CN106565692A - 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 - Google Patents
一种阿法替尼合成工艺的改进方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106565692A CN106565692A CN201610953511.4A CN201610953511A CN106565692A CN 106565692 A CN106565692 A CN 106565692A CN 201610953511 A CN201610953511 A CN 201610953511A CN 106565692 A CN106565692 A CN 106565692A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- amino
- afatinib
- reaction
- tetrahydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明公开了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明对阿法替尼合成工艺中氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。相比于现有技术，本发明对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71%，纯度为98%。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体的涉及一种阿法替尼合成工艺的改进方法。
背景技术
阿法替尼(afatinib，化学名(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺)是由德国勃林格殷格翰公司研发的一类强效、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶双重抑制剂，是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。该药在2013年获得美国FDA批准上市，为EGFR外显子19缺失和外显子21(L858R)取代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。
勃林格殷格翰公司的原研专利WO2007085638A1和US2011207932A1报道了一种阿法替尼的制备方法：以母核7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，依次经过氯代、胺化、磺酰化、醚化、还原、酰胺化和烯烃化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。但该方法中存在步骤偏多、收率偏低和纯化困难等缺陷。
WO2015103456A报道了阿法替尼的另一种制备方法：以母核7-氟-6-硝基喹唑啉-4-酮(9)为原料，依次经过氯代、胺化、醚化、还原、酰胺化和烯烃化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。但该方法中所用原料价格昂贵，成本较高，且收率不高。
CN201310173417.3和CN201310173691.0报道了一种阿法替尼及其中间体的合成方法：以对羟基苯甲腈(15)为原料，依次经过硝化、醚化、还原、酰胺化、硝化、还原、缩合和环化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。该方法存在反应操作复杂、反应步骤较多、过程较难控制，而且反应过程中会产生很多有害物质，污染环境。
CN201410816752报道了一种阿法替尼的新合成方法：以对氟苯甲腈为原料()，依次经过硝化、醚化、还原、酰胺化、硝化、还原、环合和胺化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。该方法存在反应操作复杂、过程较难控制，而且胺化反应选择3-氯-4氟苯硼酸为原料，价格昂贵，反应过程中产生很多有害物质，污染环境。
发明内容
为了解决现有合成工艺中步骤较多、收率较低及纯化困难等缺点，本发明提供了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，对氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。
本发明提供了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，合成路线如下：
一种阿法替尼合成工艺的改进方法，按照下述步骤进行：
(1)以7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，与3-氯-4-氟苯胺通过氯代胺化制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)；
(2)一锅法醚化反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)；
(3)还原反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)；
(4)酰胺化反应制得[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；
(5)霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(HWE)反应制得(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。
所述步骤(1)氯代胺化反应的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三光气，优选二氯亚砜。
所述步骤(1)氯代胺化反应的原料为7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)和3-氯-4-氟苯胺，其投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.5。
所述步骤(1)氯代胺化反应的胺化溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。
所述步骤(2)一锅法醚化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)和(S)-3羟基四氢呋喃，其投料比为1:1-3，优选1:2。
所述步骤(2)一锅法醚化反应的催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠，优选叔丁醇钾。
所述步骤(2)一锅法醚化反的原料与催化剂的投料摩尔比为1:3-6，优选1:4.5。
所述步骤(2)一锅法醚化反应的温度为20-60℃，优选25℃。
所述步骤(3)还原反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)与水合肼，其投料摩尔比为1:1-5，优选1:2.5。
所述步骤(3)还原反应的催化剂为铁粉、锌粉、镍、钯碳及铁碳，优选铁碳。
所述步骤(3)还原反应的反应温度为20-100℃，优选65℃。
所述步骤(4)酰胺化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)与二乙基磷乙酸，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.8。
所述步骤(4)酰胺化反应的制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、苯甲酰氯，优选草酰氯。
所述步骤(4)酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选三乙胺。
所述步骤(4)酰胺化反应的温度为0-60℃，优选0℃。
所述步骤(5)HWE反应的原料为[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)与二甲氨基乙醛亚硫酸氢盐，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.5。
所述步骤(5)HWE反应的催化剂为氢化钠、氯化锂和氢氧化钾、氯化锂和氢氧化钠、氯化锂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氯化锂和三乙胺，优选氯化钾与氢氧化钠。
所述步骤(5)的反应温度为20-60℃，优选25℃。
相比于现有技术，本发明对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71％，纯度为98％。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1：
