DE60112064T2 - Benzoamid-piperidin verbindungen als substanz p-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen mit einem Gehalt an Benzoamidpiperidin und verwandte Verbindungen, die als NK-1-Rezeptorantagonisten aktiv sind (z. B. als Substanz P-Rezeptorantagonisten), sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen und deren Verwendung bei der Therapie und Prophylaxe von Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Störungen, kardiovaskulären Störungen, ophthalmischen Störungen, gastrointestinalen Störungen, durch Helicobacter pylori hervorgerufene Störungen, Störungen des Immunsystems, Harninkontinenz, Schmerzen, Migräne, Emese, Angiogenese und anderen Störungen.
  • Substanz P ist ein in der Natur vorkommendes Undecapeptid, das zur Familie der Tachykinin-Peptide gehört, wobei das letztgenannte Produkt seinen Namen aufgrund seiner sofortigen Stimulationswirkung des glatten Muskelgewebes erhalten hat. Insbesondere handelt es sich bei Substanz P um ein pharmazeutisch aktives Neuropeptid, das von Säugern erzeugt wird (ursprüngliche Isolierung aus Eingeweiden) und eine charakteristische Aminosäuresequenz aufweist, die von D. F. Veber et al. im US-Patent 4 680 283 dargelegt worden ist. Eine umfassende Beteiligung von Substanz P und anderen Tachykininen bei der Pathophysiologie zahlreicher Krankheiten wurde im Stand der Technik ausführlich dargelegt.
  • WO-97/03066, veröffentlicht am 30. Januar 1997, und die US-Patentanmeldung 08/98004, eingereicht am 9. Mai 1996, beziehen sich auf substituierte Benzolactam- und Cyclothioamid-Verbindungen, die als Substanz P-Rezeptorantagonisten aktiv sind. Weitere Substanz P-Rezeptorantagonisten mit einem Gehalt an einem kondensierten bicyclischen Rest werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben: US-Patentanmeldung 09/011,271, Anmeldetag 10. Juni 1996; US-Provisional Patent Application 60/132,858, 6. Mai 1999; US-Patentanmeldung 09/402,630, Anmeldetag 26. Oktober 1998; und WO-99/13663, veröffentlicht am 23. Juni 1994.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin
    Q die Bedeutungen C=S oder C=O hat;
    A CH, CH2, C(C1-C6)-Alkyl, CH(C1-C6)-Alkyl, C(CF3) oder CH(CF3) bedeutet, mit der Maßgabe, dass dann, wenn B vorhanden ist, A entweder CH, C(C1-C6)-Alkyl oder C(CF3) bedeuten muss;
    B abwesend ist oder Methylen oder Ethylen bedeutet;
    Y N bedeutet und Z CH bedeutet oder Y CH bedeutet und Z N bedeutet;
    G NH(CH2)q, S(CH2)q oder O(CH2)q bedeutet, wobei q den Wert 0 oder 1 hat;
    mit der Maßgabe, dass dann, wenn q den Wert 0 hat, G NH, S oder O bedeutet;
    W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom (d. h. Methylen) oder eine gesättigte oder ungesättigte Verknüpfungsgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jede der vorstehenden W-Gruppen optional mit einem Substituenten R7 oder mit zwei Substituenten R7 und R6 substituiert sein kann, oder W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die zusammen mit einer Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet;
    oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, die zusammen mit einer getrennten Kette mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen einen kondensierten 3-, 4- bzw. 5-gliedrigen Ring bildet;
    oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eines der beiden Kohlenstoffatome in der Kette zusammen mit einer getrennten Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet;
    p den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, COR9, CO2R9, optional substituiertem Phenyl, optional substituierten heterocyclischen Ringen und optional substituiertem (C1-C8)-Alkyl, wobei eine der CH2-Gruppen des (C1-C8)-Alkylrestes optional durch eine Schwefel-, Sauerstoff- oder Carbonylgruppe ersetzt sein kann und wobei der (C1-C8)-Alkylrest optional mit 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituent, substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Halogen, optional substituierten heterocyclischen Ringen, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10 und (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen;
    und wobei die heterocyclischen Ringe von R3 und die heterocyclischen Ringsubstituenten an den Alkylgruppen von R3 unabhängig voneinander aus 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Ringen mit 1 bis 4 Ringheteroatomen und 8- bis 12-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, bicyclischen Ringen mit 1 bis 4 Ringheteroatomen ausgewählt sind, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass in den monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ringen nicht zwei benachbarte Ringsauerstoffatome oder zwei benachbarte Ringschwefelatome vorliegen können, und mit der Maßgabe, dass aus NR9R10 oder CONR9R10 gebildete heterocyclische Ringe mindestens ein Stickstoffatom enthalten müssen;
    und wobei die heterocyclischen Ringe von R3 und die heterocyclischen Ringsubstituenten an den Alkylgruppen von R3 optional mit einem oder mehreren Substituenten und vorzugsweise mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, Hydroxy, Thioxo, Halogen, Cyano, Phenyl, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, CF3, Methoxy und Phenyl ausgewählt sind;
    und wobei die Phenylgruppen von R3 und die Phenylsubstituenten in den Alkylgruppen von R3 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Halogen, Cyano, Nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen und vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C2-C6)-Alkenyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen;
    R1, R2, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy und Cyano ausgewählt sind;
    oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, bilden, mit der Maßgabe, dass der Ring nicht zwei benachbarte Sauerstoffatome oder zwei benachbarte Schwefelatome aufweisen kann, oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen Ring bilden, und wobei die durch R1 und R2 oder durch R2 und R3 gebildeten heterocyclischen und carbocyclischen Ringe mit einem
    oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituent, substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Oxo, NR9R10, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen;
    oder R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, bilden, mit der Maßgabe, dass der Ring nicht zwei benachbarte Sauerstoffatome oder zwei benachbarte Schwefelatome enthalten kann, oder R1 2 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden, und wobei die durch R12 und R13 gebildeten heterocyclischen und carbocyclischen Ringe mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituent, substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NR9R10, Halogen, Phenyl-S-, Phenyl-SO-, Phenyl-SO2-, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen;
    mit der Maßgabe, dass nicht mehr als eines der Paare R1 und R2, R2 und R3 sowie R12 und R13 einen Ring bilden können;
    R4 ausgewählt ist aus Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl und Pyrimidyl, wobei R4 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituent, substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C2-C6)-Alkenyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    jeder Rest R9 und jeder Rest R1 0 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl und CF3;
    oder R9 und R10, wenn R3 die Bedeutung NR9R10 oder CONR9R10 hat, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten heterocyclischen Ring bilden können, der mindestens ein Stickstoffatom enthält;
    und wobei die Phenylgruppen in der Definition von R5, R6, R7 und R8 und der Phenylrest von Phenyl-(C1-C2)-alkyl in der Definition von R5, R6, R7 und R8 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, ausgewählt sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von derartigen Verbindungen.
  • Zu Beispielen für die optional substituierten heterocyclischen Ringe im Rahmen von R3 und die optional substituierten heterocyclischen Ringsubstituenten an den Alkylgruppen von R3 gehören die folgenden Reste: Pyrimidinyl, Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-3-oxobenzisosulfonazol-2-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Furyl, Pyridyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Thiazolyl und Thienyl und Gruppen der Formeln
    Figure 00060001
    wobei B2 und D aus Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt sind und mindestens eines der Symbole B2 und D eine von Kohlenstoff abweichende Bedeutung aufweist; E Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeutet; ein beliebiges der Kohlenstoffatome von (CH2)q und (CH2)q+1 optional mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Spiroalkyl substituiert ist; und entweder ein beliebiges Paar der Kohlenstoffatome von (CH2)q und (CH2)q+1 mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen überbrückt sein können oder ein beliebiges Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen von (CH2)q und (CH2)q+1 zusammen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die nicht Bestandteile des die Carbonylgruppe enthaltenden Rings sind, einen (C3-C5)-kondensierten carbocyclischen Ring bilden können.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und daher in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche optischen Isomeren und sämtliche Stereoisomeren von Verbindungen der Formel I, sowohl in Form von razemischen Gemischen als auch in Form von individuellen Enantiomeren und Diastereoisomeren derartiger Verbindungen sowie Gemische davon und sämtliche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung gemäß der vorstehenden Definition, bei denen diese Bestandteile enthalten sind bzw. verwendet werden.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mindestens zwei asymmetrische Zentren aufweisen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. So können die Verbindungen in getrennten (+)- und (–)-optisch aktiven Formen vorliegen, sowie als Gemische davon. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese Formen. Einzelne Isomere lassen sich nach bekannten Verfahren erhalten, z. B. durch optische Auftrennung, optisch selektive Reaktionen oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder der Zwischenprodukte.
  • Soweit es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I um basische Verbindungen handelt, können sie eine große Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obgleich derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erstrebenswert, zunächst die Grundverbindung aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch nicht-verträglichen Salzes zu isolieren und dieses Produkt durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz anschließend einfach in die freie Base überzuführen und schließlich die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen lassen sich leicht herstellen, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels lässt sich das angestrebte feste Salz leicht erhalten. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorerwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, sind Salze, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze mit einem Gehalt an pharmazeutisch verträglichen Anionen, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Nitrate, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder sauren Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate oder sauren Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Succinate, Maleate, Fumarate, Gluconate, Saccharate, Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)).
  • Einzelne Enantiomere der Verbindungen der Formel I können im Vergleich zu razemischen Gemischen dieser Verbindungen bei der Behandlung verschiedener Störungen oder Zustände von Vorteil sein. Beispielsweise werden Verbindungen bevorzugt, die aus dem 2S-Phenylpiperidin-3S-ylamino-Ausgangsprodukt hergestellt worden sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner mit Isotopen markierte Verbindungen, die mit den Verbindungen der Formel 1 identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, deren Atommasse oder Massenzahl sich von der Atommasse oder Massenzahl der üblicherweise in der Natur auftretenden Atome unterscheidet. Zu Beispielen für Isotope, die in die erfindungsgemäße Verbindung eingebaut werden können, gehören Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, Arzneistoffvorstufen davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen oder der Arzneistoffvorstufen, die die vorerwähnten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, fallen unter den Umfang der Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen, die mit Isotopen markiert sind, beispielsweise Verbindungen, bei denen radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, eignen sich für Untersuchungen zur Verteilung von Arzneistoffen und/oder Substraten in Geweben. Tritierte Isotope, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14-Isotope, d. h. 14C, eignen sich insbesondere wegen ihrer leichten Herstellung und leichten Nachweisbarkeit. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus ihrer größeren Stoffwechselstabilität resultieren, beispielsweise eine erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosiserfordernisse, so dass derartige Produkte unter bestimmten Umständen bevorzugt sein können. Erfindungsgemäße, mit Isotopen markierte Verbindungen der Formel I und Arzneistoffvorstufen davon können allgemein hergestellt werden, indem man die in den nachstehenden Schemata und/oder Beispielen beschriebenen Verfahren durchführt, jedoch anstelle eines nicht mit Isotopen markierten Reagenz ein leicht verfügbares, mit Isotopen markiertes Reagenz verwendet.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Bestandteilen oder Kombinationen davon. Zu Beispielen für "Alkylgruppen" gehören (ohne Beschränkung hierauf) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 3-Ethylbutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, "Alkyl-O-", wobei "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Zu Beispielen für "Alkoxygruppen" gehören (ohne Beschränkung hierauf) Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit einer oder mehreren Doppelbindungen, die zwei Kohlenstoffatome miteinander verbinden, wobei der Kohlenwasserstoffrest geradkettige, verzweigte oder cyclische Bestandteile oder Kombinationen davon aufweisen kann. Zu Beispielen für "Alkenylgruppen" gehören (ohne Beschränkung hierauf) Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Dimethylpentyl. Darunter fallen E- und Z-Formen, sofern diese möglich sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, ein aromatisches Ringsystem ohne Heteroatome, das entweder unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen (C1-C4)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C4)-Alkoxy, optional substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryloxy" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, "Aryl-O-", wobei "Aryl" die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, einen aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen 1 bis 4 Heteroatome sein können, die unabhängig voneinander aus N, S und O ausgewählt sein können, wobei die Ringe unsubstituiert, monosubstituiert oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryloxy" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, "Heteroaryl-O", wobei Heteroaryl die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der hier verwendete Ausdruck "einer oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Anzahl von Substituenten, die von 1 bis zur maximalen Anzahl der möglichen Substituenten auf der Grundlage der verfügbaren Bindungsstellen reicht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der hier verwendete Ausdruck "behandeln" bezieht sich auf das Umkehren, das Lindern, das Hemmen des Ablaufs oder das Verhindern der Störung oder des Zustands, auf die dieser Ausdruck angewandt wird, oder auf das Verhindern von einem oder mehreren Symptomen eines derartigen Zustands oder einer derartigen Störung. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezieht sich auf die Tätigkeit des Behandelns, wobei der Ausdruck "behandeln" der vorstehenden Definition entspricht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Methylen" bedeutet -CH2-.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Ethylen" bedeutet -CH2CH2-.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Propylen" bedeutet -CH2CH2CH2-.
  • Speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, wobei B fehlt und A die Bedeutung CH2 hat.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Q eine Carbonylgruppe bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei B Ethylen bedeutet, A CH bedeutet und G NHCH2 bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei B Ethylen bedeutet, A CH bedeutet und G SCH2 bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R3 Wasserstoff bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei B Ethylen bedeutet, A CH bedeutet und G NHCH2 bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R3 CO2R9 bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei B fehlt, G NH bedeutet und A CH2 bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei W Ethylen bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R4 Phenyl bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R4 Phenyl bedeutet und R8 Wasserstoff bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R4 Phenyl bedeutet und R8 Methyl bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei p den Wert 1 hat.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R2 (C1-C6)-Alkyl bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R2 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, wobei die stereochemische Konfiguration am chiralen Kohlenstoffatom, an das R2 gebunden ist, "S" ist.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R4 2-, 3- oder 4-Pyridyl bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R2 und R12 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R2 und R12 beide eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung haben.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Y CH bedeutet und Z Stickstoff bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Q C=O bedeutet und W Methylen bedeutet, das optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus (C1-C6)-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Q C=O bedeutet und W Ethylen bedeutet, das optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus (C1-C6)-Alkyl und CF3 ausgewählt sind.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Y Stickstoff bedeutet und Z CH bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei Q C=S bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R8 Wasserstoff bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R8 Methyl bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R3 einen heterocyclischen Ring bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R3 eine Alkylgruppe bedeutet, die mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R3 eine Alkylgruppe bedeutet, die mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist, der aus Imidazolyl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl, Benzoxazol-2-yl und 5-Oxopyrrolidin-2-yl ausgewählt ist.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R8 eine Cycloalkylgruppe bedeutet.
  • Zu weiteren spezielleren Ausführungsformen der Erfindung gehören Verbindungen der Formel I, wobei R8 eine Cyclopropylgruppe bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, wobei R4 gegebenenfalls substituiertes Pyridyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, wobei R2 und R12 aus (C1-C3)-Alkylresten ausgewählt sind.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Isomeren der folgenden Verbindungen, die die in der Strukturformel I dargestellte Stereochemie aufweisen, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze:
    6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on;
    6-Methoxy-1-methyl-7-[(6-methyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on;
    7-[(6-Ethyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; und
    6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on.
