CN112500306A - 一种赖氨匹林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种赖氨匹林的合成方法，将L‑赖氨酸盐酸盐溶解在水和冰醋酸的混合溶液中，消旋后用活性炭对其进行脱色，赖氨酸粗品溶液通过离子交换树脂，用氨水洗脱，精制干燥后得到赖氨酸成品。赖氨酸水溶液与阿司匹林醇溶液滴加混合反应，保温后混合液通过离心、干燥得到赖氨匹林。本发明的合成方法工艺路线短，反应条件温和，水解产物少，产品收率高、含量高，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种赖氨匹林的合成方法。
背景技术
赖氨匹林英文名DL-Lysine Acetylsalicylate，CAS号：62952-06-1，结 构式如下式1：
赖氨匹林为阿司匹林和赖氨酸的复盐，作用同阿司匹林，其特点是适于肌 注和静注，血浓度高、副作用小、疗效显著、无成瘾性。主要用于治疗多种原 因引起的发热和疼痛，如上呼吸道感染引起的发热、手术后痛、癌性疼痛、风 湿病、关节痛及神经痛等。还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏 病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。 与阿司匹林相比，减少了对胃肠道的毒副作用，增加了给药途径，是一种临床 上应用较广的解热镇痛药物。
赖氨匹林的合成途径有三种方法，路线一可由水杨酸与醋酐在浓硫酸作催 化剂80-85℃下反应得到阿司匹林，在与DL-赖氨酸直接缩合成赖氨匹林。路线 二由L-赖氨酸经消旋，经阳离子交换树脂得到DL-赖氨酸，再与阿司匹林直接 缩合成赖氨匹林。路线三由阿司匹林和DL-赖氨酸为原料在乙醇溶液中直接缩合 成盐得到赖氨匹林。路线一的缺点是阿司匹林在生产过程中会产生较多杂质， 易水解，产生对人体危害较大的水杨酸，且市面价格便宜，故不用此合成路线。 路线三所用的原料均为市面所售，难以保证其质量和价格，不利于企业利益化 生产。
在公开专利CN1680282A中，其工艺为将光学活性氨基酸或其盐溶于碱性或 酸性溶液中，在微波辐射条件下，在10℃到反应回流温度下，加入醛类或酮类 或金属离子类催化剂，进行消旋反应。此工艺的缺点是微波装置消旋样品量太 小，金属催化剂的引入导致样品不纯，增加对人体的危害性，不适合用于大规 模生产。
在公开专利CN1569815A中，其工艺为将L-氨基酸溶于有机酸溶剂中，加入 有机酸酐，加热酰化，生成消旋的酰胺基羧酸；经脱酰基处理成DL-氨基酸。此 工艺的缺点为有机试剂使用较多，反应温度较高，步骤比较繁琐，不适合工业 化生产。
在公开专利CN106674036B中，其工艺为将乙酰水杨酸与碳酸氢钠水溶液进 行充分反应，制得乙酰水杨酸钠，在将乙酰水杨酸钠水溶液与赖氨酸水溶液混 合反应，反应液用50-55℃水浴蒸发除水，在0-5℃放置18-24h析晶抽滤后得 赖氨匹林。此工艺的缺陷在于乙酰水杨酸与碳酸氢钠反应时会放出的热量和生 成CO2，乙酰水杨酸在高温酸性体系中容易发生水解反应，生成对人体危害较大 的水杨酸。水浴蒸发除水时温度过高，赖氨匹林容易分解，且该操作较繁琐， 不利于工艺化生产。
在公开专利CN102993036A中，其工艺为赖氨匹林无菌原料的制备方法，使 用大量无水乙醇，通过微滤过滤除菌除热源，过程繁琐，会造成资源、人力物 力浪费，不利于大规模生产。
为此，研究一种新的赖氨匹林的合成方法，显得尤为必要。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种赖氨匹林的合成方 法，该合成方法工艺路线短，反应条件温和，水解产物少，产品收率高、纯度 高，适合规模化生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种赖氨匹林的合成方法，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将L-赖氨酸盐酸盐溶解在水和冰醋酸的混合溶液中， 搅拌加热至60-100℃进行消旋，得到赖氨酸粗品，并用活性炭对赖氨酸粗品进 行脱色；
