CN114805188B - 一种氟吡菌酰胺合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：步骤A：2‑三氟甲基苯甲酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到中间体Ⅰ 2‑三氟甲基苯甲酰氯；步骤B：中间体Ⅰ 2‑三氟甲基苯甲酰氯与N‑乙烯基甲酰胺发生亲核取代反应，得到中间体Ⅱ N‑乙烯基‑2‑（三氟甲基）苯甲酰胺；步骤C：中间体Ⅱ N‑乙烯基‑2‑（三氟甲基）苯甲酰胺与2‑溴‑3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶、甲酸钠在光催化条件下通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，获得选择性芳基乙胺，得到目标产物氟吡菌酰胺。本发明绿色环保、产率高，且能够进行连续化工业生产。

Description

一种氟吡菌酰胺合成方法
技术领域
本发明涉及化工品合成领域，具体涉及一种氟吡菌酰胺合成方法。
背景技术
氟吡菌酰胺(fluopyram)属于琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类新型广谱杀菌剂，是通过作用于病原菌线粒体电子传递系统复合体Ⅱ(琥珀酸脱氢酶)，从而抑制线粒体的呼吸功能，然后达到防治病害的功能，该类杀菌剂因其独特的作用机制，是杀菌剂发展史上的第四里程碑，并且与其他杀菌剂无产生交互抗性并且与同类产品也无交互抗性产生，具有广阔的应用前景。
目前，氟吡菌酰胺的合成路线主要有以下几种；
第一种：以申请号为CN101080390B和CN111056997A的中国专利申请为代表，是以2，3-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶为原料与氰基乙酸乙酯缩合、水解脱羧得到2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后通过催化加氢同时乙酸酐上保护得到2-乙酰胺乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再经过酸性水解得到2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯进行酰胺化得到目标产物氟吡菌酰胺，其存在的问题是：步骤繁杂，且工艺中涉及高温加氢工序，危险性高、成本高、收率低，难以产业化生产。
第二种：以申请号为CN 110437139 A，CN 109293565 B的中国专利申请为代表，是以2,3-二氯-5三氟甲基吡啶为原料,在碱存在下与氰基乙酸乙酯经缩合、水解脱竣得到2-乙腈基-3-氯5三氟甲基吡啶；然后进行催化加氢还原成2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的同时，采用邻三氟甲基苯甲酸酐或邻三氟甲基苯甲酸-特戊酸酐上保护，得到目标产物氟吡菌酰胺。其存在的缺点是：工艺中涉及的一锅法加氢反应复杂，目标产率较低，且依然需要用到加氢设备，难以形成产业化。
其他：如申请号为CN108822024A的中国专利申请所示工艺，其反应步骤多，氟吡菌酰胺总收率低，仅为63％；如申请号为CN110437138A的中国专利申请所示工艺，其起始物料昂贵，无法采买到工业原料，只能自己合成；变相延长了工艺流程；如申请号为CN112979539A的中国专利申请所示工艺，需要制备到中间体3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺，路线较长制备氟吡菌酰胺，实际收率较低；如申请号为CN113429338A的中国专利申请所示工艺，其需要用到烷基锂，该物质易与空气中氧气和水发生自燃，工业化较难实现。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种氟吡菌酰胺合成方法，其绿色环保产率高，且能够进行连续化工业生产。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
技术方案一：
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：2-三氟甲基苯甲酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯；
步骤B：中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯与N-乙烯基甲酰胺发生亲核取代反应，得到中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
步骤C：中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺与2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠在光催化条件下通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，获得选择性芳基乙胺，得到目标产物氟吡菌酰胺。
进一步的，步骤A中，2-三氟甲基苯甲酸与氯化亚砜在反应溶剂A中于40℃～70℃的反应温度下进行酰氯化反应，反应完毕，减压脱溶脱去反应溶剂A和剩余的氯化亚砜，得到中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯。
更进一步的，所述反应溶剂A采用二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷，甲苯、醋酸仲丁酯、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步的，步骤B中，中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯与N-乙烯基甲酰胺在反应溶剂B中于0℃～40℃，在缚酸剂和催化剂的作用下发生亲核取代，反应结束后，将反应液于冰水浴中冷却至0℃，加入5N NaOH，然后于室温条件下剧烈搅拌双相反应，直至完全消耗，然后用水稀释反应混合物后，并EtOAc萃取，收集有机萃取物，然后依次经NH4Cl水溶液洗涤，MgSO4干燥、旋转蒸发浓缩获得中间体Ⅱ。
更进一步的，所述反应溶剂B采用四氢呋喃，乙腈，DMF，DMSO，二氧六环，六甲基磷酸胺，乙二醇二甲醚中的一种或几种；
