CN101115753A - 桥环nk1拮抗剂 - Google Patents

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CN101115753A CNA2005800480544A CN200580048054A CN101115753A CN 101115753 A CN101115753 A CN 101115753A CN A2005800480544 A CNA2005800480544 A CN A2005800480544A CN 200580048054 A CN200580048054 A CN 200580048054A CN 101115753 A CN101115753 A CN 101115753A
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肖冬
A·帕拉尼
王澄
徐汉忠
黄贤海
S·S·沙
A·U·劳
陈骁
S·帕利沃尔
施能扬
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Abstract

一种具有式(I)显示的通用结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，可用于治疗NK1受体介导的疾病或病症，如各种生理障碍、症状或疾病，包括呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽。

Description

桥环NK1拮抗剂
本申请要求2004年12月14日提交的美国临时申请号60/635,971的权益。
发明领域
本发明涉及新的神经激肽-1(NK1或NK-1)受体拮抗剂、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗NK1受体介导的疾病和病症，如呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽的治疗方法。
发明背景
速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体(如NK1、NK2和NK3)涉及多种生物学过程。它们可见于哺乳动物的神经和循环系统以及外周组织中。所以，研究这些类型的受体的调节有可能治疗或预防各种哺乳动物疾病。例如，已报道NK1受体涉及微血管渗漏和粘液分泌。代表类型的神经激肽受体拮抗剂以及可用它们治疗的疾病包括，如睡眠障碍、疼痛、偏头痛、呕吐、伤害性感受和炎症；参见如U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、U.S.5,760,018、U.S.5,661,162、U.S.5,620,989、Wu等人，Tetrahedron，56，6279-6290(2000)、Rombouts等人，Tetrahedron.59，4721-4731(2003)以及Rogiers等人，Tetrahedron，57，8971-8981(2001)。
有益的是提供一种有效、选择性且具有有利的治疗和药理性质以及良好代谢稳定性的NK1拮抗剂。更有益的是提供一种有效治疗各种生理障碍、症状和疾病，同时副作用最小的NK1拮抗剂。本发明提供这样的NK1拮抗剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20058004805400321
或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中：
Ar1和Ar2各自独立选自被0-3个取代基R6取代的芳基和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
X1是-O-或-N(R7)-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是当X3是-C(R9)2-时，X2和X4中至少一个也是-C(R9)2-；
n1是整数0-4；
R1选自H、-OH、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、被0-3个取代基R6取代的杂芳基或芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3个取代基R13取代的杂环基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CH2N3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或
当X2是-N(R8)-时，R1和R8一起可形成基团X5，如式(IA)显示：
Figure A20058004805400331
其中X5选自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、-(CH2)n2-、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-、-(CH2)n2-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整数1-3；
前提是：
(a)当X5是-C(O)-时，n1是2或3；
(b)当X5是-(CH2)n2-O-时，n2是2或3；和
(c)当X5是-(CH2)n2-时，n1是2或3；
R2、R3、R4和R5各自独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、被0-3个取代基R13取代的杂环基和被0-3个取代基R6取代的芳基或杂芳基；
每个R6独立选自卤素、烷基、-O-烷基、卤代烷基、-O-卤代烷基、-CN、-OH、未被取代的杂芳基和被至少一个烷基或卤代烷基取代的杂芳基；
R7选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、被0-3个取代基R13取代的杂环基、被0-3个取代基R6取代的芳基、其中芳基部分被0-3个取代基R6取代的-烷基-芳基、和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
R8选自H、烷基、-烷基-环烷基、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12和被0-3个取代基R6取代的芳基或杂芳基；
每个R9独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10是烷基或芳基；或
当X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-时，R8和R10一起可形成基团X6，如式(IB)显示：
Figure A20058004805400341
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
每个R11独立选自H和烷基；
R12选自H、烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被0-3个取代基R6取代；
每个R13独立选自H、烷基、芳基或-烷基-芳基；
每个R14独立选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述杂环基被0-3个取代基R13取代，其中每个所述芳基和杂芳基被0-3个取代基R6独立取代；
或者两个取代基R14与它们连接的氮原子一起形成被0-3个取代基R13取代的杂环基环；和
R15选自H、烷基和被0-3个取代基R6取代的芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及将两个或更多个容器装在单个包装内的药剂盒，其中所述包装内的每个容器都装有药用组合物。所述包装内的至少一个容器装有在药学上可接受的载体中的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述包装内的至少另一个容器装有在药学上可接受的载体中的另一种治疗剂。药剂盒的药用组合物可联合使用。
在另一个实施方案中，本发明涉及影响患者NK1受体的方法。该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及对需要治疗NK1受体介导的病症或疾病(即与NK1受体有关的疾病、或在疾病部分过程中涉及NK1受体的疾病)的患者进行该治疗的方法。该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
从下面的详细描述和权利要求中将清楚本发明的其它特征和优点。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，如本文描述。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，
Ar1是芳基；
Ar2是被0-3个取代基R6取代的芳基；
X1是-O-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是当X3是-C(R9)2-时，X2和X4中至少一个也是-C(R9)2-；
n1是整数0-3；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、被一个或多个羟基取代的(C1-6)烷基、-O-烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、被0-3个取代基R6取代的杂芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3个取代基R13取代的杂环基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-OC(O)R12、-C(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CN3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或者
当X2是-N(R8)-时，R1和R8一起可形成基团X5，如式(IA)显示：
其中X5选自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、共价键、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整数1-3；
前提是：
(a)当X5是-C(O)-时，n1是2；
(b)当X5是-(CH2)n2-O-时，n1是1且n2是2；
(c)当X5是-(CH2)n2-时，n1是2；
(d)当X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-时，n1和n2都是1；和
(e)当X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-时，n1是0；
R2和R3是H；
R4和R5各自独立是H或(C1-6)烷基；
每个R6独立是(C1-6)烷基或卤代(C1-6)烷基；
R7选自H、(C3-6)环烷基和-(C1-6)烷基-芳基(其中芳基部分被0-3个取代基R6取代)；
R8选自H、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-C(O)N(R14)2和-C(O)R12；
R9是H；
R10是(C1-6)烷基或芳基；或者
当X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-时，R8和R10一起可形成基团X6，如式(IB)显示：
Figure A20058004805400371
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
R12选自(C1-6)烷基和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
每个R14独立是H或杂芳基；或者
两个R14与它们连接的氮原子一起形成被0-5个取代基R13取代的杂环基环；和
R15是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2是-N(R8)-、X3是-C(O)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2、X3和X4各自是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2是-N(R8)-且X3和X4各自是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2是-O-、X3是-C(O)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2是-N(R8)-、X3是-C(＝N-R10)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，X2和X4各自是-N(R8)-且X3是-C(O)-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-C(O)-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-C(O)-且n1是2或3。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-O-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-O-，n1是1或2，n2是2或3。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-O-，n1是1，n2是2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是共价键，n1是3或4。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是共价键，n1是3。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-，n1是1，n2是2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-，n1是2，n2是2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IA)的结构，其中X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有根据式(IB)的结构，其中X6是-N(R13)-C(O)-。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有根据下式(II)的结构：
Figure A20058004805400381
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有根据下式(III)的结构：
Figure A20058004805400391
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有选自下列的结构：
Figure A20058004805400392
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(IV)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
Figure A20058004805400421
Figure A20058004805400422
和
Figure A20058004805400423
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
Figure A20058004805400424
；或者两个R14基团与它们连接的氮原子一起形成
Figure A20058004805400425
或
Figure A20058004805400426
；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(V)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
Figure A20058004805400431
Figure A20058004805400432
和
Figure A20058004805400433
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
Figure A20058004805400441
；或者两个R14基团与它们连接的氮原子一起形成
Figure A20058004805400442
或；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(VI)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
Figure A20058004805400444
和
Figure A20058004805400445
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n1是0。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
Figure A20058004805400451
和
Figure A20058004805400452
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n1是0。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(VIII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、羟基-(C1-6)烷基-、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(IX)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、羟基-(C1-6)烷基-、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(X)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H或(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8和R11是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n1是0。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XI)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XIII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XIV)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XV)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XVI)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XVII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XVIII)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XIX)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XX)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R13独立是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有式(XXI)的结构，且
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R13独立是H或(C1-6)烷基；和
n1是0或1。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，Ar1和Ar2独立是未被取代的苯基、甲苯基、未被取代的吡啶基、二甲苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基或双(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，Ar1是未被取代的苯基且Ar2是双(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，Ar1是未被取代的苯基且Ar2是3，5-双(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X1是-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CF3)-、-N(苯基)-或-N(苄基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-NH-、-N(C(O)NH2)-、-N(C(O)NH(CH3))-、-N(C(O)N(CH3)2)-、-N(C(O)CH3)-、-N(C(O)CH2CH3)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2-环丙基)-、-N(CH2-环戊基)-、-N(CH2-环己基)-、-N(苯基)-、-N(甲苯基)-、-N(二甲苯基)-、-N(吡啶基)-或-N(C(O)苯基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-C(CF3)2-、-CH(环丙基)-、-CH(吡咯烷酮基)-，-CH(四氢呋喃基)-、-CH(苯基)-或-CH(吡啶基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X3是-CH2-、-CH(CH)3-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-C(CF3)2-、-CH(环丙基)-、-CH(吡咯烷酮基)-、-CH(四氢呋喃基)-、-CH(苯基)-或-CH(吡啶基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X3是羰基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X4是-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2、X3和X4各自是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-NH-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-N(CH3)-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-N(CH2环丙基)-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-O-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-N(C(O)NH2)-，X3和X4都是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X2是-N(C(O)CH3)-，X3和X4都是-CH2-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X3是羰基，X2和X4都是-NH-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)2-O-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)3-O-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-NH-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N((C1-6)烷基)-，其中(C1-6)烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基或正己基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N(苯基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N(CH2-苯基)-。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R1是H、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH2-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-戊基、-O-CH2-环己基、-O-CH2CH2-环丙基、吡啶基、二唑基、三唑基、四唑基、
Figure A20058004805400521
Figure A20058004805400522
苯基、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苄基)、-N(苄基)2、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3)、-NH-C(O)-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-CH2CH3、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-NH2、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)2、-O-C(O)-N(CH3)2、-O-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH2、-C(O)-CH3、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-苯基、-O-C(O)-吡啶基、-C(O)-OH、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、-C(O)-O-苯基、-CN、-CN3、-O-CH2-苯基、-O-CH(苯基)CH3、-O-CH2CH2-苯基、-O-N＝C(CH3)2、-O-N＝CH(CH3)、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-苯基、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH2CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-苯基、-S(O2)-CH3、-S(O2)-CH2CH3、-S(O2)-CH2CH2CH3、-S(O2)-CH(CH3)2、-S(O2)-苯基、-NH-S(O2)-CH3、-N(CH3)-S(O2)-CH3、-NH-S(O2)-苯基或-N(CH3)-S(O2)-苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R2、R3、R4和R5独立是H、-CH3、-CF3、环丙基、二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，每个R6独立是氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-OH或-NO2。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R7是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、环丙基、二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R8是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH2、-C(O)-CH3、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、苯基、吡啶基、二唑基、三唑基或四唑基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R9是H、甲基、乙基、正丙基、-CF3、环丙基、苯基、吡啶基、二唑基、三唑基或四唑基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R10是-CH3或苯基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R11是H或-CH3。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R12是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基或吡啶基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，每个R13独立是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2-苯基，或者两个取代基R13与它们连接的碳原子一起形成羰基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，每个R14独立是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基或吡啶基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，两个取代基R14与它们连接的氮原子一起形成哌啶环、吗啉环、吡咯烷环或哌嗪环，每个所述哌啶环、吗啉环、吡咯烷环或哌嗪环可以未被取代或者被1-4个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2-苯基任选取代。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，两个取代基R14与它们连接的氮原子一起形成哌啶环、吗啉环、吡咯烷环或哌嗪环，所述哌啶环、吗啉环、吡咯烷环或哌嗪环中的1或2个环碳原子可形成羰基。
在式(I)化合物的又一个实施方案中，R15是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、氟苯基或双(氟)苯基。
在另外的一个实施方案中，式(I)化合物可具有一种下列结构，或者可以是一种下列结构的外消旋混合物：
Figure A20058004805400541
Figure A20058004805400551
Figure A20058004805400561
Figure A20058004805400571
Figure A20058004805400601
Figure A20058004805400611
Figure A20058004805400621
在另外的一个实施方案中，本发明涉及对需要治疗疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，其中所述疾病选自：(1)呼吸系统疾病(如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、变态反应、咳嗽和支气管痉挛)，(2)炎性疾病(如关节炎和牛皮癣)，(3)皮肤病(如特应性皮炎和接触性皮炎)，(4)眼科疾病(如视网膜炎、高眼压和白内障)，(5)中枢神经系统疾病，如抑郁症(如神经性抑郁)、焦虑症(如泛化性焦虑、社交焦虑和惊恐焦虑)、恐怖症(如社交恐怖)和双相性精神障碍，(6)成瘾(如酒精依赖和精神性药物滥用)，(7)癫痫，(8)伤害性感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默病，(12)AIDS相关性痴呆，(13)Towne′s病，(14)精神紧张相关性障碍(如创伤后精神紧张性障碍)，(15)强迫症，(16)进食障碍(如食欲过盛、神经性厌食症和暴食)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂症，(19)经前期综合征，(20)胃肠道疾病(如肠过敏综合征、克罗恩病、结肠炎和呕吐)，(21)动脉粥样硬化，(22)纤维化性疾病(如肺纤维化)，(23)肥胖症，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关性疾病(如头痛，如偏头痛、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)，(26)膀胱和泌尿生殖道疾病(如间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(如化疗诱发(如由顺铂、多柔比星和紫杉烷诱发的)的呕吐、辐射诱发的呕吐、晕动病、酒精诱发的呕吐以及术后恶心和呕吐)以及(28)恶心，所述方法包括给予患者有效量的至少一种(如一种)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明涉及对需要治疗疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，其中所述疾病选自：呼吸系统疾病(如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神性药物滥用、伤害性感受、精神病、精神分裂症、精神紧张相关性障碍、强迫症、食欲过盛、神经性厌食症、暴食、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道疾病、肥胖症、疼痛相关性疾病(如头痛，如偏头痛、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、呕吐和恶心，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗存在微血管渗漏和粘液分泌的疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗哮喘、呕吐、恶心、抑郁、焦虑、咳嗽和疼痛相关性疾病的的患者进行该治疗的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的实施一个方案中，本发明还涉及对需要治疗呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要拮抗P物质在神经激肽-1受体位点作用的患者进行该治疗的方法，包括给予患者至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要阻断NK1受体的患者进行该治疗的方法，包括给予患者至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗抑郁和/或焦虑的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予有效量的一种或多种抗抑郁药和/或一种或多种抗焦虑药。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗NK1受体介导的疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予有效量的一种或多种选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(″SSRI″)。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗抑郁和/或焦虑的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予有效量的一种或多种选择性5-羟色胺重吸收抑制剂。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗NK1受体介导的疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与其联合给予至少一种选自下列的治疗剂：其它类型NK1受体拮抗剂(如除了根据本发明式(I)的拮抗剂以外的那些NK1受体拮抗剂)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽(nociceptin)受体激动剂、糖皮质激素(如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药耐药蛋白5抑制剂。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗NK1介导的疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予至少一种选自下列的治疗剂：前列腺素类，如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受体激动剂，如阿扑吗啡；血管紧张素II拮抗剂，如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼；和糖皮质激素，如地塞米松。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗NK1介导的疾病(或病症或紊乱)的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予有效量的至少一种选自下列的治疗剂：其它类型NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素和多药耐药蛋白5抑制剂。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及对需要治疗呕吐(emesis)、恶心和/或呕吐(vomiting)的患者进行该治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，与之联合给予有效量的至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)和/或至少一种糖皮质激素(如地塞米松)。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗NK1受体介导的疾病(或病症或紊乱)的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中另一个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种其它治疗剂，所述至少一种其它治疗剂选自：SSRI、其它类型NK1受体拮抗剂、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药耐药蛋白5抑制剂。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗抑郁和/或焦虑的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中第二个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的抗抑郁药，和/或第三个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的抗焦虑药。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗抑郁和/或焦虑的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中第二个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的抗抑郁药和/或抗焦虑药。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗NK1受体介导的疾病的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中另一个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种SSRI。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗抑郁和/或焦虑的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中第二个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种SSRI。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗呕吐和/或恶心的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中第二个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，和/或第三个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种糖皮质激素。
在另外的一个实施方案中，本发明还涉及一种药剂盒，它将用于联合治疗呕吐和/或恶心的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中第二个独立容器装有昂丹司琼，和/或第三个独立容器装有地塞米松。
本发明的另一方面是提供一种药剂盒，它将用于联合治疗NK1受体介导的疾病的药用组合物装在单个包装内的各独立容器中，其中一个容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的有效量的至少一种式(I)化合物，其中另一个独立容器所装的药用组合物含有在药学上可接受的载体中的至少一种治疗剂，该治疗剂选自：其它类型NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素和多药耐药蛋白5抑制剂。
除非另有说明，否则下列定义通用于本说明书和权利要求书。当任何变量不止一次地出现在任何部分中时，其每次出现的定义独立于其它每次出现时的定义。描述为被一个或多个取代基取代的部分(如“烷基”、“芳基”、“杂芳基”等)(如被一个或多个羟基取代的烷基)包括被1、2、3等个取代基取代，前提是得到的取代部分产生稳定化合物(其中术语“稳定”具有本文提供的含义)。同样，描述为被“0-3”个取代基取代的部分(如芳基或杂芳基)包括未被取代的部分(即“0”个取代基)和被1、2或3个此类取代基取代的部分，前提是得到的取代部分产生稳定化合物。化学名、通用名和化学结构可互换使用来描述同一结构。除非另外标明，否则无论术语是自身单独使用或是与其它术语联合使用，都应用这些定义。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
Ac指乙酰基。
Bn指苄基。
Boc指叔丁氧基羰基。
Bu指丁基。
t-Bu或But指叔丁基。
n-Bu指正丁基。
Cbz指苄氧羰基(即Ph-CH2-O-C(O)-)。
DCE指二氯乙烷。
DIEA指二异丙基乙胺。
DMF指二甲基甲酰胺。
DMAP指二甲氨基吡啶。
DMSO指二甲基亚砜。
Et指乙基。
Et3N指三乙胺。
EtOAc指乙酸乙酯。
Et2O指乙醚。
KOtBu指叔丁醇钾。
LAH指LiAlH4。
LCMS指液相层析质谱。
LiHMDS指六甲基二硅氮化锂。
Me指甲基。
MeOH指甲醇。
Ms指甲磺酰基。
MsCl指甲磺酰氯。
MS指质谱。
Ni(Ra)指阮内Ni。
Ph指苯基。
i-Pr指异丙基。
PPTS指对甲苯磺酸吡啶。
TBAF指氟化四丁铵。
Tempo指2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基。
TFA指三氟乙酸。
TMS指三甲基甲硅烷基。
pTSA指对甲苯磺酸。
THF指四氢呋喃。
TLC指薄层层析。
TMSNCO指三甲基甲硅烷基异氰酸酯。
TosMIC指甲苯磺酰基甲基异氰酸酯。
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人及其它哺乳动物类动物。
公开在括弧和/或括号内的化学式的各部分表示侧基。例如，-C(O)-指羰基(即
Figure A20058004805400701
)，-N(烷基)-指带有侧烷基的二价胺基团(即
Figure A20058004805400702
)，和-C(＝NOCH3)-CH3指
Figure A20058004805400703
“烷基”指直链或支链脂族烃基，链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线性烷基链连接。“低级烷基”指链中含有约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链。术语“取代的烷基”指该烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含有约2至约15个碳原子。优选的链烯基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线性烯基链连接。“低级链烯基”指链中有约2至约6个碳原子，它可以是直链或支链。术语“链烯基”包括取代的链烯基，指该链烯基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，它可以是直链或支链，链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中含有约2至约12个碳原子，更优选链中有约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与线性炔基链连接。“低级炔基”指在直链或支链中具有约2至约6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”指该炔基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”指芳族单环或多环环系，包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可被一个或多个如本文定义的、相同或不同的“环系取代基”任选取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”指芳族单环或多环环系，包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个如本文定义的、相同或不同的“环系取代基”任选取代。在词根杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂代表至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选氧化成对应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、四唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基-芳基”指其中芳基和烷基部分如前描述的基团。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”或“-芳基-烷基”指其中烷基和芳基部分如前描述的基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“环烷基”指非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可被一个如本文定义的、或多个相同或不同的“环系取代基”任选取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等，以及部分饱和的多环环烷基如茚满基、四氢萘基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴。“卤素”或“卤代”取代的基团(如卤代烷基)指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的基团。优选那些其中烷基的一个或多个氢原子已被氯或氟代替的卤代烷基。卤代烷基的非限制性实例包括-CFH2、-CHF2、-CF3、-CH2Cl等。
“环系取代基”指与芳族或非芳族环系连接的取代基，如它代替环系上的可代替的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可指同时代替环系上两个相邻碳原子上的两个可代替的氢(每个碳上一个H)的一个部分。这样的部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，形成如下部分：
Figure A20058004805400721
和
Figure A20058004805400722
“杂环基”指非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环系内一个或多个原子是非碳元素，如单独或组合的氮、氧或硫。杂环可以完全饱和或部分不饱和。在杂环环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。在词根杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环中的-NH可采用保护形式，如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这样保护的官能团也视为本发明的一部分。杂环基可被一个或多个如本文定义的、相同或不同的“环系取代基”任选取代。杂环基的氮或硫原子可任选氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环的非限制性实例包括四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑啉、2，4-二氢-[1，2，3]-三唑-3-酮、3，4-二氢-2H-吡咯、2，3-二氢-1H-吡咯、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢呋喃、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶酮、3，4-二氢-2H-吡喃、四氢吡喃、1，4-二烷、内酰胺、内酯等。
应注意在本发明的含杂原子的环系中，与N、O或S相邻的碳原子上无羟基，以及与另一个杂原子相邻的碳上无N或S基团。因此，如在环
Figure A20058004805400731
中，-OH不与标号2和5的碳直接相连。
应注意互变异构形式如部分：
Figure A20058004805400732
和
Figure A20058004805400733
在本发明的某些实施方案中视为等同。
“杂芳烷基”指其中杂芳基和烷基如前描述的-烷基-杂芳基基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“羟基烷基”指其中烷基如前定义的-烷基-OH基团。羟基烷基的“烷基”部分优选低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。通过烷基与母体部分键合。
“酰基”指其中各基团如前描述的-C(O)-H、-C(O)-烷基或-C(O)-环烷基基团。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”指其中芳基如前描述的-C(O)-芳基基团。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘酰基。
“烷氧基”指其中烷基如前描述的-O-烷基基团。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳氧基”指其中芳基如前描述的-O-芳基基团。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳烷基氧基”指其中芳烷基如前描述的-O-烷基-芳基基团。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷硫基”指其中烷基如前描述的-S-烷基基团。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”指其中芳基如前描述的-S-芳基基团。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的-S-芳烷基或-S-烷基-芳基。合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧基羰基”指-C(O)-O-烷基基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧基羰基”指-C(O)-O-芳基基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”指-C(O)-O-烷基-芳基基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”指-S(O2)-烷基基团。优选那些其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”指-S(O2)-芳基基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语“取代的”指在指定原子上一个或多个氢被标明的所选基团代替，前提是不超过指定原子在现有条件下的正常化学价，且该取代产生稳定的化合物。只有当取代基和/或变量组合产生稳定化合物时才允许这样组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”指该化合物足够坚固以耐受从反应混合物中离析至有用的纯度，制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”指被特定基团、原子团或部分任选取代。
用于化合物的术语“离析的”或“离析形式的”指从合成法或天然来源或其组合离析后所述化合物的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”或“纯化形式的”指从纯化法或本文描述的方法或技术人员熟知的方法得到后所述化合物的物理状态，其纯度足以被本文描述的或技术人员熟知的标准分析技术表征。
还应注意，在本文正文、流程、实施例和表中的具有不饱和价的杂原子假定具有一个或多个氢原子来满足化学价。
当环系(如环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)被大量在清楚限定的范围之内改变的取代基取代时，应理解取代基总数不超过在现有条件下的正常化合价。因此，如被“n”个取代基(其中“n”在0-5范围内)取代的苯环可具有0-5个取代基，但应理解被“n”个取代基取代的吡啶环具有的取代基数是0-4。
当化合物的官能团被称为“被保护的”时，指该基团处于修饰形式，以避免化合物进行反应时在被保护位点发生不需要的副反应。合适的保护基将由本领域普通技术人员识别，以及参考标准教科书，如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，通过引用结合到本文中。
当变量(如芳基、杂环基、R13等)不止一次地出现在任何构成或式(I)中时，其每次出现时的定义独立于其它每次出现时的定义。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产物，以及将特定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产物。
“烷基杂芳基”指通过杂芳基与母体部分连接的烷基。
“烷基亚磺酰基”指-S(O)-烷基基团。优选其中烷基是低级烷基的那些基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
“芳烯基”指其中芳基和链烯基如前描述的-链烯基-芳基基团。优选的芳烯基包含低级链烯基。合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通过链烯基与母体部分键合。
“芳基亚磺酰基”指-S(O)-芳基基团。合适的芳基亚磺酰基的非限制性实例包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基。通过亚磺酰基与母体部分键合。
氨基甲酸酯基团指-O-C(O)-N(烷基或芳基)-基团，脲基团指-N(烷基或芳基)-C(O)-N(烷基或芳基)-基团。代表性氨基甲酸酯基团和脲基团可包括：
Figure A20058004805400761
“环烯基”指非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，它含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可被一个或多个如上描述的、相同或不同的“环系取代基”任选取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“杂芳烷硫基”指-S-烷基-杂芳基基团，其中该基团通过硫与母体部分连接。
“杂芳基亚磺酰基”指其中杂芳基如本文定义的-S(O)-杂芳基基团，杂芳基亚磺酰基通过亚磺酰基与母体部分连接。
“杂芳基磺酰基”指其中杂芳基如本文定义的-S(O2)-杂芳基基团，杂芳基磺酰基通过磺酰基与母体部分连接。
“杂芳硫基”指其中杂芳基如本文定义的-S-杂芳基基团，杂芳基通过硫与母体部分连接。
“磺酰氨基”指通过酰胺与母体部分连接的磺酰基。
在本领域众所周知，从特定原子引出的键(在键末端没有标明任何部分)表示甲基通过该键与所述原子键合。例如：
表示
还应注意，在本说明书及其附加的权利要求书中各处，除非文中标明键，否则任何具有不饱和价的化学式、化合物、部分或化学插图都假定有氢原子来满足化学价。
关于化合物中部分(如取代基、基团或环)的数目，除非另外限定，否则短语“一个或多个”和“至少一个”可以是化学上允许的多个部分，此类部分的最大数目很容易由本领域技术人员确定。
波浪线
Figure A20058004805400773
作为键通常表示可能的异构体中的任一种或混合物，如包括(R)-和(S)-立体化学。例如，
Figure A20058004805400774
包括
Figure A20058004805400775
和
类似地，当没有清楚标明结构的立体化学时，(如在手性中心使用直线“——”而不是
Figure A20058004805400777
或
Figure A20058004805400778
)，该结构可包括具有标明连接性的各种可能的立体化学构型中的任何一种或其混合物(如所有可能的对映体)，以及此类立体异构体的混合物(如外消旋混合物)。例如，
Figure A20058004805400781
还包括
Figure A20058004805400782
和
Figure A20058004805400783
画入环系内的线，例如：
Figure A20058004805400784
表示所画的线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。
本文还考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”用于本文表示为药物前体的化合物，它给药于主体后，通过代谢或化学过程发生化学转化，得到式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前药的讨论可见于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series的14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，两者都通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括各种程度的离子结合和共价结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够离析，例如，当一种或多种溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物及可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物还可作为溶剂合物存在，或者任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备已众所周知。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci，93(3)，601-611(2004)描述了用水以及在乙酸乙酯中制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，12条(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。非限制性的典型方法包括在高于环境温度的温度下，使本发明化合物溶于需要量的需要溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足够形成晶体的速率冷却溶液，然后用标准方法离析晶体。分析技术如红外线波谱显示作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”指在合适的患者中有效拮抗神经激肽-1受体从而产生需要的治疗效果的本发明化合物或组合物的量。
术语“药用组合物”还意欲包括由超过一种(如两种)的活性药物(如本发明的化合物和选自本文描述的附加剂名单中的附加剂)与无药学活性的赋形剂组成的散装组合物和单个剂量单位。散装组合物和每种单个剂量单位可含有固定量的上述“超过一种的活性药物”。散装组合物是尚未形成单个剂量单位的物质。示例性剂量单位是口服剂量单位如片剂、丸剂等。类似地，本文描述的通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法还意欲包括给予上述散装组合物和单个剂量单位。
式(I)化合物形成也包括在本发明范围之内的盐。应理解除非另外标明，否则本文所指的式(I)化合物包括其盐。术语“盐”用于本文表示用无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及用无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在本文使用的术语“盐”之内。虽然其它盐也可使用，但优选药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐。例如，通过使式(I)化合物与一定量(如等量)的酸或碱在介质(如使盐在其中沉淀的介质)或在含水介质中反应，然后冻干，可形成式(I)化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(如有机胺)(如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(用N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)的盐，以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。可用诸如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)及其它试剂将碱性含氮基团季铵化。通常认为适合于由碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)讨论于，如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(食品和药品管理局，华盛顿，在他们的网站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，330-331页，其各自通过引用结合到本文中。
为了本发明的目的，所有此类酸式盐和碱式盐预期都是本发明范围之内的药学上可接受的盐，将所有酸式盐和碱式盐都视为等同于游离形式的相应化合物。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和前药可采用它们的互变异构形式(例如酰胺或亚胺醚)存在。所有这样的互变异构形式在本文都视为本发明的一部分。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和/或前药的多晶型意欲包括在本发明内。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物的那些立体异构体)都考虑在本发明范围之内，如那些可能由于各种取代基上不对称碳而存在的立体异构体，包括对映体形式(甚至在缺乏不对称碳时也存在)、几何异构体形式、阻转异构体和非对映体形式。本发明化合物的各种立体异构体可以，例如基本不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋体、或与所有其它立体异构体、或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974建议书定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
式(I)化合物是有效的NK1受体拮抗剂，在NK1受体位点对其内源性激动剂P物质作用，因此，可用于治疗由受体活性引起或加重的疾病、病症或紊乱。
式(I)化合物的体外和体内NK1、NK2和NK3活性可通过本领域已知的各种方法测定，如测定它们对NK1激动剂P物质活性的抑制能力的试验。神经激肽激动活性的抑制百分数是最大特异性结合(″MSB″)的百分数与100％之间的差值。MSB百分数由以下公式确定，其中“dpm”代表“每分钟崩解量”：
Figure A20058004805400811
然后通过Chang-Prusoff公式用化合物产生50％结合抑制的浓度确定抑制常数(″Ki″)。
通过在沙鼠中抑制激动剂诱发的顿足测定体内活性，如描述于Science，281，1640-1695(1998)，其通过引用全部结合到本文中。应理解式(I)化合物可表现不同程度的NK1拮抗剂活性。例如，某些化合物可表现比其它化合物更强的NK1拮抗剂活性。
如Ki值(nM)的测定显示，本发明化合物对NK1受体具有有效的亲和力。本发明化合物的活性(效能)通过测定它们的Ki值确定。Ki值越小，化合物拮抗NK1受体越有效。本发明化合物表现广泛的活性。式(I)化合物对NK1的平均Ki值通常从0.01nM至约1000nM，优选从约0.05nM至约100nM，更优选从约0.05nM至约20nM的值。甚至更优选对NK1受体的平均Ki值从0.05nM至约5nM的化合物。特别优选NK1平均Ki值从0.05nM至约1nM的化合物。甚至更特别优选NK1平均Ki值从0.05nM至约0.2nM的化合物。实施例3a、4、5、8、12、15、16、20、30、32、33、34、38、47、49、51和57具有的Ki值分别为0.15、0.11、0.1、0.12、0.13、0.09、0.16、0.15、0.11、0.11、0.13、0.07、0.12、0.12、0.16、0.12和0.12。
式(I)化合物具有多种用途。例如，本发明化合物可在哺乳动物(如人)中作为神经激肽受体，特别是NK1受体的拮抗剂。同样地，它们可用于对需要治疗和预防一种或多种的各种哺乳动物(人和动物)疾病(生理障碍、症状和疾病)的患者进行该治疗，其中疾病选自：(1)呼吸系统疾病(如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、变态反应、咳嗽和支气管痉挛)，(2)炎性疾病(如关节炎和牛皮癣)，(3)皮肤病(如特应性皮炎和接触性皮炎)，(4)眼科疾病(如视网膜炎、高眼压和白内障)，(5)中枢神经系统疾病，如抑郁症(如神经性抑郁)、焦虑症(如泛化性焦虑、社交焦虑和惊恐焦虑)、恐怖症(如社交恐怖)和双相性精神障碍，(6)成瘾(如酒精依赖和精神性药物滥用)，(7)癫痫，(8)伤害性感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默病，(12)AIDS相关性痴呆，(13)Towne′s病，(14)精神紧张相关性障碍(如创伤后精神紧张障碍)，(15)强迫症，(16)进食障碍(如食欲过盛、神经性厌食症和暴食)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂症，(19)经前期综合征，(20)胃肠道疾病(如肠过敏综合征、克罗恩病、结肠炎和呕吐)，(21)动脉粥样硬化，(22)纤维化性疾病(如肺纤维化)，(23)肥胖症，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关性疾病(如头痛，如偏头痛、神经性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)，(26)膀胱和泌尿生殖道疾病(如间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(如化疗诱发(如由顺铂、多柔比星和紫杉烷诱发的)的呕吐、辐射诱发的呕吐、晕动病、酒精诱发的呕吐以及术后恶心和呕吐)以及(28)恶心。优选本发明化合物可用于对需要治疗和预防下列哺乳动物(如人)的疾病的患者进行该治疗：呼吸系统疾病(如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐怖症和双相性精神障碍、酒精依赖、精神性药物滥用、伤害性感受、精神病、精神分裂症、精神紧张相关性障碍、强迫症、食欲过盛、神经性厌食症和暴食、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道疾病、肥胖症、疼痛相关性疾病、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、呕吐和恶心。具体来讲，根据式(I)的化合物用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌有关的疾病。因此，本发明化合物特别用于治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁、焦虑、咳嗽和疼痛相关性疾病，更特别是呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽。
在另一方面，本发明涉及包含至少一种式(I)表示的化合物(如1-3种化合物，优选1种化合物)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物。本发明还涉及此类药用组合物在治疗哺乳动物(如人)疾病(如上文列出的那些)中的应用。
在本发明另一方面，提供对需要在神经激肽-1受体位点拮抗P物质作用或阻断一种或多种神经激肽-1受体的哺乳动物(即患者，如人)进行该治疗的方法，包括给予哺乳动物有效量的至少一种(如一种)根据式(I)的化合物。
在本发明另一方面，可将有效量的一种或多种本发明的NK1受体拮抗剂与有效量的一种或多种抗抑郁药和/或一种或多种抗焦虑药(如吉哌隆、盐酸吉哌隆、奈法唑酮和盐酸奈法唑酮(如Serzone))联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症。U.S.6,117,855(2000)(其公开内容通过引用结合到本文中)公开了用特异性NK1受体拮抗剂与抗抑郁药和/或抗焦虑药的联合疗法治疗或预防抑郁症或焦虑症的方法。因此，抗抑郁药和/或抗焦虑药(如在U.S.6,117,855(2000)中公开的那些)可与一种或多种(如一种)式(I)化合物联合治疗哺乳动物(优选人)的抑郁症和/或焦虑症。
在本发明的另一方面，可将有效量的一种或多种(如一种)本发明的NK1受体拮抗剂与有效量的一种或多种(如一种)选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(″SSRI″)联合用于治疗如上描述的那些多种哺乳动物疾病。SSRI通过抑制神经元释放的5-羟色胺在突触前重新累积来改变5-羟色胺的实触利用度。U.S.6,162,805(2000)(其公开内容通过引用结合到本文中)公开了用NK1受体拮抗剂和SSRI的联合疗法治疗肥胖症的方法。可将一种或多种本发明的式(I)化合物与一种或多种SSRI组合在单一药用组合物中，或者它可与SSRI同时、并行或序贯给药。该组合可用于治疗和预防肥胖症或另一种上文指出的人和动物疾病。具体来讲，可单独将有效量的至少一种(如一种)式(I)化合物或与有效量的至少一种(如一种)选择性5-羟色胺重吸收抑制剂一起，用于治疗和预防抑郁症和/或焦虑症。
