CN110590754A - 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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黄慧云
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    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法。本发明的马来酸阿法替尼中间体结构如式AF‑Ⅰ所示，由N4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑4,6‑喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF‑Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF‑Ⅱ化合物发生Horner‑Wadsworth‑Emmons反应而得。本发明的马来酸阿法替尼中间体制备时间短，收率高，马来酸阿法替尼中间体的收率达到95％以上，且杂质含量低，具有较高的经济价值和社会效益。

Description

一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术
马来酸阿法替尼是德国勃林格殷格翰研发的第二代表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，其作用原理是通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成反应(Michael reaction)，不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性，中断下游信息传导，从而阻止癌细胞生长，并诱导癌细胞凋亡。
目前，中国专利CN200480030555公开了以下合成路线：
该专利以SM1为起始原料，在羰基二咪唑的作用下和SM2反应得到式Ⅲa，然后和SM3进行Horner-Wadsworth-Emmons反应得到式Ⅱ，再经过成盐制得式Ⅰ。也就是说，在马来酸阿法替尼的制备过程中，其关键在于需制得式Ⅱ。但是，由于第二步Horner-Wadsworth-Emmons反应中采用了二甲胺基乙醛SM3，而二甲胺基乙醛在室温条件下不稳定，易氧化降解，导致收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，本发明的马来酸阿法替尼中间体制备时间短，收率高，马来酸阿法替尼中间体的收率达到95％以上，且杂质含量低，具有较高的经济价值和社会效益。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，所述马来酸阿法替尼中间体结构如式AF-Ⅰ所示，由N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF-Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF-Ⅱ化合物发生Horner-Wadsworth-Emmons反应而得
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
S1)式AF-Ⅱ化合物的制备：取四氢呋喃和N,N-羰基二咪唑于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸的四氢呋喃溶液，25～35min加毕，控温35～40℃搅拌25～35min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温35～40℃搅拌1～4h，薄层色谱监控反应完全后，降温至3～8℃，过滤，干燥，得到式AF-Ⅱ化合物；
S2)式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备：在反应瓶中加入盐酸，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇，控温35～40℃反应2～3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃，依次加入步骤S1)中的式AF-Ⅱ化合物和氯化锂，缓慢滴加碱后，再缓慢加入上述反应液B，控温-10～-5℃搅拌1～1.5h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌25～35min，过滤，干燥，得到式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体。
更进一步地，所述步骤S1)中的N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺、二乙基磷乙酸和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～1.5)。
更进一步地，所述步骤S2)中的式AF-Ⅱ化合物、二甲氨基乙缩醛二乙醇、氯化锂和碱的摩尔比为1：(1.5～2.5)：1：(4.5～6.5)。
更进一步地，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
更进一步地，所述步骤S2)中的盐酸浓度为37％。
更进一步地，所述步骤S1)和步骤S2)中的薄层色谱监控以二氯甲烷：甲醇＝20：1为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。
本发明提供了上述制备方法制备得到的马来酸阿法替尼中间体。
在本发明的马来酸阿法替尼中间体的制备方法中，采用在37％盐酸下水解二甲氨基乙缩醛二乙醇，水解产物为二甲胺基乙醛，二甲胺基乙醛与式AF-Ⅱ化合物反应制得马来酸阿法替尼中间体。在这个过程中，二甲氨基乙缩醛二乙醇水解成二甲胺基乙醛的时间短，降低了二甲胺基乙醛发生氧化降解的概率，提高了马来酸阿法替尼中间体的收率，同时，避免了杂质的引入，使得制得的马来酸阿法替尼中间体杂质含量低。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的马来酸阿法替尼中间体制备时间短，收率高，且杂质含量低，具有较高的经济价值和社会效益。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备
化学反应方程式为：
制备方法为：
S1)式AF-Ⅱ化合物的制备：取四氢呋喃3.58L和N,N-羰基二咪唑(1433g，8.84mol)于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸(1734g，8.84mol)的四氢呋喃2.43L溶液，30min加毕，控温40℃搅拌30min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃7.65L和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(2550g，6.8mol)加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温40℃搅拌1h，薄层色谱监控反应完全后，降温至8℃，过滤，干燥，得到式AF-Ⅱ化合物；
S2)式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备：在反应瓶中加入37％盐酸(新开瓶)1605g，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇(1313g，8.14mol)，控温40℃反应3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃12L，依次加入步骤S1)中的式AF-Ⅱ化合物(3005g，5.43mol)和氯化锂(230g，5.42mol)，缓慢滴加3M氢氧化钠水溶液(8.14L，24.4mol)后，再缓慢加入上述反应液B，控温-5℃搅拌1h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水12L，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌30min，过滤，干燥，得到式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体。
