CN104230879A - 一种简便的2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 - Google Patents

一种简便的2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种简便的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯具有通式Ⅰ的结构。本发明方法利用丁二烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为原料，在路易斯酸催化下成环、取代苯甲醛成环保护，再水解后与相应的醛(酮)或其缩二甲醇、缩二乙醇成环反应制备具有通式Ⅵ的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯、然后经乙烯基臭氧化三步反应制备Ⅰ。本发明原料易得，反应流程短，利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式构建手性中心，不使用易燃易爆的不对称还原剂，简便且环保，适于他汀类手性侧链的工业化生产。

Description

一种简便的2-((4R, 6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备他汀类降血脂药的C6侧链醛的有机合成方法，具体涉及一种2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。 
背景技术
瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀等他汀类药物是治疗心血管病的一类主要药品，其结构均含有相应母核和手性侧链，而C6侧链醛是构筑该手性侧链的主要中间体。 
C6侧链醛Ⅰ是一类具有通式Ⅰ的化合物，名称为2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，是主链含有六个碳原子、两个手性中心和醛基的化合物，可以用于制备他汀类药物的侧链；具体包括2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯、2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯、2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯，其中，2,2-位的两个取代基团是指同时或其中一个取代基团为氢原子、甲基、乙基、碳四烷基、或碳四以下烷基。 
专利文件US4970313使用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为起始原料和2-锂代乙酸叔丁酯缩合、不对称还原羰基、丙酮叉成环、乙酰氧基化、羟甲基化和氧化六步反应制备C6侧链醛Ⅰ，步骤繁琐，起始原料不易获得，使用2-锂代乙酸叔丁酯安全隐患大，并且原料价格高，难于大规模生产。 
专利文件W00049014利用类似方法制备C6侧链醛Ⅰ，其使用(S)-环氧氯丙烷和氰化钠反应、2-溴乙酸乙酯-锌粉缩合、甲氧基二乙基硼不对称还原羰基、成环保护、氯甲基氧化等五步来制备，反应条件苛刻，操作不安全，难于大规模生产。 
另有报道使用(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯、(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料，引入第一个手性中心，再经过保护、缩合、不对称还原、羟甲基氧化成醛等步骤合成C6侧链醛Ⅰ。各步产品多为油状物，光学纯度低，难以满足质量要求。参见Can.J.Chem.53,2975(1987)和Org.Lett.2003,5,629。 
迄今为止，现有报道的C6侧链醛Ⅰ的制备方法多集中于由(S)-环氧氯丙烷、(R)-3-羟基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羟基-4-苄氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羟基丁腈或L-苹果酸其中之一作为底物，引入第一个手性中心，再经过缩合、羰基的不对称还原生成第二个手性中心。然后丙酮叉成环，氧化制备相应的侧链醛。诸多弊端导致手性侧链成为制约他汀类药物合成的瓶颈。故建立简便低耗、绿色安全和易于工业化的C6侧链醛合成方法，对于他汀类药物制备的发展具有重大意义。 
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的C6手性侧链醛Ⅰ的制备方法，尤其是指一种2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(式Ⅰ)的制备方法。 
其中R2为甲基、乙基或叔丁基，R3、R4其中一个取代基团或两个取代基同时为氢原子、甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基。 
本发明的技术方案如下: 
一种简便的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下： 
(1)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅴ)的合成 
在压力釜中，由1,3-丁二烯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物3,3-二烷氧基丙酸酯或式Ⅳ化合物3-烷氧基丙烯酸酯在路易斯酸性催化剂作用下，于溶剂A中、10-100℃温度下反应；反应物移至常压容器，回收溶剂A后，在质子酸催化下，于甲苯-水或石油醚-水的混合溶剂中水解反应；所得有机层为(3R，5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸酯溶液，再在质子酸催化剂作用下和取代苯甲醛成环保护，重结晶纯化，制得式Ⅴ化合物； 
(2)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)的合成 
步骤(1)制得的式Ⅴ化合物2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，在甲苯-水或 石油醚-水的混合溶剂中水解反应，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去游离的取代苯甲醛，有机层在质子酸催化剂作用下与相应的醛、醛的缩二醇、酮或酮的缩二醇成环反应，制得式Ⅵ化合物； 
(3)2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的合成 
将步骤(2)制得的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)于有机溶剂中，进行臭氧化反应，得式Ⅰ化合物2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯： 
以上结构式I、II、III、IV、V中，R1为甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R2为甲基、乙基或叔丁基，R3、R4各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R为Cl或NO2，间位或对位。 
本发明的方法，反应方程式如下： 
其中：R为Cl，NO2(间位或对位) 
R1为CH3-，CH3CH2-或C4、C4以下烷基 
R2为CH3-，CH3CH2-，叔丁基 
R3，R4为H，CH3-，CH3CH2-，C4烷基或C4以下烷基。 
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的3,3-二烷氧基丙酸酯为3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯酸叔丁酯。 
根据本发明优选的，步骤(1)中所用的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝、无水三氯化铁，其中优选三氟化硼乙醚溶液和无水氯化锌。参照本领域路易斯酸催化剂常规技术即可。所述路易斯酸催化剂：式Ⅲ或式Ⅳ化合物：1,3-丁二烯的物质的量比为(0.05-0.5)：(2.0-2.5)：1。 
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲苯等极性非质子溶剂。 
根据本发明优选的，步骤(1)压力釜中反应的温度为20-90℃，进一步优选反应温度为40-75℃。最佳反应温度为60℃。 
根据本发明优选的，步骤(1)压力釜中反应时间为1-10小时。压力釜中压力不高于10个大气压。随着反应进行及1,3-丁二烯的消耗，压力釜中压力逐渐降低至2个大气压以下。 
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)中所述的水解用溶剂为甲苯、环己烷、正己烷、沸程60-90℃的石油醚中的一种或其混合。 
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)中所述的质子酸催化剂为98％硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸。98％硫酸为质量分数。 
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)的水解反应温度为10-80℃，进一步优选反应温度为20-50℃。 
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)的水解反应时间0.5-8小时。进一步优选的反应时间为3-5小时。上述水解反应均在常压下进行。 
根据本发明优选的，步骤(1)和步骤(2)中，质子酸催化剂和1,3-丁二烯的摩尔比为(0.005-0.1)：1，进一步优选的，质子酸催化剂：1,3-丁二烯的摩尔比为(0.01-0.08)：1。 
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的取代苯甲醛为3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛，或者3-氯苯甲醛缩二甲醇、3-氯苯甲醛缩二乙醇、4-氯苯甲醛缩二甲醇、4-氯苯甲醛缩二乙醇、3-硝基苯甲醛缩二甲醇或3-硝基苯甲醛缩二乙醇。本发明所述的取代苯甲醛是不仅包括3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛，还包括它们的各自的缩二乙醇、缩二甲醇。 
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的醛的缩二醇或酮的缩二醇是缩二甲醇或其缩二乙醇。 
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿之一与C1-C4醇的组合；所述C1-C4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。 
根据本发明优选的，步骤(3)中所述的臭氧浓度为1％-5％质量比。 
根据本发明优选的，步骤(3)的臭氧化反应温度为-75～-80℃，最优选-78℃。 
根据本发明优选的，步骤(3)的臭氧化反应时间0.5-8小时；进一步优选的反应时间为3-5小时。 
本发明利用相应的取代烯和醛衍生物在路易斯酸催化下，经过脱除醚，高选择性地生成1,3-二氧六环，制备他汀类手性侧链。本发明利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为起始原料，在温和条件下制备C6侧链醛Ⅰ，所得C6侧链醛Ⅰ可用于瑞舒伐他汀钙的制备。本发明利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式建立手性中心，所用原料价廉易得，绿色环保，不使用手性辅助剂。并且避免了羰基还原，反应流程大为缩短，易于工业化。 
根据本发明，一个最优选的技术方案是： 
步骤(1)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向250毫升压力釜中加入50克四氢呋喃，0.01克4-甲氧基苯酚，83.6克3,3-二乙氧基丙酸乙酯，6.8克47％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，冷却至-10℃，再通入10.8克1,3-丁二烯，关闭通气阀，升温至60℃反应4小时。反应完毕，冷却至室温。将反应物料转到500毫升烧瓶中，常压回收溶剂，向残余物中加入100克甲苯，10克水，0.1克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入220克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取两次(每次20克)，合并有机层。将有机层转回烧瓶中，加入30.9克(0.22摩尔)3-氯苯甲醛，0.2克苯磺酸，加热回流脱水反应4小时。 
冷却至室温，将反应液体加到100克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取，萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收甲苯，剩余物用200克甲基叔丁醚重结晶，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯51.6克，纯度99.7％(GC)，收率83.1％。 
步骤(2)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向500毫升反应烧瓶中加入150克甲苯，31.1克(0.1摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，15克水，0.2克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入120克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，将有机层转到500毫升烧瓶中，加入12.5克2,2-二甲氧基丙烷，0.15克苯磺酸，60℃反应4小时。冷却至室温，将反应液体加到50克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取，萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏甲苯后，减压蒸馏，得2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯21.6克，纯度99.7％(GC)，收率94.7％。 
步骤(3)：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向250毫升反应烧瓶中加入20毫升二氯甲烷，60毫升甲醇，11.4克(0.05摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，冷却至-78℃，通入臭氧-氧气，流量1-2升/分钟，臭氧含量为2-3％，4小时反应完毕。升温至-40℃反应，氮气鼓泡1小时后，滴加5％亚硫酸钠20克除去残留臭氧，回收二氯甲烷和甲醇。向残留物中加入50克水和100克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次(每次30克乙酸乙酯)，合并有机相，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，减压蒸馏(45-50℃/5毫米汞柱)得2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯9.9克，纯度99.7％(GC)，收 率86.1％。 
本发明的技术特点及优良效果： 
本发明提供了一种2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的简便制备方法。包括利用1,3-丁二烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下高选择性地制备2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)。同时利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式构建两个手性中心。通过成环保护基团的转化和重结晶方法，得到高光学纯度的Ⅵ。然后利用低温臭氧化乙烯基为甲酰基，得到手性侧链醛式Ⅰ化合物。 
本发明反应过程特定是先利用取代苯甲醛成环，所得到的步骤(1)的中间体易于结晶纯化，制得式Ⅴ化合物；然后脱除取代苯甲醛(用亚硫酸钠水溶液洗涤除去)，再用醛、酮或者醛或酮的缩二醇成环得到式Ⅴ化合物，即为用于制备Ⅰ的中间体。 
本发明原料易得，操作易控，经过两步反应得到式Ⅰ化合物，反应流程短，简便且环保，适合于规模化工业生产。 
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。 
实施例中的百分比％均为是质量分数，有特别说明的除外。 
实施例1：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
