CN108148060A - 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种取代的杂环化合物及其制备方法和用途。具体地，本申请提供一种取代的杂环化合物、其衍生物、其药物组合物，及其制备方法和在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。进一步地，本申请提供一种具有式(A)所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学可接受的盐、溶剂化物、氮氧化物、前药、异构体或它们的混合物：
Description
技术领域
本申请涉及医药领域，具体涉及一种神经激肽受体(NK1)拮抗剂化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途。
背景技术
神经激肽，又名速激肽(tackykinins)，包括一类在外周和中枢神经系统中发现的肽神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(neurokinin A)和神经激肽B(neurokinin B)。人们已知至少有三种类型的神经激肽受体，根据神经激肽受体对P物质、神经激肽A和神经激肽B的相对选择性，神经激肽受体被分为NKl(神经激肽1)、NK2(神经激肽2)和NK3(神经激肽3)受体。
神经激肽受体可以在哺乳动物的神经系统、循环系统以及在末梢组织中找到。因此，针对这类受体的调节可以用于潜在地治疗或预防的各种哺乳动物的疾病状态。例如，众多的临床前和临床证据确立了P物质和其优选的受体NK1与各种由压力和恐惧引起的生理病理障碍的相关性，包括抑郁症、焦虑症等。
由于P物质在中枢神经系统内广泛分布，并与相关神经递质共定位，它也被认定是控制一系列病症的关键节点，例如痛觉，偏头痛，恶心，呕吐，炎症性肠病综合征和尿失禁。
专利申请文件WO2003051840A提供一种神经激肽受体(NK1)拮抗剂，但是，该神经激肽受体(NK1)拮抗剂的活性和安全性存在不足。
发明内容
本申请提供一种神经激肽受体(NK1)化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途，进一步地，本申请提供一种具有式(A)所示结构的化合物或其衍生物、及其药物组合物、药物制剂及其在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
本申请第一方面提供具有式(A)所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学可接受的盐、溶剂化物、氮氧化物、前药、异构体或它们的混合物：
其中，表示单键或双键；
(i)R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、烯基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基烷基或氰基；优选地，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、C2～C4的烯基、卤素、羟基、氰基、C1～C6的烷基、卤代的C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷基；更优选地，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、羟基、氟、氯、三氟甲基或C1～C6的烷基；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子，形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R3’、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
当为双键时，R3’和R4’不存在；
R6为氢或烷基，优选为氢或C1～C6的烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酰肼环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基，其中，所述4-10元内酰胺环基、所述4-10元内酰肼环基、所述4-10元内酯环基或所述4-10元杂环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
优选地，R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成5-6元的内酰胺环基、5-6元的内酰肼环基、5-6元的杂环基或5-6元的内酯环基，其中，所述5-6元的内酰胺环基、所述5-6元的内酰肼环基、所述5-6元的杂环基或所述5-6元的内酯环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
当所述R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基为
且R5为甲基，R2、R2’同时为三氟甲基以及为单键时，R1、R3、R3’、R4、R4’、R6不同时为氢。
在另一方面，本申请提供所述化合物的制备方法，其选自以下制备方法：
方法一：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述；
G2P为氨基保护基；X为卤素；
化合物SM-I与化合物IN-VIII发生取代反应，然后进行还原反应、水解反应后得到化合物IN-IV；
所述化合物IN-IV发生维悌希反应后，且脱除保护基G2P，然后与化合物IN-IX发生还原胺化反应得到化合物IN-VI；
所述化合物IN-VI在催化剂的存在下发生烯烃复分解反应，环化后得到化合物II-A；
化合物II-A可以任选地进行取代反应，得到化合物II；
化合物II还可以任选地进一步发生还原反应或加成反应，得到化合物I。
方法二：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如上述所述；
G2P为氨基保护基；
化合物SM-II在碱性条件下发生取代或加成反应，然后经环化反应，得到化合物IN-XXII；
所述化合物IN-XXII脱除保护基G2P，或者脱除保护基G2P后发生取代反应，得到化合物A。
方法三：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如上述所述；G2P为氨基保护基；
化合物SM-III发生环化反应，得到化合物IN-XII；
所述化合物IN-XI脱除保护基G2P，或者脱除保护基G2P后发生取代反应，得到化合物A。
在另一方面，本申请还提供一种药物组合物，其含有根据本申请的化合物或其衍生物和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或两种以上的组合。
在另一方面，本申请还提供一种根据本申请的化合物或其衍生物或其组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本申请还提供一种本申请的化合物或其衍生物或其组合物治疗神经性疾病的药物中的方法。
本申请提供的具有式(A)所示结构的化合物或其衍生物，对神经激肽受体(NK1)具有良好的拮抗作用和优异的药效学性能，以及较低的毒性。
具体实施方式
本申请提供一种如式(A)所示的化合物及其衍生物，其特征在于，所述衍生物为其药学可接受的盐、溶剂化物、氮氧化物、前药、异构体或它们的混合物：
其中，表示单键或双键；
(i)R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢，氘，烯基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基烷基或氰基；优选地，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、C2～C4的烯基、卤素、羟基、氰基、C1～C6的烷基、卤代的C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷基；更优选地，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、羟基、氟、氯、三氟甲基或C1～C6的烷基；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子，形成3-6元环烷基，优选为环丙基，且R1、R2、R2’、R3’、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
当为双键时，R3’和R4’不存在；
R6为氢或烷基，优选为氢或C1～C6的烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酰肼环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基，其中，所述4-10元内酰胺环基、4-10元内酰肼环基、所述4-10元内酯环基或所述4-10元杂环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
优选地，R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成5-6元内酰胺环基、5-6元内酰肼环基、5-6元杂环基或5-6元内酯环基，其中，所述5-6元内酰胺环基、所述5-6元内酰肼环基、所述5-6元杂环基或所述5-6元内酯环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
优选地，R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成5元内酰胺环基、5元内酰肼环基、5元杂环基或5元内酯环基，其中，所述5元内酰胺环基、所述5元内酰肼环基、所述5元杂环基或所述5元内酯环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
当所述R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基为
且当R5为甲基，R2，R2’同时为三氟甲基以及为单键时，R1，R3，R3’，R4，R4’，R6不同时为氢。
在本申请的某些优选实施方式中，当所述R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基为
且当R5为甲基，R2，R2’同时为三氟甲基以及为单键时，R1，R3，R3’，R4，R4’，R6不同时为氢。
在本申请的某些优选实施方式中，所述式(A)化合物为式(I)所示的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，所述式(A)化合物为式(II)所示的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子，形成环丙基时，所述R3和R4是同一个碳原子，具体为如下式III的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R4、R3’、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成环丙基时，具体为如下式IV的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成环丙基时，具体为如下式V的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，R3和R3’形成羰基时，具体为如下式VI的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，R4和R4’形成羰基时，具体为如下式VII的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R5、R6、R7、R8的定义如上述所述。
