CN112552196B - 一种制备赖氨匹林的方法 - Google Patents

一种制备赖氨匹林的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112552196B
CN112552196B CN202011325395.4A CN202011325395A CN112552196B CN 112552196 B CN112552196 B CN 112552196B CN 202011325395 A CN202011325395 A CN 202011325395A CN 112552196 B CN112552196 B CN 112552196B
Authority
CN
China
Prior art keywords
lysine
aspirin
precooled
ethanol
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011325395.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112552196A (zh
Inventor
徐新
林文龙
李立标
郑爱
陈昀
徐正秀
吴成柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bengbu Bbca Medicine Science & Development Co ltd
Original Assignee
Bengbu Bbca Medicine Science & Development Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bengbu Bbca Medicine Science & Development Co ltd filed Critical Bengbu Bbca Medicine Science & Development Co ltd
Priority to CN202011325395.4A priority Critical patent/CN112552196B/zh
Publication of CN112552196A publication Critical patent/CN112552196A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112552196B publication Critical patent/CN112552196B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备赖氨匹林的方法，所述方法包括以下步骤：向阿司匹林的乙醇溶液中加入预冷的DL‑赖氨酸水溶液，然后加入预冷的无水乙醇，搅拌养晶，过滤，得到赖氨匹林。本发明通过改变反应和养晶温度及反应物的质量之比，使产品中的游离水杨酸含量降至0.2％以下，提高了赖氨匹林产品的质量。

Description

一种制备赖氨匹林的方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种制备赖氨匹林的方法。
背景技术
阿司匹林(Aspirin，乙酰水杨酸)是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。它为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
组成蛋白质的氨基酸都有一定的营养价值，用适当比例配成的氨基酸混合液可直接注射到人体血液中以补充营养，部分地代替血浆，对创伤、烧伤和手术后的病人有增进抗病力，促进康复的作用。
赖氨匹林(Aspirin/lysine)为阿司匹林与赖氨酸的复盐，系非甾体类抗炎药，在体内可分解为赖氨酸和阿司匹林，阿司匹林具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集作用。与阿司匹林相比，赖氨匹林具有易溶、对胃肠道刺激小的特点。分子式：C15H22N2O6。分子量：326.35。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末。
现有的赖氨匹林制备方法中分解出的游离水杨酸较高，导致药品的刺激性和致敏性增加。因此需要对现有的赖氨匹林合成工艺进行改进，以期降低游离水杨酸的水平，提高赖氨匹林产品的质量。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种改进的制备赖氨匹林的方法。
为达到上述目的，本发明提供一种制备赖氨匹林的方法，所述方法包括以下步骤：向阿司匹林的乙醇溶液中加入预冷的DL-赖氨酸水溶液，然后加入预冷的无水乙醇，搅拌养晶，过滤，得到赖氨匹林；
其中，所述阿司匹林的乙醇溶液、预冷的DL-赖氨酸水溶液以及预冷的无水乙醇的温度均为0～15℃，优选为4～10℃，更优选为7～10℃。通过提前预冷，降低反应体系的温度，从而减少游离水杨酸的产生。
在一些实施方案中，本发明所述阿司匹林的乙醇溶液为阿司匹林溶解在3～5倍质量、优选为4～5倍、更优选为4.3倍质量的无水乙醇中形成的溶液。
在一些实施方案中，本发明所述DL-赖氨酸水溶液的质量分数为25％～35％，优选为30～35％，更优选为30％；进一步优选地，所述DL-赖氨酸水溶液优选为预冷至0～15℃的30％的DL-赖氨酸水溶液。
在一些实施方案中，本发明所述DL-赖氨酸水溶液中所含的DL-赖氨酸与所述阿司匹林的乙醇溶液中所含的阿司匹林的质量之比在1:1.0～1:1.5之间，优选为1:1.2。以此比例制备的赖氨匹林中的游离水杨酸含量较低。
在一些实施方案中，加入的所述预冷的无水乙醇的质量为阿司匹林质量的3～5倍，优选为4～5倍，更优选为4.3倍。
在一些实施方案中，本发明所述搅拌养晶的温度为0～15℃，优选为4～10℃，更优选为7～10℃。在相对低温下搅拌养晶可减少游离水杨酸的生成。
在一些实施方案中，本发明所述搅拌养晶的时间为0.5～3h，优选为2h。
在一些实施方案中，本发明所述过滤后还包括洗晶的步骤，所述洗晶为采用无水乙醇打浆洗涤晶体，优选地洗涤2～3次。
在一些实施方案中，本发明所述洗晶后还包括干燥的步骤，所述干燥为30～50℃、优选为40℃真空干燥10～15h，优选为12h。
作为本发明的优选方案，在0～15℃下向阿司匹林的乙醇溶液中加入预冷至0～15℃的25％～35％的DL-赖氨酸水溶液，DL-赖氨酸的质量与阿司匹林的质量之比在1:1.0～1:1.2之间，然后加入阿司匹林质量3～5倍的预冷至0～15℃的无水乙醇，并在0～15℃搅拌养晶0.5～3h，过滤得晶体，用适量无水乙醇打浆洗涤晶体2～3次，然后30～50℃真空干燥10～15h得成品。
本发明的技术方案具有如下优点：
本发明通过改变反应温度和养晶温度及DL-赖氨酸与阿司匹林的质量之比，使产品中的游离水杨酸稳定降低至0.2％以下，提高了赖氨匹林的质量，降低了药品的刺激性和致敏性。本发明通过对现有的赖氨匹林合成工艺的改进，很好的降低了游离水杨酸的水平，提高了赖氨匹林产品的质量。
具体实施方式
为更进一步说明本发明的具体实施方式，下面结合实施例进行详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种制备赖氨匹林的方法。
(1)称取1.0Kg的阿司匹林加入反应釜中，然后加入4.3Kg的无水乙醇，搅拌溶解，溶解后降温至10℃；
(2)加入预冷至10℃的25％的DL-赖氨酸水溶液4.0Kg；
(3)加入4.1Kg预冷至10℃的无水乙醇；
(4)保温10℃，搅拌养晶0.5h，过滤得晶体，用适量无水乙醇打浆洗涤晶体2次；
(5)40℃真空干燥12h得成品。
所得的赖氨匹林经检测后，其中赖氨匹林纯度为98.84％，游离水杨酸的含量为0.14％。
实施例2
本实施例提供一种制备赖氨匹林的方法。
(1)称取1.2Kg的阿司匹林加入反应釜中，然后加入5.2Kg的无水乙醇，搅拌溶解，溶解后降温至10℃；
(2)加入预冷至10℃的30％的DL-赖氨酸水溶液3.3Kg；
(3)加入4.9Kg预冷至10℃的无水乙醇；
(4)保温10℃，搅拌养晶2h，过滤得晶体，用适量无水乙醇打浆洗涤晶体2次；
(5)40℃真空干燥12h得成品。
所得的赖氨匹林经检测后，其中赖氨匹林纯度为99.00％，游离水杨酸的含量为0.10％。
实施例3
本实施例提供一种制备赖氨匹林的方法。
(1)称取1.2Kg的阿司匹林加入反应釜中，然后加入5.2Kg的无水乙醇，搅拌溶解，溶解后降温至10℃；
(2)加入预冷至10℃的35％的DL-赖氨酸水溶液2.9Kg；
(3)加入4.9Kg预冷至10℃的无水乙醇；
(4)保温10℃，搅拌养晶3h，过滤得晶体，用适量无水乙醇打浆洗涤晶体2次；
(5)40℃真空干燥12h得成品。
所得的赖氨匹林经检测后，其中赖氨匹林纯度为98.90％，游离水杨酸的含量为0.12％。
实施例4
本实施例提供一种制备赖氨匹林的方法。
(1)称取1.2Kg的阿司匹林加入反应釜中，然后加入5.2Kg的无水乙醇，搅拌溶解，溶解后降温至7℃；
(2)加入预冷至7℃的30％的DL-赖氨酸水溶液3.3Kg；
(3)加入4.9Kg预冷至7℃的无水乙醇；
(4)保温7℃，搅拌养晶1h，过滤得晶体，用适量无水乙醇打浆洗涤晶体2次；
(5)40℃真空干燥12h得成品。
所得的赖氨匹林经检测后，其中赖氨匹林纯度为99.04％，游离水杨酸的含量为0.09％。
对比例1
本对比例提供一种制备赖氨匹林的方法。
与实施例1相比，区别仅在于：所述阿司匹林的乙醇溶液、DL-赖氨酸水溶液以及无水乙醇的温度均为20℃，未经过预冷；在步骤(5)中，降温至10℃搅拌养晶。
所得的赖氨匹林经检测后，赖氨匹林的纯度为97.32％，杂质游离水杨酸的含量为0.45％。
对比例2
本对比例提供一种制备赖氨匹林的方法。
与实施例1相比，区别仅在于：所述阿司匹林的乙醇溶液、DL-赖氨酸水溶液以及无水乙醇的温度均为20℃，未经过预冷；且步骤(5)搅拌养晶的温度为20℃。
所得的赖氨匹林经检测后，赖氨匹林的含量为96.94％，杂质游离水杨酸的含量为0.52％。
对比例3
本对比例提供一种制备赖氨匹林的方法。
与实施例1相比，区别仅在于：步骤(2)中，25％的DL-赖氨酸水溶液加入量为6.0Kg。
所得的赖氨匹林经检测后，赖氨匹林的含量为95.08％，杂质游离水杨酸的含量为1.00％。
对比例4
本对比例提供一种制备赖氨匹林的方法。
与实施例1相比，区别仅在于：步骤(2)中，25％的DL-赖氨酸水溶液加入量为2.0Kg。
所得的赖氨匹林经检测后，赖氨匹林的含量为96.62％，杂质游离水杨酸的含量为0.62％。
结果
由以上实施例1-4可以知道，本发明通过改变反应和养晶温度及反应物的质量之比，使产品中的杂质游离水杨酸的含量稳定地降低至0.15％以下，远低于对比例1-4制得产品中的0.45％-1.00％。本发明的方法使赖氨匹林中的杂质游离水杨酸的含量降低了约3～11倍，因此提高了赖氨匹林的质量，进而降低了药品的刺激性和致敏性，大大提高了药品的安全性，这对于临床用药具有非常重要的意义。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (11)

1.一种制备赖氨匹林的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：向阿司匹林的乙醇溶液中加入预冷的DL-赖氨酸水溶液，然后加入预冷的无水乙醇，搅拌养晶，过滤，得到赖氨匹林；
其中，所述阿司匹林的乙醇溶液、预冷的DL-赖氨酸水溶液以及预冷的无水乙醇的温度均为4～10℃；
所述搅拌养晶的温度为4～10℃；
加入的所述预冷的无水乙醇的质量为阿司匹林质量的3～5倍；
所述DL-赖氨酸水溶液中所含的DL-赖氨酸与所述阿司匹林的乙醇溶液中所含的阿司匹林的质量之比在1:1.0～1:1.2之间。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述温度为7～10℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述DL-赖氨酸水溶液的质量分数为25％～35％。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，所述DL-赖氨酸水溶液中所含的DL-赖氨酸与所述阿司匹林的乙醇溶液中所含的阿司匹林的质量之比为1:1.2。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述搅拌养晶的温度为7～10℃。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述搅拌养晶的时间为0.5～3h。
7.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述搅拌养晶的时间为2h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过滤后还包括洗晶的步骤，所述洗晶为采用无水乙醇打浆洗涤晶体。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，洗涤2～3次。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述洗晶后还包括干燥的步骤，所述干燥为30～50℃真空干燥10～15h。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述干燥为30～50℃真空干燥12h。
CN202011325395.4A 2020-11-23 2020-11-23 一种制备赖氨匹林的方法 Active CN112552196B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011325395.4A CN112552196B (zh) 2020-11-23 2020-11-23 一种制备赖氨匹林的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011325395.4A CN112552196B (zh) 2020-11-23 2020-11-23 一种制备赖氨匹林的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112552196A CN112552196A (zh) 2021-03-26
CN112552196B true CN112552196B (zh) 2024-02-02

Family

ID=75043280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011325395.4A Active CN112552196B (zh) 2020-11-23 2020-11-23 一种制备赖氨匹林的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112552196B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113416144A (zh) * 2021-06-10 2021-09-21 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 一种赖氨匹林的制备方法
CN114394910A (zh) * 2021-12-30 2022-04-26 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨匹林的精制方法
CN114478287A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101633624A (zh) * 2009-08-04 2010-01-27 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 改进的赖氨匹林的制备方法
CN102993036A (zh) * 2011-09-10 2013-03-27 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种赖氨匹林无菌原料的制备方法
WO2014009025A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Heidelberg Pharma Gmbh Methods for synthesizing amatoxin building block and amatoxins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101633624A (zh) * 2009-08-04 2010-01-27 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 改进的赖氨匹林的制备方法
CN102993036A (zh) * 2011-09-10 2013-03-27 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种赖氨匹林无菌原料的制备方法
WO2014009025A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Heidelberg Pharma Gmbh Methods for synthesizing amatoxin building block and amatoxins

Also Published As

Publication number Publication date
CN112552196A (zh) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112552196B (zh) 一种制备赖氨匹林的方法
JPS5923313B2 (ja) （＋）カテキンの水溶性複塩およびその製造方法
CN109678715B (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
CN110734465A (zh) 一种氨基葡萄糖硫酸钾盐的制备方法
US4528393A (en) Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
CN112552167B (zh) 葡萄糖酸钙的制备方法
GB2474550A (en) Polymorphs of Bromfenac sodium
WO2024041629A1 (zh) R型酮咯酸的制备方法及其应用
CN111960972B (zh) 牛磺酸镁盐及牛磺酸镁配合物的制备工艺与应用
CN101380329B (zh) 一种精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法
CN108409786A (zh) 一种磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的工业化生产方法
CN110054606B (zh) 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法
CN103304401A (zh) 极高纯度布洛芬精氨酸盐的制备方法
CN112592286B (zh) 一种阿司匹林与碱性氨基酸的络合物的制备方法
CN112110974A (zh) 一种药用胆固醇的提纯方法
CN111072755A (zh) 力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用
CN115572221A (zh) 2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法
US2951090A (en) Preparation of dl-glutamine
CN117447342A (zh) 一种无菌赖氨匹林的制备方法
CN101607897B (zh) (z)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及其合成方法和用途
CN108586223A (zh) 结晶法纯化甲基环戊烯醇酮的生产工艺
CN103304400A (zh) 一种高效制备布洛芬精氨酸盐的方法
TW201837046A (zh) 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸
FI70711B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester
JP2008156282A (ja) α−リポ酸Ｌ−オルニチン塩およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant