CN103896945A - 一种简便的叶酸环保生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种简便的叶酸环保生产方法。该方法利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和温和氧化剂反应制备叶酸。本发明用价廉易得的1,2,3-三卤丙烯替代不易获得且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮，反应操作简便，并且反应选择性好，产品纯度高、成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种简便的叶酸合成方法，特别涉及一种利用1,2,3-三卤丙烯、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂反应制备叶酸的新方法，属于维生素技术领域。
背景技术
叶酸，又称维生素M，或蝶酰谷氨酸，属于维生素的基本品种之一，其结构式如式（Ⅰ）所示：
叶酸以其在植物绿叶中含量丰富而得名，其在动物组织肝脏中含量也较为丰富，故从肝脏提取曾作为叶酸最初的制备方法。现多采用化学合成方法，传统方法是使用N-对氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，再经过酸溶精制和碱溶精制来制备叶酸纯品。例如CN101182323A提供的叶酸制备方法,首先用对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠制备中间产物N-对氨基苯甲酰谷氨酸;再用氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇钠制备中间产物6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐;最后用上述两种中间产物与三氯丙酮进行环和反应得制备叶酸粗品。但是所用的1,1,3-三氯丙酮的纯度较低，例如ZL90105852公开的1,1,3-三氯丙酮的制备方法，产品含量仅为40-50%。EP234503塔式法得到的1,1,3-三氯丙酮含量也仅有45-62%。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量一般只有50%左右，叶酸工业化生产也主要使用该50%的1,1,3-三氯丙酮来制备叶酸粗品，其中的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6%。另外，由低纯度的1,1,3-三氯丙酮为起始原料制备叶酸，需要复杂的酸溶、碱溶及精制等后处理过程，产生大量废水，造成严重的环境污染。
CN1096296A使用1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应制备相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐和PH值3-8的条件下与三氨基嘧啶酮反应得到叶酸，虽然收率有所提高，但是产品成本很高，难以工业化。也有文献使用α，β-二溴丙醛在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中和N-对氨基苯甲酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制备叶酸粗品，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。但是原料α，β-二溴丙醛不稳定，在反应体系中易于分解，条件苛刻，成本高，无工业化价值。故寻求一种简便并且避免使用三氯丙酮制备叶酸的合成 方法至为关键。
发明内容
针对叶酸现有生产技术的不足，本发明提供一种避免使用三氯丙酮的叶酸合成方法，以实现便捷制备叶酸的环保生产。
本发明的技术方案如下：
一种叶酸的环保生产方法，包括步骤如下：
（1）以2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、相转移催化剂存在下，与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸于10℃～溶剂的回流温度反应，滴加碱溶液调节pH值为5-6，反应1-5小时；冷却至10-30℃，加入氧化剂，于10-30℃搅拌反应2-10小时，过滤，得滤饼；
所述溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或组合；
所述相转移催化剂为四丁基卤化铵；
所述氧化剂是浓度为20-35wt%的双氧水、20-35wt%的过氧乙酸或过氧苯甲酸；
（2）将步骤（1）的滤饼用乙醇水溶液打浆处理，过滤，得叶酸纯品。
根据本发明，优选的：
步骤（1）中1,2,3-三卤丙烯中的卤元素为氯、溴、碘之一或者是氯和溴的组合；其中，进一步优选所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2-二卤-3-氯丙烯；最优选为1,2,3-三氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯。
步骤（1）中所述溶剂为异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
步骤（1）中所述溶剂的用量按本领域常规技术即可，进一步优选的，所述溶剂与2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶的质量比为10-25：1。
步骤（1）中所述相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；
步骤（1）中的2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂的摩尔比为1:（1.0-2.0）:（0.95-1.05）:（1.0-1.5）。
步骤（1）中调节pH值用的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液之一，或者氨水。
步骤（1）中调节pH值用的碱溶液为15-25wt%的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
步骤（1）中2,4,5—三氨基-6-羟基嘧啶与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的反应温度为20-60℃，进一步优选为40-45℃。
步骤（1）中加入氧化剂于18-22℃搅拌反应3-4小时。
步骤（2）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水体积比=1：1-1.5。
步骤（2）中所述的打浆处理温度为50-60℃，时间为30-50分钟。以洗掉残余的氧化剂和过量的三卤丙烯，起到纯化产物的作用。
步骤（2）中所述的叶酸纯品的HPLC纯度≥96.5%。
本发明的方法，所得叶酸纯品产品收率≥79%，可高达收率90%以上。
根据本发明，提供一个最优选的实施方案如下:
一种叶酸的环保生产方法，在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克（0.13摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入15.2克（0.11摩尔）过氧苯甲酸，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸39.4克，HPLC纯度98.2%，收率90.1%。
本发明方法的合成路线如下，以1,2-二卤-3-氯丙烯、双氧水氧化剂为例：
其中，X=Cl,Br。
本发明上述方法是利用2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）、1,2-二卤-3-氯丙烯（Ⅲ）、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）缩合并与温和氧化剂双氧水反应制备叶酸。该叶酸制备方法至今未见报道。
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明为一种简便环保的叶酸（Ⅰ）纯品制备方法，该方法利用价廉易得的1,2,3-三 卤丙烯替代传统叶酸制备方法必用的、不易获得且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮和2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）反应得2-氨基-4-羟基-6-氯甲基二氢蝶啶，再与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）脱氯化氢缩合，并经氧化制备叶酸。
2、本发明方法工艺简便，条件温和，反应易于操作，避免了传统方法产品后处理的酸溶、碱溶产生大量的废水，整个生产过程安全环保，特别适合规模化大生产对于环保的要求。
3、本发明方法原料易得，产品纯度高，HPLC纯度可高达98%以上，且收率好，收率可高达90%以上。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。
