CN107739351A - 头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法 - Google Patents

头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法 Download PDF

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李珊珊
孟宪强
张蕾
杜涵月
孙婷婷
马永祥
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring-systems
    • C07D277/62Benzothiazoles
    • C07D277/68Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70Sulfur atoms
    • C07D277/74Sulfur atoms substituted by carbon atoms

Abstract

本发明属于原料药工程制药领域,具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法。包括以下步骤:头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂,升温后保温搅拌;保温结束后进行减压蒸馏,并升温,将溶剂蒸干;再向体系中加入甲醇,并且用有机碱调节体系的pH在8.5‑9.5之间,搅拌保温;降低温度,保温,抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。本发明工艺简单,有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度,纯度在99.75%以上,优化了产品的质量。成本低,收率高,适合工业化应用。

Description

头孢他陡侧链酸活性酯的提纯方法
技术领域
[0001]本发明属于原料药工程制药领域,具体涉及一种头孢他啶侧链酸活性醋的提纯方 法。
背景技术
[0002]头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一,头孢他陡的良好疗效得到 临床医生的广泛认可。近年来,头孢他啶在临床上显示出特定的抗菌活性(对绿浓杆菌引起 的全身性感染症有出色的疗效)。因此,尽管其价格较其它头孢抗生素高,但仍得到临床医 生的青睐。未来随着国内医疗体制改革的深入,头孢他啶制剂终端市场价格将进一步降低, 药物普及的区域也将更加广泛,可以预见其消费量将保持较为稳定的增长趋势。 7
[0003] 市场对头孢他啶侧链酸活性酯的纯度要求越来越高,这也符合市场及国家对•原料 药及药品要求越来越高的趋势。 A
发明内容
[0004] 针对现有技术的不足,本发明的目的是提供一种头孢他啶侧链酸活性醋的提纯方 法,工艺简单,有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度,优化了产品的质量;成本彳氏,& 率高,适合工业化应用。
[0005] 本发明所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,包括以下步骤:
[0006] (1)头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂,升温后保温搅拌;
[0007] ⑵保温结束后进行减压蒸馈,并升温,将溶剂蒸干;
[0008] ⑶再向体系中加入甲醇,并且用有机碱调节体系的pH在8 •5-9 • 5之间,揽拌保温.
[0009] ⑷降低温度io°c以下,保温,抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。 ’
[0010] 步骤⑴中的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。
[0011] 步骤⑴中升温至28-30°C,保温搅拌0.5-lh。
[0012] 步骤⑵升温为升温至3f5-40°C,升温为使用水浴在1-1 _5h内升温至35-4(TC,保证 升温速度缓慢,防止蒸馈速度过快,使产品能够松散,不会结成块状。 ^
[0013] 步骤⑴和(2)的作用是为了得到的头孢他啶侧链酸活性酯包夹的杂质溶出,便于 下一步的进行。
[0014] 步骤⑶中有机碱为苯胺或三乙胺。
[0015] 步骤⑶搅拌保温为3〇-35°C下搅拌保温0 • 5_lh。
[0016] 步骤⑶用有机碱调节体系的pH在8.5-9_5之间,在该pH内,产品中的杂质有很好 的溶解性,pH过小起不到溶解杂质的作用,pH过大则碱性过强会影响产品的纯度。
[0017] 步骤⑷中保温时间为1-1 .证。
[0018] 头孢他啶侧链酸活性酯粗品为含有单一杂质、副反应的产物、反式等的粗品。优选 更适用于纯度在97%以上的头孢他啶侧链酸活性酯粗品的精制。
[0019] 与现有技术相比,本发明具有以下优点: L〇〇2〇」本友月丄乙间单,有效地提高了头孢他啶侧链酸活性酯的纯度,纯度在99.75%以 上,优化了产品的质量,成本低,收率高,适合工业化应用。
具体实施方式
[0021]下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0022] 实施例1
[0023]向头孢他啶侧链酸活性酯45g(纯度97.1%,杂质2.9%)中加入二氯甲烷75g,升温 至28°C,搅拌保温0.5h。保温结束后,开始减压蒸馏,并缓慢升温至35r,将溶剂蒸干。蒸馏 结束后,向体系中加入甲醇l〇〇g,并且用三乙胺调节体系的^=8.8,33。(:搅拌保温111。保温 结束后,降低温度10°C以下,保温i •油。抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品,其纯度 99.75%,杂质0.25%。
[0024] 实施例2
[0025] 向头孢他啶侧链酸活性酯45g (纯度97.3%,相关杂质2.6%)中加入氯仿75g,升温 至28°C,搅拌保温〇.5h。保温结束后,开始减压蒸镏,将溶剂蒸干。蒸馏结束后,向体系中加 入甲醇100g,并且用三乙胺调节体系的^=9_0,3〇1搅拌保温〇油。保温结束后,降低温度 10 °C以下,保温1 h。抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品,其纯度9 9 • 8 〇 %。相关杂质 0.20%〇
[0026]实施例3
[0027]向头孢他啶侧链酸活性酯45g (纯度97 • 0 %,相关杂质2 • 9%)中加入二氯甲烷75g, 升温至2S°C,搅拌保温0.5h。保温结束后,开始减压蒸馏,将溶剂蒸干。蒸馏结束后,向体系 中加入甲醇l〇〇g,并且用三乙胺调节体系的PH = 9.0,34°C搅拌保温0.5h。保温结束后,降低 温度10 °C以下,保温1 • Sh。抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品,其纯度99. "78 %。相关杂 质 0.22%。
[0028] 实施例4
[0029] 向头孢他啶侧链酸活性酯458(纯度97.0%,相关杂质2.9%)中加入二氯甲烷75§, 升温至28°C,搅拌保温0.5h。保温结束后,开始减压蒸馏,将溶剂蒸干。蒸馏结束后,向体系 中加入甲醇110g,并且用苯胺调节体系的PH=9.5,32tC搅拌保温〇.5h。保温结束后,降低温 度10°C以下,保温1 • 5h。抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性醋精品,其纯度99• 79%。相关杂质 0.21%〇

Claims (9)

1.一种头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:包括以下步骤: ⑴头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂,升温后保温搅拌; ⑵保温结束后进行减压蒸馏,并升温,将溶剂蒸干; ⑶再向体系中加入甲醇,并且用有机碱调节体系的pH在8.5-9.5之间,搅拌保温; ⑷降低温度,保温,抽滤,得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。
2. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤(1)中 的溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种。
3. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤(1)中 升温至28-30°C,保温搅拌0 • 5_lh。
4. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤(2)升 温为升温至35-40 °C。
5. 根据权利要求4所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤(2)升 温为使用水浴在1 -1 • 5h内升温至35-4(TC。
6. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤(3) + 有机碱为苯胺或三乙胺。 。
7. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤 拌保温为30_35°C下搅拌保温0 • 5-lh。
8. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤+ 降低温度为降低温度至l〇°C以下。
9. 根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法,其特征在于:步骤+ 保温时间为1-1.5h。
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