CN105646541A - 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 - Google Patents

一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105646541A
CN105646541A CN201511028003.7A CN201511028003A CN105646541A CN 105646541 A CN105646541 A CN 105646541A CN 201511028003 A CN201511028003 A CN 201511028003A CN 105646541 A CN105646541 A CN 105646541A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ceftazime
obtains
ceftazidime
mother liquor
chain acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201511028003.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105646541B (zh
Inventor
傅苗青
赵叶青
孙滨
许蕾
朱旭伟
马庆双
周白水
王雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Zhongshan Jincheng Daobofa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Zhongshan Jincheng Daobofa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd, Zhongshan Jincheng Daobofa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
Priority to CN201511028003.7A priority Critical patent/CN105646541B/zh
Publication of CN105646541A publication Critical patent/CN105646541A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105646541B publication Critical patent/CN105646541B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂，“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”获得国家科技进步二等奖，头孢他啶活性酯是影响头孢他啶内在质量的关键因素，包括：(a)混合溶剂加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑、苯胺、2-甲基吡啶，滴加亚磷酸三乙酯反应；(b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液回收；(c)加入至混合溶剂中和7-APCA，滴加三乙胺，降温析晶过滤，得到头孢他啶叔丁酯，第二母液回收；(d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化后得到头孢他啶。本发明不使用高毒性的三苯基膦，废液废渣能充分回收再利用，方法安全、成本低、产率高，利于工业生产。

