JP2002501516A - スピロアザシクロ誘導体および治療薬としての該誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）の置換スピロ−アザシクロ誘導体は、例えば疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐および帯状疱疹後神経痛の治療もしくは予防用のタキキニン受容体拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】スピロアザシクロ誘導体および治療薬としての該誘導体の使用 本発明は、タキキニン拮抗薬として有用なある種のアザシクロ化合物に関する 。詳細には、本発明の化合物はスピロ置換アザシクロ誘導体である。 国際（ＰＣＴ）特許出願明細書ＷＯ ９４／２０５００号（１９９４年９月１ ５日公開）には、サブスタンスＰ拮抗薬としてのスピロアザシクロ誘導体が開示 されている。詳細には、ＷＯ ９４／２０５００号は、１，８−ジアザスピロ［ ５．５］ウンデカン核を有するスピロ環ピペリジン誘導体に関するものである。 本発明者らは、タキキニン類、特にサブスタンスＰの強力な拮抗薬であるさら に別の種類の非ペプチドを見出した。 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩を提 供するものである。 式中、 環Ａは、１個、２個または３個の窒素原子を有する６損の芳香族複素環基を表 し； Ｘは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し； Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝を表し；ただ し、ＸおよびＹにおける合計炭素数は２または３であり； Ｒ¹は水素、水酸基、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル 、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルコキシ、フル オロＣ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_3-7シクロアル コキシ、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a 、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^aまたはＯＳＯ₂Ｒ^aを表し；Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立に 、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはフルオロＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを表し； あるいはＲ²がＲ¹に隣接している場合は、それらが一体となって、窒素、酸素 または硫黄から選択される１個または２個の原子を有する５損もしくは６員の飽 和環もしくは不飽和環を形成していても良く；該環はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃、＝ Ｏまたは＝Ｓから選択される基によって置換されていても良く； Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、フルオロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ、フルオロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、シアノ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴ 、ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ¹⁴またはシアノもしくはＣＯ₂Ｒ^aによって置換されたＣ_1-4ア ルキルを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは上記で定義した通りであり； あるいはＲ³は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、 ２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環 基を表し；該基は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、フェニル、−（ＣＨ₂）_r ＮＲ^aＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＲ^aＲ^bまたはＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｒ^aから選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良 く；Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立に、水素もしくはＣ_1-4アルキルであり、ｒは ゼロ、１もしくは２であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アル ケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルを 表し；Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立に、水素またはＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃またはＣ_1-4アルコキシで置換さ れたＣ_1-6アルコキシを表し； Ｒ⁶は、水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、 ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、水酸基、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b 、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a 、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキルＲ¹²、ＣＯＮ Ｒ¹³Ｃ_2-6アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮ Ｒ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、ならびにＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２ 個もしくは３個の置換基によって置換されていても良いフェニル）から選択され る基によって置換されていても良いＣ_1-6アルキルを表し； あるいはＲ⁶が式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を表し；Ｒ⁷およびＲ⁸が以 下に定義される通りであり； あるいはＲ⁶が、オキソによって置換されていても良く、＝Ｏもしくは＝Ｓで 置換されていても良い１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは ６員の複素環によって置換されており、式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換されてい ても良いＣ_1-6アルキルを表し； ＺはＣ_1-6アルキレンもしくはＣ_3-6シクロアルキルであ り； Ｒ⁷は水素もしくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシもしくは水酸基によって置換されたＣ_{2- 4} アルキルであり； Ｒ⁸は水素もしくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ、水酸基もしくはＮ、ＯおよびＳから選 択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の脂肪 族複素環によって置換されたＣ_2-4アルキルであり； あるいはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子とが、水酸基またはＣ_1-4 アルコキシもしくは水酸基によって置換されていても良いＣ_1-4アルコキシか ら選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、二重結合を 有しても良い４〜７個の環原子を有する脂肪族複素環を形成しており；該環は酸 素もしくは硫黄の環原子、Ｓ（Ｏ）基もしくはＳ（Ｏ）₂基またはＮＨもしくは ＮＲ^c部分の一部となる第２の窒素原子を有していても良く；Ｒ^cは水酸基もしく はＣ_1-4アルコキシによって置換されていても良いＣ_1-4アルキルであり； あるいはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が、環 原子が６〜１２個の非芳香族アザビシクロ環系を形成しており； あるいはＺ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が、酸素環原子を有し ても良い環原子４〜７個の脂肪族複素環を形成しており； Ｒ⁹およびＲ¹⁰がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂Ｏ Ｒ^d、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは上記で定義 した通りであり；Ｒ^dは水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはフェニルを表し； Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールを表し； Ｒ¹³はＨもしくはＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ¹⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルを表し； ｑは１または２であり； Ｙが−ＣＨ＝もしくは−ＣＨ₂ＣＨ＝の場合は、破線は二重結合を表す。 好ましくはＲ¹は、分子の残りの部分に対する環Ａの結合箇所に隣接する環Ａ の炭素原子に結合している。 好ましくはＲ³は、分子の残りの部分に対する環Ａの結合箇所から２原子目に ある環Ａの炭素原子に結合しており、置換基Ｒ¹ が存在する場合、Ｒ³は好ましくはＲ¹に隣接していない。 Ｒ²が存在する場合、それはいずれか結合可能な炭素原子に結合している。 環Ａによって表される好適な芳香族複素環基には、ピリジン、ピリダジン、ピ リミジン、ピラジンおよび１，３，５−トリアジンなどがある。 本発明の好ましい化合物は、環Ａが１個もしくは２個の窒素原子を有する６員 の芳香族複素環基、特にはピリジル基であるものである。 本発明の特に好ましい化合物は、環Ａが２，３，５−または２，３，６−トリ 置換ピリジン環であるものである。 好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ、フルオロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルコキシ、ハロゲンまたはＮ Ｒ^aＲ^bのものであり、詳細には、水素原子またはメチル基、トリフルオロメチル 基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、２ ，２，２−トリフルオロエトキシ基、シクロプロポキシ基もしくはシクロブトキ シ基のものであり、特には水素原子またはメトキシ基もしくはシクロプロポキシ 基のものである。 別の好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が水素原子のものである。 さらに別の好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がハロゲン、Ｃ_1-6アルキ ル、フルオロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルコキシ、シ アノまたは上記で定義の５員の芳香族複素環基のものである。 特に好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³がハロゲンまたはフルオロＣ_1-6 アルコキシ、特にはフッ素、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフル オロエトキシであるか、あるいは上記で定義の５員の芳香族複素環基のものであ る。 さらに好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴が水素原子またはフッ素原子 のものである。 別の好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁵が水素原子のものである。 Ｒ⁹およびＲ¹⁰がいずれも水素原子である種類の式（Ｉ）の化合物も好ましい 。 さらに別の好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶が水素原子のものである 。 Ｒ⁶が、前記で定義のような２個もしくは３個の窒素原子を有 する５員の複素環によって置換されたＣ_1-6アルキル基、詳細にはＣＨ₂、ＣＨ（ ＣＨ₃）およびＣＨ₂ＣＨ₂、特にはＣＨ₂である種類の式（Ｉ）の化合物も好まし い。 詳細には、前記５員環は、下記のものから選択される複素環である。 特に好ましい複素環は、下記のものから選択される。 本発明のある種の特に適切な化合物には、Ｒ³がピロール、フラン、チエン（t hiene）、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾ ール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリ アゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジンおよびテトラゾール から選択される基であり、各ヘテロアリール基が前記で定義したように置換され ていても良い化合物がある。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ³がフラン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾ ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、 １，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジ アゾール、１，３，４−オキサジアゾールおよびテトラゾールから選択される基 であり、各ヘテロアリール基が前記で定義したように置換されていても良い化合 物である。 本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ³がフラン、ピリジン、ピリミジン、１， ２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよびテトラゾールから選択 される基であり、各ヘテロアリール基が前記で定義したように置換されていても 良い化合物 である。 特に好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³が下記の基であり； Ｒ¹¹が水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＨ₂）_rＣＯ ＮＲ^aＲ^b、（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^bまたは（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^bであり、Ｒ^aおよ びＲ^bが水素またはＣ_1-4アルキルであり、ｒがゼロ、１もしくは２であるもので ある。 別の特に好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³が下記の基であり； Ｒ¹¹が上記で定義した通りものである。 別の特に好ましい種類の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ³が下記の基であり； Ｒ¹¹が上記で定義した通りものである。 Ｒ¹¹は好ましくは、水素、Ｃ_1-4アルキル、特にはメチル、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_r ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＳＯＲ^aまたはＳＯ₂Ｒ^aであり、Ｒ^a、Ｒ^bおよびｒは上記で定義 した通りである。 最も具体的には、Ｒ¹¹はＣＦ₃である。 好ましくはＸは−ＣＨ₂−である。 好ましくはＹは−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝であり、特には−ＣＨ₂−である。 好ましくはｑは２である。 ある好ましい群の本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）の化合物および該化合物 の医薬的に許容される塩である。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。 別の好ましい群の本発明の化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物および該化合物 の医薬的に許容される塩である。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。 さらに別の好ましい群の本発明の化合物は、下記式（Ｉｃ）の化合物および該 化合物の医薬的に許容される塩である。 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）に関して定義 した通りである。 式（Ｉ）の化合物に関して、Ｚ（存在する場合）は直鎖、分岐または環状の基 であることができる。好ましくはＺは、炭素数１〜４であり、最も好ましくは炭 素数１または２である。特に好ましいＺ基はＣＨ₂である。 式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ⁷は適切には、Ｃ_1-4アルキル基または水酸基も しくはＣ_1-2アルコキシ基によって置換されているＣ_2-4アルキル基であり；Ｒ⁸ は適切には、Ｃ_1-4アルキル基または水酸基もしくはＣ_1-2アルコキシ基によって 置換されているＣ_2-4アルキル基であり；あるいはＲ⁷とＲ⁸とが連結されて、そ れらが結合している窒素原子とともに、窒素原子上でＣ_1-4アルキル基または水 酸基もしくはＣ_1-2アルコキシ基によって置換されているＣ_2-4アルキル基による 置換があるアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、チ オモルホリノ基、ピペラジノ基またはピペラジノ基を形成していても良い。 ＮＲ⁷Ｒ⁸基が環原子数４〜７の脂肪族複素環を表し、該環が二重結合を有する 場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。 ＮＲ⁷Ｒ⁸基が非芳香族アザビシクロ環系を表す場合、そのよ うな系は、環原子数が６〜１２、好ましくは７〜１０である。好適な環には、５ −アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ チル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２． ２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３ ．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．２］デシル、７−アザビシクロ ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシルおよび８− アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特には５−アザビシクロ［２．２．１］ ヘプチルおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルなどがある。 Ｒ⁸がＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する ５員もしくは６員の脂肪族複素環によって置換されたＣ_2-4アルキル基を表す場 合、好適な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオ モルホリノなどがある。特に好ましいものは、含窒素脂肪族複素環であり、特に はピロリジノ環およびモルホリノ環である。 ＺＮＲ⁷Ｒ⁸基では、Ｚは好ましくはＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、特にはＣ Ｈ₂である。 ＮＲ⁷Ｒ⁸基は好ましくは、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノおよびモルホリノを表す。 特には、ＮＲ⁷Ｒ⁸は好ましくはジメチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジ ノ、特にジメチルアミノである。 本明細書で使用する場合、ＮＲ^aＲ^b基は好ましくは、アミノ基、メチルアミノ 基またはジメチルアミノ基を表し、特にはジメチルアミノを表す。 本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アルキル」または「ア ルコキシ」という用語は、その基が直鎖もしくは分岐であることを意味する。好 適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。好適なアルコキシ基の例とし ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、 ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。 本明細書で称するシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。好適なシクロア ルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであることができる。 本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「 アルキニル」という用語は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好 適なアルケニル基の例としては、ビニルおよびアリルなどがある。好適なアルキ ニル基はプロパルギルである。 本明細書で使用する場合、「フルオロＣ_1-6アルキル」および「フルオロＣ_1-6 アルコキシ」という用語は、１以上（特には１〜３個）の水素原子がフッ素原子 に置き換わったＣ_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシ基を意味する。同様に、 「フルオロＣ_1-4アルキル」という用語は、１以上（特には１〜３個）の水素原 子がフッ素原子に置き換わったＣ_1-4アルキル基を意味する。特に好ましいもの は、フルオロＣ_1-3アルキル基およびフルオロＣ_1-3アルコキシ基であり、例えば ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、 ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂またはＯＣＨ₂ＣＦ₃であり、最も好ましくはＣＦ₃、ＯＣＦ₃およ びＯＣＨ₂ＣＦ₃である。 本明細書で言及するシクロアルキル基は例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。好適なシクロア ルキルアルキル基には、例 えばシクロプロピルメチルがあり得る。 同様に、本明細書で言及するシクロアルコキシ基は例えば、シクロプロポキシ またはシクロブトキシを表すことができる。好適なシクロアルキルアルコキシ基 には例えば、シクロプロピルメトキシがあり得る。 本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「 アルキニル」という用語は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好 適なアルケニル基の例としては、ビニルおよびアリルなどがある。好適なアルキ ニル基はプロパルギルである。 本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」とい う用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員ま たは６員の複素芳香環を意味する。そのような基の特定の例としては、ピロリル 、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、 ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニ ルおよびテトラゾリルなどがある。 本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素お よびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素および塩素であり、別段 の断りがない限り、フッ素が好ましい。 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物としては、 （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンス ルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザス ピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメ タンスルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ− アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１， ２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル −１，２，３，４−テトラゾール−１−イル） −ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４． ５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ− アザスピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ− ７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−ジメチルアミノピリジン− ２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３ −イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３− エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク −３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）− ５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（ ２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６− フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）− ５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル） −６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−ト リフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニ ル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−トリフル オロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピ ロ［４．５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフル オロエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； ならびにこれらの医薬的に許容される塩などがある。 本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される塩、 特に酸付加塩の形で製造することができる。 医薬品で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の医薬的に許容され る塩である。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物の製造または該化合 物の無毒性で医薬的に許容される塩の製造に有用である場合がある。本発明の化 合物の好適な医薬的に許容される塩には酸付加塩があり、それは例えば、本発明 による化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸 、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの医薬的に 許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる。アミン基の塩は 、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分な どの好適な有機基を有する４級アンモニウム塩を含むこともできる。さらに、本 発明の化合物が酸性部分を有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩 には、例えば ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、ならびに例えばカルシ ウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩のような金属塩などが あり得る。 それらの塩は、遊離塩基の形の生成物と１当量以上の適切な酸とを、該塩が不 溶性である溶媒もしくは媒体あるいは減圧もしくは凍結乾燥によって除去される 水などの溶媒中で反応させる、あるいは存在する塩のアニオンを好適なイオン交 換樹脂で別のアニオンに交換する等の従来の手段によって形成することができる 。 本発明の範囲には、上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含まれる。概し てそのようなプロドラッグは、in vivoで必要な式（Ｉ）の化合物に容易に変換 可能な式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選 択および製造についての従来の方法は、例えばバンガードの編著（“Design of Prodrugs”，ed．H.Bundgaard，Elsevier，1985）などに記載されている。 プロドラッグは、生理活性物質（「親薬剤」または「親分子」）の薬理的に不 活性な誘導体であって、体内で変換されて活性薬剤を放出し、親薬剤分子より搬 送性が改善されている誘導体である ことができる。in vivoでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステ ルもしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解または感受性官能基の 還元もしくは酸化などの何らかの代謝プロセスの結果として生じるものとするこ とができる。 本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩の溶媒和物も含まれ、そ れには例えば、水和物がある。 本発明による化合物は、３以上の不斉中心を有することから、エナンチオマー およびジアステレオマーの両方として存在することができる。そのような異性体 およびそれの混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、実施例１の化合物 が持っている５位および６位の好ましい立体化学を有する（すなわち、５−（Ｒ ）および６−（Ｓ））。そこで例えば、式（Ｉｄ）に示したようなものがある。 特に好ましい場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ） の化合物は、式（Ｉｅ）で示したような３位、５位および６位の立体化学を有す る（すなわち、３−（Ｒ）、５−（Ｒ）、６−（Ｓ））。 本明細書で列挙している各種置換基の好ましい定義は、単独またはそれらの組 み合わせで存在することができ、本発明の化合物の一般式ならびに式（Ｉａ）、 （Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）によって表される好ましい種類の 化合物に適用されることは明らかであろう。 本発明はさらに、医薬的に好適な担体もしくは賦形剤とともに１以上の式（Ｉ ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。 好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口もしくは経直腸投与用また は吸入もしくは通気による投与用に、錠剤、 丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、液剤もしくは懸濁液または坐剤などの単位製剤と する。 錠剤などの固体組成物を製造するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラ クトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの医薬用担体ならびに水などの 他の医薬用希釈剤と混合して、本発明の化合物または該化合物の無毒性で医薬的 に許容される塩の均質混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。それらの前製 剤組成物が均質であると言う場合、それは、有効成分が組成物全体に均一に分散 していることで、組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等である 単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次に、その固体前製剤組成物を 、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分け する。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬については、コーティングその他の配合 を行って、長期作用の利点をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠 剤または丸薬に、内側投与成分と外側投与成分を含ませて、後者が前者を覆う被 覆物の形態とすることができる。それら２つの成分は、胃での分解に対して耐性 を持たせる腸溶層に よって分離して、内側成分が分解されずに通過して十二指腸に到達できるように するか、あるいは遅れて放出されるようにすることができる。そのような腸溶層 またはコーディング用には各種材料を用いることができ、そのような材料には多 くのポリマー酸ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースな どの材料とポリマー酸との混合物などがある。 経口投与または注射用の、本発明の新規組成物を組み込むことができる液体製 剤には、水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液 、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油などの食用油との芳香を付け た乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の医薬用媒体などがある。水性懸濁 液用の好適な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカントガム、アカシアガム、ア ルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムな どがある。 注射による投与に好ましい組成物には、界面活性剤（または湿展剤もしくは表 面活性剤）とともに、あるいは乳濁液の形で（油中水型乳濁液もしくは水中油型 乳濁液）、有効成分として 式（Ｉ）の化合物を含有するものなどがある。 好適な界面活性剤には特に、ポリオキシエチレンソルビタン類（例：Tween^TM2 0、40、60、80または85）および他のソルビタン類（例：Span^TM20、40、60、80 または85）などのノニオン系薬剤などがある。界面活性剤を含む組成物は簡便に は、界面活性剤を０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％含有する。必要 に応じて、マニトールその他の医薬的に許容される媒体などの他の成分を加える ことができることは明らかであろう。 市販の脂肪乳濁液（例：Intralipid^TM、Liposyn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundi n^TMおよびLipiphysan^TM）を用いて、好適な乳濁液を調製することができる。予 め調製しておいた乳濁液組成物に有効成分を溶かすか、あるいは別法として、そ れを油（例：大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油もしくは扁 桃油）に溶かし、リン脂質（例：卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レクチン ）および水と混合して乳濁液を形成することができる。例えばグリセリンまたは グルコースなどの他の成分を加えて、乳濁液の張度を調節できることは明らかで あろう。好適な乳濁液は、２０％以下の油、例えば５〜２０％の油を含むのが普 通である。脂肪乳濁液は好ましくは、０．１〜１．０ μｍ、特には０．１〜０．５μｍの脂肪滴を含み、５．５〜８．０の範囲のpHを 有する。 特に好ましい乳濁液組成物は、式（Ｉ）の化合物をイントラリピッド（Intral ipid）（登録商標）またはそれの成分（大豆油、卵リン脂質、グリセリンおよび 水）と混合することで得られるものである。 吸入もしくは通気用の組成物には、医薬的に許容される水系もしくは有機系の 溶媒またはそれらの混合物中での溶液および懸濁液、ならびに粉剤などがある。 液体または固体組成物は、上記のような好適な医薬的に許容される賦形剤を含む ことができる。好ましくは該組成物は、経口もしくは経鼻気道経路で投与して、 局所効果もしくは全身効果を得るようにする。好ましく滅菌された医薬的に許容 される溶媒に入った組成物を、不活性気体を用いて噴霧することができる。噴霧 液を噴霧装置から直接吸い込むことができるか、あるいは噴霧装置をマスク、テ ントまたは間歇陽圧吸入器に取り付けることができる。液剤、懸濁液または粉剤 組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切な形で製剤を投与する装置か ら投与することができる。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される 担体もしくは賦形剤と組み合わせる段階を有してなる、式（Ｉ）の化合物を含有 する医薬組成物の製造方法を提供するものである。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン活性、特にサブスタンスＰの活性が過剰であ ることを特徴とする多様な臨床状態の治療において有効である。 そこで例えば、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、各種の中 枢神経系障害において示唆される。そのような障害には、単発エピソード性また は再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害のような抑鬱またはより詳細には 抑鬱障害あるいは双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病のような双極性障 害などの気分の障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わない恐慌性障害、恐慌 性障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症 、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害 、ならびに汎発性不安障害などの不安障害；例えば分裂病様障害、分裂情動性障 害、妄想障害、短期精神病障害、共有（shared）精神病障害および妄想もしくは 幻覚を伴う精神病障害などの精神分裂症および他の精神病障害；アルツハイマー 病、老人性痴 呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パ ーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病また は多発的病因による他の痴呆などの、譫妄障害、痴呆障害および健忘性障害なら びに他の認識障害もしくは神経抑制障害；パーキンソン病ならびに例えば神経抑 制薬誘発性パーキンソニズム、神経抑制薬性悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性 失調症、神経抑制薬誘発性急性静座不能、神経抑制薬誘発性遅発性運動異常およ び薬剤誘発性体位性振戦のような薬剤誘発性運動障害などの他の錐体外路性運動 障害；アルコール、アンフェタミン類（もしくはアンフェタミン様物質）、カフ ェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬およびエアロゾル推進薬、ニコ チン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解薬の 使用によって生じる物質関連の障害であって、薬物の依存および乱用、中毒、禁 断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不 安障害、性的機能障害および睡眠障害などの障害；癲癇；ダウン症候群；例えば 糖尿病性および化学療法誘発性神経障害のような末梢神経障害などのＭＳおよび ＡＬＳおよび他の神経病理障害、ならびに帯状疱疹後神経痛、三叉神 経痛、分節性神経痛もしくは肋間神経痛ならびに他の神経痛のような脱髄性疾患 ；ならびに脳梗塞、クモ膜下出血または脳浮腫などの急性もしくは慢性脳血管損 傷による脳血管障害などがある。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、侵害受容および疼痛にも関与す るものである。従って本発明の化合物は、疼痛が強い疾患および状態の予防また は治療において有用であり、そのような疾患および状態には、急性外傷、骨関節 炎、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、歯痛、筋 筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷； 心臓痛、筋肉痛、眼球痛、口顔痛（例：歯痛）、腹痛、婦人科系疼痛（例：月経 困難症）および陣痛などの深部痛および内臓痛；例えば神経絞扼および腕神経叢 捻除、切断術、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷 およびクモ膜炎などの末梢神経障害関連の疼痛のような、神経および神経根の損 傷に関連する疼痛；多くの場合癌性疼痛と称される癌に関連する疼痛；脊髄また は脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎 ；痛風；ならびに瘢痕痛などがある。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸器系疾患、特に、慢性 気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸 窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患；炎症性腸 疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、心因性掻痒症および日焼け などの炎症性疾患；湿疹および鼻炎などのアレルギー；毒ツタ症などの過敏障害 ；結膜炎、春季結膜炎などの眼球疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関 連する眼球状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚 炎などの皮膚疾患の治療にも有用であると考えられる。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節芽細胞腫 および小細胞肺癌などの小細胞癌のような腫瘍の治療にも有用であると考えられ る。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃 癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、 過敏性腸症候群ならびに急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐（化学療法、放射線 、毒物、ウィルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例：乗物酔い、眩暈、立 ち眩みおよびメニエール病）、手術、片頭痛、脳圧変 動、胃食道逆流病、冑酸過多、食物もしくは飲料における耽溺、胃酸過多症、胸 焼けもしくは逆流、胸焼け（例：偶発性、夜間性もしくは食事誘発の胸焼け）、 ならびに消化不良によって誘発される嘔吐など）のような消化器（ＧＩ）障害の 治療にも有用であると考えられる。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連の身体障害； 肩／手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの有害免 疫反応および全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進もしくは抑制に関連する障害； サイトカイン化学療法によって生じる血漿血管外漏出、膀胱炎、膀胱利尿筋反射 亢進および失禁などの膀胱機能の障害；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維 症および膠原病；狭心症、血管性頭痛、片頭痛およびレイノルズ病などの血管拡 張性疾患および血管痙攣性疾患によって生じる血流の障害；ならびに上記の状態 のいすれかが原因であるかまたはそれに関連する疼痛もしくは侵害受容（特に、 片頭痛における疼痛の伝播）などの他の各種状態の治療にも有用であると考えら れる。 式（Ｉ）の化合物は、上記の状態の併発の治療、特に術後疼痛ならびに術後の 吐き気および嘔吐の併発の治療にも有用であ る。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術 、片頭痛および脳圧変動誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の 嘔吐などの嘔吐の治療に特に有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、癌の 化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、ならび に例えばロリプラムのような他の薬物誘発の嘔吐の治療に有用である。 そのような化学療法剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、エチレン イミン化合物類、硫酸アルキル類およびニトロソ尿素類、シスプラチンおよびダ カルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤；葉 酸、プリンもしくはピリミジン拮抗薬などの代謝拮抗剤；ビンカアルカロイドお よびポドフィロトキシンの誘導体などの分裂阻害剤；ならびに細胞毒性抗生物質 などがある。 化学療法剤の特定の例は、例えばスチュワートの著書（D.J.Stewart，Nausea and Vomitting;Recent Research and Clinical Advances，Eds．J.Kucharczyk e t al，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)，pp.177-203（特にp. 188）） に記載されている。一般に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバ ジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタ ード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、 ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシ ン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセ ート、５−フッ化ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン およびクロラムブシルなどがある（R.J.Gralla et al，Cancer Treatment Repor ts(1984)，68(1)，pp.163-172）。 式（Ｉ）の化合物は、癌治療などの放射線療法のような放射線照射誘発の嘔吐 または放射線宿酔の治療；術後の吐き気および嘔吐の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物を、嘔吐軽減のために同時、別個もしくは順次にて使用する 併用製剤として別の治療薬とともに投与できることは明らかであろう。そのよう な併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることができる。 本発明のさらに別の態様は、オンダンセトロン（ondansetron）、グラニセト ロン（granisetron）もしくはト ロピセトロン（tropisetron）またはメトクロプラミドもしくはドンペリドンの ようなドーパミン拮抗薬等の他の鎮吐薬などの５−ＨＴ₃拮抗薬、あるいはバク ロフェンなどのＧＡＢＡ_B受容体作働薬と化合物（Ｉ）との併用を含むものであ る。さらに、式（Ｉ）の化合物を単独もしくは１以上の他の鎮吐治療薬と組み合 わせて、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン アセトニド、フルニソリド、ブデソニドあるいは米国特許２７８９１１８号、２ ９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３ ９９６３５９号、３９２８３２６号および３７４９７１２号に記載のものなどの 他の薬剤等の抗炎症副腎皮質ホルモンとの併用で投与することができる。デキサ メタゾン（Decadron^TM）が特に好ましい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、上記の ようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂阻害剤または細胞毒性抗生物質などの化 学療法剤との併用で投与することができる。概して、そのような併用で使用され る公知の治療薬の現在市販されている製剤が好適である。 タッターソールらの報告（F.D.Tattersall et al.,Eur.J.pharmacol.，(1993)250 ，R5-R6）に記載のシスプラチン 誘発嘔吐のシロイタチモデルで調べたところ、本発明の化合物は、シスプラチン 誘発の悪心および嘔吐を弱めることが認められた。 式（Ｉ）の化合物はまた、疼痛もしくは侵害受容および／または炎症ならびに それらに関連する障害、例えば神経障害（糖尿病誘発および化学療法誘発の神経 障害など）、治療後および他の神経痛、喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチおよ び片頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛な どの頭痛等の治療にも特に有用である。 式（Ｉ）の化合物はまた、例えば単発性もしくは再発性の主要な抑鬱障害、お よび気分変調障害、神経症性鬱病、神経症性抑鬱などの抑鬱；食欲不振、体重減 少、不眠症および早朝覚醒、精神運動遅滞などの憂鬱性抑鬱；食欲増進、睡眠過 剰、精神運動性興奮もしくは興奮性、不安および恐怖症などの異型鬱病(または 反応性抑鬱)；季節性感情障害；あるいは双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および 循環病などの双極性障害もしくは鬱病性抑鬱の治療に特に有用である。 本発明はさらに、治療用の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。 さらに別の態様によれば、本発明は、タキキニン類、特にサブスタンスＰの過 剰に関連する生理障害の治療用の薬剤製造に使用される式（Ｉ）の化合物を提供 するものである。 本発明はさらに、タキキニン類、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理障 害の治療または予防の方法であって、それを必要とする患者に、タキキニンを減 少させるだけの量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投 与する段階を有してなる方法を提供するものでもある。 ある種の状態の治療には、本発明による化合物を別の薬理活性剤と併用するこ とが望ましい場合がある。例えば、喘息などの呼吸器疾患の治療の場合、式（Ｉ ）の化合物は、β₂−アドレナリン受容体作働薬またはＮＫ−２受容体で作用す るタキキニン拮抗薬などの気管支拡張剤との併用で使用することができる。式（ Ｉ）の化合物および気管支拡張剤は、患者に、同時、別個またはそれらの組み合 わせで投与することができる。 同様に、本発明の化合物は、欧州特許明細書０４８０７１７号および０６０４ １１４号ならびに米国特許４８５９６９２号および５２７０３２４号に開示され ているものから選択される化合物などのロイコトリエンＤ₄拮抗薬のようなロイ コトリエ ン拮抗薬と共に使用することができる。この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎 および咳などの呼吸器疾患の治療に特に有用である。 従って本発明は、喘息などの呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とす る患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物および有効量の気管支拡張剤を投与する段 階を有してなる方法を提供するものである。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張剤および医薬的に許容される 担体を含む組成物を提供するものでもある。 片頭痛の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、特にスマトリプタン(s umatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、ゾルマトリプタン（zolmatriptan ）またはリザトリプタン（rizatriptan）のようなエルゴタミン類もしくは５− ＨＴ₁作働薬などの他の抗片頭痛薬との併用で用いることができることは明らか であろう。 同様に、行動性痛覚過敏症の治療の場合、本発明の化合物は、ディゾシルピン （dizocilpine）などのＤ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と の併用で用いることができる。 下部尿路における炎症状態、特に膀胱炎の治療または予防の 場合、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症剤との併用で 使用することができる。 疼痛または侵害受容の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、アセトア ミノフェン（パラセタモール）、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤなどの他の鎮 痛薬、特にはモルヒネなどのオピオイド鎮痛薬との併用で使用できることは明ら かであろう。具体的な抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インド メタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクなど がある。本発明の化合物との併用に好適なオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コ デイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホ ン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン 、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル（sufentanyl）、メペリジ ン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシン；あるいは それらの医薬的に許容される塩などがある。それらのオピオイド鎮痛薬の好まし い塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイン、硫 酸コデイン、酒石酸水素ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、酒石酸水 素ヒドロコドン、塩酸ヒド ロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホン、塩酸アルフェンタ ニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸フェンタニル 、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、 ナプシル酸（napsylate）(２−ナフタレンスルホン酸（１：１）・１水和物)プ ロポキシフェンおよび塩酸ペンタゾシンなどがある。 従って、本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物と鎮痛薬を、１以上の 医薬的に許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する医薬組成物か提供され る。 本発明のさらに別の態様では、疼痛もしくは侵害受容の治療もしくは予防で同 時、別個もしくは順次にて使用するための併用製剤として、本発明の化合物と鎮 痛薬とを含む製品が提供される。 抑鬱または不安の治療の場合、本発明の化合物は、他の抗鬱薬または抗不安薬 との併用で用いることができることは明らかであろう。 好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロト ニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ ）、モノアミンオキシダー ゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み 阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−ア ドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗抑鬱薬などがある。 好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系薬および２ 級アミン三環系薬などがある。３級アミン三環系薬の好適な例としては、アミト リプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン 、ならびにそれらの医薬的に許容される塩などがある。２級アミン三環系薬の好 適な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリ ンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩などがある 。 好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサ ミン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）、ならびにこれらの医薬 的に許容される塩などがある。 好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジ ン、トラニルシプロミンおよびセレギリン（selegiline）、ならびにそれらの医 薬的に許容される塩など がある。 好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれ の医薬的に許容される塩などがある。 本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬 には、ベンラファキシン（venlafaxine）およびそれの医薬的に許容される塩な どがある。 好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許明細書ＷＯ ９４／１３６４３号、ＷＯ ９４／１３６４４号、ＷＯ ９４／１３６６１号、ＷＯ９４／１３６７６号およ びＷＯ ９４／１３６７７号に記載の化合物などがある。 好適な非定型抗抑鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネフアゾドン（nefazo done）、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの医薬的に許容される 塩などがある。 好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ_1A作働薬もし くは拮抗薬、特に５−ＨＴ_1A部分作働薬、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因 子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。 好適なベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ク ロナゼパム、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラ ゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの医薬的に許容される 塩などがある。 好適な５−ＨＴ_1A受容体作働薬もしくは拮抗薬には、特に、５−ＨＴ_1A受容体 部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン（flesinoxan）、ゲピロン（gepi rone）およびイプラピロン（ipsapirone）、ならびにそれらの医薬的に許容され る塩などがある。 従って、本発明のさらに別の態様では、本発明の化合物と抗鬱薬もしくは抗不 安薬を、１以上の医薬的に許容される担体もしくは賦形剤とともに含む医薬組成 物が提供される。 本発明のさらに別の態様では、抑鬱および／または不安の治療または予防用に 同時、別個または順次使用するための併用製剤として、本発明の化合物と抗鬱薬 もしくは抗不安薬を含有する製品が提供される。 肥満、神経性多食症および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療もしくは予防 の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬との併用で使用できることは明らかで あろう。 従って本発明は、摂食障害の治療もしくは予防のための医薬品製造への式（Ｉ ）の化合物および食欲抑制薬の使用を提供す るものである。 本発明はさらに、摂食障害の治療もしくは予防方法であって、そのような処置 を必要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量の食欲抑制薬を投与し て、それら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有してなる 方法も提供するものである。 本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬とを、１以上の 医薬的に許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する医薬組成物が提供され る。 摂食障害の治療または予防用に同時、別個または順次使用するための併用製剤 として、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬を存在させることができることは明らか であろう。そのような併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることがで きる。 従って、本発明のさらに別の態様では、摂食障害の治療または予防用に同時、 別個または順次使用するための併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬 とを含有する製品が提供される。 本発明のさらに別の実施態様では、肥満の治療もしくは予防のための医薬品の 製造への、式（Ｉ）の化合物および食欲抑制 薬の使用が提供される。 本発明はさらに、肥満の治療もしくは予防方法であって、そのような処置を必 要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量の食欲抑制薬を投与して、 それら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有してなる方法 も提供するものである。 本発明のさらに別の実施態様においては、神経性多食症の治療もしくは予防の ための医薬品の製造への、式（Ｉ）の化合物および食欲抑制薬の使用が提供され る。 本発明はさらに、神経性多食症の治療もしくは予防方法であって、そのような 処置を必要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量の食欲抑制薬を投 与して、それら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有して なる方法も提供するものである。 本発明のさらに別の実施態様においては、強迫性摂食障害の治療もしくは予防 のための医薬品の製造への、式（Ｉ）の化合物および食欲抑制薬の使用が提供さ れる。 本発明はさらに、強迫性摂食障害の治療もしくは予防方法であって、そのよう な処置を必要とする患者に、一定量の式（Ｉ） の化合物と一定量の食欲抑制薬を投与して、それら薬剤が共同で有効な症状軽減 をもたらすようにする段階を有してなる方法も提供するものである。 本発明のさらに別の実施態様においては、肥満哺乳動物、特にヒトにおける全 身脂肪量低減のための医薬品の製造への、式（Ｉ）の化合物および食欲抑制薬の 使用が提供される。 本発明はさらに、肥満哺乳動物、特にヒトにおける全身脂肪量低減方法であっ て、そのような処置を必要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量の 食欲抑制薬を投与して、それら薬剤が共同で有効な軽減をもたらすようにする段 階を有してなる方法も提供するものである。 本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制薬には、アミノレックス、アンフェ クロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロ ベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレ ックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（c yclexedrine）、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアン フェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタ ミン、 フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレックス（ fenisorex）、フェンプロポレックス（fenproporex）、フルドレックス（fludor ex）、フルミノレックス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レ バムフェタミン（levamfetamine)、レボファセトペラン、マジンドール、メフェ ノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノル プソイドエフェドリン、ペントレックス（pentorex）、フェンジメトラジン、フ ェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレック スおよびシブトラミン（sibutramine）、ならびにそれらの医薬的に許容される 塩などがあるが、これらに限定されるものではない。 特に好ましい食欲抑制薬には、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフ ェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロルテルミン、デク スフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エ チルアンフェタミン、フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメ チルアンフェタミン、レバムフェタミン、メフェノレックス、メタンフェプラモ ン、メタンフェタミン、ノルプソイ ドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フ ェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミ ンなどのアンフェタミンおよびそれの誘導体；ならびにそれらの医薬的に許容さ れる塩がある。 特に好適な種類の食欲抑制薬には、クロルフェンテルミン、クロフォレックス 、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレック スおよびシブトラミンなどのハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびにそれら の医薬的に許容される塩がある。 本発明の化合物との併用に特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には 、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン；ならびにそれらの医薬的に 許容される塩がある。 肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込 み阻害薬（ＳＳＲＩ）との併用で使用できることは明らかであろう。 従って本発明は、肥満の治療もしくは予防のための医薬品の製造での式（Ｉ） の化合物とＳＳＲＩの使用を提供するものである。 本発明はさらに、肥満の治療もしくは予防方法であって、そのような処置を必 要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量のＳＳＲＩを投与して、そ れら薬剤が共同で有効な症状軽減をもたらすようにする段階を有してなる方法も 提供するものである。 本発明のさらに別の実施態様においては、肥満の治療もしくは予防のための医 薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを、１以上の医薬的に許容さ れる担体もしくは賦形剤とともに含有する組成物が提供される。 式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを、肥満の治療もしくは予防のために同時、別 個もしくは順次にて使用する併用製剤として存在させることができることは明ら かであろう。そのような併用製剤は、例えば２個１組のパックの形とすることが できる。 従って、本発明のさらに別の態様では、肥満の治療もしくは予防で同時、別個 もしくは順次にて使用するための併用製剤として、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩ とを含む製品が提供される。 本発明のさらに別の実施態様においては、肥満哺乳動物、特にヒトにおける全 身脂肪量低減のための医薬品の製造への、式（Ｉ）の化合物およびＳＳＲＩの使 用が提供される。 本発明はさらに、肥満哺乳動物、特にヒトにおける全身脂肋量低減方法であっ て、そのような処置を必要とする患者に、一定量の式（Ｉ）の化合物と一定量の ＳＳＲＩを投与して、それら薬剤が共同で有効な軽減をもたらすようにする段階 を有してなる方法も提供するものである。 本発明のさらに別の態様においては、肥満哺乳動物、特にヒトにおける全身脂 肪量低減のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを、１以 上の医薬的に許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する組成物が提供され る。 本発明の化合物との併用に好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フ ルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline ）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩などがある。 本明細書で使用する場合、「肥満」という用語は、哺乳動物において、身長の 二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ²）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）が２５． ９以上である状態を指す。従来では、通常の体重のヒトでは、ＢＭＩは１９．９ 〜２５．９である。 本明細書で言う肥満は、遺伝的もしくは環境的のいずれかの 何らかの原因によって生じるものである。肥満の結果生じるまたは肥満の原因と なる可能性のある障害の例としては、過食および神経性多食症、多嚢胞性卵巣、 頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｇ Ｈ欠乏患者、正常異型（normal variant）低身長、ターナー症候群ならびに代謝 活性低下または総無脂肪量のパーセントとしての休止時エネルギー消耗を示す他 の病理状態（例：急性リンパ芽球性白血病の小児）などがある。 （肥満の）「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９末満まで低下させ、 その体重を６ヶ月以上維持することを指す。その治療によって好ましくは、哺乳 動物による食物またはカロリーの摂取の低減を生じるものである。 （肥満の）「予防」とは、肥満状態の発症の前に治療薬を投与する場合に、肥 満が生じるのを予防することを指す。さらに、すでに肥満の患者において投与を 開始する場合、そのような投与は、例えばアテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病 、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性 、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満の医学 的続発症を予防またはその進行を予防 するものと予想される。 そのように、１態様において本発明は、肥満哺乳動物における脂質生成、すな わちヒトおよび動物の肥満の主要な特徴の一つである脂肪細胞における脂質の過 剰蓄積の阻害および／または完全抑制、ならびに総体重の低減に関するものであ る。別の態様において本発明は、多嚢胞性卵巣の進行の防止または停止による患 者の不妊解消、ならびに糖尿病患者、例えば成人発症の糖尿病またはＩＩ型糖尿 病患者におけるインシュリン感受性の上昇および／またはインシュリンの必要性 もしくは使用の低減もしくは消失など、疾患の結果である状態を改善するもので ある。 「哺乳動物」とは、ウシ、ヒツジおよびブタなどの経済的に重要な動物、特に は食肉を生産する動物、ならびに家畜、スポーツ動物、動物園の動物およびヒト を含むものであり、後者が好ましい。 本明細書に記載の組み合わせを用いる場合は、式（Ｉ）の化合物および他の活 性薬剤のいずれも、妥当な期間内に患者に投与することは明らかであろう。それ らの化合物は、同じ医薬的に許容される担体に入れ、従って同時に投与すること ができる。 それらは、同時に服用する従来の経口製剤などの別々の医薬用担体に入っていて も良い。「組み合わせ」という用語は、それら化合物を別個の製剤として提供し 、順番に投与する場合を指すこともある。従って、１例として挙げると、１種類 の活性成分を錠剤として投与し、妥当な時間内に、第２の活性成分を、錠剤また は急速に溶解する経口製剤などの経口製剤として投与することができる。「急速 に溶解する経口製剤」とは、患者の舌の上に乗った時に、約１０秒以内に溶解す る経口投与製剤を意味する。 「妥当な時間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば 最初の活性成分を錠剤として投与した場合、その１時間以内に、第２の活性成分 を、同じ種類の製剤またはその薬剤を効果的に搬送する別の製剤で投与しなけれ ばならない。 本発明の化合物の優れた薬理的プロファイルは、低用量で療法に使用すること により、望ましくない副作用の危険性を低下させる機会を提供するものである。 過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、好適な用量レベルは、１ 日約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には約 ０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである 。 例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療においては、好適な用量レ ベルは、１日約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．００５〜１ ０ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物 は、１日１〜４回、好ましくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することが できる。 注射製剤を用いての嘔吐の治療においては、好適な用量レベルは、１日約０． ００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特には １日約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は、１日１〜４回、好ま しくは１日１回もしくは２回の投与法で投与することができる。 いずれの治療に使用する場合でも、必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択され る特定の化合物もしくは組成物だけでなく、投与経路、治療対象の状態の性質、 患者の年齢および状態によっても変動するものであり、最終的には担当医の裁量 で決めるものであることは明らかであろう。 一般法（Ａ）によれば、Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂ −もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である本発明による化合物は、破線が二重結合である 式（Ｉ）の化合物（以下、式（ＩＩ）の化合物と称する）の還元によって製造す ることができる。 式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびｑは式（Ｉ） に関して定義した通りであり、Ｙ’は−ＣＨ＝もしくは−ＣＨ₂ＣＨ＝である。 好適な還元条件には、好ましくはメタノールもしくはエタノールなどのアルコ ールまたは酢酸エチルなどのエステルまたは酢酸などの有機酸あるいはそれらの 混合物のような好適な溶媒中、パラジウムもしくは白金あるいはそれらの水酸化 物もしくは酸化物などの金属触媒を用いる接触水素化などがある。 別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶がＨである相当する式 （Ｉ）の化合物（以下、式（ＩＩＩ）の化合物と称する） （式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ、Ｙおよびｑならび に破線は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）を、下記式（ＩＶ）の化合物 ＬＧ−Ｒ^6a （ＩＶ） （式中、Ｒ^6aは、式（Ｉ）に関して定義した式Ｒ⁶基（Ｈ以外）またはそれの 前駆体であり；ＬＧは、アルキルもしくはアリールスルホニルオキシ基（例：メ シレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例：臭素、塩素もしくはヨ ウ素）などの脱離基である）と反応させることによって相互変換し、Ｒ^6aが前駆 体基である場合には、それをＲ⁶基に変換することで製造することができる（そ の方法において、反応性基を保護し、所望に応じて後に脱保護することができる ）。 この反応は、従来のやり方で、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下、 ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行 うことができる。 別の一般法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（Ｖ Ｉ）の化合物の間のカップリング反応によって製造することができる。 式中、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の一方がＢ（ＯＨ）₂もしくはＳｎ（アルキル）₃または それらの誘導体であり、他方は臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子または −ＯＳＯ₂ＣＦ₃などの脱離基である。Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の一方がＢ（ＯＨ）₂であ る場合、反応は簡便には、高温で、例えばジメトキシエタンのようなエーテルな どの好適な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）な どのパラジウム（０）触媒の存在下に行う。Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の一方がＳｎ（アル キル）₃である場合、反応は簡便には、高温で、例えばトルエンのような芳香族 炭化水素などの好適な溶媒中、塩化ビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に行う。 別の一般法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、酸触媒分子内環化反応ある いは脱水反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物 （式中、Ｙ”は−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である） から製造することができる。 この分子内環化反応で使用される好適な酸には、塩酸などの鉱酸がある。その 反応は簡便には、例えば選択溶媒の還流温度のような高温で、メタノールのよう なアルコールなどの好適な有機溶媒中で行う。 この反応での使用に好適な脱水剤には、例えばメタンスルホニルタロライドも しくはベンゼンスルホニルクロライドのピリジンもしくはトリエチルアミン溶液 などがある。該反応は簡便 には、必要に応じて塩化メチレンなどの好適な有機溶媒を用いて、０℃〜１００ ℃、好ましくは室温〜８０℃の温度で行う。 式（ＶＩＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物における３位の立体化学を制御す る土で特に好ましい。 さらに別の一般法（Ｅ）によれば、Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ＝ である式（Ｉ）の化合物（すなわち、上記の式（ＩＩ）の化合物）は、式（ＶＩ ＩＩ）の化合物 （式中、各Ｒ⁴⁵はＣ_1-4アルキル基、好ましくはメチル基もしくはｎ−ブチル 基である）と、式（ＩＸ）の化合物 （式中、Ｈａｌは、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、特には臭素などのハロ ゲン原子である）とを反応させることで製造 することができる。 この反応は簡便には、塩化リチウムとトリフェニルホスフィンパラジウム（０ ）などの遷移金属触媒の存在下に行われる。この反応に好適な溶媒には、トルエ ンなどの芳香族炭化水素があり、反応は８０℃から溶媒の還流温度までの範囲の 温度で行う。 さらに別の一般法（Ｆ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、酢酸パラジウムなど のパラジウム触媒を、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、ジメチルホルムアミ ドおよびトリブチルアミンならびに好ましくはギ酸もしくはギ酸カリウムのよう なそれの塩などの還元剤とともに使用する還元的ヘック（Heck）反応の条件下で 、式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させることで製造することができる。 別の一般法（Ｇ）によれば、Ｒ¹がシクロプロボキシ基である 式（Ｉ）の化合物は、好ましくはリン酸水素ナトリウムなどの緩衝剤の存在下、 ナトリウムアマルガムとの反応によって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物 （式中、Ｐｈはフェニル基である）から製造することができる。その反応は簡 便には、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、簡便には室温で行 う。 別の一般法（Ｈ）によれば、Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂−である式（ Ｉ）の化合物は、 ａ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を還元して式（ＸＸＩＶａ）の化合物 を得る段階 ｂ）式（ＸＸＩＶａ）の化合物をジエチルアゾジカルボキシレートと反応させ て環化させることで、式（Ｉ）の化合物を得る段階 を有する２段階反応によって製造することができる。 段階（ａ）での使用に好適な還元剤には、例えばテトラヒドロフラン中の水素 化ホウ素リチウムまたは水素化トリエチルホウ素リチウムなどのホウ素水素化物 、あるいはより好ましくは、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブ チルアルミニウムなどの水素化物などがある。 この反応は、低温で（例えば０℃）、テトラヒドロフランなどのエーテル等の 好適な溶媒中で行う。 段階（ｂ）でのジアゾ誘導体の製造は、簡便にはジエチルア ゾジカルボキシレートを用いて行い、環化は、トリフェニルホスフィンなどの好 適な活性化剤の存在下に行う。この反応は簡便には、テトラヒドロフランなどの エーテル等の溶媒中、簡便には室温で行う。 式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の３位の立体化学を制御する上 で特に好ましい。特に、塩化メチレン中１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）あるいはメタノール中ナトリウムメトキシドなど の塩基と式（ＸＸＩＶ）の化合物を反応させることで、３Ｓエピマーに対する３ Ｒエピマーの比を高めることができる。このエピマー化段階は、簡便には室温で 行う。 さらに別の好ましい態様では、Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で ある式（ＸＸＩＶ）の化合物を、簡便には塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と 反応させることで、アザシクロ部分が脱保護されるだけでなく、３Ｓエピマーに 対する３Ｒエピマーの比が高まる。 好適な手順についてのさらなる詳細は、添付の実施例にある。 式（ＩＩＩ）の中間体は、好ましくは、式（ＶＴＩＩ）の化 合物におけるピロリジン／ピペリジン窒素原子上のアミノ保護基を用いて、一般 法（Ｅ）の方法と同様の方法で製造することができる。好適なアミノ保護基には 、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびトリクロロエトキシカルボニルなどのア ルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカル ボニル基；あるいはベンジルなどのアラルキル基などがある。保護基の脱離は、 従来の方法によって行う。そこで例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、 トリフルオロ酢酸などを用いる酸性条件下で脱離させることができる。ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジル基とと もに、パラジウムなどの触媒存在下での水素化によって脱離させることもできる 。トリクロロエトキシカルボニル基は、亜鉛末によって脱離させることができる 。 式（ＶＩＩＩ）の中問体は、式（Ｒ⁴⁵）₃Ｓｎ−Ｓｎ（Ｒ⁴⁵）₃（例：ヘキサメ チルジスタンナン）の化合物との反応により、Ｒ⁵⁰がトリフレート（−ＯＳＯ₂ ＣＦ₃）基または臭素もしくはヨウ素である式（Ｘ）の化合物から製造すること ができる。この反応は簡便には、炭酸リチウムなどの塩基ならびにトリフェニルホスフィン パラジウム（０）などの触媒の存在下に行う。この反応に好適な溶媒には、テト ラヒドロフランなどのエーテル類があり、反応は室温から１００℃の温度、例え ば約６０℃で行う。 式（Ｘ）の化合物は、ヘキサメチルジシラジドナトリウムのような塩基の存在 下でケトンをエノール化し、次に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスル ホニル）アミノ］−５−クロロピリジンもしくは無水トリフルオロメタンスルホ ン酸を用いて、例えばＲ⁵⁰が−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である好適な脱離基を導入すること ができる試薬と反応させることで、式（ＸＩ）の化合物から製造することができ る。 この反応は簡便には、例えば−８０℃などの低温で、テトラヒドロフランのよう なエーテルなどの好適な溶媒中で行う。 式（ＸＩ）の化合物は、以下の反応順序（図式Ａまたは図式Ｂ）あるいはそれ に類似の方法によって、式（ＸＩＩ）の化合物から製造することができる（ただ し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はオキソではない）。 図式Ａ 図式Ｂ 別法においては、以下の反応手順（図式Ｃ）またはそれに類似の方法によって 、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。図式Ｃ 上記の方法の好ましい実施態様では、Ｒ⁶をアミノ保護基、特にｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルに置き換え、その保護基を簡便に脱離させてから、７−アザス ピロ［４．５］デク−３−エン構造の還元を行う（一般法（Ａ））。 上記方法の別の好ましい実施態様では、Ｒ⁶はベンジル基であ る。式（Ｉ）の化合物の製造に関して上記で方法（Ａ）として記載した還元反応 は、ベンジル基を簡便に水素原子で置き換えることができる。この説明から、Ｒ⁶ が水素原子である式（Ｉ）の化合物が、他の式（Ｉ）の化合物に対する特に好 ましい前駆体であることがわかる。 Ｒ³がＮ−連結複素環基である式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｒ⁶⁰ＣＯ）₂Ｏ（Ｒ⁶⁰ は水素または該複素環の所望の置換基である）の好適な無水物との反応、次に 四塩化炭素中、トリフェニルホスフィンとの反応、次に（ｉ）アジ化ナトリウム などのアジ化物との反応によるテトラゾール環形成、（ｉｉ）ヒドラジン水和物 との反応による１，２，４−トリアゾール環の形成、あるいは（ｉｉｉ）アミノ アセトアルデヒドジエチルアセタールとの反応によるイミダゾール環の形成とい うさらなる段階によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、従来の方法によって製 造することができる。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば従来の方法で、鉄粉またはラネーニッケル を用いる還元によって、相当するニトロ化合物から製造することができる。 式（ＸＩＩＩ）の化合物またはそれのニトロ前駆体は、公知の化合物であるか 、あるいは従来の方法を用いて製造することができる。 Ｙ”が−ＣＨ₂ＣＨ₂−である式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の化合物 またはそれの保護誘導体を、従来の方法、例えば好ましくはエタノールのような アルコールもしくは酢酸エチルのようなエステルなどの溶媒中で、パラジウムも しくは白金またはそれらの酸化物などの金属触媒を用いて接触水素化して還元す ることで、製造することができる。 式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物またはそれの保護誘導体と、ｎ−ブチルリチウムを用いたリチオ化とそれに続く 例えばリン酸二水素ナトリウムによる反応停止によって反応させることで製造す ることができる。その反応は簡便には、例えば−７８℃という低温で、テトラヒ ドロフランのようなエーテル等の溶媒中で行う。 式（ＸＩＩ）の化合物は、欧州特許明細書０５７７３９４−Ａ号に記載の方法 あるいは類似の方法によって製造することができる。 式（ＸＶ）の化合物は公知の化合物であるか(ChemischeBerichte，(1988)121 ，1315-1320参照）、あるいは該文献に記載の方法に類似の方法によって製造す ることができる。 式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは従来 の方法によって、または本明細書に記載の方法に類似の方法を用いて製造するこ とができる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）のグリニヤ ール試薬 （式中、Ｒ⁵⁰は好適な水酸基保護基、好ましくはベンジルであり、Ｈａｌはハロ ゲン原子、好ましくは塩素である）と反応させ、次に保護基Ｒ⁵⁰を脱離させるこ とで製造することができる。式（Ｉ）の化合物における３位の立体化学を制御す るには、式（ＸＶＩＩ）のキラル中間体の利用が特に好適である。 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、当業界で公知の従来法によって、あるいは本明細 書の実施例に記載の方法に基づいて製造することができる。 さらに別途の方法では、式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば好ましくはメタノー ルのようなアルコール、酢酸エチルのようなエステルもしくは酢酸のような有機 酸またはそれらの混合物な どの好適な溶媒中で、パラジウムもしくは白金またはそれらの水酸化物もしくは 酸化物などの金属触媒存在下での接触水素化を用いて、式（ＸＸ）の化合物 を還元することで製造することができる。 Ｙ’が−ＣＨ＝である式（ＸＸ）の化合物は、上記の一般法（Ｆ）で記載した ような還元的ヘック条件を用いて、式（ＩＸ）の化合物と反応させることで、式 （ＸＸＩ）の化合物 から製造することができる。 式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と、従来の 方法を用いてＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコールから製造したグリニ ャール試薬とから、次段階として水酸基保護基を脱離させることで製造すること ができる。 別法によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン中でのボランと の反応と、それに続く例えば過酸化水素および水酸化ナトリウムを用いる酸化的 後処理によって、式（ＸＸＩＩ）の化合物 から製造することができる。 式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物と従来の方法を用いて２− アリール−３−ブロモ−１−プロペンから製造したグリニャール試薬とから製造 することができる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、例えば、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えば 約−７８℃という低温で、ヨウ素で処理することで、式（ＶＩＩＩ）のスタンナ ンを相当するヨウ化物に変 換することで製造することができる。次に、例えば約１００℃という高温で、例 えばトルエンなどの好適な溶媒中で、例えばα，α’−アゾ−イソブチロニトリ ルおよび水素化トリブチルスズで処理することで、そのヨウ素を置換して、式（ ＸＶＩ）の化合物を与えることができる。 別法として、式（ＸＶＩ）の化合物は、上記の一般法（Ｄ）に関して前述した 環化または脱水条件を用いるか、あるいはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒 中でジエチルアゾジカーボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いて、 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物 を環化することで製造することができる。 Ｙ’が−ＣＨ＝である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）のアセチレ ン化合物の部分還元によって製造することができる。その反応は簡便には、鉛毒 （例：リンドラー触媒）存在下で、 パラジウム−炭酸カルシウムなどの金属触媒を用いる接触水素化によって行う。 他の好適な方法は、当業者には容易に理解できよう。 式（ＸＸＩＶ）の化合物は、上記の一般法（Ｅ）に従って、式（ＸＸＶ）の化 合物 と式（ＩＸ）の化合物とを反応させ、次に共役−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ系のＣ＝Ｃ結合 のみの還元を、そのような選択的還元に好適な還元剤を用いて行うことで、製造 することができる。好適な還元剤は当業界では公知である（例えば、J.March，A dvanced Organic Chemistry，4th Edition，John Wiley & Sons，New York，199 2，pp.774-775参照）。特に好ましい還元剤は、メタノール中の水素化ホウ素ナ トリウムおよび塩化ニッケルである。 式（ＸＸＶ）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、例えば水素化トリ−ｎ−ブチルス ズなどの水素化トリアルキルスズと反応させることで、式（ＸＸＶＩ）の化合物 から製造することができる。 この反応に好適な溶媒は、トルエンなどの芳香族炭化水素などがあり、この反応 は簡便には室温で行う。 式（ＸＸＶＩ）の化合物は、例えば−７８℃〜−５５℃という低温で、テトラ ヒドロフランのようなエーテルなどの好適な溶媒中、式（ＸＩＩ）の化合物とプ ロピオン酸エチルとを反応させることで製造することができる。 式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、オキソン（oxone^TM；ペルオキソモノ硫酸カリ ウム）もしくは過ヨウ素酸ナトリウムなどの好適な酸化剤を用いて、式（ＸＸＶ ＩＩ）の化合物を酸化することで製造することができる。最も簡便には、オキソン^TMを用いる場合、例えばクロロホルムのようなハロゲン 化炭化水素などの好適な溶媒中、アルミナとの懸濁液を用いて反応を行う。その 反応は、還流下などの高温で行う。 式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、（１−ヨード−シクロプロプ−１−イル）フ ェニルスルフィド（１−ヨード−１−フェニルチオシクロプロパンとも称される ）との反応により、Ｒ¹が水酸基である式（Ｉ）の化合物から製造することがで きる。 Ｒ⁶が＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、互変異形で存在でき ることは明らかであろう。そのような互変異体およびそれらの混合物はいずれも 、本発明の範囲に含まれるものである。最も適切には、Ｒ⁶における＝Ｏもしく は＝Ｓ置換基 は＝Ｏ置換基である。 市販されていない場合、上記の式（ＩＶ）の中間体は、添付の実施例に記載の 手順または当業者には容易に理解できる別途手順によって製造することができる 。 上記の合成順序のいずれを行っている際でも、いずれかの関係する分子にある 感受性基もしくは反応性基を保護することが、必要および／または望ましい場合 がある。それは、各種文献（例：Protective Groups in Organic Chemistry，ed .J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973およびT.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protec tive Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991など）に記載の 従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界で公知の方法を 用いる簡便な後処理段階で脱離させることができる。 本発明の例示化合物を、国際特許明細書ＷＯ ９３／０１１６５号の３６頁〜 ３９頁に記載されている方法によって調べた。それらの化合物は、前記試験方法 で活性であり、ＮＫ₁受容体でのＩＣ₅₀が１μＭ未満であることが認められた。 疑問が生じるのを避けるため、本明細書を通じて従う命名法は、次に示した一 般則に従うものとする。 以下、本発明の化合物の製造について、実施例を用いて説明するが、本発明は それらによって限定されるものではない。製造例１ （３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−フェニルピペリジン− ３−オン オキサリルクロライド（０．６８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ７ｍＬ）溶液を冷却し（−６０℃）、それに１０分間かけてジメチルスルホキシ ド（０．６９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、次に（２Ｓ，３Ｓ）１−ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（１．８ ｇ、６．５ｍｍｏｌ；欧州特許明細書０５２８４９５−Ａ号に記載の方法によっ て製造）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−６０℃で２０分間攪 拌し、昇温させて−３０℃とし、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加えた。溶 液を昇温して室温とし、次に氷冷１０％クエン酸水溶液（４０ ｍＬで２回）および水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。この取得物を、シリ カでの精製を行わずに用いた（エナンチオマー過剰＞９０％、キラルＨＰＬＣ） 。製造例２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−ヒドロキ シプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール エチルマグネシウムブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１３０ｍＬ、１ ３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を冷却し（−５℃）、それにＯ−トリ メチルシリルプロパルギルアルコールをゆっくり加えた。反応液を０℃で２０分 間攪拌し、室温で２時間攪拌してから、冷却して−１０℃とした。温度を５℃以 下に維持しながら、それに（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ２−フェニルピペリジン−３−オン（製造例１；３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、水／飽和塩化アン モニウム水溶液（２００ｍＬ／２００ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エ チルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、溶媒留去して油状物とした。 この油状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフ ルオライド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え た。室温で２時間攪拌後、水（２００ｍＬ）を加え、２層を分液した。水相をさ らに酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒 留去して、生成物を油状物として得て（５０ｇ）、その粗生成物を製造例３で使 用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７ ．３５（３Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｓ）、３．９９ 〜４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｂｓ）、２．７７〜２．８１（１Ｈ 、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｂｓ）、２．１２〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９１ 〜１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７７〜１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、 ｓ）製造例３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３ −ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（製 造例２；５０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ）（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、水素化トリブチ ルスズ（２９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し 、溶媒を留去して、２種類の位置異性体スタンナン：（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ− ブチルオキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−２−トリブチルスタニルプロ ペン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オールおよび（２Ｓ，３Ｒ） −１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシ−１−トリブチルス タニルプロペン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オールの混合物を 油状物として得た。その油状物をテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶かし、 トリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルアゾ ジカルボキシレート（１５．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ ５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、溶媒を留去し、残留 物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶かし、ヘキサンで抽出した（１００ｍＬ で６回）。合わせたヘキサン層を溶媒留去し、残留物について、 溶離液を２％酢酸エチル／塩化メチレンとするシリカでのクロマトグラフィーを 行って、最初に標題化合物（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェ ニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピ ロ［４．５］デク−３−エンを油状物として得た（２５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３８〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７ ．２５（３Ｈ、ｍ）、５．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ 、ｓ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２３および１２．９Ｈｚ）、４．２２ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２３および１２．９Ｈｚ）、４．０９〜４．１４（１Ｈ 、ｍ）、３．０９〜３．１７（１Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．９９（１Ｈ、ｍ）、 １．８３〜１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．４０ 〜１．５１（６Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．２５〜１．３２（６Ｈ、 ｍ）、０．８６〜０．９９（１５Ｈ、ｍ） 次に、少量の混合物分画が得られ（６ｇ）、最後に他方の位置異性体（５Ｒ， ６Ｓ）−４−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（３ｇ ）が得 られた。製造例４ ２−ブロモ−３−メトキシピリジン ２−ブロモ−２−ピリジノール（１５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル （８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０℃で１６時間還流させた 。冷却してから、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、 シリカでの湿式フラッシュクロマトグラフィー精製を行って、生成物を黄色結晶 として得た（１２．４ｇ、６６ｍｍｏｌ、収率77％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１． ５７Ｈｚおよび４．５７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５７Ｈｚおよ び８．２５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚおよび８．２５Ｈ ｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）製造例５ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン ２−ブロモ−３−メトキシピリジン（製造例４；１２．４ｇ、 ６６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液に、発煙硝酸（５．５ｍＬ）を滴下し 、溶液を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、溶液を氷（５００ｍＬ）に投入 した。生成固体を濾取し、水（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（５０ ０ｍＬ）で洗浄し、標題生成物を黄色固体として得た（１０．０ｇ、４３ｍｍｏ ｌ、収率６５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２ ６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）製造例６ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−アミノピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（製造例５；９．０ｇ、３８ ．６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）水和物（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（２ ５０ｍＬ）中混合物を、２０ｐｓｉ水素で１時間水素化した。触媒を濾去し、濾 液を濃縮して、生成物を黄色固体として得た（７．７３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、 収率９９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５ＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６ ８Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ）、 ５．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．３６（３ＨＮｓ）製造例７ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロアセトアミドピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−アミノピリジン（製造例６；１．０ｇ、４． ９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（２．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。 無水トリフルオロ酢酸（７７０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を攪拌し ながら、２時間かけて２２℃とした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ ｍＬ）に投入し、塩化メチレン（２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーに よって精製して、生成物を白色固体として得た（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、 収率６１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．１４（１Ｈ、ｂｒｓ） 、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７ ５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）製造例８ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−Ｎ−メチルアミノピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロアセトアミドピリジン（製造例 ７；１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１０ｍｇ）６．６ｍｍ ｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に取り、ヨウ化メチル（ ４１０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を２２℃で１６時間攪 拌し、水（１００ｍＬ）に投入した。この溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍ Ｌで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。残留物を５％ メタノール性炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）に取り、２２℃で１５分間攪拌した 。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）と の間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を黄色固体 として得た（６８０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．７１Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７５ Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ）製造例９ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンスルホンアミド ピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−Ｎ−メチルアミノピリジン（製造例８；６８ ０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して ０℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（６２２μＬ、３．７ｍｍｏｌ ）をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次に２２℃で１時間 攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー によって精製して、生成物を黄色ガム状物として得た（８３８ｍｇ、２．４ｍｍ ｏｌ、収率７７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５ ４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、 ３．５３（３Ｈ、４重線、Ｊ＝１．１４Ｈｚ）製造例１０ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４− テトラゾール−１−イル）ピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロアセトアミドピリジン（製造例 ７；８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、 ９．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２４ｍＬ）中で４時間還流した。溶媒を減圧下 に除去し、生成したクロロイミデートをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍ Ｌ）に取り、アジ化ナトリウム（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その 混合物を７０℃で３時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭 酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回 ）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィ ーによって精製して、生成物を褐色固体として得た（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍ ｏｌ、収率１９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５ＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８１（１Ｈ、ｄ、J=８．５５ Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、J=８．５５Ｈｚ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）製造例１１ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１− イル）ピリジン ２−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロアセトアミドピリジン（製造例 ７；１．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、 １２．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２４ｍＬ）中で４時間還流した。溶媒を減圧 下に除去し、生成したクロロイミデートをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に取 り、冷却して０℃とした。アミノアセトアルデヒドジェチルアセタール（２．６ ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を攪拌しながら、２時間かけて２２ ℃とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸（５０ｍＬ）に取った。その混 合物を１時間還流させ、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。抽出液を脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー とそれに続いて酢酸エチルからの再結晶によって精製して、標題のイミダゾール を白色結晶として得た（９２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率４８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２２〜７．４０（４Ｈ、４個 の二重線シグナル）、４．０１（３Ｈ、ｓ）製造例１２ａ ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン メタノール（４０ｍＬ）に、ナトリウム（０．７４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を 加え、次に２−クロロ−５−トリフルオロメトキシピリジン（５．０ｇ、２７． ５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生成した混合物を１２時間還流した。追加のナトリ ウム（０．７４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、再度混合物を３時間還流した。 濃縮後、残留物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配し、有 機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶液を濃縮し て、生成物を得た（２．６８ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３Ｈｚおよび８．４Ｈｚ）、６．８２（ １Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）製造例１２ｂ ２−メトキシ−３−トリメチルシリル−５−トリフルオロメチルピリジン ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液７．２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにジイソプロピル アミン（１．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ） 溶液をゆっくり加え、得られた溶液を４５分間かけて昇温させて０℃とした。２ −メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ ）およびトリメチルシリルクロライド（３．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中混合物をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分 間攪拌してから、水（５０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を酢酸エチル で抽出し（７０ｍＬで２回）、抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、生成物を橙赤色油状物として得た（１．３６ｇ、収 率４８％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．６ Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．６Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）製造例１２ｃ ３−ヨード−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ２−メトキシ−３−トリメチルシリル−５−トリフルオロメチルピリジン（１ ．３０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、テトラフルオ ロホウ酸銀（１．２２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とし、ヨウ 素（１．３２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液をゆっくり 加えた。溶液を０℃で４時間攪拌し、次に２２℃で１６時間攪拌してから、８時 間還流した。冷却後、塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、溶液をチオ硫酸ナトリ ウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、濃縮して、生成物と原料の１：１混合物を油状物として得た（１．２３ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１０〜８．１１（２Ｈ、ｍ ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）製造例１３ ３−ブロモ−２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン ２−クロロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（５０９ｍｇ、１ ．９５ｍｍｏｌ）に、エタノール性ジメチルアミン溶液（１０ｍＬ）を加え、２ 時間加熱還流してから濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍ Ｌ）との間で分配し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ ＳＯ₄）。溶液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（４３０ｍｇ、収率 ８２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、３．１１（６Ｈ、ｓ）製造例１４ ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（１０．０ｇ）および酢酸ナ トリウム（５．２５ｇ、６４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物に臭素（ ３．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱し、冷却・濃縮した。 残留物を炭 酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２ ５０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を黄褐色 固体として得た（１４．２２ｇ、収率９６％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１２．６０（１Ｈ、ｂｒｓ ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ ）製造例１５ ２−クロロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン オキシ塩化リン（２．０２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）に、キノリン（１．３４ ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−トリ フルオロメチルピリジン（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合 物を１２０℃で３時間加熱した。次にそれを冷却して１００℃とし、水（１０ｍ Ｌ）を加えた。冷却して２２℃とした後、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製し て、生成物を油状物として得た（４．０５ｇ、収率７５％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２ Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）製造例１６ ３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５−トリフル オロメチルピリジン ２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７６０ｍｇ、６０％オ イル分散品、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２２℃で２０分間攪 拌した。２−クロロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．０ｇ 、３．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を２ ２℃で１６時間攪拌してから、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出し た（１００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を 油状物として得た（７７６ｍｇ、収率６２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ８．３ Ｈｚ）製造例１７ ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン ２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のクロロ ホルム（２００ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭素（３．７ｍＬ、７２ｍ ｍｏｌ）を加え、２４時間還流させた。追加の臭素（３．７ｍＬ、７２ｍｍｏｌ ）を加え、混合物をさらに４８時間還流させ、冷却した。酢酸エチル（１５０ｍ Ｌ）を加え、得られた固体を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し て、生成物をオフホワイト粉末として得た（８．５ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．５８（２Ｈ、２ｄ、Ｊ２． ４Ｈｚ）製造例１８ ３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）のクロロホルム（７５ ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（７．３ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２４ 時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（８０ｍＬ）と炭酸水 素 ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、生成物を黄色固体として得た（ ８．８８ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５ Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）製造例１９ ３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロアセトアミドピリジン ３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５１ｇ、２．１５ｍｍｏ ｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ） 溶液を、１０ｐｓｉ水素下、３０分間にわたり、酸化白金（１０１ｍｇ）にて水 素化し、濾過した。濾液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ）を 加え、３０分間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーによって 精製して、生成物を橙赤色固体として得た（０．５３ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５ Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）製造例２０ ３−ブロモ−２−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イ ル）ピリジン ３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロアセトアミドピリジン（０．５３ ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．１０ ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液を１６時間還流させ、冷却して０℃と した。アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．２５ｍＬ、１．７２ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間、２２℃で２時間攪拌した。減圧下に濃 縮後、酢酸（４ｍＬ）を加え、混合物を７時間還流させ、冷却した。酢酸エチル （２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ、２Ｍ） およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留 物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た （１０４ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２ Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）製造例２１ ３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５−（２−ト リフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン ３−ブロモ−２−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１− イル）ピリジン（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ エタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３００ｍｇ、６０％オイル分 散品、７．８３ｍｍｏｌ）を加え、３０時間還流した。追加の水素化ナトリウム を加え（３００ｍｇ、６０％オイル分散品、７．８３ｍｍｏｌ）、混合物をさら に４８時間還流してから、冷却した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加 え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。抽出液をブライン（４ ０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグ ラフィーによって精製して、生成物を淡黄色固体として得た（３４４ｍｇ、収率 ５９％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２ Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、 Ｊ１．２Ｈｚ）、４．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ８．２Ｈｚ）製造例２２ ３−ブロモ−２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１− イル）ピリジン ３−ブロモ−２−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１− イル）ピリジン（３１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶 液に、水素化ナトリウム（５４ｍｇ、６０％オイル分散品、１．４１ｍｍｏｌ） を加え、３時間還流した。冷却および濃縮後、残留物をシリカクロマトグラフィ ーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（２５２ｍｇ、収率８０％） 。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２ Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）製造例２３ ３−ブロモ−２−（２−プロピル）オキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリド ン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ） のヘキサン（４０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに２−ブロモプロパン（０ ．７８ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌し、次に ３時間還流した。追加の２−ブロモプロパン（０．７８ｍＬ）を加え、再度３時 間の還流を行った。冷却後、混合物を濾過し、濾液をヘキサン（１００ｍＬ）で 希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去 し、残留油状物について、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）とするシ リカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、生成物を無色油状物として得 た（１．６８ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３４〜８．３５（１Ｈ、ｍ ）、７．９９〜８．００（１Ｈ、ｍ）、５．３９（７重線、Ｊ６．２Ｈｚ）、１ ．４１（６Ｈ、ｄ、６．２Ｈｚ）製造例２４ ３−ブロモ−２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（２．０ｇ、８ ．３ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ ｍＬ）懸濁液に、ヨードエ タン（１．３３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６４時間攪拌 した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をシリカでのクロマ トグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た（１．３４ｇ） 。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１． ０Ｈｚおよび２．１Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．５０（ ２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）製造例２５ ３−ブロモ−２−（２−メトキシ）エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品；１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに２−メトキシエタノール （２．１７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が終息したら、３−ブロモ −２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンのテトラヒドロフラン溶液を滴 下し、混合物を２時間攪拌した。溶媒除去後に残った残留物を水（２０ｍＬ）と ジエチルエーテル（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 溶媒留去し、残留油状物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）と するシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、生成物を淡黄色油状物として 得た（１．５１ｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１． ０Ｈｚおよび２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．５７〜 ４．６１（２Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．４６（３Ｈ、ｓ ）製造例２６ ３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン ５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍ ｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．２５ｇ、６４ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ ）中混合物に、臭素（３．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で２時 間攪拌した。減圧下に濃縮後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ ）に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を黄褐色固体として得た（１４．２２ｇ、５８ ．８ｍｍｏｌ、収率９６％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１２．７４（１Ｈ、．ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、 ８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）製造例２７ ３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン オキシ塩化リン（２．０２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）に、キノリン（１．３４ ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモ−５−トリフルオロメチル− ２（１Ｈ）−ピリドン（５．０ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物 を１２０℃で３時間加熱し、冷却して１００℃とし、水（１０ｍＬ）を注意深く 加えた。冷却して室温とした後、飽和重炭酸ナトリウムを加え（１００ｍＬ）、 混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳ Ｏ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物 を液体として得た（４．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率７５％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５−トリフル オロメチルピリジン ２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナ トリウム（６０％オイル分散品、７６０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、得ら れた懸濁液を２０分間攪拌した。３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメ チルピリジン（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間攪 拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１ ００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を油状物 として得た（７７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率６２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ８．２ Ｈｚ） 実施例２９３−ブロモ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン ３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（２．０ｇ、８ ．２６ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２．３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のヘキサン（５ ０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（１．０５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、 得られた混合物を１６時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、濾過し、濾液を減圧 下に濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーによ って精製して、生成物を油状物として得た（８９３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収 率４２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）製造例３０ ２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン ３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（６．０９ｇ、 ２５．２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（７．１８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をヘキサン （２００ｍＬ）中に懸濁させ、臭化ベンジル（６ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を加 えた。得られた混合物を１８時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシ リカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体として得た（７． ６５ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率９１％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．２５〜７．５０（５Ｈ、ｍ ）、５．５１（２Ｈ、ｓ）製造例３１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロピルオキシ） −５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ− ７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリ ジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏ ｌ）および炭酸銀（５２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中 混合物に１−ヨード−１−フェニルチオシクロプロパン（５２６ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留 物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色泡状物として得 た（５６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率８６％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２ Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（２Ｈ、ｍ ）、７．４３〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２１〜７．３８（４Ｈ、ｍ）、５． ３２（１Ｈ、 ｂｒｓ）、４．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４および８．４Ｈｚ）、３．９３〜３ ．９８（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．１Ｈｚ）、３．６０〜３．７ ０（１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ３．４および１２．７Ｈｚ）、２． １７〜２．２８（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．５および１２．６ Ｈｚ）、１．５６〜１．７１（３Ｈ、ｍ）、１．４３〜１．４９（１３Ｈ、ｍ）製造例３２ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルスルホニルシクロプロピルオ キシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オ キサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］ デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロピルオキシ ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ −７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカ ン（４１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、アルミ ナ（６５０ｍｇ）およびオキソン（oxone；登録商標）(１．２０ｇ、１．９５ｍ ｍｏｌ)を加え、懸濁液を２４時間還流した。 得られた固体を濾去し、クロロホルム（５０ｍＬ）で十分に洗浄した。合わせた 濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を ガム状物として得た（４２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率９９％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２ Ｈｚ）、７．７６〜７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ ）、７．５４〜７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．４９（２Ｈ、ｍ）、７． ２５〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２１（１Ｈ、ｔ 、Ｊ７．３Ｈｚ）、３．９４〜３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ ７．９Ｈｚ）、３．６０〜３．６４（１Ｈ、ｍ）、２．７８〜２．８２（１Ｈ、 ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．９および１２．７Ｈｚ）、２．２０〜２． ２４（１Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ９．３および１２．６Ｈｚ）、１．６８〜１．７２（３Ｈ、ｍ）、１．４８〜 １．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）製造例３３ （２−エチルオキシビニル）トリフルオロメチルケトン エチルビニルエーテル（２２ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびピ リジン（８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、無水ト リフルオロ酢酸（９０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１８時間 攪拌した。溶液を硫酸銅溶液（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄し、 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を油状物として得た（３５ｇ、０．２ １ｍｍｏｌ、収率６９％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２． ４Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２．４Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ７ ．１Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）製造例３４ ニトロアセトアミド ニトロ酢酸エチル（７９．８ｇ、０．６ｍｏｌ）に、アンモニア溶液（５０％ 、５００ｍＬ）を加え、溶液を４日間攪拌した。得られた溶液を氷で冷却し、濃 塩酸を用いてｐＨ１の酸性としてから、減圧下に溶媒留去して容量を１／２とし た。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し（５００ｍＬで２回）、抽出液を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物を橙赤色固体として得た（５６ｇ、０．５ ４ｍｏｌ、収率９０％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ） 、７．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）製造例３５ ３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−ピリドン エタノール（１リットル）に、金属ナトリウム（４．８３ｇ、０．２１ｍｏｌ ）をゆっくり加えた。金属が溶解したら、ニトロアセトアミド（２１．８ｇ、０ ．２１ｍｏｌ）および（２−エチルオキシビニル）トリフルオロメチルケトン（ ３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１６時間加熱還流した。得 られた混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）で酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢 酸エチル（１リットル）に取り、得られた固体を濾去した。濾液を濃縮し、残留 物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を橙赤色固体として得 た（２５．９ｇ、０．１２ｍｏｌ、収率５９％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８ ．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）製造例３６ ２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチルピリジン オキシ塩化リン（１１ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）に、キノリン（８．４ｍＬ、７ ０ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）− ピリドン（２４．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１４０℃で１ ８時間加熱した。溶液を冷却して１００℃とし、水（５０ｍＬ）を注意深く加え た。冷却して室温とした後、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、混合 物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐 色油状物として得た（２２．７ｇ、０．１ｍｏｌ、収率８７％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２ Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）製造例３７ ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン ２−クロロ−３−ニトロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２２．７ｇ、０ ．１０ｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ）の酢酸エチル（５００ｍ Ｌ）中混合物を、２０ ｐｓｉで２時間水素化し、触媒を濾去した。濾液を濃縮して、生成物を黄褐色固 体として得た（１９．５ｇ、０．１ｍｏｌ、収率９９％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＨＭｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．３３（１Ｈ、ｓ）、９ ．１８（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、 ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）製造例３８ ３−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１５．０ｇ、７ ６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１２．５３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（１．５ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓ ｉ水素で１８時間水素化し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黄褐 色固体として得た（１１．３８ｇ、７０ｍｍｏｌ、収率９２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．７ Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２． ７および８．５Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）製造例３９ ３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン ３−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジン（９．３６ｇ、６１ｍｍｏｌ） を濃硫酸（７０ｍＬ）に溶かし、水（７０ｍＬ）で希釈し、冷却して−８℃とし た。硝酸ナトリウム（５．１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）水溶液（水５０ｍＬ）をゆっ くり加え、混合物を昇温させて０℃とし、１５分間経過させた。溶液を硫酸（１ ０Ｍ、２５０ｍＬ）に投入し、加熱して１１０℃として１時間経過させた。冷却 後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ６の塩基性とし、溶液を酢酸エチルで抽出 した（３００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、生成物 を黄色固体として得た（７．１５ｇ、４４ｍｍｏｌ、収率７２％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１０．８８（１Ｈ、ｓ）、 ８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、 ７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．７および８．６Ｈｚ）製造例４０ ３−メトキシ−６−トリフルオロメトキシピリジン ３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．０ ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物にヨウ化メチル（１ ．２ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を 加え、混合物をエーテルで抽出した（５００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（Ｍ ｇＳＯ４）、濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（３．２ｇ、１８．１ｍ ｍｏｌ、収率９８％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．８ Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２． ８および８．７Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）製造例４１ ３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２−トリメチルスタニルピリジンおよ び３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−４−トリメチルスタニルピリジン ３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（１．５７ｇ、８．８７ｍｍ ｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに５分 間かけてｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液８．５ｍＬ、１４．４５ｍ ｍｏｌ）を 滴下した。−７８℃で１０分間攪拌後、トリメチルスズクロライドのテトラヒド ロフラン溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え た。反応混合物を５時間かけて昇温させて室温とし、水（５０ｍＬ）で反応停止 し、ヘキサンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１００ ｇ、ヘキサン：ジエチルエーテル０から１０％）によって精製して、３−メトキ シ−６−トリフルオロメチル−２−トリメチルスタニルピリジン（０．７ｇ、２ ３％）Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８ ．７Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、０ ．３５（９Ｈ、ｓ）および３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−４−トリメ チルスタニルピリジン（１．７ｇ、５７％）Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）：８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、 ｓ）、０．３５（９Ｈ、ｓ）を得た。実施例４２ ４−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン ３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−４−トリメチルスタニルピリジン（ １．７ｇ、５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに臭素（０．５２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ） を注射器で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液 （１５ｍＬ）を加えた。分液を行い、水層を塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬ で２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシ リカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル０から１５％）によっ て精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを白 色固体として得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８ ８（１Ｈ、ｓ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）製造例４３ ２−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン 製造例４２に記載の方法に従って、臭素（０．２１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および ３−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２−トリメチルスタニルピリジン（０ ．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液から製造を行って、 ４−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを黄色固体として 得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３ Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、 ３．９８（３Ｈ、ｓ）製造例４４ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（エトキシカルボニルエチニル）−３−ビトロキシ−２− フェニルピペリジン オキサリルクロライド（４．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ ｍＬ）溶液に、−７０℃で１０分間かけて、ジメチルスルホキシド（４．２ｍＬ 、５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。１０分後、（２ Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（１０．５ｇ、３８．５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を−７０℃で１０分間かけて滴下し た。混合物をさらに１０分間攪拌し、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０８ｍｍ ｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を９０分かけて昇温して−１０℃ とし、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）に投入した。分液を行い、水層を塩 化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濃縮して、粗（２Ｓ）−２−フェニル−３−ピペリドンを得て、それ をそのまま次の段階で用いた。 プロピオル酸エチル（７．９ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しながら、反応温度を−６５℃以下 に維持しつつ、ｎ−ブチルリチウム（１．４Ｍヘキサン溶液５５．４ｍＬ、７７ ．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間攪拌し、（２Ｓ）−２−フェニル −３−ピペリドンのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７２℃で１５分間 かけて滴下した。反応混合物をその温度で４０分間攪拌し、酢酸（１０ｍＬ）で 反応停止し、昇温して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物に飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３ 回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物を、シリ カゲルでのクロマトグラフィー（２１０ｇ、ヘキサン：ジエチルエーテル５から ４０％）によって精製して、生成物を無色油状物として得た（１１．９ｇ、８３ ％、９６％ｅｅ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．５０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１． ８Ｈｚおよび８．２Ｈｚ）、７．２０〜７．４０（３Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ 、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５． ４Ｈｚおよび１３．５Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．７Ｈｚおよび１１ ．９Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．１０ （２Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１． ３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）製造例４５ （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）−７−アザ−３−トリブチルスタニルスピロ［４．５］ デク−３−エン （２Ｓ，３Ｒ）−３−（エトキシカルボニルエチニル）−３−ヒドロキシ−２ −フェニルピペリジン（１１．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍ Ｌ）溶液を、窒素気流によって３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（１．０９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を 冷却して５℃とした。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を 滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、 シリカゲルでのクロマトグラフィー（１８０ｇ、ヘキサン：ジエチルエーテル５ から１５％）によって精製して、生成物を無色油状物として得た（１４．８ｇ、 ７６％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．６３（１Ｈ、．ｓ）、７． ３７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．８Ｈｚおよび８．２ Ｈｚ）、７．０８〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、４．１８（ １Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．６Ｈｚおよび１３．５Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｍ）、２． ２１（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．８２（１ Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．２０ 〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．０４（２Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ７． １Ｈｚ）実施例１ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンスル ホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３− エン（製造例３；１．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシ− ６−Ｎ−メチルトリフルオロスルホンアミドピリジン（製造例９；８３８ｍｇ、 ２．４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６１１ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のトル エン（３０ｍＬ）中混合物に、テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加え、混 合物を２４時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した 。残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に取り、ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬ で４回）、次に５％メタノール性フッ化カリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。得ら れた懸濁液を１５分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（ ５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相 を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィ ーによって精製して、生成物をガム状物として得た（９３９ｍｇ、１．６ｍｍｏ ｌ、収率６７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４９〜７．５１（２Ｈ、ｍ） 、７．２０〜７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ） 、５．２５（１Ｈ、ｓ）、５．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０９Ｈｚおよび１２ ．９５Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０９Ｈｚおよび１２．９５Ｈｚ ）、４．０９〜４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、８）、３．４４（３Ｈ 、４重線、Ｊ＝１．１９Ｈｚ）、３．０４〜３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．１３〜 ２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．９０ （３Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、ｓ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５８４（Ｍ＋Ｈ）実施例１ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンスル ホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピ ロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンス ルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（実 施例１ａ；９３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、２２℃で１時間攪拌した。溶液を減圧下 に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に投入した。それを 塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、生成物 をエーテル（２０ｍＬ）に取り、シュウ酸のエーテル溶液を加えた。生成した塩 を濾取し、メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、生成 物をシュウ酸水素塩として得た（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。 融点：２２６〜２２８℃（メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ、５０．３６；Ｈ、４．５７；Ｎ、７．３３ 理論値：Ｃ、５０．３６；Ｈ、４．３９；Ｎ、７．２５％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ ．１５Ｈｚ）、７．４３〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ ．１５Ｈｚ）、７．２６〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、４． ９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５４Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｓ）、４．４５（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５４Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ） 、３．０５〜３．０９（２Ｈ、ｍ）、２．０３〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．８ ５〜１．８７（２Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４８４（Ｍ＋Ｈ）実施例２ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタ ンスルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−ア ザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリ フルオロメタンスルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキ サ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−ェン（実施例１ｂ；４００ｍｇ、０ ．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に酢酸（４ｍＬ）および水酸化 パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。その懸濁液を５０ｐｓｉ水素で１６ 時間水素化し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウ ム溶液（５０ｍＬ）によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２ 回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をフラッシュシリカクロ マトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、 エーテル性塩化水素溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。生成固体を濾取し、メタ ノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから２回再結晶して、生成物の塩酸塩 を白色固体として得た（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１１％）。 融点：２７５〜２７６℃（メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ 実測値：Ｃ、５０．５３；Ｈ、５．４０；Ｎ、８．０３ 理論値：Ｃ、５０．４５；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．０５¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、 ８．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ 、ｄ、＝８．８２Ｈｚ）、７．４０〜７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、 ｄ）Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．５２Ｈｚ）、３．９４〜３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３． ２４（１Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．０７〜３．０９（１Ｈ、ｍ）、 ２．０７〜２．０４（５Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４８６（Ｍ＋Ｈ）実施例３ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１，２ ，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル− １−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４ ．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３− エン（製造例３；７０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシ −５− （５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジ ン（製造例１０；３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２９７ ｍｇ、７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を加え、混合物を２４時間還流 させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニ トリル（１００ｍＬ）に取り、ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬで４回）、次に５％ メタノール性フッ化カリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１５分 間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重 炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して 、生成物をガム状物として得た（２８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率４４％） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７ ５Ｈｚ）、７．４７〜７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．３２（３Ｈ、ｍ） 、７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１１Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５． ０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚおよび１３．０９Ｈｚ）、４．７８（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚおよび１３．０９Ｈｚ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、 ３．０１〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜２．１９（１Ｈ、ｍ）、１．７８ 〜１．９２（３Ｈ、ｍ）、１．０４（９Ｈ、ｓ）、０．８４〜０．８８（１Ｈ、 ｍ）実施例３ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１，２ ，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル− １−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１， ２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［ ４．５］デク−３−エン（実施例３ａ；２８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の塩化 メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、２２℃で １時間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ ５０ｍＬ）に投入した。それを酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出液 を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカクロマ トグラフィーによって精製し、生成物をガム状物として得た（２２０ｍｇ、０． ４８ｍｍｏｌ、収率９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７ ９Ｈｚ）、７．３４〜７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．２０（３Ｈ、ｍ） 、６．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２． ０５Ｈｚおよび１２．９６Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚお よび１２．９６Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．２３〜３．２７（１Ｈ、ｍ ）、２．８６〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜２．１８（５Ｈ、ｍ）実施例４ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル− １，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェ ニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１， ２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（実施例３ｂ；１２ ０ｍｇ、 ０．２６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）をメタノール （２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）に取り、５０ｐｓｉ水素で１６時間水素化し た。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶 液（５０ｍＬ）によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、 脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィ ーによって精製し、純粋な遊離塩基を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取った。その溶 液にシュウ酸のエーテル溶液を加え、濃縮し、水（２０ｍＬ）に取り、凍結乾燥 して、シュウ酸塩を白色固休として得た（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率 ２１％）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ、４９．８２；Ｈ、４．５５；Ｎ、１３．７３ 理論値：Ｃ、４９．６７；Ｈ、４．５０；Ｎ、１３．９０％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６ ．０４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、７．４１〜７．４４ （２Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．２９（３Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、 ４．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、３．９６〜４．０（１Ｈ、ｍ）、３ ．９０ （３Ｈ、ｓ）、３．２４〜３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．０６（１Ｈ、 ｍ）、１．７７〜２．０７（６Ｈ、ｍ） （ＥＳ⁺）４６１（Ｍ＋Ｈ）実施例５ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダゾ ール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン ２−ブロモ−３−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１ −イル）ピリジン（４８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、実施例１ａに記載の方 法に従って、（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オ キサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］ デク−３−エン（製造例３；９００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とカップリングさ せて、生成物をガム状物として得た（５７６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７０ ％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４８〜７．５１（２Ｈ、ｍ） 、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、７．２０〜７．３３（６Ｈ、ｍ） 、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０９ Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、５．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０９Ｈｚおよ び１３．１０Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０９Ｈｚおよび１３．１ ０Ｈｚ）．４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、３．００ 〜３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．０４〜２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．９ ４（３Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）実施例５ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダゾ ール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−ア ザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン（実施例５ａ；５７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ） 溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、２２℃で１時間攪拌した。溶液 を減圧下に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に投入した 。それを酢酸エチル で抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留 物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、生成物を酢酸エチル （２０ｍＬ）に取り、エーテル性塩化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。生成 した塩を濾取し、メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して 、生成物の２塩酸塩を得た（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６％）。 融点：１９０〜１９１℃（メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂・２ＨＣｌ 実測値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、４．６７；Ｎ、１０．３４ 理論値：Ｃ、５３．５４；Ｈ、４．８７；Ｎ、１０．４１％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６７（１Ｈ、ｂｒｄ）、 ９．０８（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ）、７．７ １（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ） 、７．４４〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．２ ３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．８７（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７０Ｈｚ）、 ４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０． ３７Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．１６〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０ ４〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．０４〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．８５〜１． ８８（２Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４５７（Ｍ＋Ｈ）実施例６ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイ ミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ− アザスピロ［４．５］デク−３−エン（実施例５ｂ；２５０ｍｇ、０．５５ｍｍ ｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ） および酢酸（２ｍＬ）に取り、５０ｐｓｉ水素で１６時間水素化した。触媒を濾 去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ ）によって塩基性と し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した 。得られた粗生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製し、純粋な遊離塩 基を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取った。その溶液にエーテル性塩化水素溶液（２ ｍＬ、１Ｍ）を加え、生成固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。最後に、塩酸 塩をイソプロピルアルコール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して 、塩酸塩を白色結晶固体として得た（４３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率１６ ％）。 融点：２５１〜２５２℃（イソプロピルアルコール／ｔｅｒｔ−ブチルメチル エーテル） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ 実測値：Ｃ、５８．１８；Ｈ、５．２９；Ｎ、１１．２５ 理論値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、５．２９；Ｎ、１１．３２％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．５７（１Ｈ、ｂｒｄ）、 ８．９１（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．５４〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４５〜７． ４７（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ）、７．２３〜７． ２９（４Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．０９Ｈｚ）、４．１５ （１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、３．８８〜３．９３（１Ｈ、ｍ）、 ３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚおよび９．９ ０Ｈｚ）、３．２１〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜３．０７（１Ｈ、ｍ） 、１．８９〜２．０４（４Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．８２（２Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４５９（Ｍ＋Ｈ）実施例７ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−アミノピリジン−２−イル） −６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７ −アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−イル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−ア ザスピロ［４．５］デカン（８４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ；実施例１ａの方法に 従って、製造例３および製造例５の化合物から製造）のメタノール（４０ｍＬ） 溶液に酢酸（４ｍＬ）および水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、懸 濁液を５０ｐｓｉ水素で７２時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃 縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで 抽出した（５０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、黄 色ガム状物を得た（３４６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率４４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．５６〜７．５９（２Ｈ、ｍ） 、７．２１〜７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．３９（１ Ｈ、ｂｒｄ）、５．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３８ Ｈｚ）、３．８１〜３．９９（３Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．８２〜 ２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．５４〜２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．０４〜２．２８ （２Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．７６（３Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）実施例８ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−ジメチルアミノピリジン−２ −イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−アミノピリジン−２−イル ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）− ７−アザスピロ［４．５］デカン（実施例７；２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ） の１，２−ジ クロロエタン（５０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１９２ｍｇ、６．４ｍ ｍｏｌ）および酢酸（６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２２℃で１時間攪拌し 、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加 え、得られた懸濁液をさらに１６時間攪拌した。追加の酢酸（６ｍＬ）および水 素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、 懸濁液を２時間攪拌した後、氷／水酸化ナトリウム混合物（２００ｍＬ、２Ｍ） に投入し、塩化メチレンで抽出した（２Ｏ０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濃縮して、粗ジメチル化アミンを得た。それを塩化メチレン（１０ ｍＬ）に取り、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を２２℃ で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ ０ｍＬ）によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。抽出 液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフ ィーによって精製した。得られたアミンをメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、エ ーテル性塩化水素溶液（２ｍＬ、１Ｍ）を加え、溶媒を除去して塩を得た。それ をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶して、２塩酸塩を白色固体として得 た（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４７％）。 融点：２６５〜２６７℃（イソプロパノール／酢酸エチル） ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６５（１Ｈ、ｂｒｄ）、 ８．９１（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．５３〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３９〜７． ４５（４Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、４．４５〜４． ４９（１Ｈ、ｍ）、３．８６〜４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、 ３．３３〜３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．２４〜３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．００ 〜３．０７（１Ｈ、ｍ）、２．６８（６Ｈ、ｓ）、２．０１〜２．１４（３Ｈ、 ｍ）、１．７７〜１．８６（３Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３６８（Ｍ＋Ｈ）実施例９ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３− イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ヨード−２−メトキシ−５−トリフル オロメチルピリジン（２６６ｍｇ）を、（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニ ル−６−フェニル−１−オ キサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］ デク−３−エン（５００ｍｇ）とカップリングさせて、生成物を油状物として得 た（４７９ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．６６〜７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ ）、７．１７〜７．２９（３Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、 ５．１６（１Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．０Ｈ ｚ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．０Ｈｚ）、４．１２〜 ４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）、３．０５〜３．１５（１Ｈ、ｍ ）、２．０８〜２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．７７〜１．８７（３Ｈ、ｍ）、１． ３６（９Ｈ、ｓ）実施例９ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３− イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３ −イル）−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３− エン（６７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にトリ フルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間攪拌してから、炭酸カリウム溶液（５ｍ Ｌ）で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロ マトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。それをメタノール（４ｍＬ ）に取り、シュウ酸（２３ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。