在250mL四口烧瓶中加入2.3g(10.2mmol)7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)，3～4滴DMF及二氯亚砜10mL，搅拌至回流，30min后固体完全溶解，回流反应2.5h，蒸除二氯亚砜，得到浅黄色固体。向反应瓶中加入1.8g(12.2mmol)3-氯-4-氟苯胺及1,4-二氧六环溶液25mL，加毕，反应液呈黄色混浊液状，缓慢升温至90℃，并在该温度下反应1h。冷却至室温后，倒入水中，析出浅橘色固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，抽滤，水洗，干燥得橘黄色固体3.5g，收率98％，纯度96％。
实施例2：
在50mL单口烧瓶中加入1.1g(12.1mmol)(S)-3-羟基四氢呋喃及7mL无水DMF，搅拌下冷却至0℃，分批加入3.6g(32.5mmol)叔丁醇钾，加毕，反应2h。该溶液称为反应液A。
在250mL四口烧瓶中依次加入3.3g(9.3mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)与1.7g(10.23mmol)苯亚磺酸钠，升温至90℃，保温搅拌2h。该溶液称为反应液B。
冷却至30℃，缓慢滴加反应液A至反应液B中，在该温度下继续搅拌反应4h。冷却至室温后，倒入冰水中，析出黄色固体。用1mol/L盐酸溶液调至中性，抽滤，水洗多次，干燥得黄色固体3.7g，收率97.8％，纯度97.7％，。
实施例3：
在250mL四口烧瓶中依次加入2.0g(4.9mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)与4g FeCl3·6H2O/C催化剂，加入15mL乙醇，机械搅拌。升温至回流，加入0.63g(12.3mmol)水合肼，保温反应1h。旋出溶剂，加入少量乙醇重结晶，过滤，干燥得浅黄色粉末1.77g，收率95.0％，纯度97.0％。
实施例4：
在50mL单口烧瓶中加入0.94g(4.8mmol)二乙基磷乙酸，3～4滴DMF，10mL无水二氯甲烷，搅拌下冷却至0℃，滴加草酰氯0.98g(7.7mmol)，保温反应2h。旋蒸除去溶剂得到黄色油状物二乙基磷乙酰氯。将二乙基磷乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下滴加至装有1.2g(3.2mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)，0.65g(6.4mmol)三乙胺及10mL无水二氯甲烷的50mL单口烧瓶中，反应1h。饱和食盐水洗三次，取有机相，旋蒸得到类白色固体1.4g，收率85.0％，纯度97.0％。
实施例5：
在100mL单口烧瓶中依次将1g(1.8mmol)[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7-[(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)与0.077g(1.8mmol)氯化锂加至10mL乙醇中，搅拌冷却至-5℃。首先缓慢滴加1g KOH(45％)水溶液。随后滴加0.49g(2.9mmol)二甲氨基乙醛亚硫酸氢盐的水溶液5mL，反应1h。反应结束加入100mL水，析出白色固体，抽滤烘干得到0.8g，收率90％，纯度98.0％。
Claims (6)
1.一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）以7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)为原料，与3-氯-4-氟苯胺通过氯代胺化制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)；
（2）一锅法醚化反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)；
（3）还原反应制得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)；
（4）酰胺化反应制得[2-[ [4-[ (3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7- [(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；
（5）HWE反应制得(E) -4- 二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4- (3-氯-4-氟-苯基)氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。
2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（1）氯代胺化反应的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三光气，优选二氯亚砜；
所述步骤（1）氯代胺化反应的原料为7-氯-6-硝基喹唑啉-4-酮(7)和3-氯-4-氟苯胺，其投料摩尔比为1:1-3，优选1:1.5；
所述步骤（1）氯代胺化反应的胺化溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（2）一锅法醚化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氯-6-硝基喹唑啉(6)和(S)-3羟基四氢呋喃，其投料比为1:1-3，优选1:2；
所述步骤（2）一锅法醚化反应的催化剂为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠，优选叔丁醇钾；
所述步骤（2）一锅法醚化反的原料与催化剂的投料摩尔比为1:3-6，优选1:4.5；
所述步骤（2）一锅法醚化反应的温度为20-60℃，优选25℃。
4.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（3）还原反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(3)与水合肼，其投料摩尔比为1:1-5，优选1:2.5；
所述步骤（3）还原反应的催化剂为铁粉、锌粉、镍、钯碳及铁碳，优选铁碳；
所述步骤（3）还原反应的反应温度为20-100℃，优选65℃。
5.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（4）酰胺化反应的原料为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(4)与二乙基磷乙酸，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.8；
所述步骤（4）酰胺化反应的制备酰氯的试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、苯甲酰氯，优选草酰氯；
所述步骤（4）酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选三乙胺；
所述步骤（4）酰胺化反应的温度为0-60℃，优选0℃。
6.根据权利要求1所述的一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于所述步骤（5）HWE反应的原料为[2-[ [4-[ (3-氯-4-氟苯基)-氨基]-7- [(S)-四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-6-基]氨基]-2-氧代乙基]磷酸二乙酯(2)与二甲氨基乙醛亚硫酸氢盐，其投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.5；
所述步骤（5）HWE反应的催化剂为氢化钠、氯化锂和氢氧化钾、氯化锂和氢氧化钠、氯化锂和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氯化锂和三乙胺，优选氯化钾与氢氧化钠；
所述步骤（5）的反应温度为20-60℃，优选25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610953511.4A CN106565692A (zh) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610953511.4A CN106565692A (zh) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106565692A true CN106565692A (zh) | 2017-04-19 |
Family