  • Weitere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgende Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze:
    7-[((2S,3S,6S)-6-Isopropyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmazeutische und medizinische Eigenschaften auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen eine deutliche Substanz P-Rezeptor-Bindungsaktivität und eignen sich daher bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch das Vorliegen einer übermäßigen Tachykinin-Aktivität und insbesondere einer Substanz P-Aktivität gekennzeichnet sind. So ist beispielsweise eine übermäßige Tachykinin-Aktivität und insbesondere eine Substanz P-Aktivität bei einer Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems beteiligt. Zu derartigen Störungen gehören (ohne Beschränkung hierauf) die in den nachstehenden Absätzen aufgeführten Störungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Gemütsstörungen, wie Depressionen oder insbesondere depressive Störungen, z. B. einzelne episodische oder wiederkehrende größere depressive Störungen ("major depressive disorders"), dysthymische Störungen, depressive Neurose und neurotische Depressionen, melancholische Depressionen, einschließlich Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, frühzeitiges Erwachen am Morgen und psychomotorische Verzögerungen, atypische Depressionen (oder reaktive Depressionen), einschließlich verstärkter Appetit, Schlafsucht, psychosomatische Reizung oder Erregbarkeit, saisonale affektive Störungen und pädiatrische Depressionen; oder bipolare Störungen oder manische Depressionen, z. B. bipolare Störung I, bipolare Störung II und zyklothymische Störung; Verhaltensstörungen und Zerstörungs-Verhaltensstörungen; Angststörungen, wie panische Störungen mit oder ohne Platzangst, Platzangst ohne Anamnese einer panischen Störung, spezielle Phobien, z. B. spezielle Tierphobien, soziale Angstgefühle, soziale Phobien, obsessiv-kompulsive Störungen, Stressstörungen, einschließlich posttraumatische Stressstörungen und akute Stressstörungen und allgemeine Angststörungen; Grenzfall-Persönlichkeitsstörungen; Schizophrenie und andere psychotische Störungen, z. B. schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, Delusionsstörungen, kurze psychotische Störungen, geteilte psychotische Störungen, psychotische Störungen mit Delusionen oder Halluzinationen, psychotische Angstepisoden, Angst in Verbindung mit Psychosen, psychotische Stimmungsstörungen, wie schwere "Major depressive"-Störung; Stimmungsstörungen in Verbindung mit psychotischen Störungen, wie akute Manie und Depression in Verbindung mit bipolaren Störungen, Stimmungsstörungen in Verbindung mit Schizophrenie; Verhaltensstörungen in Verbindung mit geistiger Minderentwicklung, autistische Störungen und Verhaltensstörungen, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Delirium, Demenz und amnesische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie Parkinson-Krankheit (PD), Huntington-Krankheit (HD), Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, Gedächtnisstörungen, vaskuläre Demenz und andere Demenzarten, z. B. aufgrund von HIV-Krankheit, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multipler Ätiologie; Bewegungsstörungen, wie Akinesien, Dyskinesien, einschließlich familiäre, paroxysmale Dyskinesien, spastische Zustände, Tourette-Syndrom, Scott-Syndrom, PALSYS- und akinetisches-Starresyndrom; extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie durch Medikationen induzierte Bewegungsstörungen, z. B. neuroleptisch induzierter Parkinsonismus, neuroleptisches malignes Syndrom, neuroleptisch induzierte akute Dystonie, neuroleptisch induzierte akute Akathisie, neuroleptisch induzierte tardive Dyskinesie und durch Medikation induzierter posturaler Tremor; substanzbezogene Störungen, die sich aus dem Gebrauch von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und Anxiolytika ergeben, wobei diese substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Missbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium und Entzugsdelirium umfassen; Suchtverhalten, wie Spielsucht; Epilepsie; Down-Syndrom; akute Schmerzen, chronische Schmerzen und Migräne; Demyelinierungskrankheiten, wie multiple Sklerose (MS) und amylolaterale Sklerose (ALS), periphere Neuropathie, z. B. diabetische und durch Chemotherapie induzierte Neuropathie und postherpetische Neuralgie, Trigeminus-Neuralgie, segmentale und interkostale Neuralgie und andere Neuralgien; und zerebrale Gefäßstörungen aufgrund einer akuten oder chronischen zerebrovaskulären Schädigung, wie zerebraler Infarkt, subarachnoide Hämorrhagie oder zerebrales Ödem, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
  • Zu Beispielen für Typen von Schmerzen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und mit deren pharmazeutisch verträglichen Salzen behandelt werden können, gehören Schmerzen, die sich aus Weichgewebe- und peripheren Schädigungen ergeben, wie akute Traumata, Schmerzen in Verbindung mit Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, Muskel-Skelett-Schmerzen, wie Schmerzen im Anschluss an ein Trauma; spinale Schmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen bei Myofaszialsyndromen, Episiotomieschmerzen und Schmerzen aufgrund von Verbrennungen; tiefe und viszerale Schmerzen, wie Herzschmerzen, Muskelschmerzen, Augenschmerzen, orofaziale Schmerzen, z. B. Odontalgien, abdominale Schmerzen, gynäkologische Schmerzen, z. B. Dysmenorrhoe, Wehenschmerzen und Schmerzen in Verbindung mit Endometriose; Schmerzen in Verbindung mit Nerven- und Wurzelschädigungen, wie Schmerzen in Verbindung mit peripheren Nervenstörungen, z. B. Nerveneinklemmungen und bracchiale Plexusavulsionen, Amputationen, periphere Neuropathien, Schmerztic, atypische Gesichtsschmerzen, Nervenwurzelschädigungen, Trigeminusneuralgien, neuropathische Schmerzen des unteren Rückens, neuropathische Schmerzen in Verbindung mit HIV, neuropathische Schmerzen in Verbindung mit Krebs, neuropathische Diabetesschmerzen und Arachnoiditis; neuropathische und nicht-neuropathische Schmerzen in Verbindung mit Karzinomen, die häufig als Krebsschmerzen bezeichnet werden; Schmerzen des zentralen Nervensystems, wie Schmerzen aufgrund von Schädigungen des Rückenmarks oder des Gehirnstammes; Kreuzschmerzen, Ischiasschmerzen; Gliedmaßen-Phantomschmerzen, Kopfschmerzen, einschließlich Migräne und andere vaskuläre Kopfschmerzen, akute oder chronische Spannungskopfschmerzen, Cluster-Kopfschmerzen, temperomandibuläre Schmerzen und Sinus maxillaris-Schmerzen; Schmerzen aufgrund von Ankylose-Spondylitis und Gicht; Schmerzen aufgrund von verstärkten Blasenkontraktionen; postoperative Schmerzen; Narbenschmerzen; und chronische, nicht-neuropathische Schmerzen, wie Schmerzen in Verbindung mit Fibromyalgie, HIV, rheumatoider und Osteoarthritis, Anthralgien und Myalgien, Verstauchungen, Dehnungen und Traumata, wie Knochenbrüche; und Schmerzen nach Operationen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: respiratorische Krankheiten, insbesondere solche in Verbindung mit übermäßiger Schleimsekretion, wie chronische obstruktive Luftwegerkrankungen, Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Reiter-Syndrom, Raynaud-Syndrom, Anthropathien, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, Asthma, Pruritis und Sonnenbrand; Infektionen durch den humanen Immunschwächevirus (HIV); Allergien, wie Ekzeme und Rhinitis sowie andere Allergien; Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu; ophthalmische Krankheiten, wie Konjunktivitis, vernale Konjunktivitis und dergl.; ophthalmische Zustände in Verbindung mit einer Zellproliferation, wie proliferative Vitreoretinopathie; Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzematoide Dermatitisarten, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Neoplasmen, einschließlich Brusttumoren, Magenkarzinome, Magenlymphome, Neuroganglioblastome und kleinzellige Karzinome, wie kleinzelliges Lungenkarzinom, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: gastrointestinale (GI) Störungen, einschließlich entzündliche gastrointestinale Störungen, wie entzündliche Darmerkrankungsstörungen, die durch Helicobacter pylori verursacht sind, und Erkrankungen des gastrointestinalen Trakts, wie Gastritis, gastroduodenale Geschwüre, Störungen in Verbindung mit der neuronalen Kontrolle von Eingeweiden, ulzerative Kolitis, Crohn-Krankheit, reizbares Darmsyndrom und Erbrechen, einschließlich postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen und einschließlich verzögertes oder vorgreifendes Erbrechen, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen.
  • Die vorstehend erwähnte Emese umfasst Emese, die durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, virale oder bakterielle Infektionen, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, z. B. Bewegungserkrankungen, Vertigo, Benommenheit und Menier-Krankheit, Operationen, Migräne, Variationen des interkranialen Drucks, Magen-Speiseröhre-Rückfluss-Krankheit, Säureaufnahme, Unmäßigkeit beim Essen oder Trinken, Magensäure, Sodbrennen oder Rückstau, Sodbrennen, z. B. episodisches, nächtliches oder durch Essensaufnahme herbeigeführtes Sodbrennen, und Dyspepsie.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: somatische Störungen in Verbindung nit Stress; reflexsympathetische Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom; ungünstige immunologische Reaktionen, wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen in Verbindung mit verstärkten oder unterdrückten Immunreaktionen, wie systemischer Lupus erythematosus; Plasma-Extravasation aufgrund einer Cytokin-Chemotherapie; Störungen der Blasenfunktion, wie Zystitis, Blasen-Detrusor-Hyperreflexie, Entzündungen des Harntrakts und Inkontinenz, einschließlich Harndrang-Inkontinenz, Blasenüberaktivität, Stressinkontinenz und gemischte Inkontinenz; fibrosierende und Kollagen- Krankheiten, wie Sklerodermie und eosinophile Faszioliasis; Durchblutungsstörungen aufgrund von Vasodilatationen und vasospastische Krankheiten, wie Angina und Reynaud-Krankheit; Angiogenese; kardiovaskuläre Störungen; Essstörungen, wie nervöse Anorexie und nervöse Bulimie; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen; chronisches Müdigkeitssyndrom; sexuelle Fehlfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation und Erektionsfehlfunktionen beim Mann; prämenstruelles Syndrom und prämenstruelle dysphorische Störungen; Fibromyalgie; und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis, und zwar bei einem Säuger, einschließlich des Menschen
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung einer Kombination der vorstehenden Störungen, insbesondere bei der Behandlung einer Kombination von postoperativen Schmerzen und postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Behandlung von Emese, einschließlich akuter, verzögerter oder antizipatorischer Emese, wobei es sich beim emetischen Mittel oder Zustand um Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, Bewegungen, Operationen, Migräne, Variationen des interkranialen Drucks oder einem beliebigen anderen emetischen Mittel oder Zustand handelt. Insbesondere werden die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Emese eingesetzt, die durch antineoplastische (zytotoxische) Mittel herbeigeführt wird, wozu die routinemäßig bei der Krebschemotherapie verwendeten Mittel gehören, sowie bei der Behandlung von Emese, die durch andere pharmakologische Mittel, z. B. Rolipram, herbeigeführt wird. Zu Beispielen für derartige chemotherapeutische Mittel gehören Alkylierungsmittel, z. B. Stickstofflosts, Ethylenimin-Verbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit Alkylierungswirkung, wie Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin; Antimetaboliten, z. B. Folsäure-Purin- oder -Pyrimidin-Antagonisten; Mitose-Inhibitoren, z. B. Vinca-Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und zytotoxische Antibiotika. Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel werden beispielsweise von D. J. Stewart, in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), S. 177–203 und insbesondere S. 188, beschrieben. Zu gebräuchlichen chemotherapeutischen Mitteln gehören Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstofflosts), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil (R. J. Gralla et al., in Cancer Treatment Reports, Bd. 68 (I) (1984), S. 163–172). Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Emese, die durch Bestrahlung herbeigeführt wird, einschließlich durch eine Bestrahlungstherapie, z. B. bei der Krebsbestrahlung, oder bei der Behandlung der Strahlenkrankheit; sowie bei der Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindungen der Formel I zusammen mit einem weiteren therapeutischen Mittel als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Linderung von Emese verwendet werden können. Derartige Kombinationspräparate können beispielsweise in Form einer Doppelpackung vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel
    Figure 00190001
    worin
    Q C=S oder C=O bedeutet;
    Y N bedeutet und Z CH bedeutet oder Y CH bedeutet und Z N bedeutet;
    W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom (d. h. Methylen) oder eine gesättigte oder ungesättigte Verknüpfungsgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jede der vorstehenden W-Gruppen optional mit einem Substituenten R7 oder mit zwei Substituenten R7 und R6 substituiert sein kann, oder W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die zusammen mit einer Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet;
    oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, die zusammen mit einer getrennten Kette mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen einen kondensierten 3-, 4- bzw. 5-gliedrigen Ring bildet;
    oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eines der beiden Kohlenstoffatome in der Kette zusammen mit einer getrennten Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen und vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9;
    jeder Rest R9 und jeder Rest R10 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl und CF3 ausgewählt ist;
    und wobei die Phenylgruppen in der Definition von R5, R6, R7 und R8 und der Phenylrest von Phenyl-(C1-C2)-alkyl in der Definition von R5, R6, R7 und R8 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, ausgewählt sind; und
    R14 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder CF3 bedeutet;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze derartiger Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel II eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel II können chirale Zentren enthalten und somit in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft sämtliche optischen Isomeren und sämtliche Stereoisomeren der Verbindungen der Formel II sowie razemische Gemische und die individuellen Enantiomeren und Diastereomeren dieser Verbindungen und Gemische davon.
  • Zu weiteren Beispielen für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen gehören die nachstehenden Verbindungen der Formel II und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze:
    3-Methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-carbaldehyd; und
    2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten, wie Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Arzneimitteln, z. B. einem Dopamin-Antagonisten, wie Metoclopramid oder Domperidon, oder GABA-B-Rezeptor-Agonisten, wie Baclofen. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen antiemetischen therapeutischen Mitteln zusammen mit einem entzündungshemmenden Corticosteroid, wie Dexamethason, Betamethason, Triamcinolon, Triamcinolon-acetonid, Flunisolid, Budesonid oder anderen Corticosteroiden, die beispielsweise in den US-Patenten 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 and 3 749 712 beschrieben sind, verabreicht werden. Dexamethason (DecadronR) wird besonders bevorzugt. Ferner kann eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem chemotherapeutischen Mittel, z. B. einem Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Mitose-Inhibitor oder zytotoxischen Antibiotikum gemäß den vorstehenden Ausführungen, verabreicht werden. Im allgemeinen sind die derzeit verfügbaren Dosierungsformen der bekannten therapeutischen Mittel für eine Verwendung in derartigen Kombinationen geeignet. Beim Test gemäß dem Ferret-Modell der durch Cisplatin herbeigeführten Emese entsprechend den Ausführungen von F. D. Tattersall et al., Eur. J. Pharmacol., Bd. 250 (1993), R5–R6, hat es sich ergeben, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen das durch Cisplatin herbeigeführte würgen und Erbrechen lindern.
  • Für die Behandlung bestimmter Zustände kann es erwünscht sein, eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem anderen pharmakologischen Wirkstoff zu verwenden. Beispielsweise kann zur Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem Bronchodilatator, wie einem α2-adrenergischen Rezeptor-Agonisten oder Tachykinin-Antagonisten, der auf NK-2-Rezeptoren einwirkt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel I und der Bronchodilatator können einem Patienten gleichzeitig, nacheinander oder in Kombination verabreicht werden. Gleichermaßen kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Leukotrien-Antagonisten, z. B. einem Leukotrien D4-Antagonisten verabreicht werden, beispielsweise mit einer Verbindung, die unter den in EP-A-0 480 717, EP-A-0 604 114, US-4 859 692 und US-5 210 324 beschriebenen Verbindungen ausgewählt ist. Diese Kombination eignet sich insbesondere zur Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, chronische Bronchitis und Husten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines Bronchodilatators bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer respiratorischen Krankheit, wie Asthma. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, einen Bronchodilatator und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfasst.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Therapie oder Prophylaxe von Migräne eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit anderen Antimigränemitteln, z. B. Ergotaminen oder 5-HT1-Agonisten, insbesondere Sumatriptan, Naratriptan, Zolmatriptan oder Rizatriptan verwendet werden kann. Gleichermaßen kann zur Behandlung einer Verhaltenshyperalgesie eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA), wie Dizocilpin, verwendet werden.
  • Zur Therapie oder Prophylaxe von entzündlichen Zuständen im unteren Harntrakt, insbesondere von Zystitis, kann eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem entzündungshemmenden Mittel, z. B. einem Bradykinin-Rezeptor-Antagonisten, verwendet werden. Zu speziellen entzündungshemmenden Mitteln gehören Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam und Sulindac.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Therapie oder Prophylaxe von Schmerzen oder der Schmerzempfindung eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit anderen Analgetika, wie Acetaminophen (Paracetamol), Aspirin und anderen NSAIDs und insbesondere mit Opioid-Analgetika, speziell Morphin, verwendet werden kann. Zu geeigneten Opioid-Analgetika zur Verwendung zusammen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung gehören Morphin, Codein, Dihydrocodein, Diacetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, Oxymorphon, Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Fentanyl, Sufentanyl, Meperidin, Methadon, Nalbuphin, Propoxyphen und Pentazocin, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Zu bevorzugten Salzen dieser Opioid-Analgetika gehören Morphin-sulfat, Morphin-hydrochlorid, Morphin-tartrat, Codein-phosphat, Codein-sulfat, Dihydrocodein-bitartrat, Diacetylmorphin-hydrochlorid, Hydrocodon-bitartrat, Hydromorphon-hydrochlorid, Levorphanol-tartrat, Oxymorphon-hydrochlorid, Alfentanil-hydrochlorid, Buprenorphin-hydrochlorid, Butorphanol-tartrat, Fentanyl-citrat, Meperidin-hydrochlorid, Methadon-hydrochlorid, Nalbuphin-hydrochlorid, Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat (2-Naphthalinsulfonsäure (1:1)monohydrat) und Pentazocin-hydrochlorid.
  • Demgemäß wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Analgetikum zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Exzipiens enthält. Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt bereitgestellt, das eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Analgetikum in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung bei der Prophylaxe oder Therapie von Schmerzen oder Schmerzempfinden umfasst.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit weiteren Antidepressiva oder Angstzustände bekämpfenden Mitteln verwendet werden kann. Zu geeigneten Klassen für Antidepressiva gehören Inhibitoren der Norepinephrin-Wiederaufnahme, selektive Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme (SSRis), Inhibitoren von Monoamin-oxidase (MAOIs), reversible Inhibitoren von Monoamin-oxidase (RIMAs), Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin (SNRIs), Antagonisten des Corticotropin-Freisetzungsfaktors (CRF), α-Adrenorezeptor-Antagonisten und atypische Antidepressiva. Zu geeigneten Inhibitoren der Norepinephrin-Wiederaufnahme gehören tricyclische tertiäre Aminverbindungen und tricyclische sekundäre Aminverbindungen. Zu geeigneten Beispielen für tricyclische tertiäre Amine gehören Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin und Trimipramin, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten Beispielen für tricyclische sekundäre Amine gehören Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin und Protriptylin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten selektiven Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme gehören Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten Inhibitoren von Monoamin-oxidase gehören Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten reversiblen Inhibitoren von Monoamin-oxidase gehören Moclobemid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten Inhibitoren der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin zur erfindungsgemäßen Verwendung gehören Venlafaxin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten CRF-Antagonisten gehören Verbindungen, die in folgenden internationalen Patentanmeldungen beschrieben sind: WO-94/13643, WO-94/13644, WO-94/13661, WO-94/13676 und WO-94/13677. Zu geeigneten atypischen Antidepressiva gehören Bupropion, Lithium, Nefazodon, Trazodon und Viloxazin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten Klassen von Mitteln zur Lösung von Angstzuständen gehören Benzodiazepine und 5-HTIA-Agonisten oder -Antagonisten, insbesondere partielle 5-HTIA-Agonisten und Antagonisten des Corticotropin-Freisetzungsfaktors (CRF). Zu geeigneten Benzodiazepinen gehören Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu geeigneten 5-HTIA-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten gehören insbesondere die partiellen 5-HTIA-Rezeptor-Agonisten Buspiron, Flesinoxan, Gepiron und Ipsapiron sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Antidepressivum oder ein angstlösendes Mittel zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Exzipiens umfasst. Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt bereitgestellt, das eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Antidepressivum oder ein angstlösendes Mittel in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung für die Therapie oder Prophylaxe von Depressionen und/oder Angstzuständen umfasst.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Therapie oder Prophylaxe von Essstörungen, einschließlich Fettsucht, nervöser Bulimie und Störungen mit Esszwang, eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit anderen anorektischen Mitteln eingesetzt werden kann. Demgemäß wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines anorektischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Essstörungen bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I und ein anorektisches Mittel zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Exzipiens umfasst. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindung der Formel I und das anorektische Mittel in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Essstörungen vorliegen kann. Derartige Kombinationspräparate können beispielsweise in Form einer Doppelpackung vorliegen. Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit ein Produkt bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel I und ein anorektisches Mittel in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Essstörungen umfasst.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines anorektischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht bereitgestellt.
  • Gemäß einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines anorektischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von nervöser Bulimie bereitgestellt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines anorektischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von zwanghaften Essstörungen bereitgestellt.
  • Gemäß einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines anorektischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der gesamten Körperfettmasse bei fettleibigen Säugetieren, insbesondere beim Menschen, bereitgestellt.
  • Zu geeigneten anorektischen Mitteln zur Verwendung in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung gehören (ohne Beschränkung hierauf) Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin, Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu besonders bevorzugten anorektischen Mitteln gehören Amphetamin und Derivate davon, wie Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clotermin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, N-Ethylamphetamin, Fenfluramin, Fenproporex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Bei einer besonders geeigneten Klasse von anorektischen Mitteln handelt es sich um halogenierte Aphetamin-Derivate, einschließlich Chlorphentermin, Cloforex, Clortermin, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Picilorex und Sibutramin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Zu besonders bevorzugten halogenierten Amphetamin-Derivaten gehören Fenfluramin und Dexflenfluramin sowei pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass zur Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem selektiven Inhibitor der Serotonin-Wiederaufnahme (SSRI) verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines SSRI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht bereit. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I und einen SSRI zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Exzipiens umfasst. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindung der Formel I und der SSRI in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht vorliegen können. Derartige Kombinationspräparate können beispielsweise in Form einer Doppelpackung vorliegen. Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit ein Produkt bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel I und einen SSRI in Form eines Kombinationspräparats zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Fettsucht umfasst.
  • Gemäß einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines SSRI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der gesamten Körperfettmasse eines fettleibigen Säugers, insbesondere eines Menschens, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verringerung der gesamten Körperfettmasse eines fettleibigen Säugers, insbesondere eines Menschen, bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I und einen SSRI zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Exzipiens enthält. Zu geeigneten selektiven Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme zur Verwendung in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung gehören Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Fettsucht" bezieht sich auf einen Zustand, bei dem ein Säuger einen Körpermassenindex (BMI) (berechnet als Gewicht pro Größe im Quadrat (kg/m2)) von mindestens 25,9 aufweist. Herkömmlicherweise weisen Personen mit Normalgewicht einen BMI-Wert von 19,9 bis weniger als 25,9 auf. Die Fettsucht kann dabei auf eine beliebige Ursache, entweder genetisch oder umweltbedingt, zurückzuführen sein. Zu Beispielen für Störungen, die sich bei Fettsucht ergeben oder die die Ursache von Fettsucht sind, gehören übermäßige Nahrungsaufnahme und Bulimie, eine polycystische Ovarialerkrankung, Kraniopharyngeom, Prader-Willi-Syndrom, Frohlich-Syndrom, Diabetes vom Typ II, Personen mit GH-Mangel, Kleinwüchsigkeit ("normal variant short stature"), Turner-Syndrom und andere pathologische Zustände mit einer verringerten Stoffwechselaktivität oder einer Verringerung des Ruheenergieverbrauchs als prozentualer Anteil der gesamten fettfreien Masse, z. B. Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie.
  • Eine "Therapie" (von Fettsucht) bezieht sich auf eine Verringerung des BMI-Werts des Säugers auf weniger als etwa 25,9 und eine Aufrechterhaltung dieses Gewichts für mindestens 6 Monate. Die Therapie führt in geeigneter Weise zu einer Verringerung der Nahrungs- oder Kalorienaufnahme durch den Säuger. Eine "Prophylaxe" (von Fettsucht) bezieht sich auf eine Verhinderung des Auftretens von Fettsucht, wenn die Behandlung vor dem Einsetzen des Fettsuchtzustands erfolgt. Wenn ferner die Behandlung bei bereits fettleibigen Individuen eingeleitet wird, ist zu erwarten, dass eine derartige Behandlung zu einer Verhinderung der medizinischen Folgeerscheinungen von Fettsucht oder zu einer Verhinderung des Forschreitens derselben führt, wie Arteriosklerose, Diabetes vom Typ II, polycystische Ovarialerkrankung, kardiovaskuläre Krankheiten, Osteoarthritis, dermatologische Störungen, Hochdruck, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Cholelithiasis. Somit betrifft die Erfindung gemäß einem Aspekt die Hemmung und/oder vollständige Unterdrückung der Lipogenese bei fettleibigen Säugern, d. h. die übermäßige Anreicherung von Lipiden in Fettzellen, die als einer der Hauptmerkmale von Fettsucht bei Mensch und Tier gilt, sowie eine Verringerung des gesamten Körpergewichts. Gemäß einem weiteren Aspekt werden erfindungsgemäß die Zustände, die sich als Folge der Krankheit ergeben, gebessert, z. B. wird das Fortschreiten von polyzystischer Ovarialkrankheit verhindert oder zum Stillstand gebracht, so dass die Patientin nicht mehr unfruchtbar ist, und die Insulinempfindlichkeit wird erhöht und/oder die Notwendigkeit zur Verwendung von Insulin bei einem diabetischen Patienten wird vermindert oder beseitigt, z. B. bei einem Patienten mit im Erwachsenenalter einsetzenden Diabetes oder Diabetes vom Typ II.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines partiellen Nicotin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen und Migräne bereitgestellt. Zu partiellen Nicotin-Rezeptor-Agonisten, die bei derartigen Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden können, gehören (ohne Beschränkung hierauf) die in den internationalen Patentanmeldungen WO-98/18798, WO-99/55680 und WO-99/35131 (Veröffentlichungstage 7. Mai 1998, 4. November 1999 bzw. 15. Juli 1999) und in der US-Provisional Application Nr. 60/083,556 (Anmeldetag 29. April 1998) beschriebenen Agonisten.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata herstellen. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben in dem nachstehenden Reaktionsschema die Reste R1 bis R13, Q, Z, G, B, B2, A, W, E, D und Y die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Schema A-I
    Figure 00290001
  • Das Schema A-I erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei A CH2 bedeutet, B fehlt und G NH bedeutet, durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel T-NH2 wobei T-NH2 einen Rest der Formel
    Figure 00290002
    bedeutet und R1 4 Wasserstoff (C1-C6)-Alkyl oder CF3 bedeutet.
  • Die vorstehende Umsetzung kann in einem einzigen Gefäß ohne Isolierung des Imin-Zwischenprodukts durchgeführt werden oder T-NH2 und (II) können in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol oder Benzol, entweder bei Raumtemperatur oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels mit oder ohne Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers vereinigt werden, um das Imin zu bilden, das dann reduziert wird. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydrid-Reagenzien in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Raney-Nickel durchgeführt werden. Zu geeigneten Hydrid-Reagenzien gehören Borhydride, wie Natriumborhydrid (NaBH4), Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)3H), Borane, Reagenzien auf der Basis von Aluminium und Trialkylsilane. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Toluol, Benzol und Ethylacetat. Diese Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 25 °C für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden und vorzugsweise von 0,5 bis 16 Stunden durchgeführt. Alternativ lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gemäß dem nachstehenden Schema A-II herstellen. Schema A-II
    Figure 00300001
    (wobei LG eine austretende Gruppe, wie Halogen oder Sulfonat, einschließlich Tosylat, Triflat oder Mesylat, bedeutet).
  • Gemäß Schema A-II lassen sich die Verbindungen der Formel (I), wobei B fehlt und G die Bedeutung NH hat, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel T-NH2, wobei T-NH2 die vorstehend definierte Bedeutung hat, herstellen. Die Verbindung der Formel (III) wird mit T-NH2 in Gegenwart einer Base (z. B. K2CO3 oder Na2CO3) in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, THF, Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) behandelt. Diese Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise von 0 bis 25 °C für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden und vorzugsweise von 0,5 bis 16 Stunden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich durch Reduktion eines Aldehyds der Formel (II) unter anschließender Umwandlung einer Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung in eine austretende Gruppe LG (z. B. Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, oder Sulfonat, einschließlich Tosylat oder Mesylat) herstellen. Die Reduktion des Aldehyds der Formel (II) kann unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln/Lösungsmittelsystemen gehören Natriumtetrahydroborat (NaBH4) in Methanol oder Ethanol; Lithiumtetrahydroborat (LiBH4) in THF oder Diethylether; Lithiumtetrahydroaluminium (LiAlH4), Lithiumtriethoxyhydroaluminium (LiAl(OEt)3H), Lithium-tert.-butoxyhydroaluminium (LiAl(OBut)3H) oder Aluminiumtrihydrid (AlH3) in THF oder Diethylether; und Isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH2) oder Diisopropylaluminumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan, THF oder n-Hexan. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –20 bis etwa 25 °C für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 12 Stunden durchgeführt. Anschließend wird die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung in eine austretende Verbindung LG umgewandelt, wobei man dem Fachmann geläufige Verfahren heranzieht. Wenn beispielsweise LG ein Sulfonat, wie Tosylat oder Mesylat bedeutet, wird die Hydroxyverbindung mit Sulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin in Dichlormethan umgesetzt. Wenn LG Halogen, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet, kann die Hydroxyverbindung mit SOX2 (wobei X Cl oder Br bedeutet) in Gegenwart von Pyridin behandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) lassen sich gemäß dem nachstehenden Schema B herstellen.
  • Schema B
    Figure 00320001
  • Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich durch direkte oder indirekte Formylierung einer Verbindung der Formel (IV) herstellen. Beliebige, dem Fachmann geläufige Formylierungsverfahren können zur Einführung einer Formylgruppe in einen Benzolring verwendet werden. Beispielsweise lässt sich eine direkte Formylierung durch Kontaktieren der Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Formylierungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erreichen. Zu geeigneten Formylierungsmittel/Katalysator-Systemen gehören Dichlormethylmethylether/Titan(IV)-chlorid (Cl2CHOCH3/TiCl4), Dichlormethylmethylether/Aluminiumchlorid (Cl2CHOCH3/AlCl3), Dichlormethylmethylether/Zinn(IV)-chlorid (Cl2CHOCH3/SnCl4), Dichlormethylmethylether/Bortrifluorid-etherat (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), Trifluoressigsäure (CF3CO2H)/Hexamethylentetramin (modifizierte Duff-Bedingungen) und Phosphoryltrichlorid (POCl3)/DMF (Vilsmeier-Bedingungen). Eine indirekte Formylierung lässt sich erreichen, indem man die Verbindung der Formel (IV) halogeniert, das eingeführte Halogenatom durch eine Cyanogruppe ersetzt und anschließend die erhaltene cyanosubstituierte Verbindung einer Reduktion unterwirft. Alternativ kann das Halogen einem Halogen-Metall-Austausch mit Butyllithium unterworfen werden. Das Lithium-Zwischenprodukt kann sodann mit Dimethylformamid behandelt werden, wodurch man die Verbindung der Formel (II) erhält. Die hier angewendete Halogenierung kann gemäß dem Verfahren von G. A. Olah et al., J. Org. Chem., Bd. 58 (1993), S. 3194, durchgeführt werden. Der Ersatz des Halogenatoms durch eine Cyanogruppe kann gemäß dem Verfahren von D. M. Tschaem et al., Synth. Commun., Bd. 24 (1994), S. 887, und K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., Bd. 64 (1991), S. 1118, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Dichlormethan oder Raney-Nickel in Ameisensäure durchgeführt werden.
  • Ferner lassen sich Verbindungen der Formel (II), in der W Vinylen bedeutet, durch Dehydrierung der analogen Verbindungen der Formel (II), in der W Ethylen bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, herstellen.
  • Bei den Ausgangsmaterialien der Formel (IV) handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, oder sie lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel (IV), in der R1 Alkyl bedeutet, durch N-Alkylierung der entsprechenden Verbindungen (IV), in der R1 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart einer Base (z. B. NaH oder KH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMSO, DMF und THF) herstellen. Verbindungen der Formel (IV), in der R2 oder R3 eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung haben, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in der R2 bzw. R3 Wasserstoff bedeuten, unter Anwendung ähnlicher Techniken, wie sie vorstehend beschrieben wurden, herstellen. Verbindungen der Formel (IV) lassen sich auch nach anderen Verfahren herstellen; z. B. gemäß EP-385 662 und C. Crestini et al., Synth. Commun., Bd. 24 (1994), S. 2853, und G. W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 37 (1994), S. 2033. Verbindungen der Formel (IV), in der Q die Bedeutung S hat, lassen sich durch Thionierung der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV), in der Q die Bedeutung O hat, herstellen. Geeignete Thionierungsmittel sind das Lawesson-Reagenz (Tetrahedron, Bd. 41, (1985), S. 5061) und P4S10 (Chem. Pharm. Bull., Bd. 10 (1962), S. 647).
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (I), in der B fehlt, G NH bedeutet und A CH2 bedeutet, gemäß dem nachstehenden Schema A-III herstellen.
  • Schema A-III
    Figure 00340001
  • Das Schema A-III erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) (bei denen es sich um Verbindungen der Formel (I) handelt, worin T die Bedeutung 2-Phenylpiperidinyl hat).
  • Gemäß Schema A-III kann die Einführung einer N-Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel (V) (Ar bedeutet Phenyl oder dergl.) durch Behandlung mit (t-BuOCO)2O(Boc2O) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO3) oder Triethylamin (Et3N) durchgeführt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält. Weitere Stickstoff-Schutzgruppen, die dem Fachmann geläufig sind, können ebenso verwendet werden, z. B. FMOC (durch Umsetzung mit FMOC-Cl), Benzyl (durch Umsetzung mit Benzylchlorid), Trifluoracetyl (durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid) und Benzoyl (durch Umsetzung mit Benzoylchlorid). Bezüglich einer Erörterung derartiger Schutzgruppen und Verfahren, um diese anzubringen und zu entfernen, wird auf Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 2. Auflg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, verwiesen. Die Verbindung der Formel (VI) wird einer Hydrogenolyse unterzogen, wodurch man eine Verbindung der Formel (VII) erhält. Ein alternativer Weg zur Einführung einer N-Schutzgruppe in eine Verbindung der Formel (V) besteht in der Behandlung mit Carbobenzoxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat (NaHCO3) oder Triethylamin (Et3N). Die Hydrogenolyse kann durch Behandlung mit H2 oder Ammoniumformiat (HCO2NH4) in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle (z. B. 20 % Palladium-auf-Aktivkohle) in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Anschließend wird die Verbindung der Formel (VII) einer reduktiven Aminierung gemäß Schema A-I unterworfen, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel (VIII) erhält, die sodann in eine Verbindung der Formel (Ia) umgewandelt werden kann, indem man sie mit einem Säurekatalysator, wie Chlorwasserstoff (HCl) in Methanol, konzentrierter HCl in Ethylacetat oder CF3CO2H in Dichlorethan, unterwirft.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die in den vorstehenden Reaktionsschemata dargestellten Zwischenprodukte lassen sich nach herkömmlichen Verfahren isolieren und reinigen, z. B. durch Umkristallisation oder chromatographische Trennung.
  • Ausgewählte Zwischenprodukte, die in Schema B als Verbindung IV dargestellt sind, lassen sich gemäß den in den Schemata C und D dargestellten Umwandlungen herstellen.
  • Schema C
    Figure 00350001
  • Eine Acylierung des Anilins der Formel IX mit einem Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, Acetylbromid, Acetylchlorid, Acetylsulfonaten, Acetylphosphaten oder gemischten Anhydriden von Essigsäure, und einem Phenyl- oder Alkylchlorformiat liefert eine Verbindung der Formel XIII. Typischerweise wird diese Umwandlung in einem inerten Lösungsmittel oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Ether, Benzol, THF, Dioxan, Wasser oder Chloroform, oder in einem beliebigen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie einem Bicarbonat oder Carbonat oder Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa –50 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XIII gebildet, indem man eine etwa 2-stündige Umsetzung bei 0 °C mit Essigsäureanhydrid in Methylenchlorid unter Verwendung von Triethylamin als Base durchführt.
  • Verbindungen der Formel XIII, in der R8 die Bedeutung H hat, lassen sich mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz, das unter Methyliodid, Dimethylsulfat und Methyltriflat ausgewählt wird, alkylieren. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kalium-tert.-butoxid oder Natrium oder Kaliumhydrid durchgeführt. Dabei kann ein geeignetes inertes Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dimethoxyethan, verwendet werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa –50 °C bis etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung von Dimethylsulfat in THF in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid bei einer Temperatur von 0 °C bis Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von 16 Stunden.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel XIII, in der R8 Wasserstoff bedeutet, mit einem Sulfonyl- oder Sulfinylhalogenid oder -anhydrid (z. B. Methansulfonylchlorid oder -bromid oder -anhydrid, Trifluormethansulfonylanhydrid, Phenylsulfonylchlorid, -bromid oder -anhydrid oder Tosylchlorid oder -anhydrid) nach Behandlung einer derartigen Verbindung mit einer geeigneten Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumtert.-butoxid) in einem Lösungsmittel, wie DMF, THF, N-Methylpyrrolidin, Dichlorethan oder Dichlormethan, acyliert werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung mit Methansulfonylchlorid als Reagenz unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel und Natriumhydrid als Base durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XIV lässt sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel XIII durch Bildung des Enolats mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Natrium-, Lithium- oder Kaliumhexamethyldisilazan oder Kalium-tert.-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie THF oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von etwa –100 bis etwa –25 °C für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchführen. Zu geeigneten elektrophilen Reagenzien gehören Aceton, Acetaldehyd, Benzaldehyd, Formaldehyd, Cyclopentanon und Cyclohexanon. Bevorzugte Bedingungen für diese Umwandlung beinhalten die Verwendung von Lithiumdiisoproylamid in THF bei etwa –78 °C entweder mit Aceton oder mit Acetaldehyd als elektrophilem Reagenz für etwa 2 Stunden
  • Die Bildung der Verbindung der Formel XII aus der entsprechenden Verbindung der Fromel XIV kann in einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure mit oder ohne zusätzliches inertes Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 150 °C für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden erfolgen. Bevorzugte Bedingungen für diese Umwandlung beinhalten die Erwärmung der Verbindung der Formel XIV in reiner Polyphosphorsäure für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bei etwa 100 °C.
  • Verbindungen der Formel X lassen sich durch Acylierung des Anilins der Formel IX mit einem Acylierungsmittel, wie 3-Chlorpropionylchlorid oder Chloracetylchlorid bilden. Typischerweise wird diese Umwandlung in einem inerten Lösungsmittel oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Ether, Benzol, THF, Dioxan, Wasser oder Chloroform oder einem beliebigen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, wie einem Bicarbonat, Carbonat oder Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa –50 °C bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel X durch Umsetzung des 3-Chlorpropionylchlorids in Methylenchlorid/Wasser unter Verwendung von Natriumbicarbonat als Base etwa bei Umgebungstemperatur bei etwa 16-stündiger Umsetzung gebildet. Die Verbindung der Formel XI wird durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel X mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinn(II)-chlorid oder Titanchlorid, entweder in Reinsubstanz oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 300 °C für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden gebildet. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XI durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel X mit Aluminiumchlorid in Reinsubstanz bei etwa 210 °C für eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten gebildet.
  • Verbindungen der Formel XI, in der R5 Hydroxy bedeutet und/oder R8 Wasserstoff bedeutet, lassen sich in die entsprechenden Verbindungen umwandeln, in denen R5 bzw. R8 eine Alkoxy- oder Alkylgruppe bedeuten, indem man sie mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz, das aus Methyliodid, Dimethylsulfat und Methyltriflat ausgewählt wird, umsetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumtert.-butoxid oder Natrium- oder Kaliumhydrid durchgeführt. Es kann ein geeignetes inertes Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dimethoxyethan, verwendet werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa –50 °C bis etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Methyliodid in THF in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 16 Stunden.
  • Schema D
    Figure 00380001
  • Die Verbindungen XVI und XVIII lassen sich gemäß dem Schema D unter Anwendung der Bedingungen von Bernard et al., CAN, 67:120195, herstellen. Die Umsetzung kann mit Trimethylsulfoniumiodid, -chlorid oder -bromid in einem Lösungsmittel, wie DMSO, THF, DME, Ether oder DMF, unter Verwendung einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Butyl- oder Hexyllithium, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 200 °C für etwa 1 Stunde bis etwa 2 Tage durchgeführt werden. Bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Trimethylsulfoniumchlorid in DMSO mit Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa 100 °C bei einer Umsetzungszeit von etwa 1 Woche. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid in THF mit Hexyllithium bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitspanne von etwa 1,5 Stunden. Die Verbindungen XVI und XVIII lassen sich sodann auf die vorstehend angegebene Weise in Verbindungen der Formel II umwandeln (vergl. Schema B) und zusätzlich in die Verbindungen der Formel I umwandeln (vergl. die Schemata A-I und A-III).
  • Schema E
    Figure 00390001
  • Die Verbindungen der Formel XVIII lassen sich vorzugsweise direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XIX unter Verwendung einer geeigneten Base und eines Alkylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel herstellen. Zu geeigneten Basen gehören (ohne Beschränkung hierauf) Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid und Lithiumdialkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid oder Kaliumhexamethyldisilazid Zu geeigneten Alkylierungsmitteln gehören Dibromethan, Iodbromethan, Ethylenglykoldimesylat oder -ditosylat, Iodchlorethan und dergl. Zu geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören THF, Ether, Dimethoxyethan und DMF. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Umsetzung des Substrats XIX in DMF mit Natriumhydrid als Base und mit Dibromethan als Alkylierungsmittel in etwa bei Raumtemperatur für etwa 4 Stunden. Schema F
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    RXN = Reaktion
  • Die in Schema F dargestellten spirocyclischen Verbindungen lassen sich unter Anwendung der folgenden allgemeinen Reaktionsfolge herstellen. Der Ausgangsaldehyd der Formel II(a) wird in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa –50 °C bis etwa 50 °C und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumbisulfit und anschließend mit wässrigem Natriumcyanid (NaCN) versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 bis etwa 24 Stunden und vorzugsweise etwa 4 Stunden gerührt. Anschließend wird eine zweite Portion an wässrigem NaCN zugesetzt und der Rührvorgang wird etwa 18 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Cyanhydrin der Formel XX wird isoliert und in mit Chlorwasserstoffgas (HCl) gesättigtem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird sodann etwa 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Aus dieser Lösung lässt sich der erwünschte Hydroxyester der Formel XX isolieren.
