CN105348285A - 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 - Google Patents

一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法。该方法是利用环氧氯丙烷为起始原料，依次加入并与氨水、甲醛、双氧水、氯气、氨水、甲酰胺反应制备腺嘌呤。本发明原料价廉易得，操作简单，不使用三氯氧磷，工艺绿色环保、成本低，产品纯度高，收率高，适于规模化工业生产。

Description

一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法
技术领域
本发明涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
腺嘌呤(Ⅰ)，化学名为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。腺嘌呤具有重要的生理机能，能促进白细胞增生，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别用于肿瘤化疗或其它原因引起的白细胞减少症。同时腺嘌呤还用于制备嘌呤类衍生物等药品，每年有数百吨腺嘌呤出口销往国际市场。
现有腺嘌呤的制备方法主要有三种：次黄嘌呤法、丙二酸二乙酯法和腺苷法。
次黄嘌呤法：文献J.Med.Chem.1966,9(1)143-144报道了以次黄嘌呤为原料,经三氯氧磷氯化、盐酸羟胺羟氨化、钯炭催化氢化制备腺嘌呤。CN104327081A提供了一种合成腺嘌呤的方法，以乙酰次黄嘌呤为原料，将其分散于1,2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，得到中间体；然后将中间体立即加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，制得腺嘌呤。产品收率为62.2％至65.1％。该方法使用吡啶、二氯乙烷等大量有毒有害的有机溶剂，且使用三氯氧磷，后处理产生大量废液，无法工业化生产。
丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒盐酸盐于甲醇钠存在下缩合生成4,6-二羟基嘧啶，然后经硝化、三氯氧磷氯化制备4,6-二氯-5-硝基嘧啶，氨水氨化得4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰胺和保险粉环合而得腺嘌呤。中国专利文件CN102127081A进行了优化，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，铁粉还原制备4,6-二氯-5-氨基嘧啶，再与甲酰胺、氨水‘一锅法’反应制备腺嘌呤；产品收率59-64.9％。该方法反应步骤长，操作繁琐，且使用三氯氧磷氯代和铁粉还原，后处理产生大量废液，三废治理量大，难于工业化生产。
腺苷法：吕志东等，医药前沿2012年11期报告了“用腺苷制备腺嘌呤的合成新工艺研究”，利用腺苷在酸催化下经N-乙酰化制备乙酰腺嘌呤，然后于氢氧化钠水溶液水解制备腺嘌呤，该法原料价格较高，不易获得，且腺苷乙酰化时容易产生其它乙酰化副产物。
综上，为了满足工业化生产的需求，需要开发一种成本低廉，收率高、绿色安全的腺嘌呤生产方法。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本、高收率的腺嘌呤的制备方法，用于腺嘌呤工业化绿色、安全生产。
本发明的技术方案如下：
一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：
(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40℃温度下反应制得2-羟基-1,3-丙二胺；
(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10-40℃反应制得3,5-二氮杂环己醇；
(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10-40℃氧化生成3,5-二氮杂环己酮；
(4)向步骤(3)的反应物中于20-28℃温度下缓慢通入氯气，于20-40℃氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；
(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10-40℃反应生成4,5,6-三氨基嘧啶；
(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60-100℃温度下反应制得腺嘌呤。
上述步骤(6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.0-5.0):1。进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.3-3.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为25至30℃。反应时间1-6小时；优选2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.6):1；进一步优选，甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.1-1.3):1；步骤(2)的反应温度为25至30℃。反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.8):1；
根据本发明优选的，步骤(3)的反应温度为25至30℃，反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为(4.0-6.0):1；步骤(4)的反应温度25至30℃。反应时间0.5-3小时；优选1-2小时。
根据本发明优选的，步骤(5)中，氨水中氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(5.0-8.0):1；进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(6.0-6.5):1；步骤(5)的反应温度为25至30℃；反应时间1-6小时；优选反应时间3-4小时。
根据本发明优选的，步骤(6)中，甲酰胺和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-2.0):1；优选步骤(6)的反应温度为75-90℃，反应时间2-8小时。
本发明的方法反应路线如下：
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明以环氧氯丙烷为初始原料，先与氨水经开环取代和SN2取代反应生成2-羟基-1,3-丙二胺，2-羟基-1,3-丙二胺再与甲醛经分子内缩合生成3,5-二氮杂环己醇；然后通入氯气，经氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮与氨水经氨基取代、氯化氢消除和亚胺化生成4,5,6-三氨基嘧啶；最后与甲酰胺于60-100℃经缩合反应制得目标产物腺嘌呤。各步骤反应完全，收率大幅度提高。收率可达90％以上，比背景技术文献中一锅法反应制备腺嘌呤的收率提高了20％以上。
2、本发明所述各个步骤均在同一反应器中完成，易于操作，设备投入大大降低。同时，各个中间产物不必分离，减少了废水废液的排放。
3、本发明的方法从初始原料环氧氯丙烷，到各步骤加入的氨水、甲醛、双氧水、氯气、氨水、甲酰胺均为易购产品，且价格低廉，进一步降低了生产成本。
4、本发明各步骤反应条件温和，前五步的优选温度接近于常温，节省热能消耗，降低成本。
综上，本发明的原料价廉易得、操作简单、废水量少、节约热能，可使产品成本显著低，适于规模化绿色工业生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料环氧氯丙烷、17-40％氨水、20-50％双氧水、20-50％甲醛、甲酰胺等均为市售产品。产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。利用25％氢氧化钠水溶液作为尾气吸收，吸收产生的氯化氢和过量氯气。
说明：17-40％氨水是指氨在水中的质量分数17-40％，优选为质量分数30％的氨水。其他同类表达方式的含义与此相同。
实施例1：腺嘌呤的制备
向带有尾气吸收装置的250毫升反应釜中加入50克甲醇，9.3克(0.1摩尔)环氧氯丙烷，22.5克(0.33摩尔)25％氨水，25至30℃反应3小时；再加入11.0克(0.11摩尔)30％甲醛，25至30℃反应2小时；加入15.0克(0.13摩尔)30％双氧水，25至30℃反应2小时；于25至28℃之间缓慢通入33.0克(0.46摩尔)氯气，通毕，25至30℃反应1小时，加入35克(0.62摩尔)30％氨水，25至30℃反应3小时；加入6.8克(0.15摩尔)甲酰胺，加热，85至90℃反应2小时，同时回收蒸馏出的甲醇；回收甲醇后，加入0.5克活性炭，80-85℃反应2-小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到10.5克浅黄色固体腺嘌呤，收率87.5％，HPLC纯度为99.2％。
实施例2：腺嘌呤的制备
以50克乙醇代替实施例1中的50克甲醇，其余同实施例1，得到10.6克浅黄色固体腺嘌呤，收率88.3％，HPLC纯度为99.1％。
实施例3：腺嘌呤的制备
以50克异丙醇代替实施例1中的50克甲醇，其余同实施例1，得到10.3克浅黄色固体腺嘌呤，收率85.8％，HPLC纯度为99.5％。
实施例4：腺嘌呤的制备
以10.0克(0.15摩尔)50％双氧水代替实施例1中的15.0克(0.13摩尔)30％双氧水，其余同实施例1，得到10.8克浅黄色固体腺嘌呤，收率89.9％，HPLC纯度为98.9％。
实施例5：腺嘌呤的制备
向带有尾气吸收装置的250毫升反应釜中加入50克甲醇，9.3克(0.1摩尔)环氧氯丙烷，22.5克(0.33摩尔)25％氨水，30至35℃反应2小时；再加入13.0克(0.13摩尔)30％甲醛，30至35℃反应2小时；加入15.0克(0.13摩尔)30％双氧水，30至35℃反应2小时；于30至35℃之间缓慢通入35.0克(0.49摩尔)氯气，通毕，保温反应1小时，加入35克(0.62摩尔)30％氨水，30至35℃反应3小时；加入6.8克(0.15摩尔)甲酰胺，加热，80至85℃反应3小时，同时回收蒸馏出的甲醇；加入0.5克活性炭，80-85℃反应2-小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到10.9克浅黄色固体腺嘌呤，收率90.8％，HPLC纯度为99.0％。

Claims (10)

1.一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：
(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40℃温度下反应制得2-羟基-1,3-丙二胺；
(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10-40℃反应制得3,5-二氮杂环己醇；
(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10-40℃氧化生成3,5-二氮杂环己酮；
(4)向步骤(3)的反应物中于20-28℃温度下缓慢通入氯气，于20-40℃氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；
(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10-40℃反应生成4,5,6-三氨基嘧啶；
(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60-100℃温度下反应制得腺嘌呤。
2.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。
3.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.0-5.0)：1；优选步骤(1)的反应温度为25-30℃。
4.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于根步骤(2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.6)：1；步骤(2)的反应温度为25-30℃；反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。
5.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(3)中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.8)：1。
6.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为25至30℃；反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。
7.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(4)中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为(4.0-6.0)：1；步骤(4)的反应温度25至30℃；反应时间0.5-3小时；优选1-1.5小时。
8.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(5)中，氨水中氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(5.0-8.0)：1；步骤(5)的反应温度为25至30℃；反应时间1-6小时；优选反应时间3-4小时。
9.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，甲酰胺和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-2.0)：1；步骤(6)的反应温度为75-90℃，反应时间2-8小时。
10.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤如下：
向带有尾气吸收装置的250毫升反应釜中加入50克甲醇，9.3克环氧氯丙烷，22.5克质量分数为25％的氨水，25至30℃反应3小时；再加入11.0克质量分数为30％的甲醛，25至30℃反应2小时；加入15.0克质量分数为30％的双氧水，25至30℃反应2小时；于25至28℃之间缓慢通入33克氯气，25至30℃反应1小时，加入35克质量分数为30％的氨水，25至30℃反应3小时；加入6.8克甲酰胺，加热，85至90℃反应2小时，同时回收蒸馏出的甲醇；回收甲醇后，加入0.5克活性炭，80-85℃反应2-小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得固体腺嘌呤；
或者，
向带有尾气吸收装置的250毫升反应釜中加入50克甲醇，9.3克环氧氯丙烷，22.5克质量分数为25％的氨水，30至35℃反应2小时；再加入13.0克质量分数为30％的甲醛，30至35℃反应2小时；加入15.0克质量分数为30％的双氧水，30至35℃反应2小时；于30至35℃之间缓慢通入35克氯气，保温反应1小时，加入35克质量分数为30％的氨水，30至35℃反应3小时；加入6.8克甲酰胺，加热，80至85℃反应3小时，同时回收蒸馏出的甲醇；加入0.5克活性炭，80-85℃反应2-小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到固体腺嘌呤。
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