所述缚酸剂采用三乙胺，碳酸钾，四甲基胍，二异丙基乙胺中的一种或几种；
所述催化剂采用4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯，三乙烯二胺中的一种或几种。
进一步的，步骤C中，中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠、催化剂A、催化剂B、用反应溶剂C溶解后，泵入连续流反应器，在催化剂A、催化剂B和蓝光的催化作用下，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和氟吡菌酰胺，反应完毕后，脱溶析晶，获得氟吡菌酰胺。
更进一步的，所述连续流反应器采用钠钙玻璃微反应器，硼硅玻璃微反应器，石英玻璃微反应器，管式反应器中的任意一种。
更进一步的，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应的反应温度为0℃～60℃；反应压力为0.5MP～2MP，反应时间为30s～90s。
更进一步的，所述催化剂A采用10-苯基吩噻嗪；所述催化剂B采用环己硫醇。
更进一步的，所述蓝光采用420波段的蓝光。
更进一步的，所述反应溶剂C为二甲基亚砜。
进一步的，一种氟吡菌酰胺的合成方法，包括如下步骤：
步骤A：按2-三氟甲基苯甲酸、氯化亚砜与反应溶剂A的摩尔质量及体积比1mol:1～1.5mol：1～2L，将2-三氟甲基苯甲酸与反应溶剂A 1,2二氯乙烷，于15℃搅拌混合，然后缓慢加入氯化亚砜，升温至40℃～70℃，保温3h，然后减压脱溶至85℃，脱去反应溶剂A以及剩余的氯化亚砜,得到中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯；
步骤B：按2-(三氟甲基)苯甲酰氯、N-乙烯基甲酰胺、反应溶剂B、缚酸剂与催化剂的摩尔质量与体积的比值1mol:1～1.3mol：0.5～1L:1.1～1.5mol：0.001～0.05mol，在氮气保护下，将N-乙烯基甲酰胺与干燥的THF混合后，缓慢加入缚酸剂三乙胺，然后将反应液冷却至0℃，并于冰浴条件下，滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，然后缓慢加入催化剂4-二甲氨基吡啶后，升温至30～40℃，进行亲核取代反应，反应完毕后，将反应液于冰水浴中冷却至0℃，加入5N NaOH，然后于室温条件下剧烈搅拌双相反应，直至完全消耗，然后用水稀释反应混合物后，并EtOAc萃取，收集有机萃取物，然后依次经NH4Cl水溶液洗涤，MgSO4干燥、旋转蒸发浓缩获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
步骤C：按N-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠、催化剂A、催化剂B、反应溶剂C、甲醇和水的摩尔质量及体积比1mol:1～1.2mol:1～1.1mol：0.001～0.002mol:0.0006～0.0008mol：1～2L：0.4～0.8L：0.1～0.2L；将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠、催化剂A 10-苯基吩噻嗪、催化剂B环己硫醇，同时加入反应溶剂C二甲基亚砜中，搅拌溶解后，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至0.5～2MP，设定反应流速时间30～90s，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应完毕后，减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入甲醇和水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品。
本发明所采用的合成方法路线为：
为了实现上述目的，本发明还提供一种根据如上所述的氟吡菌酰胺合成方法合成的氟吡菌酰胺。
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
1、本发明仅需三步反应就能够达到目标产物，其操作简单，反应温和、原材料廉价易得、收率高、且不涉及加氢反应，不涉及高压加氢设备，安全系数高，避免加氢工艺带来的脱氯杂质和乙酰基保护中间体的杂质残留，大幅度提高产品含量，使得氟吡菌酰胺含量大于97％。
2、本发明使用光催化法制备吡啶基卤化物自由基还原偶联获得选择性芳基乙胺，单步收率提高至85％以上，提高了整体工艺反应收率。
3、本发明将连续流微反应器应用于光催化技术中，强化了传质过程，能够进行连续化工业生产，且其绿色无污染，相较于传统工艺而言，解决了工艺中易产生三废的问题，此外，本发明通过对光催化分应的压力进行控制，极大的缩短了反应时间，只需3min即可完成整个第三步反应。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
实施例1
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：按2-三氟甲基苯甲酸、氯化亚砜与反应溶剂A的摩尔质量及体积比1mol:1mol：1L，向2L三口烧瓶加入2-三氟甲基苯甲酸190.12g，反应溶剂A 1,2二氯乙烷1L，于15℃搅拌混合，然后缓慢加入氯化亚砜118.97g，升温至60℃，保温反应3h，反应液中控，检测原料≤0.2％，然后于-0.098mP减压脱溶至85℃，脱去反应溶剂A以及剩余的氯化亚砜,得到中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯206.45g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：在氮气保护下，将N-乙烯基甲酰胺71.08g与干燥的THF 500ml混合后，缓慢加入缚酸剂三乙胺120g，然后将反应液冷却至0℃，并于冰浴条件下，滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯206.45g，然后缓慢加入催化剂4-二甲氨基吡啶0.3g后，升温至30℃，进行亲核取代反应，直至反应完全，反应完毕后，将反应液于冰水浴中冷却至0℃，加入5N