濃縮後 、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、生成物の塩を白色粉末 として得た（８１ｍｇ）。 融点：８３〜８６℃ Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．３Ｈｚ）、７．４３〜７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．３６（３Ｈ、ｍ ）、６．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈ ｚおよび１２．４Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．４ Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、３．４４〜３．４９（ １Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、１．９６〜２．２７（４Ｈ、ｍ ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３９１（Ｍ＋Ｈ）実施例９ｃ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３ −イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３− エン（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１１０ｍｇ）の メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中混合物を、４２ｐｓｉで４８時 間水素化した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラ フィーによって精製した。得られたガム状生成物をプロパン−２−オール（２ｍ Ｌ）に取り、エタノール性塩化水素溶液（１ｍＬ、５Ｍ）を加え、濃縮し、ｔｅ ｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、モノ塩酸塩を白色粉末として得た（２ ４ｍｇ）。 融点：２６４〜２６６℃ 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ 実測値：Ｃ、５８．５６：Ｈ、５．６５；Ｎ、６．３７ 理論値：Ｃ、５８．８１；Ｈ、５．６４；Ｎ、６．５３％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ ）、７．１２〜７．１７（５Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、 ４．１０（１Ｈ、ｓ）、３．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ１１．０Ｈｚ）、３．４８（３ Ｈ、ｓ）、３．１８〜３．４０（３Ｈ、ｍ）、２．８８〜２．９５（１Ｈ、ｍ） 、１．８４〜１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．７０（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３９３（Ｍ＋Ｈ）実施例１０ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ブロモ−２−ジメチルアミノ−５−ト リフルオロメチルピリジン（４２０ｍｇ）を、（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチル スタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（８５６ｍｇ）とカップ リングさせて、生成物を得た（７３３ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、７．３８〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ ）、７．１３〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、６．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．１Ｈｚ）、 ５．０５（１Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ、２．１Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ 、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．７Ｈｚ）、４．４１ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．７Ｈｚ）、４．０５〜４．０９（１Ｈ 、ｍ）、３．０７〜３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）、１．７３〜 １．８１（３Ｈ、ｍ）、１．５３〜１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．２９（９Ｈ、ｓ ）実施例１０ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク− ３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−７−アザスピ ロ［４．５］デク−３−エン（７２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、２２℃で１時間攪 拌し、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。 有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーに よって精製して、生成物を油状物として得た（３２４ｍｇ、収率５６％）。得ら れたガム状物の一部（７５ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、エーテル性 塩化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加え、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し て、生成物を白色固体として得た（５８ｍｇ、収率６５％）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ、５８．７３；Ｈ、５．６６；Ｎ、９．３０ 理論値：Ｃ、５８．８６；Ｈ、５．８４；Ｎ、９．３６％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．４Ｈｚ）＜７．５８〜７．７３（５Ｈ、ｍ）＜７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２ ．８Ｈｚおよび２．１Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ、ｓ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ１２．８Ｈｚおよび２．１Ｈｚ）、３．６３〜３．６８（２ Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．３２（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０４（Ｍ＋Ｈ）実施例１１ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピ リジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］ デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク −３−エン（２３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２００ ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉ で９６時間水素化した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカクロ マトグラフィーによって精製した。得られたガム状生成物をメタノール（１ｍＬ ）に取り、エタノール性塩化水素溶液（１ｍＬ、５Ｍ）を加え、濃縮し、ｔｅｒ ｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、モノ塩酸塩を白色粉末として得た（１９ ｍｇ）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ、５４．６；Ｈ、６．４４；Ｎ、８．４１ 理論値：Ｃ、５４．７；Ｈ、５．９５；Ｎ、８．７０％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．１Ｈｚ）、７．５５〜７．６２（５Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、４．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．１Ｈｚ）、３．８ ６（１Ｈ、５重線、Ｊ９．７Ｈｚ）、３．２０〜３．４７（３Ｈ、ｍ）、２．２ ０〜２．３４（３Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．９４（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０６（Ｍ＋Ｈ）実施例１２ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５ −トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３− エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−ト リフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン（２８０ｍｇ）を、（ ５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３ −エン（６５３ｍｇ）とカップリングさせて、所望の生成物を得た（３７６ｍｇ ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、７．４２〜７．４４（２Ｈ、ｍ ）、７．１１〜７．２９（３Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、 ５．１４（１Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．１Ｈ ｚ）、４．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０ Ｈｚおよび１２．１Ｈｚ）、４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．１６〜３． ２２（１Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．８９（３ Ｈ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）実施例１２ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５ −トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ −アザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２’，２’，２’−トリフル オロエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［ ４．５］デク−３−エン（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２２℃で１．５時間 攪拌し、炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した 。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー によって精製して、生成物を油状物として得た（１９７ｍｇ、収率７５％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．３２〜７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ ）．７．１２〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、 ４．６５〜４．９５（３Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１Ｈｚおよび １１．７Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ１２．１Ｈｚおよび２．０Ｈｚ）、 ２．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．８Ｈｚおよび１２．１Ｈｚ）、１．６４〜２．０ ４（４Ｈ、ｍ）実施例１３ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ −７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）− ５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（１８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）お よび水酸化パラジウム（１０７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉで１５時間水素化した。触媒を濾去した後、濾液 を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られたガム 状生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍＬ）に取り、エタノール性塩 化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加え、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル で磨砕して、モノ塩酸塩を白色粉末として得た（７５ｍｇ）。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ、５２．５１；Ｈ、４．７２；Ｎ、５．３６ 理論値：Ｃ、５２．２３；Ｈ、４．７８；Ｎ、５．５４％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．２Ｈｚ）、７．４９〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４７（３Ｈ、ｍ ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、６．３６〜６．４５（２Ｈ、ｍ）、 ５．９４（１Ｈｓ）、５．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、 ５重線、Ｊ９．３Ｈｚ）、４．９０〜４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、 ｄｔ、３．２Ｈｚおよび１２．８Ｈｚ）、３．６８〜３．７８（３Ｈ、ｍ）、３ ．３３〜３．４４（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６１（Ｍ＋Ｈ）実施例１４ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５ −（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］− ６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７− アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−ト リフルオロエトキシ）−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル ）ピリジンを、（５Ｒ，６Ｓ） −３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エンとカップリン グさせて、生成物を得た（４８２ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５ Ｈｚ）、７．４１〜７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．３４（５Ｈ、ｍ）、 ７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｂｒｔ）、５．１６（ １Ｈ、ｂｒｓ）、４．８８（２Ｈ、ｑ、Ｊ１２．０Ｈｚ）、４．５４〜４．５９ （１Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．１４（１Ｈ、 ｍ）、２．１１〜２．１７（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．９０（３Ｈ、ｍ）、１ ．６１〜１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）実施例１４ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）−５ −（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］− ６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフル オロエトキシ）−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリ ジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（４７０ｍｇ、０．７ ５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ） を加え、２２℃で６時間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって反応 停止した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して油状物を得た。それをメタ ノール（４ｍＬ）に取り、エーテル性塩化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加え、濃 縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で磨砕して、生成 物を微小白色粉末として得た（９６ｍｇ）。 融点：１５４〜１５８℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ．51．51；Ｈ、４．31；Ｎ、９．４９ 理論値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、４．３５；Ｎ、９．６８％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．３Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、７．４４〜７．４６（３Ｈ 、ｍ）、７．３２〜７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ ）、６．４８（１ Ｈ、ｂｒｓ）、４．８８〜５．０２（３Ｈ、ｍ）、４．５６〜４．５９（２Ｈ、 ｍ）、３．４５〜３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．２９（１Ｈ、ｍ）、２ ．０７〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．０２〜２．０６（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５２５（Ｍ＋Ｈ）実施例１５ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ ）−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イ ル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）− ５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ −６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（１ ５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（７５ｍｇ）のメタノー ル（１０ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉで４８時間水 素化した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィ ーによって精製した。得られたガム状生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル （５ ｍＬ）に取り、エーテル性塩化水素溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加え、濃縮し、ｔｅ ｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、モノ塩酸塩を白色粉末として得た（８ ０ｍｇ）。 融点：１４４〜１４６℃ 元素分析： Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．８０ 理論値：Ｃ、５２．５０；Ｈ、４．５８；Ｎ、９．８０％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ ）、７．４６〜７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．３２（４Ｈ、ｍ）、７． ０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、４． ７４〜４．８３（２Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｓ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ ８．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．４２〜３．５２（２ Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．５Ｈｚおよび１０．６Ｈｚ）、２．０ ８〜２．３２（３Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．９５（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５２７（Ｍ＋Ｈ）実施例１６ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾ ール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ブロモ−２−メトキシ−５−（２−ト リフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジンを、（５Ｒ，６Ｓ）−３− トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エンとカップリングさせ て、生成物を得た（３１３ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４ Ｈｚ）、７．４３〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３０（４Ｈ、ｍ）、 ７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、 ６．８４（１Ｈ、ｂｒｔ）、５．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．８８（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ１．９Ｈｚおよび１１．９Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、１１．９Ｈｚお よび１１．９Ｈｚ）、４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．０９（３Ｈ、ｓ） 、３．０９〜３．１４（１ Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．５７〜１．６６（２Ｈ、ｍ） 、１．３７（９Ｈ、ｓ）実施例１６ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾ ール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−ア ザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン（３０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリ フルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２２℃で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶 液（２０ｍＬ）で反応停止した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮してガム 状物を得て、それをシリカクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た （１６０ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５ Ｈｚ）、７．３３〜７．３６（２Ｈ、ｍ）、 ７．１３〜７．２１（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）．６． ９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、４． ８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９Ｈｚおよび１１．７Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ１．９Ｈｚおよび１１．７Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ 、ｓ）、３．２１〜３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．８Ｈ ｚおよび１２．０Ｈｚ）、１．６４〜２．０３（４Ｈ、ｍ）実施例１６ｃ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイ ミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ− アザスピロ［４．５］デク−３−エン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および 水酸化パラジウム（２８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ ）中混合物を、４５ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒を 濾去した後、濾液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル （２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留 物をシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られたガム状生成物をメタ ノール（４ｍＬ）に取り、シュウ酸（５．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメタ ノール（２ｍＬ）溶液を加え、１０分間加熱還流した。メタノールを減圧下に除 去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、白色固体を得た（ ２７ｍｇ）。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・１．８Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ、５４．０；Ｈ、５．１；Ｎ、９．２ 理論値：Ｃ、５３．７５；Ｈ、５．３１；Ｎ、９．６４％ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２ ．４Ｈｚ）、７．４５〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．３２（４Ｈ、ｍ ）、７．０６〜７．１０（１Ｈ、ｍ）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、 ４．８４〜４．８８（１Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１６〜４． ２４（１Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、 ３．４２〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．２２（３Ｈ、ｍ）、１．８０ 〜２．０（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４５９（Ｍ＋Ｈ）実施例１７ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−プロピル）オキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の方法に従って、３−ブロモ−２−（２−プロピル）オキシ −５−トリフルオロメチルピリジン（３５５ｍｇ）を、（５Ｒ，６Ｓ）−３−ト リブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（６３０ｍｇ）とカッ プリングさせて、生成物をガム状物として得た（９２ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２ Ｈｚ）、７．４３〜７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．２１〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、 ６．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、７重線、Ｊ６．２Ｈｚ ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２． ０Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび １２．０Ｈｚ）、４．１１〜４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．０７〜３．２３（１Ｈ 、ｍ）、２．０５〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．９４（３Ｈ、ｍ）、 １．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ）、 １．３７（９Ｈ、ｓ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５１９（Ｍ＋Ｈ）実施例１７ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−プロピル）オキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−７−アザスピロ［４ ．５］デク−３−エン 実施例１６ｂに記載の方法に従って、前段階の化合物のサンプル（９１ｍｇ） をトリフルオロ酢酸で脱保護し、生成物について、溶離液を塩化メチレン／メタ ノール／アンモニア水（９５：５：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィ ーによる単離を行って、無色油状物を得た（４９ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．３ ５〜７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．１９（３Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ 、ｓ）、５．３７（１Ｈ、７重線、Ｊ６．２Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ２．１Ｈｚお よび1１．９Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄｄ、１２．１Ｈｚおよび１１．９Ｈｚ ）、３．８３（１Ｈ、ｓ）、３．２６〜３．３８（１Ｈ、ｍ）、２．７８〜２． ９３（１Ｈ、ｍ）、１．６２〜２．１８（４Ｈ、ｍ）、１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ ６．２Ｈｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４１９（Ｍ＋Ｈ）実施例１８ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−プロピル）オキシ−５−トリフルオロ メチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［ ４．５］デカン 前段階の化合物（４３ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ） 溶液を、水素雰囲気下、５０ｐｓｉで１８時間、水酸化パラジウム／炭素（３３ ｍｇ）と振盪した。追加の触媒（３０ｍｇ）を加え、水素化をさらに５時間行っ た。懸濁液を濾過し、濾液の溶媒留去を行い、残留ガム状物について、溶離液を 塩化メチレン／メタノール／アンモニア水(９５：５：１)とするシリカでのクロ マトグラフィー精製を行ってガム状物を得て、それをシュウ酸水素塩に変換した 。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって、所望の生成物を無色固体として 得た（１７ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（５００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．３６〜９．４７（１Ｈ 、ｍ）、８．８４〜８．９９（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．５１〜 ７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．４５（３Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ ）、５．２６（１Ｈ、７重線、Ｊ６．２Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ、ｓ）、４．１ ７（１Ｈ、見かけのｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２Ｈｚ および９．７Ｈｚ）、３．２７〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．０７〜２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．９６〜２．０５（１Ｈ、ｍ）、１ ．７０〜１．８５（３Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ）、１．２ １（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２１（Ｍ＋Ｈ）実施例１９ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３− イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン ３−ブロモ−２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（３３８ｍｇ、 １．２５ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−３− トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（６２７ｍｇ、１． ０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２６４ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ） の脱気トルエン（２０ｍＬ）中混合物を１８時間還流攪拌した後、追加のテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）を加え、８時間還流さ せた。次に、追加の触媒を加え、還流攪拌を１４時間続けた。混合物の溶媒留去 を行い、残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再度溶かし、メタノール性フッ化 カリウムを加えた。０．５時間放置後、得られた懸濁液を濾過し、濾液の溶媒留 去を行い、残留物について、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）とするシ リカでのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を無色油状物として得た（ ２９０ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７ ．４２〜７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、６．７８（ １Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｓ）、４．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ２．０Ｈｚ および１２．１Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．１Ｈ ｚ）、４．５３（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１１〜４．２０（１Ｈ、ｍ） 、３．０４〜３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．０３〜２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．７ ３〜１．９６（３Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．３７（ ９Ｈ、ｓ）実施例１９ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３− イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン 実施例１６ｂに記載の方法に従って、前段階の化合物のサンプル（２８０ｍｇ ）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、溶離液を塩化メチレン／メタノール／アンモ ニア水（９５：５：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生 成物を単離して、無色油状物を得た（２０１ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．３ ５（２Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１３〜７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．３２（ １Ｈ、ｔ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１Ｈｚおよび１１． ９Ｈｚ）、 ４．３８〜４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１Ｈｚおよび １１．９Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｓ）、３．２７〜３．３０（１Ｈ、ｍ）、２ ．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．８Ｈｚおよび１２．４Ｈｚ）、１．６２〜２．０５ （４Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０５（Ｍ＋Ｈ）実施例２０ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン 実施例１６ｃに記載の方法に従って、前段階の化合物（１５０ｍｇ）を水酸化 パラジウムで水素化し、生成物をシュウ酸水素塩として単離した。ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンからの再結晶によって、無色固体（７９ｍｇ）を得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：８．３５（１Ｈ、ｓ）、７ ．５４〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．１０（ １Ｈ、ｓ）、４．５０（１Ｈ、ｓ）、４．２４〜４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．１ ５（１Ｈ、見かけのｔ、Ｊ８．１Ｈｚ）、３．６７〜３．７８（１Ｈ、ｍ）、 ３．２９〜３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．１６（１Ｈ、ｍ）、２．０１ 〜２．１７（３Ｈ、ｍ）、１．７７〜１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、 ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋Ｈ）実施例２１ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ）エトキシ）−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン 実施例１ａに記載の条件下に、上記臭化物（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エ ン（１．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とのカップリングを行って、生成物を淡黄色 油状物として得た（８７ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７ ．４２〜７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、６．８９（ １Ｈ、ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｓ）、４．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ２．０Ｈｚ および１２．１Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０Ｈｚおよび１２．１Ｈ ｚ）、４．５７〜４．６０（２Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．２１（１Ｈ、ｍ）、３ ．７６〜３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、３．０７〜３．２０（ １Ｈ、ｍ）、２．０３〜２．１８（１Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．９８（３Ｈ、ｍ ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）実施例２１ｂ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ）エトキシ）−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４ ．５］デク−３−エン 実施例１６ｂに記載の方法と同様にして製造した。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７ ．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９Ｈｚおよび８．０Ｈｚ）、７．１０〜７．２２（ ４Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．１Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ２．１Ｈｚおよび１１．８Ｈｚ）、４．４６〜４．６１（２Ｈ、ｍ）、４．３２ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１Ｈｚおよび１１．８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｓ）、３ ．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ４．８Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．２３〜３．３ ４（１Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、 ｄｔ、Ｊ２．７Ｈｚおよび１１．９Ｈｚ）、１．６０〜２．０７（４Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３５（Ｍ＋Ｈ）実施例２２ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−メトキシ）エトキシ）−５−トリフル オロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピ ロ［４．５］デカン 実施例１６ｃに記載の方法に従って、実施例２１ｂの化合物（１４８ｍｇ）を 水酸化パラジウムで水素化し、生成物を無色泡状物の形の遊離塩基として単離し た（５５ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７ ．４６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．８Ｈｚおよび７．９Ｈｚ）、７．２４〜７．３３（ ３Ｈ、ｍ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、４．４４〜４．４６８（２ Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、３．７３〜３．７８（１Ｈ、 ｍ）、３．６８〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｓ）、３．４０（３ Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４Ｈｚおよび１１．９Ｈｚ）、３．１ ３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚおよび９．７Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ２．５Ｈｚおよび １２．４Ｈｚ）、１．８２〜２．１５（４Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ 、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４３７（Ｍ＋Ｈ）実施例２３ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２−プロピルオキシ）−５−トリフルオロ メチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（１００ｍｇ、０．３ ２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−イソプロピルオキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン（２７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３６ｍｇ、３． ２ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８８ｍｇ、０．３２ｍｍ ｏｌ）およびギ酸カリウム（８１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチ ルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、６０℃で４５分間、窒素で脱気した。酢酸パ ラジウム（１４ｍｇ）を加え、溶液を６５℃で４８時間攪拌した。 冷却後、水（２５ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２ 回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフ ィーによって精製して、生成物をガム状物として得た（４５ｍｇ、０．０９ｍｍ ｏｌ、収率２７％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２ Ｈｚ）、７．６２〜７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３７（３Ｈ、ｍ）、 ５．４１（１Ｈ、７重線、Ｊ６．２Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）４．３３（１ Ｈ、ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ）、３．９５〜４．００（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、 ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、３．６４〜３．７０（１Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｄｔ 、Ｊ３．９および１１．７Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．６および１８ ．１Ｈｚ）、２．１７〜２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０ ．１および１２．５Ｈｚ）、１．７０〜１．７８（３Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ 、ｓ）、１．４１（６Ｈ、ｄ、Ｊ６．２Ｈｚ）実施例２４ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２−プロピルオキシ）−５−トリフルオロ メチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［ ４．５］デカン塩酸塩 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−ト リフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（１００ ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸 （５ｍＬ）を加え、溶液を３時間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重炭酸ナトリ ウム溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出した（２０ ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物を酢酸エチル（ １０ｍＬ）に取った。エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、得られ た溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから 再結晶して、塩を灰色固体として得た（２０．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率 ２４％）。 融点：２７０〜２７２℃ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：８．２３（１Ｈ、ｂｒｓ） 、７．５９〜７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５４（４Ｈ、ｍ）、５．２ ９（１Ｈ、７重線、Ｊ６．１Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｓ）、４．１３（１Ｈ、 ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２および１０．６Ｈｚ）、 ３．３８〜３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．１８〜３．２１（１Ｈ、 ｍ）、２．２２〜２．３６（３Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．０９（１Ｈ、ｍ）、１ ．８７〜１．９９（３Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．０および６．１ Ｈｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２１（Ｍ＋Ｈ）実施例２５ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（２００ｍｇ、０．６ ４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（ ５２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２７２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）お よびギ酸カリウム（１６２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホル ムアミド（４ｍＬ）溶液を、６０℃で４５分間、窒素で脱気した。酢酸パラジウ ム（１４ｍｇ）を加え、溶液を６５℃で４８時間攪拌した。 冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２ 回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフ ィーによって精製して、生成物をガム状物として得た（１４３ｍｇ、０．２８ｍ ｍｏｌ、収率４４％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、７．５９〜７．６２（２Ｈ、ｍ ）、７．２５〜７．３６（３Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、４．４５（２Ｈ 、ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、３．９５〜４． ００（１Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｔ、１８．４Ｈｚ）、３．７１〜３．７８ （１Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ１１．８および４．７Ｈｚ）、２．５ ９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．５および１２．８Ｈｚ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ、 ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．８および１２．５Ｈｚ）、１．７０〜１． ７６（３Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ５．８Ｈｚ ）実施例２６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン 塩酸塩 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリド −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（１４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を １時間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加 え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。抽出液を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取った。エーテ ル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、得られた溶液を濃縮した。残留物を 酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶して、塩を白色固体と して得た（４２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３４％）。 融点：２４２〜２４４℃ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．５６ （１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．７ ７（１Ｈ、ｓ）、７．５６〜７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．５０（３Ｈ 、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ４．８Ｈｚ）、３．９ ７（１Ｈ、ｔ、Ｊ５．２Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．３および５．６ Ｈｚ）、３．２４〜３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜３．０５（１Ｈ、ｍ）、 ２．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．３および８．６Ｈｚ）、２．０４〜２．０７（３ Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．８４（３Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ４．８Ｈ ｚ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋Ｈ）実施例２７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ −７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカ ン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（５５４ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ）− ５−トリフ ルオロメチルピリジン（７７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６８０ ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１ ．６ｍｍｏｌ）およびギ酸カリウム（４０７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’ −ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で４５分間、窒素で脱気し た。酢酸パラジウム（４０ｍｇ）を加え、溶液を６０℃で１６時間攪拌した。 冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ で２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグ ラフィーによって精製して、生成物をガム状物として得た（９５ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ、収率１１％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（２Ｈ、ｍ ）、７．２６〜７．３６（３Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、４．８０〜４． ８７（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ）、３．９６〜４．０４ （１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ）、３．７０〜３．７６（１ Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８２（１Ｈ、ｍ）、 ２．５８〜２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ、ｍ）、１．９３ 〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．７４（３Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、 ｓ）実施例２８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキサ −７Ｈ−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２’，２’，２’−トリフルオロエトキ シ）−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デ カン（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフ ルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を１時間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重 炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し た（２０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をエー テル（１０ｍＬ）に取った。エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、 溶液をシクロヘキサンで磨砕して、塩を沈殿させた。そ れを濾取し、乾燥して、生成物を白色固体として得た（５８．６ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ、収率７０％）。 融点：２４５〜２４６℃ 元素分析： 実測値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、４．６９；Ｎ、５．５０ 理論値：Ｃ、５３．１８；Ｈ、４．６７；Ｎ、５．６４ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．５２（１Ｈ、ｂｒｓ） 、８．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．８９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．５３〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４５〜７ ．４６（３Ｈ、ｍ）、４．８９〜４．９４（２Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ） 、４．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．４お よび８．２Ｈｚ）、３．２２〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．２９（１ Ｈ、ｍ）、１．９６〜２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．９４（３Ｈ、ｍ） Ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６１（Ｍ＋Ｈ）実施例２９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（５６７ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（８ ９３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７６５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）、 塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびギ 酸カリウム（４５８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド （１０ｍＬ）溶液を、６０℃で４５分間、窒素で脱気した。酢酸パラジウム（４ ５ｍｇ）を加え、溶液を６５℃で７２時間攪拌した。 冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ で２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグ ラフィーによって精製して、粗生成物をガム状物として得た。 この粗生成物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフル オロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を１時間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重炭 酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出し た（５０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリ カクロマトグラフィーによって精製した。純粋な遊離塩基を酢酸エチル（１０ｍ Ｌ）に取り、エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。濃縮後、残留 物を酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶して、塩を白色結晶として得た（５ ６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：８．６４（１Ｈ、ｂｒｓ） 、８．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）．７．８０〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．７４〜７ ．７６（３Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４． １８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ１０．４および８．２Ｈｚ）、３．５０〜３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．２ ８〜３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．４８〜２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．２７〜２． ３１（３Ｈ、ｍ）、２．０２〜２．０８（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３９３（Ｍ＋Ｈ）実施例３０ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチルピ リジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（５００ｍｇ、１．５ ９ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリ ジン（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６８０ｍｇ、１６ｍｍ ｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ） およびギ酸カリウム（４０７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホル ムアミド（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で４５分間、窒素で脱気した。酢酸パラジ ウム（４０ｍｇ）を加え、溶液を６０℃で２４時間攪拌した。 冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ で２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグ ラフィーによって精製して、生成物をガム状物として得た（２１２ｍｇ、０．３ ７ｍｍｏｌ、 収率２３％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１ Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．５４〜７．５７（２Ｈ、ｍ ）、７．２３〜７．４４（８Ｈ、ｍ）、５．４６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．２およ び１８．７Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ、ｓ）、４．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ ）、３．９６〜３．９８（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ）、 ３．７１〜３．７８（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．５６ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８および１２．７Ｈｚ）、２．１２〜２．１７（１Ｈ、ｍ ）、１．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．６および１２．６Ｈｚ）、１．５５〜１．６ ５（３Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）実施例３１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１− オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５ ］デカン（２１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２０ ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉ水素で７時間水素化し た。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、生成物を泡状物として得た（１５１ｍｇ、 ０．３２ｍｍｏｌ、収率８５％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ ）、７．２４〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｓ）、４．３４（１Ｈ 、ｔ、Ｊ７．３Ｈｚ）、３．９６〜４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｔ ．Ｊ８．１Ｈｚ）、３．７０〜３．７７（１Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．８０（１ Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．６および１２．６Ｈｚ）、２．１８〜 ２．２３（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．６および１２．６Ｈｚ） 、１．７０〜１．７６（３Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）実施例３２ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメチ ルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリ ジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏ ｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル ホルムアミド（２ｍＬ）中混合物にクロロジフルオロ酢酸エチル（４４μＬ、０ ．３４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ） を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、 生成物を得た（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３７％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３５（１Ｈ、ｓ）、７．８ ９（１Ｈ、ｓ）、７．５７〜７．６０（２Ｈ、 ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７２．２Ｈｚ）、７．２６〜７．３６（３Ｈ、ｍ ）、５．３４（１Ｈ、ｓ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．３）、３．８５〜３． ９７（３Ｈ、ｍ）、２．６８〜２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．２８（１ Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）実施例３３ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメチ ルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４． ５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（６２ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を 加え、溶液を３０分間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（ １０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回） 。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をエーテル（１０ｍＬ）に取 った。エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、塩を析出させた。それを濾取し、 乾燥して、生成物を白色固体として得た（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６ ８％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：８．５０（１Ｈ、ｂｒｓ） 、８．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７２．０Ｈｚ）、７．５ ４〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．４７（３Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ 、ｂｒｓ）、３．９５〜３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．７６〜３．７７（１Ｈ、ｍ ）、３．２９〜３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．００〜３．０４（１Ｈ、ｍ）、２． ３０〜２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．０６（３Ｈ、ｍ）、１．８２〜１ ．９０（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２９（Ｍ＋Ｈ）実施例３４ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルスルホニルシクロプロピル オキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン −３−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（４３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ） およびリン酸水素ナトリウム（３６３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（ ５ｍＬ）溶液に、ナトリウム−水銀アマルガム（５７６ｍｇ、１０％）を加え、 得られた混合物を３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を 加え、懸濁液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、生 成物をガム状物として得た（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率６３％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３ Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、７．５７〜７．６７（２Ｈ、ｍ ）、７．２５〜７．３６（３Ｈ、ｍ）、５．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．３９（ １Ｈ、７重線、Ｊ２．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、３．９ ３〜３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、３．６３〜 ３．７０（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ７．６および１２．６Ｈｚ） ２．１９〜２．２４（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．９および１２ ．６Ｈｚ）、１．７０〜１．７５（３Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、０．７ ６〜０．８５（４Ｈ、ｍ）実施例３５ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４ ．５］デカン塩酸塩 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロ メチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ、０． ３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ ）を加え、溶液を１時間攪拌した。濃縮後、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液 （２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回 ）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残留物をエーテル（１０ｍＬ）に 取った。エーテル性塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。得 られた粗塩を酢酸エチルから再結晶して、生成物を白色固体として得た（６７ｍ ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、 収率３８％）。 融点：２４４〜２４６℃ Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：９．６３（１Ｈ、ｂｒｓ） 、８．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．８０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．６５〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４８〜７ ．５０（３Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２８（１Ｈ、７重線、Ｊ ３．１Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ８．１および１０．６Ｈｚ）、３．２３〜３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．００〜 ３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４および１２．４Ｈｚ） 、１．７５〜２．０６（６Ｈ、ｍ）、０．７０〜０．７５（２Ｈ、ｍ）、０．４ ６〜０．５７（２Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４１９（Ｍ＋Ｈ）実施例３６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（４０ ０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメ チルピリジン（４３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４７５ｍｇ、１ １．６ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３５０ｍｇ、１．２ ６ｍｍｏｌ）およびギ酸カリウム（４１２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’− ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）溶液を、窒素気流で３０分間脱気した。酢 酸パラジウム（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で４日間攪 拌した。 冷却後、反応混合物をセライト層濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し た。濾液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮 した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４か ら４０％）によって精製して、２置換および３置換スピロ環化合物の１：１混合 物を得た（６９ｍｇ、１１％）。分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精 製することで、標題化合物を無色油状物として得た（１８ｍｇ、３％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．６ ０（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．５６（１ Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．２８（１Ｈ、ｍ） 、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．１Ｈｚおよび７．８Ｈ ｚ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、３．８５〜４．００（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１ Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ３．６Ｈｚおよび１２．８ Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４Ｈｚおよび１２．７Ｈｚ）、２．２６ （１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．９Ｈｚおよび１２．５Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ９．６Ｈｚおよび１２．６Ｈｚ）、１．６５〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．４８ （９Ｈ、ｓ）実施例３７ａ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物を 室温で１時間攪拌し、濃縮し、アンモニア水のメタノ ール溶液を加えた。溶液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによっ て精製して、生成物を得た（８ｍｇ、５６％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．４ ５〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３１〜７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ 、ｓ）、３．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．６ ６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．１Ｈｚおよび９．９Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｓ）、３ ．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．３Ｈｚおよび１２．１Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄ ｔ、Ｊ２．９Ｈｚおよび１２．４Ｈｚ）、２．１５〜２．３５（４Ｈ、ｍ）、１ ．９５〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．７５（３Ｈ、ｍ）実施例３７ｂ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−７−アザスピロ［４．５］デ カン （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン の塩化メチレン（０．２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに塩化水素のエーテル 溶液（１Ｍエーテル溶液１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えて、白色固体を生 成した。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮した。固体残留物を塩化メチレン：エ ーテルから再結晶して、生成物を白色結晶として得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：８．２４（１Ｈ、ｓ）、７ ．４５〜７．６２（５Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｓ） 、４．３１（１Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、３．８６（３ Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４ ．０Ｈｚおよび１２．１Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．０Ｈｚおよび１ ３．１Ｈｚ）、２．２０〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．０４〜２．１８（１Ｈ、 ｍ）、１．９〜２．０（３Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３９３（Ｍ＋Ｈ）実施例３８ａ （５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２− イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ− ７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−アザ−３−トリブチルスタニ ルスピロ［４．５］デク−３−エン（４４８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、２− ブロモ−３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（１８５ｍｇ、０．７ ２３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジ メチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液を、窒素気流で３０分間脱気した。ヨウ化銅 （Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（８７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９７ ℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に希ＮａＨＣＯ₃水溶液を 加え、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０ ｇ、イソヘキサン：酢酸エチル１０から３５％）によって精製して、生成物を無 色油状物として得た（３７０ｍｇ）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．６ ７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．２ ０〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｓ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ６．４Ｈｚ および１３．１Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８５〜４．００（２Ｈ、ｍ ）、３．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｍ）、２．４５（ １Ｈ、ｍ）、１．７８〜２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）実施例３８ｂ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび（３Ｓ，５Ｒ， ６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］− ６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２ −イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−３−エン（３７０ｍｇ）お よび塩化ニッケル（ＩＩ）・６水和物（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の脱水 メタノール（５ｍＬ）溶液を氷冷し、それに攪拌しなが ら、水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。 ７０分間攪拌後、混合物にＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（ ２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水で２回、次にブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー （イソヘキサン：酢酸エチル１０から３５％）によって精製して、生成物を（３ Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２ −イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−６− フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ）−７−アザスピロ［４．５］デカンの２．８：１混合物として得た（２９２ｍ ｇ、８０％）。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃；２．８：１のエピマー混合物）： ７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．３Ｈｚ）、 ７．２０〜７．４０（４Ｈ、ｍ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、４．４６（０．２６ Ｈ、ｔ、Ｊ１０．７ Ｈｚ）、４．４１（０．７４Ｈ、ｔ、Ｊ１０．４Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ、ｍ） 、３．９２（３×０．２６Ｈ、ｓ）、３．７４（３×０．７４Ｈ、ｓ）、（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ５．４Ｈｚおよび１３．１Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８５ 〜４．００（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ）、３．０７（１ Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．４５ （９×０．２６Ｈ、ｓ）、１．３９（９×０．７４Ｈ、ｓ）実施例３９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−アザスピロ［４． ５］デカンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオ ロメチルピリジン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７− −アザスピロ［４．５］デカン （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび（３Ｒ，５Ｒ ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２ −イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンの２．８：１混合物の塩化 メチレン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で 終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物を（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ −６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ− ２−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３ −［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−６−フェニ ル−１−オキサ−２−オキソ−７−−アザスピロ［４．５］デカンの５．５：１ 混合物として得た（２３５ｍｇ、１００％）。 粗生成物を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物を室温で７０分間攪拌し、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ，６ Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イ ル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ ンおよび（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチル ピリジン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−２−オキソ−７−−アザス ピロ［４．５］デカンの４：１混合物を得て、それをそれ以上精製せずに実施例 ４０で用いた。実施例４０ａ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン 前述の混合物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、冷却して０℃とし、水 素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；２ｍＬ、２ｍｍｏ ｌ）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液（５滴）を 注意深く加えた。混合物を１５分間攪拌し、固体Ｎａ₂ＳＯ₄を加え、混合物をセ ライト層濾過した。濾液を濃縮して、粗（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３− ［（２Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−６−トリフルオロメチ ルピリジン−２−イル）プロピル］−２−フェニルピペリジン（２１２ｍｇ）を 得 て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−２ −（３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）プロピル］− ２−フェニルピペリジン（１９０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１８２ ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を攪拌しなが ら、それにジエチルアゾジカルボキシレート（０．１１ｍＬ、０．６９４ｍｍｏ ｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留 物に２Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）を加え、分液を行った。有 機層を水で２回抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた水層をトルエン（５ｍＬ） で洗浄し、メタノール（２ｍＬ）および４ＭＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた 。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで ３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリ カゲルでのクロマトグラフィー（０．４％のトリエチルアミンを含有する塩化メ チレン：メタノール２％から５％）によって精製して、生成物を無色油状物とし て得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．４９（２ Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．８Ｈｚおよび７．９Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈ ｚ）、７．２６〜７．３６（３Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ） 、４．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚお よび１０．２Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｓ）、３．２１ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．１Ｈｚおよび１２．２Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ２．８Ｈｚおよび１２．３Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．２０ （５Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．５Ｈｚおよび１２．９Ｈｚ）、１ ．６０（１Ｈ、ｍ）実施例４０ｂ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン −２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−７−アザスピロ［４．５］デ カン塩酸塩 （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン （２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を攪拌し ながら、それに塩化水素のエーテル溶液（１Ｍジエチルエーテル溶液１ ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えて、白色固体を生成した。反応混合物を１時間攪拌し 、濃縮した。固体残留物を塩化メチレン：イソヘキサンから再結晶して、生成物 を白色結晶として得た。 Ｈ¹ ＮＭＲδ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）：７．５０〜７．６２（５Ｈ 、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｓ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、４．３０（１Ｈ、ｓ） 、４．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．９Ｈｚ および９．７Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．３ Ｈｚおよび１２．４Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１Ｈｚおよび１２． ４Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．０Ｈｚおよび１３．１Ｈｚ）、２．６ ７（１ＨＮｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．９４（２ Ｈ、ｍ） ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３９３（Ｍ＋Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/501 31/506 31/506 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 9/10 9/10 11/00 11/00 13/10 13/10 17/00 17/00 25/04 25/04 25/06 25/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 トムソン，クリストフアー・ジヨージ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ラウボ，ピヨートル・アルポリ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 環Ａは、１個、２個または３個の窒素原子を有する６員の芳香族複素環基を表 し； Ｘは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し； Ｙは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝または−ＣＨ₂ＣＨ＝を表し；ただ し、ＸおよびＹにおける合計炭素数は２または３であり； Ｒ¹は水素、水酸基、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロアルキル 、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルコ キシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルコキ シＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニルオキシ、Ｃ_3-7シクロアルコキシ、Ｃ_3-7シク ロアルキルＣ_1-4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン 、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^aまたはＯＳＯ₂Ｒ^aを表し；Ｒ^aおよびＲ^b はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはフルオロＣ₁−₄アルキルを表し ； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを表し； あるいはＲ²がＲ¹に隣接している場合は、それらが一体となって、窒素、酸素 または硫黄から選択される１個または２個の原子を有する５員もしくは６員の飽 和環もしくは不飽和環を形成していても良く；該環はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃、＝ Ｏまたは＝Ｓから選択される基によって置換されていても良く； Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、フルオロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ、フルオロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、シアノ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴ またはシアノもしくはＣＯ₂Ｒ^aによって置換されたＣ_1-4 アルキルを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは上記で定義した通りであり； あるいはＲ³は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個もし くは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族複素環基を表し；該基 は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアル キルＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯ Ｒ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、フェニル、−（ＣＨ₂）_rＮＲ^aＲ^b、−（Ｃ Ｈ₂）_rＮＲ^aＣＯＲ^b、−（ＣＨ₂）_rＣＯＮＲ^aＲ^bまたはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^aから選 択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；Ｒ^aおよびＲ^bは それぞれ独立に、水素もしくはＣ_1-4アルキルであり、ｒはゼロ、１もしくは２ であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アル ケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルを 表し；Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立に、水素またはＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃またはＣ_1-4アル コキシで置換されたＣ_1-6アルコキシを表し； Ｒ⁶は、水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂ Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、水酸基、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b 、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ （Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ_1-6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルケニル、 ＣＯＮＲ¹³Ｃ_2-6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b 、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、ならびにＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ ゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基 によって置換されていても良いフェニル）から選択される基によって置換されて いても良いＣ_1-6アルキルを表し； あるいはＲ⁶が式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸の基を表し；Ｒ⁷およびＲ⁸が以 下に定義される通りであり； あるいはＲ⁶が、オキソによって置換されていても良く、＝Ｏもしくは＝Ｓで 置換されていても良い１個、２個もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは ６損の複素環によって置換されており、式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって置換されてい ても良い Ｃ_1-6アルキルを表し； ＺはＣ_1-6アルキレンもしくはＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁷は水素もしくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシもしくは水酸基によって置換されたＣ_{2- 4} アルキルであり； Ｒ⁸は水素もしくはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ、水酸基もしくはＮ、ＯおよびＳから選 択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の脂肪 族複素環によって置換されたＣ_2-4アルキルであり； あるいはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子とが、水酸基またはＣ_1-4 アルコキシもしくは水酸基によって置換されていても良いＣ_1-4アルコキシか ら選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、二重結合を 有しても良い４〜７個の環原子を有する脂肪族複素環を形成しており；該環は酸 素もしくは硫黄の環原子、Ｓ（Ｏ）基もしくはＳ（Ｏ）₂基またはＮＨもしくは ＮＲ^c部分の一部となる第２の窒素原子を有していても良く；Ｒ^cは水酸基もしく はＣ_1-4アルコキ シによって置換されていても良いＣ_1-4アルキルであり； あるいはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が、環原子が６〜１２ 個の非芳香族アザビシクロ環系を形成しており； あるいはＺ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が、酸素環原子を有し ても良い環原子４〜７個の脂肪族複素環を形成しており； Ｒ⁹およびＲ¹⁰がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂Ｏ Ｒ^d、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは上記で定義 した通りであり；Ｒ^dは水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはフェニルを表し； Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールを表し； Ｒ¹³はＨもしくはＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ¹⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルを表し； ｑは１または２であり； Ｙが−ＣＨ＝もしくは−ＣＨ₂ＣＨ＝の場合は、破線は二重結合を表す。］ ２． 下記式（Ｉａ）の化合物または該化合物の医薬的に許容 される塩。 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義された通りである。］ ３． 下記式（Ｉｂ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義された通りである。］ ４． 下記式（Ｉｃ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１で定義された通りである。］ ５． 環Ａがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンまたは１，３，５− トリアジンを表す請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、フルオロＣ_1-6アルコキシ 、Ｃ_3-7シクロアルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ^aＲ^bである請求項１ないし５の いずれかに記載の化合物。 ７． Ｒ²が水素原子である請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。 ８． Ｒ³がハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、フルオロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ シ、フルオロＣ_1-6アルコキシ、シアノまたは請求項１で定義した５員の芳香族 複素環基である請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。 ９． Ｒ⁴が水素原子またはフッ素原子である請求項１ないし８のいずれかに記 載の化合物。 １０． Ｒ⁵が水素原子である請求項１または請求項５ないし９のいずれかに記 載の化合物。 １１． Ｒ⁶が水素原子である請求項１または請求項５ないし１０のいずれかに 記載の化合物。 １２． Ｘが−ＣＨ₂−である請求項１または請求項５ないし１１のいずれかに 記載の化合物。 １３． Ｙが−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝である請求項１または請求項５ないし１ ２のいずれかに記載の化合物。 １４． ｑが２である請求項１または請求項５ないし１３のいずれかに記載の化 合物。 １５． （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメタンス ルホンアミドピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザス ピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−Ｎ−メチルトリフルオロメ タンスルホンアミドピリジン−２−イル）− ６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−１， ２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フェニル −１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル −１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル）−６−フ ェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチルイミダ ゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ− アザスピロ［４．５］デク−３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−（２−トリフルオロメチル イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ− ７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシ−６−ジメチル アミノピリジン−２−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［ ４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−３ −イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３− エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク −３−エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）− ５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエ トキシ）−５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン− ３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デク−３ −エン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）− ５−（２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル） −６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ− ７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−トリフル オロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニ ル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル ピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５ ］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）− ５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７ Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 １６． （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジ ン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカ ン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメ チルピリジン−３−イル）−６−フェニル− １−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［４．５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロ メチルピリジン−３−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７Ｈ−アザスピロ［ ４．５］デカン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−４−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン ； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［３−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジ ン−２−イル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン ； から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 １７． 治療に使用する請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物。 １８． １以上の医薬的に許容される担体もしくは賦形剤とともに、請求項１な いし１６のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。 １９． タキキニン過剰に関連する生理障害の治療または予防の方法であって、 それを必要とする患者に、タキキニンを減少 させるだけの量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有してなる方法。 ２０． 疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐または帯状疱疹後神経痛の治療もしく は予防のための請求項１９に記載の方法。 ２１． タキキニン過剰に関連する生理障害の治療もしくは予防のための医薬品 製造への請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物の使用。 ２２． 疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐または帯状疱疹後神経痛の治療もしく は予防のための医薬品製造への請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物の 使用。 ２３． （Ａ）Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である場 合、下記式（ＩＩ）の化合物 ［式中、環Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびｑは請求項 １で定義した通りであり、Ｙ’は−ＣＨ＝もしくは−ＣＨ₂ＣＨ＝である。］； を還元する段階；あるいは （Ｂ）Ｒ⁶がＨである相当する式（Ｉ）の化合物、すなわち下記式（ＩＩＩ） の化合物 （式中、環Ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ、Ｙ、ｑおよび破線 は、請求項１において定義した通りである）を、下記式（ＩＶ）の化合物 ＬＧ−Ｒ^6a （ＩＶ） （式中、Ｒ^6aは、請求項１において定義した式Ｒ⁶基またはそれの前駆体であ り；ＬＧは脱離基である）と反応させること によって相互変換し、Ｒ^6aが前駆体基である場合には、それをＲ⁶基に変換する 段階；あるいは （Ｃ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間でカップリング反応を行 う段階 ［式中、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の一方がＢ（ＯＨ）₂もしくはＳｎ（アルキル）₃また はそれらの誘導体であり、他方は臭素もしくは脱離基である。］；あるいは （Ｄ）酸触媒分子内環化反応あるいは脱水反応によって、下記式（ＶＩＩ）の 化合物 ［式中、Ｙ”は−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である］を環化させる段階 ；あるいは （Ｅ）Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ＝である場合に、下記式（ＶＩ ＩＩ）の化合物 ［式中、各Ｒ⁴⁵はＣ_1-4アルキル基である］と、下記式（ＩＸ）の化合物 ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子である］とを反応させる段階；あるいは （Ｆ）還元的ヘック反応の条件下で、下記式（ＸＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させる段階；あるいは （Ｇ）Ｒ¹がシクロプロポキシ基である場合に、下記式（ＸＸＶＩＩ）の化合 物 ［式中、Ｐｈはフェニル基である］をナトリウムアマルガム と反応させる段階；あるいは （Ｈ）Ｘが−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂−である場合に、 ａ）下記式（ＸＸＩＶ）の化合物 を還元して下記式（ＸＸＩＶａ）の化合物 を得る段階と ｂ）式（ＸＸＩＶａ）の化合物をジエチルアゾジカルボキシレートと反応させ て環化させることで、式（Ｉ）の化合物を得る段階を有してなる２段階反応を行 う段階； を有してなり； 各段階の後に、保護基がある場合は必要に応じて該保護基を脱離させる段階； 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオマー異性体の混合物と して得られる場合は、該混合物を分割して、適宜に所望のエナンチオマーを得る 段階； および／または、所望に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物または該化合物の 塩を医薬的に許容される塩に変換する段階； を有してなる請求項１に記載の化合物の製造方法。