在本申请的某些优选实施方式中，
(ii)R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、C2～C3烯基、卤素、羟基、氰基、C1～C3烷基、卤代的C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基取代的C1～C3的烷基；优选地，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、羟基、氟、氯、三氟甲基或C1～C3烷基；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(ii)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(ii)所述；
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R3’、R4’、R5的定义如(ii)所述；
或者，所述R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(ii)所述；
或者，所述R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(ii)所述；
R6为氢或C1～C3烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成5元内酰胺环基、5元内酰肼环基、5元杂环基或5元内酯环基，其中，所述5元内酰胺环基、所述5元内酰肼环基、所述5元杂环基或所述5元内酯环基中含有至少一个氮或氧，所述5元内酰胺环基、5元内酰肼环基、5元杂环基或5元内酯环基中任选被一个或多个Ra取代，Ra为烷基、羟基、烷氧基、氰基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷基氨基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基烷基、炔基烷基或RS(O)m取代的烷基，R选自烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，m为0～2。
优选地，所述5元内酰胺环基选自下列的基团：
所述5元内酰胺环基中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选的被一个或多个Ra取代；
其中，Ra为烷基、羟基、烷氧基、氰基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷基氨基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基烷基、炔基烷基或RS(O)m取代的烷基；
RS(O)m取代的烷基中，R为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，m为0～2；
优选地，Ra为羟基、C1～C6的烷氧基、氰基、C1～C6烷基、C2～C4烯基、卤代的C1～C6的烷基、羟基取代的C1～C6的烷基、C1～C6的烷基氨基、C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷基、氰基取代的C1～C6的烷基、C2～C4烯基取代的C1～C6的烷基、C2～C6的炔基取代的C1～C6的烷基或RS(O)m取代的C1～C6的烷基；RS(O)m取代的烷基中，R为C1～C6的烷基、卤代的C1～C6的烷基、羟基取代的C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基烷基，m为1～2；
更优选地，Ra为羟基、C1～C6的烷氧基、氰基、C1～C6的烷基或C1～C6的烷基氨基；
特别优选地，Ra为羟基、甲基、甲氧基、乙氧基或甲氨基。
优选地，所述5元杂环基选自下列的基团：
所述5元杂环基中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选的被一个或多个Ra取代；
其中，所述Ra的定义如前所述。
优选地，所述5元内酯环基选自下列的基团：
所述5元的内酯环基中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选的被一个或多个Ra取代；
其中，所述Ra的定义如前所述。
优选地，所述5元内酰肼环基选自下列的基团：
所述5元的内酰肼环基中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选的被一个或多个Ra取代；
其中，所述Ra的定义如前所述。
在本申请的某些优选实施方式中，
R1为氢、氯或氟；
R2、R2’为三氟甲基；
R3、R3’、R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成环丙基，R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成环丙基，R3、R3’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子，形成环丙基，R3’、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，R3、R3’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基；
R5为C1～C3烷基；
R6为氢或C1～C3烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成如下5元环状基团中的一种：
其中，所述5元环状基团中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选被一个或多个选自羟基、C1～C6的烷氧基、氰基、C1～C6的烷基或C1～C6的烷基氨基取代。
在本申请的某些优选实施方式中，当所述R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子为且R5为甲基，R2、R2’同时为三氟甲基以及为单键时，R1、R3、R3’、R4、R4’、R6不同时为氢。
以下对本申请的术语进行解释，对于特定的术语，如果本申请中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本申请中使用的术语具有下述含义。
本文所用术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本文所用术语“任选被取代”、“任选地被…取代”表示所给结构可(1)未被取代或(2)被取代基取代。
本文所用术语“一个或多个”表示在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
本文所用术语“杂原子”是指氮、硫或氧原子。在相同的基团中的多个杂原子可以是相同或不同的。
本文所用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烷基。例如C1～C10烷基、C1～C6烷基或C1～C4烷基，烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。如果没有指定碳原子的数目，则所述烷基具有1～12个碳原子，优选1～6个碳原子。
本文所用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基。例如，C2～C10烯基、C2～C4烯基或C2～C3烯基，烯基的非限制性实施例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。如果没有指定碳原子的数目，则所述烯基具有2～12个碳原子，优选2～6个碳原子。
本文所用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的直链或支链烃基。例如，C2～C10炔基、C2～C4炔基或C2～C3炔基，炔基的非限制性实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-甲基-2-丙炔基、4-甲基-3-戊炔基等。如果没有指定碳原子的数目，则所述炔基具有2～12个碳原子，优选2～6个碳原子。
本文所用的术语“氧代”是指“＝O”。
本文所用的术语“烷氧基”是指与烷基基团键合的氧原子(例如，-O-烷基)。举例而言，所述烷氧基可以包括甲氧基，乙氧基，和异丙氧基基团。
本文所使用的术语“卤”或“卤素”是指氯，溴，氟或碘原子基团。
本文所使用的术语“环烷基”是指具有单环的饱和烷基。例如，3-6元环烷基、3-4元环烷基、3元、4元、5元或6元环烷基。环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文所使用的术语“内酰胺环基”是指含有酰胺键的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，4-10元内酰胺环基、4元、5元或6元内酰胺环基，内酰胺环基的非限制性实施例包括吡咯烷酮基、1H-吡咯-2(5H)-酮基、2,5-二酮吡咯烷基、2,4-二酮吡咯烷基、1H-咪唑-2(5H)-酮基等
本文所使用的术语“内酰肼环基”是指含有酰肼键的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，4-10元内酰肼环基、4元、5元或6元内酰肼环基，内酰肼环基的非限制性实施例包括吡唑烷酮基等
本文所使用的术语“内酯环基”是指含有酯基的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，4-10元内酯环基、4元、5元或6元内酯环基，内酯环基的非限制性实施例包括1,3-恶唑烷-5-酮基、丁内酯基、戊内酯基等
本文所使用的术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团，且成环原子不被氧代。例如，4-10元杂环基、4元、5元或6元杂环基，杂环基的非限制性实施例包括氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等。
另外，除了在操作实施例中所示以外或另外表明之外，所有在说明书和权利要求中表示成分的量、反应条件等所使用的数字理解为在所有情况下通过术语“约”来调整。
优选地，本申请所述化合物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐。药学上可接受的适合用作药物的盐是指本申请提供的如式(A)所示化合物与无毒的酸所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。
一类优选的盐是本申请所述化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
盐可通过使游离碱形式的化合物与足够量的成盐所需的酸以常规方式接触而制备。游离碱形式可以通过用适宜的碱溶液，比如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铵或碳酸氢钠溶液。