NaOH，然后于室温条件下剧烈搅拌双相反应，直至双相反应完全消耗，然后用水稀释反应混合物后，并EtOAc萃取，收集有机萃取物，然后依次经1L质量浓度为30％的NH4Cl水溶液洗涤，MgSO4干燥、旋转蒸发浓缩获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺215.45g，含量92％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺215.45g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至1MP，设定反应流速时间45s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，产品归一95％，原料剩余归一0.03％；然后减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入400ml甲醇和100ml水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品331.54g，含量97％，单步收率88％；三步总收率81.07％。
实施例2
一种氟吡菌酰胺的合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1，获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯205.9g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1，获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺210.87g，含量94％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺210.87g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至2MP，设定反应流速时间45s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，产品归一94.7％，原料剩余归一0.05％；然后减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入400ml甲醇和100ml水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品328.95g，含量97.1％，单步收率87.4％，三步总收率80.51％。
实施例3
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1；获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯206.3g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1；中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺211.77g，含量93.6％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺211.77g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至1MP，设定反应流速时间30s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，产品归一92％，原料剩余归一1.8％；然后减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入400ml甲醇和100ml水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品324.3g，含量96.8％，单步收率85.9％；三步总收率为79.13％。
对比例1：
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1；获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯206.45g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1；获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺215.45g，含量92％，单步收率94％；
步骤C；将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺215.45g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段310，将反应器内压力调至1MP，设定反应流速时间45s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，产品归一87％，原料剩余归一8.9％；然后减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入400ml甲醇和100ml水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品288.3g，含量90％，单步收率71％。
对比例2
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1；获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯205.9g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1；获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺210.87g，含量94％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺210.87g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.1g、催化剂B环己硫醇0.05g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至1MP，设定反应流速时间45s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，产品归一68％，原料剩余归一19％；然后减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入400ml甲醇和100ml水，并调pH＝6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品331.72g，含量65％，单步收率59％。
对比例3
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1；获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯206.3g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1；获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺为211.77g，含量93.6％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺211.77g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至0，设定反应流速时间45s，在硼硅玻璃微反应器内，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应液流出后，对反应液进行中控分析，对反应液进行中控分析，产品归一56％，原料剩余归一23.8％；后处理无产品析出。
对比例4
一种氟吡菌酰胺合成方法，包括以下步骤：
步骤A：同实施例1；获得中间体Ⅰ2-三氟甲基苯甲酰氯206.3g，含量99％，单步收率98％；
步骤B：同实施例1；获得中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺211.77g，含量93.6％，单步收率94％；
步骤C：将中间体ⅡN-乙烯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺211.77g、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶280g、甲酸钠68.01g、催化剂A 10-苯基吩噻嗪0.5g、催化剂B环己硫醇0.1g，同时加入1L反应溶剂C二甲基亚砜(纯度为95％)中，搅拌溶解后，室温条件下，泵入常规三口烧瓶中，开启蓝光灯，并设定波段420，对反应液进行中控分析，反应终点产品归一42％，原料剩余归一39％；后处理无产品析出。
从本发明各实施例和对比例的数据对比可知：在步骤C中，蓝光波段改变的对比例1、催化剂用量改变的对比例2、取消压力设置的对比例3、以及不采用连续流反应器的对比例4，其步骤C的单步反应的收率以及目标产物氟吡菌酰胺的含量均不及实施例1-3。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (1)

1.一种氟吡菌酰胺合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：按2-三氟甲基苯甲酸、氯化亚砜与反应溶剂A的摩尔质量及体积比1mol:1～1.5mol：1～2L，将2-三氟甲基苯甲酸与反应溶剂A 1,2二氯乙烷，于15℃搅拌混合，然后缓慢加入氯化亚砜，升温至40℃～70℃，保温3h，然后减压脱溶至85℃，脱去反应溶剂A以及剩余的氯化亚砜, 得到中间体Ⅰ 2-三氟甲基苯甲酰氯；
步骤B：按2-(三氟甲基)苯甲酰氯、N-乙烯基甲酰胺、反应溶剂B、缚酸剂与催化剂的摩尔质量与体积的比值1mol:1～1.3mol：0.5～1L:1.1～1.5mol：0.001～0.05mol，在氮气保护下，将N-乙烯基甲酰胺与干燥的THF混合后，缓慢加入缚酸剂三乙胺，然后将反应液冷却至0℃，并于冰浴条件下，滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯，然后缓慢加入催化剂4-二甲氨基吡啶后，升温至30～40℃，进行亲核取代反应，反应完毕后，将反应液于冰水浴中冷却至0℃，加入5 N NaOH，然后于室温条件下剧烈搅拌双相反应，直至完全消耗，然后用水稀释反应混合物后，并EtOAc 萃取，收集有机萃取物，然后依次经NH4Cl 水溶液洗涤，MgSO4干燥、旋转蒸发浓缩获得中间体ⅡN-乙烯基-2-（三氟甲基）苯甲酰胺；
步骤C：按N-乙烯基-2-（三氟甲基）苯甲酰胺、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠、催化剂A、催化剂B、反应溶剂C、甲醇和水的摩尔质量及体积比1mol:1～1.2mol:1～1.1mol：0.001～0.002mol:0.0006～0.0008mol：1～2L：0.4～0.8L：0.1～0.2L；将中间体Ⅱ N-乙烯基-2-（三氟甲基）苯甲酰胺、2-溴-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶、甲酸钠、催化剂A 10-苯基吩噻嗪、催化剂B环己硫醇，同时加入反应溶剂C二甲基亚砜中，搅拌溶解后，连续化泵入硼硅玻璃微反应器中，开启蓝光灯，并设定波段420，将反应器内压力调至0.5～2MP，设定反应流速时间30～90s，通过吡啶基卤化物自由基还原进行化学选择性分子间偶联反应，生成选择性芳基乙胺和目标产物氟吡菌酰胺，反应完毕后，减压脱溶除去反应溶剂C，然后，向其中加入甲醇和水，并调pH=6，然后降温，缓慢析晶，制得氟吡菌酰胺产品。
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"光化学微反应技术的基础及研究进展";王昱翰 等;《化工进展》;第40卷(第9期);第4749-4761页 *
Allyson J. Boyington et al.."Catalytic Strategy for Regioselective Arylethylamine Synthesis".《J. Am. Chem. Soc. 2019, , 9, 》.2019,第141卷(第9期),第4147–4153页. *

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