  • Der Hydroxyester der Formel XXI kann zum entsprechenden Ketoester oxidiert werden, wobei man verschiedene Oxidationsmittel (vorzugsweise CrO3/H2SO4; Jones-Reagenz) in einem nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, verwenden kann. Die Ketosäure wird sodann mit Methyltriphenylphosphoniumbromid unter Anwendung üblicher Wittig-Bedingungen (n-BuLi/THF; etwa –20 °C bis etwa Raumtemperatur) umgesetzt, wodurch man das ungesättigte Esterderivat der Formel XXII erhält. Das ungesättigte Esterderivat der Formel XXII wird sodann mit der Verbindung der Formel XXIII in einem nicht-polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), vermischt und mit einer nicht-wässrigen Base, vorzugsweise 1,8-Diazabicylclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sodann etwa 4 bis etwa 36 Stunden und vorzugsweise etwa 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das erhaltene Esteraddukt der Formel XXIV kann sodann unter Verwendung einer Vielzahl von bekannten Reduktionsmitteln, vorzugsweise LiBH4, in einem nicht-protischen Etherlösungsmittel, vorzugsweise Ethylether, reduziert werden, wodurch man das Nitroalkoholderivat der Formel XXV erhält.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe kann unter Anwendung üblicher Methoden erreicht werden, vorzugsweise durch Hydrierung in Ethanol unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators. Die Cyclisierung zur spirocyclischen Verbindung lässt sich durch Aktivierung des Alkohols erreichen, wobei man vorzugsweise Methansulfonylchlorid in Methylenchlorid bei etwa –20 bis etwa 40 °C und vorzugsweise bei etwa 5 °C verwendet. Die Auftrennung der erhaltenen Enantiomeren durch chirale Chromatographie stellt ein dem Fachmann geläufiges, übliches Verfahren dar. Die letztendliche Entfernung der Stickstoffschutzgruppe unter Anwendung üblicher Bedingungen, vorzugsweise Dioxan/HCl, liefert das Endprodukt der Formel I(b).
  • Verbindungen der Formel I, in der B CH2 bedeutet, A CH bedeutet und G OCH2 bedeutet, lassen sich unter Anwendung des im Schema G dargestellten Verfahrens herstellen. Verbindungen der Formel QQ lassen sich durch die entsprechende Verbindung der Formel IV gemäß der Definition in Schema B ersetzen, wodurch man Verbindungen der Formel I mit den angestrebten Definitionen für Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 und R8 erhält.
  • Schema G
    Figure 00430001
  • Schema G (Forts.)
    Figure 00440001
  • Das Schema H erläutert ein Verfahren zur Addition einer Het-CH2-C(=O)-Gruppe als Substituent R3 an eine analoge Verbindung der Formel I, in der R3 Wasserstoff bedeutet. (Het ist als heterocyclischer Substituent an R3 gemäß den vorstehenden Angaben definiert, mit der Maßgabe, dass Het ein sekundäres Amin enthalten muss). Het-H wird mit Methoxybromacetat oder Ethoxybromacetat in Gegenwart eines Hydrochlorids einer tertiären Aminbase als Katalysator, wie Diethylbenzylamin-, Pyridinium- oder Diisopropylethylamin-hydrochlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa zur Umgebungstemperatur kondensiert. Der Ester wird mit einer Aufschlämmung von Kaliumcarbonat in einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa zur Rückflusstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 16 Stunden bis etwa 48 Stunden hydrolysiert. Die substituierte Essigsäure und das Piperidin I(d) werden mit einem beliebigen üblichen Peptid-Kupplungsmittel, wie Bop (Benzotriazol-1- yloxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat), Py-Brop (Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) oder T3P (1-cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid), bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden unter Bildung des Endprodukts gekuppelt.
  • Schema H
    Figure 00450001
  • Das Schema J erläutert die Synthese bestimmter Verbindungen der Formel I, in der R2 Alkyl bedeutet.
  • Die gemäß diesem Schema verwendeten Ausgangsmaterialien (Verbindungen der Formel XXXII) lassen sich aus handelsüblichen Alkylvinylketonen durch Umsetzung mit Nitromethan in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumalkoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Natrium- und Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, THF, DMF, DMSO, Ether oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa 100 °C herstellen (J. Am. Chem. Soc., Bd. 74 (1952), S. 3664–3668). Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Verwendung von Nitromethan in Methanol bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa 0 °C mit Natriummethoxid als Base und Methylvinylketon als elektrophilem Reagenz durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung unter neutralen wässrigen Bedingungen gemäß den Angaben in der Literatur, z. B. Tetrahedron Lett., (1982), S. 1929–1932, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XXXIII lassen sich unter Anwendung einer modifizierten Henry-Reaktion herstellen, wobei eine Kondensation unter Bildung der substituierten cyclischen Imine durchgeführt wird. Zunächst wird das Keton in Form eines Ketals unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder einer katalytischen organischen Säure, wie Kampfersulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethylenglykol, mit einem Wasser-Abfangmittel, wie Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat, Magnesiumsulfat oder Molekularsiebe, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 75 °C geschützt. Anschließend wird das Nitroacetal in situ mit einem Imin, das aus einer Aminquelle, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumformiat, gebildet worden ist, und einem Aldehyd, z. B. mit einem von verschiedenartig substituierten aromatischen Aldehyden, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75 °C kondensiert. Das Acetal wird sodann durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, in Wasser bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 75 °C in das Keton umgewandelt, wobei eine Cyclisierung erfolgt und man die Verbindung XXXIII erhält. Vorzugsweise wird das Nitroketon in Methanol etwa bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge an Kampfersulfonsäure und Trimethylorthoformiat gelöst. Sodann werden Ammoniumformiat und anschließend Benzaldehyd zugesetzt. Nach Zugabe von wässriger Schwefelsäure und Rühren erhält man das cyclische Imin XXXIII.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel XXXIII wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol und deren Lithium-, Natrium- oder Kaliumbasen, gelöst und zu einer Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure in einem alkoholischen Lösungsmittel zusammen mit einem Wasser-Abfangmittel, wie Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat, Magnesiumsulfat oder Molekularsiebe, bei einer Temperatur von etwa –30 °C bis etwa 75 °C gegeben. Die Umsetzung ergibt die entsprechende Verbindung der Formel XXXIV. Vorzugsweise wird das Nitroimin in Natriummethoxid in Methanol gelöst und bei 0 °C zu einer Lösung von Schwefelsäure und Trimethylorthoformiat in Methanol gegeben.
  • Die entsprechende Verbindung der Formel XXXV-a wird durch stereoselektive Reduktion des Imins der Formel XXXIV gebildet. Das Imin wird mit einer Lewis-Säure, wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium und Trichloraluminium, und einer Hydridquelle, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert. Typischerweise wird diese Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Glyme, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa –78 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird das Imin mit Triethylaluminium und Lithiumaluminiumhydrid in THF bei etwa –78 °C reduziert.
  • Die Verbindung der Formel XXXV-a wird in die entsprechende Verbindung der Formel XXXVI-a umgewandelt, indem man eine Umwandlung des Acetals zum Oxim und anschließend eine Reduktion zur Bildung des Amins durchführt. Das Acetal wird in Wasser und einem organischen Colösungsmittel, wie THF, mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Hydroxylamin und einem Puffer, wie Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C gerührt. Die Reduktion des Oxims wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Essigsäure, unter Verwendung eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium, unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von etwa 1 bis etwa 50 psi bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 60 °C erreicht. Vorzugsweise werden die Verbindung der Formel XXXV-a und Hydroxylamin-hydrochlorid in Wasser, THF und konzentrierter Salzsäure gelöst. Anschließend wird Ammoniumacetat etwa bei Raumtemperatur zugegeben. Das Oxim wird anschließend durch Raney-Nickel in Ethanol bei einem Wasserstoffdruck von 40 psi etwa bei Raumtemperatur reduziert.
  • Die Endprodukte der Formel XXXVII-a werden durch reduktive Aminierung der entsprechenden Verbindungen der Formel XXXVI-a hergestellt, wobei man einen geeigneten Aldehyd, Säure, wie Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Kampfersulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, und eine Hydridquelle, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder THF, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 75 °C verwendet. Vorzugsweise werden die Verbindung der Formel XXXVI-a, ein geeigneter aromatischer Aldehyd, Essigsäure und Natriumcyanoborhydrid in Methanol etwa bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man das angestrebte Produkt der Formel XXXVII-a erhält.
  • Ausgangsmaterialien vom Typ der Formel XXXVII-b, die an der R2-Stelle die gegenüber der Formel XXXVII-a entgegengesetzte Stereochemie aufweisen, lassen sich durch eine ähnliche Reaktionsfolge herstellen, wobei die einzige Änderung in der Einstellung der zur Durchführung der Iminreduktion herangezogenen Bedingungen besteht. Beispielsweise erhält man unter Verwendung von NaBH3CN/MeOH anstelle von Triethylaluminium/LiAlH4 die Verbindung XXXV-b. Zahlreiche weitere Reduktionsverfahren stehen zur Verfügung und sind dem Fachmann geläufig. Bevorzugte Bedingungen beinhalten die Reduktion mit NaBH4 in alkoholischen oder etherischen Lösungsmitteln oder die Reduktion mit NaBHOAc3 in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in chlorierten Lösungsmitteln, wie CH2Cl2 oder CHCl3, oder in anderen inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Ether, THF oder Glyme. Es können auch LiAl4 in Ether, THF oder Glyme in Abwesenheit von Triethylaluminium verwendet werden. Diese Reduktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen von etwa –78 °C bis etwa 100 °C und vorzugsweise von etwa 0 °C bis etwa 60 °C durchgeführt. Die anschließenden Reaktionsfolgen, die zur Bildung der Verbindung der Formel XXXVII-b führen, finden unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktionsfolgen statt, die zur Verbindung der Formel XXXVII-a führen. Schema J
    Figure 00480001
    [R = H oder Alkyl; rxn = Reaktion; deg = °C]
  • Das Schema L erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 Benzyl bedeutet, wobei R12 und R13 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden.
  • Die Ausgangsmaterialien für das Schema L lassen sich aus 2-Brom-3-hydroxypyridin oder in ähnlicher Weise aus 2-Iod-3-hydroxypyridin herstellen. Die Umsetzung lässt sich unter Verwendung von einem dieser Ausgangsmaterialien und eines nukleophilen Reagenz, wie Phenylboronsäure oder subst.-Phenylboronsäure oder ein anderer arylsubstituierter Boronester oder Phenylalkylboran und/oder Arylstannan oder subst.-Arylstannan, wie Phenyl-tri-n-butylstannan oder Phenyltrimethylstannan, durchführen. Üblicherweise wird ein Palladium-Katalysator verwendet. Es kann sich entweder um eine Palladium(0)-Quelle mit einer Vielzahl von Phosphinliganden, einschließlich (ohne Beschränkung hierauf) Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) oder um eine Nichtphosphin-Quelle (wie Palladiumdibenzylidenaceton (dba), oder um eine Palladium(II)-Quelle, wie Palladiumacetat oder Palladiumdichlorid-bis-triphenylphosphin, handeln. Die Umsetzung kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Ethylacetat, Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Ether, THF oder DMF und Wasser, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 2-Brom-3-hydroxypyridin und Phenylboronsäure zusammen mit Palladiumtetrakistriphenylphosphin als Katalysator in einem Gemisch aus Benzol/Wasser und Natriumcarbonat verwendet.
  • Das Produkt dieser Stufe (Verbindung der Formel XLII) wird mit Benzylbromid, -chlorid, -mesylat, -triflat oder -iodid oder einem substituierten Benzylbromid in einem von verschiedenen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Ethanol, Methanol oder Wasser, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels alkyliert. Beim Produkt dieser Umsetzung handelt es sich um ein Pyridinsalz (Salz der Formel XLIII). Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Acetonitril unter Rückfluss mit Benzylbromid unter Bildung eines Pyridiniumbromids. Das erhaltene Salz der Formel XLIII lässt sich mit einer geeigneten Base in ein Betain umwandeln, entweder als getrennte Stufe oder in situ über die folgende Umsetzung. Typischerweise wird das Pyridiumsalz mit AmberliteR oder einem anderen Typ eines basischen Ionenaustauscherharzes oder mit Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder -bicarbonat etwa bei Umgebungstemperatur behandelt. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von AmberliteR, einem stark basischen Ionenaustauscherharz. Das Betain wird sodann mit einem Vinylsulfon, wie Phenylvinylsulfon oder einem substituierten Phenylvinylsulfon, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Ether, THF oder DMF, etwa bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt. Typischerweise wird ein Radikal-Inhibitor, wie Hydrochinon oder ein verwandter Inhibitor, zugesetzt, um eine radikalische Polymerisation des Vinylsulfons zu verhindern. Insbesondere wird Phenylvinylsulfon in unter Rückfluss siedendem Toluol zusammen mit Hydrochinon verwendet.
  • Das erhaltene Produkt, ein Enon (Verbindung der Formel XLIV) enthält eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die unter einem Wasserstoffdruck von 1–110 psi unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder Platin-auf-Kohlenstoff, reduziert werden kann. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Wasser, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Alternativ kann die Umsetzung unter Verwendung von Ammoniumformiat oder einem anderen Formiatsalz als Wasserstoffquelle durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Ammoniumformiat in unter Rückfluss siedendem Methanol zusammen mit Pd(OH)2/C verwendet. Das erhaltene Keton wird in einen Oximether oder ein Oxim umgewandelt, indem man Hydroxylmethylaminether oder alternativ den Ethyl- oder Benzylether oder Hydroxylamin selbst verwendet. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, die aus Ethylacetat, Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, Benzol, Ether, THF, DMF, Methanol, Ethanol und Wasser oder Gemischen davon ausgewählt sind, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels mit einem geeigneten Puffer, wie Natrium- oder Kaliumacetat, durchgeführt. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung eines unter Rückfluss siedenden Gemisches von Methylenchlorid, Methanol und Wasser mit Hydroxylaminmethylether und Natriumacetat. Der erhaltene Oximmethylether (Verbindung der Formel XLV) kann selektiv mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid oder Triethylsilan, in einem Lösungsmittel unter sauren Bedingungen reduziert werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Essigsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Diese Umsetzung wird üblicherweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Essigsäsure zur Herstellung einer Verbindung der Formel I(g).
  • Die Umsetzung des Hydroxylaminethers kann mit der Entfernung der funktionellen Phenylsulfongruppe kombiniert werden. Beim Reduktionsmittel handelt es sich typischerweise um Natrium-, Lithium- oder Kaliummetall oder Natriumamalgam, Aluminiumamalgam oder Samariumdiiodid. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, die aus flüssigem Ammoniak, Ethanol, Methanol, Toluol, THF, tert.-Butanol und ähnlichen Lösungsmitteln ausgewählt sind, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa –33 °C bis etwa Umgebungstemperatur oder etwa bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Verwendung von Natriummetall in flüssigem Ammoniak/THF bei der Rückflusstemperatur, wodurch man eine Verbindung der Formel XLVI erhält. Die Entfernung der N-Benzylschutzgruppe kann unter einem Wasserstoffdruck von 1–110 psi unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid, erreicht werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Wasser, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Alternativ kann diese Umsetzung unter Verwendung von Ammoniumformiat oder einem anderen Formiatsalz als Wasserstoffquelle durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Ammoniumformiat in Methanol mit Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff als Katalysator verwendet und die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der letzten Stufe wird der Aldehyd der Formel XLVII an das Diazabicyclo[3.2.1]octan der Formel XLVI (wobei die N-Benzylschutzgruppe Bn entfernt worden ist) unter Bedingungen, die für die Schemata A-I bis A-III beschrieben worden sind, gekuppelt.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Schema M
    Figure 00540001
  • Gemäß Schema M wird 7-Azaindol (Formel XLVII) (Aldrich) mit 1,4 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in Dichlorethan etwa bei Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden behandelt. Das Produkt der vorstehenden Umsetzung wird isoliert und in THF gelöst sowie mit 1 Äquivalent Hexamethyldisilan und 2,5 Äquivalenten Methylchlorformiat etwa 16 Stunden etwa bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Umsetzung ergibt die chlorierte Verbindung der Formel XLVIII. Eine Hydrolyse mit Natriumhydroxid in Methanol/Wasser etwa bei Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden ergibt 6-Chlor-7-azaindol (Formel XLIX). Eine sequentielle Behandlung dieses Zwischenprodukts mit Pyridininiumbromid-perbromid in tert.-Butanol (t- BuOH) etwa bei Umgebungstemperatur für etwa 16 Stunden und eine anschließende Behandlung mit Zn in Essigsäure (HOAc) etwa bei Umgebungstemperatur für etwa 20 Minuten ergibt 6-Chlor-7-azaoxoindol-2-on (Verbindung LI). Die Verbindung der Formel LI wird sodann unter Verwendung von Methyliodid/Kalium-tert.-butoxid etwa bei Umgebungstemperatur etwa 16 Stunden permethyliert und sodann in das 6-Methoxyderivat der Formel LII umgewandelt, wobei man Natriummethoxid (NaOMe) in DMF und einen Kupfer(I)-iodid (CuI)-Katalysator bei etwa 145 °C für eine Zeitspanne von etwa 6 Stunden verwendet. Der erhaltene Aldehyd der Formel LIII kann sodann durch Umsetzung der Verbindung der Formel LII mit Titantetrachlorid (TiCl4)/α,α-Dichlormethyl-methylether etwa bei Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa 16 Stunden gebildet werden. Übliche reduktive Aminierungsbedingungen zur Kupplung der Verbindung der Formel LIII an die entsprechende Verbindung der Formel T-NH2 ergeben das angestrebte Endprodukt der Formel I(h).
  • Schema N
    Figure 00560001
  • Gemäß Schema N kann das 4-Aza-5-methoxyoxoindol-Zwischenprodukt (LX) nach Literaturangaben hergestellt werden (vergl. Robinson et al., J. Het. Chem., Bd. 33 (1996), S. 287–293). Dieses Produkt wird unter Verwendung von Methyliodid/Kalium-tert.-butoxid etwa bei Umgebungstemperatur für etwa 16 Stunden permethyliert und sodann bromiert (unter Verwendung von flüssigem Brom (Br2) und Essigsäure bei etwa 60 °C für etwa 1 Stunde). Eine Vinylierung der Verbindung der Formel LXII wird unter Verwendung von Tri-n-butylvinylzinn, Hexamethylphosphoramid (HMPA) und eines (Ph3P)2PdCl2-Katalysators bei etwa 65 °C für eine Zeitspanne von etwa 14 Stunden erreicht. Eine Ozonolyse der Vinylgruppe in Methylenchlorid für etwa 5 Minuten ergibt das Aldehydderivat der Formel LXIV. Das angestrebte Endprodukt der Formel I(j) wird gebildet, indem man sich üblicher reduktiver Aminierungsbedingungen unter Verwendung der entsprechenden Verbindung der Formel T-NH2 bedient, wie es vorstehend für die Schemata A-I bis A-III beschrieben worden ist.
