CN101633624A - 改进的赖氨匹林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25～30％的DL－赖氨酸水溶液，使DL－赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1～2次。本发明通过改变反应物的配比，使产品的酸值降至6.0以下，通过改变物料的流加速度，使得该产品的晶体流动性增强，以及通过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬酸均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。提高了赖氨匹林产品的质量。

Description

改进的赖氨匹林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种改进的赖氨匹林的制备方法。
背景技术
赖氨匹林是阿司匹林(乙酰水杨酸)与赖氨酸的复盐，是一种新的解热镇痛药物，该药品具有起效快、副作用小、疗效显著、无成瘾性等优点，是小儿解热镇痛及癌症患者二、三级止痛的首选药物。卫生部颁西药标准(二部第四册)中规定：
赖氨匹林英文名：LYSINE ACETYLSALICYLATE
分子式与分子量：C15H22N2O6   326.36
赖氨匹林为DL-赖氨酸乙酰水杨酸盐。含乙酰水杨酸(C9H8O4)应为54.10～56.30％；含赖氨酸(C6H14N2O2)应为43.90～45.70％。
【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；遇湿、热均不稳定。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿、无水乙醇中几乎不溶。
【检查】酸度：取本品0.90g，加水50mL溶解后，依法测定(中国药典1990年版二部附录44页)，pH值应为4.5～6.5。
游离水杨酸：取本品10mg，加醋酸溶液(0.4→100)稀释至50mL，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸液(1mol/L)1mL，加硫酸铁铵指示液2mL，加水至100mL〕1mL，摇匀，30秒钟内如显色，与对照液〔精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1mL，摇匀，再加水使成1000mL，摇匀。精密量取0.8mL，加醋酸溶液(0.4→100)至50mL，加稀硫酸铁铵溶液1mL，摇匀〕比较，不得更深(0.8％)。
现有的赖氨匹林制造方法多存在产品稳定性差的问题，易分解出水扬酸，导致药品的刺激性和致敏性都增加。近年来人们对赖氨匹林产品质量的要求越来越高，特别是欧洲药典，对产品的质量指标要求更严，如对产品的酸值、游离水扬酸、溶液的颜色、产品的晶型与流动性等均有更高的要求。因此，我们对现有的赖氨匹林合成工艺进行了改进，以提高赖氨匹林产品的质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的赖氨匹林的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25～30％的DL-赖氨酸水溶液，使DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1～2次。
本发明的制备方法，其中所述阿司匹林的醇溶液为1倍量的阿司匹林溶解于5倍量的无水乙醇中。
其中所述DL-赖氨酸水溶液的质量百分浓度优选为29.41％。
本发明的制备方法，其中所述DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量优选为1∶1.4。
本发明的制备方法，其中所述析出醇为无水乙醇。
本发明的制备方法，还包括在用适量无水乙醇洗涤后，40℃真空干燥10～14小时，分装得成品。
上述技术方案具有如下优点：
1、本发明所得赖氨匹林产品质量均符合国家卫生部制定的标准；
2、本发明通过改变反应物的配比，即增大反应物中阿司匹林的量，使产品的酸值降至6.0以下；
3、本发明通过改变物料的流加速度，使得该产品的晶体流动性增强，缩短反应时间，使产品的晶型改善，产品的流动性更好，同时也简化了操作；
4、本发明通过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬酸(降至0.20％以下)均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
a.称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入15kg无水乙醇，搅拌溶解，溶解温度30℃；
b.将上述阿司匹林乙醇溶液降温至15℃，快速加入(加入时间控制在1分钟以内)已配制好的质量百分浓度为25％的DL-赖氨酸水溶液9.23kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1∶1.3)，此时体系温度升至20℃左右；
c.搅拌析晶约5分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇9kg；
d.降温至10℃以内，搅拌养晶1小时，过滤得晶体，适量无水乙醇洗涤晶体1次；
e.40℃真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.5kg，收率约85％。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中酸值为5.95，游离水扬酸为0.20％，大大低于现有技术制得的产品中的0.80％。
实施例2
a.称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入14kg无水乙醇，搅拌溶解，溶解温度28℃；
b.将上述阿司匹林乙醇溶液降温至20℃，快速加入(加入时间控制在3分钟以内)已配制好的质量百分浓度为30％的DL-赖氨酸水溶液6.67kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1∶1.5)，此时体系温度升至25℃左右；
c.搅拌析晶约10分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇10kg；
d.降温至10℃以内，搅拌养晶0.5小时，过滤得晶体，适量无水乙醇洗涤晶体2次；
e.40℃真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.2kg，收率84％。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中酸值为5.85，游离水扬酸为0.18％，大大低于现有技术制得的产品中的0.80％。
实施例3
a.称取3kg阿司匹林加入反应釜中，然后加入15kg无水乙醇，搅拌溶解，溶解温度29℃；
b.将上述阿司匹林乙醇溶液降温至25℃，快速加入(加入时间控制在2分钟以内)已配制好的质量百分浓度为29.41％的DL-赖氨酸水溶液7.29kg(DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1∶1.4)，此时体系温度升至28℃左右；
c.搅拌析晶约10分钟，期间保持低温，然后加入无水乙醇10kg；
d.降温至10℃以内，搅拌养晶1.5小时，过滤得晶体，适量无水乙醇洗涤晶体2次；
e.40℃真空干燥晶体12小时，分装，即得产品4.4kg，收率85％。
所得赖氨匹林产品按卫生部二部四册标准检验均符合规定，其中酸值为5.80，游离水扬酸为0.16％，大大低于现有技术制得的产品中的0.80％。
由以上实施例可以看出，本发明实施例通过改变反应物的配比，即增大反应物中阿司匹林的量，使产品的酸值降至6.0以下，以及通过降低整个体系的温度，使产品的外观及游离水扬酸(降至0.20％以下)均得到改善，降低了药品的刺激性和致敏性。提高了赖氨匹林产品的质量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1、一种改进的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，在15～25℃下向阿司匹林的醇溶液中加入质量百分浓度为25％～30％的DL-赖氨酸水溶液，使其中DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍的析出醇，降温至10℃以内，搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体1～2次。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿司匹林的醇溶液为1倍量的阿司匹林溶解于5倍量的无水乙醇中。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述DL-赖氨酸水溶液的质量百分浓度为29.41％。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述DL-赖氨酸质量与阿司匹林质量为1∶1.4。
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析出醇为无水乙醇。
6、如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括在用适量无水乙醇洗涤后，40℃真空干燥10～14小时，分装得成品。
7、权利要求1-6任一项所述的制备方法制备得到的赖氨匹林，其特征在于，所述赖氨匹林酸值为6以下，游离水扬酸为0.20％以下。
8、包含权利要求7所述赖氨匹林的制剂。
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