赖氨酸成品制备步骤：赖氨酸粗品通过离子交换树脂，用氨水洗脱，浓缩 后得到赖氨酸水溶液，然后通过冷却析晶，干燥得到赖氨酸成品；
赖氨匹林制备步骤：用水溶解赖氨酸成品，得到赖氨酸水溶液；用无水乙 醇溶解阿司匹林，得到阿司匹林醇溶液；将赖氨酸水溶液滴加到阿司匹林醇溶 液中充分反应，保温预设时间后得到混合液，混合液依次经过离心、干燥后， 得到赖氨匹林。
进一步地，赖氨酸粗品制备步骤中，所述水和冰醋酸的体积比为1:1；所述 L-赖氨酸盐酸盐与所述水和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为10：(20-30) kg/L。
进一步地，赖氨酸粗品制备步骤中，所述活性炭与所述L-赖氨酸盐酸盐的 质量比为1：5。
进一步地，赖氨酸粗品制备步骤中，搅拌加热至80-100℃。
进一步地，赖氨酸粗品制备步骤中，消旋60-90min。
进一步地，赖氨酸成品制备步骤中，离子交换树脂为732-型阳离子交换树 脂，氨水的浓度是1.5-2mol/L。
进一步地，赖氨酸成品制备步骤中，冷却到5-10℃进行析晶。
进一步地，赖氨匹林制备步骤中，用注射用水溶解赖氨酸成品，所述赖氨 酸成品与注射用水的质量体积比为1:3kg/L，所述阿司匹林与无水乙醇的质量体 积比为1:5kg/L。
进一步地，赖氨匹林制备步骤中，控制反应温度不超过20℃。
进一步地，赖氨匹林制备步骤中，在0-5℃或常温条件下，保温5h得到混 合液。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明的合成方法，将L-赖氨酸盐酸盐溶解在水和冰醋酸的混合溶液 中，消旋后用活性炭对其进行脱色，赖氨酸粗品溶液通过离子交换树脂，用氨 水洗脱，精制干燥后得到赖氨酸成品。赖氨酸水溶液与阿司匹林醇溶液滴加混 合反应，保温后混合液通过离心、干燥得到赖氨匹林。本方法分为两个部分， 一是L-赖氨酸消旋得到DL-赖氨酸，二是DL-赖氨酸和阿司匹林缩合成赖氨匹林。 本发明避免使用微波消旋，避免引入催化剂，实验条件容易达到，减少了操作 步骤，有机试剂使用量合理，工艺路线短，反应条件温和，水解产物少，适合 规模化生产。另外，本发明优化了各步骤的参数，制备赖氨酸时，若是出现偏 差大于10％，赖氨酸的旋光度基本上是不合格的；制备赖氨匹林阶段，出现偏差 大于3％，会造成杂质-游离水杨酸超标，因此，本发明通过控制各步骤的参数及 物料配比，使其能得到高含量、高收率产品，同时亦使成本大大降低。
2、本发明降低了反应体系的温度，减少阿司匹林和赖氨匹林水解生成水杨 酸的可能，降低产品对人体的危害。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不 相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形 成新的实施例。除特殊说明的之外，本实施例中所采用到的材料及设备均可从 市场购得。
一种赖氨匹林的合成方法，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将L-赖氨酸盐酸盐溶解在水和冰醋酸的混合溶液中， 搅拌加热至60-100℃进行消旋，得到赖氨酸粗品，并用活性炭对赖氨酸粗品进 行脱色；当加热温度超过100℃，会出现降解；当加热低于60℃，反应不完全。
赖氨酸成品制备步骤：赖氨酸粗品通过离子交换树脂，用氨水洗脱，浓缩 后得到赖氨酸水溶液，然后通过冷却析晶，干燥得到赖氨酸成品；
赖氨匹林制备步骤：用水溶解赖氨酸成品，得到赖氨酸水溶液；用无水乙 醇溶解阿司匹林，得到阿司匹林醇溶液；将赖氨酸水溶液滴加到阿司匹林醇溶 液中充分反应，保温预设时间后得到混合液，混合液依次经过离心、干燥后， 得到赖氨匹林。
作为优选的实施方式，赖氨酸粗品制备步骤中，所述水和冰醋酸的体积比 为1:1；所述L-赖氨酸盐酸盐与所述水和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为10： (20-30)kg/L。
作为优选的实施方式，赖氨酸粗品制备步骤中，所述活性炭与所述L-赖氨 酸盐酸盐的质量比为1：5。
作为优选的实施方式，赖氨酸粗品制备步骤中，搅拌加热至80-100℃。
作为优选的实施方式，赖氨酸粗品制备步骤中，消旋60-90min。
作为优选的实施方式，赖氨酸成品制备步骤中，离子交换树脂为732-型阳 离子交换树脂，氨水的浓度是1.5-2mol/L。
作为优选的实施方式，赖氨酸成品制备步骤中，冷却到5-10℃进行析晶。
作为优选的实施方式，赖氨匹林制备步骤中，用注射用水溶解赖氨酸成品， 所述赖氨酸成品与注射用水的质量体积比为1:3kg/L，所述阿司匹林与无水乙醇 的质量体积比为1:5kg/L。
作为优选的实施方式，赖氨匹林制备步骤中，控制反应温度不超过20℃。
作为优选的实施方式，赖氨匹林制备步骤中，在0-5℃或常温条件下，保温 5h得到混合液。
实施例1：
一种赖氨匹林的合成方法，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将10kg的L-赖氨酸盐酸盐溶解于10L的水和10L的 冰醋酸混合溶液中，搅拌加热至80℃，消旋90min得到赖氨酸粗品，用2kg活 性炭对赖氨酸粗品进行脱色处理，得到8.1kg赖氨酸粗品；
赖氨酸成品制备步骤：8.1kg赖氨酸粗品通过732-型阳离子交换树脂，用 1.5mol/L的氨水进行洗脱，浓缩后冷却到5-10℃进行析晶，干燥后得到7.3kg 赖氨酸成品。
采用AutopolⅣ微量旋光仪检测赖氨酸成品的旋光度为0，收率为90％；
赖氨酸成品收率＝赖氨酸成品÷赖氨酸粗品×100％＝7.3÷8.1×100％＝90％；
赖氨匹林制备步骤：用22L注射用水溶解7.3kg的赖氨酸，用45L无水乙 醇溶解9kg的阿司匹林，赖氨酸水溶液缓慢滴加到阿司匹林醇溶液中，并控制 反应温度不超过20℃；常温保温5h后，混合液通过离心、干燥，得到赖氨匹林 成品14kg，得到赖氨匹林。
本实施例中，赖氨匹林收率＝赖氨匹林成品重量/赖氨匹林理论重量×100％； 赖氨匹林收率＝14÷(7.3+9)×100％＝85.9％。其中，赖氨酸重量+阿司匹林重量 ＝赖氨匹林理论重量。
实施例2：
一种赖氨匹林的合成方法，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将10kg的L-赖氨酸盐酸盐溶解于15L的水和15L的 冰醋酸混合溶液中，搅拌加热至100℃，消旋60min得到赖氨酸粗品，用2kg活 性炭对赖氨酸粗品进行脱色处理；得到7.85kg赖氨酸粗品；
赖氨酸成品制备步骤：7.85kg赖氨酸粗品通过732-型阳离子交换树脂，用 2mol/L的氨水进行洗脱，浓缩后冷却到5-10℃进行析晶，干燥后得到7.3kg赖 氨酸成品。
采用AutopolⅣ微量旋光仪检测赖氨酸成品的旋光度为0.05，收率为93％；
赖氨酸成品收率＝赖氨酸成品÷赖氨酸粗品×100％＝7.3÷7.85×100％＝93％；
赖氨匹林制备步骤：用22L注射用水溶解7.3kg的赖氨酸，用45L无水乙 醇溶解9kg的阿司匹林，赖氨酸水溶液缓慢滴加到阿司匹林醇溶液中，并控制 反应温度不超过20℃；常温保温5h后，混合液通过离心、干燥，得到赖氨匹林 成品13.5kg，得到赖氨匹林。
本实施例中，赖氨匹林收率＝赖氨匹林成品重量/赖氨匹林理论重量×100％； 赖氨匹林收率＝13.5÷(7.3+9)×100％＝82.8％。
实施例3：
一种赖氨匹林的合成方法，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将10kg的L-赖氨酸盐酸盐溶解于10L的水和10L的 冰醋酸混合溶液中，搅拌加热至80℃，消旋90min得到赖氨酸粗品，用2kg活 性炭对赖氨酸粗品进行脱色处理，得到8.0kg赖氨酸粗品；