已知多种化学物质可通过抑制神经元释放的5-羟色胺的突触前重新累积来改变5-羟色胺的实触利用度。代表性SSRI包括(非限制性)下列：氟西汀、盐酸氟西汀(如Prozac)、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明(如Luvox)、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀(如Paxil)、舍曲林、盐酸舍曲林(如Zoloft)、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰(如CelexaTM)、度洛西汀、盐酸度洛西汀、文拉法辛和盐酸文拉法辛(如Effexor)。更多SSRI包括U.S.6,162,805(2000)公开的那些。其它化合物很容易评估以确定它们选择性抑制5-羟色胺重吸收的能力。因此，本发明一方面涉及一种药用组合物，它包含至少一种(如一种)具有式(I)的NK1受体拮抗剂、至少一种(如一种)SSRI以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明另一方面涉及治疗上文指出的哺乳动物(如人)疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含至少一种(如一种)具有式(I)的NK1受体拮抗剂，至少一种(如一种)SSRI(如一种上文描述的那些SSRI)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
在优选方面，本发明涉及治疗抑郁症和焦虑症的方法，该方法包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)具有式(I)的NK1受体拮抗剂，和至少一种(如一种)SSRI(如一种上文描述的那些SSRI)。当本发明的NK1受体拮抗剂与SSRI联合给予需要这样治疗的患者时，这两种活性成分可同时、连续(在相对短的时间段内给予一种后给予另一种)或序贯(给予第一种后经过一段时间给予另一种)给药。一般而言，当两种活性成分连续或序贯给药时，优选在给予SSRI之前给予本发明的NK1受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案是用联合疗法治疗患多种疾病的患者的方法，该疗法包括给予需要这样治疗的患者(如哺乳动物，优选人)至少一种式(I)化合物和至少一种其它用于治疗患者所患的一种或多种疾病的活性成分(即药物)。式(I)化合物与其它活性成分可序贯、并行和/或同时给药。式(I)化合物及其它活性成分可采用任何合适剂型单独给予。优选用口服剂型或用透皮贴剂完成给药。式(I)化合物及其它活性成分可配制在一起作为一个组合剂型给药。
因此，本发明化合物可单独应用或与其它活性剂联合使用。联合治疗包括将两种或两种以上活性成分给予需要治疗的患者。除了上述NK1受体拮抗剂/SSRI联合治疗之外，可将具有式(I)的化合物与一种或多种其它活性剂组合，所述其它活性剂如：其它类型NK1受体拮抗剂(如在上文引用的神经激肽受体拮抗剂专利中公开的那些)、前列腺素类、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼、盐酸昂丹司琼(如Zolfran)、帕洛诺司琼、格拉司琼和盐酸格拉司琼(如Kytril))、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素(如地塞米松)、rho激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或多药耐药蛋白5抑制剂。
特别用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂如下：前列腺素类、如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受体激动剂，如阿扑吗啡；血管紧张素II拮抗剂，如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼；和糖皮质激素，如地塞米松。在本发明的优选实施方案中，本发明化合物可与下列治疗剂组合：其它类型NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素和/或多药耐药蛋白5抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及对需要治疗生理障碍、症状或疾病的患者进行治疗的方法，包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物和有效量的至少一种选自下列的活性成分：其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素和多药耐药蛋白5抑制剂，其中生理障碍、症状或疾病选自呼吸系统疾病、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神性药物滥用、伤害性感受、精神病、精神分裂症、精神紧张相关性障碍、强迫症、食欲过盛、神经性厌食症、暴食、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道疾病、肥胖症、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、呕吐和恶心。
本发明的另一个实施方案是治疗经受化疗诱发的恶心和呕吐，如由于化疗药(如顺铂、多柔比星和紫杉烷)治疗导致的结果的患者。治疗可包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式(I)的NK1受体拮抗剂，任选与其它药物组合，如5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)和/或糖皮质激素(如地塞米松)。式(I)的NK1受体拮抗剂可采用含葡萄糖或氯化钠的静脉注射液、口服形式(如丸剂或胶囊)给药，或者作为静脉内和口服给药的组合给药。例如，可将含式(I)的NK1受体拮抗剂的静脉注射液在给予化疗药之前、期间或之后给予患者，然后给予口服形式的式(I)的NK1受体拮抗剂。这样的治疗还可包括在几天或几周内重复给予式(I)的NK1受体拮抗剂以减少或预防呕吐。
为了配制式(I)的NK1受体拮抗剂的静脉制剂，可将式(I)化合物任选与一种或多种其它药物(如5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂或糖皮质激素)组合以固体形式(如粉剂)贮存，然后加入合适的液体重新配制。或者，可将式(I)化合物任选与一种或多种本文描述的其它药物组合以溶液或混悬液(如在单次使用的瓶、多次使用的瓶或随时使用的瓶中)贮存。或者，可在给药之前，将式(I)化合物的溶液或混悬液与任选其它药物混合，或者可将式(I)化合物的溶液或混悬液与其它任选药物的溶液或混悬液分开给药。
式(I)的NK1受体拮抗剂的口服制剂可采用丸剂或胶囊形式。如果与一种或多种药物(如5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂或糖皮质激素)组合，可将式(I)化合物和一种或多种药物与药学上可接受的赋形剂混合在一起，或者可将它们组合在层状结构(如双层丸剂)中以分开各种活性成分。或者，可分开给予式(I)化合物和任选的其它药物。
药用组合物可包含约0.1至约99.9重量％、或约5至约95重量％、或约20至约80重量％的活性成分(式(I)化合物)。为了用本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5至约95％活性成分。合适的固体载体已为本领域所知，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体实例和制备各种组合物的方法可见于A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，通过引用结合到本文中。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水或水-丙二醇溶液作为注射液，或者加入甜味剂和遮光剂作为口服溶液、混悬液和乳剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉剂形式的固体，它可与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体如氮气)结合。
还包括意欲在临用前转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。
本发明的化合物还可经皮释放。经皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可包含在本领域常用于此目的的基质或贮存形式的透皮贴剂中。
优选药用制剂采用单位剂型。在这样的形式中，将制剂再分成含适量活性成分的适当大小的单位剂量，如达到所需目的的有效量。
根据具体应用，活性化合物在单位剂量制剂中的量可改变或调整，从约0.01mg至约4000mg，优选从约0.02mg至约1000mg，更优选从约0.3mg至约500mg，最优选从约0.04mg至约250mg。
实际用药剂量可根据患者需要和受治疗疾病的严重度而改变。确定特定情况下正确的剂量方案是本领域技术人员的技能。为方便起见，可将总的日剂量分成几部分在一天内按需给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率将根据主治医生的判断调节，考虑如下因素：如患者年龄、疾病和体重以及受治疗症状的严重度。口服给药的代表性推荐日剂量方案是从约0.02mg/天至约2000mg/天，分2-4次给药。
本发明的药用组合物可每天给药约1至约5次，或者连续输注给药。这样给药可用作长期或急性疗法。
在单位剂量制剂中NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(″SSRI″)组合的量可以从约10至约300mg NK1受体拮抗剂与约10至约100mg SSRI组合。在另一种组合中，在单位剂量制剂中NK1受体拮抗剂与SSRI组合的量可以从约50至约300mg NK1受体拮抗剂与约10至约100mg SSRI组合。在另一种组合中，在单位剂量制剂中NK1受体拮抗剂与SSRI组合的量可以从约50至约300mg NK1受体拮抗剂与约20至约50mg SSRI组合。
实际用药剂量可根据患者需要和受治疗疾病的严重度改变。确定特定情况下正确的剂量方案是本领域技术人员的技能。为方便起见，可将总的日剂量分成几部分在一天内按需给药。患者情况改善后，如果需要，可给予维持量的本发明化合物、组合物或其组合。然后，作为与症状相关的变量，可减少给药剂量或频率或两者都减少，以达到保持改善的情况的水平。当症状已缓解至需要的水平时，应停止治疗。然而，根据疾病症状的任何复发情况患者可能需要长期间断治疗。
任何特定患者的具体剂量和治疗方案都可能不同，取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、给药时间、排泄率、具体药物组合、受治疗症状的严重度和病程、患者对受治疗疾病的趋向以及治疗医生的判断。对特定情况确定正确的剂量方案是本领域技术人员的技能。
实施例
本文公开的发明通过下列制备方法和实施例举例说明，这些制备方法和实施例不应视为限制本公开的范围。本领域技术人员清楚备选的机械途径和类似结构。
实施例1a和1b的制备
实施例1a    实施例1b
步骤1：
Figure A20058004805400902
化合物i    化合物ii
使化合物i(即公开的美国申请2003/158173 A1，序列号10/321,687的化合物45；其全部通过引用结合到本文中)(20.0g，35.5mmol)溶于300mL THF中，冷却至-30℃。然后加入一部分NO2BF4(9.5g，68.8mmol)。让溶液温热至23℃，搅拌3小时。然后加入200mL饱和NaHCO3溶液，将混合物搅拌30分钟。然后分离有机相与水相。用30mL Et2O提取水相3次。将合并的有机相干燥和浓缩，得到化合物ii，它不需进一步纯化即可使用。
步骤2：
Figure A20058004805400903
化合物ii    化合物iii
在0℃下向化合物ii的无水THF溶液(355mL)内滴加LiBH4溶液(2.0M THF溶液，8.875mL，17.75mmol)。搅拌10分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭溶液。各层分离，用Et2O(各50mL)提取水层3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。使所得残留物溶于50mL CH2Cl2中，用硅胶短垫过滤，得到所需产物化合物iii(16.1g，65％)。
步骤3：
Figure A20058004805400911
化合物iii    化合物iv-a    化合物iv-a
(90.1％，Iv-a∶Iv-b＝2∶3)
使化合物iii(10.46g，17.1mmol，1.0当量)溶于甲醇(70mL)中。用氮气冲洗所得溶液15分钟后，加入10％Pd/C(701mg，0.65mmol，0.038当量)。然后将反应器置于真空下，接着再用氮气填充3次。将浓盐酸(7.1mL，12N，85.5mmol，5.0当量)用注射器注入溶液内，使Pd/C固化。反应器与氢气气囊连接，填充氢气。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，TLC分析(EtOAc/己烷＝20％)表明已发生较少反应，因此加入另一部分10％Pd/C(701mg，0.65mmol，0.038当量)和浓盐酸(1.2mL，12N，14.4mmol，0.84当量)。让反应混合物继续再氢化1小时。然后TLC分析显示化合物iii完全耗尽。将反应混合物用甲醇稀释，小心地用硅藻土漏斗(即含CELITE垫的漏斗)过滤，将残留物用甲醇彻底洗涤。将滤液用Et3N(15mL)中和，在室温下搅拌过夜，浓缩至干燥。使浓缩的残留物溶入EtOAc中，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将得到的两层分离，用EtOAc再提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(Et2O/己烷＝10％-50％)纯化，得到化合物iv-a(2.55g)和化合物iv-b(3.85g)，以及化合物iv-a和iv-b的混合物(0.94g)。总产率：90.1％。
步骤4：
Figure A20058004805400912
(68％，v-a∶v-b＝4∶5)
化合物iv-b    化合物v-a    化合物v-b
向化合物iv-b(2.4g，5.04mmol，1当量)的冰乙酸溶液(20mL)内加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液(6mL，45-50重量％)。用冰浴使混合物冷却至0℃，然后分几小部分加入氰基硼氢化钠(1.5g，23.9mmol，4.7当量)。添加氰基硼氢化钠完成后10分钟撤走冰浴，让反应混合物温热至室温。在室温下将反应混合物搅拌4.5小时后，真空除去一些乙酸，然后将反应混合物用EtOAc稀释，用NaOH(2N)水溶液中和，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将中和及洗涤的混合物用EtOAc提取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(EtOAc/己烷＝10％)纯化，得到化合物v-a(0.85g)和化合物v-b(1.07g)。总产率：68％。
步骤5：
Figure A20058004805400921
化合物v-a    化合物vi-a    实施例1a
(2步产率为86％)
在0℃下向酯化合物v-a(402.5mg，0.716mmol，1当量)的冰乙酸溶液(4mL)内加入锌粉(468mg，7.16mmol，10当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)显示原料化合物v-a完全耗尽。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土漏斗过滤。将CELITE垫用EtOAc彻底洗涤。然后将滤液浓缩至干燥，得到为黄色油状物的粗化合物vi-a。使粗化合物vi-a溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后使水层与有机层分离。用EtOAc再提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使所得粗产物溶于无水甲醇(37mL)中，用无水甲醇钠(150mg，2.78mmol，3.9当量)处理，然后在88℃下加热过夜。TLC分析表明反应完成。然后将反应混合物浓缩至干燥，使所得残留物溶于EtOAc中，用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(MeOH/CH2Cl2＝2％)纯化，得到实施例1a(300mg，86％产率)。电喷雾MS[M+1]+487.1。
实施例1b用与制备实施例1a的方法类似的方法制备，但在步骤3中用化合物v-b代替化合物v-a(14.6％产率)。电喷雾MS[M+1]+559.1。
实施例2a和3a的制备
Figure A20058004805400931
实施例2a    实施例3a
步骤1：
Figure A20058004805400932
化合物v-b    化合物vii-a    化合物vii-b
向酯化合物v-b(563mg，1mmol，1当量)的无水DMF溶液(5mL)内加入多聚甲醛(258mg)。将所得淡白色混悬液冷却至0℃，用注射器注入1.0M TBAF的THE溶液(0.1mL，0.1mmol，0.1当量)。在0℃下将溶液搅拌30分钟，接着在室温下搅拌3小时。TLC分析(EtOAc/己烷＝20％)显示反应完成。将溶液用EtOAc稀释，用EtOAc闪蒸(flashing)使其通过硅胶塞。浓缩滤液，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(EtOAc/己烷＝10％，20％，50％)纯化，得到化合物vii-a(234.2mg)和化合物vii-b(210mg，73％)。
步骤2：
化合物vii-a    化合物viii-a
Figure A20058004805400942
R＝Ac：实施例2a
R＝H：实施例3b
在0℃下向酯化合物vii-a(107.8mg，0.182mmol，1当量)的冰乙酸溶液(1.5mL)内加入锌粉(119mg，1.82mmol，10当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)显示原料化合物vii-a完全耗尽。然后将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土漏斗。将CELITE垫用EtOAc彻底洗涤，将滤液浓缩至干燥，得到为黄色油状物的化合物viii-a。然后使粗化合物viii-a溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液中和，使水层与有机层分离。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使所得粗产物溶于无水甲醇(10mL)中，用无水甲醇钠(32mg，0.60mmol，3.9当量)处理，然后在88℃下加热2小时。TLC分析表明反应完成。然后将反应混合物浓缩至干燥，溶于EtOAc(在NaOMe存在下作为乙酰化试剂)中，用饱和NH4Cl水溶液及饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(MeOH/CH2Cl2＝2％)纯化，得到实施例2a(20mg，19.7％产率)，电喷雾MS[M+1]+559.1；和实施例3a(75.5mg，80.4％产率)。电喷雾MS[M+1]+517.1。
实施例2b和3b的制备
实施例2b    实施例3b
实施例2b用与制备实施例2a的方法类似的方法制备，但在步骤2中用化合物vii-b代替化合物vii-a(11.2％产率)。电喷雾MS[M+1]+559.1。
实施例3b用与制备实施例3a的方法类似的方法制备，但在步骤2中用化合物vii-b代替化合物vii-a(46.3％产率)。电喷雾MS[M+1]+517.1。
实施例4的制备
Figure A20058004805400952
实施例4
Figure A20058004805400953
实施例1a    (34％)    实施例4
在0℃下向无水AlCl3(80mg，0.6mmol，4.9当量)的无水THF溶液(1mL)内加入1.0 M LiAlH4的乙醚溶液(1.8mL，1.8mmol，14.6当量)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟后，冷却至-78℃，然后用注射器注入实施例1a(60mg，0.123mmol，1当量)的无水THF溶液(1mL)。从注射器将实施例1a残留物冲洗入含2×0.5mL无水THF的反应混合物内。在室温下将反应混合物搅拌过夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)表明反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Rochelle′s盐水溶液猝灭，使水层与有机层分离。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用硅胶柱层析(MeOH/CH2Cl2＝2％，5％，10％)纯化，得到纯化的实施例4(20mg，34％产率)。电喷雾MS[M+1]+473.1。
实施例5的制备
Figure A20058004805400961
实施例5
Figure A20058004805400962
实施例4    (83％)    实施例5
向实施例4(20mg，0.042mmol，1当量)的无水CH2Cl2溶液(1mL)内加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.1mL，0.739mmol，17.6当量)。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)表明反应完成。然后真空蒸发溶剂，粗产物用制备TLC(5mm；MeOH/CH2Cl2＝10％)纯化，得到实施例5(18mg，83％产率)。
实施例6的制备
Figure A20058004805400963
实施例6
步骤1：
Figure A20058004805400964
化合物ix                         化合物x
            (2步产率为39.7％)
将化合物ix(即公开的美国申请2003/158173 A1，序列号10/321,687的化合物47)(1.076g，1.86mmol，1.0当量)的二氯乙烷溶液(15mL)用烯丙胺(0.17mL，2.22mmol，1.2当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(670mg，3.16mmol，1.7当量)、冰乙酸(0.13mL，2.22mmol，1.2当量)和分子筛(4)处理。在室温下将所得混浊溶液搅拌过夜。然后使混合物分配在50mL EtOAc与50mL NH4Cl溶液之间，将有机层分离、干燥和真空浓缩。然后使粗产物溶于无水二氯甲烷(10mL)中。将所得无色溶液冷却至0℃，先后加入乙酰氯(0.158mL，2.23mmol，1.2当量)和DIEA(0.49mL，2.79mmol，1.5当量)。将溶液搅拌30分钟，直至TLC分析(EtOAc/己烷＝2∶1)显示反应完成。然后使溶液分配在50mL EtOAc与50mL NH4Cl溶液之间，将有机层分离、干燥和真空浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器纯化，得到化合物x(489mg，39.7％产率)。
步骤2：
化合物x    (3步产率为20％)化合物xi
在-78℃下使O3在化合物x(489mg，0.74mmol，1当量)的无水二氯甲烷溶液(15mL)内鼓泡，直至溶液变成蓝色。然后用氮气冲洗溶液以除去过量O3。一旦蓝色溶液变成无色，即加入小量二甲硫醚。在室温下将所得反应混合物搅拌30分钟。TLC分析(EtOAc/己烷＝50％)显示只有产物。蒸发溶剂，粗产物用BIOTAGE仪器(EtOAc/己烷＝20％，50％)纯化，得到纯产物。使该产物溶于无水MeOH(10mL)中，用分子筛(4)、10％Pd/C和几滴HOAc处理和氢化。无环化作用发生。然而，脱除Cbz基团。然后将所得混合物用MeOH稀释，通过硅藻土漏斗。将滤液浓缩至干燥，溶于无水甲苯中，用pTSA(2mg，催化剂)处理，在88℃下加热过夜，直至反应完成。然后浓缩混合物，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(EtOAc/己烷＝50％)纯化，得到两种非对映体的混合物，化合物xi(76mg，20％产率)。
