CN107739351A - 头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于原料药工程制药领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法。包括以下步骤：头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5‑9.5之间，搅拌保温；降低温度，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。本发明工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，纯度在99.75％以上，优化了产品的质量。成本低，收率高，适合工业化应用。

Description

头孢他陡侧链酸活性酯的提纯方法

技术领域

[0001]本发明属于原料药工程制药领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性醋的提纯方 法。

背景技术

[0002]头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，头孢他陡的良好疗效得到 临床医生的广泛认可。近年来，头孢他啶在临床上显示出特定的抗菌活性(对绿浓杆菌引起 的全身性感染症有出色的疗效）。因此，尽管其价格较其它头孢抗生素高，但仍得到临床医 生的青睐。未来随着国内医疗体制改革的深入，头孢他啶制剂终端市场价格将进一步降低， 药物普及的区域也将更加广泛，可以预见其消费量将保持较为稳定的增长趋势。 7

[0003] 市场对头孢他啶侧链酸活性酯的纯度要求越来越高，这也符合市场及国家对•原料 药及药品要求越来越高的趋势。 A

发明内容

[0004] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸活性醋的提纯方 法，工艺简单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，优化了产品的质量;成本彳氏，& 率高，适合工业化应用。

[0005] 本发明所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，包括以下步骤：

[0006] (1)头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；

[0007] ⑵保温结束后进行减压蒸馈，并升温，将溶剂蒸干；

[0008] ⑶再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8 •5-9 • 5之间，揽拌保温.

[0009] ⑷降低温度io°c以下，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。 ’

[0010] 步骤⑴中的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。

[0011] 步骤⑴中升温至28-30°C，保温搅拌0.5-lh。

[0012] 步骤⑵升温为升温至3f5-40°C，升温为使用水浴在1-1 _5h内升温至35-4(TC，保证 升温速度缓慢，防止蒸馈速度过快，使产品能够松散，不会结成块状。 ^

[0013] 步骤⑴和(2)的作用是为了得到的头孢他啶侧链酸活性酯包夹的杂质溶出，便于 下一步的进行。

[0014] 步骤⑶中有机碱为苯胺或三乙胺。

[0015] 步骤⑶搅拌保温为3〇-35°C下搅拌保温0 • 5_lh。

[0016] 步骤⑶用有机碱调节体系的pH在8.5-9_5之间，在该pH内，产品中的杂质有很好 的溶解性，pH过小起不到溶解杂质的作用，pH过大则碱性过强会影响产品的纯度。

[0017] 步骤⑷中保温时间为1-1 .证。

[0018] 头孢他啶侧链酸活性酯粗品为含有单一杂质、副反应的产物、反式等的粗品。优选 更适用于纯度在97%以上的头孢他啶侧链酸活性酯粗品的精制。

[0019] 与现有技术相比，本发明具有以下优点： L〇〇2〇」本友月丄乙间单，有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，纯度在99.75%以 上，优化了产品的质量，成本低，收率高，适合工业化应用。

具体实施方式

[0021]下面结合实施例对本发明做进一步说明。

[0022] 实施例1

[0023]向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.1%，杂质2.9%)中加入二氯甲烷75g，升温 至28°C，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，并缓慢升温至35r，将溶剂蒸干。蒸馏 结束后，向体系中加入甲醇l〇〇g，并且用三乙胺调节体系的^=8.8,33。(：搅拌保温111。保温 结束后，降低温度10°C以下，保温i •油。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度 99.75%，杂质0.25%。

[0024] 实施例2

[0025] 向头孢他啶侧链酸活性酯45g (纯度97.3%，相关杂质2.6%)中加入氯仿75g，升温 至28°C，搅拌保温〇.5h。保温结束后，开始减压蒸镏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系中加 入甲醇100g，并且用三乙胺调节体系的^=9_0,3〇1搅拌保温〇油。保温结束后，降低温度 10 °C以下，保温1 h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度9 9 • 8 〇 %。相关杂质 0.20%〇

[0026]实施例3

[0027]向头孢他啶侧链酸活性酯45g (纯度97 • 0 %，相关杂质2 • 9%)中加入二氯甲烷75g， 升温至2S°C，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系 中加入甲醇l〇〇g，并且用三乙胺调节体系的PH = 9.0,34°C搅拌保温0.5h。保温结束后，降低 温度10 °C以下，保温1 • Sh。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品，其纯度99. "78 %。相关杂 质 0.22%。

[0028] 实施例4

[0029] 向头孢他啶侧链酸活性酯458(纯度97.0%，相关杂质2.9%)中加入二氯甲烷75§， 升温至28°C，搅拌保温0.5h。保温结束后，开始减压蒸馏，将溶剂蒸干。蒸馏结束后，向体系 中加入甲醇110g，并且用苯胺调节体系的PH=9.5,32tC搅拌保温〇.5h。保温结束后，降低温 度10°C以下，保温1 • 5h。抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性醋精品，其纯度99• 79%。相关杂质 0.21%〇

Claims (9)

1.一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于:包括以下步骤： ⑴头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌； ⑵保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干； ⑶再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间，搅拌保温； ⑷降低温度，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。

2. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤（1)中 的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。

3. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于:步骤（1)中 升温至28-30°C，保温搅拌0 • 5_lh。

4. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于:步骤(2)升 温为升温至35-40 °C。

5. 根据权利要求4所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(2)升 温为使用水浴在1 -1 • 5h内升温至35-4(TC。

6. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤(3) + 有机碱为苯胺或三乙胺。 。

7. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于:步骤 拌保温为30_35°C下搅拌保温0 • 5-lh。

8. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于：步骤+ 降低温度为降低温度至l〇°C以下。

9. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法，其特征在于:步骤+ 保温时间为1-1.5h。