其中，薄层色谱监控以二氯甲烷：甲醇＝20：1为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。
实施例2～3、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备
与实施例1不同之处在于，所述实施例2～3的原料投料量不同，具体参见表一。
表一实施例2～3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体原辅料投料量
实施例2～3的制备方法与实施例1相同。
实施例4、马来酸阿法替尼的制备
化学反应方程式为：
制备方法为：
将实施例1制备的式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体(6.0kg，12.35mol)放入乙醇84L中并加热至70℃，并且与溶于乙醇36L的(2.94kg，25.31mol)马来酸溶液混合。在开始结晶后，首先将该混合物冷却至20℃并搅拌2小时，然后在0℃温度下搅拌3小时。抽滤沉淀物，使用19L乙醇冲洗并在40℃温度下在真空中干燥。
实施例5、马来酸阿法替尼的制备
与实施例4类似，区别在于：采用实施例2制备的式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体，其余参数与实施例4相同。
实施例6、马来酸阿法替尼的制备
与实施例4类似，区别在于：采用实施例3制备的式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体，其余参数与实施例4相同。
对比例1、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备
与实施例1类似，区别在于：步骤S2)中将二甲氨基乙缩醛二乙醇替换成(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛，其余参数与实施例1相同。
对比例2、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备
与实施例1类似，区别在于：步骤S2)中盐酸浓度为17.8％，其余参数与实施例1相同。
对比例3、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备
与实施例1类似，区别在于：步骤S2)中盐酸浓度为26.1％，其余参数与实施例1相同。
试验一、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的收率
1.1试验方法：按照式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的合成路线进行制备，并计算其收率。
1.2计算公式：
式AF-ΙΙ化合物：AF-Ι马来酸阿法替尼中间体＝552.92:485.94
表二式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的计算结果
组别 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
收率/％ 97.2 96.6 96.3 76.7 65.5 68.2
从表二可以看出，实施例1-3制备得到的式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体收率高。
试验二、式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的质量检测
2.1检测实施例1-3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的杂质参数。
表三实施例1-3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体质量检测结果
表四杂质简称对照表
2.2检测对比例1-3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的杂质参数。表五对比例1-3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体质量检测结果
从表三和表五可以看出，实施例1～3式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的杂质含量符合检测标准，且实施例1的杂质含量最低。对比例2～3由于反应没有完全，杂质含量较多，超出了检测标准。
试验三、马来酸阿法替尼的质量检测
检测实施例4～6制备得到的马来酸阿法替尼外观、溶解度、比旋度、有关物质等参数。
表六实施例4～6马来酸阿法替尼质量检测结果
从表六可以看出，实施例4-6制备得到的马来酸阿法替尼杂质含量少，符合标准规定。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述马来酸阿法替尼中间体结构如式AF-Ⅰ所示，由N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF-Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF-Ⅱ化合物发生Horner-Wadsworth-Emmons反应而得
2.根据权利要求1所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1)式AF-Ⅱ化合物的制备：取四氢呋喃和N,N-羰基二咪唑于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸的四氢呋喃溶液，25～35min加毕，控温35～40℃搅拌25～35min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温35～40℃搅拌1～4h，薄层色谱监控反应完全后，降温至3～8℃，过滤，干燥，得到式AF-Ⅱ化合物；
S2)式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备：在反应瓶中加入盐酸，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇，控温35～40℃反应2～3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃，依次加入步骤S1)中的式AF-Ⅱ化合物和氯化锂，缓慢滴加碱后，再缓慢加入上述反应液B，控温-10～-5℃搅拌1～1.5h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌25～35min，过滤，干燥，得到式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体。
3.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺、二乙基磷乙酸和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～1.5)。
4.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的式AF-Ⅱ化合物、二甲氨基乙缩醛二乙醇、氯化锂和碱的摩尔比为1：(1.5～2.5)：1：(4.5～6.5)。
5.根据权利要求2或4所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
6.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的盐酸浓度为37％。
7.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)和步骤S2)中的薄层色谱监控以二氯甲烷：甲醇＝20：1为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。
8.根据权利要求1～7任一所述的制备方法制备得到的马来酸阿法替尼中间体。
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