步骤3：
Figure A20058004805400981
化合物xi    (59.8％)    实施例6
在10％Pd/C(30mg，0.028mmol，0.48当量)存在下使化合物xi(30mg，0.0585mmol，1当量)的EtOH溶液(2mL)氢化，没有得到产物。加入20％Pd(OH)2/C(30mg，0.043mmol，0.73当量)后，氢化在4小时后完成。将反应混合物用MeOH稀释，通过硅藻土漏斗，将CELITE垫用MeOH彻底洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到的粗产物用制备TLC(EtOAc/己烷＝2∶1)纯化，得到实施例6(非对映体的混合物)(18mg，59.8％产率)。电喷雾MS[M+1]+515.1。
实施例7的制备
Figure A20058004805400982
实施例7
Figure A20058004805400983
实施例3a    实施例7
在0℃下向实施例3a(142mg，0.275mmol，1当量)在EtOAc(1mL)及饱和NaHCO3水溶液(1mL)中的溶液内，加入NaBr(54mg，0.524mmol，1.9当量)和Tempo试剂(3.8mg，0.024mmol，0.089当量)，接着分几部分加入漂白剂(即NaOCl水溶液，1.5mL)直至反应混合物的褐色消退。然后将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液猝灭，用EtOAc稀释，使有机层与水层分离。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用EtOAc再提取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC纯化，得到实施例7(43mg，29.5％产率)。电喷雾MS[M+1]+531.1。
实施例8的制备
实施例8
步骤1：
Figure A20058004805400992
实施例3a    化合物xii
在0℃下向实施例3a(149mg，0.288mmol，1当量)的无水CH2Cl2溶液(3mL)内加入Et3N(90μL，0.646mmol，2.24当量)，接着滴加MsCl(50μL，0.646mmol，2.24当量)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)显示反应完成。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，使有机层与水层分离。用CH2Cl2再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用BIOTAGE仪器(MeOH/CH2Cl2＝2％)纯化，得到化合物xii(171mg，99.9％产率)。
步骤2：
Figure A20058004805400993
化合物xii    (75％产率)    实施例8
向化合物xii(60mg，0.101mmol，1当量)的DMF溶液(1mL)内加入KCN(50mg，0.77mmol，7.6当量)。在100℃下将所得淡黄色混悬液加热过夜。LCMS分析表明反应完成。然后将反应混合物用EtOAC稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，使有机层与水层分离。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化，得到实施例8(40mg，75％产率)。电喷雾MS[M+1]+526.3。
实施例9的制备
Figure A20058004805401001
实施例9
Figure A20058004805401002
实施例8    实施例9
向实施例8(75mg，0.143mmol，1当量)的EtOH溶液(1.4mL)内，加入三乙胺(40mL，0.285mmol，2当量)和羟胺盐酸盐(20mg，0.285mmol，2当量)，将所得溶液搅拌1小时，然后在60℃下加热16小时。接着除去溶剂，使所得残留物溶于2mL HC(OMe)3中，加入PPTS并再加热1小时。然后使反应混合物分配在10mL EtOAc与10mL水之间。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(100％EtOAc)纯化，得到实施例9。电喷雾MS[M+1]+569.1。
实施例10的制备
Figure A20058004805401011
实施例10
Figure A20058004805401012
化合物xii    (63％产率)    实施例10
向化合物xii(25mg，0.042mmol，1当量)的无水DMF溶液(1mL)内加入NaBH4(8mg，0.21mmol，5当量)。在90℃下将反应混合物加热1小时，直至LCMS分析只显示存在产物。然后将反应混合物用Et2O稀释，用1N HCl水溶液洗涤，然后加入K2CO3中和直至溶液pH为7。然后分离有机层和水层，用Et2O再提取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化，得到实施例10(13.3mg，63％产率)。电喷雾MS[M+1]+501.3。
实施例11和12的制备
Figure A20058004805401013
实施例11    实施例12
实施例3a    实施例11    实施例12
            (69％)      (17％)
向实施例3a(28.8mg，0.0558mmol，1当量)在无水THF(0.4mL)和50重量％NaOH水溶液(0.2mL)中的溶液内，加入Bu4NHSO4(8.9mg，0.022mmol，0.4当量)和MeI(5.22μL，0.0836mmol，1.5当量)。在室温下将所得淡黄色混合物搅拌过夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)显示反应混合物中无原料残留。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，使有机层与水层分离。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化，得到实施例11(21mg，69％产率)，电喷雾MS[M+1]+545.1；和实施例12(5mg，17％产率)。电喷雾MS[M+1]+531.1。
实施例13的制备
实施例13
Figure A20058004805401022
实施例3a    (30％产率)    实施例13
在0℃下向实施例3a(50mg，0.096mmol，1当量)的无水CH2Cl2溶液(1mL)内，加入4-吗啉羰基氯(12.4μL，0.106mmol，1.1当量)和DIEA(18.5μL，0.106mmol，1.1当量)。在0℃下将反应混合物搅拌1.5小时，在此期间TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)显示无反应发生。然后加入DMAP(6mg，0.048mmol，0.5当量)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化2次，得到实施例13(18.2mg，30％产率)。电喷雾MS[M+1]+630.3。
实施例14的制备
Figure A20058004805401031
实施例14
Figure A20058004805401032
实施例3a    (22％产率)    实施例14
实施例14用与制备实施例13的方法类似的方法制备，但用4-哌啶羰基氯代替4-吗啉羰基氯(22％产率)。电喷雾MS[M+1]+628.1。
实施例15的制备
Figure A20058004805401033
实施例15
实施例15用与制备实施例13的方法类似的方法制备，但用三甲基甲硅烷基异氰酸酯代替吗啉羰基氯。电喷雾MS[M+1]+560.1。
实施例16的制备
Figure A20058004805401034
实施例16
Figure A20058004805401035
实施例8    实施例16
在0℃下向实施例8(40.5mg，0.077mmol，1当量)的EtOH溶液(2.5mL)内，先后加入2N NaOH水溶液(0.2mL，0.39mmol，5当量)和30重量％H2O2水溶液(1.6mL，14.1mmol)。在0℃下将混合物搅拌约2小时，此时TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)显示反应完成。使反应混合物维持在0℃，然后用NaBH4(400mg)猝灭。真空蒸发反应混合物中的溶剂。然后使所得残留物分配在EtOAc与水之间，使有机层与水层分离。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化，得到实施例16(17mg，41％产率)。电喷雾MS[M+1]+544.1。
实施例17的制备
Figure A20058004805401041
实施例17
Figure A20058004805401042
化合物xii    (63％产率)    实施例17
实施例17用与制备实施例8的方法类似的方法制备，但在步骤2中用NaN3代替KCN(步骤2产率为63％)。电喷雾MS[M+1]+542.1。
实施例18的制备
Figure A20058004805401043
实施例18
Figure A20058004805401044
化合物xii    (50％)    实施例18
在0℃下向1，2，3-三唑的无水DMF溶液(2mL)内，加入NaH(10mg，60％矿物油分散液，0.25mmol，5当量)和CsF(47mg，0.25mmol，5当量)。在0℃下将所得混浊溶液搅拌1.5小时，然后加入化合物xii(30mg，0.05mmol，1当量)。在100℃下将反应混合物加热16小时，此时LCMS分析表明反应完成。蒸发DMF，使所得残留物溶于EtOAc中，分离有机层与水层。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)纯化，得到实施例18(14.2mg，50％产率)。电喷雾MS[M+1]+568.3。
实施例19的制备
Figure A20058004805401051
实施例19
实施例19用与制备实施例18的方法类似的方法制备，但用1，2，4-三唑代替1，2，3-三唑。电喷雾MS[M+1]+568.3。
实施例20的制备
Figure A20058004805401052
实施例20
实施例20用与制备实施例18的方法类似的方法制备，但用四唑代替1，2，3-三唑。电喷雾MS[M+1]+569.1。
实施例21的制备
Figure A20058004805401061
实施例21
Figure A20058004805401062
实施例17    实施例21
向实施例17的无水THF溶液(4mL)内，加入n-Bu3P(0.1mL，0.756mmol，2.25当量)和水(0.08mL)。在室温下将混合物搅拌整个周末，此时TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)显示在混合物中只有产物。然后真空蒸发溶剂，使所得残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，分离有机层与水层。用EtOAc再提取水层，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝10％)纯化，得到实施例21(142.9mg，81.5％产率)。电喷雾MS[M+1]+516.1。
实施例22的制备
实施例22
化合物xii    (83.5％产率)    实施例22
实施例22用与制备实施例18的方法类似的方法制备，但用乙内酰脲代替1，2，3-三唑(83.5％产率)。电喷雾MS[M+1]+599.1。
实施例23的制备
Figure A20058004805401071
实施例23
实施例21    (54.3％产率)    实施例23
向实施例21(17.2mg，0.033mmol，1当量)的无水ClCH2CH2Cl溶液(1mL)内，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(13.6μL，0.1mmol，3当量)。在室温下将溶液搅拌5小时。此时，TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)显示只有产物。然后将溶液用MeOH(1mL)处理，搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残留物用制备TLC(MeOH/CH2Cl2＝10％)纯化，得到实施例23(10mg，54.3％产率)。电喷雾MS[M+1]+559.1。
实施例24的制备
Figure A20058004805401073
实施例24
Figure A20058004805401074
实施例21    (33.2％)    实施例24
向实施例21(17.4mg，0.034mmol，1当量)的EtOH溶液(2mL)内，加入化合物xiii(即EtOC(H)C＝NNHCO2Me)(14.8mg，0.1mmol，3当量)。在60℃下将溶液加热渡过周末，此时LCMS分析显示原料(即实施例21)完全耗尽。然后将溶液用无水MeOH(5mL)稀释，用无水NaOMe(25mg，0.463mmol，13.6当量)处理，在88℃下加热过夜，浓缩至干燥。使所得残留物溶于EtOAc中，用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用制备TLC(MeOH/EtOAc＝10％)纯化，得到实施例24(6.6mg，33.2％产率)。电喷雾MS[M+1]+584.1。
实施例25的制备
实施例25
Figure A20058004805401082
实施例21    (70.5％)    实施例25
实施例25用与制备实施例23的方法类似的方法制备，但用化合物xiv代替三甲基甲硅烷基异氰酸酯(70.5％产率)。电喷雾MS[M+1]+654.2。
实施例26和27的制备
Figure A20058004805401091
实施例26     实施例27
Figure A20058004805401092
实施例3a     实施例26    实施例27
             (38.9％)    (14％)
实施例26和27用与制备实施例11和12的方法类似的方法制备，但用环丙基溴和四丁基碘化铵代替甲基碘。实施例26(38.9％产率)。电喷雾MS[M+1]+625.3。实施例27(14％产率)。电喷雾MS[M+1]+571.3。
实施例28和29的制备
实施例28    实施例29
Figure A20058004805401094
实施例21    实施例28    实施例29
在25mL圆底烧瓶内，使实施例21(0.035g，0.00007mol，1.0当量)吸收在3mL二氯乙烷中。加入苯甲醛(0.008mL，0.000075mol，1.1当量)，接着加入分子筛(0.04g)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(0.04g，0.00016mol，2.6当量)，将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用CELITE垫过滤，然后用EtOAc洗涤该垫。将有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物。用60/40的EtOAc/己烷进行制备TLC纯化，使两种化合物离析。第一种洗脱的化合物是二苄基化产物实施例28(0.007g)，第二种洗脱的产物是单苄基化产物实施例29(0.005g)。
实施例30的制备
实施例30
Figure A20058004805401102
实施例21    化合物xv    实施例30
步骤1：
在10mL圆底烧瓶内，使实施例21(0.085g，0.0016mol，1.0当量)吸收在1mL无水CH2Cl2中。然后用冰浴使反应混合物冷却至0℃。先后加入Et3N(0.035mL，0.0025mol，1.5当量)和氯戊酰氯(0.025mL，0.00019mol，1.2当量)。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌14小时。用TLC(60∶40的EtOAc/己烷)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物化合物xv(0.085g)。
步骤2：
在火焰干燥的15mL圆底烧瓶内，使化合物xv(0.085g，0.00013mol，1.0当量)吸收在无水THF中。向该溶液内，加入60％NaH(0.014g，0.0004mol，3.0当量)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物。用2％MeOH/EtOAc进行制备TLC纯化，得到实施例30(0.025g)。
实施例31的制备
Figure A20058004805401111
实施例31
Figure A20058004805401112
实施例21    化合物xvi    实施例31
步骤1：
在15mL圆底烧瓶内，使实施例21(0.085g，0.00016mol，1.0当量)吸收在3mL CH2Cl2中，用冰浴将反应混合物冷却至0℃。先后将Et3N(0.035mL，0.00025mol，1.5当量)和4-氯丁酰氯(0.023mL，0.00018mol，1.2当量)加入反应混合物内，然后使其缓慢温热至室温，搅拌14小时。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物化合物xvi(0.075g)。
步骤2：
在火焰干燥的15mL圆底烧瓶内，使化合物xvi(0.075g，0.00014mol，1.0当量)吸收在无水THF(1mL)中。向反应混合物内，加入60％NaH(0.014g，0.00027mol，3.0当量)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物。用2％MeOH/EtOAc进行制备TLC纯化，得到实施例31(0.025g)。
实施例32的制备
实施例32
Figure A20058004805401122
化合物xii    实施例32
在10 mL密封管内，使化合物xii(0.075g，0.000126mol，1.0当量)吸收在无水DMF中，先后加入环丙胺(0.026mL，0.00038mol，3.0当量)和CsCO3(0.123g，0.00038mol，3.0当量)。将反应混合物加热至50℃12小时。用TLC(100％EtOAc)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥得到粗产物。用5％MeOH/CH2Cl2进行制备TLC纯化，得到实施例32(0.029g)。
实施例33的制备
Figure A20058004805401131
实施例33
化合物xii    实施例33
向维持在0℃的火焰干燥的15mL圆底烧瓶内，先后加入无水DMF(1mL)、60％NaH(0.021g，0.00054mol，4.0当量)、CsF(0.082g，0.00054mol，4.0当量)和丙酮肟(0.02g，0.00027mol，2.0当量)。15分钟后，将反应混合物温热至室温，搅拌1.5小时。然后将化合物xii(0.08g，0.000134mol，1.0当量)加入反应混合物中，将反应混合物搅拌12小时。用TLC(10％MeOH/EtOAc)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥得到粗产物。用5％MeOH/CH2Cl2进行制备TLC纯化，得到实施例33(0.035g)。
实施例34的制备
Figure A20058004805401133
实施例34
Figure A20058004805401134
化合物xii    实施例34
在火焰干燥的15mL圆底烧瓶内，使化合物xii(0.185g、0.00031mol，1.0当量)吸收在无水DMF(2mL)中。向该混合物内，加入甲硫醇钠(0.048g，0.000685mol，2.7当量)，将反应混合物加热至50℃12小时。用BIOTAGE仪器(30/70的EtOAc/己烷-60/40的EtOAc/己烷)纯化，得到实施例34(0.135g，80％产率)。
实施例35的制备
Figure A20058004805401141
实施例35
Figure A20058004805401142
实施例34    实施例35
在火焰干燥的15mL圆底烧瓶内，使实施例34(0.077g，0.00014mol，1.0当量)吸收在THF/H2O(1∶1，各1mL)中。然后加入Oxone(0.104g，0.00018mol，1.2当量)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，用TLC(60/40的EtOAc/己烷)监测。反应完成后，浓缩反应混合物，将残留物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥得到粗产物。用5％MeOH/CH2Cl2进行制备TLC纯化，得到实施例35(0.030g)。
实施例36的制备
Figure A20058004805401151
实施例36
Figure A20058004805401152
实施例21    实施例36
在15mL圆底烧瓶内，使实施例21(0.185g，0.000366mol，1.0当量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴将反应混合物冷却至0℃。然后将Et3N(0.325mL，0.000726mol，2.0当量)和哌啶羰基氯(0.055mL，0.00044mol，1.2当量)先后加入反应混合物内，接着使其缓慢温热至室温，搅拌4小时。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷进行制备TLC纯化，得到实施例36(0.090g)。
实施例37的制备
实施例37
Figure A20058004805401154
实施例21    实施例37
在15mL圆底烧瓶内，使实施例20(0.06g、0.000116mol，1.0当量)吸收在1mL CH2Cl2中，然后用冰浴将反应混合物冷却至0℃。然后将Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0当量)和吗啉羰基氯(0.016mL，0.00014mol，1.2当量)先后加入反应混合物内，使其缓慢温热至室温，搅拌4小时。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷进行制备TLC纯化，得到实施例37(0.030g)。
实施例38的制备
实施例38
Figure A20058004805401162
实施例21    实施例38
在15mL圆底烧瓶内，使实施例20(0.06g，0.000116mol，1.0当量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴将反应混合物冷却至0℃。接着先后加入Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0当量)和甲磺酰氯(0.011mL，0.00014mol，1.2当量)，使反应混合物缓慢温热至室温，搅拌4小时。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷进行制备TLC纯化，得到实施例38(0.030g)。
实施例39的制备
Figure A20058004805401171
实施例39
Figure A20058004805401172
实施例21    实施例39
在15mL圆底烧瓶内，使实施例20(0.06g，0.000116mol，1.0当量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴将反应混合物冷却至0℃。接着将Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0当量)和皮考啉酰氯(0.025g，0.00014mol，1.2当量)先后加入反应混合物内，使其缓慢温热至室温，搅拌4小时。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS监测反应。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后将有机层经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷进行制备TLC纯化，得到实施例39(0.035g)。
实施例40的制备
Figure A20058004805401173
实施例40
实施例3a    实施例40
向5mL CH2Cl2中的实施例3a(200mg，0.39mmol)内加入Dess-Martin试剂(231mg，0.55mmol)，将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物用Et2O(20mL)稀释，用2mL饱和NaHCO3水溶液和2mL饱和Na2S2O3水溶液的混合物洗涤，将有机层干燥和浓缩。使一半所得混合物(98mg)溶于3mL THF中，冷却至0℃。在0℃下将该溶液用MeMgBr(3.0M Et2O溶液，0.2mL)处理，然后缓慢温热至23℃，搅拌2小时。然后将反应混合物用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc提取。将有机层干燥和浓缩得到粗产物，用硅胶层析(20-50％的EtOAc/己烷)使其纯化，得到实施例40。电喷雾MS[M+1]+531.1。
实施例41的制备
Figure A20058004805401181
实施例41
步骤1：
Figure A20058004805401182
化合物xvii    化合物xviii
在PARR振荡器中使氮气在化合物xvii(即公开的美国申请2003/158173 A1，序列号10/321,687的化合物24)(3.7g，4.88mmol)的40mL无水MeOH溶液内鼓泡15分钟。然后加入1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基(phospholano))苯(环辛二烯)合铑(I)三氟甲磺酸盐(140mg，0.20mmol)，在60psi使反应混合物氢化60小时。然后将反应混合物用Pd(OH)2/C(20％在碳上，730mg)处理，在40psi氢化16小时。将混合物用CELITE垫过滤，用10mL MeOH洗涤2次。然后将MeOH溶液在60℃下加热4小时，浓缩得到化合物xviii(2.1g，93％产率)。
步骤2：
Figure A20058004805401191
化合物xviii    化合物xix
将装有AlCl3(450mg，0.337mmol)的火焰干燥的烧瓶冷却至0℃，然后滴加LiAlH4溶液(1.0M Et2O溶液，9.77mL，9.77mmol)。在0℃下将混悬液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。通过导管加入化合物xviii(1.0g，2.17mmol)的无水THF溶液(30mL)。然后在-78℃下将溶液搅拌1小时，然后让其温热至23℃，再搅拌1小时。将反应混合物再冷却至0℃，然后滴加15mL酒石酸钠钾水溶液。在23℃下将溶液搅拌2小时，然后加入Boc酐(947mg，4.34mmol)，将反应物搅拌过夜。使有机层与水层分离，用20mL EtOAc提取水层3次。将合并的有机层干燥和浓缩，所得残留物进行硅胶层析(20％-60％的EtOAc/己烷)，得到化合物xix(914mg，77％产率)，电喷雾MS[M+1]+547.1。
步骤3：
化合物xix    化合物xx
向化合物xix(245mg，0.448mmol)的THF溶液(2mL)内，加入1mL水中的NaNO2(37mg，0.538mmol)，接着加入HOAc(39mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入NaNO2(14mg)和HOAc(15μL)，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入另一部分NaNO2(14mg)和HOAc(15μL)，将反应混合物再搅拌1小时。然后将反应混合物用Et2O稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥和浓缩。使所得残留物溶于冷却至0℃的THF(2mL)中，加入LAH溶液(1.0M Et2O溶液，0.92mL)，在23℃下将反应物搅拌4小时。将反应物用LAH溶液(1.0M Et2O溶液，0.92mL)再处理，在23℃下搅拌16小时。将反应物用20mL Et2O稀释，用酒石酸钠钾(饱和水溶液)猝灭，搅拌1小时。使有机层与水层分离，将有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(EtOAc/己烷＝2/1)纯化，得到化合物xx(180mg，71％产率)，电喷雾MS[M+1]+562.1。
步骤4：
Figure A20058004805401201
化合物xx    实施例41
向化合物xx(80mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)内，加入HCl/二烷溶液(4M，1mL)，在23℃下将所得混合物搅拌16小时。然后除去溶剂，使残留物溶于CH2Cl2(3mL)中。将溶液冷却至0℃，先后加入DIEA(78.4μL，0.45mmol)和三光气(11mg，0.036mmol)。搅拌5分钟后，让反应混合物温热至23℃，再搅拌2小时。除去溶剂，使残留物分配在EtOAc(10mL)与水(5mL)之间。然后将有机层干燥和浓缩。所得残留物用制备TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到实施例41(45mg，65％产率)，电喷雾MS[M+1]+488.3。
实施例42化合物的制备
Figure A20058004805401202
实施例42
步骤1：
Figure A20058004805401211
化合物iv-a    化合物xxi-a    化合物xxi-b
在100mL圆底烧瓶内，使化合物iv-a(1.0g，2.1mmol)吸收在40mL己烷中。先后加入湿碱性矾土(10重量％水)(10.0g，10重量当量)和丙烯酸乙酯(1.14mL，10.5mmol，5当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物过滤以除去矾土，用EtOAc(4×25mL)洗涤和浓缩。粗混合物用BIOTAGE仪器(5％EtOAc/己烷)纯化，得到0.535g(45％产率)化合物xxi-a(由化合物xxi-b分离)。
步骤2：
Figure A20058004805401212
化合物xxi-a    化合物xxii
在25mL圆底烧瓶内，使化合物xxi-a(0.2g，0.35mmol)溶于10mL乙酸中。然后加入1mL TFA，将反应混合物冷却至0℃。加入锌粉(0.227g，3.5mmol，10当量)，让反应物缓慢温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物用CELITE过滤，用CH2Cl2(25mL)稀释。将滤液浓缩，粗化合物xxii不需进一步纯化即可使用。
步骤3：
Figure A20058004805401213
化合物xxii    实施例42
在25mL圆底烧瓶内，使化合物xxii(0.095g，0.17mmol)溶于5mL CH3OH中。然后加入乙二醛(40％H2O溶液)(0.026mL，0.23mmol，1.3当量)，将反应物搅拌30分钟，然后加入NaBH3CN(0.021g，0.34mmol，2当量)，使反应混合物回流1小时。让反应物冷却至室温，用2mL MeOH稀释，然后加入K2CO3(0.117g，0.85mmol，5当量)。让反应混合物回流过夜。反应完成后，将混合物浓缩，用H2O稀释，用EtOAc(2×10mL)提取。将有机层经MgSO4干燥和浓缩，用制备TLC(4∶1 EtOAc∶己烷)纯化，得到0.021g实施例42。C27H29N2O2F6(M+H)的HRMS计算值527.2133，实测值527.2139。
实施例43的制备
实施例43
步骤1：
Figure A20058004805401222
化合物ix    化合物xxiii
在装备有氩气气囊的25mL圆底烧瓶内，将化合物ix(0.5g，0.86mmol)置于5mL Et2O中。用冰浴使溶液冷却至0℃。加入烯丙基溴化镁(0.95mL，0.95mmol，1.1当量，1M Et2O溶液)，在0℃下将反应物搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(2×10mL)提取。将有机层合并，经MgSO4干燥和浓缩，得到0.53g粗化合物xxiii。粗化合物xxiii不需再纯化即可用于下一步。
步骤2：
Figure A20058004805401231
化合物xxiii    化合物xxiv
在25mL圆底烧瓶内，使化合物xxiii(0.51g，0.82mmol)溶于5mLTHF中，用冰浴冷却至0℃。加入BH3·THF复合物(1.0M THF溶液，1.64mL，1.64mmol，2.0当量)，在0℃下将反应混合物搅拌3小时，此时先后快速引入2 N NaOH(1.23mL，2.46mmol，3当量)和H2O2(30重量％，0.29g，2.54mmol，3.1当量)。维持在0℃再搅拌1小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用EtOAc(2×5mL)提取，将合并的有机层经MgSO4干燥和浓缩。粗产物用BIOTAGE仪器(20％EtOAc/己烷-100％EtOAc)纯化，得到0.18g化合物xxiv。
步骤3：
Figure A20058004805401232
化合物xxiv    化合物xxv
在25mL圆底烧瓶内，使化合物xxiv(0.18g，0.28mmol)溶于5mLMeOH中。用氮气冲洗反应器，然后加入Pd(OH)2(0.016g，0.11mmol，40重量％)。在室温下用充满氢气的气囊使混合物氢化。反应40分钟后将反应混合物用CELITE过滤和浓缩，得到粗化合物xxv，它不需任何再纯化即可用于下一步。
步骤4：
Figure A20058004805401241
化合物xxv    化合物xxvi
在10mL圆底烧瓶内，使化合物xxv(0.07g，0.138mmol)溶于2mL CH2Cl2和1mL Et3N中。将溶液冷却至0℃，接着加入MsCl(0.012mL，0.152mmol，1.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，加入饱和NaHCO3水溶液使反应混合物猝灭，用CH2Cl2(10mL)提取。将有机层离析、经MgSO4干燥、浓缩、用制备TLC纯化，得到0.020g化合物xxvi。
步骤5：
Figure A20058004805401242
化合物xxvi    实施例43
在10mL圆底烧瓶内，使化合物xxvi吸收在2mL DCE中。然后加入TMS异氰酸酯(0.112mL，0.84mmol，20当量)，在80℃下使反应混合物回流过夜。加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭，用EtOAc(10mL)稀释，用EtOAc(2×5mL)提取。将有机层合并、经MgSO4干燥和浓缩。所得粗混合物用制备TLC纯化，得到0.007g实施例43。C26H29N2O3F6(M+H)的HRMS计算值531.2082，实测值531.2080。
实施例44化合物的制备
Figure A20058004805401251
实施例44
步骤1：
Figure A20058004805401252
化合物iv-a和iv-b混合物    化合物xxvii
向维持在室温的硝基哌啶化合物iv-a和iv-b(1.0g，2.1mmol)的甲醇溶液(50mL)内，先后加入丙烯醛(0.31mL，4.2mmol)和催化量碳酸钾。在室温下搅拌过夜后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，然后加入乙酸乙酯。使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层(2次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，得到黄色油状物。然后使黄色油状物溶于甲苯(50mL)中，加入催化量对甲苯磺酸。在80℃下将混合物加热过夜，然后冷却至室温。然后加入过量三乙胺，将反应混合物用硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱。真空除去滤液中的溶剂，所得残留物用层析(硅胶柱，己烷-乙酸乙酯，9∶1(v/v))纯化，得到烯胺化合物xxvii(540mg，50％产率)，为无色油状物。
步骤2：
Figure A20058004805401253
化合物xxvii    实施例44
用催化量Pd/C和催化量阮内镍在50psi使烯胺化合物xxvii(100mg，0.19mmol)的甲醇溶液(10mL)氢化过夜。然后用CELITE垫过滤除去催化剂。真空除去溶剂，得到二胺实施例44(92mg，100％产率)，为无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝487。
实施例45的制备
Figure A20058004805401261
实施例45
Figure A20058004805401262
实施例44    实施例45
将三氟二乙酰基苯胺加入二胺实施例44(92mg，0.19mmol)的乙醇溶液(5mL)内，使混合物回流加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，粗产物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到乙酸酯实施例45(80mg，80％产率)，为无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝529。
实施例46的制备
Figure A20058004805401263
实施例46
Figure A20058004805401264
实施例44    实施例46
将酯化合物xxviii(85mg，0.53mmol)加入二胺实施例46(92mg，0.19mmol)的乙醇溶液(5mL)内，使混合物回流加热过夜。加入甲醇钠(1mL，30％甲醇溶液)，使混合物再回流加热过夜。冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，加入乙酸乙酯。使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到三唑酮实施例46(68mg，65％产率)，为白色固体。电喷雾MS[M+1]+＝555。
实施例47的制备
Figure A20058004805401271
实施例47
实施例44    实施例47
将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.13mL，0.82mmol)加入二胺实施例44(40mg，0.082mmol)的二氯乙烷溶液(1mL)内，在80℃下将混合物加热过夜。冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，然后加入乙酸乙酯。使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到脲实施例47(37mg，85％产率)，为无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝530。
实施例48a和48b的制备
Figure A20058004805401273
实施例48a    实施例48b
步骤1：
化合物ix    化合物xxix
向用冷却浴冷却至-78℃的乙基乙烯醚(1.74mL，0.018mol)的THF溶液(50mL)内，加入叔丁基锂(4.6mL，0.0078mol)。然后撤走冷却浴，使反应混合物温度升至-10℃。然后在-10℃下搅拌反应混合物直至黄色消失。接着将反应混合物冷却至-78℃，加入酮化合物ix(1.5g，0.0026mol)的THF溶液(10mL)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，接着用饱和氯化铵水溶液猝灭。然后将乙酸乙酯加入反应混合物内，使有机层与水层分离。用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，得到黄色油状物。使黄色油状物溶于THF(20mL)中，加入盐酸(10mL，10％水溶液)。在室温下将混合物搅拌过夜，接着用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。然后加入乙酸乙酯，使有机层与水层分离。用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，二氯甲烷-甲醇，99∶1(v/v))纯化，得到醇化合物xxix(810mg，50％产率)，为黄色油状物。
步骤2：
Figure A20058004805401282
化合物xxix    化合物xxx
用充满氢气的气囊和催化量Pd/C使醇化合物xxix(751mg，1.2mmol)的乙醇溶液(10mL)氢化过夜。然后用CELITE垫过滤反应混合物除去催化剂。真空除去溶剂，得到哌啶化合物xxx(587mg，100％产率)，为黄色油状物。
步骤3：
Figure A20058004805401291
化合物xxx    化合物xxxi
在室温下向哌啶化合物xxx(410mg，0.84mmol)和乙醛酸乙酯(0.83mL，4.19mmol，40-50％甲苯溶液)的乙酸溶液(20mL)内，分几小部分加入氰基硼氢化钠(792mg，12.6mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到二醇化合物xxxi(363mg，75％产率)，为无色油状物。
步骤4：
Figure A20058004805401292
化合物xxxi    实施例48a和48b
在室温下向二醇化合物xxxi(363mg，0.63mmol)的THF溶液(5mL)内，加入氢氧化锂(76mg，3.15mmol)的水溶液(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，接着用柠檬酸(10％水溶液)猝灭。然后加入乙酸乙酯，使有机层与水层分离。用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，得到黄色油状物。使油状物溶于甲苯中，加入催化量对甲苯磺酸。将所得混合物回流加热过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物。然后使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v))纯化，得到极性较小的内酯，实施例48a(74mg，22％)，为无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝532。用相同溶剂体系继续洗脱得到极性更大的内酯，实施例48b(67mg，20％)，也是无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝532。
实施例49的制备
Figure A20058004805401301
实施例49
步骤1：
Figure A20058004805401302
化合物ix    化合物xxxii
在氮气气氛下，用冷却浴使甲基三苯基溴化(1.85g，5.18mmol)的甲苯溶液(10mL)维持在0℃，向其内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(10.4mL，5.18mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，加入酮化合物ix(1.0g，1.72mmol)的甲苯溶液(5mL)。撤走冷却浴，将反应混合物温热至室温，接着用饱和氯化铵水溶液猝灭。加入乙酸乙酯，使有机层与水层分离。用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，19∶1(v/v))纯化，得到烯化合物xxxii(1.0g，100％产率)，为无色油状物。
步骤2：
Figure A20058004805401303
化合物xxxii    化合物xxxiii
在室温下将烯化合物xxxii(1.0g，1.73mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(304mg，2.6mmol)及锇酸钾二水合物(96mg，0.26mmol)在丙酮(20mL)/水(10mL)混合物中的混合物搅拌过夜。然后加入饱和硫代亚硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v))纯化，得到二醇化合物xxxiii(782mg，74％产率)，为黄色油状物。
步骤3：
Figure A20058004805401311
化合物xxxiii    化合物xxxv
在催化量Pd(OH)2/C(62mg，0.12mmol)存在下使二醇化合物xxxiii(715mg，1.17mmol)的甲醇溶液(20mL)氢化(45psi氢)2小时。然后用CELITE垫过滤反应混合物除去催化剂。真空除去溶剂，得到为无色油状物的粗哌啶化合物xxxiv。在室温下向粗哌啶化合物xxxiv和乙醛酸乙酯(0.5mL，2.34mmol，40-50％甲苯溶液)的乙酸溶液(10mL)内，分几小部分加入氰基硼氢化钠(368mg，5.58mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。然后真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到酯化合物xxxv(428mg，65％产率)，为无色油状物。
步骤4：
Figure A20058004805401312
化合物xxxv    实施例49
在室温下向酯化合物xxxv(400mg，0.71mmol)在THF(10mL)/MeOH(10mL)中的溶液内，加入氢氧化锂(1.42mL，1.42mmol，1M水溶液)。在室温下将反应混合物搅拌4小时，接着用柠檬酸(10％水溶液)猝灭。然后加入乙酸乙酯，使有机层与水层分离。用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，得到黄色油状物。使该油状物溶于甲苯中，加入催化量对甲苯磺酸。使反应混合物回流加热过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。使有机层与水层分离，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂，所得残留物用柱层析(硅胶，己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v))纯化，得到内酯实施例49(152mg，41％产率)，为无色油状物。电喷雾MS[M+1]+＝518。
实施例50的制备
Figure A20058004805401321
实施例50
(外消旋混合物)
步骤1：
Figure A20058004805401322
化合物ix    化合物xxxvi
在室温下将KOtBu粉(0.93g，8.28mmol)在5分钟内分批加入化合物ix和TosMIC(0.88g，4.48mmol)在DME(12.0mL)和EtOH(0.33mL)中的溶液内。将所得反应混合物搅拌45分钟，接着在40℃下再加热45分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用烧结漏斗过滤。将残留物用乙醚(3×50mL)洗涤，将合并的醚相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用BIOTAGE仪器纯化，用己烷/EtOAc(v/v＝6/1)洗脱，得到化合物xxxvi(0.5g，24％产率)。
步骤2：
Figure A20058004805401331
在-78℃下将LiHMDS(1.38mL，1.38mmol)加入化合物xxxvi(0.65g，1.10mmol)在THF(7.5mL)中的搅拌溶液内。将反应混合物搅拌45分钟，然后在-78℃下滴加烯丙基溴(0.286mL，3.31mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后使其缓慢达到室温。加入NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应混合物，然后加入EtOAc(50mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用BIOTAGE仪器纯化，用己烷/EtOAc(v/v＝7/1)洗脱，得到化合物xxxvii(0.34g，49％产率，非对映体比率6/1)。
步骤3：
Figure A20058004805401332
化合物xxxvii    化合物xxxviii
在室温下将BH3·Me2S(37.8μL，0.369mmol)滴加入化合物xxxvii(0.155g，0.246mmol)的THF溶液(3.0mL)内。将所得混合物搅拌6小时，接着冷却至0℃，先后小心地加入NaOH(0.75mL，2.0M)和H2O2(0.75mL，30％)使其猝灭。然后在室温下将反应混合物搅拌过夜，用EtOAc(50mL)和水(15mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用BIOTAGE仪器纯化，用己烷/EtOAc(v/v＝1/1)洗脱，得到化合物xxxviii(0.052g，33％)。
步骤4：
在室温下将EtOH(2.0mL)中的化合物xxxviii(26.4mg，0.0407mmol)用Pd(OH)2/C(10.5mg，10重量％)处理，用氢气气囊氢化30分钟。将反应混合物用Celite短垫过滤，用EtOH(15mL)洗涤残留物。减压除去溶剂，得到粗产物，使其吸收在乙醚(1.0mL)和CH3CN(0.5mL)中。在0℃下将所得溶液顺序用PPh3(20.8mg，0.0792mmol)、咪唑(8.1mg，0.119mmol)和I2(20.1mg，0.0792mmol)处理。搅拌1小时后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后加入NaHCO3(10mL)和Na2S2O3溶液(5mL)。然后用EtOAc(3×5mL)提取水相。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，使粗中间体溶于丙酮(1.0mL)中，用K2CO3(5mg)处理。将反应混合物搅拌，在70℃下加热过夜。然后冷却至室温，用Celite短垫过滤。减压除去溶剂，以己烷/EtOAc(v/v＝4/1)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到纯异构体化合物50(8mg，40％产率)和另一种较少的异构体(2mg，10％)。电喷雾MS[M+1]+497.1。
实施例51的制备
实施例51
步骤1：
Figure A20058004805401351
在室温下将NaH(56.9mg，1.30mmol，55％在矿物油中)加入化合物xlv-a(按下文制备实施例53a和53b的方法中步骤2所述制备)(0.663g，1.09mmol)的THF溶液(5.0mL)内。将混合物搅拌30分钟，加入氯乙酸乙酯(0.128mL，1.2mmol)。加入NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应物，然后用EtOAc(75mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用BIOTAGE仪器纯化，用己烷/EtOAc(v/v＝1/4)洗脱，得到化合物xxxix(0.35g，49％产率)。
步骤2：
Figure A20058004805401352
化合物xxxix    化合物xl
在室温下将BH3·Me2S(0.151mL，1.48mmol)加入化合物xxxix(0.16g，0.246mmol)的THF溶液(2.0mL)内。然后将反应混合物回流加热过夜，冷却至室温。减压除去溶剂，使残留物吸收在MeOH(4.0mL)和HCl水溶液(8.0mL，2N)中。在90℃下将所得混合物加热1.5小时，然后冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，加入NaOH(10mL，2N)中和。用EtOAc(3×15mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用BIOTAGE仪器纯化，用EtOAc/MeOH(v/v＝10/1)洗脱，得到化合物xl(0.11g，70％)。
步骤3：
Figure A20058004805401361
在室温下将化合物xl(48.7mg，0.0766mmol)的EtOH溶液(3.0mL)用Pd(OH)2/C(24.3mg，10重量％)处理，用氢气气囊氢化30分钟。将反应混合物用CELITE短垫过滤，用EtOH(15mL)洗涤残留物。减压除去溶剂，得到粗产物，使其吸收在CH2Cl2(2.0mL)中，在室温下用氯乙酰氯(7.3μL，0.092mmol)和NEt3(25.6μL，0.184mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(30mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，使粗混合物溶于ClCH2CH2Cl(1.5mL)中，用NEt3(42.6μL，0.306mmol)处理。在50℃下将所得混合物加热过夜。然后将混合物冷却至室温，用CH2Cl2(30mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/2)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到纯异构体实施例51(17.5mg，42％产率)。电喷雾MS[M+1]+543.1。
实施例52a的制备
Figure A20058004805401362
实施例52a
步骤1：
Figure A20058004805401371
化合物xli    化合物xlii
在室温下将BH3·Me2S(0.321mL，3.34mmol)加入化合物xli(即公开的美国申请2003/158173 A1，序列号10/321,687中实施例72a和72b的混合物)(0.209g，0.417mmol)的THF溶液(3.0mL)内。然后使反应混合物回流加热过夜，接着冷却至室温。减压除去溶剂，使残留物吸收在MeOH(7.0mL)和HCl水溶液(14.0mL，2N)中。在90℃下将所得混合物加热1.5小时，然后冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释，用NaOH(20mL，2N)中和。用EtOAc(3×20mL)提取水相。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以定量产率得到粗化合物xlii，其不需再纯化即可使用。
步骤2：
Figure A20058004805401372
在室温下将化合物xlii(0.203g，0.417mmol)的CH2Cl2溶液(3.0mL)用氯乙酰氯(7.3μL，0.092mmol)和NEt3(25.6μL，0.184mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，用BIOTAGE仪器纯化粗产物，用己烷/EtOAc(v/v＝9/1-1/3梯度)洗脱，得到可分离的异构体化合物xliii-a(80mg，34％)和化合物xliii-b(45mg，19％)。
步骤3：
Figure A20058004805401381
在室温下将化合物xliii-a(10.9mg，0.019mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(2.9mg，0.019mmol)和i-Pr2NEt(5.1μL，0.0291mmol)处理。在85℃下将所得反应混合物加热过夜，然后冷却至室温。接着将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/6)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到实施例52a(7.5mg，73％)。电喷雾MS[M+1]+527.1。
实施例52b化合物的制备
Figure A20058004805401382
实施例52b
步骤1：
Figure A20058004805401383
化合物xliii-b    实施例52b
在室温下将化合物xli-b(24.2mg，0.043mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(6.4mg，0.043mmol)和i-Pr2NEt(11.3μL，0.0646mmol)处理。在85℃下将所得反应混合物加热过夜，接着冷却至室温。然后将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/6)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到实施例52b(11.0mg，49％产率)。电喷雾MS[M+1]+527.1。
实施例53a和53b的制备
Figure A20058004805401391
实施例53a    实施例53b
步骤1：
Figure A20058004805401392
在0℃下将TBAF(0.10当量，33,4μl，0.0334mmol，0.10M THF溶液)加入化合物iii(0.204g，0.334mmol)和多聚甲醛(86mg)在DMF中的混合物内。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟，使其达到室温。然后在室温下将混合物搅拌过夜。TLC分析混合物(己烷/EA＝5/1)显示不存在未反应的原料。然后用粗烧结漏斗使混合物通过CELITE短垫过滤。将残留物用乙醚洗涤，所得DMF/乙醚溶液再用乙醚稀释，用水洗涤(3×)除去DMF。用乙醚(2×)提取水层，将合并的有机层用水(1×)、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到的粗产物用BIOTAGE柱(低流量，CH2Cl2为洗脱剂)纯化，得到两种可分离的非对映体，比率为3/2的化合物xliv-a和xliv-b，其中化合物xliv-b异构体的TLC极性更大。产率：定量。
当以上步骤1在THF中进行时，化合物xliv-a/xliv-b的比率＝5/2。异构体可在步骤1或步骤X之后分离。反应可在10克规模下进行，无显著差异。
步骤2：
Figure A20058004805401401
化合物xliv-a    化合物xlv-a
边搅拌边在60℃下加热化合物xliv-a和xliv-b(7.54g，11.76mmol)和锌粉(10当量，7.68g，117.6mmol)在乙酸(120mL)中的混合物。2小时内反应完成。冷却后，用CELITE短垫过滤该体系，将残留物用乙醇洗涤。真空除去溶剂，使所得残留物吸收在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用NaOH(4M)洗涤，直至pH试纸显示水层为碱性。用乙酸乙酯(3×)提取水相。将合并的有机层用水(1×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，得到足够纯的游离氨基醇粗产物，它不需再纯化即可用于下一步。或者，可用快速Biotage柱(己烷/EA 9/1-1/1-1/5，然后用乙酸乙酯/CH3OH 4/1)纯化粗产物，得到纯产物，化合物xlv-a和xlv-b(6.4g，89％)。
步骤3：
Figure A20058004805401402
在室温下将以上制备的游离氨基醇产物，化合物xlv-a和xlv-b(0.472g，0.77mmol)的二烷溶液(3.0mL)用Boc2O(1.05当量，0.176g，0.808mmol)和NEt3(1.2当量，0.129mL，0.93mmol)处理。TLC分析(己烷/EA＝1/3)显示6小时内反应完成。将混合物用乙酸乙酯稀释，用HCl(1×，0.25N)、水(1×)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，得到的粗产物用快速硅胶柱(己烷/EA 9/1-5/1-1/1-1/2)纯化，得到纯产物，化合物xlvi-a和xlvi-b(0.465g，85％)。
步骤4：
在室温下将BnBr(0.23mL，1.92mmol)加入化合物xlvi-a和xlvi-b(0.91g，1.28mmol)、Bu4NHSO4(0.174g，0.512mmol)在THF(8.0mL)和NaOH水溶液(4.0mL，50重量％)中的剧烈搅拌的混合物内。在室温下将反应混合物搅拌12小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(30mL)洗涤。用EtOAc(3×20mL)提取水相。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，用BIOTAGE仪器纯化粗产物，用己烷/EtOAc(v/v＝10/1)洗脱，得到化合物xlvii-a和xlvii-b(0.81g，79％)。
步骤5：
Figure A20058004805401421
在室温下将化合物xlvii-a和xlvii-b(111mg，0.139mmol)的EtOH溶液(3.0mL)用Pd(OH)2/C(33mg，10重量％)处理，用氢气气囊氢化30分钟。用CELITE短垫过滤反应混合物，将残留物用EtOH(15mL)洗涤。减压除去溶剂，使得到的粗产物溶于TFA(2.0mL)中。然后在室温下将反应混合物搅拌20分钟，接着减压除去溶剂。使残留物吸收在EtOAc(50mL)中，用NaOH溶液(4.0N，15mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，在室温下使粗二胺溶于CH2Cl2(2.0mL)中，用氯乙酰氯(16.6μL，0.208mmol)和NEt3(58μL，0.416mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以定量产率得到粗化合物xlviii-a和xlviii-b。
步骤6：
Figure A20058004805401422
在室温下将化合物xlviii-a和xlviii-b(89mg，0.139mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(0.208g，1.39mmol)和i-Pr2NEt(72.8μL，0.417mmol)处理。在85℃下将所得反应混合物加热48小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到实施例53a(16mg，4步产率为19％)，电喷雾MS[M+1]+607.1，和实施例53b(12mg，4步产率为14％)，电喷雾MS[M+1]+607.1。
实施例54a和54b的制备
Figure A20058004805401431
实施例54a和54b
(异构体混合物)
步骤1：
将草酰氯(0.134ml，1.56mmol)加入DMSO(0.222mL，3.12mmol)的二氯甲烷溶液(4.0mL)内，用冷却浴冷却至-78℃，维持在氮气气氛下。在-78℃下将混合物搅拌15分钟，然后加入化合物xlvi-a和xlvi-b(即异构体混合物)(0.444g，0.625mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)。在-78℃下将混合物再搅拌1小时，然后加入三甲胺(0.76mL，5.47mmol)。撤走冷却浴，将混合物温热至室温，然后用HCl(15mL，0.5N)猝灭。然后用CH2Cl2(50mL)稀释混合物，用二氯甲烷(2×15mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)和过滤。减压除去溶剂，得到粗醛(0.44g，100％)，使其吸收在ClCH2CH2Cl(4.0mL)中，用4分子筛(100mg)和苄胺(0.196mL，1.86mmol)处理，接着加入NaBH(OAc)3(0.79g，3.73mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌12小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。用EtOAc(3×20mL)提取水相。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，用BIOTAGE仪器纯化粗产物，用己烷/EtOAc(v/v＝2/1)洗脱，得到化合物xlix(异构体混合物)(0.365g，2步产率为74％)。
步骤2：
Figure A20058004805401441
在室温下将化合物xlix(异构体混合物)(0.257g，0.322mmol)的TFA溶液(2.5mL)搅拌20分钟，然后减压除去溶剂。使所得残留物吸收在EtOAc(50mL)中，用NaOH水溶液(4.0N，15mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，在室温下使粗二胺溶于CH2Cl2(2.0mL)中，用溴乙酸乙酯(37.5μL，0.338mmol)和i-Pr2NEt(118μL，0.676mmol)处理。使反应混合物回流搅拌48小时，然后冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释。将有机相用NaHCO3(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，用BIOTAGE仪器纯化粗产物，用己烷/EtOAc(v/v＝1/1-0/100)洗脱，得到化合物l(异构体混合物)(58mg，2步产率24％)。
步骤3：
Figure A20058004805401451
在室温下将化合物l(异构体混合物)(55.7mg，0.075mmol)的EtOH溶液(2.5mL)用Pd(OH)2/C(33.3mg，10重量％)处理，用氢气气囊氢化30分钟。用CELITE短垫过滤反应混合物，将残留物用EtOH(15mL)洗涤。减压除去溶剂，得到粗产物，在室温下使其吸收在CH2Cl2(0.75mL)中，用氯乙酰氯(9.0μL，0.112mmol)和NEt3(31.4μL，0.225mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(30mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，使粗混合物溶于ClCH2CH2Cl(2.0mL)中，用i-Pr2NEt(52.4μL，0.30mmol)处理。在60℃下将所得混合物加热过夜。使混合物冷却至室温，用CH2Cl2(30mL)稀释，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/2)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到纯异构体实施例54a(13mg，27％产率)，电喷雾MS[M+1]+646.2和实施例54b(14mg，29％产率)。电喷雾MS[M+1]+646.2。
实施例55的制备
Figure A20058004805401452
实施例55
步骤1：
Figure A20058004805401461
在室温下将实施例53a(0.12g，0.198mmol)的搅拌溶液用Lawssance′s试剂(80.1mg，0.198mmol)处理。在80℃下将所得反应混合物加热1小时，然后冷却至室温。减压除去溶剂，用BIOTAGE仪器纯化粗产物，用己烷/EtOAc(v/v＝4/1)洗脱，得到化合物li(100mg，81％产率)。
步骤2：
Figure A20058004805401462
化合物li    实施例55
在室温下将Hg(OAc)2(76.8mg，0.24mmol)加入化合物li(0.10g，0.16mmol)和NH2NHCO2CH3(72.1mg，0.80mmol)在CH3CN(1.5mL)中的搅拌混合物内。将反应混合物搅拌2小时，然后用CELITE短垫过滤。将残留物用EtOAc(20mL)洗涤。减压除去溶剂，得到粗产物，使其吸收在MeOH(1.0mL)中，用NaOCH3(0.25mL，30％MeOH溶液)处理。在80℃下将所得反应混合物加热1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)提取水相。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤和浓缩后，以己烷/EtOAc (v/v＝1/4)为洗脱剂用制备TLC纯化粗产物，得到实施例55(24mg，23％)，电喷雾MS[M+1]+647.4。
实施例56的制备
Figure A20058004805401471
实施例56
Figure A20058004805401472
实施例49    实施例56
将质子海绵(26mg，0.12mmol，1.2当量)和四氟硼酸三甲基氧(15mg，0.1mmol，1当量)加入实施例49(50mg，0.1mmol，1当量)的无水CH2Cl2溶液(2mL)内。在氮气和室温下将反应混合物搅拌5小时后，用冰水(10mL)及饱和NH4Cl(10mL)猝灭反应物。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL×2)提取，使有机层与水层分离。将有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到黄色固体。通过使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)的制备TLC纯化该固体，得到实施例56(30mg，59％)。
实施例57的制备
Figure A20058004805401473
实施例57
Figure A20058004805401474
实施例3a    实施例57
将实施例3a(0.5g，0.97mmol，1当量)在无水THF(50mL)和BH3·Me2S(0.56mL，5.8mmol，6当量)中的混合物搅拌和加热至回流16小时。除去溶剂，将所得残留物与MeOH(8mL)和2M HCl(8mL)混合。将反应混合物加热至回流1.5小时。然后将反应混合物浓缩，与乙酸乙酯(100mL)及饱和NH4Cl(60mL)混合，用2N NaOH中和至pH10。用CH2Cl2(50mL×2)提取水层。将有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到白色固体。通过使用8％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的Biotage层析纯化该固体，得到实施例57(0.43g，88％)。
实施例58的制备
Figure A20058004805401481
向冷却至0℃的实施例57(100.5mg，0.2mmol，1当量)的无水CH2Cl2溶液(1mL)内，加入三乙胺(26mg，0.6mmol，3当量)和乙酸酐(51mg，2.5当量)。在氮气和0℃下搅拌1小时后，接着在室温下搅拌16小时，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤。将有机层离析，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到白色固体。通过使用40％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage层析纯化该固体，得到实施例58(100mg，83％)。
实施例59的制备
Figure A20058004805401482
在室温下将实施例58(60mg，0.102mmol，1当量)在THF/H2O(2∶1，2mL)和LiOH(14.5mg，0.205mmol，2当量)中的混合物搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL×2)洗涤。将有机层离析，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到固体。通过使用5％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制备TLC纯化该固体，得到实施例59(40mg，73％)。
实施例60的制备
Figure A20058004805401491
