03-04 Radiorx, Inc. Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer
AU2012319071B2 (en) 2011-10-07 2017-08-03 Epicentrx, Inc. Organonitro thioether compounds and medical uses thereof
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2837381A4 (en) 2011-12-13 2015-12-09 Servicio Andaluz De Salud USE OF AGENTS MODIFYING THE PERITUMORAL ENVIRONMENT FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
RU2506077C1 (ru) * 2013-01-25 2014-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
WO2016105448A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Darryl Rideout Imidazoline receptor type 1 ligands for use as therapeutics
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
ES2880482T3 (es) 2016-01-11 2021-11-24 Epicentrx Inc Composiciones y métodos para la administración intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-il)etanona
RU2643091C2 (ru) * 2016-04-08 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний
US11008287B2 (en) 2016-10-14 2021-05-18 Epicentrx, Inc. Sulfoxyalkyl organonitro and related compounds and pharmaceutical compounds for use in medicine
US11744859B2 (en) 2017-07-07 2023-09-05 Epicentrx, Inc. Compositions and methods for parenteral administration of therapeutic agents
US11510901B2 (en) 2018-01-08 2022-11-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing RRx-001 combination therapy for radioprotection
US20230257348A1 (en) * 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539584A (en) * 1967-11-14 1970-11-10 Colgate Palmolive Co 5-substituted-2,1-benzisothiazolines
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
DK0550635T3 (da) * 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser
TW202432B (bg) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
WO1997003066A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
TWI220143B (en) * 1998-05-13 2004-08-11 Solvay Pharm Gmbh Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products
WO2000073312A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE9901901D0 (sv) * 1999-05-26 1999-05-26 Astra Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1432011A (zh) 2003-07-23
BR0109936A (pt) 2003-05-06
IL152209A0 (en) 2003-05-29
JP4001486B2 (ja) 2007-10-31
DE60112064D1 (de) 2005-08-25
ATE299875T1 (de) 2005-08-15
MA26891A1 (fr) 2004-12-20
WO2001077100A2 (en) 2001-10-18
ES2244599T3 (es) 2005-12-16
PA8515101A1 (es) 2002-08-26
AR040346A2 (es) 2005-03-30
KR20020087134A (ko) 2002-11-21
IS6561A (is) 2002-09-20
CZ20023213A3 (cs) 2003-12-17
EE200200588A (et) 2004-04-15
WO2001077100A3 (en) 2002-03-07
EP1272484B1 (en) 2005-07-20
HRP20020808A2 (en) 2004-12-31
EP1272484A2 (en) 2003-01-08
PL358623A1 (en) 2004-08-09
PE20011311A1 (es) 2001-12-25
HUP0300413A2 (hu) 2003-06-28
EA200200963A1 (ru) 2003-02-27
YU73902A (sh) 2005-09-19
JP2004501072A (ja) 2004-01-15
MXPA02010029A (es) 2003-02-12
CA2405089A1 (en) 2001-10-18
AP2002002647A0 (en) 2002-12-31
UY26662A1 (es) 2001-11-30
NZ521346A (en) 2004-07-30
NO20024874L (no) 2002-11-18
AU2001246761A1 (en) 2001-10-23
NO20024874D0 (no) 2002-10-09
EA005409B1 (ru) 2005-02-24
SK13942002A3 (sk) 2004-03-02
OA12245A (en) 2003-11-10
AR033976A1 (es) 2004-01-21
DE60112064T2 (de) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107135A (bg) Съединения, съдържащи бензоамидпиперидин и сроднисъединения
JP3042894B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
US20190142852A1 (en) Heterocyclic compounds for treating or preventing disorers caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine
JP2002501516A (ja) スピロアザシクロ誘導体および治療薬としての該誘導体の使用
US7119207B2 (en) Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
JP3369123B2 (ja) ジ−又はトリアザ−スピロ〔４，５〕デカン誘導体
JP6033085B2 (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
CN105793266B (zh) 螺-噁唑酮
US20100029740A1 (en) Azabicyclic compounds as serotonin, dopamine and norepinephrine re-uptake inhibitors
US20090281135A1 (en) 3-azabicyclo [4. 1. 0] heptane derivatives for the treatment of depression
JP5524183B2 (ja) Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド
JP6415982B2 (ja) 複素環化合物
WO2009027293A1 (en) Compounds
WO2009056520A1 (en) Azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
JP2002536436A (ja) スピロ環ケトン類およびそれのタキキニン拮抗薬としての使用
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
WO2010130672A1 (en) Azabicyclo [4.1.0] heptane derivatives and their use as monoamine reuptake inhibitors
JP2010536918A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤として用いるための置換アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン化合物