本文所用术语“溶剂化物”表示本申请化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将化合物溶解于需要量的需要的溶剂中(有机物或水或者其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶中溶剂(或水)的存在。
本文所用术语“前药”表示在体内转化生成具有式(A)或式(A)结构的化合物或者该化合物的药学可接受的盐的物质。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学处理)完成，例如通过在血液中水解发生。
本申请所述化合物可以单独给药，或者与其他药学可接受的化合物联合给药。
本申请使用异构体，包括立体异构体、几何异构体或互变异构体等。其中“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本申请的化合物。具有式(A)的化合物可能具有至少一个不对称碳原子。所有的异构体，包括外消旋混合物。异构体可以使用传统方法，通过使旋光纯的或光学上富集的起始原料反应或者通过分离式(A)化合物的异构体来制备。
除非其他方面表明，本申请所述化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学可接受的盐和前药都属于本申请的范围。
参照本申请实施例所述方法，本申请还合成了以下化合物：
表1
本申请还提供一种含有本申请的化合物或其衍生物的药物组合物，所述药物组合物中可含有有效量的所述化合物或其衍生物以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合，制成适合使用的剂型。
本申请中使用的术语“组合物”是用来涵盖包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产品。
本申请所述可用于药物组合物的医药学上可接受的载体、辅剂及媒介物包括但不限于人类血清白蛋白的血清蛋白质，卵磷脂，磷酸氢二钠，氯化钠，磷酸氢钾，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇,氧化铝，硬脂酸铝，磷酸盐、甘胺酸、山梨酸、山梨酸钾，以及偏甘油酯的混合物，水，盐或电解质。
本申请所述药物组合物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。
本申请所述药物组合物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。
本申请所述药物组合物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本申请所述药物组合物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本申请所述药物组合物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。
固体剂型通常以每剂量提供约0.01mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体剂型通常在1-100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。
本申请的化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和次数可根据临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调整。对于口服，典型的推荐的每日给药方案可以在约0.01-1000mg/天的范围，优选0.05-800mg/天，优选1-500mg/天分成两次到四次剂量。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可确定的范围内。为了方便起见，根据需要，总的日剂量可以在一天内分成几份给药。
本申请的式(A)的化合物或其衍生物可单独使用或者与适于预防或治疗由神经激肽受体(NK1)介导的疾病或病症的一种或多种其他拮抗剂或治疗剂联合使用。以及，本申请还包括式(A)的化合物或其衍生物在单独或者与其他神经激肽受体(NK1)拮抗剂或治疗剂联合使用在制备预防或治疗神经性疾病的药物中的应用。
本申请还提供一种本申请的式(A)的化合物或其衍生物在单独使用或者与其他神经激肽受体(NK1)拮抗剂或治疗剂联合用于制备预防或治疗神经性疾病的方法。以及，本申请式(A)的化合物或其衍生物在单独使用或者与治疗神经性疾病中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗神经性疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
所述神经性疾病包括肠胃机能紊乱疾病、呼吸系统疾病、精神性疾病、进食障碍疾病、智能障碍疾病或疼痛症。所述肠胃机能紊乱疾病包括过敏性肠综合症、大肠炎、克罗恩氏病、恶心或呕吐。
本申请制备如式(A)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物、水合物中所用到的各个化合物，可以按照本申请提供的下述制备方法制备获得，但并不限于本申请提供的制备方法。
方法一：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述；
G2P为氨基保护基；X为卤素；
化合物SM-I与化合物IN-VIII发生取代反应，然后进行还原反应、水解反应后得到化合物IN-IV；
所述化合物IN-IV发生维悌希反应后，且脱除保护基G2P，然后与化合物IN-IX发生还原胺化反应得到化合物IN-VI；
所述化合物IN-VI在催化剂的存在下发生烯烃复分解反应，环化后得到化合物II-A；
所述化合物II-A可以任选地进行取代反应，得到化合物II；
所述化合物II还可以任选地进一步发生还原反应或加成反应，得到化合物I。
优选地，所述方法一具体包括：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述；
X为卤素；
G1P为C1-C12的烷基、芳基、C2-C12烯基、C1-C12的烷基取代的芳基或芳基取代的C1-C12的烷基，优选为C1-C6的烷基、苯基或苯甲基。而形成G1P所使用的原料可以为含醛基化合物或者缩醛化合物，一般而言，可以为现有技术中能够进行缩醛保护反应的所有含醛基化合物或者缩醛化合物，例如乙醛、丙醛、异丁烯醛、对羟基苯甲醛、苯甲醛、苯甲醛缩二甲酮等。
步骤1：化合物SM-I与含醛基化合物或缩醛化合物在催化剂的存在下反应，得到化合物IN-I；所述含醛基化合物为芳香醛，例如苯甲醛，所述缩醛化合物为苯甲醛缩二甲醇；所述催化剂为硼化合物，例如三氟化硼；
步骤2：化合物IN-I与化合物IN-VIII在催化剂的存在下反应，得到化合物IN-II；所述催化剂为锂金属化合物，例如双(三甲基硅基)胺基锂；
步骤3：化合物IN-II在还原剂的存在下发生还原反应，得到化合物IN-III；所述还原剂例如为氢化铝锂、硼氢化钠；
步骤4：化合物IN-III在碱性条件下发生水解反应，得到化合物IN-IV；所述碱性条件中，碱选自无机碱或有机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠；
步骤5：化合物IN-IV在催化剂的存在下发生维悌希反应(Wittig Reaction)，得到化合物IN-V；
步骤6：化合物IN-V脱除氨基保护基G2P后，与化合物IN-IX发生还原胺化反应，得到化合物IN-VI；
步骤7：化合物IN-VI在催化剂的存在下发生烯烃复分解反应，环化后得到化合物II-A；
任选地步骤8：化合物II-A发生取代反应，引入R6，得到化合物II；
任选地步骤9：化合物II发生还原反应或加成反应，得到化合物I。
其中，步骤7中所制备得到的II-A是化合物II中R6为氢时的化合物。而化合物I和化合物II即为通式A。
方法二：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述；
G2P为氨基保护基，例如苄氧羰基(-Cbz)等；
R7’为R7和R8的原始基团；
举例而言，当R7和R8形成时，R7’为丙炔酸酯基团；
步骤1：化合物SM-II与化合物R7’在碱性条件下反应，得到化合物IN-XXI；所述碱性条件中，碱选自有机碱或无机碱，优选NaH；
步骤2：化合物IN-XXI经还原反应和环化反应，得到化合物IN-XXII；
步骤3：化合物IN-XXII脱除胺基保护基G2P，或者脱除保护基后进行取代反应，引入R6，得到化合物A。
方法三：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如前所述；
G2P为氨基保护基。
步骤1：化合物SM-III发生环化反应，或者碱性条件下先进行维悌希反应再进行环化反应得到化合物IN-XII；所述碱性条件中，碱选自有机碱或无机碱，优选NaH；
步骤2：所述化合物IN-XII脱除保护基G2P，或者脱除保护基后进行取代反应，引入R6，得到化合物A。
本申请还提供一种根据本申请的化合物或其衍生物在制备治疗肠胃机能紊乱疾病、神经性疾病、呼吸系统疾病、进食障碍疾病、智能障碍疾病的药物中的用途。
其中，所述肠胃机能紊乱疾病选自但不限于过敏性肠综合症、大肠炎、克罗恩氏病、恶心、呕吐(例如：化疗时引起的呕吐)等。
所述神经性疾病选自但不限于神经性疼痛、中枢神经系统病症、抑郁症(神经抑郁症)、焦虑(例如：一般焦虑、社会焦虑和恐慌焦虑障碍等)、恐怖症(例如：社会恐怖症)、精神分裂症、成瘾症(例如：酒精依赖症和毒品滥用)、双向障碍、癫痫、伤害感受、精神病、阿尔兹海默氏病、痴呆(ADIS有关的痴呆)、紧张症(损失后应激障碍)、强迫性/强制性障碍、狂躁症、经前期综合症等。
所述呼吸系统疾病选自但不限于慢性肺疾病、支气管炎、肺炎、哮喘、变态反应、咳嗽、支气管痉挛等。
所述进食障碍疾病选自贪食症、神经性厌食症、疯狂进食症等。
所述智能障碍疾病选自唐氏疾病等。
所述疼痛症选自偏头痛、动作后疼痛、慢性疼痛综合症等。
另外，本申请的化合物或其衍生物还可用于制备治疗与微自管渗透和黏液分泌有关的疾病的药物。
实施例
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限定本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
其中，化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位确定。
1HNMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位确定。
质谱法(MS)的测定采用Agilent(ESI)质谱仪，生产商:Agilent，型号:Agilent6120B。
高效液相色谱采用岛津LC-8A制备液相色谱仪(YMC,ODS,250×20mmL色谱柱)。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是GF 254(0.4～0.5nm)硅胶。
反应的监测采用薄层色谱(TLC)法或者液相质谱联用(LCMS)法，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
柱层析法一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括:二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
另外，实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本申请所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
本申请所使用的试剂及化学品包括：
Cs2CO3：碳酸铯；DMSO：二甲基亚砜；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；Boc：叔丁氧基羰基；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；TFA：三氟醋酸；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；MTBE：甲基叔丁基醚；Na2S2O4：保险粉；NaHCO3：碳酸氢钠；NaBH3CN：氰基硼氢化钠；Et3N：三乙胺；Raney-Ni：雷尼镍；HCl：盐酸；KHSO5：过硫酸氢钾复合盐；Pd/C：干钯碳；Cbz-Cl：氯甲酸苄酯；LiHMDS：双(三甲基硅基)胺基锂；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NaHMDS：六甲基二硅烷重氮钠；TMSI：三甲基碘硅烷；NaBH(OAc)3：三乙酰基硼氢化钠；HOVEYDA-GRUBBS催化剂：(1,3-二荚基咪唑啉-2-基亚甲基)(2-异丙氧基苯亚甲基)钌(VI)氯化物；p-TsOH：对甲苯磺酸；Solutol：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。
实施例1
(5S,8S,9R,10s)-8-(((R)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-9,10-二氘-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-1)的制备
室温下将化合物A1(1.0g，2.0mmol)加入20mL的CD3OD中，加入100mg10％的Pd/C，充分振摇，氘气置换后于室温搅拌至反应完全。过滤，待滤液浓缩后残余物经柱层析分离纯化得到化合物I-1(约970mg，收率96.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(br,1H),7.61(s,1H),7.41-7.29(m,5H),7.19(s,2H),4.37(q,1H,J＝6.4Hz),3.80-3.78(m,1H),3.20-3.18(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.35-2.30(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.80-1.61(m,3H),1.33(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):503.1[M+H]+
反应路线为：
实施例2
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-9-双键-2-癸酮(II-1)的制备
步骤1、(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1a)的制备
室温下，将氢氧化钠(38g,0.95mol)溶解于500mL的H2O中，加入化合物SM-1(70g,0.42mol)。冰浴冷却下，在反应液中加入98％的Cbz-Cl(68mL,0.50mol)，室温搅拌至反应完全。然后在反应液中加入6N HCl调至pH＝1-2，过滤，滤饼用水洗涤固体至滤液为中性，并于55℃真空干燥20h，得目标产物1a(96g，收率75.4％)。
MS m/z(ESI):302.2[M+H]+
步骤2、(2R,4S)-苄基4-(4-氟苯基)-5-羰基-2-苯基噁唑烷-3-羧酸酯(1b)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物1a(72g,0.24mol)，无水乙醚1L，苯甲醛缩二甲醇(91mL,0.59mol)。冰浴冷却下，将反应体系降至0-5℃后，滴加三氟化硼乙醚(180ml,1.43mol)。反应液升至室温下搅拌24h。待化合物1a反应完全后过滤。滤液浓缩后加入晶种继续搅拌5h，过滤，滤饼于45℃真空干燥5h，得目标产物1b(50g，收率53.2％)。
步骤3、(R)-1-(1-(溴甲氧基)乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯(Int-1)的制备
室温下，在反应瓶中加入多聚甲醛(7.2g,80mmol)，160mL TMSBr，搅拌下加入化合物SM-2(52g，0.2mol)，在N2环境下室温搅拌24h。向反应液中加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得粗品71.7g。油泵减压蒸馏纯化，收集83～84℃馏分，得到目标产物Int-1(61.9g，收率88.0％)。
步骤4、(2R,4S)-苯基-4(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羰基-2-苯基噁唑烷-3-羧酸酯(1c)的制备
室温下，向反应瓶中加入化合物1b(25g,63.8mmol)和THF 500mL，搅拌后冷却至-78℃，氮气环境下滴加LiHMDS(96ml,95.7mmol)。搅拌1.5h后缓慢滴加150mL的Int-1(27g,76.5mmol)的THF溶液，于室温下搅拌24h。待化合物1b反应完全，在反应液中加入1L的饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1c(33g，产率78.2％)。
步骤5、(2R,4S)-苯基-4(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-苯基噁唑烷-3-羧酸酯(1d)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物1c(32.5g,49.1mmol)和THF 200mL，降温至0℃后加入氢化锂铝(2.43g,63.86mmol)，于0℃下反应1.5h。待化合物1c反应完全，在反应液中缓慢加入1L饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1d(20g，产率61.4％)。
步骤6：苄基(S)-1-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-羰基丙烷-氨基甲酸酯(1e)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物1d(19.5g,29.4mmol)、NMP 250mL、H2O 25mL和KHCO3(0.9g,8.82mmol)，升温至58℃反应8h。待化合物1d反应完全，在反应液中加入1L饱和食盐水溶液，乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1e(12.3g，产率75.0％)。
步骤7、苄基((S)-1-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)氨基甲酸酯-3-丁烯(1f)的制备
室温下，在反应瓶中加入Ph3PCH3Br(3.6g,9.87mmol)和甲苯120mL，在N2环境下，降温至-10℃后滴加NaHMDS(22mL,10.76mmoL)，继续搅拌1.5h后，在反应液中加入50mL化合物1e(5.0g,8.97mmol)的THF溶液，并室温搅拌3h，待化合物1e反应完全，在反应液中加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1f(4.1g，产率74.5％)。
步骤8、(S)-1-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-丁烯-2-胺(1g)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物1f(3.3g,5.94mmol)，甲苯100mL和TMSI(1.01mL,7.13mmoL)，在N2环境下于0℃继续搅拌3h，待化合物1f反应完全(采用薄层色谱法检测)。在反应液中加入饱和食盐水溶液和NaHSO3溶液，再加入NaHCO3调节溶液pH成弱碱性后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1g(2.1g，产率83.9％)。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+
步骤9、(R)-5-羰基-2-乙烯基吡咯烷-2-甲酰基(Int-2)浓缩物的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物SM-3(1.15g,5.02mmol)，无水乙醇25mL、H2O 10mL和Et3N 1.62mL。在N2环境下，室温搅拌2h至化合物SM-3反应完全。减压浓缩，得到10mL的Int-2的乙醇浓缩物。
步骤10、(R)-5-((Z)-(((S)-1-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-丁烯)亚氨基)甲基)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(1h)的甲苯浓缩物的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物1g(1.57g,3.72mmol)，甲苯60mL和10mL的Int-2的乙醇浓缩物，在N2环境下，升温至125℃反应至化合物1g反应完全，减压浓缩，得到15mL的化合物1h甲苯浓缩物。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+
步骤11、(R)-5-(((S)-1-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-3-丁烯)氨基)甲基)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(1i)的制备
室温下，向反应瓶中加入NaBH(OAc)3(1.0g,4.72mmol)，甲苯60mL，0.28mL冰乙酸和15mL的化合物1h的甲苯浓缩物，在N2环境下，室温反应至化合物1h反应完全。在反应液中加入饱和食盐水溶液，加入NaHCO3调节溶液pH成弱碱性后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物1i(1.75g，产率86.4％)。
MS m/z(ESI):445.50[M+H]+
步骤12、(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-9-双键-2-癸酮(II-1)的制备
向反应瓶中加入化合物1i(1.37g,2.52mmol)，甲苯40mL，HOVEYDA-GRUBBS催化剂(145mg,0.25mmol)和对甲苯磺酸(694mg,4.03mmol)。在N2环境下，升温至85℃进行反应，至化合物1i反应完全。然后在反应液中加入100mL饱和Na2SO3溶液，再加入NaHCO3调节溶液pH成弱碱性后，以乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化，得化合物II-1(1.12g，产率86.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(s,1H),7.59(s,2H),7.41-7.36(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.44-6.39(br,1H),6.09(d,1H,J＝10.0Hz),5.84(d,1H,J＝10.0Hz),4.47(q,1H,J＝6.4Hz),3.45(d,1H,J＝8.8Hz),3.37(d,1H,J＝8.8Hz),2.95(d,1H,J＝1.2Hz),2.92(d,1H,J＝1.2Hz),2.46-2.36(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.41(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+
反应路线为：
实施例3
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-2)的制备
在反应瓶中加入化合物II-1(0.2g,0.39mmol)，无水乙醇20mL,30mg10％的Pd/C。反应液在氢气环境下，搅拌至化合物II-1反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化，得化合物I-2(182mg，产率90.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(s,1H),7.45(s,2H),7.41-7.36(m,2H),7.15-7.11(m,2H),7.05(br,1H),4.47(q,1H,J＝6.4Hz),3.53(d,1H,J＝8.8Hz),3.46(d,1H,J＝8.8Hz),2.98(d,1H,J＝1.2Hz),2.92(d,1H,J＝1.2Hz),2.54-2.51(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.58-1.55(m,2H),1.41(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+
反应路线为：
实施例4
(5S,8S,9R,10s)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-9,10-二氘-8-(4-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-3)的制备
在反应瓶中加入化合物II-1(0.2g,0.39mmol)、20mL CD3OD、30mg的10％Pd/C。反应液氘气置换后，室温搅拌至反应完全，过滤，滤液浓缩后的残余物经柱层析分离纯化得到185mg的目标产物I-3，收率91.2％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.39(s,2H),7.36-7.33(m,2H),7.08-7.04(m,2H),7.00(br,1H),4.37(q,1H,J＝6.4Hz),3.33(d,1H,J＝8.8Hz),3.20(d,1H,J＝8.8Hz),2.71(d,1H,J＝12.4Hz),2.63(d,1H,J＝12.4Hz),2.43-2.28(m,2H),2.15-2.14(m,1H),1.76-1.64(m,2H),1.40-1.37(m,4H)
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+
反应路线为：
实施例5
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-9-双键-2-癸酮(II-2)的制备
采用与实施例2相类似的步骤方法，只是将实施例2中的化合物SM-1替换为化合物SM-4，制备得到(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-9-双键-2-癸酮(II-2)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(s,1H),7.59(s,2H),7.38-7.37(m,2H),7.36-7.35(m,2H),6.50(br,1H),6.08(d,1H,J＝10.0Hz),5.84(d,1H,J＝10.0Hz),4.49(q,1H,J＝6.4Hz),3.48(d,1H,J＝8.8Hz),3.38(d,1H,J＝8.8Hz),2.97(d,1H,J＝1.2Hz),2.75(d,1H,J＝1.2Hz),2.46-2.36(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.41(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+
具体反应路线为：
实施例6
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-4)的制备
采用与实施例3相类似的方法，只是将实施例3中的化合物II-1替换为化合物II-2，将实施例3中的10％的Pd/C替换为PtO2，制备得到(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-4)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(s,1H),7.41(s,2H),7.38-7.36(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.98(br,1H),4.45(q,1H,J＝6.4Hz),3.50(d,1H,J＝8.8Hz),3.42(d,1H,J＝8.8Hz),2.93(d,1H,J＝1.2Hz),2.88(d,1H,J＝1.2Hz),2.52-2.48(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.40(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+
反应路线为：
实施例7
(5S，8S，9R，10S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-9,10-二氘-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-5)的制备
采用与实施例4相类似的方法，只是将实施例4中的化合物II-1替换为化合物II-2，将实施例4中的10％的Pd/C替换为PtO2，制备得到(5S，8S，9R，10S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-9,10-二氘-8-(4-氯苯基)-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-5)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.38(s,2H),7.35-7.32(m,2H),7.08-7.05(m,2H),7.00(br,1H),4.32(q,1H,J＝6.4Hz),3.30(d,1H,J＝8.8Hz),3.18(d,1H,J＝8.8Hz),2.68(d,1H,J＝12.4Hz),2.62(d,1H,J＝12.4Hz),2.40-2.30(m,2H),2.17-2.14(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.42-1.39(m,4H)
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+
反应路线为：
实施例8
(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-3-双键-2-癸酮(I-6)和(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-3-双键-2-癸酮(I-7)的制备
步骤1、(2S)-苯基-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-5-((E)-3-甲氧基-3-羰基-1-丙烯基)-5-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸酯(3a)的制备
室温下，将SM-5(278mg,0.46mmol)完全溶解于10mL无水THF中，在N2环境下，滴加2mL的60％NaH(37mg,0.91mmol)的无水THF溶液后，搅拌1h后，滴加2mL丙炔酸甲酯(125mg,1.48mmol)的无水THF溶液，室温下搅拌至SM-5反应完全。在反应液中加入饱和氯化铵，以乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化得到化合物3a(200mg，产率62.6％)。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+
步骤2、(8S)-苯基-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基乙氧基)甲基-2-羰基-7-苄氧羰基-1,7-二氮杂螺[4.5]-3-双键-2-癸酮(3b)的制备
室温下，在反应瓶加入化合物3a(180mg,0.26mmol)，15mL无水乙醇，5mL H2O，搅拌后加入铁粉(1.0g,17.86mmol)，NH4Cl(1.0g,18.70mmol)，升温至85℃反应8h。过滤反应液，滤液中加入饱和食盐水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化得到化合物3b(52mg，产率31.6％)。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]+
步骤3、(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-3-双键-2-癸酮(I-6)和(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-3-双键-2-癸酮(I-7)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物3b(42mg,0.07mmol)和5mL甲苯，搅拌后加入TMSI(15μL，0.1mmol)，继续搅拌至化合物3b反应完全。在反应液中加入Na2SO3固体至反应液变为无色后，加入饱和NaHCO3溶液使得反应液呈弱碱性，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经高效液相制备色谱分离得到5mg化合物I-6与8mg化合物I-7，产率39.4％。
化合物I-6：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.65(s,2H),7.45-7,28(m,5H),,6.94-6.86(br,1H),6.40(d,1H,J＝12.4Hz),6.29(d,1H,J＝12.4Hz),4.58(q,1H,J＝6.4Hz),3.62(d,1H,J＝8.8Hz),3.46(d,1H,J＝8.8Hz),3.09(d,1H,J＝1.2Hz),2.92(d,1H,J＝1.2Hz),2.46-2.32(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.47(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
化合物I-7：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(s,1H),7.66(s,2H),7.47-7.30(m,5H),,6.97-6.82(br,1H),6.45(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(d,1H,J＝9.6Hz),4.61(q,1H,J＝6.4Hz),3.64(d,1H,J＝8.8Hz),3.52(d,1H,J＝8.8Hz),3.13(d,1H,J＝1.2Hz),2.85(d,1H,J＝1.2Hz),2.48-2.30(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.44(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
反应路线为：
实施例9
(S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,4-二氧-7-氮杂螺环[4.5]癸烷(I-8)的制备
步骤1、(S)-苄基-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,4-二氧-7-氮杂螺环[4.5]癸烷-7-羧酸酯(4a)
室温下，将SM-6(243mg,0.42mmol)(参照专利文件US20030158173A1制备)溶解于20mL甲苯中，然后加入乙二醇(260mg,4.2mmol)，p-TsOH(15mg,0.09mmol)，在N2环境下，于125℃反应至SM-5反应完全。在反应液中加入饱和食盐水溶液，以乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化得到化合物4a(190mg，产率72.6％)。
MS m/z(ESI):624.2[M+H]+
步骤2、(S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,4-二氧-7-氮杂螺环[4.5]癸烷的制备
室温下，在反应瓶加入化合物4a(100mg,0.16mmol)，15mL无水乙醇，搅拌完全后加入15mg10％的Pd/C，反应液经氢气置换后于室温反应至化合物4a反应完全。过滤后，滤液减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化得到到55mg化合物I-8，产率70.2％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(s,1H),7.58(s,2H),7.51-7.49(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.28-7.26(m,1H),4.40(q,1H,J＝6.4Hz),4.02-3.94(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.30(d,1H,J＝8.8Hz),3.21(d,1H,J＝8.8Hz),2.73-2.62(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.74-1.58(m,2H),1.39(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+
反应路线为：
实施例10
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-7-甲基-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-9-双键-2-癸酮(II-3)的制备
在N2环境下，反应瓶中加入二氯甲烷25mL，搅拌冷却至-25℃后加入380μL的二乙基锌，600μL的二碘甲烷和5mL的化合物A1(290mg,0.58mmol)的二氯甲烷溶液。-25℃反应至化合物SM-5反应完全。在反应液中加入50mL饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残留物经柱层析分离纯化得到化合物II-3(256mg，产率86.1％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(s,2H),7.88(s,1H),7.41-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.85-5.79(m,2H),4.74(q,1H,J＝6.4Hz),4.12(d,1H,J＝9.2Hz),3.74(d,1H,J＝9.2Hz),2.81(d,1H,J＝1.2Hz),2.71(d,1H,J＝1.2Hz),2.46-2.41(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.13(s,3H),2.10-2.03(m,1H),1.45(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+
反应路线为：
实施例11
(5R,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-7-甲基-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-9)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物II-3(100mg,0.20mmol)和15mL无水乙醇，搅拌后加入15mg 10％的Pd/C。氢气置换，反应液于室温反应至化合物II-3反应完全。过滤后，将滤液减压浓缩。浓缩后的残留物经柱层析分离纯化得到86mg化合物I-9，产率83.6％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(s,2H),7.91(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,1H),,4.76(q,1H,J＝6.4Hz),4.15(d,1H,J＝9.2Hz),3.82(d,1H,J＝9.2Hz),2.75(d,1H,J＝12.0Hz),2.65(d,1H,J＝12.0Hz),2.53-2.30(m,3H),2.16(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.71-1.69(m,2H),,1.44(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+
反应路线为：
实施例12
(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-甲基-8-苯基-1,2,7-三氮杂螺[4.5]-癸烷-3-酮(I-26)的制备
步骤1、(S)-苄基-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-5-(2-乙氧基-2氧代亚乙基)-2-苯基哌啶-1-羧酸酯(6a)的制备
0℃下，将叔丁醇钾(183mg,1.63mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃中，依次加入磷酰乙酸三乙酯(350mg,1.56mmol)的1mL无水四氢呋喃溶液和SM-6(752mg,1.30mmol)的2ml无水四氢呋喃溶液，反应液0℃下反应至SM-6反应完全。向反应液中加入饱和食盐水溶液，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化得到化合物6a(562mg，产率66.5％)。
MS m/z(ESI):650.2[M+H]+
步骤2、(5S,8S)-苄基-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-甲基-3-氧代-8-苯基-1,2,7-三氮杂螺[4.5]-癸烷-7-羧酸酯(6b)的制备
室温下，在50mL封管反应器中加入化合物6a(300mg,0.46mmol)和6mL正丁醇，搅拌后加入1mL(40％)甲基肼水溶液。反应液升温至130℃反应至化合物6a反应完全。反应液浓缩除去正丁醇，残留物经制备色谱分离纯化得到100mg化合物6b，产率33.5％。
MS m/z(ESI):650.2[M+H]+
步骤3、(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-甲基-8-苯基-1,2,7-三氮杂螺[4.5]-癸烷-3-酮(I-26)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物6b(90mg,0.14mmol)和3mL四氢呋喃，搅拌后加入10mg的10％Pd/C，反应液经氢气置换后于室温反应至化合物6b反应完全。过滤后滤液减压浓缩。残留物经制备色谱分离纯化得到32mg化合物I-26，产率44.3％。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73(s,1H),7.68(s,2H),7.43-7.41(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.18-7.14(m,1H),,4.46(q,1H,J＝6.4Hz),3.31(d,1H,J＝8.8Hz),3.11(d,1H,J＝8.8Hz),2.91(s,3H),2.68-2.64(m,1H),2.43-2.39(m,1H),2.17-2.10(m,3H),1.96-1.92(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.30(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+
反应路线为：
实施例13：
(2S,2’R)-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-苯基-3-氮杂螺[二环[4.1.0]庚烷-5,2’-吡咯烷]-5’-酮(I-27)的制备
步骤1、(5R,8S)-苄基-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-癸烷-9-烯-7-羧酸酯(7a)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物A1(38.0g,76.2mmol)和1000mL的THF，搅拌澄清。将K2CO3(106g,762.0mmol)完全溶解于500mL水中，将得到的K2CO3溶液加入反应液中，升温至50℃。然后加入Cbz-Cl(63mL,457.0mmol)，于50℃进行反应至化合物A1反应完全。浓缩除去THF后加入1L水，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品。粗品经柱层析分离纯化后得到化合物7a(23.8g，收率49.4％)。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]+.
步骤2、(2S,2’R)-苄基-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-5’-氧代-2-苯基-3-氮杂螺[二环[4.1.0]庚烷-5,2’-吡咯烷]-3-羧酸酯(7b)
室温下，在N2环境下，在反应瓶中加入二碘甲烷(1.62g，6.05mmol)和15mL二氯甲烷。然后在冰浴搅拌下，加入二乙基锌的正己烷溶液(6.05mL，6.05mmol)，继续冰浴搅拌1.5h后，加入3mL化合物7a(1.0g，1.58mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，升温至35℃进行反应，至化合物7a反应完全。加入100mL饱和氯化铵溶液，采用二氯甲烷萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残余物经柱层析分离纯化后得到化合物7b(0.62g，收率60.9％)。
MS m/z(ESI):647.2[M+H]+.
步骤3：(2S,2’R)-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-2-苯基-3-氮杂螺[二环[4.1.0]庚烷-5,2’-吡咯烷]-5’-酮(I-27)
室温下，将化合物7b(0.2g，0.31mmol)完全溶解于5mL无水乙醇中，加入25mg 10％的Pd/C，氢气置换后于室温下反应至化合物7b反应完全，过滤并用无水乙醇洗涤，浓缩后得到的残余物，经色谱纯化后得到化合物I-27(85mg，收率53.5％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.46(s,2H),7.42-7.38(m,2H),7.34-7.31(m,1H),6.44(br,1H),4.42(q,1H,J＝6.4HZ),3.56-3.48(m,2H),2.62-2.45(m,3H),2.34-2.27(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.39-1.26(m,4H),0.78-0.69(m,2H).
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
反应路线为：
实施例14
(5S,8S,10R)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-10-羟基-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-12)的制备
步骤1、(2S,2’S)-苄基-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-5’-氧代-2-苯基-7-氧杂-3-氮杂螺[二环[4.1.0]庚烷-5,2’-吡咯烷]-3-羧酸酯(8a)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物8a(1.25g,1.98mmol)和20mL乙腈，搅拌澄清后再加入m-CPBA(2.0g,11.59mmol),升温至85℃进行反应至化合物7a反应完全。向反应液中加入100mL水，10％Na2S2O3水溶液淬灭剩余的m-CPBA，并用NaHCO3调节pH呈弱碱性，采用乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残余物经柱层析纯化后得到化合物8b(1.05g，收率81.8％)。
MS m/z(ESI):649.2[M+H]+.
步骤2、(5S，8S,10R)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-10-羟基-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]-2-癸酮(I-12)
室温下，将化合物8b(0.3g，0.46mmol)完全溶解于5mL无水乙醇中，加入100mg10％的Pd/C,氢气置换后于35℃反应至化合物8b完全消失，过滤，浓缩母液后得到的残余物经色谱纯化后得到化合物I-12(185mg，收率77.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.43-7.37(m,6H),7.34-7.31(m,1H),7.03(br,1H),4.37(q,1H,J＝6.4HZ),3.48(br,1H),3.38-3.36(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.57-2.48(m,3H),2.39-2.27(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.38(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
反应路线为：
实施例15
(5S,8S)-8-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]庚烷-2，10-二酮(I-28)的制备
室温下，在反应瓶中加入化合物I-12(0.1g,0.19mmol)和2mL乙腈，搅拌澄清后，加入戴斯-马丁氧化剂(821mg,1.94mmol),升温至70℃进行反应，至化合物I-1反应完全。向反应液中加入10mL水，采用10％Na2S2O3水溶液淬灭剩余戴斯-马丁氧化剂，并用NaHCO3调节pH呈弱碱性，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的残余物，经色谱纯化后得到化合物I-28(57mg，收率：58.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.58(s,2H),7.46-7.44(m,2H),7.40-7.29(m,3H),4.49(q,1H,J＝6.4HZ),3.72-3.69(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.34-2.29(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.40(d,3H,J＝6.4Hz).
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
反应路线为：
本申请化合物对神经激肽受体(NK1)的拮抗作用
将稳定表达NK1的CHO-K1细胞以合适的密度接种于多孔板中，置于培养箱中进行培养18小时后，多孔板中加入含Ca离子敏感性荧光染料和预先稀释好的化合物，其中化合物最高检测浓度为300nM，稀释比为1:3，继续培养1小时，室温平衡15分钟后，加入5倍检测浓度的阳性激动剂P物质(Substance P)检测RFU值。
采用四参数方程对数据进行拟合分析，从而计算出EC50值和最高浓度抑制百分比(Emax)，如下表2所示。
表2
| 化合物 | EC50(nM) | Emax(％) |
| I-1 | 47.2 | 98.4 |
| I-2 | 36.8 | 99.9 |
| I-3 | 85.2 | 94.7 |
| I-12 | 131 | 93.5 |
| I-26 | 109 | 96.2 |
| I-27 | 234 | 91.5 |
| I-28 | 127 | 95.4 |
| II-1 | 90.9 | 88.2 |
由表2显示，表中本申请化合物的EC50值在0.1nM～250nM之间，表中本申请化合物的Emax在80％～100％之间；表明本申请化合物对神经激肽受体(NK1)显示良好的抑制作用。
本申请的其它化合物具有与上述化合物相类似的EC50范围值，在0.1nM～250nM之间；本申请的其它化合物具有与上述化合物相类似的Emax范围值，在80％～100％之间；本申请的其它化合物同样具有与上述化合物相同或相似的神经激肽受体(NK1)的抑制效果。
生化hERG毒性实验
使用基于荧光偏振技术的生化hERG测定试剂盒(厂家：赛默飞世尔)对化合物诱导心脏QT间期延长的潜力进行评估。将本申请化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，再加入具有高hERG亲和性示踪剂并孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振值的变化，计算不同浓度下的hERG抑制率(％)和IC50值。结果如表3所示。
表3
| 化合物 | IC50值(μM) |
| I-1 | 10～30 |
| I-2 | 10～30 |
| I-3 | 10～30 |
| I-5 | 3～10 |
| I-9 | 10～30 |
| II-1 | 3～10 |
表3显示，本申请表中化合物II-1和化合物I-5的对hERG的IC50值介于3-10μM之间，化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3、化合物I-9对hERG的IC50值介于10-30μM之间；表明，本申请的上述化合物对hERG无明显的抑制作用，对hERG无明显的毒性，表明本申请上述化合物对诱导心脏QT间期延长无明显的副作用。
本申请的其它化合物具有与上述化合物对hERG相类似的IC50值，IC50介于3-30μM之间，本申请其他化合物同样具有与上述化合物相同或相似的对hERG无明显的抑制作用的效果。
雪貂呕吐试验
雄性雪貂腹腔注射5mg/kg顺铂后诱导急性及延迟性呕吐，采用溶媒[5％DMSO+5％Solutol(德国BASF公司，Solutol@HS15+90％纯化水)]对雪貂进行连续灌胃3天作为空白对照。将本申请化合物(1mg/kg)加于上述溶媒中对雄性雪貂进行连续灌胃3天。观察雪貂呕吐次数。计算本申请化合物对雄性雪貂腹腔注射5mg/kg顺铂后诱导的急性及延迟性呕吐的抑制率，结果如表4所示。
急性及延迟性呕吐的抑制率的计算公式为：
(溶媒组呕吐次数-受试物组呕吐次数)/溶媒组呕吐次数×100％
表4本申请化合物对顺铂诱导雪貂呕吐的抑制作用
如表4所示，本申请化合物I-1对顺铂诱导的雪貂急性及延迟性呕吐的抑制率为95.8％，表明本申请化合物I-1对顺铂诱导的雪貂急性及延迟性呕吐具有显著的抑制作用。
本申请的其它化合物具有与上述化合物相同或相类似的雪貂呕吐的抑制效果。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (12)