  • Schema O
    Figure 00570001
  • Schema O (Forts.)
    Figure 00580001
  • Gemäß Schema O wird 2-Methoxy-5-nitropyridin (Formel LXV) in das Phenylsulfonderivat der Formel LXVII umgewandelt, indem man es mit Kalium-tert.-butoxid in DMF etwa bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden umsetzt. Die letztgenannte Verbindung wird sodann mit Ethylbromacetat in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat (K2CO3) bei etwa 45 °C etwa 2 Stunden alkyliert. Eine Hydrierung (unter Verwendung von Wasserstoffgas bei etwa 40 psi, Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und Ethanol als Lösungsmittel) für etwa 18 Stunden ergibt das ringcyclisierte Produkt der Formel LXX. Die Verbindung der Formel LXX wird sodann mit Methyliodid bei etwa 0 °C in DMF für etwa 1 bis etwa 4 Stunden in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise Kalium-tert.-butoxid, umgesetzt. Nachdem die Reaktanten bei etwa 0 °C vermischt worden sind, lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Durch Bromierung des erhaltenen Zwischenprodukts unter Verwendung von flüssigem Brom und Essigsäure bei etwa 60 °C für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde erhält man die Verbindung der Formel LXXI. Eine Vinylierung unter Bildung der Verbindung der Formel LXXII kann sodann unter Verwendung von Tri-n-butylvinylzinn, HMPA und (Ph3P)2PdCl2 als Katalysator bei etwa 65 °C für etwa 14 Stunden erreicht werden. Eine Ozonolyse der Vinylgruppe in Methylenchlorid für etwa 5 Minuten liefert das Aldehydderivat der Formel LXXIII. Das angestrebte Endprodukt der Formel I(k) wird unter üblichen reduktiven Aminierungsbedingungen mit der entsprechenden Verbindung der Formel T-NH2, wie es vorstehend für die Schemata A-I bis A-III beschrieben worden ist, gebildet.
  • Figure 00600001
  • Gemäß Schema P wird 4-Nitrobuttersäuremethylester in das Nitropyridylderivat der Formel LXXIV umgewandelt, indem man eine Umsetzung mit Pyridin-3-carboxaldehyd in Gegenwart einer Ammoniakquelle, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumformiat, durchführt. Die Umsetzung kann in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von etwa –78 °C bis etwa Rückflusstemperatur durchgeführt werden, wobei die Rückflusstemperatur die bevorzugte Temperatur darstellt. Die Nitrogruppe wird in das Dimethylacetal umgewandelt, indem man sich der vorstehend beschriebenen Nef-Reaktionsbedingungen bedient. Die Reduktion der Amidgruppe ergibt eine Piperidinverbindung. Diese Reduktion kann unter einer Anzahl von Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, vorgenommen werden. Bevorzugte Bedingungen beinhalten eine Reduktion mit LiAlH4 oder Boran-Dimethylsulfid in inerten Lösungsmitteln, wie Ether oder THF. Daran schließt sich die Einführung einer N-Boc-Schutzgruppe gemäß üblichen, vorstehend beschriebenen Verfahren an, wodurch man die Verbindung der Formel LXXV erhält. Eine Umwandlung des Acetals der Formel LXXV in das Oxim wird unter sauren Bedingungen unter Katalyse durch Mineralsäuren, wie HCl, HBr, HNO3 oder H2SO4, oder organische Säuren, wie Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen im Bereich von etwa –78 °C bis etwa 100 °C durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser oder Gemische von Wasser mit einer Vielzahl von organischen Lösungsmittel, wie THF, Ether, Toluol, DMF, Ethanol und Methanol. Bei bevorzugten Bedingungen handelt es sich um eine HCl-katalysierte Hydrolyse etwa bei Raumtemperatur in Wasser/THF oder Wasser/Alkohol. Das zunächst gebildete Keton wird in das Oxim umgewandelt, indem man eine Behandlung mit Hydroxylamin-hydrochlorid und Ammoniumacetat etwa bei Raumtemperatur durchführt. Das Oxim wird durch katalytische Hydrierung gemäß den vorstehenden Angaben reduziert. Bei bevorzugten Bedingungen für die Reduktion des Oxims handelt es sich um eine Behandlung mit Raney-Nickel in Methanol oder Ethanol unter einem Wasserstoffdruck von 52 psi. Das erhaltene Amin der Formel LXXVI wird in die Benzylaminderivate umgewandelt, indem man eine reduktive Aminierung unter üblichen Bedingungen gemäß den vorstehenden Angaben durchführt. Die N-Boc-Gruppe wird unter üblichen Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, abgespalten, wodurch man die Verbindung der Formel LXXVII erhält.
  • Schema R
    Figure 00620001
  • Gemäß Schema R wird 3-Benzylamino-3-methylbuttersäure unter üblichen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, zum entsprechenden N-Boc-Aminoalkohol reduziert. Vorzugsweise wird diese Reaktionsfolge durch Reduktion der Carbonsäure mit Boran oder einem Boran-Dimethylsulfid-Komplex in THF oder Ether durchgeführt. Daran schließt sich die Hydrogenolyse der N-Benzylgruppe unter Katalyse mit Palladium-auf-Kohlenstoff in Ethanol oder Methanol etwa bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm an. Zu alternativen Wasserstoffquellen gehören Ammoniumformiat oder Cyclohexen. Die Boc-Gruppe wird unter üblichen Bedingungen unter Verwendung von Di-tert.-butyldicarbonat in THF/Wasser oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Carbonatbase, wie NaHCO3 oder K2CO3, eingeführt. Alternativ kann diese Gruppe in CH2Cl2, CHCl3, THF, Ether, Toluol oder verwandten Lösungsmitteln in Gegenwart von Triethylamin oder einer alternativen Aminbase eingeführt werden. Die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd wird unter üblichen Bedingungen unter Verwendung von Dess-Martin-Periodinan, der Swern-Oxidation oder der MnO2-Oxidation erreicht. Diese Verfahren sind dem Fachmann geläufig. Eine Henry-Reaktionsfolge, die zum Nitroalken der Formel LXXXII führt, wird durch Behandlung des Aldehyds mit Nitromethan und einer geeigneten Base erreicht. Typische Bedingungen umfassen ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, und eine Alkoxidbase, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid. Alternative Bedingungen umfassen CH2Cl2, CHCl3, THF oder Ether-Lösungsmittel und eine Aminbase, wie Triethylamin. Diese Bedingungen ergeben ein Nitroalkohol-Zwischenprodukt, das durch Aktivierung des Alkohols in Gegenwart einer Base in das Nitroalken umgewandelt werden kann. Diese Dehydrierungsreaktion ist dem Fachmann geläufig. Das bevorzugte Verfahren für diese Umwandlung beinhaltet eine Aktivierung des Alkohols mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin. Das erhaltene Nitroalken wird unter üblichen Bedingungen zum Nitroalkan reduziert. Bevorzugte Bedingungen für diese Umwandlung beinhalten eine Behandlung mit NaBH4 oder LiBH4 in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol. THF kann ebenfalls verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa –78 °C bis etwa 88 °C durchgeführt werden, wobei eine Temperatur von etwa 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur bevorzugt wird. Eine Cyclisierung zum 2,3-trans-Piperidinring wird durch Kondensation mit einem Arylaldehyd, wie Benzaldehyd, in Gegenwart eines Katalysators, wie Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid, erreicht. Beim bevorzugten Lösungsmittel für diese Umwandlung handelt es sich um ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol. Die typischen Temperaturen für diese Umwandlung liegen bei etwa –20 °C bis etwa 100 °C. Alternativ kann die Umwandlung in Lösungsmitteln, wie CH2Cl2, CHCl3, THF, Ether, Toluol, Ethylacetat oder verwandten Lösungsmitteln mit oder ohne Säure- oder Basekatalyse durchgeführt werden. Der 2,3-cis-Piperidinring wird durch Behandlung des trans-Piperidins mit einer Base und durch anschließendes Abschrecken auf kinetische Weise durch Zugabe der Nitronat-Lösung zu einem Überschuss einer Säure in Lösung erhalten. Typische Basen reichen von Metallalkoxiden oder -hydroxiden in alkoholischer Lösung bis zu Aminbasen, wie Triethylamin oder Hunig-Base, bis LHMDS, KHMDS, NaHMDS in organischen Lösungsmitteln, wie CH2Cl3, CHCl3, THF, Ether, Toluol oder Ethylacetat. Zu alternativen Basen gehören die Butyllithium-Produkte in Lösung in THF oder Ether. Die Temperaturen für diese Umwandlung können im Bereich von etwa –78 °C bis etwa 100 °C liegen. Das Nitropiperidin wird durch Reduktion gemäß einer Reihe von möglichen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, in das Aminopiperidin umgewandelt. Zu bevorzugten Verfahren gehören die Reduktion mit Zink/HCl, Zink/Essigsäure oder Eisen/HCl in geeigneten Lösungsmitteln, einschließlich Wasser, THF/Wasser-Gemische oder Wasser/Alkohol-Gemische. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von etwa –20 °C bis etwa 118 °C. Die Umsetzung kann durch Reduktion mit Raney-Nickel in alkoholischen Lösungsmitteln oder in Wasser/Alkohol-Gemischen unter einer Stickstoffatmosphäre herbeigeführt werden. Typische Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 100 °C. Das erhaltene Amin wird den vorstehend beschriebenen reduktiven Aminierungsbedingungen unterworfen, wodurch man die Verbindungen von Interesse erhält.
  • Schema S
    Figure 00640001
  • Das Gemisch des cis- und trans-Nitroimins der Formeln LXXXV-a/LXXXV-b (Verbindung der Formel XXXIII hergestellt in Schema J) kann durch das Verfahren der baseninduzierten Epimerisierung in ein einzelnes Diastereomeres LXXXV-a umgewandelt werden. Eine Vielzahl von Basen kann für dieses Verfahren verwendet werden, wozu (ohne Beschränkung hierauf) Lithiumdiisopropylamid, Natrium-, Lithium- oder Kaliumhexamethyldisilazan oder Kalium-tert.-butoxid, Kalium- oder Natriumhydrid, Diazabicycloundecen (DBU), Diazabicyclononan (DBN), Tetramethylguanidin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natrium-, Kalium- oder Lithiumcarbonat mit oder ohne Zusatz von 18-Krone-6 oder 15-Krone-5, 12-Krone-4 oder Lithium-sec.-butylborhydrid (L-Selectrid) in einem Lösungsmittel, wie THF, Ether oder Dimethoxyethan, gehören, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa –100 °C bis etwa –25 °C für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem geeigneten sauren Reagenz, das in einem inerten Lösungsmittel entweder suspendiert oder gelöst ist, abgeschreckt, wodurch man das angestrebte Diastereomere LXXXV-a erhält. Zu geeigneten Abschreckungsmitteln gehören Kieselgel, Aluminiumoxid, hydriertes Natriumsulfat, p-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz (PPTS), Borsäure, Chlorwasserstoff, wässrige Chlorwasserstoffsäure oder wässrige Schwefelsäure, Nafion-Harz, Molekularsiebe, saure Ionenaustauscherharze und dergl. Bei bevorzugten Bedingungen wird Lithiumhexamethyldisilazan in THF bei einer Temperatur von etwa –78 °C verwendet, wonach der Abschreckungsvorgang in einer Suspension von Kieselgel in THF erfolgt.
  • Die Reduktion des Imins der Formel LXXXV-a zur Bildung eines Gemisches, bei dem eines der Diastereomeren der Formel LXXXV-c/LXXXV-d begünstigt ist, kann durch Verwendung eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls einer Lewis-Säure als Aktivierungsmittel erfolgen. Dabei kann das Imin mit Lithiumaluminiumhydrid mit oder ohne Zusatz von Triethyl- oder Trimethylaluminium reduziert werden. Weitere Aluminium-Reagenzien können verwendet werden, z. B. Diethylaluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid. Zu weiteren Reduktionsmitteln gehören VitrideR oder Red-Al oder Diisobutylaluminiumhydrid sowie auch Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid mit oder ohne Bortrifluorid-etherat, Lithium-sec.-butylborhydrid (L-Selectrid) und/oder Lithiumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel wird während dieser Umwandlung verwendet und kann aus THF, Ether, Dimethoxyethan, Toluol, Hexan, Methylenchlorid oder anderen geeigneten Lösungsmitteln ausgewählt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen unterhalb von Raumtemperatur von etwa –78 °C bis etwa 0 °C durchgeführt. Gemäß besonders bevorzugten Bedingungen wird Lithiumaluminiumhydrid in THF bei etwa –78 °C unter Zusatz von Triethylaluminium verwendet.
  • Das erhaltene Imin der Formeln LXXXV-c oder LXXXV-d oder das Gemisch der Verbindungen der Formeln LXXXV-c/LXXXV-d kann zu einer der Verbindungen der Formeln LXXXVI-a oder LXXXVI-b oder zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln LXXXVI-a/LXXXVI-b reduziert werden, wobei man ein geeignetes Reduktionsmittel verwendet. Zu Mitteln, die zur Reduktion der Verbindungen der Formeln LXXXV-c/LXXXV-d geeignet sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf), Zink, Zinn, Zinn(II)-chlorid, Zink-Amalgam, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff und Raney-Nickel in Abwesenheit von Wasserstoff oder bei einem Wasserstoffdruck von 1–1000 psi in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Salzsäure (wässrig), Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Gemäß besonders bevorzugten Bedingungen wird Zinkmetall in wässriger Salzsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels verwendet.
  • Schema T
    Figure 00670001
  • Alternativ kann gemäß Schema T eine Verbindung der Formel LXXXVI-a auch aus Verbindungen der Formeln LXXXV-a/LXXXV-b direkt hergestellt werden. Das Imin der Formeln LXXXV-a/LXXXV-b, das vorstehend hergestellt wurde, lässt sich in ein Enamin der Formeln LXXXVII-a/LXXXVII-b umwandeln, indem man eine Umsetzung mit einer aktivierten Acylverbindung, wie (ohne Beschränkung hierauf) Carbobenzyloxychlorformiat (cBz-Cl), Benzoylchlorid, 9-Fluorenylmethylchorformiat (FMOC-Cl), tert.-Butoxychlorformiat, Phenylchlorformiat, Nitro- und Dinitrophenylchlorformiat, Methyl-, Ethyl- und Isopropylchlorformiat in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base durchführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Wasser, Ethylacetat, Dioxan und andere geeignete organische Lösungsmittel. Zu typischen Basen gehören wässrige Natrium-, Lithium- und Kaliumcarbonat- oder -bicarbonatlösungen, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin, Collidin und andere geeignete Basen. Die Umsetzung kann etwa bei Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Umsetzung einer Verbindung der Formel LXXXV-a/LXXXV-b mit cBz-Cl in Methylenchlorid und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelgemisches.
  • Das angestrebte cis-Isomere der Formel LXXXVII-a lässt sich direkt bei der vorstehenden Umsetzung durch direkte Kristallisation des rohen Produkts aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Diisopropylether erhalten. Alternativ kann das Gemisch der cis- und trans-Isomeren der Formeln LXXXVII-a/LXXXVII-b vorwiegend in das cis-Isomere der Formel LXXXVII-a umgewandelt werden, indem man eine Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Lithium- oder Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid, DBU, Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DME, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Umgebungstemperatur durchführt und anschließend in einer geeigneten wässrigen Säure, wie verdünnter wässriger Salzsäure oder verdünnter Essigsäure, abschreckt. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVII-a/LXXXVII-b mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in THF bei etwa –78 °C und das anschließende Abschrecken in 1 N wässriger HCl.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVII-a zur Bildung der Verbindung der Formel CVI lässt sich auf mehreren Wegen durchführen. Die Umsetzung kann unter sauren oder neutralen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören Wasserstoffgas mit einem Druck von 1–1000 psi, Ammoniumformiat, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Tetrabutylammoniumtriacetoxyborhydrid, Triethylsilan, Polyhydroxysilan und Natrium- und Lithiumborhydrid. Wenn die Umsetzung eine geeignete Säure erfordert, so können Essigsäure oder Trifluoressigsäure zugesetzt werden. Ferner können Salzsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Methanol, Ethanol, Toluol, Dioxan und Wasser. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVII-a mit Natriumcyanoborhydrid in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure bei etwa –40 °C. Gleichermaßen bevorzugt sind Bedingungen, die die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVII-a mit Triethylsilan in Methylenchlorid und Trifluoressigsäure bei etwa –40 °C umfassen.
  • Die Schutzgruppenentfernung von der Acylgruppe und die Reduktion der Nitrogruppe zu einer Amingruppe kann wie bei der Verbindung der Formel LXXXVI-a in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion der Nitrogruppe mit Mitteln, wie Zink, Zinn, Zinn(II)-chlorid, Zinkamalgam, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff oder Raney-Nickel, in Abwesenheit oder in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 1–1000 psi in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Salzsäure (wässrig), Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder ähnlichen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten Zinkmetall in wässriger Salzsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Entfernung der Acylgruppe kann auf verschiedenen Wegen durchgeführt werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um cBz handelt, so kann eine katalytische Hydrierung erfolgreich sein und gegebenenfalls mit der Reduktion der Nitrogruppe kombiniert werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Hydrierung mit einem Wasserstoffdruck von 1–1000 psi über Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid oder -oxid in Methanol oder Ethanol. Alternativ kann die Hydrogenolyse mit Ammoniumformiat oder Cyclohexen unter Rückfluss in Methanol oder Ethanol über einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid oder -oxid durchgeführt werden. Ein alternatives Verfahren zur cBz-Spaltung besteht in der Behandlung mit HBr in einer Essigsäure- oder Propionsäurelösung. Bei anderen Acylgruppen, wie tert.-Butoxy (t-BOC), reicht eine einfache Behandlung mit einer starken Säure aus während bei anderen Acylgruppen eine Behandlung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erforderlich ist. Alternativ lassen sich cBz- oder t-BOC-Gruppen durch Behandlung mit HBr/Essigsäure entfernen.
  • Schema U
    Figure 00700001
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel LXLI durch die im Schema U dargelegte Folge von Reaktionen herstellen. 4-Nitrobuttersäuremethylester oder 4-Nitrobuttersäureethylester lassen sich zu einem Aldehyd reduzieren. Der Aldehyd kann als Nitroacetal der Formel LXXXVIII geschützt werden. Die Reduktion des 4-Nitrobuttersäuremethylesters kann in einer Stufe durch Umsetzung in Toluol, Hexan oder Methylenchlorid bei etwa –78 °C mit Diisobutylaluminumhydrid fertiggestellt werden. Alternativ kann diese Reduktion über zwei Stufen über eine Reduktion des 4-Nitrobuttersäuremethylesters in THF oder Ether bei etwa 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Boran in THF durchgeführt werden. Der erhaltene Nitroalkohol kann sodann über eine Swern-Oxidation in Methylenchlorid oder eine Dess-Martin-Oxidation zum Aldehyd oxidiert werden. Der Aldehyd wird als Nitroacetal der Formel LXXXVIII geschützt, indem man eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder eine katalytische organische Säure, wie Kampfersulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethylenglykol, zusammen mit einem Wasserabfangmittel, wie Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat, Magnesiumsulfat oder Molekularsiebe, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 75 °C verwendet.
