CN105669658B - 一种阿法替尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿法替尼的精制方法，其包括顺次进行的以下步骤：1)将阿法替尼粗品加入到醇和丙酮的混合溶剂中，加热并搅拌，使阿法替尼粗品完全溶解；2)在保温条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔丁基醚，搅拌使混合均匀；3)使步骤2)的混合物降温至析出晶体，同时搅拌；4)对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼。本发明提供的阿法替尼的精制方法，其工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低；且精制后得到阿法替尼产品纯度高达99.0wt％以上，最大单体杂质含量小于0.1wt％，总杂质含量小于1.0wt％，杂质含量极低。
Description
技术领域
本发明属于药物精制技术领域，具体涉及一种阿法替尼的精制方法。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，化学名为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。阿法替尼的结构式如下式(A)所示：
阿法替尼二马来酸盐于2013年在美国批准用于治疗伴有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)治疗，商品名为本品种是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人体表皮生长因子受体2(HER-2)双重酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂。2003094921
专利文献“Utilization of inhibitors of EGFR-mediated signaltransduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (bph)/prostatic hypertrophy”(文献号WO03094921A2，公开日2003年11月20日)、“Method forThe Production of Amino Crotonyl Compounds”(WO2005037824A2，公开日2005年4月28日)、“Process for Preparing Aminocrotonylamino-substituted quinazolinederivatives”(文献号WO2007085638A1，公开日2007年8月2日)等文献记载了阿法替尼的合成方法，文献“阿法替尼的制备方法”(许学农等，CN103242303B,公开日2013年8月14日)对阿法替尼的合成方法进行了相关改进。
事实上，采用上述这些合成方法得到的阿法替尼粗品中含有多种杂质，如R型构型光学异构体、Z构型顺反异构体、水解杂质、脱卤杂质、氧化杂质等，若以这样的阿法替尼粗品制备阿法替尼二马来酸盐，所制得的二马来酸盐达不到临床使用要求。因此需要对阿法替尼粗品进行精制。
针对阿法替尼粗品的精制，总体上，现有技术主要以乙醇、乙腈等单一溶剂进行重结晶，或乙酸乙酯/甲基环己烷、乙酸乙酯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷等混合溶剂进行重结晶除去合成反应过程中生成的杂质，其精制收率在80-90％范围；并且，采用现有的精制方法难以将降解杂质H的含量降低至0.1％以下，使得后续制备的阿法替尼二马来酸盐达不到药用的要求。中国专利申请“一种结晶除杂方法”(CN104402872A，公开日2015年3月11日)公开了一种阿法替尼的结晶纯化方法，该方法披露了对顺式异构体杂质采用单一溶剂乙酸异丁酯进行重结晶，获得的产物纯度高，但未对制备工艺过程中最容易产生的降解脱除二甲胺生成的羟基化杂质H(如式(B)所示)的去除情况进行考察及说明。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是提供一种阿法替尼的精制方法，该方法工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种阿法替尼的精制方法，其包括顺次进行的以下步骤：
1)将阿法替尼粗品加入到醇和丙酮的混合溶剂中，加热并搅拌，使阿法替尼粗品完全溶解；
2)在保温条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔丁基醚，搅拌使混合均匀；
3)使步骤2)的混合物降温至析出晶体，同时搅拌；
4)对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼制品。
进一步，步骤1)中，阿法替尼粗品与醇的混合比例为1g:(1-2)mL，醇与丙酮的体积比为1:(1-2)。优选情况下，阿法替尼粗品与醇的混合比例为1g:1mL，醇与丙酮的体积比为1:1。
再进一步，所述醇类选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
更进一步，所述醇类为甲醇。
进一步，步骤1)中，阿法替尼粗品的溶解温度为40-55℃，优选50℃。
进一步，步骤2)中，所加入的甲基叔丁基醚的体积为步骤1)的混合物的体积的5-12倍。
再进一步，步骤3)中，降温至20-30℃，优选为25℃，使混合物析出晶体。20-30℃析出晶体的时间不少于2小时，优选为2-3小时。
本发明提供的阿法替尼的精制方法，其工艺简单，易于操作，除杂效果好，成本低；且精制后得到阿法替尼产品纯度高达99.0wt％以上，最大单体杂质含量小于0.1wt％，总杂质含量小于1.0wt％，杂质含量极低。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述。
参考实施例
本参考实施例用于说明阿法替尼粗品的制备方法。具体步骤如下：
a.将羰基二咪唑6.49kg加至15.0L四氢呋喃中，搅拌，升温至40±2℃，滴加二乙基磷乙酸7.85kg和四氢呋喃7.5L溶液，滴毕，35-40℃保温搅拌0.5-1h，得到溶液A，备用；