实施例中的原料均为市购产品，也可由现有技术制备，例如2,4.5-三氨基-6-羟基嘧啶（Ⅱ）为市售产品，也可由氰基乙酸甲酯（乙酯）和硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中成环、亚硝酸钠亚硝基化、还原反应而得；N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸（Ⅳ）为市售产品，也可由对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原反应而得。1,2,3-三卤丙烯为市售产品或可由卤代丙炔和卤素（氯气或溴素）加成而得；1,2,3-三氯丙烯的CAS:96-19-5，1,2-二溴-3-氯丙烯的CAS:29180-68-5；实施例中产品的纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。实施例中的试剂浓度%均为质量百分比，特别标明的除外。
实施例1：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入200克异丙醇，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，17.5克（0.12摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6，反应2小时。冷却至20℃，加入16克、30%的双氧水（0.14摩尔），20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸34.6克，HPLC纯度96.5%，收率78.3%。
实施例2：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入200克异丙醇，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，30.5克（0.13摩尔）1,2-二溴-3-氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基溴化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6，反应3小时。。冷却至20℃，加入16克、30%的双氧水（0.14摩尔），20℃搅拌反应3.5小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸36.6克，HPLC纯度97.4%，收率82.9%。
实施例3：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入210克四氢呋喃，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克（0.13摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入33.5克、25%的过氧乙酸（0.11摩尔），20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸37.2克，HPLC纯度97.6%，收率84.3%。
实施例4：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入220克N,N-二甲基甲酰胺，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，17.5克（0.12摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钾水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入16克、30%的双氧水（0.14摩尔），20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸33.4克，HPLC纯度98.3%，收率75.7%。
实施例5：叶酸的制备
在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克（0.13摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6。冷却至20℃，加入15.2克（0.11摩尔）过氧苯甲酸（含量大于98%），20℃搅拌反应4小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟，过滤得到叶酸39.8克，HPLC纯度98.2%，收率90.2%。
Claims (10)
1.一种叶酸的环保生产方法，包括步骤如下：
（1）以2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、相转移催化剂存在下，与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸于10℃～溶剂的回流温度反应，滴加碱溶液调节pH值为5-6，反应1-5小时；冷却至18-22℃，加入氧化剂，于10-30℃搅拌反应2-10小时，过滤，得滤饼；
所述溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或组合；
所述相转移催化剂为四丁基卤化铵；
所述氧化剂是浓度为20-35wt%的双氧水、20-35wt%的过氧乙酸、过氧苯甲酸；
（2）将步骤（1）的滤饼用乙醇水溶液打浆处理，过滤，得叶酸纯品。
2.如权利要求1所述的一种叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中1,2,3-三卤丙烯中的卤元素为氯、溴、碘之一或者是氯和溴的组合；优选所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2-二卤-3-氯丙烯。
3.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中所述的1,2,3-三卤丙烯为1,2,3-三氯丙烯或1,2-二溴-3-氯丙烯。
4.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中所述溶剂的用量为，溶剂：2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶=10-25：1质量比。
5.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中所述相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
6.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中的2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸和氧化剂的摩尔比为1:（1.0-2.0）:（0.95-1.05）:（1.0-1.5）。
7.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中调节pH值用的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液之一，或者氨水。
8.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（1）中2,4.5—三氨基-6-羟基嘧啶与1,2,3-三卤丙烯、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的反应温度为20-60℃；优选为40-45℃。
9.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于步骤（2）中所述的乙醇水溶液中乙醇与水体积比=1：1-1.5；所述的打浆处理温度为50-60℃，时间为30-50分钟。
10.如权利要求1所述的叶酸环保生产方法，其特征在于，在装有搅拌、温度计、氮气导管和回流冷凝管的烧瓶中，加入250克四氢呋喃，14.1克（0.1摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，18.9克（0.13摩尔）1,2,3-三氯丙烯,26.6克（0.1摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，0.3克四丁基氯化铵，升温至40-45℃反应，同时滴加20%的氢氧化钠水溶液保持pH值为5-6；冷却至 20℃，加入15.2克（0.11摩尔）过氧苯甲酸，20℃搅拌反应3小时，过滤，滤饼经70克50%乙醇60℃打浆处理30分钟。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A simple and environmentally friendly production method of folic acid Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20150701 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |