CN113816947A - 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，用于制备熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑原料药，所述重结晶方法包括：(1)将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；(2)将硝酸舍他康唑粗品与90‑100％浓度的乙醇混合后，升温至回流；(3)回流1‑2小时后，在搅拌下向混合液中滴加水，析出晶体；(4)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。该方法可以获得熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑原料药。该原料药的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
Description
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑的重结晶方法。
背景技术
硝酸舍他康唑是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
对于硝酸舍他康唑原料药的纯化，现有技术普遍采用95％乙醇加热溶解硝酸舍他康唑粗品后，降温并静置析晶的方式对其重结晶。发明人发现，采用这种重结晶方式，所得到的硝酸舍他康唑的熔点为163-167℃，符合中国的国家食品药品监督管理总局国家药品标准的规定。
但是，在欧盟药典或英国药典中记载的硝酸舍他康唑的熔点为156-161℃，明显与中国药品标准中记载的熔点不同。
为了能够将硝酸舍他康唑原料药出口至英国、欧盟等国家、地区，需要研发新的硝酸舍他康唑的重结晶方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药。
发明内容
本发明提供了一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药。
具体技术方案如下。
本发明提供了一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药，所述重结晶方法包括：
(1)将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)将硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇混合后，升温至回流；
(3)回流1-2小时后，在搅拌下向混合液中滴加水，析出晶体；
(4)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：(1-5)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：(2-3)。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，滴加的水量与90-100％浓度的乙醇的质量比为(0.5-2)：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤(3)中，滴加的水量与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：1。
在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中使用95％乙醇。
在本发明的一些实施方式中，步骤(4)中，滴加完毕后，继续搅拌10-50分钟，然后将晶体过滤并干燥。
本发明还提供了一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药，其包括以下步骤：
(1)将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(2-3)；
(3)回流结束后，在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体，其中滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1；
(4)滴加完毕后，继续搅拌30分钟，将晶体过滤并干燥。
在本发明中，“90-100％浓度的乙醇”包括乙醇质量分数为90％以上的乙醇和水的混合物，以及无水乙醇。
在本发明中，“95％乙醇”是指乙醇质量分数为95％的乙醇和水的混合物。
有益效果
本发明提供的硝酸舍他康唑的重结晶方法，使用90-100％浓度的乙醇加热溶解硝酸舍他康唑粗品后，滴加水进行溶析结晶，意外地发现，可以获得熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药。该原料药的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
硝酸舍他康唑粗品的制备
现有技术已经存在多种硝酸舍他康唑粗品的制备方法，在本发明中所使用的硝酸舍他康唑粗品可以使用任何已知的方法来制备。例如，在以下实施例以及对比例中所使用的硝酸舍他康唑粗品，可以根据专利文献CN112694470A中的实施例1来制备。
熔点的测定
本发明中，按照《中国药典》2015版通则0612熔点测定法第一法(A传温液加热法)测定以下实施例及对比例中制备的硝酸舍他康唑晶体的熔点。
硝酸舍他康唑粗品的重结晶
实施例1
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。停止加热后，在搅拌下滴加纯化水60.63g，晶体析出，滴加完毕，再搅拌30分钟，过滤，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。经测定，该硝酸舍他康唑成品的熔点为158.2-159.0℃。
实施例2
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
反应瓶内加入95％乙醇100g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。停止加热后，在搅拌下滴加纯化水60.63g，晶体析出，滴加完毕，再搅拌30分钟，过滤，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。经测定，该硝酸舍他康唑成品的熔点为158.8-159.6℃。
实施例3
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。停止加热后，在搅拌下滴加纯化水100g，晶体析出，滴加完毕，再搅拌30分钟，过滤，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。经测定，该硝酸舍他康唑成品的熔点为159.0-159.8℃。
对比例1
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。经测定，该硝酸舍他康唑成品的熔点为163.4-163.8℃。
从实施例1-3可以看出，实施例1-3采用溶析结晶方法对硝酸舍他康唑粗品进行重结晶时，晶体对应的熔点在156-161℃范围内，满足英国、欧盟等国家、地区的出口要求。对比例1使用95％乙醇进行降温析晶的方法制备的硝酸舍他康唑晶体，其熔点在163℃以上。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药，所述重结晶方法包括：
(1)将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)将硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇混合后，升温至回流；
(3)回流1-2小时后，在搅拌下向混合液中滴加水，析出晶体；
(4)滴加完毕后，将晶体过滤并干燥。
2.根据权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：(1-5)。
3.根据权利要求2所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：(2-3)。
4.根据权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(3)中，滴加的水量与90-100％浓度的乙醇的质量比为(0.5-2)：1。
5.根据权利要求4所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(3)中，滴加的水量与90-100％浓度的乙醇的质量比为1：1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(2)中使用95％乙醇。
7.根据权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，步骤(4)中，滴加完毕后，继续搅拌10-50分钟，然后将晶体过滤并干燥。
8.一种硝酸舍他康唑的重结晶方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑原料药，其包括以下步骤：
(1)将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)将硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与95％乙醇的质量比为1：(2-3)；
(3)回流结束后，在搅拌下向所得滤液中滴加水，析出晶体，其中滴加的水量与95％乙醇的质量比为1：1；
(4)滴加完毕后，继续搅拌30分钟，将晶体过滤并干燥。
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