  • Verbindungen der Formel LXL lassen sich sodann unter Anwendung einer modifizierten Henry-Reaktion herstellen, wodurch man die substituierten cyclischen Imine erhält. Das Nitroacetal der Formel LXXXVIII wird in situ mit einem Imin, das durch eine Aminquelle, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumformiat, erzeugt worden ist, und einem Aldehyd, z. B. einem der verschieden substituierten aromatischen Aldehyde, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75 °C kondensiert. Das Acetal der Formel LXXXIX wird sodann in einen Nitroaldehyd umgewandelt, indem man eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure in Wasser, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75 °C zusetzt, was zu einer Cyclisierung führt. Dadurch erhält man die Verbindung der Formel LXL. Vorzugsweise wird der Nitroaldehyd in Methanol etwa bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge an Kampfersulfonsäure und Trimethylorthoformiat gelöst. Sodann wird Ammoniumformiat zugegeben und anschließend Benzaldehyd. Nach Zugabe von wässriger Salzsäure und Rühren erhält man das cyclische Imin der Formel LXL.
  • Das Imin der Formel LXL kann unter Verwendung von organometallischen Reagenzien in die Verbindung der Formel LXLI umgewandelt werden. Beispielsweise bedient man sich der Zugabe von Ethyllithium, Ethylmagnesiumbromid, Diethylmagnesium, Diethylzink, Ethylzinkchlorid, Diethylcuprat oder anderen Cuprat-Reagenzien, wie Cupraten höherer Ordnung, in einem Lösungsmittel, wie THF oder Ether, Toluol oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa 0 °C. Alternativ kann man in einem zweistufigen verfahren Vinyllithium, Vinylmagnesiumbromid, Divinylmagnesium, Divinylzink, Vinylzinkchlorid, Divinylcuprat oder andere Cupratreagenzien, wie Cuprate höherer Ordnung, in einem Lösungsmittel, wie THF oder Ether, Toluol oder Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa 0 °C zusetzen. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das erhaltene Produkt bei einem Wasserstoffdruck von 1–1000 psi über Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff oder Raney-Nickel hydriert. Alternativ kann man in einem zweistufigen Verfahren Lithiumacetylenid unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend für Vinyl angegeben wurden, zusetzen. Diesem Verfahren schließt sich ebenfalls eine Hydrierung an. Gegebenenfalls kann man eine Lewis-Säure bei den vorstehenden Additionen dem Imin zusetzen. Zu typischen Lewis-Säuren gehören Bortrifluorid-etherat, Zinkchlorid und Trimethyl- oder Triethylaluminium.
  • Das erhaltene Amin der Formel LXLI kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel LXXXVI-a (Schema T) reduziert werden. Zu Mitteln, die zur Reduktion von LXLI geeignet sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf) Zink, Zinn, Zinn(II)-chlorid, Zinkamalgam, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff und Raney-Nickel in Abwesenheit oder Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 1–1000 psi in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Salzsäure (wässrig), Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Bedingungen beinhalten Zinkmetall in wässriger Salzsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Schema V
    Figure 00730001
  • Alternativ lässt sich eine Verbindung der Formel LXXXVI-a durch die in Schema V dargestellte Reaktionsfolge herstellen. Das vorstehend hergestellte 1-Nitrohex-4-on (Verbindung der Formel LXLII) kann unter Bildung eines Hämiacetals der Formel LXLIII durch Umsetzung von Phenylglycinol mit beiden Konfigurationen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dichlorethan, Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls unter Entfernung von Wasser durch Molekularsiebe oder unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückflussbedingungen umgesetzt werden. Verbindungen der Formel LXLIV lassen sich unter Anwendung einer modifizierten Henry-Reaktion herstellen, wobei man anschließend eine Kondensation unter Bildung des substituierten cyclischen Acetals der Formel LXLV durchführt. Das cyclische Acetal der Formel LXLV wird in situ mit einem Imin, das aus einer Aminquelle, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumformiat, erzeugt worden ist, und einem Aldehyd, wie Benzaldehyd oder einem der verschieden substituierten aromatischen Aldehyde, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75 °C kondensiert. In den meisten Fällen wird die Verbindung der Formel LXLIV nicht isoliert, sondern direkt zur Verbindung der Formel LXLV cyclisiert.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel LXLV zur Bildung der Verbindung der Formel LXLVI kann auf mehreren Wegen erfolgen. Die Reduktion kann unter sauren oder neutralen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Raumtemperatur erfolgen. Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören Wasserstoffgas mit einem Druck von 1–1000 psi, Ammoniumformiat, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Tetrabutylammoniumtriacetoxyborhydrid, Triethylsilan, Polyhydroxysilan und Natrium- und Lithiumborhydrid. Wenn die Umsetzung eine geeignete Säure erfordert, können Essigsäure oder Trifluoressigsäure und Bortrifluorid-etherat oder Trimethylaluminium zugegeben werden. Ferner können Salzsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Methanol, Ethanol, Toluol, Dioxan und Wasser.
  • Die Verbindung der Formel LXLVI kann durch Hydrogenolyse einer Schutzgruppenentfernung unterzogen werden. Typischerweise wird während dieses Vorgangs auch die Nitrogruppe zum Amin der Formel LXXXVI-a reduziert. Allgemeine Bedingungen umfassen eine Hydrierung mit Wasserstoff bei einem Druck von 1–1000 psi über Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid oder -oxid in Methanol oder Ethanol. Alternativ kann die Hydrogenolyse mit Ammoniumformiat oder Cyclohexen unter Rückfluss in Methanol oder Ethanol über einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid oder -oxid durchgeführt werden. Wenn die Nitrogruppe vor der Hydrogenolyse zu entfernen ist, so umfassen geeignete Reaktionsbedingungen die folgenden Bedingungen. Die funktionelle Nitrogruppe kann durch Mittel reduziert werden, zu denen (ohne Beschränkung hierauf) Zink; Zinn, Zinn(II)-chlorid, Zinkamalgam, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin-auf-Kohlenstoff und Raney-Nickel gehören, und zwar in Abwesenheit oder Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 1–1000 psi, wobei in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Salzsäure (wässrig), Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat oder ähnliche inerte Lösungsmittel, gearbeitet wird. Besonders bevorzugte Bedingungen umfassen Zinkmetall in wässriger Salzsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Schema W
    Figure 00750001
  • 2-Brom-3-methoxy-5-nitropyridin (J. Lombardino, J. Med. Chem., Bd. 24 (1981), S. 39–42) wurde unter Anwendung einer zweistufigen Reaktionsfolge in das 2-Aldehydderivat der Formel LXLIX umgewandelt. Die Verbindung der Formel LXLVII wurde unter Verwendung einer katalytischen Menge an Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid in einem nicht- protischen Lösungsmittel (vorzugsweise Toluol) etwa bei Raumtemperatur bis etwa 150 °C (vorzugsweise 111 °C) etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) mit Tri-n-butylvinylzinn behandelt. Durch Chromatographie des Reaktionsgemisches erhielt man die Vinylverbindung der Formel LXLVIII'. Die Vinylverbindung der Formel LXLVIII wurde bei etwa –100 °C bis etwa 0 °C (vorzugsweise –78 °C) in Methylenchlorid mit Ozon behandelt und sodann mit Dimethylsulfid abgeschreckt, wodurch man den Aldehyd der Formel LXLIX erhielt. Der Aldehyd der Formel LXLIX wurde unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren, z. B. durch Umsetzung mit Ethylenglykol in Benzol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure) mit einer Schutzgruppe versehen, wodurch man das Acetal der Formel C erhielt. Das Pyridinderivat der Formel C wurde mit Benzylsulfonylchlorid unter Verwendung einer starken Base (vorzugsweise Kalium-tert.-butoxid) in einem nicht-protischen Lösungsmittel (vorzugsweise ein Gemisch aus THF und DMF) umgesetzt, wodurch man das Sulfonderivat der Formel CI erhielt. Die Methylengruppe des Sulfons der Formel CI lässt sich mit Ethylbromacetat in einem protischen Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) unter Verwendung einer starken Base (vorzugsweise Kalium-tert.-butoxid) alkylieren. Bei diesen Reaktionsbedingungen wird Benzolsulfinsäure unter Bildung des Esters CII beseitigt. Der Ester der Formel CII wird in einem protischen Lösungsmittel (vorzugsweise Ethanol) unter Verwendung eines Metallkatalysators (vorzugsweise 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff) etwa bei atmosphärischem Druck bis etwa 50 psi (vorzugsweise 50 psi) hydriert. Während dieser Umsetzung wird die Nitrogruppe zum Amin reduziert, die Doppelbindung reduziert und eine Cyclisierung zum 6-gliedrigen Amid erreicht, wodurch man das Amid der Formel CIII erhält. Eine Alkylierung des Amids der Formel CIII lässt sich mit Methyliodid unter Verwendung einer starken Base (vorzugsweise Kalium-tert.-butoxid) in einem nicht-protischen Lösungsmittel (vorzugsweise THF) erreichen, wodurch man das Amid der Formel CIV erhält. Der Aldehyd im Amid der Formel CIV wird unter Verwendung einer Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure) in einem nicht-protischen Lösungsmittel (vorzugsweise Aceton) demaskiert, wodurch man den Aldehyd der Formel CV erhält. Eine reduktive Aminierung unter Verwendung von Aminopiperidin T-NH2 gemäß Schema A-1 ergibt das Produkt der Formel I(m).
  • Die Herstellung der übrigen Verbindungen der Formel I, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben ist, lässt sich unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die für den Fachmann ersichtlich sind, erreichen.
  • Bei jeder der vorstehend erörterten oder dargestellten Reaktionen ist der Druck nicht kritisch, sofern nichts anderes angegeben ist. Drücke von etwa 0,5 atm bis etwa 5 atm sind im allgemeinen akzeptabel. Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 atm, wird aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I und die in den vorstehenden Reaktionsschemata dargestellten Zwischenprodukte können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation oder chromatographische Trennung.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können Säugetieren oral, parenteral (z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intrasternal und durch Infusion), rektal, intranasal oder topisch verabreicht werden. Im allgemeinen wurden diese Verbindungen in besonders zweckmäßiger Weise in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 1 500 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder unterteilten Dosen (d. h. von 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obgleich je nach Spezies, Gewicht und Zustand des behandelten Subjekts und je nach dem gewählten Verabreichungsweg notwendigerweise Variationen auftreten. Jedoch wird in besonders zweckmäßiger Weise ein Dosierungsniveau im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Trotzdem können Variationen je nach der behandelten Tierspezies und der individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie nach dem Typ der gewählten pharmazeutischen Zubereitung und der Zeitspanne und den Pausen bei der Verabreichung auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsniveaus unter der Untergrenze des vorgenannten Bereiches angemessener sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen eingesetzt werden, ohne dass es zu schädlichen Nebenwirkungen kommt, vorausgesetzt, dass diese höheren Dosisniveaus zunächst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung über den gesamten Tag hinweg unterteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln auf den vorstehend angegebenen Verabreichungswegen verabfolgt werden. Eine derartige Verabreichung kann in einer einzigen oder in mehrfachen Dosen erfolgen. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, harten Lutschbonbons, Pulver, Sprühmitteln, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel und dergl. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise mit Süßungsmitteln und/oder Geschmacksstoffen versetzt werden. Im allgemeinen liegen die therpeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsniveaus von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Für eine orale Verabreichung können Tabletten mit einem Gehalt an verschiedenen Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und verschiedenen komplexen Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum verwendet werden. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum häufig in geeigneter Weise zu Tablettierungszwecken eingesetzt werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ferner als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Materialien gehören diesbezüglich Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromastoffen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon vereinigt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollen gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein (pH-Wert vorzugsweise über 8) und das flüssige Verdünnungsmittel soll zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich für intravenöse Injektionen. Die öligen Lösungen eignen sich für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionen. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht nach üblichen pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann geläufig sind, erreicht.
  • Ferner ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut zu behandeln sind. Dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Pflaster, Salben und dergl. gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis durchgeführt werden.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten wird durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von Substanz P an deren Rezeptorstellen in IM-9-Zellen unter Verwendung von radioaktiven Liganden bestimmt. Die Substanz P-antagonistische Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen wird unter Anwendung des üblichen Testverfahrens gemäß D. G. Payan et al., The Journal of Immunology, Bd. 133 (1984), S. 3260, bewertet. Dieses Verfahren beinhaltet im wesentlichen die Bestimmung der Konzentration der individuellen Verbindung, die erforderlich ist, um die Menge an radioaktiv markierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in isolierten Rindergeweben oder IM-9-Zellen um 50 % zu verringern, wodurch man die charakteristischen IC50-Werte für jede getestete Verbindung erhält. Speziell wird die Hemmung der [3H]SP-Bindung an humane IM-9-Zellen durch die Verbindungen in Testpuffer (50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02 % Rinderserumalbumin, Bacitracin (40 μg/ml), Leupeptin (4 μg/ml), Chymostatin (2 μg/ml) und Phosphoramidon (30 μg/ml)) bestimmt. Die Umsetzung wird durch Zugabe der Zellen zum Testpuffer mit einem Gehalt an 0,56 nM [3H]SP und verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen (Gesamtvolumen 0,5 ml) eingeleitet, wonach eine 120-minütige Inkubation bei 4 °C folgt. Die Inkubation wird durch Filtration auf GF/B-Filter (2 Stunden voreingeweicht in 0,1 % Polyethylenamin) beendet. Die nicht-spezifische Bindung wird als die Radioaktivität definiert, die in Gegenwart von 1 μM SP verbleibt. Die Filter werden in Röhrchen gebracht und unter Verwendung einer Flüssigszintillationszählvorrichtung ausgezählt.
  • Sämtliche Titelverbindungen der Beispiele wurden getestet. Mindestens ein Stereoisomeres der jeweiligen Verbindungen wies eine Bindungsaffinität, gemessen als Ki, von mindestens 600 nM auf.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen allgemeine Angststörungen lässt sich durch Hemmung des durch GR73632 induzierten Klopftests bei Wüstenrennmäusen bestimmen. Speziell werden Wüstenrennmäuse leicht mit Ether betäubt und ihre Schädeloberfläche wird freigelegt. GR73632 oder Träger (PBS, 5 μl) werden direkt in die Seitenventrikel verabreicht, wozu man eine Nadel Nr. 25 verwendet, die 4,5 mm unter dem Scheitel eingeführt wird (vorausgehende Vorbehandlung mit einem Antagonisten, 0,1–32,0 mg/kg, subkutan oder oral). Nach der Injektion werden die Wüstenrennmäuse individuell in ein 1 Liter fassendes Becherglas gebracht und in Bezug auf wiederholtes Klopfen mit der Hinterpfote überwacht. Einige der in den folgenden Beispielen hergestellten Verbindungen wurden mit diesen Testverfahren getestet. Dabei wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute antagonistische Aktivität gegen Substanz P aufweisen, insbesondere eine gute Aktivität gegen ZNS-Störungen bei verminderten Nebenwirkungen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonen-NMR-Spektren (1H-NMR) und 13C-NMR-Spektren wurden in Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen. Die Positionen der Maxima sind in ppm feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Die Formen der Maxima werden folgendermaßen bezeichnet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quartett; m = Multiplett; b = breit.
  • Experimentelle Verfahren
  • Präparation 1 (Referenz)
  • 6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • p-Aminophenol (0,5 g (4,58 mmol)) wurde in jeweils 30 ml Methylenchlorid und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung gelöst und 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Innerhalb von 10 Minuten wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,49 ml (5,04 mmol)) zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde die Bildung einer großen Menge an Niederschlag beobachtet. Die Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 0,82 g (90 %) eines gebrochen weißen Feststoffes. MS-APCI m/e 200 (p+1).
  • Dieses Produkt (0,82 g, 4,1 mmol) und 1,6 g (12,3 mmol) Aluminumchlorid wurden zu einem Feststoffgemisch vereinigt. Das Gemisch wurde sodann 10 Minuten oder bis zum Nachlassen der Gasentwicklung in einem Ölbad auf 210 °C erwärmt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und schreckte es sodann in einem Eis/Wasser-Gemisch ab. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,58 g eines hellbraunen Feststoffes (87 %). MS-APCI m/e 164 (p+1).
  • Präparation 2 (Referenz)
  • 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Lösung von 0,58 g (3,56 mmol) 6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wurde in 10 ml Aceton hergestellt. Die Lösung wurde mit 1,46 g (10,58 mmol) Kaliumcarbonat und 0,51 ml (5,36 mmol) Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (96/4) gereinigt. Man erhielt 0,53 g (85 %) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffes. MS-APCI m/e 178 (p+1).
  • Präparation 3 (Referenz)
  • 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus 0,29 g (2,19 mmol) Aluminumchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoffgas (N2) hergestellt und 15 Minuten gerührt und anschließend auf 0 °C abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 0,2 g (1,13 mmol) 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend auf –5 °C abgekühlt. Innerhalb von 5 Minuten wurde α,α-Dichlormethylmethylether (0,28 ml, 3,07 mmol) zugegeben. Sodann ließ man das grüne Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 6 Stunden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N HCl verdünnt und mit Methylenchlorid (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gebrochen weißen Feststoff eingeengt. Das rohe Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (7/3) gereinigt. Man erhielt 125 mg (54 %) eines gebrochen weißen Feststoffes. MS-APCI m/e 206 (p+1).
  • Referenzbeispiel 1
  • 6-Methoxy-7-[(2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • Ein durch Abflammen getrockneter Rundkolben, der mit einer Dean-Stark-Falle und einem Kühler ausgerüstet war und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt war, wurde mit folgenden Bestandteilen versetzt: 66 mg (0,37 mmol) cis-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin und 77 mg (0,37 mmol) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd in 15 ml Toluol mit einem Gehalt an 3Å-Molekularsieben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und durch Massenspektrumanalyse auf das Vorliegen des Imin-Zwischenprodukts geprüft. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in etwa 15 ml Dichlorethan aufgenommen und mit 102 mg (0,48 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt und 16 Stunden unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit CHCl3/MeOH (95/5), das 3 Tropfen einer konzentrierten NH4OH-Lösung enthielt, eluiert. Man erhielt 100 mg der freien Base (75 %), die auf die nachstehend angegebene Weise in das vorbezeichnete Produkt in Form des Hydrochlorids umgewandelt wurde. Durch Behandlung von Methanol mit 3 Äquivalenten (53 µl, 0,82 mmol) Acetylchlorid erhielt man eine methanolische Lösung von Chlorwasserstoffsäure (HCl), die 10 Minuten gerührt wurde. Die freie Base wurde dem Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde erneut 10 Minuten gerührt und sodann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer möglichst geringen Menge an Methanol aufgenommen und mit Ether behandelt, bis sich ein wolkiger Niederschlag bildete. Beim Stehenlassen wurde das Di-HCl-Salz in einer Gesamtausbeute von 46 % (75 mg) erhalten. F. 233–235 °C, MS-APCI m/e 366 (p+1).
  • Präparation 4 (Referenz)
  • 1-Ethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd
  • 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd (Präparation 3) (60 mg, 0,293 mmol) wurde in 5 ml wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 33 mg (0,293 mmol) Kalium-tert.-butoxid behandelt, wobei eine Gelbfärbung entstand. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 23 μl (0,293 mmol) Ethyliodid behandelt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (6/4) chromatographiert. Man erhielt 34 mg (40 %) eines weißen Feststoffes. MS-APCI m/e 234 (p+1).
  • Präparation 5 (Referenz)
  • 1-Methyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd
  • 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd (30 mg, 0,146 mmol) wurde in 5 ml wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 16 mg (0,146 mmol) Kalium-tert.-butoxid behandelt, wobei eine Gelbfärbung entstand. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit 14 µl (0,146 mmol) Dimethylsulfat behandelt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (6/4) chromatographiert. Man erhielt 16 mg (50 %) Produkt in Form eines weißen Feststoffes. MS-APCI m/e 220 (p+1).
  • Referenzbeispiel 2
  • 1-Ethyl-6-methoxy-7-[(2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • Ein 50 ml fassender Rundhalskolben, der mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider, einem Kühler und einer Stickstoffhaube ausgerüstet war, wurde mit 0,027 g (0,151 mmol) cis-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin und 0,033 g (0,151 mmol) 1-Ethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-carbaldehyd (Präparation 5) in 10 ml Toluol mit einem Gehalt an 3 Å-Molekularsieben versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Dichlorethan aufgenommen und mit 0,048 g (0,229 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt wurde an Kieselgel unter Elution mit CHCl3, MeOH, und NH4OH (95/4/1) chromatographiert. Das erhaltene Öl wurde in Methanol, das vorher mit 17,5 µl Acetylchlorid behandelt worden war, aufgenommen. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol/Ether erhielt man das Dihydrochloridsalz des angestrebten Produkts. 33 mg (47 %). F. 253–255 °C. MS-APCI m/e 394 (p+1).
  • Präparation 6 (Referenz)
  • 6-Methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 10 g (63 mmol) 6-Methoxychinolin in 150 ml Aceton wurde mit 4,4 ml (70 mmol) Methyliodid behandelt, 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das angestrebte Produkt wurde durch Filtration der Lösung erhalten (14 g (74 %)). Dieses Material wurde in 360 ml Wasser suspendiert und auf 5 °C abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 90 g (0,273 Mol) Kaliumhexacyanoferrat(III) portionsweise innerhalb von 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5 °C belassen und sodann innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 31 g (0,56 Mol) KOH in 65 ml Wasser, die vorher in einem Eisbad gekühlt worden war, behandelt. Das Gemisch wurde sehr dickflüssig. Nach Zugabe von 250 ml Toluol wurde das Gemisch 30 Minuten in einem Wasserbad auf 40 °C erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde 2-mal auf die gleiche Weise extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 8,2 g des angestrebten Produkts. Massenspektrum-APCI m/e 190 (p+1).
  • Präparation 6A (Referenz)
  • 6-Methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-on
  • Eine Lösung von 50 g (314,1 mmol) 6-Methoxychinolin in 650 ml Aceton wurde mit 21,5 ml (345,5 mmol) Methyliodid behandelt, 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das angestrebte Produkt wurde durch Filtration der Lösung erhalten (81,4 g (91 %)). Dieses Material (285,4 mmol) wurde in 2 000 ml Wasser suspendiert und auf 5 °C gekühlt. Anschließend wurde das Gemisch portionsweise innerhalb von 1 Stunde mit 552,6 g (1,68 Mol) Kaliumhexacyanoferrat(III) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 5 °C belassen und sodann innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 191,8 g (3,43 Mol) KOH in 400 ml Wasser, die vorher in einem Eisbad gekühlt worden war, behandelt. Das Gemisch wurde sehr dickflüssig. Nach Zugabe von 250 ml Toluol wurde das Gemisch 45 Minuten in einem Wasserbad auf 45 °C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde auf die gleiche Weise weitere 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 48,9 g des angestrebten Produkts (91 %). Massensspektrum-APCI m/e 190 (p+1).
  • Präparation 7 (Referenz)
  • 6-Methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on
  • Eine Suspension von 7,0 g (42,0 mmol) Kaliumiodid und 4,89 g (38,0 mmol) Trimethylsulfoxoniumchlorid in 30 ml DMSO wurde unter Stickstoff portionsweise mit 1,69 g (42,0 mmol) 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit 2,0 g (11,0 mmol) 6-Methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-on behandelt und anschließend 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur und 4 Tage bei 90 °C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und schreckte es sodann in Eis ab, wonach es mit Ether extrahiert wurde. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril und Pentan ausgeschüttelt. Die Acetonitrilphase wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat (1:1) und mit 50%iger gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,6 g eines Gemisches aus dem angestrebten Produkt und dem Ausgangsmaterial. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (7/3) gereinigt. Man erhielt 972 mg (44 %) Produkt. Massenspektrum-APCI m/e 204 (p+1).
  • Präparation 7A (Referenz)
  • 6-Methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on
  • Eine Suspension von 3,35 g (15,1 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 10 ml THF wurde bei 0 °C unter Stickstoff portionsweise innerhalb von 30 Minuten mit 5,8 ml (14,6 mmol) 2,5 M n-Hexyllithium in Heptan behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 °C gerührt und sodann mit 1,0 g (5,02 mmol) 6-Methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-on behandelt und anschließend 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 35 ml Wasser versetzt und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,1 g des angestrebten Produkts. Massenspektrum-APCI m/e 204 (p+1).
  • Präparation 8 (Referenz)
  • 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]naphthalin-5-carbaldehyd
  • Ein durch Abflammen getrockneter Rundhalskolben, der mit einer Stickstoffhaube ausgerüstet war, wurde mit 972 mg (4,8 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on, 40 ml Trifluoressigsäure und 806 mg (5,7 mmol) Hexamethylentetramin versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss gerührt und sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eis abgeschreckt und sodann mit festem Natriumcarbonat behandelt, bis ein pH-Wert von 9 erreicht war. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, wobei Kristalle entstanden. Es wurden vier Ausbeuten mit insgesamt 373 mg erhalten. Die Mutterlaugen wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1/1) gereinigt. Man erhielt weitere 98 mg (Gesamtausbeute 42 %) eines weißen Feststoffes, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Massenspektrum-APCI m/e 232 (p+1).
  • Präparation 8A (Referenz)
  • 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]naphthalin-5-carbaldehyd
  • Ein durch Abflammen getrockneter Rundhalskolben, der mit einer Stickstoffkappe ausgerüstet war, wurde mit 935 mg (4,6 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on und 40 ml Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit 46,1 ml (46,1 mmol) 1,0 M Titantetrachlorid versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethylmethylether (2,09 ml (23,05 mmol) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eis/1 N HCl abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden sodann mit gesättigter Bicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, wobei Kristalle entstanden. Man erhielt vier Ausbeuten mit insgesamt 902 mg. Massenspektrum-APCI m/e 232 (p+1).
  • Präparation 8H (Referenz)
  • Trennung von Enantiomeren: 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]naphthalin-5-carbaldehyd
  • Ein durch Abflammen getrockneter Rundhalskolben wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit 7,5 g (32,5 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]-naphthalin-5-carbaldehyd und 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge an Toluolsulfonsäure und 4,26 ml (38,9 mmol) Trimethylorthoformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und sodann mit einer geringen Menge an festem Natriumbicarbonat behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform, das durch eine Schicht neutrales oder basisches Aluminiumoxid geleitet worden war, verdünnt und zur Klärung der Lösung filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,0 g Produkt. Das Acetal wurde durch chirale HPLC-Chromatographie an einer Chiralpak AS-Säule der Abmessungen 10 cm × 50 cm unter Elution mit Heptan/Ethanol (60/40) mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min aufgetrennt. Das angestrebte Isomere (4,13 g) wies eine Retentionszeit von 4,5 min auf und war 100 % ee. Dieses Material wurde in 100 Chloroform und 5 Tropfen 1 N HCl aufgenommen. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man 3,6 g Aldehyd in Form eines einzelnen Enantiomeren.
  • Referenzbeispiel 3
  • 6-Methoxy-3-methyl-5-[(2-Phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den vorstehenden Referenzbeispielen 1 und 2 wurden 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin und 443 mg (1,92 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]naphthalin-5-carbaldehyd in 100 ml Toluol vereinigt und 4 Stunden über einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluss erwärmt. Die rohe Lösung des Imins (MS-APCI m/e = 390 (p+1)) wurde unter Vakuum eingedampft und in 100 ml Dichlorethan in Lösung gebracht. Die Lösung wurde mit 528 mg (2,49 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt (MS-APCI m/e 392 (p+1)) wurde in Dichlorethan gelöst und mit 392 µl (2,8 mmol) Triethylamin und 541 mg (2,48 mmol) tert.-boc-Carbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurde der rohe Rückstand an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid, Methanol (CH3OH) und Ammoniumhydroxid (NH4OH) (98/2/1) eluiert. Man erhielt 780 mg des angestrebten Produkts, dessen N-1-Stickstoffatom mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC) geschützt war, in einer Ausbeute von 84 % (MS-APCI m/e 492 (p+1)). Eine Trennung der Diastereomeren wurde an einer Chiralpak AD-Säule unter Elution mit Hexan/IPA (8/2) durchgeführt. Die Retentionszeiten betrugen 7,0 min bzw. 10,8 min. Eine Entfernung der t-BOC-Schutzgruppe wurde durch 5-stündiges Behandeln der einzelnen Substrate mit 10 Moläquivalenten Trifluoressigsäure in Dichlorethan und anschließendem Waschen mit gesättigter Carbonatlösung und Kochsalzlösung erreicht. Durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol mit einem Gehalt an Ammoniumhydroxid (95/5) erhielt man die vorstehenden Titelverbindungen in Ausbeuten von 62 bzw. 86 %. (MS-APCI m/e 392 (p+1).
  • Referenzbeispiel 3A
  • 6-Methoxy-3-methyl-5-[(2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyclopropa[a]naphthalin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 wurden 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S,3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin und 443 mg (1,92 mmol) enantiomer reines 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyclopropa[a]naphthalin-5-carbaldehyd ist 100 ml Toluol vereinigt und 4 Stunden über einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung des rohen Imins (MS-APCI m/e = 390 (p+1)) wurde unter Vakuum eingedampft und in 100 ml Dichlorethan in Lösung gebracht. Die Lösung wurde mit 528 mg (2,49 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol mit einem Gehalt an Ammoniumhydroxid (95/5) erhielt man die vorstehende Titelverbindung (550 mg) in einer Ausbeute von 75 % (MS-APCI m/e 392 (p+1)).
  • Beispiel 1
  • 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • Stufe 1
  • 3-Methoxy-6-nitro-2-vinylpyridin
  • Eine Lösung von 1,0 g (4,3 mmol) 2-Brom-3-methoxy-6-nitropyridin (J. Lombardino, J. Med. Chem., Bd. 24 (1981), S. 39–42) in 25 ml Toluol wurde mit 1,9 ml (6,4 mmol) Tri-n-butylvinylzinn und einer katalytischen Menge an Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt. Man erhielt 0,63 g 3-Methoxy-6-nitro-2-vinylpyridin in Form eines Öls. TLC: Rf = 0,5 (Hexan/Ethylacetat (5:1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,0 (s, 3H). Massenspektrum: m/e = 181,1 (p +1).
  • Stufe 2
  • 3-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 0,63 g (3,5 mmol) 3-Methoxy-6-nitro-2-vinylpyridin in 50 ml CH2Cl2 und 10 ml Methanol wurde auf –70 °C gekühlt. In die Lösung wurde Ozon eingeleitet, bis eine beständige blaue Färbung entstand. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei –70 °C gerührt und sodann mit einem Überschuss an Dimethylsulfid abgeschreckt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 N HCl auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Sodann wurde der pH-Wert der Lösung mit 1 N NaOH auf 8,0 eingestellt. Nach Extraktion mit überschüssigem Ethylacetat wurden die Ethylacetatextrakte vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt 0,6 g 3-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbaldehyd in Form eines gelbbraunen Feststoffes. TLC: Rf = 0,2 (Ethylacetat/Hexan (1/1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,1 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 4,15 (s, 3H).
  • Stufe 3
  • 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridin
  • Ein Gemisch aus 0,55 g (0,3 mmol) 3-Methoxy-6-nitropyridin-2-carbaldehyd, 0,8 ml (15 mmol) Ethylenglykol und 10 mg (katalytische Menge) p-Toluolsulfonsäure wurde in 50 ml Toluol unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser unter Rückfluss erwärmt. Nach 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (5/1)) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 0,6 g 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridin in Form eines Öls. TLC: Rf = 0,9 (Chloroform/Ethylacetat (1/1)). 1H- NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,0 (s, 3H). Massenspektrum: m/e = 227,2 (p+1).
  • Stufe 4
  • 3-Benzolsulfonylmethyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin
  • Ein Gemisch aus 0,6 g (2,6 mmol) 2-[1,3]Dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridin, 0,55 g (2,9 mmol) Chlormethylphenylsulfon und 2,9 ml (2,9 mmol) Kalium-tert.-butoxid (1 M Lösung in THF) in 5 ml DMF wurde bei 5 °C vereinigt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (5/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 0,28 g 3-Benzolsulfonylmethyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin in Form eines Öls. TLC: Rf = 0,4 (Chloroform/Ethylacetat (1/1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,7 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H). Massenspektrum: m/e = 381,0 (p+1).
  • Stufe 5
  • 3-(6-[1,3]Dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin-3-yl)-acrylsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 0,28 g (0,73 mmol) 3-Benzolsulfonylmethyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin und 0,8 ml (0,73 mmol) Ethylbromacetat wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 ml Kalium-tert.-butoxid (1 M in tert.-Butylalkohol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde zu 5 ml Wasser gegeben. Die Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt etwa 0,3 g eines Öls. Massenspektrum: m/e = 325,1 (p+1). Dieses Material wurde direkt in Stufe 6 verwendet.
  • Stufe 6
  • 7-[1,3]Dioxolan-2-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • Das in Stufe 5 isolierte Öl wurde in 30 ml Ethanol gelöst und 90 Minuten bei 50 psi unter Verwendung von 10 % Pd/C als Katalysator hydriert. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Man erhielt das Zwischenprodukt 3-(2-Amino-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxypyridin-3-yl)-propionsäureethylester in Form eines dunklen Öls. Massenspektrum: m/e = 297,1 (p+1). Dieses Material wurde in 10 ml Toluol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur und Eindampfen erhielt man 0,1 g 7-[1,3]Dioxolan-2-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on in Form eines dunklen Öls. Massenspektrum: m/e = 251 (p+1). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,10 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Stufe 7 verwendet.
  • Stufe 7
  • 3-Methoxy-8-methyl–7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 0,1 g (0,4 mmol) 7-[1,3]Dioxolan-2-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on in 1 ml DMF wurde auf 5 °C gekühlt und mit 0,5 ml (0,5 mmol) Kalium-tert.-butoxid (1 M Lösung in THF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 0,06 ml (1 mmol) Methyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt das Zwischenprodukt 7-[1,3]Dioxolan-2-yl-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on in Form eines dunklen Öls. Massenspektrum: m/e = 205,1 (p+1). Dieses Material wurde in 5 ml Aceton mit einem Gehalt an 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung verrieben. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (3/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt. Man erhielt 12 mg 3-Methoxy-8-methyl–7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-carbaldehyd in Form eines Öls. Massenspektrum: m/e = 221,1 (p+1). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,90 (m, 2H).
  • Stufe 8
  • 6-Methoxy-1-methyl–7-[2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
  • Der in Stufe 7 hergestellte 3-Methoxy-8-methyl–7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-carbaldehyd (12 mg, 0,05 mmol) wurde in 3 ml Dichlorethan gelöst. Die Lösung wurde mit 25 mg (0,1 mmol) 2-(S)-Phenylpiperidin-3(S)-ylamin und 0,014 ml (0,1 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 32 mg (0,15 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 1 N HCl auf 2 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der pH-Wert der wässrigen Phase mit Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Sodann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte vom pH-Wert 7 wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt 7 mg eines gelben amorphen Feststoffes. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d, d 2H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,0 (s, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 1H). Massenspektrum: m/e = 381,1 (p+1). TLC: Rf = 0,4; (Chloroform/Methanol (5/1))
  • Beispiel 2
  • 6-Methoxy-1-methyl–7-[(2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Stufe 1
  • 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Eine Lösung von 2,2 g (8,7 mmol) 3-(6-Methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-acrylsäureethylester (M. Makosza, A. Tryula, Synthesis, (1987), S. 1142–1144) in 50 ml Ethanol mit einem Gehalt an einer katalytischen Menge an 10 % Pd/C wurde 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt das rohe Zwischenprodukt 3-(3-Amino-6-methoxypyridin-2-yl)-propionsäureethylester. Dieses Material wurde in 5 ml Essigsäure gelöst und 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Ethylacetat gelöst und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt einen dunkelbraunen Rückstand. Dieses Material wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (5/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 1,2 g 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H- [1,5]naphthyridin-2-on. TLC: Rf = 0,55 (Ethylacetat/Hexan (5/1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,6 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Massenspektrum: m/e = 179,2 (p+1).
  • Stufe 2
  • 6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Eine Lösung von 1,2 g (6,7 mmol) 6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on in 15 ml DMF wurde auf 5 °C abgekühlt. Die Lösung wurde langsam mit 6,7 ml (6,7 mmol) Kalium-tert.-butoxid (1 M Lösung in THF) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann mit 0,46 ml (7,4 mmol) Methyliodid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 5 °C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (5/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 0,83 g 6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on. TLC: Rf = 0,6 (Ethylacetat/Chloroform (1/10)). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Massenspektrum: m/e = 193,2 (p+1).
  • Stufe 3
  • 7-Brom-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Eine Lösung von 0,6 g (3,1 mmol) 6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on in 8 ml Essigsäure wurde mit 8 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde mit 0,32 ml (6,2 mmol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 60 °C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Wasser gegossen. Die Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 0,69 g 7-Brom-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on. TLC: Rf = 0,8 (Ethylacetat/Chloroform (10/1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Massenspektrum: m/e = 271,2, 273,2 (p+1,3).
  • Stufe 4
  • 6-Methoxy-1-methyl–7-vinyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Ein Gemisch aus 690 mg (2,5 mmol) 7-Brom-6-methoxy-1-methyl-3,4- dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on, 0,8 ml (2,7 mmol) Tri-n-butylvinylzinn und 100 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid in 20 ml Dioxan wurde 6 Stunden unter Stickstoff auf 100 °C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Ethylacetatlösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Diese Ethylacetatlösung wurde mit 1 ml einer gesättigten KF-Lösung versetzt. Nach Filtration des Gemisches wurde das Filtrat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (1/5) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 200 mg 6-Methoxy-1-methyl-7-vinyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,28 (s, 1H), 6,90 (d,d 1H), 5,75 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Massenspektrum: m/e = 219,3 (p+1).
  • Stufe 5
  • 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 1,1 g (5,0 mmol) 6-Methoxy-1-methyl-7-vinyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on in 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol wurde auf –70 °C abgekühlt. Ozon (mit einem Ozongenerator erzeugt) wurde in die Lösung eingeleitet, bis eine blaue Färbung erreicht war. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –70 °C gerührt und mit 4,0 ml Dimethylsulfid abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 50 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat (10/1) als Elutionsmittel chromatographiert. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt. Man erhielt 0,52 g 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd. TLC: Rf = 0,4 (Ethylacetat/Hexan (1/1)). 1H-NMR (CDCl3) δ 10,18 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Massenspektrum: m/e = 221,1 (p+1).
  • Stufe 6
  • 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Der in Stufe 5 hergestellte 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd (0,35 g, 1,4 mmol) wurde in 20 ml Dichlorethan gelöst. Die Lösung wurde mit 250 mg (1,1 mmol) 2(S)- Phenylpiperidin-3(S)-ylamin und 0,4 ml (2,8 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 0,7 g (3,3 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Na2CO3 auf 8,5 eingestellt. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt. Sodann wurde die organische Phase mit weiteren 20 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 1 N HCl auf 2 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde der pH-Wert der wässrigen Phase mit Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurden die Ethylacetatextrakte vom pH-Wert 7,5 vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Man erhielt 300 mg 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60, 3,38 (d,d 2H), 3,30 (d, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,0 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H). Massenspektrum: m/e = 381,1 (p+1). TLC: Rf = 0,5; (Chloroform/Methanol (5/1)).
  • Beispiel 3
  • 6-Methoxy-1-methyl-7-[(6(S)-methyl-2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 6(S)-Methyl-2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamin (Schema J) und 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd (Beispiel 2, Stufe 5) als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung des vorstehenden Kupplungsverfahrens (Beispiel 2, Stufe 6) 6-Methoxy-1-methyl-7-[(6(S)-methyl-2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 7,0 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60, 3,42 (d,d 2H) 3,45 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,1 (d, 3H). Massenspektrum: m/e = 395,2 (p+1). TLC: Rf = 0,55; (Chloroform/Methanol (5/1). [47595-203, 276].
  • Beispiel 4
  • 7-[(6(S)-Ethyl-2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im vorstehenden Beispiel 2 wurde unter Verwendung von cis-(2-Phenyl-3-amino-trans-6-ethylpiperidin (Schema J) und 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd (Beispiel 2, Stufe 5) als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung des vorstehenden Kupplungsverfahrens (Beispiel 2, Stufe 6) 7-[(6-Ethyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on erhalten. Unter Verwendung einer Chiralpak AD-Säule (10 × 50 cm) und einer mobilen Phase aus Heptan/Ethanol mit einem Gehalt an 0,025 Diethylamin (95/5) (Fließgeschwindigkeit = 275 ml/min) wurde 7-[(6(S)-Ethyl-2(S)-phenylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on (Retentionszeit 13,545 min) in Form eines reinen Enantiomeren isoliert. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,40 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82, 2,42 (d,d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,9 (t, 3H). Massenspektrum: m/e = 409,2 (p+1).
  • Das entsprechende 7-[(6(R)-Ethyl-2(R)-phenylpiperidin-3(R)-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on-Enantiomere (Retentionszeit 14,539 min) wurde ebenfalls isoliert. Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum waren identisch mit den vorstehenden Spektren.
  • Beispiel 5
  • 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im vorstehenden Beispiel 2 wurde unter Verwendung von cis-2-Phenyl-3-amino-trans-6-(n-propyl)-piperidin (Schema J) und 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd (Beispiel 2, Stufe 5) als Ausgangsmaterialien und unter Anwendung des vorstehenden Kupplungsverfahrens (Beispiel 2, Stufe 6) 7-[(6-Ethyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on erhalten. Unter Verwendung einer Chiralpak AD-Säule (10 × 50 cm) und einer mobilen Phase aus Heptan/Ethanol mit einem Gehalt an 0,025 % Diethylamin (95/5) (Fließgeschwindigkeit = 275 ml/min) wurde 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2(S)-phenyl-6(S)-propylpiperidin-3(S)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on (Retentionszeit 11,479 min) in Form eines reinen Enantiomeren isoliert. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80, 3,62 (d, d, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 0,9 (t, 3H). Massenspektrum: m/e = 423,2 (p+1). Das entsprechende Enantiomere 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2(R)-phenyl-6(R)-propylpiperidin-3(R)-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on (Retentionszeit 11,592 min) wurde ebenfalls isoliert. Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum waren mit den vorstehenden Spektren identisch.
  • Beispiel 6
  • 7-[((2S,3S,6S)-6-Isopropyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den Referenzbeispielen 3 und 3A wurde die Titelverbindung durch Umsetzung von 6-Isopropyl-2-phenylpiperidin-3-ylamin mit 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd hergestellt. Massenspektrum: ber. für C25H34N4O2 (M+1) 423; gef. 423.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00980001
    worin Q die Bedeutungen C=S oder C=O hat; A CH, CH2, C(C1-C6)-Alkyl, CH(C1-C6)-Alkyl, C(CF3) oder CH(CF3) bedeutet, mit der Maßgabe, dass dann, wenn B vorhanden ist, A entweder CH, C(C1-C6)-Alkyl oder C(CF3) bedeuten muss; B abwesend ist oder Methylen oder Ethylen bedeutet; Y N bedeutet und Z CH bedeutet oder Y CH bedeutet und Z N bedeutet; G NH(CH2)q, S(CH2)q oder O(CH2)q bedeutet, wobei q den Wert 0 oder 1 hat; mit der Maßgabe, dass dann, wenn q den Wert 0 hat, G NH, S oder O bedeutet; W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom (d. h. Methylen) oder eine gesättigte oder ungesättigte Verknüpfungsgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jede der vorstehenden W-Gruppen optional mit einem Substituenten R7 oder mit zwei Substituenten R7 und R6 substituiert sein kann, oder W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die zusammen mit einer Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet; oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, die zusammen mit einer getrennten Kette mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen einen kondensierten 3-, 4- bzw. 5-gliedrigen Ring bildet; oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eines der beiden Kohlenstoffatome in der Kette zusammen mit einer getrennten Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet; p den Wert 0, 1 oder 2 hat; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, COR9, CO2R9, optional substituiertem Phenyl, optional substituierten heterocyclischen Ringen und optional substituiertem (C1-C8)-Alkyl, wobei eine der CH2-Gruppen des (C1-C8)-Alkylrestes optional durch eine Schwefel-, Sauerstoff- oder Carbonylgruppe ersetzt sein kann und wobei der (C1-C8)-Alkylrest optional mit 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituent substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Halogen, optional substituierten heterocyclischen Ringen, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10 und (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen; und wobei die heterocyclischen Ringe von R3 und die heterocyclischen Ringsubstituenten an den Alkylgruppen von R3 unabhängig voneinander aus 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, monocyclischen Ringen mit 1 bis 4 Ringheteroatomen und 8- bis 12-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, bicyclischen Ringen mit 1 bis 4 Ringheteroatomen ausgewählt sind, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass in den monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ringen nicht zwei benachbarte Ringsauerstoffatome oder zwei benachbarte Ringschwefelatome vorliegen können, und mit der Maßgabe, dass aus NR9R10 oder CONR9R10 gebildete heterocyclische Ringe mindestens ein Stickstoffatom enthalten müssen; und wobei die heterocyclischen Ringe von R3 und die heterocyclischen Ringsubstituenten an den Alkylgruppen von R3 optional mit einem oder mehreren Substituenten und vorzugsweise mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Oxo, Hydroxy, Thioxo, Halogen, Cyano, Phenyl, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, CF3, Methoxy und Phenyl ausgewählt sind; und wobei die Phenylgruppen von R3 und die Phenylsubstituenten in den Alkylgruppen von R3 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C2-C6)-Alkenyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen; R1, R2, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0, 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy und Cyano ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, bilden, mit der Maßgabe, dass der Ring nicht zwei benachbarte Sauerstoffatome oder zwei benachbarte Schwefelatome aufweisen kann; oder R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen Ring bilden, und wobei die durch R1 und R2 oder durch R2 und R3 gebildeten heterocyclischen und carbocyclischen Ringe mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Oxo, NR9R10, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen; oder R12 und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, bilden, mit der Maßgabe, dass der Ring nicht zwei benachbarte Sauerstoffatome oder zwei benachbarte Schwefelatome enthalten kann, oder R12, und R13 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden, und wobei die durch R12 und R13 gebildeten heterocyclischen und carbocyclischen Ringe mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus NR9R10, Halogen, Phenyl-S-, Phenyl-SO-, Phenyl-SO2-, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen und, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen; mit der Maßgabe, dass nicht mehr als eines der Paare R1 und R2, R2 und R3 sowie R12 und R13 einen Ring bilden können; R4 ausgewählt ist aus Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl und Pyrimidyl, wobei R4 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C2-C6)-Alkenyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen; R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; jeder Rest R9 und jeder Rest R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl und CF3; oder R9 und R10, wenn R3 die Bedeutung NR9R1 0 oder CONR9R10 hat, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten heterocyclischen Ring bilden können, der mindestens ein Stickstoffatom enthält; und wobei die Phenylgruppen in der Definition von R5, R6, R7 und R8 und der Phenylrest von Phenyl-(C1-C2)-alkyl in der Definition von R5, R6, R7 und R8 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 einen optional substituierten heterocyclischen Ring oder eine Alkylgruppe, die mit einem optional substituierten heterocyclischen Ring substituiert ist, bedeutet, wobei der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus Pyrimidinyl, Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-3-oxobenzisosulfonazol-2-yl, Morpholin-1-yl, Thiomorpholin-1-yl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Furyl, Pyridyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Thiazolyl und Thienyl, und Gruppen der Formeln
    Figure 01020001
    wobei B2 und D unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt sind und mindestens einer der Reste B2 und D eine von Kohlenstoff abweichende Bedeutung hat; E Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet; q eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist; jedes beliebige der Kohlenstoffatome von (CH2)q und (CH2)q+1 optional mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Spiroalkyl substituiert sein kann; und entweder jedes beliebige Paar der Kohlenstoffatome von (CH2)q und (CH2)q+1 durch 1 oder 2 Kohlenstoffatom-Verknüpfungen überbrückt sein kann oder jedes beliebige Paar von benachbarten Kohlenstoffatomen von (CH2)q und (CH2)q+1 zusammen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die nicht Bestandteile des carbonylhaltigen Rings sind, einen (C3-C5)-kondensierten carbocyclischen Ring bilden kann.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q eine Carbonylgruppe bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B Ethylen bedeutet, A CH bedeutet und G NHCH2 bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B Ethylen bedeutet, A CH bedeutet und G SCH2 bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B abwesend ist, G NH bedeutet und A CH2 bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W Ethylen bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 Phenyl bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 Phenyl bedeutet und R8 Wasserstoff bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei p den Wert 1 hat.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 (C1-C6)-Alkyl bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 2-, 3- oder 4-Pyridyl bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 und R12 unabhängig voneinander aus Methyl und Ethyl ausgewählt sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y CH bedeutet und Z Stickstoff bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Stickstoff bedeutet und Z CH bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q C=S bedeutet.
  17. Verbindung, ausgewählt aus Isomeren und Gemischen von Isomeren der folgenden Verbindungen, wobei die Isomeren oder Gemische von Isomeren die in der Strukturformel (I) dargestellte Stereochemie aufweisen: 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; 6-Methoxy-1-methyl-7-[(6-methyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; 7-[(6-Ethyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; 6-Methoxy-1-methyl-7-[(2-phenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; 7-[((2S,3S,6S)-6-Isopropyl-2-phenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naphthyridin-2-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  18. Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Gemütsstörungen, wie Depressionen oder insbesondere depressive Störungen, z. B. einzelne episodische oder wiederkehrende größere depressive Störungen ("major depressive disorders"), dysthymische Störungen, depressive Neurose und neurotische Depressionen, melancholische Depressionen, einschließlich Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, frühzeitiges Erwachen am Morgen und psychomotorische Verzögerungen, atypische Depressionen (oder reaktive Depressionen), einschließlich verstärkter Appetit, Schlafsucht, psychosomatische Reizung oder Erregbarkeit, saisonale affektive Störungen und pädiatrische Depressionen; oder bipolare Störungen oder manische Depressionen, z. B. bipolare Störung I, bipolare Störung II und zyklothymische Störung; Verhaltensstörungen (conduct disorder) und Zerstörungs-Verhaltensstörungen (disruptive behavior disorder); Angststörungen, wie panische Störungen mit oder ohne Platzangst, Platzangst ohne Anamnese einer panischen Störung, spezielle Phobien, z. B. spezielle Tierphobien, soziale Angstgefühle, soziale Phobien, obsessiv-kompulsive Störungen, Stressstörungen, einschließlich posttraumatische Stressstörungen und akute Stressstörungen und allgemeine Angststörungen; Grenzfall-Persönlichkeitsstörungen (borderline personality disorder); Schizophrenie und andere psychotische Störungen, z. B. schizophreniforme Störungen, schizoaffektive Störungen, Delusionsstörungen (delusional disorders), kurze psychotische Störungen, geteilte psychotische Störungen, psychotische Störungen mit Delusionen oder Halluzinationen, psychotische Angstepisoden, Angst in Verbindung mit Psychosen, psychotische Stimmungsstörungen, wie schwere "Major depressive"-Störung (severe major depressive disorder); Stimmungsstörungen in Verbindung mit psychotischen Störungen, wie akute Manie und Depression in Verbindung mit bipolaren Störungen, Stimmungsstörungen in Verbindung mit Schizophrenie; Verhaltensstörungen in Verbindung mit geistiger Minderentwicklung, autistische Störungen und Verhaltensstörungen.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Delirium, Demenz und amnesische und andere kognitive oder neurodegenerative Störungen, wie Parkinson-Krankheit (PD), Huntington-Krankheit (HD), Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Demenz vom Alzheimer-Typ, Gedächtnisstörungen, vaskuläre Demenz und andere Demenzarten, z. B. aufgrund von HIV-Krankheit, Kopftrauma, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Pick-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder aufgrund von multipler Ätiologie; Bewegungsstörungen, wie Akinesien, Dyskinesien, einschließlich familiäre, paroxysmale Dyskinesien, spastische Zustände, Tourette-Syndrom, Scott-Syndrom, PALSYS- und akinetisches-Starresyndrom (akinetic-rigid syndrome); extrapyramidale Bewegungsstörungen, wie durch Medikationen induzierte Bewegungsstörungen, z. B. neuroleptisch induzierter Parkinsonismus, neuroleptisches malignes Syndrom, neuroleptisch induzierte akute Dystonie, neuroleptisch induzierte akute Akathisie, neuroleptisch induzierte tardive Dyskinesie und durch Medikation induzierter posturaler Tremor; substanzbezogene Störungen, die sich aus dem Gebrauch von Alkohol, Amphetaminen (oder amphetaminartigen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogenen, Inhalationsmitteln und Aerosol-Treibmitteln, Nikotin, Opioiden, Phenylglycidinderivaten, Sedativa, Hypnotika und Anxiolytika ergeben, wobei diese substanzbezogenen Störungen Abhängigkeit und Missbrauch, Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium und Entzugsdelirium umfassen; Suchtverhalten, wie Spielsucht; Epilepsie; Down-Syndrom; akute Schmerzen, chronische Schmerzen und Migräne; Demyelinierungskrankheiten, wie multiple Sklerose (MS) und amylolaterale Sklerose (ALS), periphere Neuropathie, z. B. diabetische und durch Chemotherapie induzierte Neuropathie und postherpetische Neuralgie, Trigeminus-Neuralgie, segmentale und interkostale Neuralgie und andere Neuralgien; und zerebrale Gefäßstörungen aufgrund einer akuten oder chronischen zerebrovaskulären Schädigung, wie zerebraler Infarkt, subarachnoide Hämorrhagie oder zerebrales Ödem.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: respiratorische Krankheiten, insbesondere solche in Verbindung mit übermäßiger Schleimsekretion, wie chronische obstruktive Luftwegerkrankungen, Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Reiter-Syndrom, Raynaud-Syndrom, Anthropathien, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, Asthma, Pruritis und Sonnenbrand; Infektionen durch den humanen Immunschwächevirus (HIV); Allergien, wie Ekzeme und Rhinitis sowie andere Allergien; Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu; ophthalmische Krankheiten, wie Konjunktivitis, vernale Konjunktivitis und dergl.; ophthalmische Zustände in Verbindung mit einer Zellproliferation, wie proliferative Vitreoretinopathie; Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzematoide Dermatitisarten.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Neoplasmen, einschließlich Brusttumoren, Magenkarzinome, Magenlymphome, Neuroganglioblastome und kleinzellige Karzinome, wie kleinzelliges Lungenkarzinom.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: gastrointestinale (GI) Störungen, einschließlich entzündliche gastrointestinale Störungen, wie entzündliche Darmerkrankungsstörungen, die durch Helicobacter pylori verursacht sind, und Erkrankungen des gastrointestinalen Trakts, wie Gastritis, gastroduodenale Geschwüre, Störungen in Verbindung mit der neuronalen Kontrolle von Eingeweiden, ulzerative Kolitis, Crohn-Krankheit, reizbares Darmsyndrom und Erbrechen.
  24. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer Störung oder eines Zustands, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: somatische Störungen in Verbindung mit Stress; reflexsympathetische Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom; ungünstige immunologische Reaktionen, wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen in Verbindung mit verstärkten oder unterdrückten Immunreaktionen, wie systemischer Lupus erythematosus; Plasma-Extravasation aufgrund einer Cytokin-Chemotherapie; Störungen der Blasenfunktion, wie Zystitis, Blasen-Detrusor-Hyperreflexie, Entzündungen des Harntrakts und Inkontinenz, einschließlich Harndrang-Inkontinenz, Blasenüberaktivität, Stressinkontinenz und gemischte Inkontinenz; fibrosierende und Kollagen-Krankheiten, wie Sklerodermie und eosinophile Faszioliasis; Durchblutungsstörungen aufgrund von Vasodilatationen und vasospastische Krankheiten, wie Angina und Reynaud-Krankheit; Angiogenese; kardiovaskuläre Störungen; Essstörungen, wie nervöse Anorexie und nervöse Bulimie; Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen; chronisches Müdigkeitssyndrom; sexuelle Fehlfunktionen, einschließlich vorzeitige Ejakulation und Erektionsfehlfunktionen beim Mann; prämenstruelles Syndrom und prämenstruelle dysphorische Störungen; Fibromyalgie; und rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  26. Verbindung der Formel
    Figure 01080001
    worin Q C=S oder C=O bedeutet; Y N bedeutet und Z CH bedeutet oder Y CH bedeutet und Z N bedeutet; W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom (d. h. Methylen) oder eine gesättigte oder ungesättigte Verknüpfungsgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jede der vorstehenden W-Gruppen optional mit einem Substituenten R7 oder mit zwei Substituenten R7 und R6 substituiert sein kann, oder W eine Verknüpfungsgruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die zusammen mit einer Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet; oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, die zusammen mit einer getrennten Kette mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen einen kondensierten 3-, 4- bzw. 5-gliedrigen Ring bildet; oder W eine Verknüpfungsgruppe aus einer gesättigten Kette mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eines der beiden Kohlenstoffatome in der Kette zusammen mit einer getrennten Kette mit 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatomen einen 3-, 4-, 5- bzw. 6-gliedrigen Spiroring bildet; R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Halogen, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -SO(C1-C6)-Alkyl, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO-Aryl, -SO2-Aryl, CF3, Phenyl, Phenyl-(C1-C2)-alkyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl und (C1-C6)-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Oxo, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C3)-alkoxy, Phenyl, Cyano, Chlor, Brom, Iod, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 und CO2R9; jeder Rest R9 und jeder Rest R10 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, Phenyl und CF3 ausgewählt ist; und wobei die Phenylgruppen in der Definition von R5, R6, R7 und R8 und der Phenylrest von Phenyl-(C1-C2)-alkyl in der Definition von R5, R6, R7 und R8 optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, und (C1- C6)-Alkyl, optional substituiert mit 1 bis 7 Fluoratomen, vorzugsweise mit 0 bis 3 Fluoratomen, ausgewählt sind; und R14 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder CF3 bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: 3-Methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-carbaldehyd; 2-Methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naphthyridin-3-carbaldehyd; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
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