Description

一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种头孢他啶及其药物制剂。
背景技术
头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大的头孢类药物之一。
目前，头孢他啶的合成方法主要为以头孢他啶侧链酸为原料，在有机碱的催化下与二硫化二苯并噻唑(DM)反应，生成头孢他啶侧链酸活性酯；然后再与7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)经过一系列反应制备出头孢他啶。
金城医药“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术”与药品制剂质量密切相关，活性酯是影响第三代头孢抗菌素制剂内在质量的关键因素，并通过国际先进水平代表帝斯曼、罗氏公司、日本明治、山德士等公司审计，用于生产原研制品质的头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼等。“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”项目获得国家科技进步二等奖，济南大学、山东金城医药化工股份有限公司为主要完成单位，山东金城医药化工股份有限公司的获奖证书号：2011-J-213-2-06-D02。山东金城医药化工股份有限公司及其下属公司中山市金城道勃法制药有限公司研制与产业化头孢他啶活性酯、头孢他啶、注射用头孢他啶为获奖项目内容产品,即国家科技进步奖药品。
其中头孢他啶侧链酸活性酯的合成主要有以下方法：
傅德才等采用二氯甲烷与甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，头孢他啶侧链酸与DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的缺点是甲苯与二氯甲烷混合溶剂中夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不易于产物的纯化，三苯基膦价格昂贵，生产成本高。
王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为催化剂，DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的缺点是以二氯甲烷为溶剂，产品溶解度太大，使收率偏低，三苯基膦价格昂贵，生产成本高。
因此，对于现有的头孢他啶的合成路线，在制备头孢他啶侧链酸活性酯与头孢他啶盐酸盐的过程中，使用的缩合剂三苯基膦具有高毒性，成本高，反应副产物三苯氧磷和DM无法有效回收，废水废渣量大且难处理，不利于工业生产。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供一种原研制品质头孢他啶的制备方法，对头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法进行了的改进，不用使用高毒性的缩合剂三苯基膦，反应后的废液废渣能充分回收再利用，此方法安全、成本低、产率高、产品质量好，利于工业生产。
为实现上述目的，本发明提供了一种头孢他啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，反应完毕后降温，得到粗品；
(b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理；
(c)在混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，滴加三乙胺，反应完毕后，降温析晶，过滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收处理；
(d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。
优选地，步骤(c)中所述混合溶剂为甲醇和二氯甲烷。
优选地，步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢他啶侧链酸的15～20％。
优选地，所述第一母液和第二母液回收处理步骤包括：
(e)第一母液和第二母液进行浓缩，加水，25℃以下滴加双氧水，控温20～30℃搅拌后抽滤，滤液暂存，滤渣于40～50℃鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑；
(f)将滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120～130℃馏分，得到磷酸三乙酯。
优选地，所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的60～70％。
优选地，步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步骤(f)得到的磷酸三乙酯再利用于所述步骤(a)。
优选地，所述水解步骤包括：
(g)将头孢他啶叔丁酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加入丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。
优选地，所述纯化步骤包括：
(h)将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中，氢氧化钠溶液调节pH至全溶，过滤膜，然后用酸调节pH＝3.5～3.8，养晶，抽滤，冷水洗涤，丙酮洗涤并干燥。
本发明还提供一种包含上述头孢他啶的制剂，所述制剂为无菌粉针剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用亚磷酸三乙酯生成头孢他啶侧链酸活性酯，不使用缩合剂三苯基膦，方法安全、成本低；本工艺制备的头孢他啶纯度高、产率高且产品质量好。反应后的废液废渣通过自由基引发催化氧化反应，能实现对副产物DM和磷酸三乙酯的回收，并再利用于产品生产中，不仅解决了现有工艺中的废水废渣量大且难处理，废渣量减少90％，还实降低了生产成本，DM的消耗降低50％，该工艺操作简单，成本低，利于工业生产。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例的工艺流程图。
具体实施方式
本发明提供的头孢他啶的制备工艺流程图如图1所示，在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，建立制备头孢他啶侧链活性酯的反应体系，待反应完毕后降温后抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯的粗品；将粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理；在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，搅拌中滴加三乙胺，反应完毕后，降温析晶，抽滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收处理；头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。
其中第一母液和第二母液分别浓缩，得到相应的浓缩废渣，废渣加水，25℃以下滴加双氧水，控温20～30℃搅拌后析出固定，整体抽滤，滤液暂存，滤渣于40～50℃鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑，然后再利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系；将上述滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120～130℃馏分，得到磷酸三乙酯，也再利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系。
下面结合具体应用对本发明实施例的方法进行描述。可以理解，以下技术细节均为本申请实现过程中的具体实例，不构成对本发明的限制。
实施例1
控制20℃左右，将头孢他啶侧链酸30g与DM30g加入到100ml甲苯和50ml乙腈的混合液中，依次加入苯胺8.0g、2-甲基吡啶0.4g，然后滴加亚磷酸三乙酯4.5g，反应完毕，降温，后处理得到粗品，精制后得到头孢他啶侧链酸活性酯，收率95.1％，纯度99％。其中粗品第一母液进行回收，浓缩得到25g浓缩废渣，编号1。
控制0～10℃将头孢他啶侧链酸活性酯31.2g与7-APCA25g加入到25ml甲醇与100ml二氯甲烷混合溶剂中，滴加12.5ml三乙胺，保温反应完毕后，过滤得到头孢他啶叔丁酯，收率86.5％，纯度97.5％。其中粗品第二母液进行回收，浓缩得到15g浓缩废渣，编号2。
20g头孢他啶叔丁酯在17ml稀盐酸与25ml甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加入100ml丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中，氢氧化钠溶液调节pH至全溶，过滤膜，然后用酸调节pH＝3.5～3.8，养晶，抽滤，冷水洗涤，丙酮洗涤，干燥得到头孢他啶。
实施例2
控制20℃左右，将头孢他啶侧链酸30g与DM30g加入到100ml甲苯和50ml乙腈的混合液中，依次加入苯胺8.0g、2-甲基吡啶0.4g，然后滴加亚磷酸三乙酯6.0g，反应完毕，降温，后处理得到粗品，精制后得到头孢他啶侧链酸活性酯，收率95.5％，纯度99％。其中粗品第一母液进行回收，浓缩得到25g浓缩废渣，编号1。
控制0～10℃将头孢他啶侧链酸活性酯31.2g与7-APCA25g加入到25ml甲醇与100ml二氯甲烷混合溶剂中，滴加12.5ml三乙胺，保温反应完毕后，过滤得到头孢他啶叔丁酯，收率87.1％，纯度97.9％。其中粗品第二母液进行回收，浓缩得到15g浓缩废渣，编号2。
20g头孢他啶叔丁酯在17ml稀盐酸与25ml甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加入100ml丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中，氢氧化钠溶液调节pH至全溶，过滤膜，然后用酸调节pH＝3.5～3.8，养晶，抽滤，冷水洗涤，丙酮洗涤，干燥得到头孢他啶。
实施例3
将实施例1中的废渣1和废渣2，溶于175ml水中，控制<25度滴加24g双氧水，析出固体，保持20～30度搅拌1h后抽滤，得到固体，滤液暂存；固体于40～50度鼓风干燥得到DM20.6g，纯度98.5％。
将上述水相用35ml/次甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩，浓缩底物减压蒸馏，收集120～130度馏份(真空度<-0.085MPa)，得到磷酸三乙酯6.4g，纯度99％。
实施例4
将实施例2中的废渣1和废渣2，溶于175ml水中，控制<25度滴加28g双氧水，析出固体，保持20～30度搅拌1h后抽滤，得到固体，滤液暂存；固体于40～50度鼓风干燥得到DM21.7g，纯度98％。
将上述滤液用35ml/次甲苯萃取三次，合并有机相，浓缩，浓缩底物减压蒸馏，收集120～130度馏份(真空度<-0.085MPa)，得到磷酸三乙酯8.1g，纯度99％。
实施例5
将实施例1和2制备得到的头孢他啶，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢他啶无菌粉针制剂。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种原研制品质头孢他啶，其特征在于，所述头孢他啶制备方法包括以下步骤：
(a)在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，反应完毕后降温，得到粗品；
(b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理；
(c)在混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，滴加三乙胺，反应完毕后，降温析晶，过滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收处理；
(d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。
2.如权利要求1所述的头孢他啶，其特征在于，步骤(c)中所述混合溶剂为甲醇和二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的头孢他啶，其特征在于，步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢他啶侧链酸的15～20％。
4.如权利要求1所述的头孢他啶，其特征在于，所述第一母液和第二母液回收处理步骤包括：(e)第一母液和第二母液进行浓缩，浓缩废渣加水，25℃以下滴加双氧水，控温20～30℃搅拌后抽滤，滤液暂存，滤渣于40～50℃鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑；(f)将滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120～130℃馏分，得到磷酸三乙酯。
5.如权利要求4所述的头孢他啶，其特征在于，所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的60～70％。
6.如权利要求5所述的头孢他啶，其特征在于，步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步骤(f)得到的磷酸三乙酯再利用于所述步骤(a)。
7.如权利要求1所述的头孢他啶，其特征在于，所述水解步骤包括：(g)将头孢他啶叔丁酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加入丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。
8.如权利要求7所述的头孢他啶，其特征在于，所述纯化步骤包括：(h)将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中，氢氧化钠溶液调节pH至全溶，过滤膜，然后用酸调节pH＝3.5～3.8，养晶，抽滤，冷水洗涤，丙酮洗涤并干燥。
9.一种包含权利要求1-8任一项所述的头孢他啶的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
CN201511028003.7A 2015-12-30 2015-12-30 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 Active CN105646541B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511028003.7A CN105646541B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511028003.7A CN105646541B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105646541A true CN105646541A (zh) 2016-06-08
CN105646541B CN105646541B (zh) 2018-01-30

Family

ID=56491159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511028003.7A Active CN105646541B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646541B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513047A (zh) * 2017-09-22 2017-12-26 山东金城医药化工有限公司 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺
CN107722040A (zh) * 2017-10-10 2018-02-23 南京志坤环保科技有限公司 一种回收利用头孢他啶母液的膜分离方法及装置
CN107739351A (zh) * 2017-09-22 2018-02-27 山东金城医药化工有限公司 头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法
CN109111467A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 宁应 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988002001A1 (en) * 1986-09-10 1988-03-24 Biochemie Gesellschaft M.B.H. New stable crystalline form of an intermediate product of cephalosporine
AT388736B (de) * 1987-10-08 1989-08-25 Biochemie Gmbh Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung
US5182383A (en) * 1986-09-10 1993-01-26 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product
CN102286003A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 哈药集团制药总厂 一种头孢他啶的合成方法
CN102617507A (zh) * 2012-03-15 2012-08-01 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法
CN103536617A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用头孢他啶组合物冻干粉针
CN103641793A (zh) * 2013-11-28 2014-03-19 山东鑫泉医药有限公司 Ae活性酯残液的处理方法
CN104496937A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 山东金城医药化工股份有限公司 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988002001A1 (en) * 1986-09-10 1988-03-24 Biochemie Gesellschaft M.B.H. New stable crystalline form of an intermediate product of cephalosporine
US5182383A (en) * 1986-09-10 1993-01-26 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product
AT388736B (de) * 1987-10-08 1989-08-25 Biochemie Gmbh Neue stabile, kristalline formen des ceftazidime-t-butylesters und verfahren zu ihrer herstellung
CN102286003A (zh) * 2011-08-05 2011-12-21 哈药集团制药总厂 一种头孢他啶的合成方法
CN102617507A (zh) * 2012-03-15 2012-08-01 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法
CN103536617A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用头孢他啶组合物冻干粉针
CN103641793A (zh) * 2013-11-28 2014-03-19 山东鑫泉医药有限公司 Ae活性酯残液的处理方法
CN104496937A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 山东金城医药化工股份有限公司 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI LEI ET AL.: "A modified procedure for synthesis of the side chain of ceftazidime-activated thioester", 《RES CHEM INTERMED》 *
傅德才等: "头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成", 《中国医药工业杂志》 *
孙其军: "头孢他啶侧链酸活性酯生产工艺优化", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
李雷: "紫外线吸收剂CGL_479与头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
杨晓辉: "头孢他啶侧链酸及其活性酯的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
梁宝臣等: "头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究", 《中国抗生素杂志》 *
王庆全等: "头孢他啶活性硫酯的合成研究", 《黑龙江医药》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109111467A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 宁应 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂
CN107513047A (zh) * 2017-09-22 2017-12-26 山东金城医药化工有限公司 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺
CN107739351A (zh) * 2017-09-22 2018-02-27 山东金城医药化工有限公司 头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法
CN107722040A (zh) * 2017-10-10 2018-02-23 南京志坤环保科技有限公司 一种回收利用头孢他啶母液的膜分离方法及装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN105646541B (zh) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105646541A (zh) 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂
NZ602248A (en) Purified mesenchymal stem cell compositions and methods of purifying mesenchymal stem cell compositions
CN103709121B (zh) 医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物dm的制备方法
CN105622571A (zh) 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
CN101838303A (zh) 甘草次酸的制备方法
CN102827912B (zh) 两酶一步法制备医药中间体d-7-aca的工艺
CN104470880A (zh) 通过薄膜蒸馏制备高纯度无水糖醇的方法
CN101265271B (zh) 培南类药物中间体4aa的合成方法
CN102391128B (zh) 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法
CN104557969A (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺
CN102718829A (zh) 牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法
CN103539729A (zh) 一种氯甲基吡啶衍生物的工业化生产方法
CN103509048B (zh) 一种绿色氨磷汀的制备方法
CN104017042B (zh) 一种7-去氢胆固醇的分离纯化方法
CN102964401B (zh) 一种克林霉素磷酸酯的制备方法
CN103788010B (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN109824511A (zh) 高纯度丁二酰丁二酸二甲酯的制备方法
CN102336721B (zh) 一种利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法
CN105440054A (zh) 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺
CN104892370A (zh) 一种还原型辅酶q10的制备方法
CN103740677A (zh) 一种提取玻璃酸酶精品的方法
CN101870704A (zh) 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法
CN107513047A (zh) 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺
CN102206185B (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
CN102010404A (zh) 拉米夫定和恩曲他滨的提纯精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant after: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Applicant after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd.

Address before: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant before: ZHONGSHAN JINCHENG DOBFAR PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Applicant before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant after: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Applicant after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL GROUP CO.,LTD.

Address before: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant before: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Applicant before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address after: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant after: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Applicant after: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Address before: 528415 Hongshan Road, Xiaolan Town, Guangdong, Zhongshan, China, No. 63

Applicant before: GUANGDONG JINCHENG JINSU PHARMACY Co.,Ltd.

Applicant before: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICAL & CHEMICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant