CN105367510B - 一种(2R，4S)‑3‑Cbz‑2，4‑二苯基‑1，3‑恶唑烷‑5‑酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(2R，4S)‑3‑Cbz‑2，4‑二苯基‑1，3‑恶唑烷‑5‑酮的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。解决的问题是如何实现无需采用乙醚溶剂，且又能够提高反应的效率和收率，提供一种(2R，4S)‑3‑Cbz‑2，4‑二苯基‑1，3‑恶唑烷‑5‑酮的制备方法，该方法包括使原料N‑Cbz‑L‑苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛在催化剂三氟化硼乙醚中进行缩合反应，缩合反应结束后，得到相应的罗拉匹坦中间体式Ⅰ化合物。本发明无需外加溶剂，又能够使反应更高效的进行，提高了反应效率和保证了产物收率，收率能够达到89％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
罗拉匹坦(英文名：Rolapitant)是由生物科技公司Tesaro研制，被批准用于治疗CINV，且从化疗开始的5天内可帮助预防CINV。罗拉匹坦属于NK-1受体抑制类药物，这类药物通过切断大脑内刺激呕吐反射物质而起作用。与对照组相比，使用罗拉匹坦的患者恶心呕吐缓解率在化疗早期、晚期以及全程均明显改善，而不同地区间的缓解率有一定差异。且不会干扰其他药物作用，能更持久阻断NK-1受体长达120h之久，止吐效果明显，甚至能提高患者的生活质量、减少医疗开销。上述的罗拉匹坦的结构式如下所示：
现有技术中合成罗拉匹坦的主要合成路线大多是以(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮中间体化合物作为原料来合成罗拉匹坦化合物，如国际专利申请(WO03/051840A)公开的罗拉匹坦的合成方法，其合成方法如下所示：
其公开了(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮中间体化合物可以通过采用M.J.O’Donnell,Z.Fang,X.Ma and J.C.Huffman,Heterocycle,1997,46,617中发表的方法来合成，其报道的是以乙醚为反应溶剂，使N-Cbz-L-苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛发生缩合反应，但是，该方法的不足之处在于以乙醚为反应溶剂，由于乙醚溶剂的极性太小，对原料N-Cbz-L-苯甘氨酸的溶解性很差，因此，一般需要加入溶剂的用量相当大，且由于乙醚的沸点低和毒性大，存在危险系数高，不适合放大生产；另一方面，也正是由于溶解性差，使反应不利于进行，也导致了反应时间较长，一般需3天，从而使反应效率大大的降低。该文献中也采用了不同溶剂的方式进行反应，如采用二氯甲烷作为溶剂进行反应，但是，相应的收率较低，只能达到69％左右，且其实际上也用到了醚类溶剂，构型发生翻转。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，解决的问题是如何实现无需采用乙醚溶剂，且又能够提高反应的效率和使收率高的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，该方法包括以下步骤：
使原料N-Cbz-L-苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛在催化剂三氟化硼乙醚中进行缩合反应，且使所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与催化剂三氟化硼乙醚的质量比为1：2.5～8.0，缩合反应结束后，得到相应的罗拉匹坦中间体式Ⅰ化合物：
本发明人发现催化剂三氟化硼乙醚对原料N-Cbz-L-苯甘氨酸的溶解性较好，因此，本发明人尝试不加入乙醚等其它任何溶剂，只通过加大催化剂三氟化硼乙醚的用量，使其加入的质量为N-Cbz-L-苯甘氨酸的2.5～8.0倍，从而使不仅能够起到催化剂的作用，且还能够使原料更有效的溶解，使反应顺利的进行，大大的提高了反应的效率，相比于现有的需要经过3天反应时间，本发明只需要经过5～24小时等数小时的反应时间，即能够实现反应完全，且虽然省略了相应的溶剂但仍能够保证产物的收率，使收率能够达到89％以上；另外，本发明通过在三氟化硼乙醚中进行反应目的还为了保证产品的手性纯度的作用；同时，由于反应后的产物在催化剂三氟化硼乙醚中的溶解性相对较差，反应结束后，即可析出大量的固体产物，直接过滤洗涤即可，大大的简化了后续的处理过程，同样，能够提高效率。另一方面，由于无需采用乙醚等低沸点溶剂，而催化剂三氟化硼乙醚具有较高的沸点，能够提高反应的安全性。
在上述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法中，作为优选，所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与催化剂三氟化硼乙醚的质量比为1：3～6。目的是为了使反应更有效的进行，提高反应的效率和保证产物的收率。
在上述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法中，作为优选，所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛的摩尔比为1：1～3。目的是为了使原料更有效的转化和减少原料的浪费，提高原料的转化率，使原料充分利用。
在上述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法中，作为优选，所述缩合反应的温度为-20℃～30℃。通过控制温度，能够使反应更温和的进行，保证反应的安全。作为进一步的优选，所述缩合反应的温度为-5℃～5℃。
在上述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法中，作为优选，所述缩合反应的时间为5～24小时。作为进一步的优选，所述缩合反应的时间为8～12小时。由于无需加入乙醚，直接采用催化剂三氟化硼乙醚，能够使反应更有效的进行，从而使只需反应较短的时间即可使反应完全进行，提高了反应的效率，同时，又能够保证产物的转化率，提高了收率。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，通过直接加大催化剂三氟化硼乙醚的用量，从而实现无需外加溶剂，又能够使反应更高效的进行，提高了反应效率和保证了产物收率，收率能够达到89％以上，又有利于安全操作。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚500g，然后，降温至0℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛91g(0.6mol)，控制温度在0℃条件下继续进行缩合反应8h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮133g，摩尔收率为89％；且产品的de≥98％，ee≥99％。
将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体的测试结果如下：
熔点为：192℃～193℃；
[a]D 25＝+162.5°(c＝0.6,CHCl3)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.79(d,J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),5.43(brs,1H),6.72-7.83(m,3H),7.13-7.22(m,3H),7.39-7.44(m,10H)；
MS(ESI)：m/z(％)374.3[M+1]+。
实施例2
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚345g，然后，降温至-5℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛61g(0.4mol)，控制温度在-5℃～0℃条件下继续进行缩合反应12h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮134.5g，摩尔收率为90％；且产品的de≥98％，ee≥98％。
将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例3
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚684g，然后，降温至0℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛183g(1.2mol)，控制温度在0℃～5℃条件下继续进行缩合反应10h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮137.5g，摩尔收率为92％；且产品的de≥98％，ee≥98％。将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例4
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚456g，然后，降温至10℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛122g(0.8mol)，控制温度在5℃～10℃条件下继续进行缩合反应5h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮134.5g，摩尔收率为90％；且产品的de≥98％，ee≥99％。将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例5
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚912g，然后，降温至-10℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛91g(0.6mol)，控制温度在-10℃～-5℃条件下继续进行缩合反应16h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮136g；且产品的de≥98％，ee≥99％。将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例6
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚570g，然后，降温至-20℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛106g(0.7mol)，控制温度在-20℃～-10℃条件下继续进行缩合反应24h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮135g；且产品的de≥98％，ee≥99％。将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例7
氮气氛围下，在1L四口瓶中加入N-Cbz-L-苯甘氨酸114g(0.4mol)，三氟化硼乙醚399g，然后，降温至30℃左右，再加入苯甲醛二甲缩醛91g(0.6mol)，控制温度在25℃～30℃条件下继续进行缩合反应5h，有大量浅黄色固体析出，反应结束后，进行过滤，滤饼用石油醚洗涤二次，滤饼烘干后，得到浅黄色固体产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮135.2g；且产品的de≥98％，ee≥99％。将得到的产物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮进行相应检测，具体测试结果同实施例1一致，这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (5)
1.一种(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
使原料N-Cbz-L-苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛在催化剂三氟化硼乙醚中进行缩合反应，且使所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与催化剂三氟化硼乙醚的质量比为1：2.5～8.0，缩合反应结束后，得到相应的式Ⅰ化合物(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮；所述缩合反应的温度为-20℃～30℃；
2.根据权利要求1所述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，其特征在于，所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与催化剂三氟化硼乙醚的质量比为1：3～6。
3.根据权利要求1或2所述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，其特征在于，所述N-Cbz-L-苯甘氨酸与苯甲醛二甲缩醛的摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1或2所述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的时间为5～24小时。
5.根据权利要求4所述(2R，4S)-3-Cbz-2，4-二苯基-1，3-恶唑烷-5-酮的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的时间为8～12小时。
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| New Methodology for the Synthesis of α,α-Dialkylamino Acids Using the "Self-Regeneration of Stereocenters" Method: α-Ethyl-α-phenylglycine;Martin J. O"Donnell et al.;《Heterocycles》;19971231;第46卷;第617-630页 * |
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