KR20040065289A - Ｎｋ1 길항제로서 피롤리딘 및 피페리딘 유도체 - Google Patents

Ｎｋ1 길항제로서 피롤리딘 및 피페리딘 유도체 Download PDF

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그레고리 에이. 라이차드
쳉 왕
동 치아오
혼-청 쑤이
넹-양 쉬이
주안 디. 아레돈도
미쉘 라씨 로블레스키
아난단 팔라니
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Abstract

본 발명은 구토, 우울증, 흥분 및 기침을 포함하는 다수의 장애 치료용의 화학식 I의 NK1길항제, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 치료 방법 및 다른 제제와의 배합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Ar1및 Ar2는 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고,
X1은 에테르, 티오 또는 이미노 결합이며,
R4및 R5는 둘다 H 또는 알킬이 아니고,
나머지 라디칼은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

ＮＫ1 길항제로서 피롤리딘 및 피페리딘 유도체{Pyrrolidine and piperidine derivates as NK1 antagonists}
타키키닌은 뉴로키닌 수용체에 대한 펩타이드 리간드이다. NK1, NK2및 NK3와 같은 뉴로키닌 수용체는 다양한 생물학적 과정에 관련되어 있다. 이들은 포유동물의 신경계 및 순환계에서 뿐만 아니라 말초 조직에서도 발견될 수 있다. 결과적으로, 이러한 유형의 수용체의 조절은 각종 포유동물 질환 상태를 효과적으로 치료하거나 예방하기 위해 연구되어 왔다. 예를 들어, NK1수용체는 미세혈관 누출 및 점액 분비에 관련된 것으로 보고되어 있다. 대표적인 유형의 뉴로키닌 수용체 길항제 및 이의 용도는 문헌[참조: 미국 특허 제5,760,018호(1998)(통증, 염증, 편두통 및 구토), 미국 특허 제5,620,989호(1997)(통증, 통각 및 염증), WO 제95/19344호(1995)(동일), WO 제94/13639호(1994)(동일) 및 WO제94/10165)(동일)]에서 발견할 수 있다. 추가 유형의 NK1수용체 길항제는 문헌[참조: Wu et al, Tetrahedron 56, 3043-3051(2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399(2001); and Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971-8981(2001)]에서 발견할 수 있다.
강력하고, 선택적이며 유익한 치료학적 및 약리학적 특성과 우수한 대사 안정성을 지닌 NK1길항를 제공하는 것이 유리할 것이다. 또한, 부작용이 최소이면서 각종의 생리학적 장애, 증상 및 질병을 치료하는데 효과적인 NK1길항제를 제공하는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 하기 기술로부터 명백해지는, 이러한 및 다른 잇점을 제공하고자 하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 화학식 I에서,
Ar1및 Ar2는 각각 R17-헤테로아릴 및로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
X1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-이며;
여기서, X1이 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-인 경우, R1및 R2는 각각 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학적으로 분해가능한 C3내지 C6알킬렌 환을 형성하거나;
X1이 -O-, -S- 또는 -NR34-인 경우, R1및 R2는 각각 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F-, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학적으로 분해가능한 C3내지 C6알킬렌 환을 형성하거나; R1및 R2가 서로 함께 및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고;
R3는 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
각각의 R6은 H, C1-C6알킬 및 -OH로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
n2는 1 내지 4이고;
R4및 R5는 각각 -(CR28R29)n1-G로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
여기서, n1은 0 내지 5이고;
G는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6알킬), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(C3-C8사이클로알킬), -O-(C1-C6)알킬(C3-C8사이클로알킬), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8사이클로알킬, (R19)r-아릴, (R19)r-헤테로아릴, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로사이클로알케닐,또는이거나;
R4및 R5는 함께 =O, =NOR12이거나,
R4및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 그룹을 함유하는 화학적으로 분해가능한 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며, 화학적으로 분해가능한 환은 R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되며;
단, R4및 R5는 둘다 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되지 않고;
추가로, R4및 R5중의 하나가 -OH인 경우, R4및 R5중의 다른 것은 알킬 또는 (R19)r-아릴이 아니고;
R8, R9및 R10은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -OR12, 할로겐, -CN,-NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-아릴 및 (R19)r-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R12는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
R13및 R14는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2CF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R13및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, -OR로 임의 치환되는 화학적으로 분해가능한 4원 내지 7원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하며, 여기서, 환내 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의 치환되고;
n6은 0, 1 또는 2이며;
R15는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -CF3또는 -CH2CF3이고;
R18은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬 또는 -P(O)(OH)2이며;
각각의 R19는 이들이 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 환 위의 치환체이고, H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C8사이클로알킬), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15및 -S(O)n6R15로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R21및 R22는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나;
R21및 R22는 이들이 둘다 결합된 질소 원자와 함께, 화학적으로 분해가능한 4원 내지 7원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의 치환되며;
R23및 R24는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나;
R23및 R24는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O 또는 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
R27은 H, -OH 또는 C1-C6알킬이고;
R28및 R29는 각각 H 및 C1-C2알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R30및 R31은 각각 H, -OH, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나,
R30및 R31은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =O, =S, 사이클로프로필 환 또는 =NR36을 형성하고;
R32및 R33은 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬이고;
R35는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -P(O)(OH)2, 알릴, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -SO2R15또는 -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15이며;
R36은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -NO2, -CN 또는 OR12이고;
R37은 H, C1-C6알킬, -OH, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
r은 1 내지 3이고;
X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
X3는 -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
n3은 1 내지 5이고;
n5는 1 내지 3이다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 특정한 및 모든 부분입체이성체, 거울상이성체, 입체이성체, 기하학적이성체, 로토머(rotomer), 호변이성체, 및 화학식 I의 화합물의 전구약물 및 이들의 상응하는 염, 용매화물(예: 수화물), 에스테르 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 각종 질병, 질환, 및 구토, 우울증, 흥분 및 기침과 같은 생리학적 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 활성제와 함께, 및 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 다른 활성제와 함께 사용될 수 있고/있거나 본원에 기술된 바와 같은 각종 질병, 증상 및 생리학적 장애를 치료하기 위한 치료 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1(NK1또는 NK-1) 수용체 길항제에 관한 것이다.
하기 정의 및 용어들은 본원에 기술되어 있거나 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 달리 제시하지 않는 한, 하기 정의들은 명세서 및 특허청구의 범위 전체에 적용된다. 이들 정의는, 용어들이 달리 나타내지 않는 한, 자체로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬'의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "치환된"은 제공된 구조내에서 하나 이상의 원자의, 일반적으로 수소 원자의 정의된 그룹으로부터 선택된 하나의 원자 또는 라디칼로의 치환을 의미한다. 하나 이상의 원자가 정의된 동일한 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 위치에서, 치환체는 달리 제시하지 않는 한, 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 의미한다. 동일한 그룹내의 다중 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "알킬"은 정의된 수의 탄소 원자를 지닌 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소 원자의 수가 정의되지 않은 경우, 탄소 쇄는 탄소 원자가 1 내지 24개, 더욱 바람직하게는 1 내지 12개, 및 가장 바람직하게는 1 내지 6개이다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 8인 포화되고, 안정한, 비방향족 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬은 안정한 구조를 생성하는 어떠한 환내 탄소 원자에 결합될 수 있다. 바람직한 카보사이클릭 환은 탄소수가 3 내지 6이다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "아릴"은 1 또는 2개의 방향족 환을 갖는 방향족의 모노- 또는 비사이클릭, 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 잔기는 일반적으로 탄소수가 6 내지 14이며 아릴 잔기의 유용하게 치환가능한 탄소 원자 모두는 가능한 부착점을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 쿠메닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "헤테로아릴"은 1개 또는 2개의 방향족 환 및방향족 환내에 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 모노- 또는 비사이클릭의, 화학적으로 분해가능한 환 시스템을 의미한다. 통상적으로, 헤테로아릴 그룹은 5 또는 6개 원자의 사이클릭 그룹, 또는 9 또는 10개 원자의 비사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서, 원자들 중 하나는 탄소이고, 이들 그룹은 방향족 특성을 제공하기 위한 충분한 수의 파이(π)전자를 갖는 카보사이클릭 환을 차단하는 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는다. 대표적인 헤테로아릴(헤테로방향족) 그룹은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 1,3,5-트리아지닐 및 인돌릴 그룹이다. 헤테로아릴 그룹은 어떠한 치환가능한 탄소 또는 질소에서 결합을 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원이고, 2 내지 7개의 탄소원자와 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- 및 - NR35-로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화된 사이클릭 환을 의미한다. 통상적인 헤테로사이클로알킬 환은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이다. 헤테로사이클로알킬 환은 치환가능한 환 탄소 또는 치환가능한 환 질소를 통해 구조의 나머지에 결합될 수 있다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 3 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원이고 2 내지 7개의 탄소 원자 및 -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- 및 -NR35-로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 환내에 하나 이상의 이중 결합을 지니지만 방향족 특성은 지니지 않는 사이클릭 환을 의미한다. 이러한 환의 예는이며, 여기서, 당해 환은 치환가능한 환 탄소 또는 치환가능한 환 질소를 통해 구조내 나머지에 결합될 수 있다(예를 들면, R4에서, G가 헤테로사이클로알케닐인 경우, 이는 치환가능한 환 탄소 또는 치환가능한 환 질소를 통해 (CR28R29)n1그룹에 결합될 수 있다).
R4및 R5가 X2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹을 지닌 환을 형성하고 X2중 1개 또는 2개가 탄소인 경우, 환의 변화가능한 크기는 n4및 n7에 의해 정의될 수 있으며, 여기서, n4및 n7은 0 내지 5로부터 독립적으로 선택되고, 단, n4및 n7의 합은 1 내지 5이다. 헤테로원자가 -NR35-이고, X2가 -CH2-이며, R30및 R31이 함께 카보닐 그룹을 형성하는 통상의 구조는 화학식로 나타낸다.
R4및 R5가 이들이 결합된 탄소와 함께 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하는 경우, 이러한 환의 예는이다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "알콕시"는 알킬 또는 알케닐 그룹과 같은 탄화수소 쇄에 결합된 산소 원자(예: -O-알킬 또는 -O-알케닐)을 의미한다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "하이드록시알킬"은 치환된 탄화수소 쇄, 바람직하게는 하나 이상의 하이드록시 치환체(즉, -OH)를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시알킬 그룹은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼을 의미한다.
달리 공지되거나, 기술되거나, 반대되는 의미로 나타내지 않는 한, 주 구조에 대한 다중 용어 치환체(단일 잔기를 정의하기 위해 결합된 다중 용어)를 위한 부착 점은 다중 용어의 마지막 명명된 용어를 통한다. 예를 들어, "아릴알킬" 치환체는 치환체의 "알킬" 부위를 통해 표적 구조에 결합된다. 반대로, 치환체가 "알킬아릴"인 경우, 이는 치환체의 "아릴" 부위를 통해 표적 구조에 결합된다. 유사하게, 사이클로알킬알킬 치환체는 치환체의 최종 "알킬" 부위를 통해 표적 구조에 결합된다(즉, 구조-알킬-사이클로알킬).
가변성이 화학식 구조내에 1회 이상 존재하는 경우, 예를 들어, R8의 경우, 각각의 경우의 이의 정의는 모든 다른 경우의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "전구약물"은 환자에게 투여한 후, 생체내에서 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다(예를 들면, 생리학적 pH 상태이거나 효소 작용을 통한 전구약물은 목적한 약물 형으로 전환된다). 전구약물의 기술은 이들 각각의 전문이 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series(1987), and in Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에서 제공된다.
본원에 사용된 것으로써, 용어 "조성물"은 규정량의 특정 성분을 포함하는 제품 및 규정의 특정 성분을 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 모든 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
작업 실시예에서 나타내거나 달리 제시하는 경우이외에, 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 모든 수는 모든 예에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 참조할때,
화학식 I
Ar1및 Ar2가 각각 바람직하게는(여기서, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같다)인 화합물이 바람직하다. Ar2의 경우, R10이 H이고, R8및 R9가 -CF3, -CHF2, -CH2F, 할로겐, C1-C6알킬, -OCF3및 -OR12로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고; Ar1경우, R9및 R10이 H, -OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물이 더욱 바람직하다. 가변성 n2는 바람직하게는 1 또는 2이다.
X1은 바람직하게는 -O- 또는 -NR34-이다. 더욱 바람직하게는, X1은 -O-이다.
R1및 R2는 바람직하게는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1및 R2는 각각 H 및 CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
R3는 바람직하게는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 R3는 H이다.
각각의 R6은 바람직하게는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는, 각각의 R6는 H이다.
각각의 R7은 바람직하게는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 각각의 R7은 H이다.
더욱 바람직한 것은 화학식 II의 화합물이다.
상기 화학식 II에서,
X1은 -O- 또는 -NR34-이고; R8및 R9는 -CF3, -CHF2, -CH2F, 할로겐, C1-C6알킬, -OCF3및 -OR12로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고; R9및 R10은 H, -OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며; n2는 1 또는 2이다.
화학식 I 및 화학식 II의 바람직한 화합물은 R4및 R5중 하나가 H이고 다른것이 -C(R28R29)n1-G(여기서, n1은 0, 1 또는 2이다)인 화합물이다. R4및 R5중의 하나가 H이고 다른 것이 -NR13R14, -NR12C(O)R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, NR12C(O)OR13, -C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -NR12SO2R13, -SO2NR13R14, R19-헤테로아릴,
로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물이 바람직하다. 더욱 더 바람직한 것은 R12및 R27이 H 및 C1-C6알킬, 특히 H 및 -CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 더욱 특히, R12및 R27이 둘다 H이며; n3이 2 또는 3이고; n5가 1 또는 2인 화합물이다.
다른 양태에서, 바람직한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 R4가 -NR13R14, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C3-C8)사이클로알킬, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -NR12SO2R13, -SO2NR13R14, R19-헤테로아릴,또는이고, 여기서, X2가 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR35-이며; R5가 -C(O)OR13또는 -C(O)NR13R14인 화합물이다. R12가 H, C1-C6알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고; R27이 H이며; n3이 2 또는 3이고; n5가 1 또는 2인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 여전히 다른 바람직한 양태는 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹을 함유하는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고, 당해 환은 R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환된 화합물이다. 4원 내지 8원 환이로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R35이 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; n5가 1, 2 또는 3이며; X2가 -NR35-, -CH2-, -O- 또는 -S-이며; R30이 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고; R31이 H, -OH 또는 C1-C6알킬인 화합물이 더욱 바람직하다. 화학식
로 이루어진 그룹중에서 선택된 4원 내지 8원 환이 특히 바람직하다. 당해 환들은 R30및 R31에 의해 임의 치환된다.
R4및 R5가 환을 형성하는 바람직한 화합물의 다른 그룹은 당해 환이
로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기서, R30이 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고; R31이 H, -OH 또는 C1-C6알킬이며; 각각의 R35가 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; n4및 n7이 독립적으로 0 내지 5이며, 단, n4및 n7의 합이 1 내지 5인 화합물이다. 화학식
로 이루어진 그룹중에서 선택된 4원 내지 8원 환이 특히 바람직하다. 당해 환은 R30및 R31에 의해 임의 치환된다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, R4및 R5중 하나 이상이 Ar1치환체에 대해 시스 배향인 것이 바람직하다.
R15는 바람직하게는 C1-C6알킬 또는 -CF3이다. 더욱 바람직하게는, R15는 C1-C6알킬이다.
R18은 바람직하게는 H 또는 -C1-C6알킬이다. 더욱 바람직하게는, R18은 H 또는 CH3이다. 더욱 더 바람직하게는, R18은 H이다.
각각의 R19는 이들이 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 환상의 치환체이며, 바람직하게는 H, C1-C6알킬, -CF3, -CHF3, -CH2F, -OCF3, -OCHF2및 -OCH2F로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R19는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
바람직하게는, r은 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, r은 1이다.
R21및 R22는 각각 바람직하게는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, R21및 R22는 각각 그룹 H 및 CH3중에서 독립적으로 선택된다.
R23및 R24는 각각 바람직하게는 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R23및 R24는 함께 =O이다. 더욱 바람직하게는, R23및 R24는 각각 그룹 H 및 -CH3중에서 독립적으로 선택된다.
R28및 R29는 바람직하게는 H 및 -CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
R30및 R31은 바람직하게는, H 및 C1-C2알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R30및 R31은 함께 =O이다. 더욱 바람직하게는, R30및 R31은 각각 H 및 -CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
R32및 R33은 바람직하게는, H 및 -CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는 R32및 R33은 각각 H이다.
R36은 바람직하게는 H 또는 C1-C6알킬이다. 더욱 바람직하게는 R36은 H 또는 -CH3이다.
R37바람직하게는 H, -CH3및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 3, 9, 12a, 13, 14, 15, 20, 23, 29, 36, 40, 43b, 44b, 45, 50, 53, 56b, 57, 60a, 61, 62, 63, 72a, 73b, 74a, 75b, 76a, 82a, 82b, 90, 96, 105, 106b, 109, 110a, 111a, 112 및 113에서 하기 나타낸 화합물이다. 실시예 12a, 43b, 72a, 73b, 109, 110a 및 111a의 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 NK1수용체 및 NK1수용체 부위에서 내인성 효능제인 물질 P의 효과의 효과적인 길항제일 수 있으므로, 당해 수용체의 활성에 의해 유발되거나 악화된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 시험관내및 생체내 NK1, NK2및 NK3활성은 NK1효능제 물질 P의 활성을 억제하는 이들의 능력을 시험하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 각종 공정으로 측정할 수 있다. 뉴로키닌 효능제 활성의 억제율은 최대 특이적 결합율("MSB") 및 100%간의 차이이다. MSB율은 다음 수학식 1로 정의되며, 여기서, "dpm"은 "분당 분해"를 나타낸다:
결합을 50% 억제하는 화합물의 농도를 사용함으로써 창-프루소프 방정식(Chang-Prusoff equation)을 사용하여 억제 상수("Ki")를 측정한다.
생체내 활성은 본원에 이의 전문이 참조로 도입된 문헌[참조: Science, 281, 1640-1695(1998)]에 기술된 바와 같이, 저빌(gerbil)에서 효능제 유도된 발 타진(foot tapping)의 억제로 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 다양한 정도로 NK1길항제 활성을 억제할 수 있음은 인지될 것이다. 예를 들어, 특정의 화합물은 다른 것보다도 보다 더 강력한 NK1길항제 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 NK1값(nM)에 의해 측정한 것으로써 NK1수용체에 대한 강력한 친화도를 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 활성(효능)은 이들의 K1값을 측정함으로서 결정한다. NK1값이 작을수록, NK1수용체를 길항하는 화합물은 더욱 활성이다. 본 발명의 화합물은 광범위한 활성을 나타낸다. 화학식 I의 화합물에대한 NK1평균 Ki 값은 일반적으로 0.01 내지 약 1000nM, 바람직하게는 약 0.01nM 내지 약 500nM의 범위이며, 약 0.01nM 내지 약 100nM의 값이 더욱 바람직하다. 평균 Ki 값이 NK1수용체에 대해 0.01nM 내지 약 10nM인 화합물이 더욱 바람직하다. NK1평균 Ki 값이 0.01nM 내지 약 3nM인 화합물이 가장 바람직하다. 위에 나타낸 바람직한 화합물은 다음 Ki 값을 갖는다: 실시예 43b: 0.77nM; 실시예 72a: 0.66nM; 실시예 73b: 0.2nM; 실시예 109: 0.1nM; 실시예 110a: 0.41nM 및 실시예 111a: 0.38nM.
본 발명의 화합물은 또한 (i) NK2및/또는 (ii) NK3수용체를 길항하는 것과 반대되는 것으로써 NK1수용체를 길항하는데 있어 고도로 선택적이다. 화합물의 선택율은 NK2수용체의 Ki에 대한 NK1수용체의 Ki 및/또는 독립적으로, NK3수용체의 Ki에 대한 NK1수용체의 Ki의 경우 약 100배 더 크므로, 본원에 정의된 화합물은 각각 NK2및/또는 NK3수용체에 대비되는 것으로써, NK1수용체의 선택적인 길항체로서 정의된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 입체이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 레지오스테레오머, 호변이성체 및 회전상 이성체를 포함하는 모든 이성체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구체로부터 기원하는 전구약물, 염, 용매화물, 에스테르 등도 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미체 혼합물을 포함하는혼합물로서 d- 및 l-이성체를 포함한다. 이성체는 임의로 순수하거나 임의로 풍부한 출발물질을 반응시키거나 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리함에 의한 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 일부 화합물, 특히 이성체가 다른 이성체보다 더욱 큰 약리학적 활성을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 I의 화합물은 많은 용도를 지닌다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 사람과 같은 포유동물에서 뉴로키닌 수용체, 특히 NK1수용체의 길항제로서 유용할 수 있다. 자체로써, 이들은 하나 이상의 각종의 포유동물(사람 및 동물) 질병 상태(생리학적 장애, 증상 및 질병), 예를 들면, 호흡기 질병(예: 만성 폐 질병, 기관지염, 폐염, 천식, 알레르기, 기침 및 기관지연축), 염증 질환(예: 관절염 및 건선), 피부 장애(예: 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염), 안구 장애(예: 망막염, 고안압증 및 백내장), 우울증(예: 신경성 우울증), 흥분(예: 일반적인 흥분, 사회적 흥분 및 공황성 흥분 장애), 공포증(예: 사회적 공포증) 및 양극 장애와 같은 중추신경계 상태, 탐닉(예: 알콜 의존성 및 정신작용성 물질 남용), 간질, 통각, 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, AIDS 관련 치매, 타운즈병(Towne's disease), 스트레스 관련 장애(예: 외상후 스트레스 장애), 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 섭식 장애(예: 탐닉, 신경성 식용부진 및 폭식), 중독증, 월경전 증후군, 위장 장애(예: 자극성 장 증후군, 크론병, 결장염 및 구토), 동맥경화증, 섬유화 장애(예: 폐 섬유증), 비만, II형 당뇨병, 통증 관련 장애(예: 편두통과 같은두통, 신경병성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 증후군), 방광 및 비뇨생식기 장애(예: 사이질 방광염 및 요 실금증) 및 오심을 치료 및 예방하는데 유용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 모세혈관 누출 및 점액 분비와 관련된 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 결론적으로, 본 발명의 화합물은 천식, 구토, 오심, 우울증, 흥분, 기침 및 통증 관련 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면에서는 유효량의 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 질환의 치료가 요구되는 포유동물에서 뉴로키닌-1 수용체 부위에서의 물질 P의 효과를 길항하거나 하나 이상의 뉴로키닌-1 수용체를 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는 유효량의 하나 이상의 본 발명의 NK1수용체 길항제를 유효량의 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI)와 합하여 우울증 또는 흥분을 치료할 수 있다. SSRI는 신경학적으로 관련된 세포토닌의 전시냅스적 재축적의 억제를 통해 세로토닌의 시냅스적 유용성을 변경시킨다. 이의 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제6,162,805호는 NK1수용체 길항제 및 SSRI의 배합 치료요법을 사용하여 비만을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나의 약제학적 조성물속에 SSRI와 함께 배합되거나 SSRI와 동시에, 함께 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 화학 물질이 신경학적으로 관련된 세포토닌의 전시냅스적 재축적의 억제를 통해 세포토닌의 시냅스적 유용성을 변경시키는 것으로 알려져 있다. 대표적인 SSRI는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르탈린 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 화합물도 세로토닌 재흡수를 선택적으로 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 용이하게 평가할 수 있다. 즉, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 NK1수용체 길항제 및 하나 이상의 SSRI를 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 나타낸 것과 같은 하나 이상의 SSRI와 배합된 하나 이상의 화학식 I의 NK1수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 위에서 정의한 포유 동물 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 NK1수용체 길항제를 구토를 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 구토를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학치료제의 투여후 24시간 내지 수일간 경험하는 것과 같은 지연된 구토를 치료하는데 특히 유용하다[참조: Gonzales et al, Oncology special Edition. Vol. 5(2002), P. 53-58]. 하나 이상의 NK1수용체 길항제와 세로토닌 5-HT3수용체 길항제인, 코르티코스테로이드 또는 치환된 벤즈아민과 같은 하나 이상의 다른 항구토제의 배합물을 다른 형태의 구토, 예를 들면, 화학치료요법, 방사선, 감정 및 알콜(예: 에탄올)에 의해 유도된 급성 구토 및 수술후 오심 및 구토를 치료하는데 사용할 수 있다. 세로토닌 5-HT3수용체 길항제의 예는 팔론세트론, 돌라세트론, 온단세트론 및 그라니세트론 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다. 적합한 코르티코스테로이드의 예는 덱사메타손이다. 치환된 벤즈아미드의 예는 메토클로프라미드이다.
구토 치료용의 바람직한 배합물은 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 5-HT3수용체 길항제; 화학식 I의 화합물 및 코르티코스테로이드; 화학식 I의 화합물 및 치환된 벤즈아미드; 화학식 I의 화합물, 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 및 코르티코스테로이드; 및 화학식 I의 화합물, 치환된 벤즈아미드 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
본 발명의 NK1수용체 길항제를 SSRI와 배합하는 경우, 치료를 필요로하는 환자에게 투여하기 위한 세로토닌 5-HT3수용체 길항제, 코르티코스테로이드 또는 치환된 벤즈아미드, 2개 이상의 활성 성분을 동시에, 함께(비교적 단 시간내에 하나 복용후 다른 하나 복용) 또는 연속적으로(일정 시간에 걸쳐서 우선 하나 복용후 다른 하나 복용) 투여할 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와 배합하여 사용할 수 있다. 위에서 기술한 NK1수용체 길항제/SSRI 또는 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 배합 치료요법외에, 화학식 I의 화합물은 다른 유형의 NK1수용체 길항제인 프로스타노이드, H1수용체 길항제, α-아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 엔도텔린 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제, ETA길항제, 레닌 억제제, 세로토닌 5-HT2c수용체 효능제, 노시셉틴 수용체 효능제, rho 키나제 억제제, 칼륨 채널 조절제 및/또는 다중약물 내성 단백질 5의 억제제와 같은 다른 활성 제제와 배합될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 배합 치료요법을 위한 바람직한 치료제는 프로스타글란딘 E1과 같은 프로스타노이드; 펜톨아민 메실레이트와 같은 α-아드레날린성 효능제; 아포모르핀과 같은 도파민성 수용체 효능제; 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄과 같은 안지오텐신 II 길항제; 및 보센탄 및 ABT-627과 같은 ETA길항제이다. 다른 제제의 용량 범위는 문헌으로부터 결정될 수 있다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 샤쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 사쉐제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20thEdition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로써 비경구 주사용의물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 감미제의 첨가 및 경구 액제, 현탁제 및 유제용 유탁제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스, 즉, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 배합될 수 있다.
사용직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시키도록 의도된 고체형 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 본 목적용으로 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패치속에 포함시킬 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 활성 성분의 적절한 양, 즉, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합하게 크기가 조절된 단위 투여량으로 아분된다.
단위 투여량 제제에서 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01mg 내지 약 4,000mg, 바람직하게는 약 0.02mg 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.03 mg 내지 약 500mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.04mg 내지 약 250mg으로 변하거나조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태를 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 일일 용량은 분리될 수 있고 경우에 따라 하루동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료되는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 통상적으로 추천되는 일일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분리된 투여량으로 약 0.02mg/일 내지 약 2000mg/일의 범위일 수 있다.
제제의 단위 투여량내 SSRI 또는 세로토닌 5-HT3수용체 길항제(5-HT3)와 배합된 NK1수용체 길항제의 양은 SSRI 또는 5-HT3약 10 내지 약 100mg과 배합된 NK1수용체 길항제 약 10 내지 약 300mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 제제의 단위 투여량내 SSRI 또는 5-HT3와 배합된 NK1수용체 길항제의 추가의 양은 SSRI 또는 5-HT3약 10 내지 약 100mg과 배합된 NK1수용체 길항제 약 50 내지 약 300mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 제제의 단위 투여량내 SSRI 또는 5-HT3와 배합된 NK1수용체 길항제의 추가의 양은 특적 적용에 따라 SSRI 또는 5-HT3약 20 내지 약 50mg과 배합된 NK1수용체 길항제 약 50mg 내지 약 300mg으로 변화시키거나 조절할수 있다. 코르티코스테로이드 및 치환된 벤즈아민에 대한 용량 수준은 문헌으로부터 결정될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물 및 기타 제제의 개별 용량은 환자의 편의를 위해 키트로서 단독 패키지로 제공될 수 있다. 이것은 개별 성분이 상이한 용량 형(예: 정제 및 캅셀제) 또는 상이한 용량 스케쥴로 투여되어야 하는 경우 특히 유리하다.
환자의 상태가 개선되면, 경우에 따라, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 연속적으로 투여 용량 또는 횟수, 또는 이들 둘다는 증상의 함수로써 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 증상이 목적한 수준으로 완화되는 경우, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 어떠한 재발시 장기간 기준으로 간헐적인 치료를 요구할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적용의 비용매화된 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물은 유기 및 무기산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성용의 적합한 산의 예는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 살리사이클산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 기타 광산 및 카복실산이다. 이들 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 제조하는 통상의 방식으로 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 희석된 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 또는 중탄산나트륨과 같은 적합한 희석된 수성 염기 용액으로 처리함으로써재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매속의 가용성과 같은 특정의 물리적 특성에 있어 이들 각각의 염 형태들과 어느정도 상이할 수 있으나, 이들 염들은 한편 본 발명의 목적용의 이들 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
본 발명의 산성 화합물(예: 카복실 그룹을 지닌 화합물)은 무기 및 유기 염기와의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 유형의 염들의 대표적인 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 함께 형성된 염이 포함된다.
다음은 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법 및 특수한 방법이다. 본원에 사용된 것으로서, 다음 약자들은 다음과 같이 정의된다:
RBF는 환저 플라스크이다;
RT는 실온이다;
Me는 메틸이다;
Bu는 부틸이다;
Ac는 아세틸이다;
Et는 에틸이다;
Ph는 페닐이다;
THF는 테트라하이드로푸란이다;
OAc는 아세테이트이다;
(Boc)2O는 디-3급-부틸 디카보네이트이다;
(Boc)는 3급-부톡시 카보닐이다;
TLC는 박층 크로마토그래피이다;
LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드이다;
LDA는 리튬 디이소프로필 아민이다;
CDI는 1,1-카보닐 디이미다졸이다;
HOBT는 하이드록시벤조트리아졸이다;
DEC는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이다;
TFA는 트리플루오로아세트산이다;
MTBE는 3급-부틸 메틸 에테르이다;
DIEA 또는 i-Pr2EtN는 디이소프로필에틸 아민이다;
prep 플레이트는 예비 박층 크로마토그래피이다;
DMF는 디메틸 포름아미드이다;
DMPU는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논이다;
TEMPO는 2,2,6,6-테트라 메틸-1-피페리디닐옥시의 유리 라디칼이다;
BuLi는 부틸 리튬이다;
KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸로 실릴)아민이다; 및
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운 데크-7-엔이다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 비록 숙련가가, 다른 공정들을 적용할 수 있고, 당해 공정이 화학식 I의 화합물 영역내 다른 화합물을 제조하도록 적합하게 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이라 해도, 통상의 공정들이 하기에 기술되어 있다.
일반적인 제조 방법
화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 조건하에 나타낸 바와 같은 상응하는 보호된 옥사졸리디논 유도체(A1)(여기서, Ar1및 Ar2는 각각 발명의 요약에서 정의한 바와 같고; X1은 -O-이고; R1내지 R33은 서로 독립적으로 각각 발명의 요약에서 와 같이 정의되고; n2는 1이다)으로부터 제조될 수 있다.
보호된 옥사졸리디논 (A1)의 입체선택적 알킬화로 보호된 옥사졸리디논 (A2)가 제공된다. LAH와 같은 환원제를 사용한 부분적 환원으로 락톨 (A3)가 제공된다. 위티그 반응(Wittig reaction)으로 상응하는 올레핀(A4)가 제공된다. 올레핀(A4)의 수소화 및 폐환에 의해 락탐(A5)이 제공된다. 질소상의 보호 그룹(Pr)이 Cbz인 경우 이는 수소화 조건하에 분해될 수 있다. 경우에 따라, 락탐 (A5)의 질소의 탈보호에 이어, 락탐을 LAH 또는 LAH/AlCl3와 같은 환원제로 환원시켜 치환된 피롤리딘(A6)을 제공한다.
화학식 I의 화합물[여기서, n2는 1이고, R4는 -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14또는 -NR12(C(O)NR13R14)이다]은 또한 락톨(A3)을 올레핀(A7)으로 질소 보호된(NPr') 글리신 에스테르 위티그 시약(여기서, Pr'는 Boc 또는 Cbz 보호 그룹이고 Pr은 바람직하게는 Cbz 보호 그룹이다)을 통해 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매된 수소화 및 올레핀 (A7)의 탈보호(Pr은 Cbz 그룹이다)에 이어, 자발적인 폐환으로 락탐 (A8)이 제공될 것이다. Pr이 Cbz 또는 표준 수소화 조건하에서 용이하게 분해되는 보호 그룹이 아닌 경우, 올레핀 (A7)의 수소화에 이어 -NHPr의 탈보호 및 연속적인 폐환에 의해 락탐(A8)이 제공된다. 경우에 따라, N-Pr' 그룹의 탈보호에 이어 락탐을 LAH 또는 LAH/AlCl3, 바람직하게는 LAH/AlCl3와 같은 환원제로 환원시킴에 의해 아미노-피롤리딘 (A9)이 제공되며 이는 표준 조건을 사용하여 추가로 작용화시킴으로써 N-치환된 피롤리딘 (A10)을 수득한다.
당해 분야의 숙련가들은, 올레핀 (A7)의 이중 결합의 입체선택적 수소화를 키랄 에스테르(A11)을 제공할 수 있는 키랄 로듐 촉매와 같은 키랄 수소화 촉매를 사용하여 수행할 수 있음을 인지할 것이다. 표준 수소화 조건하에서 보호 그룹(Pr, Pr'가 Cbz 그룹일 경우)의 탈보호에 이은 자발적인 폐환으로 키랄 아미노-락탐 (A12)가 제공된다. 카랄 아미노-락탐 (A12)를 LAH 또는 LAH/AlCl3, 바람직하게는 LAH/AlCl3와 같은 환원제로 환원시켜 키랄 아미노-피롤리딘 (A13)을 제공하며, 이는 표준 조건을 사용하여 추가로 작용화시킴으로써 N-치환된 피롤리딘 (A14)을 수득한다.
화학식 I의 화합물(여기서, n2은 2, 3 또는 4이다)은 락톨 (A3)을 탄소 동족체화된 유도체 (A15)(여기서, n은 1, 2 또는 3이다)로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 화학을 사용하여 전환시킴에 의해 제조할 수 있다. 당해 탄소 쇄 동족체화를 위해 특히 유용한 시약은 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 또는 동족체 시약을 사용하는 위티그 화학, 시아노메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 및 호르너-엠몬스 프로토콜, 및 알돌 화학을 포함한다. 6원, 7원 및 8원 락탐 (A17) 각각으로의 수소화 및 폐환, 및 6원, 7원 및 8원 치환된 환원된 람탐 (A18)으로의 탈보호 및 환원은 앞서 기술된 공정과 동일하다.
R6및 R7이 H인 알데하이드(A15)를 제조하기 위한 다른 방법은 락톨(A3)을 에틸렌 유도체(A19)로 위티그 동족체화하고, 바람직하게는 9-BBN으로 수소화붕소첨가반응에 이어 산화시켜 알데하이드(A20)를 수득함을 포함한다.
달리는, n2가 2이고 X이 -O-인 화학식 I의 화합물은, 케톤(A21)을 문헌[참조: Cogen et al, Tetrahedron, 55, 8883(1999)]에 기술된 공정에 따라, 적절한 설핀아미드(라세미 또는 키랄) 및 티탄이소프로폭사이드를 사용하여 설핀아미드로 전환시키는 수단에 의해 제조할 수 있다. 다음 설핀아미드(A22)를 적합한 알릴 그리냐드 시약으로 처리한 후 오존분해시켜 알데하이드(A24)를 수득한다. 당해 분야의 숙련가는 알릴 그리냐드의 첨가로 R6및 R7이 H인 화합물(A23)을 수득할 수 있으며 당해 화합물은 알릴 위치에서 개질시켜 알킬화 및 하이드록실화와 같은 통상의 화학을 사용하여 R6및 R7의 정의로부터 작용기를 도입시킬 수 있음을 인지할 것이다. 알데하이드(A24)상에서의 위티그 화학에 이은 수소화, 탈보호 및 폐환에 의해 락탐(A26)을 수득한다. 락탐(A26)의 표준 환원으로 n2가 2인 치환된 피페리딘(A27)을 수득한다.
X1이 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 경우, X1이 에테르, 티오 또는 이미노 그룹인 케톤(A21)을 시판되는 물질을 사용하는 몇몇 상이한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 케톤(A28)은 아실화(여기서, Q1은 -NH2, -OH 또는 -SH이다), 환원적 아미노화(여기서, Q1은 -NH2이다), 표준 알킬화에 의한 에테르 형성(여기서, Q1은 -OH이다), 표준 알킬화 방법에 의한 티오 에테르 형성(여기서, Q1은 -SH이다), 또는 에스테르화(Q1은 -OH 또는 -SH이다)에 적용시킬 수 있다. 달리는, 상응하는 알콜(A29)을 알데하이드로 산화시키고 아릴 또는 헤테로아릴 유기금속성 시약으로 처리한 후 산화시켜 케톤(A21)을 수득할 수 있다.
케톤(A21)을 제조하는 다른 방법은 아릴 또는 헤테로아릴 케톤에 인접한 -Cl, -Br, -I, -OMs 및 -OTf와 같은 이탈기의 친핵성 치환반응[예: 본원에서 이의 내용이 참조 문헌으로 인용된 WO 제01/44200(2001)호 참조]을 포함한다. 따라서, 적합하게 치환된 스티렌 또는 헤테로아릴 에폭사이드를 적절한 친핵체로 개환시켜 목적한 X1을 수득할 수 있다.
n2가 2이고 R4또는 R5가 -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14또는 -NR12(C(O)NR13R14)인 화학식 I의 화합물은 피롤리딘 화합물(여기서, n2는 1이다)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 화학을 사용하여 알데하이드(A15)로 부터 제조할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 올레핀(A32)의 이중 결합의 입체선택적 수소화를 또한 키랄 에스테르(A36)을 제공할 수 있는 키랄 로듐 촉매와 같은 키랄 수소화 촉매를 사용하여 수행할 수 있음을 인지할 것이다. 키랄 에스테르(A36)은 키랄 작용화된 아미노-피롤리딘 화합물(여기서, n2는 1이다)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 화학을 사용하여 키랄 작용화된 아미노-피페리딘 화합물(A39)로 전환시킬 수 있다.
당해 분야의 숙련가는, 위에서 기술한 바와 같이 알데하이드(A15)의 동족체화에 이은 연속적인 합성 공정으로 환원된 사이클릭 락탐(여기서, n2는 3 또는 4이다)이 수득될 것이라는 것을 인지할 것이다.
n2가 2이고 X1이 -O-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 아민 유도체(A40)을 적합하게 치환된 알릴 할라이드, 바람직하게는 2-치환된 알릴 브로마이드를 사용하여 비스 올레핀(A41)로 알킬화시킴을 포함한다. 비스 올레핀(A41)을 그루브(Grubb) 또는 쉬록(Schrock)의 촉매로 표준 올레핀 상호교환 조건을 사용하여 처리함으로써 불포화된 피페리딘 유도체(A42)를 수득한다. 질소의 탈보호 및 수소화로 6원의 환원된 사이클릭 락탐 또는 치환된 피페리딘(A43)을 수득한다. 질소상의 보호 그룹(Pr)이 Cbz인 경우, 이를 수소화 조건하에 분해시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 아민(A40)을 말단 올레핀을 함유하고 쇄내 탄소수가 4 또는 5인 적절히 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시킨 후, 위에서 기술한 바와 같은 연속적인 합성 공정을 수행하여 치환되고 환원된 사이클릭 락탐(여기서, n2는 3 또는 4이다)을 수득할 것임을 인지할 것이다.
R4가 COOCH3인 경우, 위에서 기술한 화학으로 에스테르 그룹을 표준 화학을 사용하여 아미드(여기서, R4는 CONR13R14이다) 및 알콜(여기서, R4는 CH2OH이다)과 같은 다른 작용 그룹으로 추가로 전환시킬 수 있는 화합물(A46)을 수득한다. 또한, 피페리딘(A46)을 알킬화에 이어 경우에 따라, 질소의 탈보호와 같은 화학을 사용하여 추가로 작용화시킴으로써 치환된 피페리딘(A47)을 수득할 수 있다.
락톨(A3)로부터 n2가 1이고 X1이 -O-이며 R4가 -OH, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C8사이클로알킬), -O-(C1-C6알킬)-(C3-C8사이클로알킬), -OC(O)R14또는 -OCONR13R14인화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은 상응하는 올레핀 에스테르(A48)를 제공하는 위티그 화학을 포함한다. 올레핀 에스테르(A48)의 수소화에 이은 수소화금속 환원제, 바람직하게는 LiBH4를 사용한 알콜로의 환원 및 스베른(Swern) 산화 또는 표백과 같은 후속적인 산화반응으로 알데하이드(A50)을 수득한다. 알데하이드(A50)을 폐환시켜 엔아미드(A51)를 수득하고 이는 바람직하게는 보란을 사용하여 하이드록실화시켜 알콜(A52)를 수득한다. 알콜(A52)는 스베른 산화와 같은 표준 산화 조건을 사용하여 산화시킴으로써 케톤(A53)을 수득할 수 있다. 케톤을 적합한 유기금속 시약으로 처리함으로써 3급 알콜(A54)을 수득한다. 예를 들어, 목적한 R5치환체를 유기금속성 시약을 사용하여 직접 도입시킬 수 없는 경우, R5위치에서 추가로 작용화시킴이 필요할 수 있다. 알콜(A54)의 하이드록실 그룹을 또한 표준 화학의 사용에 이은 탈보호에 의해 추가로 작용화시켜 이치환된 피롤리딘(A55)을 수득할 수 있다. 달리는, 표준 조건하에 2급 알콜(A52)을 추가로 개질시킨 후 질소를 탈보호하여 일치환된 피롤리딘(A56)을 수득한다.
n2가 2이고 X1이 -O-이며 R4가 -OH, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C8사이클로알킬), -O-(C1-C6알킬)-(C3-C8사이클로알킬), -OC(O)R14또는 -OCONR13R14인 화학식 I의 화합물은 락톨(A3)으로부터 제조할 수 있다. 위티그 화학에 이은 p-톨루엔설폰산과 같은 약산 조건하에 수소화반응 및 폐환에 의해 엔아미드(A59)를 수득한다. 엔아미드(A51)로 부터 위에서 기술한 바와 같은 합성 공정을 사용하여, 엔아미드(A59)로부터 이치환된 피페리딘(A63) 및 일치환된 피페리딘(A64)이 수득될것이다.
당해 분야의 숙련가는 락톨(A3)의 알데하이드(A15)(여기서, n2는 2 또는 3이다)로의 동족체화에 이은 위에서 기술한 바와 같은 연속적인 합성 공정에 의해 일치환된 사이클릭 아민(A64) 또는 이치환된 사이클릭 아민(A63)(여기서, n2는 2 또는 3이다)이 수득될 것이라는 것을 인지할 것이다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R4및 R5가 이들이 둘다 결합된 탄소원자와 함께 화학적으로 분해가능한 5원 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다. 케톤(A65)은 에탄올/물 혼합물중에서 KCN/탄산암모늄과 함께 가열시킴에 의해 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 표준 공정을 사용함에 의해 상응하는 하이단토인(A66)으로 전환된다. 아민을 탈보호시키면 하이단토인(A67)이 수득되며 이는 바람직하게는 LAH/AlCl3를 사용한 환원에 의해 상응하는 우레아 동족체(A68)로 전환시킬 수 있다. 달리는, 하이단토인(A66)을 문헌[참조: Kubik, S.; Meissner, R.S.; Rebek, J. Tetrahedron Lett. 35, 6635(1994)]에 기술된 공정을 사용하여 아미노산(A69)로 분해시킬 수 있다. 카바메이트 유도체(Pr')와 같은 아미노산(A69)의 표준 보호에 이어 카복실산을 활성화시킨다. 포스겐 또는 포스겐 등량체, 바람직하게는 트로포스겐의 처리는 산 활성화를 위한 방법중 하나이다. NBoc-UNCA A71을 환원제, 바람직하게는 수소화붕소산리튬으로 환원시켜 알콜(A72)을 수득하며, 이는 염기, 바람직하게는 NaH를 사용하는 분자내 폐환(Pr'가 Boc와 같은 카바메이트 보호 그룹인 경우)에 이은 탈보호에 의해 카바메이트(A73)과 같은 5원의 사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다. 달리는, 알콜(A72)를 스베른 산화와 같은 표준 산화 조건에 의해서 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 화학을 사용하여 NBoc-알데하이드(A74)로 산화시킬 수 있다. NBoc-알데하이드(A74)는 γ-락탐(A75)와 같은 사이클릭 동족체로 전환시킬 수있다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R4가 -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12COR14, -NR12C(O)OR13또는 -NR12(CONR13R14)이며 R5가 -C(O)NR13R14인 화학식 I의 화합물은 아미노산(A69)를 아미드화시켜 아미노-아미드(A76)을 수득한 후 아미노 그룹을 작용화시키고 탈보호시켜 이치환된 동족체(A77)을 수득함으로써 제조할 수 있다. 달리는, NBoc-아미노산(A70)을 아민과 반응시킨 후 N-Pr' 그룹을 탈보호시켜 아미노-아미드(A76)을 수득한다. 아미노-아미드(A76)은 또한 탈보호시켜 R4가 -NR13R14이고R13및 R14가 H인 동족체(A78)을 수득할 수 있다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R4가 -NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12COR14, -NR12C(O)OR13또는 -NR12(CONR13R14)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 케톤(A65)을 적절한 조건하에 보호된 아민으로 처리하여 이민(A79)를 수득함을 포함한다. 그리냐드와 같은 상용성 유기 금속성 시약의 친핵성 첨가 또는 이민(A79)의 환원(R5가 H인 경우)에 이은 질소(N-Pr')의 탈보호로 아민(A80)을 수득한다. 표준 조건하에서 아민(A80)의 작용화 및 질소의 탈보호로 치환된 피롤리딘(A81)을 수득한다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R5가 H이고 R4가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물은 케톤(A65)를 니트릴(A87), 알데하이드(A82) 및 카복실산(A85)로 알데하이드(A82)를 통해 표준 산화 조건을 사용하여 전환시킴에 의해 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 시아노, 알데하이드 및 카복실산 화합물을 표준 화학을 사용하여 적절한 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 작용성을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R5H이고 R4가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 LDA와 같은 염기 및 친전자체와 같은 트리플릭 무수물을 사용함에 의해 케톤(A65)를 비닐 트리플레이트(A89)로 전환시킴을 포함한다. 트리플레이트(A89)는 적합한 유기금속성 시약, 바람직하게는 붕산과 커플링시켜 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 불포화된 화합물(A90)을 수득할 수 있다. 이중 결합의 환원에 이은 아민의 탈보호(경우에 따라)로 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 치환된 사이클릭 아민(A91)을 수득한다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R4가 -C(OR12)(R13)(R14)(여기서, R14는 H이다) 또는 -C(=NOR14)(R13)인 화학식 I의 화합물은 알데하이드(A82)를 유기금속성 시약의 첨가를 통해 알콜(A92)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 알콜(A92)는 화합물(A93)과 같은 동족체로 전환시키거나 표준 조건을 사용함에 의해 옥심(A95)와 같은 동족체를 제공할 수 있는 케톤(A94)로 산화시킬 수 있다.
n2가 1, 2, 3 또는 4이고 X1이 -O-이며 R5가 H이고 R4가 -C(R28R29)CONR13R14(여기서, R28및 R29는 H 또는 메틸이다)인 화학식 I의 화합물은 케톤(A65)를 위티그 화학을 사용하여 불포화된 에스테르(A96)로 전환시킴에 의해 제조할 수 있다. 이중 결합의 수소화 및 경우에 따라, 보호 그룹의 탈보호로 에스테르(A97)을 수득한다. 에스테르의 아미드(A98)로의 전환은 아민을 사용한 처리 및 산으로의 전환, 및 표준 방법을 사용하는 아민과의 연속적인 커플링을 통해 실현시킬 수 있다. 또한, 불포화된 에스테르(A96)은 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 락탐(A100)과 같은 5원의 사이클릭 환을 형성하는 화합물을 제공할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 R4및 R5에 의해 형성된 사이클릭 환[여기서, R4및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하이단토인(A67)과 같은 사이클릭 환을 형성한다], 우레아(A68) 및 락탐(A100)의 질소를 적합한 염기를 사용함에 의해 합성의 적절한 시점에서 탈양성자화시키고 필요한 친핵체를 반응시킴으로써 R35에 대해 정의된 치환체를 제공함을 인지할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 치환된 알킬 할라이드가 상응하는 치환된 C1-C6알킬 그룹을 제공하며, 테트라벤질피로포스페이트로 처리한 후 수소화에 의해 R = -P(O)(OH)2를 제공할 것임을 인지할 것이다.
환원된 락탐 질소의 작용화를 합성의 적절한 싯점에 적합한 염기로 탈양성자화시키고 필요한 전자체와 반응시킴에 의해 수행하여 R18에 대해 정의된 치환체를 제공할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 치환된 알킬 할라이드가 상응하는 치환된 C1-C6알킬 그룹을 제공하며 테트라벤질피로포스페이트를 사용한 처리에 이은 수소화가 R18= -P(O)(OH)2를 수득하기 위해 제공될 수 있음을 인지할 것이다.
당해 분야의 숙련가는 특정의 첨가된 보호 및 탈보호 단계가 상이한 작용 그룹을 조절하기 위해 요구될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 합성 공정의 순서는 합성의 공정 단계와 작용 그룹의 상용성을 유기하기 위해 상이할 수 있다.
특수 제조 방법-실시예들
실시예 1a 실시예 1b
단계 1:
화학물 (1)은 문헌[참조: M. J. O'Donnell, Z. Fang, X. Ma and J. C. Huffman, J. Am. Chem. Soc., 1997, 46, 617]에 보고된 합성 공정을 사용하여 제조하였다.
단계 2:
-78℃에서 THF(500ml)중 옥사졸리디논 화합물 (1)(10.0g, 0.027 몰, 1당량)의 질소 퍼징된 용액에 KHMDS(톨루엔중 0.5M, 64ml, 0.032 몰, 1.18 당량)의 용액을 가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 THF(100ml)중 브로모메틸 에테르(11.3g. 0.032 몰, 1.18 당량)의 용액을 반응 혼합물내에 캐뉼러로 도입하였다. 당해 용액을 -78℃에서 NHCl4포화 용액으로 퀀칭시키기 전 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 물 및 EtOAc를 가하였다. 수성 층을 ETOAc(200ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하며, 여액중 용매를 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피[헥산-톨루엔, 1:1(v/v)]를 사용하여 정제함으로써 무색 오일로서의 화합물(2)(11.7g, 68%)를 수득하였다.
전자분무 MS[M+1]+644.1.
단계 3:
0℃에서 Et2O중 락톤 화합물 (2)(35.2g, 0.055 몰, 1당량)의 용액에 Et2O중 LAH(17.8ml, 0.018 몰, 0.32 당량)의 1M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키기 전 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 가하고 수득되는 층을 분리하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc(300ml x 2)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 여액중 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 HOAc(240ml)에 RT에서 용해하고 물(60ml)을 가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, 백색 고체를 여과하고 물로 세척하고 고압하에 건조시켰다. [헥산-톨루엔]을 재결정화시켜 백색 분말로서의 화합물 (3)(3g)을 수득하였다. 모든 여액을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 공정[HOAc-H2O에 이어 재결정화]을 반복하여 락톨 화합물 (3)(3g)의 다른 배취(3g)를 수득하였다. 여액중 용매를 진공하에 제거하고 수득되는 오일을 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 6:1(v/v)]하여 제3의 배취(4g)을 수득하였다. 화합물 (3)에 대해 합한 수율은 30g, 87%이다.
전자분무 MS[M+1]+646.2.
단계 4:
23℃에서 CH2Cl2(5ml)중 화합물 (3)(0.98g, 1.52 밀리몰, 1 당량) 및 NBoc-α -포스포노글리신 트리메틸에스테르(1.26g, 3.80 밀리몰, 2.5 당량)의 용액에 DBU(0.57ml, 3.80 밀리몰, 2.5 당량)을 적가하였다. 당해 혼합물을 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키기 전 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. Et2O를 가하고 층을 분리하였다. 분리된 수성 층을 Et2O(250ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 크로마토그래피 정제[헥산:에테르, 3:1(v/v)]하여 백색 발포체로서의 화합물 (4)(587mg, 52%)을 수득하였다.
전자분무 MS[M+1]+745.1.
단계 5:
EtOAc(30ml)중 화합물 (4)(1.4g, 1.88 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 N2로 플러싱하였다. 탄소상 팔라듐(10%, 2g)을 첨가한 후, H2풍선을 반응 플라스크에 부착시켰다. 반응 혼합물을 23℃에서 H2대기하에 교반한 후 여과 및 농축시켰다. 잔사를 무수 CH2Cl2(45ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 후 TFA(4.5ml, 0.059 밀리몰, 30.0 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 23℃에서 다른 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(300ml)로 희석시키고 NaHCO3포화 용액(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축시켜 화합물 (5)(0.8g, 95%)를 수득하였다.
단계 6:
화염 건조된 25ml들이 RBF에 AlCl3(0.089g, 0.67 밀리몰, 1.5 당량)을 두었다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고 Et2O(2ml, 1.98 밀리몰, 4.5 당량)중 LAH의 1M 용액을 조심스럽게 가하였다. 다음 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(4ml)중 화합물 (5)(0.2g, 0.44 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 2시간 동안 교반한 후 23℃로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르타레이트 포화 수용액으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200ml)에 취하고 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc(150ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 화합물 (6)(180mg, 95%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+433.1.
단계 7:
0℃에서 MeOH(3ml)중 화합물 (6)(0.21g, 0.486 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 2-트리플루오로메틸-N,N-디아세틸아닐리드(0.131g, 0.535 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 농축시키고 물/CH3CN을 사용한 길슨(Gilson)으로 정제하여 2개의 화합물의 혼합물(0.16g)을 수득하였다. 키랄팩(ChiralPak) 컬럼(98:2, 헥산:IPA)을 사용하는 HPLC에 의해 당해 혼합물을 정제하여 보다 덜 극성인 이성체 실시예 1a의 화합물(0.050g, 22%), 전자분무 MS[M+1]+475.1, 및 보다 더 극성인 이성체 실시예 1b의 화합물(0.015g, 7%), 전자분무 MS[M+1]+475.1을 수득하였다.
화합물(9)의 제조:
단계 1:
화합물 (7)을 화합물 (3) 및 PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me 대신 PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me를 사용하여 화합물 (4)와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+745.1.
단계 2:
화합물 (7)(3.0g, 4.03 밀리몰, 1.0 당량)을 파르 반응기 병내 MeOH(30ml)에 두었다. 반응기 병을 N2를 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄설포네이트(0.12g, 0.16 밀리몰, 0.04 당량)을 글로브 박스내 반응 혼합물에 가하고 H2하 60psi에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200ml의 RBF로 이전시켰다. 20%의 Pd(OH)2/C(1g)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 H2하 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 9/1 EtOAc/CH3OH에 의해 모니터하였다. 반응이 완결되면 이를 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 실리카 플러그 9:1 EtOAc/MeOH(NH3)를 사용하여 정제함으로써 화합물 (9)(1.3g, 72%)를 수득하였다.
전자분무 MS[M+1]+447.1.
화합물 (10)의 제조:
화합물 (10)은 화합물 (5) 대신 화합물 (9)를 사용하여 화합물 (6)에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
실시예 2
-78℃에서 MeOH(2ml)중 화합물 (10)(0.05g, 0.116 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(12ml, 0.127 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(200ml)에 두고 포화된 수성 NaHCO3(1x100ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 수득되는 혼합물을 5% MeOH/EtOAc를 사용하여 바이오태지(Biotage)상에서 정제하여 실시예 2의 화합물(0.04g, 69%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.
실시예 3
단계 1:
-78℃에서 MeOH(2ml)중 화합물 (10)(0.05g, 0.116 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드(14㎕, 0.127 밀리몰, 1.1 당량)를 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(200ml)에 두고 포화된 수성 NaHCO3(1x100ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 조 화합물 (11)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
무수 THF(2ml)중 조 화합물 (11)의 용액에 0℃에서 NaH(광유중 60% 분산액, 0.014g, 0.347 밀리몰, 3 당량)를 가하고 5분 동안 교반한 다음 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(3ml)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(100ml)에 붓고 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 수득되는 혼합물을 5% MeOH/EtOAc를 사용하여 바이오태지상에서 정제하여 실시예 3의 화합물(0.20g, 34%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.1.
실시예 4
실시예 4의 화합물(전체 수율 53%)은 실시예 3의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식을 사용하나 4-클로로부티릴 클로라이드 대신 5-클로로발레릴 클로라이드를 사용하여 화합물 (10)으로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+515.1.
실시예 5
0℃에서 CH2Cl2(3ml)중 화합물 (9)(0.12g, 0.28 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(0.11ml, 0.61 밀리몰, 2.1 당량) 및 CH3SO2Cl(34㎕, 0.435 밀리몰, 1.5 당량)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 EtOAc(150ml)에 붓고 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 조 화합물(12)를 수득하였으며, 당해 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
조 화합물(12)을 화합물 (5)로부터 화합물 (6)을 제조하는 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 5의 화합물(80mg, 54% 수율, 화합물 (9)로부터 2단계)로 전환시켰다. 전자분무 MS[M+1]+511.1.
실시예 6a 및 실시예 6b
단계 1:
0℃에서 톨루엔(7ml)중 아미노-락탐 화합물 (5)(0.100g, 0.224 밀리몰, 1 당량)의 용액에 톨루엔(0.14ml, 0.28 밀리몰, 1.25 당량)중 2M ALMe3의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 에틸 4-브로모부티레이트를 가하고 수득되는 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc(20ml)에 붓고, 포화된 수성 NaHCO3(100ml) 및 포화된 수성 NaCl(100ml)로 연속하여 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. (90/10) 헥산/IPA 혼합물을 사용하는 키랄셀 OD 컬럼상에서 HPLC 분리하여 화합물 (13a)(40mg, 35%) 및 화합물 (13b)(20mg, 18%)를 수득하였다.
화합물 (13a)의 경우 전자분무 MS[M+1]+515.1.
화합물 (13b)의 경우 전자분무 MS[M+1]+515.1.
화합물 (5) 대신 화합물 (13a) 및 (13b)를 사용하여, 실시예 6a 및 실시예 6b의 화합물을 화합물 (6)과 유사한 공정으로 제조하였다.
실시예 6a의 화합물의 경우 전자분무 MS[M+1]+487.11.
실시예 6b의 화합물의 경우 전자분무 MS[M+1]+487.11.
실시예 7
실시예 7의 화합물(전체 수율 74%)을, 실시예 13의 화합물로부터 실시예 29의화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 (10)으로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+476.1.
실시예 8
실시예 8의 화합물(전체 수율 94%)을, 실시예 13의 화합물로부터 실시예 33의화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 (10)으로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+430.1.
실시예 9
실시예 9의 화합물(전체 수율 50%)을, 실시예 13의 화합물로부터 실시예 36의화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 화합물 (10)으로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+502.1.
실시예 10
CH2Cl2(2ml)중 화합물 (10)(0.15g, 0.3 밀리몰, 1 당량)의 용액에 메틸 레불리네이트(0.041ml, 0.33 밀리몰, 1.1 당량)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.127g, 0.6 밀리몰, 2 당량)를 가하고 당해 반응 혼합물을 23℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(200ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 혼합물을 길슨(1:9, 물:CH3CN)위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.070g, 47%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+515.1.
실시예 11
단계 1:
화합물 (14) 및 화합물 (15)를 제조하기 위한 공정은 WO 제01/44200호에 나타나 있다.
단계 2:
케톤 화합물(15)(1.05g, 2.8 밀리몰, 1 당량) 및 (R)-t-부틸설핀아미드(0.4g, 3.3 밀리몰, 1.8 당량)을 함유하는 플라스크에 5분 동안 진공을 적용시켰다. 다음 당해 플라스크를 N2로 충진시켰다. Ti(OiPr)4(1ml)를 주사기를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 36시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 염수(10ml) 및 EtOAc(20ml)에 붓고 10분 동안 격렬히 교반하였다. 수득되는 현탁액을 셀라이트 545의 패드를 통과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 수회 세척하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 감압하에 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피에 의해 화합물 (16)(0.75g, 56%)을 수득하였다.
단계 3:
-78℃에서 CH2Cl2중 설핀이미드 화합물(16)(2.44g, 5.1 밀리몰, 1 당량)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드(6.1ml, 6.1 밀리몰, 1.2 당량, Et2O중 1M)를 주사기를 통해 적가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 23℃로 가온되도록 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피하여 화합물 (17)(1.672g, 63%)을 수득하였다.
단계 4:
15ml의 RBF에 화합물 (17)(245mg, 0.47 밀리몰, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(2ml)로 충진시켰다. 당해 담 오렌지색 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, O3를 1.0ml/분에서 버블링시켰다. 용액이 담청색으로 변한 후, 반응 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 다음 이를 N2로 플러싱하여 O3를 제거하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드(177mg, 0.47 밀리몰, 1.0 당량)을 가하여 착물을 분해시켰다. 다음 이를 포화된 Na2S2O3로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시킨 다음, Et2O를 함께 다시 두고 여과하였다. 여과기상의 잔사를 물에 용해시키고 Et2O로 추출하였다. 합한 Et2O 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 (18)(243.5mg, 99%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+524.1.
단계 5:
DMF(20ml)중 화합물 (18)(1.2g, 2.29 밀리몰, 1.0 당량) Boc-포스포네이트(818mg, 2.75 밀리몰, 1.2 당량)의 용액에 Cs2CO3(2.24g, 6.87 밀리몰, 3.0 당량)을 가하였다. RT에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Et2O로 희석시키고 물(100ml로 2회) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Et2O로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 화합물 (19)(830mg, 55%)를 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+695.2.
단계 6:
EtOH(20ml)중 화합물 (19)(830mg, 1.19 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 N2로 플러싱시켰다. 탄소상 팔라듐(10%, 1.27g, 1.19 밀리몰, 1.0 당량)을 가한 후, H2풍선을 반응 플라스크에 부착시켰다. 반응 혼합물을 TLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 거의 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 백색 고체로서의 화합물 (20)(790mg, 95%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+697.2.
단계 7:
무수 MeOH(4ml)중 화합물 (20)(400mg, 0.57 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 가하고 1,4-디옥산(16ml)중 HCl의 4M 용액으로 처리하였다. 0℃에서 30분 후, 이를 RT에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 담황색 고체로서의 화합물 (21)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+493.1.
단계 8:
MeOH(50ml)중 화합물 (21)의 용액에 K2CO3(4.5g)을 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과 및 농축시켜 화합물 (22)(199mg, 76%)를 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+461.1.
단계 9:
화염 건조된 500ml들이 RBF에 AlCl3(37.4mg, 0.28 밀리몰, 1.5 당량)을 충진시켰다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고 무수 THF(1ml)를 주사기로 가하였다. 5분 동안 교반한 후, Et2O(0.84ml, 0.84 밀리몰, 4.5 당량)중 LAH의 1M 용액을 캐뉼라로 가하였다. 빙욕을 제거하고 당해 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(1ml)중 화합물 (22)(50mg, 0.187 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반한 후, RT로 밤새 가온되도록 하였다. TLC(MeOH/CH2Cl2=1/9)가, 반응이 완료됨을 나타낸 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 EtOAc로 희석시키고 나트륨 칼륨 타르타레이트 포화 수용액으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 이를 RT에서 30분에 걸쳐 교반하여 2개의 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 화합물 (11)(34mg, 41%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+447.1.
실시예 12a 및 실시예 12b
단계 1:
0℃에서 CH2Cl2(10ml)중 실시예 11(30mg, 0.067 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(17.5㎕, 0.10 밀리몰, 1.5 당량) 및 Ac2O(6.3㎕, 0.067 밀리몰, 1.0 당량)을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이를 NaHCO3포화 수용액(4ml)으로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물(39mg)을 수득하였다. 당해 혼합물을 키랄팩 AD 컬럼(2:98, IPA:헥산)을 사용하는 HPLC에 의해 정제하여 보다 더 극성인 이성체인 실시예 12a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+489.1, 및 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 12b의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+489.1을 수득하였다.
실시예 13
단계 1:
0℃에서 N2하에 톨루엔(300ml)중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(21.3g, 0.062 밀리몰, 2.95 당량)의 현탁액에 칼륨 비스(트리메킬실릴)아미드(125ml, 0.062 밀리몰, 2.95 당량)의 용액을 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔(100ml)중 화합물 (3)(13.4g, 0.021 밀리몰, 1 당량)의 용액을가하였다. 당해 혼합물을 0℃ 내지 23℃에서 1시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. Et2O를 가하고 층을 분리시켰다. 분리된 수성 층을 Et2O(400mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 조 에놀 에테르를 수득하였다.
조 에놀 에테르를 23℃에서 THF(100ml)에 용해시키고 수성 HCl(100ml, 수중 10%)을 가하였다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고 KHCO3포화 수용액으로 퀀칭시켰다. Et2O를 가하고 당해 층을 분리하였다. 분리된 수성 층을 Et2O(300mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하고 크로마토그래피로 정제[헥산:EtOAc, 4:1(v/v)]하여 황색 오일로서의 화합물 (23)(6.97g, 61%)을 수득하였다.
단계 2:
화합물 (24)를, 화합물 (3)으로부터 화합물 (4)를 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me 대신 PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me를 사용하여 화합물 (23)으로부터 제조하였다.
단계 3:
화합물 (25)를, 화합물 (7) 대신 화합물 (24)를 사용하여 화합물 (9)를 제조하는 것과 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+461.1.
단계 4:
화합물 (13)을, 화합물 (5) 대신 화합물 (25)를 사용하여 화합물 (6)을 제조하는 것과 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+447.1.
실시예 14
-78℃에서 무수 CH2Cl2(10ml)중 실시예 13(275mg, 0.60 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 프로필 클로라이드(52㎕, 0.60 밀리몰, 1.0 당량)를 가하였다. 반응을 30분내에 완료시켰다. 반응 혼합물을 MeOH(0.5ml)중 7N 암모니아로 퀀칭시킨 후 실리카 겔 컬럼상에 직접 로딩하고 정제하여 실시예 14의 화합물(241.3mg, 80%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+503.1.
실시예 15
화합물 (15)를, 프로피오닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 14와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+515.1.
실시예 16
화합물 (16)(수율 89%)를, 프로피오닐 클로라이드 대신 CH3SO2Cl과 실시예 13의 화합물을 사용하여 실시예 14와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무MS[M+1]+52.1.
실시예 17
화합물 (17)(총 수율 23%)를, 화합물 (10) 대신 실시예 13의 화합물을 사용하여 실시예 3과 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+515.1.
실시예 18
화합물 (18)(총 수율 42%)를 화합물 (10) 대신 실시예 13의 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+529.1.
화합물 (26), (27), (28) 및 (29)의 제조
화합물 (26)을, 화합물 (9)에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (1)로 부터 제조하였다.
화합물 (27)을, 화합물 (10)에서와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
화합물 (28)(총 수율 90%)를, 화합물 (25)에서와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+447.1.
화합물 (29)를 실시예 13에서와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+433.1.
실시예 19
실시예 19의 화합물(40mg, 총 수율 70%)을, 화합물 (6) 대신 화합물 (27)을 사용하여 실시예 1a에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+461.1.
실시예 20
실시예 20의 화합물(99mg, 72%)을, 화합물 (6) 대신 화합물 (29)를 사용하여 실시예 1a와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+475.1.
실시예 21
실시예 21의 화합물(74mg, 66%)을, 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신프로피온산 무수물을 사용하여 화합물 (10)으로부터 실시예 2에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+489.1.
실시예 22
실시예 22의 화합물(75mg, 78%)을, 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용하여 화합물 (10)으로부터 실시예 2에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+503.1.
실시예 23
실시예 23의 화합물(9mg, 35%)을, 화합물 (10)로부터 제조하는 실시예 2에서와 유사한 공정으로 화합물 (29)로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.1.
실시예 24
실시예 24의 화합물(31mg, 71%)을, 화합물 (10)으로부터 제조하는 실시예 3에서와 유사한 공정으로 화합물 (29)로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.1.
실시예 25
실시예 25의 화합물(68mg, 68%)을, 화합물 (10)으로부터 제조하는 실시예 4에서와 유사한 공정으로 화합물 (29)로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+515.1.
실시예 26
23℃에서 무수 DMF(1.6ml)중 실시예 13의 화합물(0.14g, 0.314 밀리몰, 1 당량)의 용액에 N,N-디메틸 글리신(33.95mg, 0.329 밀리몰, 1.05 당량)에 이어 EDC.HCl(66.13mg, 0.345 밀리몰, 1.1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF(2.4ml)로 희석시키고 길슨을 사용하여 정제함으로써 실시예 26의 화합물(66mg, 40%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+532.1.
실시예 27
실시예 27의 화합물(수율 62%)을, 프로피오닐 클로라이드 대신 트리메틸아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 14에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+531.1.
실시예 28
실시예 28의 화합물(105mg, 수율 74%)을, 프로피오닐 클로라이드 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 14에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+504.1.
실시예 29
실시예 29의 화합물(146mg, 754%)을, 프로피오닐 클로라이드 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 14에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+490.1.
실시예 30
무수 CH2Cl2(2ml)중 실시예 13의 화합물(100mg, 0.224 밀리몰, 1 당량)의 용액에 4-모르폴리닐카보닐 클로라이드(28.7㎕, 0.246 밀리몰, 1.1 당량) 및 DIEA(39㎕, 0.223 밀리몰, 1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리하고 실리카 컬럼을 사용하여 정제함으로써 실시예 30의 화합물(53mg, 42%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+560.1.
실시예 31
실시예 31의 화합물(40% 수율)을, 4-모르폴리닐카보닐 클로라이드 대신 디메틸카바밀 클로라이드를 사용하여 실시예 30에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+518.1.
실시예 32
실시예 32의 화합물(42% 수율)을, 4-모르폴리닐카보닐 클로라이드 대신 1-피페리딘카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 30에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+558.1.
실시예 33
실시예 33의 화합물(40% 수율)을, 4-모르폴리닐카보닐 클로라이드 대신 1-피롤리딘카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 30에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+544.1.
실시예 34
단계 1:
실시예 30의 화합물(43% 수율)을, 프로피오닐 클로라이드 대신 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 10에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
단계 2:
무수 CH2Cl2(0.5ml)중 화합물 (30)(90mg, 0.17 밀리몰, 1 당량)의 용액에 피롤리딘(17.2㎕, 0.206 밀리몰, 1.2 당량) 및 DIEA(30㎕, 0.17 밀리몰, 1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리한 후 실리카 컬럼을 사용하여 정제함으로써 실시예 34의 화합물(45mg, 47%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+558.1.
실시예 35 실시예 36
단계 1:
화합물 (31)을, 프로피오닐 클로라이드 대신 2-클로로에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 14에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
단계 2:
무수 THF(7ml)중 화합물(31)의 용액에 0℃에서 NaH(25mg, 0.625 밀리몰, 1.7 당량, 광유중 60% 분산액)를 가하였다. 수득되는 혼탁한 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 보다 덜 극성인 표제 화합물인, 실시예 35의 화합물(10mg, 5.4%), 전자분무 MS[M+1]+516.1; 및 보다 더 극성인 표제 화합물인, 실시예 36의 화합물(122mg, 66%), 전자분무 MS[M+1]+516.1을 수득하였다.
실시예 37
0℃에서 무수 CH2Cl2(1ml)중 실시예 12b의 화합물(200mg, 0.41 밀리몰, 1 당량)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(69㎕, 0.41 밀리몰, 1 당량)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 NaN3(26.6mg, 0.41 밀리몰, 1 당량)을 가하기 전에 40분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 RT에서 2시간 동안 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 prep-TLC(실리카)로 정제하여 실시예 37의 화합물(4.5mg, 2%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+514.1
실시예 38
단계 1:
0℃에서 무수 DMF(3ml)중 N2하에 화합물 (17)(0.3g. 0.575 밀리몰, 1 당량)에 NaH(27.6mg, 0.69 밀리몰, 1.2 당량, 광유중 60%)를 가하고 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 격렬히 교반하면서 수득되는 현탁액에 에틸-2-브로모메틸아크릴레이트(0.088ml, 0.629 밀리몰, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (32)(0.199g, 55%)를 수득하였다.
단계 2:
N2하에 무수 CH2Cl2(0.8ml)중 화합물 (32)(50mg, 0.078 밀리몰, 1 당량)의 용액에 그루브 촉매인 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-2-일리덴][벤질리딘]루테늄(IV) 디클로라이드(6.7mg, 0.0079 밀리몰, 0.1 당량)을 가하였다. 수득되는 갈색 용액을 40 내지 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 다음 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물 (33)(60mg, 63%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+502.1.
단계 3:
0℃에서 무수 MeOH(0.5ml)중 화합물 (33)의 용액(30mg, 0.05 밀리몰, 1 당량)에 디옥산(0.5ml)중 4N HCl의 용액을 가하였다. 수득되는 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 다음 용매를 제거하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 K2CO3단 컬럼을 통과시켰다. 화합물 (34)의 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4:
EtOH(5ml)중 화합물 (34)(30mg, 0.06 밀리몰)의 용액에 10% Pd-C(32mg, 0.03 밀리몰)을 처리하고 60psig에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 수득되는 화합물 (35)의 잔사를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5:
톨루엔(0.2ml)중 메틸아민 HCl 염의 혼합물(52mg, 0.77 밀리몰, 12.8 당량)에 Me3Al(톨루엔중 2M, 0.36ml, 0.72 밀리몰)을 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 톨루엔(0.5ml)중 화합물 (35)(30mg, 0.06 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 주사기를 통해 가하였다. 수득되는 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 다음 반응 혼합물을 Na/K 타르타레이트 포화 수용액(10ml)에 붓고, 10분 동안 교반하고 EtOAc(4x10ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 prep TLC에 적용시켜 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 38a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+489.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 38b의 화합물,전자분무 MS[M+1]+489.1을 수득하였다.
실시예 39
단계 1:
화합물 (36)(수율 63%)을, 화합물 (3)으로부터 화합물 (23)을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 대신 메틸트리페닐-포스포늄 브로마이드를 사용하여 화합물 (23)으로부터 제조하였다.
단계 2:
화합물 (37)(50% 수율)을, 화합물 (17) 대신 화합물 (36)을 사용하여 화합물 (32)에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
단계 3:
N2하에 무수 CH2Cl2(50ml)중 화합물 (37)(2.46g, 3.71 밀리몰, 1 당량)의 용액에 그루브 촉매(327mg, 0.385 밀리몰, 0.1 당량)을 가하였다. 수득되는 갈색 용액을 40 내지 45℃로 밤새 가열하였다. 다음 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 (38)(2.1g, 89%)을 수득하였다.
단계 4
톨루엔(1.0ml)중 사이클로프로필아민(0.24ml, 3.45 밀리몰, 4.2 당량)의 혼합물에 Me3Al(톨루엔중 2M, 1.71ml, 3.41 밀리몰, 4.2 당량)을 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 톨루엔(2.5ml)중 화합물 (38)(516mg, 0.82 밀리몰, 1 당량)의 용액을 반응 혼합물에 주사기로 가하였다. 수득되는 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 다음 반응 혼합물을 나트륨 칼륨 타르타레이트 용액에 붓고, 10분 동안 교반하고 EtOAc(10mlx4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 (39)(360mg, 68%)을 수득하였다.
단계 5:
EtOH(25ml)중 화합물 (39)(360mg, 0.556 밀리몰, 1 당량)의 용액을 10% Pd-C(64.1mg, 0.613 밀리몰, 1당량)으로 처리하고 50psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 39a의 화합물(54mg, 19%) 전자분무 MS[M+1]+515.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 39b의 화합물(22mg, 8%), 전자분무 MS[M+1]+515.1을 수득하였다.
실시예 40a 및 실시예 40b
단계 1:
화합물 (40)(수율 55%)을, 사이클로프로필아민 대신 파라-메톡실벤질아민을 사용하여 화합물 (39)에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
단계 2:
CH3CN(10ml) 및 pH 7의 완충액(3ml)중 화합물 (40)(1g, 1.38 밀리몰, 1 당량)의 용액을 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(2.17g, 3.96 밀리몰, 2.9 당량)으로 RT에서 2시간 동안 처리하였다. 수성 후처리로 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 화합물 (41)(760mg, 91%)을 수득하였다.
단계 3:
실시예 40a 및 실시예 40b의 화합물을 화합물 (39) 대신 화합물 (41)을 사용하여 실시예 39a 및 실시예 39b에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
화합물 (40a)(보다 덜 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+475.1;
화합물 (40b)(보다 더 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+475.1.
실시예 41
실시예 41a 및 실시예 41b의 화합물을, 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 실시예 38a 및 실시예 38b에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
화합물 (41a)(보다 덜 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+503.1;
화합물 (40b)(보다 더 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+503.1.
실시예 42
화합물 (35)의 2개 이성체의 혼합물을, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 순수한 실시예 42a 및 실시예 42b의 화합물을 수득하였다.
실시예 42a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+504.1;
실시예 42b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)의 경우 전자분무 MS[M+1]+504.1.
실시예 43a 실시예 43b
단계 1:
N2하에 -78℃에서 교반된 톨루엔(800ml)중 락톨 화합물(3)(60g, 93.0 밀리몰, 1 당량) 및 위티그 시약(93.5g, 200. 0 밀리몰, 2.15 당량)의 현탁액에 KHMDS(톨루엔중 0.5M, 558ml, 280.0 밀리몰, 3 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 냉욕을 제거하고 황색 혼합물을 RT로 가온하여 적색 용액을 형성시켰다. 당해 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀창시키기 전에 23℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고 층을 분리하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc(2x500ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 바이오태지 컬럼 크로마토그래피[5% EtOAc-헥산 내지 10% EtOAc-헥산]에 의해 백색 고체로서의 알켄 화합물 (42)(40.5g, 68%)를 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+638.1. 연속적으로 용출시켜 순수하지 않은 폐환 생성물인 화합물 (43)을 수득하였다.
단계 2:
EtOH(400ml)중 알켄 화합물 (42)(40.5g, 64 밀리몰, 1 당량) 및 PtO2(1.44g, 6.4 밀리몰, 0.1 당량)의 현탁액을 23℃에서 H2풍선하에 24시간 동안 교반하였다. PtO2(1.44g, 6.4 밀리몰, 0.1 당량)의 다른 배취를 가하고 혼합물을 23℃에서 다른 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이드 패드를 통해 여과하였다. 알칸 화합물 (44)의 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
p-TsOH.H2O(2.42g, 13.0 밀리몰)을 상기로부터의 알칸 화합물 (44)의 에탄올성 용액에 가하고 당해 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 RT로 냉각시키고 Et3N으로 중화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 EtOAc를 가하였다. NaHCO3포화 용액을 가하고 층을 분리하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc(300mlx2)로추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 바이오태지 컬럼 크로마토그래피[10% 에테르-헥산]하여 황색 오일로서의 엔아미드 화합물(45)(제 1 배취)를 수득하였다. 일부 중간체 및 출발 물질을 [50% EtOAc-헥산]을 사용한 연속적인 용출에 의해 황색 오일로서 회수하였다. 황색 오일을 톨루엔에 용해시키고 10몰%의 p-TsOH를 가하였다. 당해 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시키고 RT로 냉각시켰다. 상기와 같이 후처리하고 합한 엔아미드 화합물 (45)(25g, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+564.1.
단계 4:
BH3.Me2S(13.6ml, 133 밀리몰, 3.02 당량)를 N2하 23℃에서 THF중 엔아미드 화합물 (45)(25g, 44.0 밀리몰, 1 당량)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반한 다음 냉수 욕위에서 냉각시켰다. NaOH(500ml, 2N)의 용액을 서서기 가하고 이어서 H2O2의 용액(500ml, 30% 수성)을 서서히 가하였다. 당해 혼합물을 0℃ 내지 23℃로 18시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 분리된 수성 층을 Et2O(500mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하고 바이오태지 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 3:1(v/v)]하여 무색 오일로서의 알콜 화합물(46)(19g, 74%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+582.1.
단계 5:
옥살릴 클로라이드(5.7ml, 65.3 밀리몰, 2 당량)을 N2하에 -78℃에서 CH2Cl2(300ml)중 DMSO(9.3ml, 131.0 밀리몰, 4 당량)의 용액에 가하였다. CH2Cl2(50ml)중 알콜 화합물 (46)(19g, 32.7 밀리몰, 1 당량)의 용액을 가하기 전에 당해 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후 Et3N(32ml, 228.9 밀리몰, 7 당량)를 가하였다. 냉욕을 제거하고 당해 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 퀀칭시키기 전에 RT로 가온하였다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(300mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 바이오태지 컬럼 크로마토그래피[헥산-에테르, 4:1(v/v)]하여 무색 오일로서의 화합물 (47)(15g, 80%)을 수득하였다.전자분무 MS[M+1]+580.1.
단계 6:
EtOH(150ml)를 Cbz-케톤 화합물 (47)(15g, 25.88 밀리몰, 1 당량)에 가한 후, NH4(CO3)2(9.95g, 103.5 밀리몰, 4 당량) 및 KCN(3.4g, 51.77 밀리몰, 2 당량)의 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 N2하 58℃에서 72시간 동안 가열하였다. TLC(1:1의 EtOAc:헥산)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 포화된 수성 NaHCO3(200ml)에 붓고 EtOAc(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 Cbz-하이단토인 화합물 (48)(16.5g, 98%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+650.1. 조 물질을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 7:
조 Cbz-하이단토인 화합물 (48)(16.5g, 25.4 밀리몰, 1 당량)을 MeOH(220ml)에 용해시키고 20% Pd(OH)2-C(3.6g)을 가하였다. 반응 혼합물을 H2대기하 40psi에서 18시간 동안 파르 교반기에서 진탕시켰다. TLC(1:1 EtOAc:헥산)은 출발 물질의 완전한 소비를 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과시키고 셀라이트를 MeOH로 세척하였다. 수득되는 용액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(3:2, EtOAc:hex)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2개의 주요 점이 수집되었다. 보다 덜 극성인 점은 이성체인 실시예 43a의 화합물(3g, 2개 단계에 걸쳐 총 20%)에 상응한다, 전자분무 MS[M+1]+516.1. 보다 더 극성인 점은 이성체인 실시예 43b의 화합물(4.5g, 2개의 단계에 걸쳐 총 30%)에 상응한다. 전자분무 MS[M+1]+516.1.
실시예 44a 및 44b
화염 건조된 25ml들이 RBF에 AlCl3(0.01g, 0.776 밀리몰, 4 당량)을 충진시켰다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고 Et2O(0.58ml, 0.58 밀리몰, 3 당량)의 LAH 1M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 10분 동안 냉각시킨 다음 무수 THF(3ml)중 실시예 43b의 화합물(0.1g, 0.194 밀리몰, 1 당량)의 용액을 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 교반한 후 RT로 가온하고18시간 동안 교반하였다. 다음 반응물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르타레이트 포화 수용액으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 다음 이를 0℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(1:9, MeOH:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 44b의 화합물(0.066g, 68%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+502.1.
실시예 44a의 화합물을, 실시예 43b의 화합물로부터 실시예 44b의 화합물을 제조하기 위해 기술된 공정을 사용하여 실시예 43a의 화합물로부터 제조하였다. 실시예 44a의 화합물에 대해 전자분무 MS[M+1]+502.1.
실시예 45
단계 1:
N2하 0℃에서 톨루엔(5ml)중 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(0.37g,1.04 밀리몰, 3 당량)의 현탁액에 KHMDS(1.73ml, 0.863 밀리몰, 2.5 당량)의 용액을 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 톨루엔(7ml)중 화합물 (47)(0.2g, 0.35 밀리몰, 1 당량)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 포화된 NaHCO3(150ml)로 퀀칭시켰다. 당해 혼합물을 EtOAc(100mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(4:1, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (49)(0.196g, 98%)를 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 무수 Et2O(3ml)중 화합물 (49)(0.196g, 0.34 밀리몰, 1 당량)의 용액에 클로로설포닐이소시아네이트(0.045ml, 0.51 밀리몰, 1.5 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 23℃로 가온하였다. 다른 당량의 클로로설포닐이소시아네이트를 가하고 당해 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(12ml)로 희석시키고, 10% Na2SO3수용액을 가하고 반응 혼합물의 pH를 KOH의 2M 수용액을 사용하여 8로 조절하였다. 당해 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(2:1, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 NCbz-락탐 생성물(20mg)을 수득하고 이를 화합물 (48)로부터실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 생성물인 실시예 45a 및 실시예 45b의 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 2개 생성물의 혼합물을 prep 플레이트(5:95, MeOH:EtOAc)상에서 분리하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 45a의 화합물(0.006g, 4개 단계에 걸쳐 35%), 전자분무 MS[M+1]+487.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 45b의 화합물(0.003g, 4개의 단계에 걸쳐 1.79%), 전자분무 MS[M+1]+487.1을 수득하였다.
실시예 46
실시예 46a 및 실시예 46b의 화합물을, 화합물 (48)로 부터 실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (46)으로부터 제조하였다.
화합물 (46a)(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+448.1;
화합물 (46b)(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+448.1.
실시예 47
0℃에서 무수 DMF(3ml)중 NCbz-알콜 화합물 (46)(0.125g, 0.215 밀리몰, 1 당량)의 용액에 NaH(광유중 60%, 0.017g, 0.043 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 CH3I(0.04ml, 0.645 밀리몰, 3 당량)을 가하고 당해 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(100ml)에 붓고 염수(100mlx2)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(4:1, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 NCbz-메틸에테르 생성물(69mg)을 수득하여 이를 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적 생성물인 실시예 47a 및 실시예 47b의 화합물의 혼합물로 수소화시켰다. 2개 생성물의 혼합물을 바이오태지(1:4, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 47a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+462.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 47b의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+462.1을 수득하였다.
실시예 48
실시예 48a 및 실시예 48b의 화합물을, 실시예 47a 및 실시예 47b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 메틸 요오다이드 대신 에틸 요오다이드를 사용하여 화합물 (46)으로부터 제조하였다.
화합물 (48a)(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+476.1;
화합물 (48b)(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+476.1.
실시예 49
0℃에서 무수 CH2Cl2(3ml)중 NCbz-알콜 화합물 (46)(0.118g, 0.20 밀리몰, 1 당량)의 용액에 무수 피리딘(0.026ml, 0.325 밀리몰, 1.6 당량)을 가하고, 이어서 아세틸 클로라이드(0.023ml, 0.325 밀리몰, 1.6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 농축시키고 바이오태지(4:1, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 NCbz-아세테이트 생성물(108mg)을 수득하고 이를 화합물 (48)로부터 실시예 23a 및실시예 23b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적한 조 생성물로 수소화시켰다. 조 생성물을 바이오태지(5:95 MeOH:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (49)(0.079g, 2개 단계에 걸쳐 79%)를 수득하였다, 전자분무 MS[M+1]+490.1.
실시예 50a 및 실시예 50b
실시예 50a 실시예 50b
0℃에서 CH2Cl2(8ml)중 NCbz-알콜 화합물 (46)(0.223g, 0.385 밀리몰, 1 당량)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.055ml, 0.46 밀리몰, 1.2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH3OH(7ml)에 용해시키고 물(5ml)을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고 K2CO3(0.16g, 1.16 밀리몰, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 물(100ml)을 잔사에 가하고 당해 혼합물을 CH2Cl2(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 조 NCbz-카바메이트 생성물(232mg)을 수득하고 이를 수소화시켜 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적 생성물인 실시예 50a 및 실시예 50b의 화합물의 혼합물로 수소화시켰다. 2개 생성물의 혼합물을 바이오태지(1:4, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 실시예 50a의 화합물 및 순수한 실시예 50b의 화합물을 수득하였다.
화합물 (50a)(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+491.1;
화합물 (50b)(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+491.1.
실시예 51
NCbz-알콜 화합물 (46)(0.2g, 0.344 밀리몰, 1 당량), 1,4-디옥산(3ml), 1-피롤리딘 카보닐 클로라이드(0.076ml, 0.69 밀리몰, 2 당량) 및 무수 피리딘(0.084ml, 1.03 밀리몰, 3 당량)의 혼합물을 밀봉 튜브속에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 당해 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 EtOAc(150ml)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 물(100ml)로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과및 농축시켜 조 NCbz-카바메이트 생성물(232mg)을 수득하고 이를 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적한 생성물인 실시예 51a 및 실시예 51b의 화합물의 혼합물로 수소화시켰다. 2개 생성물의 혼합물을 바이오태지(2:3, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 51a의 화합물 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 51b의 화합물을 수득하였다.
실시예 51a의 화합물에 대해 전자분무 MS[M+1]+545.1;
실시예 51b의 화합물에 대해 전자분무 MS[M+1]+545.1.
실시예 52
실시예 52a 및 실시예 52b의 화합물을, 실시예 51a 및 실시예 51b의 화합물의 제조시 사용된 것과 유사한 공정을 사용하고 1-피롤리딘 카보닐 클로라이드 대신 1-피페리딘 카보닐 클로라이드를 사용하여 화합물 (46)으로부터 제조하였다.
실시예 52a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+559.1;
실시예 52b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+559.1.
실시예 53
실시예 53a 및 실시예 53b의 화합물을, 실시예 51a 및 실시예 51b의 화합물의 제조에 사용된 것과 유사한 공정을 사용하고 1-피롤리딘 카보닐 클로라이드 대신 메틸이소시아네이트를 사용하여 화합물 (46)으로부터 제조하였다.
실시예 53a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+505.1;
실시예 53b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS[M+1]+505.1.
실시예 54
CeCl3(0.186g, 0.5 밀리몰, 2.1 당량)을 25ml들이의 RBF에 가하고 140℃에서 2시간 동안 진공하에 가열하였다. 당해 플라스크를 N2하에 23℃로 냉각시키고 무수 THF(2ml)를 가하고 수득되는 현탁액을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음 혼합물을 140℃로 냉각시키고 CH3MgI(0.159ml, 0.476 밀리몰, 2 당량)을 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF(2.5ml)중 화합물 (47)(0.138g, 0.238 밀리몰, 1 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 N2하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 NH4Cl 포화수용액(50ml)으로 퀀칭시키고 EtOAc(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 당해 혼합물을 바이오태지(4:1, 헥산:Et2O)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 NCbz-알콜 화합물(50)(0.115g, 80%)을 수득하였다.
NCbz-알콜 화합물 (50)을, 화합물 (46)으로부터 실시예 49의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적한 생성물인 실시예 54의 화합물(2개 단계에 걸쳐 63% 수율)로 전환시켰다.
화합물 (54)에 대해 전자분무 MS[M+1]+504.1.
실시예 55
무수 피리딘(1ml)중 화합물 (47)(0.1g, 0.173 밀리몰, 1 당량)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.058g, 0.69 밀리몰, 4 당량)를 가하고 당해 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 물(50ml)로 퀀칭시키고 CH2Cl2(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 NCbz-옥심(0.102g, 97%)을 수득하고 이를 수소화시켜, 반응을 40psi에서 파르 진탕기 대신 H2풍선 대기하에 RT에서 수행하는 것을 제외하고는, 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 실시예 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 조 생성물인 실시예 55의 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 바이오태지(4:1, EtOAc:헥산)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 55의 화합물(0.063g, 79%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+475.1.
실시예 56a 및 실시예 56b
실시예 56a 실시예 56b
단계 1:
N2하 0℃에서 THF(200ml)중 NaH(1.8g, 44.5 밀리몰, 오일중 60%)의 현탁액에 메틸 디에틸포스포노아세테이트(8.2ml, 44.5 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 THF(50ml)중 케톤 화합물 (47)(8.6g, 14.8 몰)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 RT로 가온되도록 하고 이를 NH4Cl 포화 용액으로 퀸칭시키기 전에 1시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 4:1(v/v)]로 정제하여 불포화된 에스테르 화합물 (51)(9.2g, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+636.1.
단계 2:
CH3NO2중 불포화된 에스테르 화합물 (51)(9.2g, 14.5 밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(145ml, THF중 1.0M)의 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 당해 혼합물을 RT로 냉각시키고 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-아세톤, 9:1(v/v)]로 정제하여 무색 오일로서 보다 덜 극성인 알켄(4.1g, 45%)을 수득하였다. 동일한 용매 시스템을 사용하여 연속적으로 용출시킴으로써 무색 오일로서 보다 더 극성인 니트로에스테르 화합물 (52)(5.1g, 50%)를 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+670.1.
단계 3:
화합물 (52)(5.1g, 7.32 밀리몰), 촉매량의 Pd(OH)2(탄소상 20%) 및 촉매량의 라니 Ni(수중 50% 슬러리)의 혼합물을 파르 수소화기에서 50psi로 밤새 진탕하였다. 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 실시예 56a 및 56b의 화합물의 혼합물(3.5g, 95%)을 수득하였다. 키랄셀OD[헥산-이소프로판올, 9:1(v/v)]을 사용한 HPLC에 의해 분해리여 백색 발포체로서 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 56a의 화합물을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.1. 동일한 용매계로 연속해서 용출시켜 무색 오일로서 보다 더 극성인 이성체인 실시예 56b의 화합물을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+501.1.
실시예 57
N2하 -78℃에서 THF(10ml)중 에틸 프로피올레이트(0.27ml, 2.69 밀리몰)의 용액에 3급-부틸리튬(1.6ml, 2.69 밀리몰 펜탄중 1.7M)을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 THF(5ml)중 화합물 (47)(519mg, 0.90 밀리몰)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 HOAc로 -78℃에서 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 당해 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 4:1(v/v)]에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 EtOH에 용해하고 촉매량의 팔라듐(탄소상의 10%)을 가하였다. 당해 혼합물을 파르 수소화기에서 45psi로 밤새 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 톨루엔에 용해하고 촉매량의 p-TsOH를 가하였다. 당해 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. RT로 냉각된 후, 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(250mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서의 실시예 57a 및 57b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피[헥산-에테르, 1:2(v/v)]로 분리하여 보다 덜 극성인 소량의 이성체인 실시예 57a의 화합물(67mg, 15%)을 무색 발포체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+502.1. 동일한 용매 시스템을 연속하여 용출시켜 보다 더 극성인 주요 이성체인 실시예 57b의 화합물(134mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+502.1.
실시예 58
N2하 -78℃에서 THF(5ml)중 실시예 57a의 화합물(112mg, 0.22 밀리몰)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.1ml, 1.12 밀리몰, THF중 1.0M)을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 CH3I(70㎕, 1.12 밀리몰)을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭하였다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-에테르, 3:1(v/v)]로 정제하여 무색 오일로서의 실시예 58의 화합물(92mg, 78%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+530.1.
실시예 59
실시예 59의 화합물(75%)을, 실시예 57a의 화합물로부터 실시예 58의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 실시예 57b의 화합물로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+530.1.
실시예 60a 및 실시예 60b
실시예 60a 실시예 60b
단계 1:
CH2Cl2(30ml)중 화합물 (48)(0.5g, 0.77 밀리몰, 1 당량)의 용액에 디 3급-부틸 디카보네이트(0.37g, 1.69 밀리몰, 2.2 당량)에 이어 DMAP(0.035g, 1.286 밀리몰, 0.37 당량)을 가하고 당해 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 (1:1 헥산:EtOAc)를 사용하는 실리카의 단 패드를 통해 여과한 후 진공하에 농축시켜 디Boc-하이단토인(0.59g, 90%)을 수득하였다. 디Boc-하이단토인(0.59g, 0.7 밀리몰, 1 당량)을 THF(30ml)에 용해하고 LiOH 1M 수용액(5.56ml, 5.56 밀리몰, 8 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3를 반응 혼합물에 가하고 EtOAc(100mlx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 조 화합물 (53)(0.52g)을 수득하였으며 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
0℃에서 피리딘(3ml) 및 THF(2ml)중 조 화합물 (53)(0.52g)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.072ml, 1 밀리몰, 1.2 당량)을 가하고 반응 혼합물을 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(5:95, MeOH:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-아세틸화된 생성물의 황색 오일(0.31g, 0.456 밀리몰, 1 당량)을 수득하고 이를 THF(10ml)에 용해하였다. THF(2.3ml, 4.6 밀리몰, 10 당량)중 CH3NH2의 2M 용액을 가하고 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(NaSO4)시키고 여과 및 농축시켜 조 NCbz-아미드를 수득하고 이를 수소화시켜 화합물(48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 2개의 이성체인 실시예 60a 및 실시예 60b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 당해 2개 생성물의 혼합물을 (1:9, IPA:헥산)을 사용하는 HPLC "키랄팩 AD 컬럼"상에서 분리시켜 보다 덜 극성인 순수한 이성체인 실시예 60a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+546.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 60b의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+546.1을 수득하였다.
실시예 61
실시예 61의 화합물을, 화합물 (48)로 부터 실시예 60a 및 실시예 60b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나, CH3NH2용액(THF중 2M) 대신 암모니아 용액(1,4-디옥산중 0.5M)을 사용하여 화합물 (43a)로부터 제조하였다.
전자분무 MS[M+1]+532.1.
실시예 62
단계 1:
화합물(54)를, 화합물 (48)로 부터 화합물 (53)을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (43a)로부터 제조하였다. 화합물 (54)를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
THF(30ml)중 화합물 (54)(0.5g, 1.02 밀리몰, 1 당량)의 혼합물에 포화된 수성 NaHCO3에 이어 디 3급-부틸 디카보네이트(0.58g, 2.65 밀리몰, 2.6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10%의 수성 시트르산(20ml)를 가하고 수득되는 혼합물을 EtOAc(100mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 조 화합물 (55)(0.93g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3:
CH2Cl2(15ml)중 화합물 (55)(0.93g, 1.57 밀리몰, 1 당량)의 혼합물에 DIEA(0.83ml, 4.72 밀리몰, 3 당량)에 이어 PyBOP(1.23g, 2.4 밀리몰, 1.3 당량)을 가하였다. 15분 후, 1,4-디옥산(31.5ml, 15.75 밀리몰, 10 당량)중 암모니아의 0.5M 용액을 반응 혼합물에 가하고 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(100mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(1:10:89, Et3N:MeOH:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 NBoc-아미드를 수득하고 이를 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TFA(6ml)를 가하고 반응 혼합물을 23℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고 CH2Cl2(100ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(10:90, MeOH:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물인, 실시예 62의 화합물(0.18g, 3개의 단계에 걸쳐 35%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M+1]+490.1.
실시예 63
화합물(63)을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 사이클로프로필산 클로라이드 및 DIEA(1.3 당량)를 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+558.1.
실시예 64
실시예 64의 화합물을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 3급-부틸 클로라이드를 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+574.1.
실시예 65
단계 1:
화합물(56)를 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나 프로피오닐 클로라이드 대신 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 조 화합물 (56)를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
조 화합물(56)을 MeOH(5ml)에 용해시키고, KHCO3(3 당량)를 가하고 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(10:90, MeOH:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물인 실시예 65의 화합물을 수득하였다, 전자분무 MS[M+1]+548.1.
실시예 66
실시예 66의 화합물을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 CH3SO2Cl을 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 실시예 66의 화합물에 대한 전자분무 MS[M+1]+568.1.
실시예 67
실시예 67의 화합물을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 전자분무 MS[M+1]+594.1.
실시예 68
실시예 68의 화합물을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 실시예 68의 화합물에 대해 전자분무 MS[M+1]+622.1.
실시예 69
실시예 69의 화합물을, 실시예 13의 화합물로 부터 실시예 14의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하고 프로피오닐 클로라이드 대신 니코티노일 클로라이드를 사용하여 실시예 62의 화합물로부터 제조하였다. 실시예 69의 화합물에 대해 전자분무 MS[M+1]+595.1.
실시예 70a 및 실시예 70b
실시예 70a 실시예 70b
단계 1:
0℃에서 화합물 (53)(4g, 5.52 밀리몰, 1 당량), 톨루엔(46ml) 및MeOH(18ml)의 혼합물에 TMSCH2N2(헥산중 2M 용액, 13.8ml, 27.6 밀리몰, 5 당량)을 가하고 수득되는 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(2:1, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (57)(1.8g, 44%)을 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 무수 THF(18ml)중 화합물 (57)(1g, 1.35 밀리몰, 1 당량)의 혼합물에 CH3MgBr(n-부틸에테르중 1M 용액, 3.24ml, 3.24 밀리몰, 2.4 당량)을 가하고 수득되는 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(200ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과 및 농축시켰다. 혼합물을 바이오태지(2:1, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 더 극성인 화합물 (58)(0.52g, 56%) 및 보다 덜 극성인 화합물 (59)(0.31g, 34%)를 수득하였다.
단계 3:
화합물 (59)를 실시예 62의 화합물의 제조에서 기술한 공정을 사용하여 THF로 탈보호시켰다. 수득되는 NCbz-아미노알콜 화합물을 수소화시켜 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 2개의 이성체인 실시예 70a 및 70b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2개 생성물의 혼합물을 (1:9, IPA:헥산)을 사용하는 HPLC "키랄셀 OD 컬럼"상에서 분리하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 70a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+505.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 70b의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+505.1을 수득하였다.
실시예 71
화합물 (58)을, 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 목적 생성물인 실시예 71a 및 71b의 화합물의 혼합물로 수소화시켰다. 2개 생성물의 혼합물을 바이오태지(1:1, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 덜 극성인 순수한 이성체인 실시예 71a의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+531.1; 및 보다 더 극성인 순수한 이성체인 실시예 71b의 화합물, 전자분무 MS[M+1]+531.1을 수득하였다.
실시예 72a 및 72b
실시예 72a 실시예 72b
단계 1:
RT에서 CH2Cl2(300ml)중 조 화합물(53)(19g)의 용액에 DIEA(15ml, 0.087 몰)을 가하고 이어서 트리포스겐(4.34g, 0.015 몰)을 가하였다. 당해 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 조 화합물 (60)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
0℃에서 THF(200ml)중 조 화합물 (60)에 LiBH4(1.26g, 0.058 몰)을 소 부분씩 가하였다. 당해 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 4:1 (v/v)]로 정제시켜 백색 발포체로서의 화합물 (61)(12.9g, 총 62%)을 수득하였다.
단계 3:
옥살릴 클로라이드(4.2ml, 0.048 몰)를 -78℃에서 N2하에 CH2Cl2(300ml)중의 DMSO(6.8ml, 0.096 몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100ml)중의 화합물 (61)의 용액(8.5g, 0.012 몰)을 가하기 전에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 Et3N(23.5ml)을 가하였다. 냉 욕을 제거하고 혼합물을 RT로 가온한 다음 포화 NaHCO3용액으로 퀀칭시켰다. 층을 분리시키고 수용액을 CH2Cl2(150mlx2)로 추출시켰다. 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. 0℃에서 THF중의 NaH(1.44g, 0.036 몰)의 혼합물에, 메틸 디에틸포스포노아세테이트(6.6ml, 0.036 몰)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 THF(100ml)중의 알데하이드 용액을 가하였다. 냉 욕을 제거하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물과 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출시켰다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 4:1(v/v))로 정제하여 에스테르를 백색 발포체로서 수득하였다. 에스테르를 EtOH(100ml)에 용해시키고 촉매량의 팔라듐(1.28g, 탄소상의 10%)을 가하였다. 혼합물을 H2(50psi)하에 2일 동안 진탕시켰다. 이후에,촉매량의 Pd(OH)2(탄소상의 20%)를 혼합물에 가하고 혼합물을 H2(50psi)하에 5시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 백색 발포체를 수득하였다. 이어서, 발포체를 CH2Cl2(200ml)에 용해시키고 TFA(8.9ml, 0.12 몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 0℃에서 냉각시킨 다음 NaHCO3포화 용액으로 중화시켰다. 물과 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층들을 분리시키고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출시켰다. 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 CH3OH(50ml)에 용해시키고 촉매량의 K2CO3(166mg, 0.0012 몰)을가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과시키고 용매를 진공하에 제거시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 2개의 이성체인 실시예 72a 및 72b의 혼합물(2.3g, 총 38%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 키라셀 OD[헥산-이소프로판올, 95:5(v/v)]를 사용하여 HPLC함으로써 분리하여 보다 덜 극성인 주 이성체인 실시예 72a의 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+= 501.1. 동일한 용매 시스템으로 연속 용출시켜 보다 더 극성인 부 이성체인 실시예 72b의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+= 501.1.
실시예 73a 및 실시예 73b
실시예 73a 실시예 73b
0℃에서 DMF(60ml) 중의 실시예 61의 화합물(3g, 4.22 밀리몰, 1당량)의 용액에 NaH(광유 중의 60%, 0.122g, 5.07 밀리몰, 1.2 당량)을 가하고 혼합물을 23℃로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(100mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(2:1, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피로정제하여 목적 생성물을 수득하고, 이를 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 수소화하여 2개의 이성체인 실시예 73a 및 73b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2개의 생성물의 혼합물을 (5:95, IPA:헥산)을 사용하여 HPLC "키랄팩 AD 컬럼" 상에서 분리시켜서 순수하고 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 73a의 화합물 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 73b의 화합물을 수득하였다.
실시예 73a의 화합물에 대해 전자분무 MS [M + 1]+= 503.1
실시예 73b의 화합물에 대해 전자분무 MS [M + 1]+= 503.1
실시예 74
화합물 (61)(1.68g, 2.36 밀리몰, 1당량)을 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고, TFA(5.46ml, 70.9 밀리몰, 30 당량)을 가하고 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(150ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고 CH2Cl2(100ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고 농축시켜 조 아미노-알콜 생성물(1.4g, 97%)을 수득하였다. 생성물(0.32g, 0.524 밀리몰, 1 당량)을 무수 THF(10ml)에 용해시키고 NaH(광유 중의 60%,0.025g, 0.63 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반한 다음 에틸 클로로아세테이트(0.062ml, 0.576 밀리몰, 1.1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(100ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고 EtOAc(200ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(2:3, 헥산:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물(0.1g, 32%)을 수득하고 이를 화합물 48로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 수소화시켜 2개의 이성체인 실시예 74a 및 74b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2개의 생성물의 혼합물을 (1:9, IPA:헥산)을 사용하는 HPLC "키랄셀 OD 컬럼" 상에서 분리시켜 순수한 실시예 74a의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+517.1 및 순수한 실시예 74b의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+517.1을 수득하였다.
실시예 75
단계 1:
화합물 (57)을 PyBOP 커플링을 사용한 다음, 암모니아 대신에 화합물 (57)(1 당량)을 사용하고 화합물 (55) 대신에 NH-Boc-글리신(2 당량)을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 (55)로부터 실시예 62에 기술된 바와 같은 TFA 탈보호 과정을 사용하여 화합물 (62)(2단계에 걸쳐 72% 수율)로 전환시켰다.
단계 2:
화합물 (62)(0.5g, 0.72 밀리몰, 1당량)를 MeOH(10ml)에 용해시키고 Et3N(1ml, 7.2 밀리몰, 10당량)을 가하였다. 수득한 혼합물을 23℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 NCbz-디케토피페라진(0.33g)을 수득하고, 이를 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 수소화시켜 2개의 이성체인 실시예 75a 및 75b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2개 생성물의 혼합물을 (5:95, IPA:헥산)을 이용하는 HPLC "키랄팩 AD 컬럼" 상에서 분리시켜 보다 덜 극성인 순수한 이성체인 실시예 75a의 화합물(0.03g, 2단계에 걸쳐 8%), 전자분무 MS [M + 1]+530.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예75b의 화합물(0.04g, 2단계에 걸쳐 11%), 전자분무 MS [M + 1]+530.1을 수득하였다.
실시예 76a 및 76b
실시예 76a 실시예 76b
화합물 (51)(3.66g, 5,76 밀리몰, 1당량)을 화합물 (48)로부터 실시예 43a 및 43b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 수소화시키고 수소화된 생성물(2.85g)을 CH2NH2(CH3OH 중의 2M 용액, 200ml)를 사용하여 처리하고 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(1:9, MeOH:EtOAc)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 이성체인 실시예 76a 및 76b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 2개의 이성체의 혼합물을 (5:95, IPA:헥산)을 사용하는 HPLC "키랄팩 AD 컬럼" 상에서 분리하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 76b의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+503.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 76a의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+503.1을 수득하였다.
실시예 77
실시예 62의 화합물(0.07g, 0.133 밀리몰, 1 당량)을 CH2Cl2(3ml)에 용해시키고 DIEA(0.03ml, 0.147 밀리몰, 1.1당량)을 가한 다음 4-메톡시페닐(pmb)-이소시아네이트(0.021ml, 0.147 밀리몰, 1.1당량)을 가하고 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시키고 CH3CN(3ml) 및 물(1ml)로 처리하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 암모늄 세륨 니트레이트(0.24g, 0.44 밀리몰, 4 당량)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)를 사용하여 퀀칭시키고 EtOAc(200ml)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시키고 여과시킨 다음 농축시켰다. 혼합물을 바이오태지(15:85, MeOH:EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 77의 화합물(0.03g, 42%), 전자분무 MS[M + 1]+533.1을 수득하였다.
실시예 78a 및 78b
실시예 78a 실시예 78b
단계 1:
화염 건조시킨 15ml들이 RBF속에서 DMF(1ml) 중의 화합물 (48)(0.25g, 0.385 밀리몰, 1 당량)을 K2CO3(0.106g, 0.77 밀리몰, 2 당량)에 가한 다음, 2-브로모에탄올(0.033ml, 0.46 밀리몰, 1.2당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC(60/40 EtOAc/헥산)으로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고 Na2SO4위에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 반응 혼합물을 2:3 EtOAc/헥산 내지 3:2 EtOAc/헥산을 사용하는바이오태지를 사용하여 정제하여 2개의 이성체들의 혼합물(0.258g, 97%)로서 화합물 (63), 전자분무 MS [M + 1]+694.1을 용출시켰다.
단계 2:
무수 MeOH 중의 화합물 (63)(0.25g, 0.36 밀리몰, 1 당량)의 용액에 (5.5ml)의 20% Pd(OH)2/C(0.08g)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징시킨 다음 H2로 퍼징시키고 H2하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC(60/40 EtOAc/헥산)로 모니터링하였다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고 용액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 바이오태지(80:20 EtOAc/헥산)를 사용하여 섬광 크로마토그래피하였다. 이성체를 분리시켜 실시예 78a 및 78b의 화합물(0.13g, 63%)을 수득하였다.
실시예 78a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS [M + 1]+560.1;
실시예 78b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS [M + 1]+560.1.
실시예 79a 및 실시예 79b
실시예 79a 실시예 79b
단계 1:
N-(Boc)-메탄설폰아미드(0.041g, 0.43 밀리몰, 1.5 당량)를 무수 THF(1ml)에 용해시키고 트리페닐 포스핀(0.228g, 0.43 밀리몰, 3 당량)을 가하였다. 수득한 용액을 N2하에 교반시키고 THF중의 화합물 (63)(0.2g, 0.29 밀리몰, 1당량)의 용액을 가한 다음 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(0.12ml, 0.26 밀리몰, 2.5당량)을 가하였다. 반응물을 TLC(60/40 EtOAc/헥산)으로 모니터링하였다, 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 수득하고 이를 바이오태지(1:1 EtOAc/헥산)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 생성물인 화합물 (64)를 2개 이성체의혼합물(0.24g, 95%), 전자분무 MS[M + 1]+871.1로서 용출시켰다.
단계 2:
0℃에서 무수 CH2Cl2(10ml)중의 화합물 (64)(0.25g, 0.29 밀리몰, 1 당량)의 용액에 디옥산(0.755ml, 2.9 밀리몰, 10 당량) 중의 4M HCl을 가하였다. 반응물을 RT로 가온시키고 TLC(60/40 EtOAc/헥산)로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 물로 퀀칭시키고, CH2Cl2로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켜 조 화합물 (65)를 2개의 이성체들의 혼합물(0.2g, 89%)로서 수득하였다. 조 물질을 어떠한 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 65에 대한 전자분무 MS [M + 1]+777.1.
단계 3:
MeOH(5ml) 중의 화합물 (65)(0.2g, 0.26 밀리몰, 1 당량)의 용액에 10% Pd/C를 가한 다음 암모늄 포르메이트(0.082g, 1.3 밀리몰, 5 당량)를 가하였다. 반응물을 N2하에 3시간 동안 환류시킨 후, RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4위에서 건조시켰다. 조 물질을 prep 플레이트 크로마토그래피하였다. 이성체 둘 다를 분리시켜 순수한 실시예 79a 및 실시예 79b의 화합물(0.06g, 이성체 둘다에 대하여 총 36%)를 수득하였다.
실시예 79a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS [M + 1]+637.1;
실시예 79b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)에 대해 전자분무 MS [M + 1]+637.1.
실시예 80
무수 CH2Cl2(1ml) 중의 실시예 62의 화합물(0.079g, 0.127 밀리몰, 1 당량)의 용액에 Et3N(0.108ml, 0.76 밀리몰, 6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. SO2Cl2(0.011ml, 0.133 밀리몰, 1.05 당량)를 반응물에 5분에 걸쳐 매우 서서히 가하였다. 반응물을 10시간 동안 교반하고TLC(9:1 EtOAc/CH3OH)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4위에서 건조시켰다. 조 생성물을 prep 플레이트 크로마토그래피하여 실시예 80의 화합물(0.015g, 20%), 전자분무 MS [M + 1]+552.1을 분리시켰다.
실시예 81
단계 1:
화합물 (66a) 및 (66b)를, 실시예 43a의 화합물로부터 실시예 62의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 (48)로부터 제조하였다.
단계 2:
무수 톨루엔(14ml) 중의 화합물 (66a)(0.34g, 0.545 밀리몰, 1당량)의 용액에 HOAc(0.17ml)를 가한 다음, 트리에틸 오르토포르메이트(0.363ml, 2.18 밀리몰. 4 당량)를 가하였다. 용액을 12시간 동안 환류시키고 TLC(9:1 EtOAc/CH3OH)로 모니터링하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 H2O로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4위에서 건조시켰다. 조 생성물을 바이오태지(60:40 EtOAc/헥산)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 화합물 (67a)(0.272g, 79%), 전자분무 MS [M + 1]+634.1을 용출시켰다.
단계 3:
실시예 81의 화합물을, 화합물 (65)로부터의 실시예 79a 및 79b에서와 유사한 공정을 이용하여 화합물 (67a)로부터 제조하였다.
실시예 81의 화합물에 대한 전자분무 MS [M + 1]+500.1
실시예 82
단계 1:
무수 CH3OH(3ml) 중의 화합물 (67)의 2개 이성체의 혼합물(0.27g, 0.426 밀리몰, 1당량)의 용액에 NaBH4(0.048g, 1.28 밀리몰, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 시약을 첨가하여 버블링시키고 N2하에 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(60/40 EtOAc/헥산)로 모니터링하고 완료시 HOAc로 퀀칭시키고, 농축시키고 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시켰다. 조 생성물은 2개의 이성체인, 화합물 (68)(0.25g, 92%)이며 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 (68)에 대한 전자분무 MS [M + 1]+636.1.
단계 2:
실시예 82a의 화합물(보다 덜 극성인 이성체) 및 실시예 82b의 화합물(보다 더 극성인 이성체)(0.12g, 61%)을, 화합물 (65)로부터 실시예 79a 및 79b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (68)로부터 제조하였다.
실시예 82a의 화합물에 대하여 전자분무 MS [M + 1]+502.1;
실시예 82b의 화합물에 대하여 전자분무 MS [M + 1]+502.1.
실시예 83
단계 1:
25ml들이의 RBF에 MeOH(0.5ml)중 화합물 (66a)(0.1g, 0.16 밀리몰, 1 당량)의 용액에 아세톤(0.352ml, 0.48 밀리몰, 3 당량) 및 p-TsOH(0.06g, 0.32 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고 질량 스펙트럼 분석으로 모니터링하였다. 완료시 반응물을 농축시키고 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시켜 화합물 (69)(0.1g, 94%)를 수득하였다. 조 생성물을 어떠한 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
실시예 83의 화합물(0.026g, 33%)을, 화합물 (65)로부터 실시예 79a 및 79b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (69)로부터 제조하였다.
실시예 83의 화합물에 대하여 전자분무 MS [M + 1]+530.1.
실시예 84a 및 실시예 84b
실시예 84a의 화합물 및 실시예 84b의 화합물을, 실시예 78a 및 78b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나 2-브로모에탄올 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 84a의 화합물에 대하여 전자분무 MS [M + 1]+574.1;
실시예 84b의 화합물에 대하여 전자분무 MS [M + 1]+574.1.
실시예 85
2-브로모에탄올 대신에 알릴 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 (63)에서와 유사한 공정을 사용하여 실시예 43b의 화합물로부터 실시예 85의 화합물(46mg, 88%)를 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+556.1.
실시예 86a 실시예 86b
단계 1:
2-브로모에탄올 대신에 파라-메톡시벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 (63)에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (48)로부터 화합물 (70)(1.44g, 99%)을 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+770.2.
단계 2:
0℃에서 1.0ml의 무수 DMF중 화합물 (70)(0.19g, 0.25 밀리몰, 1 당량)의 용액에 NaH(광유중 60% 분산액, 0.012g, 0.30 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 5분 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 브로모메틸 사이클로프로판(0.029ml, 0.30 밀리몰, 1.2 당량)을 가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 (71)(0.11g, 99%)을 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+824.2.
단계 3:
화합물 (72)(0.24g, 90%)를, 화합물 (63)으로부터 실시예 78a 및 78b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (71)로부터 제조하였다.
전자분무 MS [M + 1]+690.1.
단계 4:
0℃에서 5.0ml의 CH3CN 및 1.7ml의 물중 화합물 (72)(0.24g, 0.34 밀리몰, 1 당량)의 용액에 암모늄 세슘 니트레이트(0.79g, 1.4 밀리몰, 4 당량)을 가하였다. 5분 후, 빙 욕을 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물(100mlx2)로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 농도구배된 용매로 용출시키는 바이오태지상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 86a 및 86b의 화합물의 부분입체이성체 혼합물(15mg, 8%)을 수득하였다, 이성체적으로 순수하지 않은 극성의 실시예 86a의 화합물(14mg, 7%) 전자분무 MS [M + 1]+570.1, 및 이성체적으로 순수하고 보다 극성인 실시예 86b의 화합물(16mg, 9%) 전자분무 MS [M + 1]+570.1.
실시예 87
단계 1:
화합물 (73)(0.20g, 64%)을, 화합물 (63)에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (48)로부터 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+814.9.
단계 2:
화합물 (74)(0.16g, 96%)를, 화합물 (63)으로부터 실시예 78a 및 78b에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (73)으로부터 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+680.1.
단계 3:
실시예 87a 및 87b의 화합물을 바이오태지상에서의 크로마토그래피 대신 물/CH3CN를 사용한 길슨으로 정제하여 실시예 87a 및 87b의 화합물의 부분입체이성체 혼합물(92mg, 71%)을 분리하는 것을 제외하고는, 화합물 (72)로 부터 실시예 86a 및 86b에서와 유사한 공정을 사용하여 화합물 (74)로부터 제조하였다. 용출제로서 (90/10) 헥산/IPA를 사용하는 키랄셀 OD 컬럼상에서 50mg의 혼합물을 HPLC 분리하여 실시예 87a 및 87b의 화합물의 부분입체이성체 혼합물(11mg)을 수득하였다, 이성체적으로 순수한 최초 용출되는 생성물인 실시예 87a의 화합물(10mg) 전자분무 MS [M + 1]+560.1, 및 이성체적으로 순수하고 두번째로 용출되는 생성물인 실시예 87b의 화합물(11mg) 전자분무 MS [M + 1]+570.1.
실시예 88
실시예 88a 및 88b의 화합물의 부분입체이성체 혼합물(화합물 (70)으로부터 3개 단계에서 22%의 총 수율)을 실시예 86a 및 86b에서와 유사한 공정을 사용하나 브로모메틸 사이클로프로판 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 제조하였다. 용출제로서 (90/10) 헥산/IPA를 사용하는 키랄셀 OD 컬럼상에서 부분입체이성체 혼합물 50mg을 HPLC 분리하여 이성체적으로 순수하고 최초로 용출되는 생성물인 실시예 88a의 화합물(16mg) 전자분무 MS [M + 1]+574.3, 및 이성체적으로 순수하고 두번째로 용출되는 생성물인 실시예 88b의 화합물(29mg) 전자분무 MS [M + 1]+574.3을 수득하였다.
실시예 89
0℃에서 DMF(7ml)중 실시예 43b의 화합물(0.68g, 1.32 밀리몰, 1 당량)의 용액에 NaH(광유중 60%, 0.105g, 2.64 밀리몰, 2 당량)를 가하고 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 테트라벤질 피로포스페이트(1.42g, 2.64 밀리몰, 2 당량)을 가하고 당해 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 23℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(100mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시킨다. 조 생성물을 바이오태지(2:1, 헥산:EtOAc)위에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-인산화된 하이단토인 생성물(0.24g)을 수득하고 이를 MeOH(10ml)에 용해하고; N-Me-D-글루카민(0.119ml, 0.619 밀리몰, 2 당량)을 가한 다음 10% Pd-C(0.021g)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 H2대기하에 파르 진탕기속에서 40psi로 18시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 셀라이트를 MeOH로 세척하였다. 수득되는 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100ml)에 용해시키고 물(100ml)로 추출하고 수성 층을 동결건조시켜 N-Me-글루카민 염으로서의 목적 생성물인 실시예 89의 화합물(0.22g, 2단계에 걸쳐 21%)을 수득하였다.
실시예 90
단계 1:
화합물 (75)를, 화합물 (48)로부터 화합물 (66)을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하여 화합물 (48)로부터 제조하였다.
단계 2:
0℃에서 2.0ml의 무수 CH2Cl2중 부분입체이성체 화합물 (75)(0.10g, 0.16 밀리몰, 1 당량)의 용액에 Et3N(0.033ml, 0.24 밀리몰, 1.5 당량) 및 4-클로로부티릴클로라이드(0.017ml, 0.17 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 1회 세척하며 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 부분입체이성체 혼합물로서의 화합물 (76)(0.12g, 100%)을 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+742.2.
단계 3:
RT에서 1.0ml의 무수 THF중 화합물 (76)(0.12g, 0.16 밀리몰, 1 당량)의 용액에 NaH(광유중 60% 분산액, 0.010g, 0.24 밀리몰, 1.5 당량)을 가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 1회 세척하며 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 (77)(0.10g, 88%)을 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+706.2.
단계 4:
화합물 (69)로부터 실시예 83의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나 prep 플레이트 대신 바이오태지상에서 크로마토그래피를 사용한 정제로 화합물 (77)로부터 실시예 90a 및 90b의 화합물을 제조하였다. 실시예 90a 및 90b의 화합물의 부분입체이성체 혼합물(26mg, 32%)을 수득하였다: 보다 덜 극성인 생성물인 실시예 90a의 화합물(20mg, 25%), 전자분무 MS [M + 1]+572.1; 보다 더 극성인 생성물인 실시예 90b의 화합물(14mg, 17%), 전자분무 MS [M + 1]+572.1.
실시예 91
단계 1:
-30℃에서 무수 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(11ml)중 화합물 (47)(1g, 1.73 밀리몰, 1 당량) 및 토실메틸 이소시아나이드(374mg, 1.9 밀리몰, 1.1 당량)의 용액에 무수 MeOH(0.15ml)를 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(426mg, 3.8 밀리몰, 2.2 당량)를 가하였다. -30℃ 내지 10℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 Et2O로 완전히 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물 (78)(470mg, 46%)을 수득하였다.
단계 2:
N2하에 무수 DMF(1.2ml)중 화합물 (78)(125.7mg, 0.21 밀리몰, 1 당량) 및 NH4Cl(68.3mg, 1/28 밀리몰, 6 당량) 및 NaN3(69.2mg, 1.06 밀리몰, 5 당량)의 용액을 115℃에서 밤새 가열하였다. 당해 혼합물을 농축시킨 다음 HCl(6N, 10ml)로 산성화시키고 EtOAc(15mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 용매를 Na2SO4위에서 건조시키고 여과 및 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 (79)(67mg, 50%)를 수득하였다.
단계 3:
EtOH(1.5ml)중 화합물 (79)(65mg, 0.103 밀리몰, 1 당량)의 용액을 10% Pd-C(107mg, 0.1 밀리몰, 1 당량) 및 1,4-사이클로헥사디엔(0.5ml, 5.29 밀리몰, 50 당량)으로 처리하였다. 당해 혼합물을 85℃에서 10분 동안 가열한 후 셀라이트를 통과시켰다. 셀라이트 패드를 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 실시예 91의 화합물(11mg,21%)을 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+500.1.
실시예 92
단계 1:
화합물 (80)(72% 수율)을, 화합물 (3) 대신 화합물 (47)을 사용하여 화합물 (23)에서와 유사한 공정으로 제조하였다.
단계 2:
-78℃에서 무수 THF(1.5ml)중 트리에틸 2-클로로-2-포스포노아세테이트(73㎕, 0.34 밀리몰, 1.05 당량)의 용액에 LiHMDS(0.35ml, 0.35 밀리몰, 1.1 당량,THF중 1N 용액)를 적가하였다. 당해 용액을 20분 동안 교반한 후 무수 THF(1ml)중 화합물 (80)(192ml, 0.32 밀리몰, 1 당량)의 용액을 캐뉼라로 공급하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 화합물 (81)(127mg, 57%)을 수득하였다.
단계 3:
ETOH(1ml)중 화합물 (81)(127mg, 0.18 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 H2NNH2(35㎕, 1.1 밀리몰, 6 당량)을 가하였다. 이를 3시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOH(3ml)에 다시 넣고 10% Pd/C(40mg, 0.036 밀리몰, 0.2 당량)으로 처리하고 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼상에서 정제시켜 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 92a의 화합물(14.2mg, 15%), 전자분무 MS [M + 1]+514.1; 보다 더 극성인 이성체인 실시예 92b의 화합물(28.1mg, 30%), 전자분무 MS [M + 1]+514.1를 수득하였다.
실시예 93
단계 1:
화합물 (80)(0.74g, 1.25 밀리몰, 1 당량)을 t-BuOH(20ml) 및 2-메틸-2-부타디엔(7ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 20%(v/w)의 NaH2PO4수용액중 NaClO2(1.13g, 12.5 밀리몰, 10 당량)의 새로이 제조한 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 다음 EtOAc(200ml)로 희석시키고 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켜 조 화합물 (82)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
RT에서 2ml의 무수 CH2Cl2중 부분입체이성체 화합물 (82)(0.33g, 0.54 밀리몰, 1 당량)의 용액에 DIEA(0.11ml, 0.65 밀리몰, 1.2 당량), DEC(0.21g, 1.1 밀리몰, 2 당량), 3-하이드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(0.18g, 1.1 밀리몰, 2 당량) 및 세미카바자이드 하이드로클로라이드(0.072g, 0.65 밀리몰, 1.2 당량)을 순서대로 가하였다. 3시간 후, 출발 카복실산을 TLC[헥산-EtOAC 1:1(v/v)]로 나타나게 하고 추가량의 DIEA(0.11mL, 0.65 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 1회 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과 및 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 50% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산 내지 EtOAc 내지 5% MeOH/EtOAc 농도 구배의 용매를 사용하여 용출시키는 바이오태지상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서의 화합물 (83)(0.19g, 54%)을 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+667.07.
단계 3:
8ml의 2.0M NaOH 용액중 화합물 (83)(0.17g, 0.26 밀리몰, 1 당량)의 용액을 가열하여 환류시켰다. 15시간 후, 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고 1.0M HCl로 pH 6으로 중화시켰다. 수용액을 EtOAc로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과 및 농축시켜 황색 오일(0.16g)을 수득하였다. 3% MeOH/EtOAc로 용출시키는 바이오태지상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서의 화합물 (84)(0.12g, 71%)를 수득하였다. 전자분무 MS [M + 1]+649.2.
단계 4:
보다 덜 극성인 생성물인 실시예 93a의 화합물 및 보다 더 극성인 생성물인 실시예 93b의 화합물(32mg 및 44mg, 이성체 둘다에 대해 총 88%)을, 화합물 (65)로부터 실시예 79a 및 79b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나 프렙 플레이트 대신 바이오태지상에서 크로마토그래피를 사용한 정제로 화합물 (84)로부터 제조하였다.
실시예 93a의 화합물에 대해 전자분무 MS [M + 1]+515.3;
실시예 93b의 화합물에 대해 전자분무 MS [M + 1]+515.3.
실시예 94
단계 1:
-10℃에서 무수 THF(6ml)중 화합물 (80)(550mg, 0.98 밀리몰, 1 당량)의 용액에 CH3MgBr(1.24ml, 3.7 밀리몰, 4 당량, Et2O중 3.0M 용액)을 적가하였다. 당해 용액을 -10℃ 내지 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성 후처리로 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 (85)(236mg, 42%)를 수득하였다.
단계 2:
-78℃에서 무수 CH2Cl2(5ml)중 DMSO(0.11ml, 1.55 밀리몰, 4 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.067ml, 0.78 밀리몰, 2 당량)을 적가하였다. 당해 용액을 15분 동안 교반한 후 무수 CH2Cl2(1ml)중 화합물 (85)(236mg, 0.387 밀리몰, 1 당량)의 용액을 캐뉼라로 도입시켰다. 이를 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, Et3N(0.37ml, 2.71 밀리몰, 7 당량)을 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 냉욕을 제거하고 반응물을 RT로 가온시켰다. 이를 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼상에서 정제시켜 화합물 (86)(140mg, 60%)을 수득하였다.
단계 3:
EtOH(3ml)중 화합물 (86)의 용액에 10% Pd/C(0.4 당량)를 가하고 당해 혼합물을 H2풍선 대기에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 잔사를 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 94a의 화합물(24mg, 22%), 전자분무 MS [M + 1]+474.1; 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 94b의 화합물(32mg, 29%), 전자분무 MS [M + 1]+474.1을 수득하였다.
실시예 95
무수 EtOH(1ml)중 실시예 94a의 화합물(16mg, 0.033 밀리몰, 1 당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(18mg, 0.26 밀리몰, 7.7 당량) 및 NaOAc(5mg, 0.061 밀리몰, 1.8 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 농축 건조시켰다. 잔사에 Et2O를 다시 넣고 NaHCO3포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고 여과 및 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 실시예 95의 화합물(12mg, 74%)을 수득하였다, 전자분무 MS [M + 1]+489.1.
실시예 96
실시예 96의 화합물(13mg, 50%)을, 실시예 95의 화합물에서와 유사한 공정을 사용하나 실시예 94a의 화합물 대신 실시예 94b의 화합물을 사용하여 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+489.1.
실시예 97
단계 1:
-78℃에서 무수 THF(6ml)중 에틸 비닐에테르(0.5ml, 4.83 밀리몰, 12 당량)의 용액에 tBuLi(0.73ml, 1.24 밀리몰, 3 당량, 펜탄중 1.7N 용액)를 적가하였다. 당해 용액을 -10℃에서 오렌지 색이 사라질 때까지 교반하였다. 이를 다시 -78℃로 냉각시키고 무수 THF(1ml)중 화합물 (47)(240mg, 0.41 밀리몰, 1 당량)의 용액을 캐뉼라로 도입시켰다. 이를 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭시키고 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 THF(6ml)내로 재도입시키고 10% HCl 수용액(0.8ml)으로 처리하였다. 이를 RT에서 밤새 교반하였다. 알칼리 수성 수처리하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 (87)(100mg, 39%)을 수득하였다.
단계 2:
화합물 (88a) 및 화합물 (88b)를, 화합물 (86) 대신 화합물 (87)을 사용하여 실시예 94a 및 94b에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 키랄 HPLC 컬럼으로 분리하여 화합물 (88a)(13mg, 18%) 및 화합물 (88b)(10mg, 14%)를 수득하였다.
단계 3:
화합물 (97a)(9.7mg, 71%)를, 화합물 (94a) 대신 화합물 (88a)을 사용하여 실시예 95에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+505.1.
단계 4:
화합물 (97b)(10.7mg, 100%)를, 화합물 (94a) 대신 화합물 (88b)을 사용하여 실시예 95에서와 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+505.1.
실시예 98 및 실시예 99
1ml의 톨루엔중 실시예 13의 화합물(340mg, 0.76 밀리몰)에 Pd2(dba)3(27.8mg, 0.03 밀리몰), BINAP(37.8mg, 0.06 밀리몰), 2-브로모피리딘(73㎕, 0.76 밀리몰) 및 NaOtBu(102mg, 1.065 밀리몰)을 가하였다. 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고 플라스크를 N2로 충진시켰다. 당해 공정을 1회 반복시켰다. 암갈색 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 23℃로 냉각시키고 2ml의 pH7 완충액으로 퀀칭시켰다. 당해 용액을 EtOAc(10mlx2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. HPLC로 분리하여 실시예 98의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+524.1; 및 실시예 99의 화합물, 전자분무 MS [M + 1]+601.1을 수득하였다.
실시예 100
실시예 100의 화합물을, 2-브로모피리딘 대신 2-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 98과 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+525.1.
실시예 101
실시예 101의 화합물을, 2-브로모피리딘 대신 2-클로로-3-시아노피리딘을 사용하여 실시예 98과 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS [M + 1]+549.1.
실시예 102
단계 1:
0℃에서 CH2Cl2(3.5ml) 중의 화합물 (85)(429mg, 0.704밀리몰)에Cl3CONCO(100ml, 0.844 밀리몰)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 제거하고 잔사를 MeOH(4ml) 및 H2O(1ml)에 용해시켰다. K2CO3(1.0g)를 가하고 현탁액을 14시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물 3ml로 희석시키고 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 EtOAc(10ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 단 컬럼을 통과시켜 생성물인 화합물 (88)(420mg, 91%)을 수득하였다.
단계 2:
CH2Cl2(3ml) 중의 화합물 (88)(290mg, 0.446 밀리몰)에 PhI(OAc)2(131mg, 0.625밀리몰), Rh2(OAc)4(12.9mg, 0.022 밀리몰) 및 MgO(26.4mg, 1.0 밀리몰)을 가하였다. 현탁액을 40℃에서 16시간 동안 가열한 다음 23℃로 냉각시켰다. 셀라이트(0.5g)를 가한 다음 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (89)(60mg, 31%)를 수득하였다.
단계 3:
화합물 (89)를 5ml EtOH를 사용하여 파르 진탕기로 이전시켰다. 10% Pd-C(10%, 60mg)를 가하고 현탁액을 40psi에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 1:9 IPA/헥산으로 용출시킨 OD 컬럼상에서 HPLC를 사용하여 분리시켜서 2개의 이성체로, 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 102a의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+517.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 102b의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+517.1을 수득하였다.
실시예 103
단계 1:
N2하의 0℃에서 무수 THF(100ml) 중의 메틸 디에틸포스포노아세테이트(9.5ml, 51.77 밀리몰, 3 당량)의 혼합물에 NaH(광유중의 60%, 1.24g, 51.77ml, 3 당량)를 가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, THF(250ml) 중의 화합물 (3)(10g, 17.26 밀리몰, 1 당량)의 용액을 가하였다. 혼합물을 23℃로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음 NaHCO3(100ml) 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(100ml x 3)로 추출시켰다. 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고 여과시켰다. 조 생성물을 바이오태지(4:1, 헥산:EtOAc, 이후에 1:1, 헥산:EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (90)(8.88g, 86%), 전자분무 MS[M + 1]+596.1을 수득하였다.
단계 2:
화합물 (91)을, 화합물 (42)로부터 화합물 (44)를 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 (90)으로부터 제조하였다. 조 화합물 (91)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3:
무수 THF(150ml)중의 화합물 (91)(8.8g, 14.73 밀리몰, 1 당량)의 용액에 LiBH4(0.58g, 26.51 밀리몰, 1.8 당량)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안교반하였다. 반응 혼합물을 빙 욕 위에서 0℃로 냉각시키고 포화된 NaHCO3(50ml)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 조 화합물 (92)(8.2g), 전자분무 MS[M + 1]+570.1을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4:
0℃에서 EtOAc(150ml) 중의 화합물 (92)(8.2g, 14.4 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 포화된 수성 NaHCO3(150ml)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. NaBr(1.5g, 14.4 밀리몰, 0.01 당량)을 반응 혼합물에 가한 다음, TEMPO(0.0225g, 0.144 밀리몰, 0.1 당량)을 가하고 표백제(H2O 중의 5.25%, 20.4ml, 14.4 밀리몰, 1.0 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 출발 물질의 존재를 나타내는 1:2 EtOAc/헥산 중의 TLC로 모니터링하였다. 추가의 NaOCl(2ml)을 반응 혼합물에 가하고 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포화 Na2S2O3(20ml)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(150ml x 3)로 추출시켰다. 합한 유기 층들을 (MgSO4) 위에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 조 화합물 (93)(8g)을 수득하고 이를 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4:
화합물 (93)(8g, 14.1 밀리몰, 1.0 당량) 및 HMPA(50ml)의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(50ml)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 Et2O(150ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층들을 (MgSO4) 위에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 바이오태지(7:3, 헥산:EtOAc) 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (94)(3.8g, 3단계에 걸쳐 40%), 전자분무 MS[M + 1]+550.1을 수득하였다.
단계 5:
화합물 (45)로부터 화합물 (47)을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 (94)로부터 화합물 (95)를 제조하였다. 전자분무 MS[M + 1]+566.1.
단계 6:
화합물 (95)를, 화합물 (47)로부터 실시예 43a 및 실시예 44b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여, 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 103a의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+502.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 103b의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+502.1로 전환시켰다.
실시예 104
단계 1:
화합물 (96)을, 화합물 (1)로부터 화합물 (3)을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 (1)로부터 제조하였다. 화합물 (106)에 대한 전자분무 MS[M + 1]+566.1.
단계 2:
화합물 (96)을 화합물 (2)로부터 실시예 43a 및 44b의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 실시예 104a 및 실시예 104b의 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 2개의 이성체들의 혼합물을 (5:95, IPA:헥산)을 사용하여 HPLC "키랄팩 AD 컬럼" 상에서 분리시켜 순수한 보다 덜 극성인 이성체인 실시예 104a의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+502.1 및 보다 더 극성인 이성체인 실시예 104b의 화합물, 전자분무 MS[M + 1]+502.1을 수득하였다.
실시예 105
암모니아(1,4-디옥산 중의 0.5M) 대신에 CH3NH2(THF 중의 2M)를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 (54)로부터 화합물 (62)를 제조하는 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 (54)로부터 실시예 105의 화합물을 제조하였다.
실시예 106a및실시예 106b
실시예 106a 실시예 106b
단계 1:
N2하 -78℃에서 THF(50ml)중 에틸 비닐에테르(2.51ml,26.1 밀리몰)의 용액에 t-BuLi(6.6ml, 11.2 밀리몰, 펜탄중 1.7M)을 가하였다. 당해 혼합물을 0℃로 가온하고 용액의 색상이 담황색이 될 때까지 교반하였다. 다음 혼합물을 -78℃로 재 냉각시키고 THF(20ml)중 화합물(47)(2.16g, 3.73 밀리몰)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 NaHCO3포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 Et2O를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 Et2O(200mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(K2CO3, Na2SO2)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 알콜을 수득하였다. 알콜을 CH2Cl2(20ml)에 용해하고 담청색이 지속될 때까지 오존을 -78℃에서 용액을 통해 버블링시켰다. (CH3)2S(2.7ml, 37.3 밀리몰)을 가하고 혼합물을 RT로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[CH2Cl2]로 정제하여 무색 오일로서의 에스테르를 수득하였다. 에스테르를 EtOH(20ml)에 용해시키고 촉매량의 Pd(OH)2(탄소상 20%)를 가하였다. 혼합물을 파르 수소화기속에서 45psi로 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다.컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 4:1(v/v)]에 의해 분리하여 무색 오일로서의 화합물 (97)을 수득하였다.
단계 2:
화합물 (97)을 CH3OH(10ml)에 용해시키고 암모니아를 용액을 통해 30분 동안 버블링시켰다. 당해 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 키랄셀 OD를 사용하는 HPLC[헥산-이소프로판올, 9:1(v/v)]에 의해 분리하여 보다 덜 극성인 주요 이성체로서 실시예 (106a)의 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+491.1. 동일한 용매계로 연속 용출시켜 보다 더 극성인 소 이성체인 실시예 106b의 화합물(총 10%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+491.1.
실시예 107
N2하 RT에서 톨루엔(1ml)중 사이클로프로필아민(17㎕, 0.20 밀리몰)의 용액에 Al(CH3)3(0.1ml, 0.20 밀리몰, 톨루엔중 2.0M)을 가하였다. 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하고 톨루엔(1ml)중 화합물 (97)(20mg, 0040 밀리몰)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고 RT로 냉각시켰다. EtOAc를 가하고 당해 혼합물을 칼륨 나트륨 타르타레이트 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(100mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 2:1 (v/v)]로 정제하여 무색 오일로서의 실시예 107의 화합물(11mg, 565)을 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+531.
실시예 108
실시예 108a 및 실시예 108b의 화합물을, 화합물 (97)로부터 실시예 107의 화합물을 제조하는 것과 유사한 공정을 사용하나 사이클로프로필아민 대신 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 화합물 (97)로 부터 제조하였다. 보다 덜 극성인 이성체로서 실시예 108a의 화합물에 대해 전자분무 MS[M + 1]+573.1 및 보다 더 극성인 실시예 108b의 화합물에 대해 전자분무 MS[M + 1]+573.1.
실시예 109
단계 1:
0℃에서 무수 THF(5ml)중 실시예 13의 디아민(150mg, 0.336 밀리몰, 1 당량)의 용액에 3급-부틸카르바진(44.4mg, 0.336 밀리몰, 1 당량)에 이어 CDI(65.4mg, 0.404 밀리몰, 1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 다음 반응 혼합물을 농축시키고 바이오태지(5:95 MeOH/EtOAc)상에서 정제하여 화합물 (98)(170mg, 84%)을 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+605.3.
단계 2:
0℃에서 무수 CH2Cl2(15ml)중 화합물 (98)(170mg, 0.281 밀리몰, 1 당량)의 용액에 1,4-디옥산중 4M HCl 용액(0.71ml, 2.81 밀리몰, 10당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100ml)로 퀀칭시키고 EtOAc(2x150ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물인 화합물 (99)를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3:
무수 DMF(5ml)중 화합물 (99)(160mg, 0.317 밀리몰, 1 당량)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(165mg, 1.6 밀리몰, 5 당량)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. HOAc(0.091ml, 1.6 밀리몰, 5 당량)을 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(200ml)에 붓고 물(3x100ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 조 혼합물을 길슨(1:9 H2O/CH3CN)상에서 정제하여 실시예 109의 화합물(50mg, 35%)을 수득하였다, 전자분무 MS[M + 1]+515.3.
실시예 110a 및 실시예 110b
단계 1:
실시예 11, 단계 2와 유사한 공정을 사용하여, 화합물 (47)을 상응하는 설핀이민인, 화합물 (100)으로 전환시켰다.
단계 2:
실시예 11, 단계 3과 유사한 공정을 수행하여, 화합물 (100)을 설핀아미드인 화합물 (101a) 및 (101b)로 전환시켰다.
단계 3:
15ml들이의 배형 플라스크에 화합물 (101b)(140mg, 0.193 밀리몰, 1 당량) 및 CH2Cl2(1ml)를 충진시켰다. 당해 담황색 용액에 그루브 촉매(13.7mg, 0.016 밀리몰, 0.084 당량) 및 메틸 아크릴레이트(21㎕, 0.232 밀리몰, 1.2 당량)을 가하였다. 수득되는 적색 용액을 40℃로 밤새 가열하고 메틸설폭사이드(0.2ml)로 퀸칭시켰다. RT에서 20시간 동안 교반한 후, 이를 Et2O로 퀀칭시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 컬럼으로 정제하여 화합물 (102)(100mg, 66%)를 수득하였다.
단계 4:
RBF에 EtOH(3ml)중 화합물 (102)(100mg, 0.128 밀리몰, 1 당량) 및 탄소상 Pd(OH)2(90mg, 0.128 밀리몰, 1 당량, 20 중량%)를 충진시켰다. 수소 풍선을 상단에 부착시키고 당해 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트처리된 깔대기를 조심스럽게 통과시키고 셀라이트 패드를 MeOH로 완전 세척하였다. 여액을 농축시킨 후 MeOH(2ml)에 다시 두고, HCl(2ml, 1,4-디옥산중 4.0M)로 처리하고 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 다시 농축시키고 다시 MeOH(5ml)에 두고 과량의K2CO3로 처리하고 50℃에서 3시간 동안 가열하고, 여과 및 농축시키고 수득되는 잔사를 실리카 컬럼상에서 정제하여 실시예 110a의 화합물(42mg, 64%)을 수득하였다, 전자분무 MS[M + 1]+515.1.
실시예 110b의 화합물(49%)을, 화합물 (101a)를 사용하는 것외에는 유사한 공정으로 제조하였다. 전자분무 MS[M + 1]+515.1.
실시예 111a 및 실시예 111b
실시예 111a 실시예 111b
단계 1:
RBF에 화합물 (101a) 및 (101b)(180mg, 0.248 밀리몰, 1.0 당량) 및 CH2Cl2(2ml)의 혼합물을 충진시켰다. 당해 담오렌지색 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 O3를 버블링시켰다. 용액이 담청색으로 된 후, 반응 용액을 -78℃로 10분 동안 교반한 다음 이를 N2로 플러싱시켜 O3를 제거하였다. 다음 용매를 조심스럽게 제거하였다. 잔사를 EtOH에 용해시키고 이어서 NaBH4(120mg)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 12시간동안 교반하였다. 이를 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. 반응을 EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 화합물 (103)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
조 화합물 (103)을 MeOH(2ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 HCl(6ml, 디옥산중 4N)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔사를 3ml의 CH2Cl2에 재용해시키고 DIEA(178㎕)를 첨가하였다. 당해 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리포스겐(36mg)을 가하고, 반응물을 RT로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 다음 EtOAc로 희석하고, 5% HCl, NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 수소화시켜 실시예 111a 및 111b의 화합물의 혼합물을 수득하였다. 당해 혼합물을 prep TLC(CH2Cl2중 5% MeOH)를 사용하여 분리하여 실시예 111a의 화합물(보다 덜 극성) 및 실시예 111b의 화합물(보다 더 극성)을 수득하였다. 실시예 111a의 화합물에 대해 전자분무 MS[M + 1]+517.1; 실시예 111a의 화합물에 대해 전자분무 MS[M + 1]+517.1.
실시예 112
N2하 -78℃에서 THF(2ml)중 에틸 프로피올레이트의 용액(83㎕, 0.82 밀리몰)에 t-부틸리튬(0.48ml, 0.82 밀리몰, 펜탄중 1.7M)을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 THF(1ml)중 화합물 (47)의 용액(158mg, 0.27 밀리몰)을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 HOAc로 -78℃에서 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 4:1(v/v)]로 정제하여 무색 오일(112mg, 61%)을 수득하였다. 당해 오일을 EtOH에 용해시키고 촉매량의 팔라듐(목탄상 10%)을 가하였다. 당해 혼합물을 파르 수소화기에서 45psi로 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서의 에스테르를 수득하였다. 오일을 CH3OH(10ml)에 용해하고 암모니아를 용액을 통해 30분 동안 버블링시켰다. 당해 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피[CH3OH-EtOAc, 1:9(v/v)]로 정제하여 무색 오일로서의 실시예 112의 화합물(54mg, 61%)을 수득하였다. 전자분무MS[M + 1]+519.1.
실시예 113a 및 실시예 113b
-78℃에서 CH2Cl2(50ml)중 화합물 (51)(1.97g, 3.10 밀리몰)의 혼합물에 DIBAL-H(9.3ml, 9.3 밀리몰, 톨루엔중 1.0M)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 이를 칼륨 나트륨 타르타레이트 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 당해 혼합물을 RT로 가온시키고 물 및 EtOAc를 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(200mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 3:1(v/v)]하여 무색 오일로서의 알릴 알콜(1.6g, 85%)을 수득하였다.
알릴 알콜(1.6g, 2.63 밀리몰)을 트리에틸오르토아세테이트(30ml)에 용해하고 촉매량의 프로판산을 가하였다. 당해 혼합물을 밀봉 튜브내에서 130℃로 밤새 가열시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-Et2O, 5:1(v/v)]하여 무색 오일로서의 알켄(891mg, 50%)을 수득하였다.
알켄(891mg, 1.31 밀리몰)을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. O3를 담청색이 용액에서 지속될 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 무색 용액이 수득될 때까지 N2로 퍼징시켰다. 메틸 설파이드(1ml)를 가하고 당해 혼합물을 RT로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 5:1(v/v)]하여 무색 오일로서의 알데하이드(800mg, 90%)를 수득하였다.
알데하이드(280mg, 0.41 밀리몰)을 이소프렌(2.4ml) 및 t-부틸 알콜(7ml)에 RT에서 용해시켰다. 나트륨 디하이드로겐포스페이트(4ml, 수중 20 중량%)중 나트륨 클로라이트의 용액(414mg, 4.12 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 물 및 EtOAc를 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(150mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 조 산을 수득하였다.
조 산을 RT에서 CH2Cl2(10ml)에 용해하고 디이소프로필아민(0.22ml, 1.24 밀리몰)에 이어 PyBOP(322mg, 0.62 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한 후 디옥산중 암모니아 용액(8ml, 4.12 밀리몰)을 가하였다. 당해 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 NaHCO3포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(250mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 조 아민을 수득하였다.
조 아민을 CH3OH(10ml)에 용해시키고 Pd(OH)2(탄소상 20%)를 가하였다. 혼합물을 H2(풍선)하에 4시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일로서의 조 아미노-아미드를 수득하였다.
조 아미노-아미드를 CH3OH에 용해시키고 과량의 NaOCH3를 가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 물 및 EtOAc를 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(250mlx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피[헥산-EtOAc, 2:1(v/v)]하여 보다 덜 극성인 이성체, 실시예 113a의 화합물(20mg, 9%, 총 4개 단계)을 백색 발포체로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+515.1. 동일한 용매계로 연속적으로 용출시켜 보다 더 극성인 이성체, 실시예 113b의 화합물(25mg, 12%, 총 4개 단계)을 무색 오일로서 수득하였다. 전자분무 MS[M + 1]+515.1.
앞의 기술은 본 발명의 모든 변형 및 변이를 상세하게 나타내려고 의도된 것은 아니다. 당해 분야의 숙련가는 변화가 본 발명의 개념에서 벗어나지 않으면서 위에서 기술한 양태를 달성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 위에서 기술한 특정 양태로 제한되는 것이 아니라, 다음 특허청구의 범위의 언어에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지와 영역내에 있는 변형을 포함하는 것으로 의도된다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 부분입체이성체, 거울상이성체, 입체이성체, 레지오스테레오머(regiostereomer), 로토머(rotomer), 호변이성체 또는 전구 약물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 R17-헤테로아릴 및로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    X1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-이며;
    여기서, X1이 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-인 경우, R1및 R2는 각각 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3내지 C6알킬렌 환을 형성하거나;
    X1이 -O-, -S- 또는 -NR34-인 경우, R1및 R2는 각각 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F-, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3내지 C6알킬렌 환을 형성하거나; R1및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고;
    R3는 H, C1-C6알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8사이클로알킬, -CH2F, -CHF2및 -CF3로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    각각의 R6은 H, C1-C6알킬 및 -OH로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    n2는 1 내지 4이고;
    R4및 R5는 각각 -(CR28R29)n1-G로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    여기서, n1은 0 내지 5이고;
    G는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6알킬), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(C3-C8사이클로알킬), -O-(C1-C6)알킬(C3-C8사이클로알킬), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8사이클로알킬, (R19)r-아릴, (R19)r-헤테로아릴, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로사이클로알케닐,
    R4및 R5는 함께 =O 또는 =NOR12이거나,
    R4및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 그룹을 함유하는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며, 당해 환은 R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의치환체로 임의 치환되며;
    단, R4및 R5는 둘다 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되지 않고;
    추가로, R4및 R5중의 하나가 -OH인 경우, R4및 R5중의 다른 것은 알킬 또는 (R19)r-아릴이 아니고;
    R8, R9및 R10은 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -OR12, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-아릴 및 (R19)r-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R12는 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
    R13및 R14는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2CF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R13및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, -OR12로 임의 치환되는 4원 내지 7원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하며, 여기서, 환내 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의 치환되고;
    n6은 0, 1 또는 2이며;
    R15는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -CF3또는 -CH2CF3이고;
    R18은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬 또는 -P(O)(OH)2이며;
    각각의 R19는 이들이 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 환위의 치환체이고, H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C6알콕시, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6알킬), -O-(C3-C8사이클로알킬), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15및 -S(O)n6R15로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R21및 R22는 각각 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나;
    R21및 R22는 이들이 둘다 결합된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의 치환되며;
    R23및 R24는 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나;
    R23및 R24는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O 또는 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    R27은 H, -OH 또는 C1-C6알킬이고;
    R28및 R29는 각각 H 및 C1-C2알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R30및 R31은 각각 H, -OH, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나,
    R30및 R31은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =O, =S, 사이클로프로필 환 또는 =NR36을 형성하고;
    R32및 R33은 각각 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R34는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬이고;
    R35는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -P(O)(OH)2, 알릴, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -SO2R15또는 -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15이며;
    R36은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -NO2, -CN 또는 OR12이고;
    R37은 H, C1-C6알킬, -OH, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    r은 1 내지 3이고;
    X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
    X3는 -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
    n3은 1 내지 5이고;
    n5는 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 -O-인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, Ar1및 Ar2가 각각인 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, Ar2에 대해 2개 이상의 R8, R9및 R10이 각각 -CF3인 화합물 또는 염.
  5. 제3항에 있어서, Ar1에 대해 R8, R9및 R10이 각각 H, -OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 및 염.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    X1은 -O- 또는 -NR34-이고;
    R8및 R9는 -CF3, -CHF2, -CH2F, 할로겐, C1-C6알킬, -OCF3및 -OR12로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;
    Ar1에 대해 R9및 R10은 H, -OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    n2는 1 또는 2이다.
  7. 제6항에 있어서, R4및 R5중의 하나가 H이고 다른 것이 -C(R28R29)n1-G이며, 여기서 n1이 0, 1 또는 2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4및 R5중의 하나가 H이고 다른 것이 -NR13R14, -NR12C(O)R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, NR12C(O)OR13, -C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -NR12SO2R13, -SO2NR13R14, R19-헤테로아릴,로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R4가 -NR13R14, -NR12C(O)R14, NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -OH, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C3-C8)사이클로알킬, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -NR12SO2R13, -SO2NR13R14, R19-헤테로아릴,이고, 여기서, X2가 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR35-이며, R5가 -C(O)OR13또는 -C(O)NR13R14인 화합물 또는염.
  10. 제8항에 있어서, R12및 R27이 H 및 -CH3로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고, n3이 2 또는 3이며, n5가 1 또는 2인 화합물 또는 염.
  11. 제9항에 있어서, R12및 R27이 H이고, n3이 2 또는 3이며, n5가 1 또는 2인 화합물 또는 염.
  12. 제6항에 있어서, R4및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹을 함유하는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고, 당해 환은 R30및 R31로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환된 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, 4원 내지 8원 환이 로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R35가 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; n5가 1, 2 또는 3이며; X2가 -NR35-, -CH2-, -O- 또는 -S-이며; R30이 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고; R31이 H, -OH 또는 C1-C6알킬인 화합물 또는 염.
  14. 제12항에 있어서, 4원 내지 8원 환이로 이루어진 그룹중에서 선택되고; 여기서, R30이 H, C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고; R31이 H, -OH 또는 C1-C6알킬이며; 각각의 R35가 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; n4및 n7이 독립적으로 0 내지 5이며, 단, n4및 n7의 합이 1 내지 5인 화합물 또는 염.
  15. 제13항에 있어서, 4원 내지 8원 환이로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 염.
  16. 제14항에 있어서, 4원 내지 8원 환이로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 실시예 3, 9, 12a, 13, 14, 15, 20, 23, 29, 36, 40, 43b, 44b, 45, 50, 53, 56b, 57, 60a, 61, 62, 63, 72a, 73b, 74a, 75b, 76a, 82a, 82b, 90, 96, 105, 106b, 109, 110a, 111a, 112 및 113으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 염, 및 이의 입체이성체.
  18. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  19. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  20. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  21. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  22. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  23. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  24. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  25. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  26. 제17항에 있어서, 화학식의 화합물 또는 염.
  27. 약제학적으로 허용되는 담체속에 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제를 추가로포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 하나 이상의 5-HT3수용체 길항제, 또는 하나 이상의 코르티코스테로이드 또는 하나 이상의 치환된 벤즈아미드를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 하나 이상의 5-HT3수용체 길항제 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 하나 이상의 치환된 벤즈아미드 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 환자에서 호흡기 질병, 기침, 염증 질환, 피부 장애, 안구 장애, 우울증, 흥분, 공포증, 양극 장애, 알콜 의존성, 정신작용성 물질 남용, 간질, 통각, 정신병, 정신분열병, 알츠하이머병, AIDS 관련 치매, 타운즈병(Towne's disease), 스트레스 관련 장애, 강박 장애(obsessive/compulsive disorder), 탐식, 신경성 식욕부진 및 폭식, 중독증, 월경전 증후군, 위장 장애, 동맥경화증, 섬유화 장애, 비만, II형 당뇨병, 두통, 신경병성 통증, 수술후 통증, 만성 통증 증후군, 방광 장애, 비뇨생식기 장애, 구토 또는 오심인 생리학적 장애, 증상 또는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 천식, 구토, 오심, 우울증, 흥분, 기침 또는 편두통 치료용 용도.
  34. 제33항에 있어서, 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제를 추가로 포함하는, 우울증 또는 흥분 치료용 용도.
  35. 제33항에 있어서, 하나 이상의 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 또는 하나 이상의 코르티코스테로이드 또는 하나 이상의 치환된 벤즈아미드를 추가로 포함하는, 구토 치료용 용도.
  36. 제33항에 있어서, 하나 이상의 세로토닌 5-HT3수용체 길항제 및 하나 이상의 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는, 구토 치료용 용도.
  37. 제33항에 있어서, 하나 이상의 코르티코스테로이드 또는 하나 이상의 치환된 벤즈아미드를 추가로 포함하는, 구토 치료용 용도.
  38. 뉴로키닌-1 수용체 부위에서 물질 P의 효과를 길항하거나 하나 이상의 뉴로키닌-1 수용체를 차단시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
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