CN105418395A - 一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的工艺，以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将二级胺加入进行反应，生成曼尼希碱，再加入酸酐，得产品4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮。采用本发明方法可以在常规条件下制备4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，中间体不需要分离提纯，操作安全，节省能源，适合规模生产。

Description

一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体而言涉及一种一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的新方法。
背景技术
4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮作为环氧酶和5-脂氧合酶酶抑制剂，广泛应用于感冒、发烧、发炎等多种疾病的治疗，其主要用于医药农药等。
US3660505提及用格式反应还原甲基醌，然后经铁氰化钾氧化得到产品，但是格式反应操作困难，收率较低，难以工业化。US4032547提及用过硫酸盐和铁氰化钾混合氧化法制备本品，但是废水量比较大。US4216158提及用双-(3,5-二取代基-4-羟基苯基)硫醚和氧化铅为原料制备本品，但是原料昂贵难以得到。EP0744392提到了用苯甲醛与取代酚合成该产品的方法，但后处理及其繁琐，且柱层析后的含量才打到90％，采用极高真空整理后含量也只能达到96％，不能满足药用领域的要求。
因此，如何避免使用昂贵的原料以及繁琐的中间处理及后处理，以可工业化的收率制备4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，并且减少废水量，是需求该类物质的药用领域亟待解决的问题。
发明内容
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，设计出一种一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的新方法，该方法以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，将二级胺等碱性物质加入进行反应，生成曼尼希碱，再加入酸酐，得产品4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，选择合适的溶剂，通过简单重结晶，含量就能达到98％以上，操作安全稳定，节省大量能源，适合规模化生产，从而完成本发明。
本发明目的之一在于提供一种一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的新工艺，以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将二级胺等碱性物质加入进行反应，生成曼尼希碱，再加入酸酐，得产品4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮。
具体而言，本发明的一锅合成方法包括以下步骤：
(1)以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将碱性物质加入进行反应，优选反应温度为50-250℃，生成中间体曼尼希碱；
(2)中间体曼尼希碱在酸酐作用下发生消去反应，优选反应温度为50-200℃，生成粗品，任选进行重结晶，得到终产品。
本发明另一目的在于提供一种根据上述一锅合成方法制得的4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，其收率达到70～80％，尤其是75～80％，重结晶后的含量可达到98％以上。
附图说明
图1是本发明工艺流程示意图；
图2是实施例1制得产品的1HNMR图；
图3是图2的1HNMR图的局部放大图；
图4是实施例1制得产品的GC图。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
根据本发明，提供一种一锅合成4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的方法，其工艺流程如图1所示，
具体而言，本发明方法包括以下步骤：
步骤1、以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将碱性物质加入进行反应，优选反应温度为50-250℃，生成中间体曼尼希碱。