ID=58535221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610953511.4A Pending CN106565692A (zh) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106565692A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590754A (zh) * | 2019-09-21 | 2019-12-20 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法 |
| CN111518088A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-08-11 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用 |
| CN111548314A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-08-18 | 上海万巷制药有限公司 | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007085638A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN103717590A (zh) * | 2011-05-17 | 2014-04-09 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 喹唑啉-7-醚化合物及使用方法 |
| WO2015103456A1 (en) * | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
| CN105669658A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-06-15 | 北京民康百草医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的精制方法 |
-
2016
- 2016-11-03 CN CN201610953511.4A patent/CN106565692A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007085638A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
| CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN103717590A (zh) * | 2011-05-17 | 2014-04-09 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 喹唑啉-7-醚化合物及使用方法 |
| WO2015103456A1 (en) * | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
| CN105669658A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-06-15 | 北京民康百草医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的精制方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 李晴晴 等: "阿法替尼的合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
| 涂远彪 等: "抗肿瘤药物阿法替尼的合成及工艺优化", 《化学试剂》 * |
| 涂远彪 等: "阿法替尼的合成路线图解", 《华西药学杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590754A (zh) * | 2019-09-21 | 2019-12-20 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法 |
| CN111548314A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-08-18 | 上海万巷制药有限公司 | 一种n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法 |
| CN111518088A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-08-11 | 山东创新药物研发有限公司 | 一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100503601C (zh) | 托烷司琼的制备工艺 | |
| CN1300118C (zh) | 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 | |
| CN106565692A (zh) | 一种阿法替尼合成工艺的改进方法 | |
| CN101402610A (zh) | 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹啉的合成法 | |
| CN106800566A (zh) | 螺环吲哚酮类化合物、制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN109081810A (zh) | 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法 | |
| WO2013086935A1 (zh) | 1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3 -甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN107778223A (zh) | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 | |
| CN102911164A (zh) | 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法 | |
| CN111440151A (zh) | 制备抗肿瘤药普拉赛替尼的方法 | |
| CN114736191A (zh) | 特普替尼中间体及其制备方法和应用 | |
| CN112979448B (zh) | 一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 | |
| CN102321086B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN104341336B (zh) | 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法 | |
| CN107513053A (zh) | 一种西他沙星水合物的制备方法 | |
| CN105198883B (zh) | 一种11H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉类化合物的合成方法 | |
| CN106831768A (zh) | 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法 | |
| US20240109835A1 (en) | Method for preparing 3,3'-diaminobenzidine | |
| CN115160312A (zh) | 一种维立西呱关键中间体及其制备方法 | |
| KR102104957B1 (ko) | 코판리십의 제조방법 | |
| CN106608877B (zh) | 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 | |
| CN105085485B (zh) | 一种来那替尼的制备方法 | |
| CN105348285A (zh) | 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 | |
| CN105294648B (zh) | 一种西他沙星的制备方法 | |
| CN102070524A (zh) | 一种3-氰基-4-卤代喹啉衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170419 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |