CN107739351A - 头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法 - Google Patents

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李珊珊
孟宪强
张蕾
杜涵月
孙婷婷
马永祥
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms

Abstract

本发明属于原料药工程制药领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法。包括以下步骤：头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5‑9.5之间，搅拌保温；降低温度，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。本发明工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，纯度在99.75％以上，优化了产品的质量。成本低，收率高，适合工业化应用。

Description

头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法
技术领域
本发明属于原料药工程制药领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法。
背景技术
头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，头孢他啶的良好疗效得到临床医生的广泛认可。近年来，头孢他啶在临床上显示出特定的抗菌活性(对绿浓杆菌引起的全身性感染症有出色的疗效)。因此，尽管其价格较其它头孢抗生素高，但仍得到临床医生的青睐。未来随着国内医疗体制改革的深入，头孢他啶制剂终端市场价格将进一步降低，药物普及的区域也将更加广泛，可以预见其消费量将保持较为稳定的增长趋势。
市场对头孢他啶侧链酸活性酯的纯度要求越来越高，这也符合市场及国家对原料药及药品要求越来越高的趋势。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，优化了产品的质量；成本低，收率高，适合工业化应用。
本发明所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，包括以下步骤：
(1)头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；
(2)保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；
(3)再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，搅拌保温；
(4)降低温度10℃以下，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。
步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。
步骤(1)中升温至28-30℃，保温搅拌0.5-1h。
步骤(2)升温为升温至35-40℃，升温为使用水浴在1-1.5h内升温至35-40℃，保证升温速度缓慢，防止蒸馏速度过快，使产品能够松散，不会结成块状。
步骤(1)和(2)的作用是为了得到的头孢他啶侧链酸活性酯包夹的杂质溶出，便于下一步的进行。
步骤(3)中有机碱为苯胺或三乙胺。
步骤(3)搅拌保温为30-35℃下搅拌保温0.5-1h。
步骤(3)用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，在该pH内，产品中的杂质有很好的溶解性，pH过小起不到溶解杂质的作用，pH过大则碱性过强会影响产品的纯度。
步骤(4)中保温时间为1-1.5h。
头孢他啶侧链酸活性酯粗品为含有单一杂质、副反应的产物、反式等的粗品。优选更适用于纯度在97％以上的头孢他啶侧链酸活性酯粗品的精制。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，纯度在99.75％以上，优化了产品的质量，成本低，收率高，适合工业化应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.1％，杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，并缓慢升温至35℃，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝8.8，33℃搅拌保温1h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.75％，杂质0.25％。
实施例2
向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.3％，相关杂质2.6％)中加入氯仿75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝9.0，30℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.80％。相关杂质0.20％。
实施例3
向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.0％，相关杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的PH＝9.0，34℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.78％。相关杂质0.22％。
实施例4
向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.0％，相关杂质2.9％)中加入二氯甲烷75g，升温至28℃，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加入甲醇110g，并且用苯胺调节体系的PH＝9.5，32℃搅拌保温0.5h。保温结束后，降低温度10℃以下，保温1.5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99.79％。相关杂质0.21％。

Claims (9)

1.一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；
(2)保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；
(3)再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，搅拌保温；
(4)降低温度，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(1)中升温至28-30℃，保温搅拌0.5-1h。
4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(2)升温为升温至35-40℃。
5.根据权利要求4所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(2)升温为使用水浴在1-1.5h内升温至35-40℃。
6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(3)中有机碱为苯胺或三乙胺。
7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(3)搅拌保温为30-35℃下搅拌保温0.5-1h。
8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(4)中降低温度为降低温度至10℃以下。
9.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(4)中保温时间为1-1.5h。
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