赖氨酸成品制备步骤：8.0kg赖氨酸粗品通过732-型阳离子交换树脂，用 1.5mol/L的氨水进行洗脱，浓缩后冷却到5-10℃进行析晶，干燥后得到7.3kg 赖氨酸成品。
采用AutopolⅣ微量旋光仪检测赖氨酸成品的旋光度为-0.03，收率为91％；
赖氨酸成品收率＝赖氨酸成品÷赖氨酸粗品×100％＝7.3÷8.0×100％＝91％；
赖氨匹林制备步骤：用22L注射用水溶解7.3kg的赖氨酸，用45L无水乙 醇溶解9kg的阿司匹林，赖氨酸水溶液缓慢滴加到阿司匹林醇溶液中，并控制 反应温度不超过20℃；0-5℃保温5h后，混合液通过离心、干燥得到赖氨匹林 成品14.3kg，得到赖氨匹林。
本实施例中，赖氨匹林收率＝赖氨匹林成品重量/赖氨匹林理论重量×100％； 赖氨匹林收率＝14.3÷(7.3+9)×100％＝87.7％。
性能检测：
按中国药典2015年版二部分别对实施例1-3制备得到的赖氨匹林进行检 测，具体结果见表1。
表1
上述实施方式仅为本发明的优选实施例方式，不能以此来限定本发明保护 的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替 换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种赖氨匹林的合成方法，其特征在于，包括：
赖氨酸粗品制备步骤：将L-赖氨酸盐酸盐溶解在水和冰醋酸的混合溶液中，搅拌加热至60-100℃进行消旋，得到赖氨酸粗品，并用活性炭对赖氨酸粗品进行脱色；
赖氨酸成品制备步骤：赖氨酸粗品通过离子交换树脂，用氨水洗脱，浓缩后得到赖氨酸水溶液，然后通过冷却析晶，干燥得到赖氨酸成品；
赖氨匹林制备步骤：用水溶解赖氨酸成品，得到赖氨酸水溶液；用无水乙醇溶解阿司匹林，得到阿司匹林醇溶液；将赖氨酸水溶液滴加到阿司匹林醇溶液中充分反应，保温预设时间后得到混合液，混合液依次经过离心、干燥后，得到赖氨匹林。
2.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸粗品制备步骤中，所述水和冰醋酸的体积比为1:1；所述L-赖氨酸盐酸盐与所述水和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为10：(20-30)kg/L。
3.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸粗品制备步骤中，所述活性炭与所述L-赖氨酸盐酸盐的质量比为1：5。
4.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸粗品制备步骤中，搅拌加热至80-100℃。
5.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸粗品制备步骤中，消旋60-90min。
6.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸成品制备步骤中，离子交换树脂为732-型阳离子交换树脂，氨水的浓度是1.5-2mol/L。
7.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨酸成品制备步骤中，冷却到5-10℃进行析晶。
8.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨匹林制备步骤中，用注射用水溶解赖氨酸成品，所述赖氨酸成品与注射用水的质量体积比为1:3kg/L，所述阿司匹林与无水乙醇的质量体积比为1:5kg/L。
9.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨匹林制备步骤中，控制反应温度不超过20℃。
10.如权利要求1所述的赖氨匹林的合成方法，其特征在于，赖氨匹林制备步骤中，在0-5℃或常温条件下，保温5h得到混合液。
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