本发明采用的2,6-二取代苯酚具有以下通式：
其中，R1和R2为烷基或环烷基，优选为1到30个碳原子的烷基或3到20个碳原子的环烷基，更优选2到18个碳原子的烷基或5到12个碳原子的环烷基，最优选3到8个碳原子的烷基或5到10个碳原子的环烷基，例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正辛基、环丙基、环戊基、环己基。
根据本发明，2,6-二取代苯酚与苯甲醛的摩尔比为1：(0.5-1.5)，优选1：(0.6-1.3)，更优选1：(0.8-1.2)。
根据本发明，为了使原料2,6-二取代苯酚充分反应，优选苯甲醛相对于2,6-二取代苯酚是摩尔过量的，例如过量1摩尔％以上，优选过量2摩尔％以上。但苯甲醛比较活泼，如果过量太多则会因副反应而产生过多副产物，因此苯甲醛过量不超过50摩尔％，优选不超过20摩尔％，例如不超过10摩尔％或不超过5摩尔％。
本发明采用的碱性物质是有机碱性物质，优选是二级胺类物质，所述二级胺优选具有以下通式：
其中，R3和R4为烷基，优选为1到30个碳原子的烷基，更优选2到12个碳原子的烷基，最优选3到8个碳原子的烷基，可以列举的R3和R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正辛基。此时最优选所述二级胺为二正丙胺或二正丁胺。
或者,R3和R4与-NH-一起可以形成氮杂环烷，优选R3和R4与-NH-一起形成3到8个碳原子的氮杂环烷，更优选R3和R4与-NH-一起形成4到6个碳原子的氮杂环烷。上述氮杂环烷中除了-NH-外还可以氮原子替换环中的碳原子，因而所述二级胺还可以是含有2个氮杂原子的环烷烃。此时最优选所述二级胺为六氢吡啶或四氢吡咯。
根据本发明，作为原料，2,6-二取代苯酚与碱性物质如二级胺的摩尔比为1：(0.6-3.0)，优选1：(0.8-2.0)，更优选1：(1.0-1.2)。
根据本发明，为了使原料2,6-二取代苯酚充分反应，优选碱性物质如二级胺相对于2,6-二取代苯酚是摩尔过量的，例如过量5摩尔％以上，优选过量10摩尔％以上，例如过量12摩尔％以上。
步骤1优选在溶剂存在下进行，所述溶剂为有机溶剂，优选惰性高沸点溶剂，例如芳香族溶剂或酯类溶剂，更优选带苯环的溶剂，例如甲苯、二甲苯和氯苯、二氯苯。
溶剂的用量少量即可，可以是极少量的，例如优选原料2,6-二取代苯酚与溶剂的重量比为1：0.05-0.2，尤其是1：0.1。
根据本发明，上述合成曼尼希碱反应的温度可以为50-250℃，优选80-190℃，更优选为135-140℃。
在此温度下可以回流分水。
根据本发明优选的实施方式，碱性物质分次加入，即在加入溶剂前加入碱性物质总量的10％-50％，优选加入20％-30％，然后升温进行合成曼尼希碱的反应，同时回流分水，然后将剩余的碱性物质滴加，加毕继续回流分水。
在上述步骤中，应适度控制反应时间以保证合成曼尼希反应能够有效进行并且反应充分，由于反应速度受反应物及其配比、浓度、温度和流动过程等多种因素的影响，一般可以根据对体系中反应物和生成物的检测结果确定最佳反应时间。
因此，步骤1可分为以下两个分步骤：
a)、将2,6-二取代苯酚、苯甲醛和占总量10％-50％，优选20％-30％的碱性物质加入反应容器中，加入溶剂，升温进行反应；
b)、在回流分水的情况下，将剩余的碱性物质滴加入反应容器中，加毕继续回流分水约2-5h，优选3-4h，生成中间体曼尼希碱。
经过步骤1反应后获得的中间产物曼尼希碱无须分离提纯，直接可进行下一步反应，因此本发明属于一锅合成法。
步骤2、中间体曼尼希碱在酸酐作用下发生消去反应，优选反应温度为80-130℃，生成粗品，任选进行重结晶，得到终产品。
根据本发明，可以使用1-10个碳原子，优选2-8个碳原子，更优选2-5个碳原子的脂肪酸形成的酸酐，所述酸酐可以是单一脂肪酸的酸酐，也可以是混合脂肪酸的酸酐，还可以使用一种或多种这种酸酐的混合物。所述酸酐优选为醋酸酐、丙酸酐和/或丁酸酐。
根据本发明，2,6-二取代苯酚和酸酐的摩尔比为1：(0.5-2.0)，优选为1：(0.6-1.6)，更优选为1：(0.8-1.4)。
根据本发明，上述曼尼希碱消去反应的温度可以为50-200℃，优选80-130℃，更优选为110-125℃。
根据本发明优选的实施方式，在消去反应后进行后处理，优选向反应混合物中加入有机溶剂(优选甲苯)，然后进行洗涤，优选先进行水洗，任选还用饱和食盐水洗，然后进行干燥，优选采用无水硫酸钠干燥，最后过滤，减压脱溶，获得粗品。
为了获得最终产品，对上述粗品进行重结晶，优选采用乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂进行重结晶，尤其是使用乙酸乙酯：正己烷(体积比)为3:1的混合溶剂进行重结晶，从而得到湿品，经烘干后，得到最终产品。
本发明上述方法可应用到规模化生产中，或者可以采用本发明的其它具体实施方式来进行规模化生产。
