CN112110974A - 一种药用胆固醇的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种应用于脂质体药物制备的胆固醇提纯方法。该纯化方法包括酸洗、碱洗两个步骤，通过控制胆固醇提纯中间步骤，简化pH值调节环节，极大的减少了胆固醇中的杂质含量、提高了胆固醇纯度，适合于大规模生产胆固醇的提纯，可以应用于注射用脂质体制剂的制备，提高了脂质体药物临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种应用于药用胆固醇的提纯方法。
背景技术
胆固醇又称胆甾醇，是一种环戊烷多氢菲类衍生物，广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也较高。胆固醇作为药用辅料，主要用途是作为脂质体包含物的载体材料，用于制备脂质体。胆固醇可调节磷脂双分子层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏。同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力，并对磷脂的氧化有一定保护作用。制备载药脂质体，胆固醇是必须的添加物。
脂质体是一种具有双分子膜结构的闭合囊泡，是临床使用最方便和安全的温控释药物载体，因具有延长药物的生物半衰期、改变药物在体内的分布、降低药物的毒副反应、增加难溶性药物的溶解性及靶向性等特性，成为国内外药学领域研究和关注的热点之一。脂质体已应用于抗肿瘤领域、抗真菌领域、疼痛治疗、疫苗等，近年来，全球脂质体市场呈现高速增长态势。脂质体市场的高速增长，带动药用辅料胆固醇的需求量日益增加。
脂质体多为注射剂，其制备需采用注射级胆固醇，纯度要求为98％以上。而国内多数胆固醇生产厂家受技术水平限制，纯度不高，多为饲料级胆固醇。因此，制备脂质体用胆固醇多依赖进口，价格较高，增加了药品的生产成本。
工业化生产胆固醇主要从羊毛脂或者动物脑髓中提取，经过纯化处理及结晶得到商品化的医药级胆固醇。医药级胆固醇纯度在95％左右，另外含有2％～3％的24-去氢胆固醇、0.5％～2％的7-烯胆甾烷醇、0.1％～0.5％左右的胆甾烷醇等杂质。这些杂质与胆固醇结构类似，尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇的性质比较接近，采用结晶和重结晶的方法无法有效将两者完全分开，为了达到98％以上的纯度，需要经过多次结晶，产品收率很低，限制了高纯度胆固醇工业化生产。
国内外所研制生产的胆固醇均是采用在乙醇中重结晶的方法进行提纯，纯度在90％左右。CN102690312B公开了一种羊毛脂胆固醇提纯方法。此提纯方法包括酸洗、碱洗、中性洗三个步骤，增加胆固醇中的杂质含量、不利于工业化生产。
针对传统工艺中存在的缺点，本发明通过控制胆固醇提纯中间步骤，降低了杂质含量，提高了产品质量；通过简化pH值调节环节，有利于工业化生产。
发明内容
1.发明要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种纯度高、稳定性好、适合大生产的药用胆固醇的提纯方法，可以应用于注射用脂质体制剂的准备，极大的减少了胆固醇中的杂质含量、提高了胆固醇纯度，提高了脂质体药物临床用药的安全性。
2.技术方案
为了实现上述的目的，本发明的技术方案是：一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用酸调pH至酸性，pH为2～4；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用碱调pH为中性，pH为7～8，；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入活性炭，加热70℃～78℃，搅拌5～30min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度纯度≥98.0％的精品胆固醇。
进一步，所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)中的酸为硫酸，步骤2)的碱为氢氧化钠；
进一步，所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)和2)中的加热温度均为：70℃～78℃；
进一步，所述的步骤1)中的PH为2～4、步骤2)中的PH为7～8；
进一步，所述的步骤2)中的活性炭的含量是0.5％～1.5％，加入活性炭后，加热70℃～75℃，搅拌5～10min；
进一步，所述的步骤2)中的活性炭的含量是1％，加入活性炭后，加热75℃，搅拌10min。
本发明的有益效果是：胆固醇通过上述提纯工艺，纯度纯度≥98.0％，大大缩短了提纯时间，能够满足脂质体注射剂对高纯度胆固醇的需求。
3.有益效果
与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
该方法极大的减少了胆固醇中的杂质含量、提高了胆固醇纯度，具有产品质量高、原料普通易得、生产成本低、消耗低、污染少、工艺简单，易于操作等优点，适合于大规模生产胆固醇的提纯，可以应用于注射用脂质体制剂的制备，提高了脂质体药物临床用药的安全性。
具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但并非对本发明保护范围的限制。
一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用酸调pH至酸性，pH为2～4；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用碱调pH为中性，pH为7～8，；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入活性炭，加热70℃～78℃，搅拌5～30min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度≥98.0％的精品胆固醇。
进一步，所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)中的酸为硫酸，步骤2)的碱为氢氧化钠；
进一步，所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)和2)中的加热温度均为：70℃～78℃；
进一步，所述的步骤1)中的PH为2～4、步骤2)中的PH为7～8；
进一步，所述的步骤2)中的活性炭的含量是0.5％～1.5％，加入活性炭后，加热70℃～75℃，搅拌5～10min；
进一步，所述的步骤2)中的活性炭的含量是1％，加入活性炭后，加热75℃，搅拌10min。
本发明的有益效果是：胆固醇通过上述提纯工艺，得到的精品胆固醇纯度纯度≥98.0％，大大缩短了提纯时间，能够满足脂质体注射剂对高纯度胆固醇的需求。
实施例1
一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入10倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：75℃，回流1.5小时，用酸调pH至酸性，pH为2～4；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入15倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：75℃，回流1.5小时，用碱调pH为中性，pH为8，；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入0.5％的活性炭，加热75℃，搅拌10min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度101.3％的精品胆固醇。
实施例2
一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入10倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：70℃，回流2小时，用酸调pH至酸性，pH为2；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入10倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：70℃，回流1.5小时，用碱调pH为中性，pH为7；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入1％的活性炭，加热70℃，搅拌10min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度101.5％的精品胆固醇。
实施例3
一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入10倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：70℃，回流2小时，用酸调pH至酸性，pH为2；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入15倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：70℃，回流1.5小时，用碱调pH为中性，pH为7，；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入1％的活性炭，加热75℃，搅拌15min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度101.3％的精品胆固醇。
实施例4
一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入20倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：78℃，回流2小时，用酸调pH至酸性，pH为4；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入15倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：76℃，回流1.5小时，用碱调pH为中性，pH为7；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入1.5％的活性炭，加热70℃，搅拌10min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度99.2％的精品胆固醇。
实施例5胆固醇有关物质比较
表1胆固醇长期试验数据
考察条件：25℃±2℃，RH 60％±5％
表2胆固醇长期试验数据
考察条件：25℃±2℃，RH 60％±5％
表3：胆固醇长期试验数据
从上述表1、表2、表3中可以看出，通过上述提纯工艺，得到的精品胆固醇的纯度纯度≥98.0％，降低了胆固醇的降解速度和杂质的含量，保证了产品的质量，能够满足脂质体注射剂对高纯度胆固醇的需求。
Claims (6)
1.一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1)酸洗：把脂质体药用胆固醇粗品加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，通入氮气保护，高速匀浆，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用酸调pH至酸性，pH为2～4，；放至结晶桶中，冷却结晶，过滤得胆固醇；
2)碱洗：把步骤1)得到的胆固醇加入搪瓷溶解釜中，加入8～20倍药用乙醇，加热溶解，加热温度为：70℃～78℃，回流1～2小时，用碱调pH为中性，pH为7～8，；放至结晶桶中，冷却结晶，然后加热溶解，加入活性炭加入活性炭，加热70℃～78℃，搅拌5～30min；热过滤，吸附液经钛棒过滤后，收集滤液放至结晶桶中，再低温冷却，结晶，过滤，烘干得到纯度≥98.0％的精品胆固醇。
2.根据权利要求1所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)中的酸为硫酸，步骤2)的碱为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)和2)中的加热温度均为：70℃～78℃。
4.根据权利要求1所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤1)中的PH为2～4、步骤2)中的PH为7～8。
5.根据权利要求1所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤2)中的活性炭的含量是0.5％～1.5％，加入活性炭后，加热70℃～75℃，搅拌5～10min。
6.根据权利要求1所述的一种药用胆固醇的提纯方法，其特征在于：所述的步骤2)中的活性炭的含量是1％，加入活性炭后，加热75℃，搅拌10min。
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2019
- 2019-06-21 CN CN201910545273.7A patent/CN112110974A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| CN114644671A (zh) * | 2022-04-15 | 2022-06-21 | 安徽丰本生物科技有限公司 | 一种胆固醇粗品的提纯方法 |
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