1.一种具有式(A)所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学可接受的盐、溶剂化物、氮氧化物、前药、异构体或它们的混合物：
其中，表示单键或双键；
(i)R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、烯基、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基烷基或氰基；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成3-6元环烷基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成3-6元环烷基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子，形成3-6元环烷基，且R1、R2、R2’、R3’、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(i)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(i)所述；
当为双键时，R3’和R4’不存在；
R6为氢或烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酰肼环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基，其中，所述4-10元内酰胺环基、所述4-10元内酰肼环基、所述4-10元内酯环基或所述4-10元杂环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代；
当所述R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成4-10元内酰胺环基、4-10元内酯环基或4-10元杂环基为
且R5为甲基，R2、R2’同时为三氟甲基以及为单键时，R1、R3、R3’、R4、R4’、R6不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物及其衍生物，其特征在于，所述式(A)所示的化合物为式(I)所示的化合物或式(II)所示的化合物：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其衍生物，其特征在于，
(ii)所述R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、C2～C3烯基、卤素、羟基、氰基、C1～C3烷基、卤代的C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基取代的C1～C3的烷基；优选地，所述R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5各自独立地为氢、氘、羟基、氟、氯、三氟甲基或C1～C3烷基；
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义如(ii)所述；
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(ii)所述；
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子形成环丙基，且R1、R2、R2’、R3’、R4’、R5的定义如(ii)所述；
或者，所述R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R4、R4’、R5的定义(ii)所述；
或者，所述R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，且R1、R2、R2’、R3、R3’、R5的定义如(ii)所述；
R6为氢或C1～C3烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成5元内酰胺环基、5元内酰肼环基、5元杂环基或5元内酯环基，其中，所述5元内酰胺环基、所述5元内酰肼环基、所述5元杂环基或所述5元内酯环基中含有至少一个氮或氧且任选被取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物及其衍生物，其特征在于，所述5元内酰胺环基选自：5元杂环基选自：5元内酯环基为5元内酰肼环基选自：
所述5元内酰胺环基、5元杂环基、5元内酯环基和5元内酰肼环基中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选的被一个或多个Ra取代；
其中，Ra为烷基、羟基、烷氧基、氰基、烯基、卤代烷基、羟基烷基、烷基氨基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基烷基、炔基烷基或RS(O)m取代的烷基；RS(O)m取代的烷基中，R为烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，m为0～2；
优选地，Ra为羟基、C1～C6的烷氧基、氰基、C1～C6的烷基、C2～C4的烯基、卤代的C1～C6的烷基、羟基取代的C1～C6的烷基、C1～C6的烷基氨基、C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷基、氰基取代的C1～C6的烷基、C2～C4烯基取代的C1～C6的烷基、C2～C6的炔基取代的C1～C6的烷基或RS(O)m取代的C1～C6的烷基；RS(O)m取代的烷基中，R为C1～C6的烷基、卤代的C1～C6的烷基、羟基取代的C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基烷基，m为1～2；
更优选地，Ra为羟基、C1～C6的烷氧基、氰基、C1～C6的烷基或C1～C6的烷基氨基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物及其衍生物，其特征在于，
R1为氢、氯或氟；
R2、R2’为三氟甲基；
R3、R3’、R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成环丙基，R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成环丙基，R3、R3’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R4，连同与R3和R4相连的碳原子形成环丙基，R3’、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R3和R3’，连同与R3和R3’相连的碳原子形成羰基，R4、R4’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基，
或者，R4和R4’，连同与R4和R4’相连的碳原子形成羰基，R3、R3’各自独立为氢、氘、氟、羟基或C1～C3烷基；
R5为C1～C3烷基；
R6为氢或C1～C3烷基；
R7和R8，连同与R7和R8相连的碳原子，形成如下5元环状基团中的一种：
其中，所述5元环状基团中与碳原子或氮原子相连的氢原子任选被一个或多个选自羟基、C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6的烷基或C1～C6的烷基氨基取代。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物包括下列的化合物：
7.一种药物组合物，其特征在于，含有根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其衍生物和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或两种以上的组合。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其衍生物或权利要求7的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述神经性疾病包括肠胃机能紊乱疾病、呼吸系统疾病、精神性疾病、进食障碍疾病、智能障碍疾病或疼痛症。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肠胃机能紊乱疾病包括过敏性肠综合症、大肠炎、克罗恩氏病、恶心或呕吐。
11.一种根据权利要求1-6中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如权利要求1-5中任一项所述；
G2P为氨基保护基；X为卤素；
化合物SM-I与化合物IN-VIII发生取代反应，然后进行还原反应、水解反应后得到化合物IN-IV；
所述化合物IN-IV发生维悌希反应后，且脱除保护基G2P，然后与化合物IN-IX发生还原胺化反应得到化合物IN-VI；
所述化合物IN-VI在催化剂的存在下发生烯烃复分解反应，环化后得到化合物II-A；
所述化合物II-A任选地进行取代反应，得到化合物II；
所述化合物II任选地进一步发生还原反应或加成反应，得到化合物I。
12.一种根据权利要求1-6中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如权利要求1-5中任一项所述；
G2P为氨基保护基；
化合物SM-II在碱性条件下发生取代或加成反应，然后经环化反应，得到化合物IN-XXII；
所述化合物IN-XXII脱除保护基G2P，或者脱除保护基后发生取代反应，得到化合物A。
或者，所述方法包括：
其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8的定义如权利要求1-5中任一项所述；
G2P为氨基保护基；
化合物SM-III发生环化反应，得到化合物IN-XII；
所述化合物IN-XI脱除保护基G2P，或者脱除保护基后发生取代反应，得到化合物A。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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