根据本发明另一方面，提供一种根据本发明上述的制备方法得到的4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，其特征在于，收率达到70～80％，重结晶后通过气相色谱法检测的含量可达到99％以上。
本发明的有益效果表现于以下几个方面：
1、起始原料为廉价且已经产业化，有利于保证原料的供应并降低生产成本；
2、各种反应可以在常压下进行，工艺过程简单，能耗少，操作方便，适宜于产业化规模生产；
3、产品的收率高，一般可以达到70-80％，尤其是75-80％，并且产品的品质好，根据对试剂产品的检测，GC归一纯度均在98.0％以上。
4、目前已有的文献报道，一直没有合适的纯化方法，而柱层析的方式很难大规模产业化。
实施例
以下通过实施例进一步描述本发明。不过这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1
1000ml三口瓶加入2,6-二叔丁基苯酚242.8g(1.1768mol)，苯甲醛128.4g(1.2099mol)，六氢吡啶29.2g(后面滴加84.0g，总计113.2g，1.3294mol)，甲苯35ml，升温回流分水，滴加六氢吡啶84.0g，加毕，接着回流分水3h；
然后加入醋酸酐(1.43mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷体积比＝3:1)重结晶，得湿品314.2g，烘干，得274.2g(收率：79.1％)。
该实施例制得产品的1HNMR图如图2所示，图上部位移值(ppm)从左至右分别为：7.531、7.526、7.466、7.455、7.416、7.405、7.401、7.395、7.194、7.025、7.019、1.337和1.302；图下部数值从左至右分别为：1.09、3.85、0.86、1.04、0.99和18.00。为了清楚起见，图3给出了图2的局部放大图。
图4是实施例1制得产品的GC图，以下峰表中给出了相应峰的保留时间、面积、高度和面积％，可见产品的归一化含量在99％以上。
峰表
检测器ACh1230nm
峰＃ 保留时间 面积 高度 面积％
1 2.875 16912 660 0.299
2 3.607 36370 967 0.644
3 17.605 21082 3067 0.373
4 18.067 9228 1428 0.163
5 18.753 44549 7044 0.789
6 19.217 2085 305 0.037
7 19.879 2736815 415092 48.451
8 20.205 2736881 397528 48.452
9 20.564 17410 2336 0.308
10 20.903 27300 3432 0.483
总计 5648632 831858 100.000
实施例2
250ml三口瓶加入2,6-二叔丁基苯酚60.7g(0.2942mol)，苯甲醛32.1g(0.3025mol)，六氢吡啶7.3g(后面滴加21.0g，总计28.3g，0.3324mol)，甲苯9ml，升温回流分水，滴加六氢吡啶21.0g，加毕，接着回流分水3h；
然后加入丙酸酐(0.3573mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯/正己烷(3:1)混合溶剂重结晶得湿品80.8g，烘干，得57.1g(收率：65.9％)。所得产品的1HNMR图以及GC图与实施例1类似。
实施例3
100ml三口瓶加入2,6-二叔丁基苯酚20.8g(0.1008mol)，苯甲醛11.0g(0.1036mol)，二正丙胺2.5g(后面滴加9.0g，总计11.5g，0.1138mol)，甲苯3ml，升温回流分水，滴加二正丙胺9.0g，加毕，接着回流分水3h；
然后加入丁酸酐(0.12mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯/正己烷(3:1)混合溶剂重结晶得湿品23.6g，烘干，得20.8g(收率：70.0％)。所得产品的1HNMR图以及GC图与实施例1类似。
实施例4
100ml三口瓶加入2,6-二叔丁基苯酚20.8g(0.1008mol)，苯甲醛11.0g(0.1036mol)，二正丁胺3.3g(后面滴加11.4g，总计14.7g，0.1138mol)，甲苯3ml，升温回流分水，滴加二正丁胺11.4g，加毕，接着回流分水3h；
然后加入醋酸酐(0.12mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯/正己烷(3:1)混合溶剂重结晶得湿品314.2g，烘干，得19.3g(收率：65.0％)。所得产品的1HNMR图以及GC图与实施例1类似。
实施例5
100ml三口瓶加入2,6-二叔丁基苯酚20.8g(0.1008mol)，苯甲醛11.0g(0.1036mol)，四氢吡咯2.5g(后面滴加7.0g，总计9.5g，0.1336mol)，甲苯3ml，升温回流分水，滴加四氢吡咯7.0g，加毕，接着回流分水3h；
然后加入丁酸酐(0.12mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯/正己烷(3:1)混合溶剂重结晶得湿品24.1g，烘干，得21.7g(收率：73.0％)。所得产品的1HNMR图以及GC图与实施例1类似。
实施例6
100升反应釜中加入2,6-二叔丁基苯酚24kg，苯甲醛13kg，六氢吡啶3kg(后面滴加8.5kg，总计11.5kg)，甲苯350ml，升温回流分水，滴加六氢吡啶8.5kg，加毕，接着回流分水3h；
然后加入醋酸酐(145mol)，110-125℃保温反应30min，加甲苯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯/正己烷(3:1)混合溶剂重结晶得湿品，烘干，得26.9kg(收率约78.5％),所得产品的1HNMR图以及GC图与实施例1类似。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮的合成方法，其特征在于，以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将二级胺等碱性物质加入进行反应，生成曼尼希碱，再加入酸酐，得最终产品。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以2,6-二取代苯酚和苯甲醛为起始原料，在溶剂存在下，将碱性物质加入进行反应，优选反应温度为50-250℃，生成中间体曼尼希碱；
(2)中间体曼尼希碱在酸酐作用下发生消去反应，优选反应温度为50-200℃，生成粗品，任选进行重结晶，得到终产品。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，2,6-二取代苯酚具有以下通式：
其中，R1和R2为烷基或环烷基，优选为1到30个碳原子的烷基或3到20个碳原子的环烷基，更优选2到18个碳原子的烷基或5到12个碳原子的环烷基，最优选3到8个碳原子的烷基或5到10个碳原子的环烷基，和/或
2,6-二取代苯酚与苯甲醛的摩尔比为1：(0.5-1.5)，优选1：(0.6-1.3)，更优选1：(0.8-1.2)。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于，所述二级胺具有以下通式：
其中，R3和R4为烷基，优选为1到30个碳原子的烷基，更优选2到12个碳原子的烷基，最优选3到8个碳原子的烷基，或者,R3和R4与-NH-一起形成3到8个碳原子的氮杂环烷，更优选4到6个碳原子的氮杂环烷，或者，所述二级胺还可以是含有2个氮杂原子的环烷烃，
优选所述二级胺为二正丙胺、二正丁胺、六氢吡啶或四氢吡咯。
5.根据权利要求1至4之一的方法，其特征在于，
2,6-二取代苯酚与二级胺的摩尔比为1：(0.6-3.0)，优选1：(0.8-2.0)，更优选1：(1.0-1.2)。
6.根据权利要求1至5之一的方法，其特征在于，
步骤1所述溶剂为惰性高沸点溶剂，例如甲苯、二甲苯和二氯苯，和/或，反应温度为80-190℃，更优选135-140℃。
7.根据权利要求1至6之一的方法，其特征在于，步骤1分为以下两个分步骤：
a)、将2,6-二取代苯酚、苯甲醛和占总量10％-50％，优选20％-30％的碱性物质加入反应容器中，加入溶剂，升温进行反应；
b)、在回流分水的情况下，将剩余的碱性物质滴加入反应容器中，加毕继续回流分水约2-5h，优选3-4h，生成中间体曼尼希碱。
8.根据权利要求1至7之一的方法，其特征在于，步骤2中，
所述酸酐为1-10个碳原子，优选2-8个碳原子，更优选2-5个碳原子的脂肪酸的酸酐，优选为醋酸酐、丙酸酐和/或丁酸酐，和/或
2,6-二取代苯酚和酸酐的摩尔比为1：(0.5-2.0)，优选为1：(0.6-1.6)，更优选为1：(0.8-1.4)，和/或
曼尼希碱消去反应的温度为80-130℃，更优选110-125℃。
9.根据权利要求1至8之一的方法，其特征在于，步骤2中，
在消去反应后进行后处理，优选向反应混合物中加入有机溶剂(优选甲苯)，然后进行洗涤，优选先进行水洗，任选还用饱和食盐水洗，然后进行干燥，优选采用无水硫酸钠干燥，最后过滤，减压脱溶，获得粗品，经重结晶得到最终产品。
10.根据权利要求1至9之一的方法一锅合成制得的4-芳香基亚甲基-2,6-二取代基-2,5-环己二烯-1-酮，其收率达到70～80％，重结晶后通过气相色谱法检测的含量在98％以上。
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