将TMSNCO(7mg，0.12mmol，2当量)加入冷却至0℃的实施例57(30mg，0.06mmol，1当量)的无水1，2-二氯乙烷溶液(2mL)内。在氮气和0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时，用MeOH(1mL)猝灭反应物。然后将反应混合物真空浓缩，得到灰白色固体。通过使用8％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制备TLC纯化该固体，得到实施例60(14mg，44％)。
实施例61a和61b的制备
Figure A20058004805401492
步骤1：
Figure A20058004805401501
在室温下，将化合物lii(即公开的美国申请2003/158173 A1，序列号10/321,687的化合物48)(1.3g，2mmol，1当量)在DMF(10mL)、对甲氧基苄基氯(PMB氯)(0.34g，2.2mmol，1.2当量)和K2CO3(1.1g，8mmol，4当量)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用饱和NH4Cl(100mL×2)洗涤。将有机层离析，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到固体。通过使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage层析纯化该固体，得到化合物liii(1.4g，93％)。
步骤2：
Figure A20058004805401502
将化合物liii(1.3g，1.69mmol，1当量)在无水DMF(15mL)、2-溴乙醇(0.42g，3.4mmol，2当量)、Cs2CO3(2.2g，6.8mmol，4当量)和NaI(0.4g)中的混合物搅拌和加热至100℃5天。然后将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和NH4Cl(100mL×2)洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到固体。通过使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage层析纯化该固体，得到化合物liv(0.85g，61％)。
步骤3：
用氢气气囊使化合物liv(2.85g，3.5mmol，1当量)在MeOH(30mL)和20％Pd(OH)2/C(0.57g，20％重量)中的混合物氢化5小时。滤除催化剂，真空浓缩所得滤液，得到化合物lv(2.23g，94％)。
步骤4：
Figure A20058004805401512
将硝酸铈铵(7.7g，13.1mmol，4当量)加入冷却至0℃的化合物lv(2.23g，3.28mmol，1当量)的CH3CN/H2O溶液(3∶1，40mL)内。在氮气和0℃下搅拌5小时后，接着在室温下搅拌16小时，使反应混合物吸收在H2O(200mL)/乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用饱和NaHCO3(200mL×2)和盐水(100ml)洗涤，离析，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到泡沫状固体。通过使用4.5％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的Biotage层析纯化该固体，得到化合物lvi(1.48g，82％)。
步骤5：
Figure A20058004805401513
向冷却至0℃的化合物lvi(55mg，0.098mmol，1当量)在无水CH2Cl2(1mL)和三乙胺(12mg，0.12mmol，1.2当量)中的溶液内，加入甲磺酰氯(14mg，0.12mmol，1.2当量)。在氮气和0℃下搅拌2小时后，接着在室温下搅拌16小时，真空浓缩反应混合物，得到泡沫状固体。通过使用4％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制备TLC纯化该固体，得到实施例61a(20mg，38％)和实施例61b(14mg，26％)。
虽然已结合上文列出的具体实施方案描述了本发明，但本领域普通技术人员将清楚其多种变更、修饰和改变。所有这样的变更、修饰和改变都落入本发明的精神和范围之内。

Claims (60)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2005800480540002C1
或其药学上可接盐、溶剂合物和/或酯，其中：
Ar1和Ar2各自独立选自被0-3个取代基R6取代的芳基和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
X1是-O-或-N(R7)-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是当X3是-C(R9)2-时，X2和X4中至少一个也是-C(R9)2-；
n1是整数0-4；
R1选自H、-OH、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、被0-3个取代基R6取代的杂芳基或芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3个取代基R13取代的杂环基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CH2N3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或
当X2是-N(R8)-时，R1和R8一起可形成基团X5，如式(IA)显示：
Figure A2005800480540003C1
其中X5选自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、-(CH2)n2-、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-、-(CH2)n2-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整数1-3；
前提是：
(a)当X5是-C(O)-时，n1是2或3；
(b)当X5是-(CH2)n2-O-时，n2是2或3；和
(c)当X5是-(CH2)n2-时，n1是2或3；
R2、R3、R4和R5各自独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、被0-3个取代基R13取代的杂环基和被0-3个取代基R6取代的芳基或杂芳基；
每个R6独立选自卤素、烷基、-O-烷基、卤代烷基、-O-卤代烷基、-CN、-OH、未被取代的杂芳基和被至少一个烷基或卤代烷基取代的杂芳基；
R7选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、被0-3个取代基R13取代的杂环基、被0-3个取代基R6取代的芳基、其中芳基部分被0-3个取代基R6取代的-烷基-芳基和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
R8选自H、烷基、-烷基-环烷基、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12和被0-3个取代基R6取代的芳基或杂芳基；
每个R9独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10是烷基或芳基；或
当X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-时，R8和R10一起可形成基团X6，如式(IB)显示：
Figure A2005800480540004C1
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
每个R11独立选自H和烷基；
R12选自H、烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被0-3个取代基R6取代；
每个R13独立选自H、烷基、芳基或-烷基-芳基；
每个R14独立选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述杂环基被0-3个取代基R13取代，其中每个所述芳基和杂芳基被0-3个取代基R6独立取代；
或者两个取代基R14与它们连接的氮原子一起形成被0-3个取代基R13取代的杂环基环；和
R15选自H、烷基和被0-3个取代基R6取代的芳基。
2.权利要求1的化合物，其中：
Ar1是芳基；
Ar2是被0-3个取代基R6取代的芳基；
X1是-O-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是当X3是-C(R9)2-时，X2和X4中至少一个也是-C(R9)2-；
n1是整数0-3；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、被一个或多个羟基取代的(C1-6)烷基、-O-烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、被0-3个取代基R6取代的杂芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3个取代基R13取代的杂环基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-OC(O)R12、-C(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CN3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或者
当X2是-N(R8)-时，R1和R8一起可形成基团X5，如式(IA)显示：
Figure A2005800480540005C1
其中X5选自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、共价键、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整数1-3；
前提是：
(a)当X5是-C(O)-时，n1是2；
(b)当X5是-(CH2)n2-O-时，n1是1且n2是2；
(c)当X5是-(CH2)n2-时，n1是2且n2是1；
(d)当X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-时，n1和n2者都是1；和
(e)当X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-时，n1是0；
R2和R3是H；
R4和R5各自独立是H或(C1-6)烷基；
每个R6独立是(C1-6)烷基或卤代(C1-6)烷基；
R7选自H、(C3-6)环烷基和-(C1-6)烷基-芳基，其中芳基部分被0-3个取代基R6取代；
R8选自H、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-C(O)N(R14)2和-C(O)R12；
R9是H；
R10是(C1-6)烷基或芳基；或者
当X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-时，R8和R10一起可形成基团X6，如式(IB)显示：
Figure A2005800480540006C1
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
R12选自(C1-6)烷基和被0-3个取代基R6取代的杂芳基；
每个R14独立是H或杂芳基；或者
两个R14与它们连接的氮原子一起形成被0-5个取代基R13取代的杂环基环；和
R15是H或(C1-6)烷基。
3.权利要求1的化合物，其中：X2是-N(R8)-，X3是-C(O)-，X4是-C(R9)2-。
4.权利要求1的化合物，其中：X2、X3和X4各自是-C(R9)2-。
5.权利要求1的化合物，其中：X2是-N(R8)-，X3和X4各自是-C(R9)2-。
6.权利要求1的化合物，其中：X2是-O-，X3是-C(O)-，X4是-C(R9)2-。
7.权利要求1的化合物，其中：X2是-N(R8)-，X3是-C(＝N-R10)-，X4是-C(R9)2-。
8.权利要求1的化合物，其中：X2和X4各自是-N(R8)-，X3是-C(O)-。
9.权利要求1的化合物，它具有式(IA)的结构：
Figure A2005800480540007C1
10.权利要求9的化合物，其中：X5是-C(O)-。
11.权利要求9的化合物，其中：X5是-(CH2)n2-O-。
12.权利要求9的化合物，其中：X5是-(CH2)n2-。
13.权利要求9的化合物，其中：X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-。
14.权利要求9的化合物，其中：X5是-(CH2)n2-N(R13)-。
15.权利要求9的化合物，其中：X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-。
16.权利要求1的化合物，它具有式(IB)的结构：
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有根据下式(II)的结构：
Figure A2005800480540007C3
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有根据下式(III)的结构：
Figure A2005800480540008C1
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有的结构选自：
Figure A2005800480540008C2
Figure A2005800480540010C1
20.权利要求19的化合物，它具有式(IV)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
Figure A2005800480540011C1
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
Figure A2005800480540011C2
或者
两个R14基团与它们连接的氮原子一起形成
Figure A2005800480540011C3
n是0或1。
21.权利要求19的化合物，它具有式(V)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
Figure A2005800480540012C1
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
Figure A2005800480540013C1
或者
两个R14基团与它们连接的氮原子一起形成
Figure A2005800480540013C2
n是0或1。
22.权利要求19的化合物，它具有式(VI)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
Figure A2005800480540013C3
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
23.权利要求19的化合物，它具有式(VII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
Figure A2005800480540014C1
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
24.权利要求19的化合物，它具有式(VIII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
25.权利要求19的化合物，它具有式(IX)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
26.权利要求19的化合物，它具有式(X)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H或(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
R8和R11是H或(C1-6)烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
27.权利要求19的化合物，它具有式(XI)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
28.权利要求19的化合物，它具有式(XII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1选自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
29.权利要求19的化合物，它具有式(XIII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
30.权利要求19的化合物，它具有式(XIV)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
31.权利要求19的化合物，它具有式(XV)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
32.权利要求19的化合物，它具有式(XVI)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
33.权利要求19的化合物，它具有式(XVII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
34.权利要求19的化合物，它具有式(XVIII)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H或(C1-6)烷基。
35.权利要求19的化合物，它具有式(XIX)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；和
每个R13独立是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基。
36.权利要求19的化合物，它具有式(XX)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R13独立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
37.权利要求19的化合物，它具有式(XXI)的结构，其中：
Ar1和Ar2都是被0-3个取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每个R6独立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
每个R9独立是H或(C1-6)烷基；
R13独立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
38.一种化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，选自：
Figure A2005800480540019C1
Figure A2005800480540020C1
Figure A2005800480540021C1
Figure A2005800480540022C1
Figure A2005800480540023C1
Figure A2005800480540024C1
Figure A2005800480540025C1
Figure A2005800480540026C1
Figure A2005800480540027C1
39.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540027C2
40.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540028C1
41.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540028C2
42.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540028C3
43.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540028C4
44.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，它具有以下结构：
Figure A2005800480540028C5
45.一种混合物，它包含两种或更多种权利要求36的化合物。
46.一种药用组合物，它包含：至少一种权利要求1的化合物；和至少一种药学上可接受的载体。
47.一种药用组合物，它包含：至少一种权利要求1的化合物；至少一种5-羟色胺重吸收抑制剂；和至少一种药学上可接受的载体。
48.一种治疗生理障碍、症状或疾病的方法，包括：
给予有需要的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，
其中生理障碍、症状或疾病选自呼吸系统疾病、炎性疾病、皮肤病、眼科疾病、中枢神经系统疾病、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、成瘾、酒精依赖、精神性药物滥用、癫痫、伤害性感受、精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、ADS相关性痴呆、Towne′s病、精神紧张相关性障碍、强迫症、进食障碍、食欲过盛、神经性厌食症、暴食、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道疾病、动脉粥样硬化、纤维化性疾病、肥胖症、II型糖尿病、疼痛相关性疾病、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、呕吐和恶心。
49.权利要求48的方法，其中生理障碍、症状或疾病是呕吐、抑郁、焦虑或咳嗽。
50.权利要求48的方法，其中生理障碍、症状或疾病是呕吐。
51.权利要求48的方法，其中生理障碍、症状或疾病是咳嗽。
52.根据权利要求48的方法，它还包括：
给予有效量的至少一种活性成分，所述活性成分选自其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2C受体激动剂、痛敏肽受体激动剂、糖皮质激素和多药耐药蛋白5抑制剂；和
其中生理障碍、症状或疾病选自呼吸系统疾病、抑郁症、焦虑症、恐怖症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神性药物滥用、伤害性感受、精神病、精神分裂症、精神紧张相关性障碍、强迫症、食欲过盛、神经性厌食症、暴食、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道疾病、肥胖症、头痛、神经性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、呕吐和恶心。
53.一种对需要治疗呕吐和/或恶心的患者进行该治疗的方法，包括：
给予患者有效量的至少一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物；和
给予有效量的至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂和/或至少一种糖皮质激素。
54.权利要求53的方法，其中5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂是昂丹司琼，糖皮质激素是地塞米松。
55.权利要求52的方法，其中生理障碍、症状或疾病是抑郁或焦虑。
56.权利要求52的方法，其中生理障碍、症状或疾病是呕吐。
57.权利要求55的方法，它还包括给予患者有效量的至少一种抗抑郁药和/或至少一种抗焦虑药。
58.权利要求55的方法，它还包括给予患者有效量的至少一种选择性5-羟色胺重吸收抑制剂，其中生理障碍、症状或疾病是抑郁。
59.一种方法，它用于对需要拮抗P物质在神经激肽-1受体位点的作用或阻断至少一种神经激肽-1受体的患者进行该治疗，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
60.一种根据权利要求1的纯化合物。
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