b.将N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺7.5kg加至30.0L四氢呋喃中，升温至0±2℃，加入预先制备的溶液A；30±2℃保温搅拌2h，反应完毕，加入甲基叔丁基醚75.0L，室温搅拌析晶过夜，离心，使用四氢呋喃/甲基叔丁基醚混合溶液(1:1)20L、纯化水20.0L依次淋洗固体，干燥得到(S)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯白色固体7.48kg(纯度98.860％，最大未知单体杂质含量0.522％，总杂质含量1.140％)；
c.将步骤b制得的(S)-二乙基(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)氨基)-2-羰基乙基)磷酸酯7.08kg以及氯化锂0.57kg依次加至四氢呋喃42.5L中，室温搅拌约30min；降温至-10至-5℃范围内，滴加氢氧化钾4.22kg和纯化水3.6L的溶液；滴毕，继续滴加二甲氨基乙醛-亚硫酸合物3.42kg和纯化水34.20L的溶液；滴加完毕，-10至-5℃范围内保温搅拌约1h，加入纯化水42.0L，室温搅拌约1h，离心，纯化水20.0L淋洗固体，得到阿法替尼粗品黄白色固体5.12kg。
阿法替尼粗品的纯度为98.458％，杂质H含量为0.943％，最大未知单体杂质含量为0.103％，总杂质含量为1.542％。
实施例1
取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水甲醇300mL和丙酮300mL的混合溶液中，升温至50℃，搅拌溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚3.0L，在50℃保温搅拌30min，2h降温至25℃，于25℃析晶3h，离心，用甲基叔丁基醚500mL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色固体239g。
所得固体的纯度为99.737％，杂质H含量为0.048％，最大未知单体杂质含量为0.076％，总杂质含量为0.263％。
实施例2
取参考实施例制得的阿法替尼粗品1.00kg，加至无水甲醇1.0L和丙酮1.0L的混合溶液中，升温至50℃，搅拌溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚10.0L，50℃保温搅拌30min，1h降温至20-30℃，于20-30℃析晶2h，离心，用甲基叔丁基醚1.0L淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色固体826g。
所得固体的纯度为99.878％，杂质H含量为0.023％，最大未知单体杂质含量为0.050％，总杂质含量为0.122％。
实施例3
取参考实施例制得的阿法替尼粗品3.00kg，加至无水甲醇3.0L和丙酮3.0L的混合溶液中，升温至50℃，搅拌溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚30.0L，50℃保温搅拌30min，2h降温至20-30℃，于20-30℃析晶3h，离心，用甲基叔丁基醚3.6L淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色固体2.49kg。
所得固体的纯度99.759％，杂质H含量为0.066％，最大未知单体杂质为0.045％，总单体杂质为0.241％。
实施例4
取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水乙醇600mL和丙酮1.2L的混合溶液中，升温至50℃，搅拌溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚21.0L，在55℃保温搅拌30min，2h降温至20℃，于20℃析晶3h，抽滤，用甲基叔丁基醚500mL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色固体189g。
所得固体的纯度为99.859％，杂质H含量为0.017％，最大未知单体杂质含量为0.056％，总杂质含量为0.141％。
实施例5
取参考实施例制得的阿法替尼粗品300g，加至无水甲醇450mL和丙酮600mL的混合溶液中，升温至50℃，搅拌溶解，缓慢加入甲基叔丁基醚7.5L，在50℃保温搅拌30min，2h降温至20℃，于20℃析晶3h，抽滤，用甲基叔丁基醚500mL淋洗固体，干燥，得到阿法替尼白色固体212g。
所得固体的纯度为99.737％，杂质H含量为0.015％，最大未知单体杂质含量为0.056％，总杂质含量为0.143％。
本发明的申请人在对析晶做了大量试验以后发现重结晶溶剂的不同会对产品的有关物质产生较大的影响，根据大量的试验数据采集的结果，发现甲醇-丙醇-甲基叔丁基醚混合体系重结晶的精制效果非常理想，能够通过一次重结晶获得有关物质含量小于0.1％，且特定杂质H含量也在0.1％范围内。
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (6)
1.一种阿法替尼的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括顺次进行的以下步骤：
1)将阿法替尼粗品加入到醇和丙酮的混合溶剂中，加热并搅拌，使阿法替尼粗品完全溶解，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
2)在保温条件下，向步骤1)的混合物中加入甲基叔丁基醚，搅拌使混合均匀；
3)使步骤2)的混合物降温至析出晶体，同时搅拌；
4)对步骤3)得到的晶体进行抽滤，干燥，得到精制后的阿法替尼。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中，阿法替尼粗品与醇的混合比例为1g:(1-2)mL，醇与丙酮的体积比为1:(1-2)。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述醇类为甲醇。
4.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中，阿法替尼粗品的溶解温度为40-55℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的精制方法，其特征在于，步骤2)中，所加入的甲基叔丁基醚的体积为步骤1)的混合物的体积的5-12倍。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于，步骤3)中，降温至20-30℃，使混合物析出晶体，析出晶体的时间为2-3小时。
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