步骤(1)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向250毫升压力釜中加入50克四氢呋喃，0.01克4-甲氧基苯酚，83.6克(0.44摩尔)3,3-二乙氧基丙酸乙酯，6.8克(0.04摩尔)47％三氟化硼乙醚溶液，氮气置换3次，冷却至零下10℃，再由丁二烯钢瓶通入10.8克(0.2摩尔)1,3-丁二烯，关闭通气阀，升温至60℃反应4小时。开始通入丁二烯气体时压力釜中的压力较高，随着反应进行，压力逐渐降低，最后一般约2个大气压以下。反应完毕，冷却至室温。将反应物料转到500毫升烧瓶中，常压回收溶剂，向残余物中加入100克甲苯，10克水，0.1克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入220克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取两次(每次20克)，合并有机层。将有机层转回烧瓶中，加入30.9克(0.22摩尔)3-氯苯甲醛，0.2克苯磺酸，加热回流脱水反应4小时。 
冷却至室温，将反应液体加到100克2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，分层，水层用甲苯萃取，萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收甲苯，剩余物用200克甲基叔丁醚重结晶，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯51.6克，熔点41-43℃，纯度99.7％(GC)，收率83.1％。 
步骤(2)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向500毫升反应烧瓶中加入150克甲苯，31.1克(0.1摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，15克水，0.2克苯磺酸，升温至35℃反应4小时。反应完毕，冷却至10℃，加入120克10％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分层，将有机层转到500毫升烧瓶中，加入12.5克2,2-二甲氧基丙烷(丙酮的缩二甲醇)，0.15克苯磺酸，60℃反应4小时。冷却至室温，将反应液体加到50克 2％的亚硫酸氢钠水溶液中，搅拌1小时，除去游离的取代苯甲醛，分层，水层用甲苯萃取，萃取两次(每次20克甲苯)，合并有机相，5克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏甲苯后，减压蒸馏(85-100℃/10毫米汞柱)得到淡黄色液体2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯21.6克，纯度99.7％(GC)，收率94.7％。 
步骤(3)：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
向250毫升反应烧瓶中加入20毫升二氯甲烷，60毫升甲醇，11.4克(0.05摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，冷却至-78℃，通入臭氧-氧气(流量1-2升/分钟，臭氧含量约为2-3％)，4小时反应完毕。升温至-40℃反应，氮气鼓泡1小时后，滴加适量5％亚硫酸钠(约20克)除去残留臭氧，回收二氯甲烷和甲醇。向残留物中加入50克水和100克乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次(每次30克乙酸乙酯)，合并有机相，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，回收乙酸乙酯，减压蒸馏(45-50℃/5毫米汞柱)得到浅黄色油状液体，2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯9.9克，纯度99.7％(GC)，收率86.1％。 
产品核磁数据如下： 
1HNMR(溶剂CDCl3,400MHz)δ:ppm 
1.26(三重峰，3H)，1.32(三重峰，6H)，1.43(三重峰，3H)，2.43(多重峰，2H)，4.13(多重峰，3H)，4.31(四重峰，2H)，4.45(多重峰，1H)，9.71(单峰，1H)。 
实施例2：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
以63.4克(0.44摩尔)3-乙氧基丙烯酸乙酯代替实施例1步骤(1)的3,3-二乙氧基丙酸乙酯，其余同实施例1的步骤(1)，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯49.4克，纯度99.8％(GC)，收率79.6％。 
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。制得终产品为2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯。 
实施例3：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
以7.0克无水氯化锌代替实施例1步骤(1)的三氟化硼乙醚溶液，其余同实施例1的步骤(1)，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯44.9克，纯度99.6％(GC)，收率72.3％。 
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。制得终产品为2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯。 
实施例4：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)反应釜中的反应在30℃反应6小时，反应开始釜中压力为3-5大气压，所述取代苯甲醛用4-氯苯甲醛，其余同实施例1的步骤(1)，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯43.6克，纯度99.7％(GC)，收率70.2％。 
步骤(2)和步骤(3)同实施例1。制得终产品为2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯。 
实施例5：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备 
步骤(1)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备 
以95.9克(0.44摩尔)3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯代替实施例1步骤(1)的3,3-二乙氧基丙酸乙酯，其余同实施例1的步骤(1)，得到2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯49.4克，熔点47-49℃，纯度99.8％(GC)，收率79.6％。 
步骤(2)：2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备 
以33.9克(0.1摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯代替实施例1步骤(2)的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-(3-氯)苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，其余同实施例1的步骤(2)，减压蒸馏(90-110℃/10毫米汞柱)得到淡黄色液体2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯22.6克，纯度99.7％(GC)，收率88.2％。 
步骤(3)：2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯的制备 
以12.8克(0.05摩尔)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯代替实施例1步骤(3)的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔乙酯，其余同实施例1的步骤(3)，减压蒸馏(45-50℃/5毫米汞柱)得到10.7克浅黄色油状液体2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯，纯度99.9％(GC)，收率82.6％。 
产品核磁数据如下： 
1HNMR(溶剂CDCl3,400MHz)δ:ppm 
1.28(单峰，9H)，1.36(三重峰，3H)，1.41(三重峰，3H)，2.43(多重峰，2H)，4.13(多重峰，1H)，4.31(四重峰，2H)，4.45(多重峰，1H)，9.71(单峰，1H)。 

Claims (10)

1.一种简便的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下：
(1)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅴ)的合成
在压力釜中，由1,3-丁二烯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物3,3-二烷氧基丙酸酯或式Ⅳ化合物3-烷氧基丙烯酸酯在路易斯酸性催化剂作用下，于溶剂A中、10-100℃温度下反应；反应物移至常压容器，回收溶剂A后，在质子酸催化下，于甲苯或石油醚-水混合溶剂中水解反应；所得有机层为(3R，5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸酯溶液，再在质子酸催化剂作用下和取代苯甲醛成环保护，重结晶纯化，制得式Ⅴ化合物；
(2)2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)的合成
步骤(1)制得的式Ⅴ化合物2-((4R,6S)-6-乙烯基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯，在甲苯或石油醚-水混合溶剂中水解反应，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去游离的取代苯甲醛，有机层在催化剂作用下与相应醛(酮)或其缩二甲醇或其缩二乙醇成环反应，制得式Ⅵ化合物；
(3)2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰ)的合成
将步骤(2)制得的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅵ)于有机溶剂中，进行臭氧化反应，得式Ⅰ化合物2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯：
以上结构式I、II、III、IV、V中，R1为甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R2为甲基、乙基或叔丁基，R3、R4各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R为Cl或NO2，间位或对位。
2.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的3,3-二烷氧基丙酸酯为3,3-二乙氧基丙酸乙酯，3,3-二甲氧基丙酸甲酯或3,3-二乙氧基丙酸叔丁酯，所述的3-烷氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸乙酯，3-乙氧基丙烯酸乙酯，3-甲氧基丙烯酸叔丁酯或3-乙氧基丙烯酸叔丁酯。
3.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铋、无水氯化锌、三氯化铝、无水三氯化铁，其中优选三氟化硼乙醚溶液和无水氯化锌；优选的，所述路易斯酸催化剂：式Ⅲ或式Ⅳ化合物：1,3-丁二烯的物质的量比为(0.05-0.5)：(2.0-2.5)：1。
4.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲苯。
5.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)压力釜反应的温度为20-90℃，优选反应温度为40-75℃；反应时间为1-10小时。
6.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所述的水解用溶剂为甲苯、环己烷、正己烷、沸程60-90℃的石油醚中的一种或其混合。
7.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所述的质子酸催化剂为98％硫酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸。
8.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)的水解反应温度为10-80℃，水解反应时间0.5-8小时；优选的反应时间为3-5小时。
9.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿之一与C1-C4醇的组合；所述C1-C4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
10.如权利要求1所述的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，其特征在于步骤(3)的臭氧化反应温度为-75～-80℃；优选的，臭氧浓度为1％-5％质量比；臭氧化反应时间0.5-8小时。
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Denomination of invention: A preparation method of 2 - ((4R, 6S) - 6-formyl-2,2-disubstituent-1,3-dioxane-4-yl) acetate

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20160824

Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980013546