CN114394910A - 一种赖氨匹林的精制方法 - Google Patents

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张瑾
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徐新
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体公开了一种赖氨匹林的精制方法。本发明的精制方法是先将赖氨匹林溶解于乙醇水溶液中，之后加入无水乙醇，降温结晶，制成赖氨匹林精制品。实验表明，赖氨匹林经精制后游离水杨酸含量大幅降低，因此可以有效解决生产条件突发异常或贮存条件不当导致赖氨匹林中游离水杨酸含量偏高的问题。本发明的方法工序简单，结晶条件温和且易于控制，成本低廉，具有较高的工业应用价值。

Description

一种赖氨匹林的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种赖氨匹林的精制方法。
背景技术
赖氨匹林(Aspirin/lysine)为阿司匹林与赖氨酸的复盐，系非甾体类抗炎药，在体内可分解为赖氨酸和阿司匹林。阿司匹林具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集等作用。与阿司匹林相比，赖氨匹林具有易溶、对胃肠道刺激小的特点，主要用于治疗发热和疼痛,如上呼吸道感染引起的发热，以及手术后疼痛、关节痛、内脏绞痛等。
临床上，赖氨匹林的不良反应之一是水杨酸反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视听减退、恶心、呕吐、腹泻，严重者有精神紊乱、呼吸加快、酸碱平衡失调和出血等，甚至可出现休克。由于赖氨匹林易吸水，且水解后生成赖氨酸和阿司匹林，而阿司匹林进一步水解可生成水杨酸，因此，赖氨匹林产品要密封保存，并严格控制游离水杨酸的含量，药典要求游离水杨酸的含量应≤0.8％。为保证赖氨匹林产品在密封保存后游离水杨酸含量不超标，企业内控标准会更加严格，一般控制在0.4％以下，甚至更低。
但是由于赖氨匹林的保存条件要求较为苛刻，在企业生产过程中难免会出现生产条件突发异常或贮存条件不当等问题，会导致赖氨匹林中游离水杨酸含量偏高，为了有效降低这种赖氨匹林产品中游离水杨酸的含量，有必要开发一种工艺简单、成本低廉的赖氨匹林的精制方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种赖氨匹林的精制方法，通过精制处理，可以使赖氨匹林精制品中游离水杨酸含量在0.20％以下。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种赖氨匹林的精制方法，所述方法包括步骤：
将赖氨匹林溶解于乙醇水溶液中，加入无水乙醇，结晶后制得赖氨匹林精制品。
作为本发明一种优选的实施方案，所述乙醇水溶液的质量百分比浓度为30％～50％。
优选地，所述乙醇水溶液的质量百分比浓度为30％、40％或50％。
作为本发明一种优选的实施方案，所述赖氨匹林与乙醇水溶液的质量配比为1：(3～7)，进一步优选为1：(3～5)。
作为本发明一种优选的实施方案，所述赖氨匹林溶解于乙醇水溶液中时，溶解的温度为8～35℃，优选为8～12℃或者25～30℃，进一步优选为29±1℃或10±1℃。
作为本发明一种优选的实施方案，在加入无水乙醇时，其用量为：所述赖氨匹林与无水乙醇的质量配比为1：(14～16)，优选为1：15。
作为本发明一种优选的实施方案，所述的结晶为降温结晶，结晶的温度为0～5℃。例如可以在0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃进行结晶。
作为本发明一种优选的实施方案，所述结晶的时间为20～40min，优选结晶时间为30min。
作为本发明一种优选的实施方案，所述结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为40～60rpm，优选搅拌速度为50rpm。
进一步优选地，整个精制过程都在搅拌状态下进行，可以使反应体系混合均匀，保证了精制效果。
作为本发明一种优选的实施方案，所述结晶完成后，经固液分离，得到的固体用无水乙醇洗涤，经干燥后即获得赖氨匹林精制品。获得的赖氨匹林精制品中游离水杨酸的质量百分比含量低于0.20％。
本发明中所述的赖氨匹林是采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合后结晶制成的，在采用本发明精制处理前，其游离水杨酸的质量百分比含量高于0.70％。采用本发明方法精制之后所得赖氨匹林精制品中游离水杨酸含量大幅降低。
本发明提供了一种赖氨匹林的精制方法，利用重结晶降低赖氨匹林中游离水杨酸的含量。本发明先将赖氨匹林溶解于乙醇水溶液中，之后加入无水乙醇，降温结晶，制成赖氨匹林精制品，结晶条件温和，方法简单易行，成本低廉，适于工业化生产。
本发明的方法利用乙醇水溶液重结晶，可以确保游离水杨酸含量偏高的赖氨匹林经精制后，游离水杨酸含量大幅降低至0.20％以下。本发明的方法工序简单，制备条件温和且易于控制，可以有效解决生产条件突发异常或贮存条件不当导致赖氨匹林中游离水杨酸含量偏高的问题，具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
下面将结合具体实施方案对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。但是本领域技术人员应当理解，下文所述的实施方案仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的保护范围。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施方案，例如修改、替换后得到的实施方案，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的原料、试剂、仪器等如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
下述实施例和对比例中的百分数均为质量百分数。
下述实施例和对比例中处理的赖氨匹林是采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合后结晶制得，赖氨匹林中游离水杨酸的质量百分比含量为0.73％。
实施例1
本实施例提供了一种赖氨匹林的精制方法，步骤如下：
向500mL三口瓶中加入赖氨匹林固体10.0g(游离水杨酸含量为0.73％)，加入质量百分比浓度为50％的乙醇水溶液49.0g，设置溶解温度为29±1℃，搅拌使赖氨匹林固体全部溶解。
溶解完全后，再加入无水乙醇150.0g，降温至5℃，保温析晶0.5h，结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为50rpm。过滤，固体用无水乙醇10.0g洗涤2次，抽干，然后烘干固体，制得赖氨匹林精制品。
实施例2
本实施例提供了一种赖氨匹林的精制方法，步骤如下：
向500mL三口瓶中加入赖氨匹林固体10.0g(游离水杨酸含量为0.73％)，加入质量百分比浓度为40％的乙醇水溶液45.0g，设置溶解温度为29±1℃，搅拌使赖氨匹林固体全部溶解。
溶解完全后，再加入无水乙醇150.0g，降温至4℃，保温析晶0.5h，结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为50rpm。过滤，固体用无水乙醇10.0g洗涤2次，抽干，然后烘干固体，制得赖氨匹林精制品。
实施例3
本实施例提供了一种赖氨匹林的精制方法，步骤如下：
向500mL三口瓶中加入赖氨匹林固体10.0g(游离水杨酸含量为0.73％)，加入质量百分比浓度为30％的乙醇水溶液38.0g，设置溶解温度为29±1℃，搅拌使赖氨匹林固体全部溶解。
溶解完全后，再加入无水乙醇150.0g，降温至3℃，保温析晶0.5h，结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为50rpm。过滤，固体用无水乙醇10.0g洗涤2次，抽干，然后烘干固体，制得赖氨匹林精制品。
实施例4
本实施例提供了一种赖氨匹林的精制方法，步骤如下：
向500mL三口瓶中加入赖氨匹林固体10.0g(游离水杨酸含量为0.73％)，加入质量百分比浓度为40％的乙醇水溶液64.0g，设置溶解温度为10±1℃，搅拌使赖氨匹林固体全部溶解。
溶解完全后，加入无水乙醇150.0g，降温至0℃，保温析晶0.5h，结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为50rpm。过滤，固体用无水乙醇10.0g洗涤2次，抽干，然后烘干固体，制得赖氨匹林精制品。
对比例
本对比例提供了一种赖氨匹林的精制方法，步骤如下：
向500mL三口瓶中加入赖氨匹林固体10.0g(游离水杨酸含量为0.73％)，加入无水乙醇100.0g，设置体系内温度为29±1℃，搅拌，观察到赖氨匹林固体基本不溶，打浆搅拌1h，过滤，用无水乙醇10.0g洗涤2次，抽干，再经烘干制得赖氨匹林精制产品。
对以上实施例和对比例制得的赖氨匹林精制品中游离水杨酸含量进行了测定，结果如表1所示。
表1
样品 游离水杨酸的含量(w％)
实施例1 0.19
实施例2 0.17
实施例3 0.19
实施例4 0.17
对比例 0.70
表1的以上对比结果表明，本发明的方法可以将游离水杨酸含量偏高(0.73％)的赖氨匹林精制成游离水杨酸含量低的赖氨匹林产品，游离水杨酸含量大幅降低至0.20％以下。
本发明的方法工序简单，制备条件温和且易于控制，可以有效解决生产条件突发异常或贮存条件不当导致赖氨匹林中游离水杨酸含量偏高的问题，具有较高的工业应用价值。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
将赖氨匹林溶解于乙醇水溶液中，加入无水乙醇，结晶后制得赖氨匹林精制品。
2.根据权利要求1所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述乙醇水溶液的质量百分比浓度为30％～50％，优选为30％、40％或50％。
3.根据权利要求1或2所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述赖氨匹林与乙醇水溶液的质量配比为1：(3～7)，优选为1：(3～5)。
4.根据权利要求1～3任一项所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述溶解的温度为8～35℃，优选为8～12℃或者25～30℃，进一步优选为29±1℃或10±1℃。
5.根据权利要求4所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述赖氨匹林与无水乙醇的质量配比为1：(14～16)，优选为1：15。
6.根据权利要求1～5任一项所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述结晶为降温结晶，结晶的温度为0～5℃。
7.根据权利要求1或6所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述结晶的时间为20～40min，优选结晶时间为30min。
8.根据权利要求1～7任一项所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述结晶在搅拌条件下进行，搅拌速度为40～60rpm。
9.根据权利要求8所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述结晶完成后，固液分离，固体用无水乙醇洗涤，经干燥获得赖氨匹林精制品。
10.根据权利要求1～9任一项所述的赖氨匹林的精制方法，其特征在于，所述赖氨匹林是采用阿司匹林和DL-赖氨酸缩合后结晶制成。
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