CN111484525A - 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 - Google Patents
一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111484525A CN111484525A CN201910074736.6A CN201910074736A CN111484525A CN 111484525 A CN111484525 A CN 111484525A CN 201910074736 A CN201910074736 A CN 201910074736A CN 111484525 A CN111484525 A CN 111484525A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- reaction
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000004370 vitamin A ester derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- -1 phosphite triester Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 222
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 83
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 16
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N isopropylmethyl ether Natural products CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LPDDKAJRWGPGSI-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-oxobut-2-enyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC=C(C)C=O LPDDKAJRWGPGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 11
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 abstract description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 26
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 25
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- HSKLNRJFWBXQNW-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-5-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-2,4-dienyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C HSKLNRJFWBXQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LHIQCSFYNDIQSR-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-3,5,5-trimethylcyclohexene Chemical compound CC1(CC=CC(C1)(C)CCl)C LHIQCSFYNDIQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 13
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 13
- MBHFQTGVAGSDOA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-3-methylpenta-1,3-dienyl)-1,3,3-trimethylcyclohexene Chemical compound ClCC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C MBHFQTGVAGSDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N Retinol hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N β-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-gamma-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(=C)CCCC1(C)C SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBIRDKUBTVBEDI-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-4-oxobut-2-enyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=O CBIRDKUBTVBEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexene Chemical compound CC1=CCCCC1 CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FAGQSKYBXVIUME-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-3-methylpenta-1,3-dienyl)-1,3,3-trimethylcyclohexene Chemical compound BrCC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FAGQSKYBXVIUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N undecanal Chemical compound CCCCCCCCCCC=O KMPQYAYAQWNLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UHVVVSGYEWCFDB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-3,5,5-trimethylcyclohexene Chemical compound CC1(CC=CC(C1)(C)CBr)C UHVVVSGYEWCFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- WZGAXXYWWOUQHF-UHFFFAOYSA-M [3-methyl-5-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical group [Br-].CC=1CCCC(C)(C)C=1C=CC(C)=CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WZGAXXYWWOUQHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWNBBYCRJLETKC-UHFFFAOYSA-M [3-methyl-5-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC=1CCCC(C)(C)C=1C=CC(C)=CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CWNBBYCRJLETKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N (1e)-3-methyl-1-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-1,4-dien-3-ol Chemical compound CC1=C(\C=C\C(C)(O)C=C)C(C)(C)CCC1 PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- ZPVOLGVTNLDBFI-UHFFFAOYSA-N (±)-2,2,6-trimethylcyclohexanone Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1=O ZPVOLGVTNLDBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYUSOHYEPOHLV-FNORWQNLSA-N 1,3-Octadiene Chemical compound CCCC\C=C\C=C QTYUSOHYEPOHLV-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- PQQOQXUYGRGYEK-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-2,2,6-trimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1(O)C#C PQQOQXUYGRGYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTFHZGAMYUZEP-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-acetaldehyde Chemical compound CC1=C(CC=O)C(C)(C)CCC1 VHTFHZGAMYUZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKBRKRIEDIDLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,6-trimethylcyclohexylidene)acetaldehyde Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1=CC=O NPKBRKRIEDIDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical group OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004578 fetal growth Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000000909 keratomalacia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005730 ring rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
- C07C17/358—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by isomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/04—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种维生素A酯中间体C15及维生素A酯的制备方法。该方法以3,7‑二甲基‑3‑羟基‑1,6‑辛二烯为起始原料，经卤代反应、环化反应，然后和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，然后和2‑甲基‑4‑乙酰氧基‑2‑丁烯醛经Wittig反应、酸化，所得产物经水解和酸化，再和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备C15。利用所得C15和2‑甲基‑4‑R3取代基羰基氧基‑2‑丁烯醛经Wittig反应可制备维生素A酯。本发明方法反应类型单一，反应条件易于操作和实现，操作安全环保，后处理简单，成本较低；反应活性强，反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素A酯中间体C15及维生素A酯的制备方法，属于精细化工与医药技术领域。
背景技术
维生素A及其衍生物是一类重要的药品和饲料添加剂，常用的维生素A衍生物为维生素A酯，特别是维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯。
维生素A乙酸酯，又名视黄醇乙酸酯、乙酸维生素A，CAS号为127-47-9，是一种浅黄色固体粉末，流动性好。维生素A乙酸酯具有多种重要的生理功能，是视力系统、生长、上皮组织及骨骼的发育、精子的生成和胎儿的生长发育必需的营养成份。维生素A乙酸酯在许多生命活动过程中，比如视觉产生、生长、发育、分化、代谢以及形态形成等都起着重要的作用，可用于治疗夜盲症、眼干燥症、角膜软化症和皮肤干燥症等。现代流行病学调查表明，维生素A乙酸酯是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，不仅用于治疗维生素A缺乏症和多种皮肤疾病，而且还对许多癌症，如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有显著的疗效。人们已经认识到维生素A乙酸酯的巨大潜力，目前维生素A乙酸酯已被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品等行业。
维生素A棕榈酸酯，又名视黄醇棕榈酸脂，CAS号为79-81-2；其具有能透皮吸收，抗角质化，刺激胶原蛋白和弹性蛋白的生长，增加表皮及真皮的厚度，增强皮肤弹性，有效消除皱纹，促进皮肤更新，保持皮肤活力等作用，能够用于眼霜、保湿霜、修护霜、香波、护发素等。
维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯的结构式如下：
目前制备维生素A乙酸酯主要采用以下三条不同的技术路线。
第一、Roche公司的C14+C6路线(Roche法)：
该合成路线以Grignard反应为特征，由β-紫罗兰酮为起始原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢共六步反应完成全反式维生素A乙酸酯的合成。该法尽管能得到维生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料达50多种，反应步骤长；设备种类多，反应条件要求苛刻，固定投资大；反应为串联反应，不易于生产控制；主要中间体六碳醇的生产存在较大的安全隐患。
第二、Rhone-Poulenc公司的合成路线：
该路线以砜类化合物中间体为特征，Chabardes等人将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酰基得到维生素A乙酸酯。该工艺是典型的串联反应，由β-紫罗兰酮出发，先经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化以及Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮；再经一次Reformatsky反应制得二十碳酯，将其还原得到维生素A乙酸酯。该路线的瓶颈在于主要中间体C15醛、C18酮、C20酯都要经过条件苛刻的高真空分子蒸馏进行提纯，产量小，难以实现规模化生产。
第三、BASF公司的C15+C5路线：
该路线系BASF公司的Pommer等人于50年代开发的，以Wittig反应为特征，早期是将醇类化合物先转变为卤化物再制备其Wittig膦盐；后期由Sarneeki等人直接以乙烯基-β-紫罗兰醇与Ph3PHX复合物，或分别与Ph3P和HX作用得到氯、溴、碘或硫酸氢盐，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF等。该法路线短、收率高，有进一步取代Roche法的趋势，但操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。
近来人们对于维生素A乙酸酯的合成研究主要集中于对上述第三条路线的改进方面。PCT2005058811、Ger10164041、JP06329623以及中国专利文献CN101318975A、CN101219983A和CN102190565A均报道了使用C14醛和C1进行Wittig反应，经过步骤繁琐的后处理，得到C15膦酸酯，收率介于80-92％，但是实际收率一般低于80％，C15膦酸酯必须经过彻底干燥或者处理后(CN1097414A)方能用于第二步Wittig反应。CN102180774报道了C15膦酸酯和C5醛进行Wittig反应制备维生素A乙酸酯，单步收率为81％。反应过程描述为以下合成路线1。
上述C14醛作为制备维生素A乙酸酯的关键中间体，其制备方法主要有β-紫罗兰酮-硫叶立德法、β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法和三甲基环己酮-乙炔法。
美国专利文献US4044028采用β-紫罗兰酮-硫叶立德法，使用β-紫罗兰酮与三甲基巯盐于碱作用下，通过环化反应得到环氧化合物中间体，然后经开环、重排制备C14醛，该方法所用原料价格高，三甲基巯盐反应后产生的二甲硫醚具有恶臭性，操作环境差，环保性差，所得C14醛成本高，不利于实现工业化。反应过程描述为以下合成路线2。
β-紫罗兰酮-氯乙酸酯法是利用β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯于甲醇钠作用下通过Darzens缩合反应得到环氧化合物中间体，然后水解脱羧、重排制备C14醛，该方法所用原料价格较高，原子经济性低，反应收率低，废水量大，产品价格高，不具备工业化放大优势。反应过程描述为以下合成路线3。
中国专利文献CN101481344A使用三甲基环己酮-乙炔法，利用原料2,2,6-三甲基环己酮与乙炔于氨基锂作用下，低温乙炔化得到2,2,6-三甲基-1-乙炔基-1-环己醇，然后于复合催化体系下重排得到(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛和(2,2,6-三甲基亚环己基)乙醛的C11醛混合物，再与丙醛经羟醛缩合反应、重排制备C14醛。尽管该方法收率较高，但是乙炔化反应需要氨基锂和低温操作，安全操作性差，成本较高，所得C11醛含有同分异构体，和丙醛羟醛缩合后得到两种C14醛的混合物，需要经重排制备所需结构的C14醛，操作繁琐，不利于工业化生产。以上过程描述为以下合成路线4。
维生素A棕榈酸酯由维生素A乙酸酯经酯交换、维生素A醇和棕榈酰氯经酯化或维生素A醇和棕榈酸酯经酯交换方法制备，但是现有方法不利于控制维生素A醇、棕榈酸酯、维生素A乙酸酯杂质含量，所得维生素A棕榈酸酯纯度较低。
综上所述，尽管维生素A乙酸酯的C15+C5路线具有一定的工业化价值，但是所用C14或C15中间体制备过程繁琐，后处理复杂，操作安全性差，反应条件较苛刻，成本高，原子经济性差，废水量大，不环保，并且收率和纯度低，因此开发优化维生素A酯中间体C15的低成本绿色工业化工艺，对于维生素A酯(维生素A乙酸酯和维生素A棕榈酸酯等)的工业化生产具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素A酯中间体C15的制备方法，维生素A酯中间体C15即一种C15含磷化合物，具体为3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻、3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻或3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二酯。本发明还提供一种利用上述维生素A酯中间体C15制备维生素A酯的方法。本发明方法反应类型单一，反应条件易于操作和实现，操作安全环保，后处理简单，成本较低；反应活性强，反应选择性高，原子经济性高，目标产物收率和纯度高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯；
式Ⅲ化合物：2,6,6-三甲基-2-卤代甲基环己烯；
式Ⅳ化合物：2,6,6-三甲基-2-Y取代基甲基环己烯；
式Ⅴ1化合物：2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛；
式Ⅴ化合物：2-甲基-4-R3取代基羰基氧基-2-丁烯醛；
式Ⅵ化合物：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯；
式Ⅶ化合物：3-甲基-5-卤代-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯；
式Ⅷ化合物：维生素A酯中间体C15，即3-甲基-5-Y1取代基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯；
式Ⅰ化合物：维生素A酯。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种维生素A酯中间体C15的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应，然后经环化反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；
(2)通过使式Ⅲ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR1)2，取代基R1为CnH2n+1,1≦n≦17，取代基X1与式Ⅲ化合物结构式中取代基X相同，Ph代表苯；
(3)通过使式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物反应；然后经酸化制备得到式Ⅵ化合物；
(4)通过使式Ⅵ化合物水解，然后经酸化制备式Ⅶ化合物；
其中，式Ⅶ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；
(5)通过使式Ⅶ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备维生素A酯中间体C15(Ⅷ)；
其中，式Ⅷ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR2)2，取代基R2为CmH2m+1,1≦m≦17，取代基X3与式Ⅶ化合物结构式中取代基X2相同，Ph代表苯。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅲ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中或无溶剂条件下，式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应，然后于催化剂作用下，经环化反应制备式Ⅲ化合物。
优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1。
优选的，所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸、氯化亚砜、光气、双光气、三光气、三氯氧磷或三氯化磷；进一步优选的，所述卤代试剂为氯化亚砜、质量浓度为25-35％的盐酸水溶液或质量浓度为35-45％的氢溴酸水溶液；所述卤代试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述卤代试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
优选的，所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸或质量浓度为90-98％的浓硫酸；所述催化剂是式Ⅱ化合物质量的1.0-10.0％；进一步优选的，所述催化剂是式Ⅱ化合物质量的3.0-5.0％。
优选的，所述卤代反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述卤代反应温度为20-50℃。所述卤代反应时间为1-6小时；进一步优选的，所述卤代反应时间为2-4小时。
优选的，所述环化反应温度为20-120℃；进一步优选的，所述环化反应温度为30-80℃。所述环化反应时间为1-8小时；进一步优选的，所述环化反应时间为2-4小时。
优选的，所述卤代反应和环化反应为“一锅法”完成。
优选的，所述卤代反应和环化反应可于保护气体保护下进行；所述保护气体为氮气或氩气。
优选的，式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应所得卤代反应液是以滴加的方式滴加入含催化剂的体系中进行环化反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂B中或无溶剂条件下进行的。
优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、正己烷、正庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为(5-12):1。
优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。
优选的，所述取代反应温度为20-140℃；进一步优选的，三苯基膦与式Ⅲ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的取代反应温度为90-120℃。所述取代反应时间为2-8小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯或亚磷酸三丁酯。
优选的，所述取代反应是于惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、碱1的存在下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物发生反应；然后于水和萃取剂1的存在下，经酸化制备得到式Ⅵ化合物。
优选的，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂C与式Ⅴ1化合物的质量比为(5-11):1。
优选的，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。
优选的，所述式Ⅴ1化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，式Ⅴ1化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
优选的，所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-30-50℃；进一步优选的，所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-10-20℃。所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应时间为0.5-3小时，优选为1-2小时。
优选的，所述萃取剂1为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂1与式Ⅴ1化合物的质量比为(4-20):1；所述水和萃取剂1的质量比为0.8-1.2:1。
优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；进一步优选的，使用酸试剂调节体系的pH值为4.0-7.0。
优选的，式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物的反应包括步骤：将溶剂C1、式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物混合得混合液；向混合液中滴加碱1和溶剂C2的混合溶液，滴毕，于-30-50℃进行反应；所述溶剂C1、溶剂C2和溶剂C相同，溶剂C1、溶剂C2的质量和与溶剂C的质量相同，溶剂C1和溶剂C2的质量比为10:3-5。
优选的，式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明优选的，步骤(4)中，式Ⅵ化合物的水解反应是于溶剂D中、碱2的存在下进行的。
优选的，所述溶剂D为甲基叔丁基醚，异丙基甲基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式Ⅵ化合物的质量比为(4-12):1。
优选的，所述碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一或组合；所述碱2与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):1；进一步优选的，所述碱2与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
优选的，所述水解反应温度为-10-70℃；进一步优选的，所述水解反应温度为0-50℃；最优选的，所述水解反应温度为10-30℃。所述水解反应时间为1-6小时，优选为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述酸化所用酸试剂为盐酸或氢溴酸；所述酸试剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述酸试剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.2-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(4)所述酸化反应温度为-10-60℃；进一步优选的，所述酸化反应温度为0-40℃；最优选的，所述酸化反应温度为10-30℃。所述酸化反应时间为1-6小时，优选为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(5)中，式Ⅶ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂E中进行的。
优选的，所述溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂E与式Ⅶ化合物的质量比为(3-10):1。
优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
优选的，所述取代反应温度为20-140℃；进一步优选的，三苯基膦与式Ⅶ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的取代反应温度为80-140℃。所述取代反应时间为2-8小时；进一步优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
优选的，所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯或亚磷酸三丁酯。
优选的，所述取代反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
利用上述制备得到的维生素A酯中间体C15(Ⅷ)制备维生素A酯(I)的方法，包括步骤：通过使式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物发生反应；然后经酸化制备得到维生素A酯(I)；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R3为氢、苯基、苄基或具有通式CnH2n+1的基团,1≦n≦17；式I化合物结构式中的取代基R与式Ⅴ化合物结构式中的取代基R3相同。
根据本发明优选的，维生素A酯(I)的制备方法包括步骤：于溶剂F中、碱3的存在下，式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物发生反应；然后于水和萃取剂2的存在下，经酸化制备得到维生素A酯(I)。
优选的，所述溶剂F为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂F与式Ⅴ化合物的质量比为(3-10):1。
优选的，所述碱3为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1。
优选的，所述式Ⅴ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述式Ⅴ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1。
优选的，所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-30-50℃；进一步优选的，所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-10-20℃。所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应时间为0.5-3小时，优选为1-2小时。
优选的，所述萃取剂2为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂2与式Ⅴ化合物的质量比为(2-20):1；所述水和萃取剂2的质量比为0.8-1.2:1。
优选的，所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；进一步优选的，使用酸试剂调节体系的pH值为4.0-7.0。
优选的，式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物的反应包括步骤：将溶剂F1、式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物混合得混合液；向混合液中滴加碱3和溶剂F2的混合溶液，滴毕，于-30-50℃进行反应；溶剂F1、溶剂F2与溶剂F相同，溶剂F1、溶剂F2的质量和与溶剂F的质量相同，溶剂F1和溶剂F2的质量比为10:1-5。
优选的，式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法包括步骤：
(1)步骤(1)中，环化反应结束后，加入水，静置分层，所得有机相蒸馏回收溶剂后，不经减压蒸馏，直接用于下一步骤；
(2)步骤(3)中，酸化结束后，静置分层，所得水相以有机溶剂萃取，合并有机相后，蒸馏有机相回收有机溶剂后，减压蒸馏即得；
(3)步骤(4)中，酸化结束后，静置分层，所得水相以有机溶剂萃取，合并有机相后，蒸馏有机相回收有机溶剂后即得，不经减压蒸馏，直接用于下一步骤；
(4)利用维生素A酯中间体C15(Ⅷ)制备维生素A酯的步骤中，酸化结束后，静置分层，所得水相以有机溶剂萃取，合并有机相后，有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液经蒸馏回收有机溶剂后即得。
本发明反应过程描述为以下反应路线5：
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；式Ⅳ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR1)2，取代基R1为CnH2n+1,1≦n≦17，取代基X1与式Ⅲ化合物结构式中取代基X相同，Ph代表苯；式Ⅶ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；式Ⅷ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR2)2，取代基R2为CmH2m+1,1≦m≦17，取代基X3与式Ⅶ化合物结构式中取代基X2相同，Ph代表苯；式Ⅴ化合物结构式中，取代基R3为氢、苯基、苄基或具有通式CnH2n+1的基团,1≦n≦17；式I化合物结构式中的取代基R与式Ⅴ化合物结构式中的取代基R3相同。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供了一种维生素A酯中间体C15的制备方法，该方法以3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯为起始原料,经卤代反应和环化反应制备2,6,6-三甲基-2-卤代甲基环己烯，然后和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，和2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛经Wittig反应得到3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯，经水解和酸化得到3-甲基-5-卤代-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯，再和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备维生素A酯中间体C15，即3-甲基-5-Y1取代基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯。所得维生素A酯中间体C15可进一步和2-甲基-4-R3取代基羰基氧基-2-丁烯醛经Wittig反应制备维生素A酯。
2、本发明不使用价格较高的柠檬醛或β-紫罗兰酮，所用原料3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯价廉易得，成本低；避免利用操作安全性差的氨基锂和乙炔气体，不必使用超低温工作条件，并且反应过程中废水产生量少，反应条件易于操作和实现，后处理简单，操作安全环保。本发明反应活性高，反应选择性高，原子经济性高，目标产物稳定性好、纯度和收率高。利用本发明副产的三苯基氧化膦可以回收三苯基膦，有利于绿色工业化生产。
3、本发明反应路线简便，所涉及单元反应和各原料性质吻合。3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯易于卤代，此后易于酸性催化剂作用下环化，其羟基和烯丙基位的叔碳相连，反应活性高。环化产物2,6,6-三甲基-2-卤代甲基环己烯所特有的烯丙基位卤素易与三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备相应Wittig试剂，反应活性高，选择性唯一。得到的Wittig试剂和2-甲基-4-R取代基羰基氧基-2-丁烯醛经Wittig反应制备3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯属于经典反应，反应产物专一地水解得到相应羟基化合物，而该羟基化合物具有特具的烯丙基醇结构，易于和氢卤酸经取代反应得到3-甲基-5-卤代-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯，高选择性地得到烯丙基位卤素，再重复一次高活性、高选择性的Wittig试剂制备即得维生素A酯中间体C15；然后经Wittig反应，从而制备维生素A酯。综上所述，本发明各步反应反应活性强，反应选择性高，目标产物纯度和收率高，维生素A酯中间体C15的收率可达83％，由维生素A酯中间体C15制备维生素A酯的收率可达92.8％。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯、2-甲基-4-甲基羰基氧基-2-丁烯醛(又名2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛)和2-甲基-4-正十五基羰基氧基-2-丁烯醛(又名2-甲基-4-棕榈酰基氧基-2-丁烯醛)，新发药业有限公司有售；其余原料和试剂均为市售产品。
实施例中，气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；液相检测：利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为LC-20AT，色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm)，流动相为甲醇:水＝3:2体积比，检测波长为320nm。
实施例1：2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)的制备
向装有搅拌、温度计、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克1,2-二氯乙烷，154.0克(1.0摩尔)3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯，131.0克(1.1摩尔)氯化亚砜，保持40℃～45℃之间，搅拌反应3小时，冷却至10-15℃，得到氯代反应液体，转移至恒压滴液漏斗中，备用。在另一个装有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入100克1,2-二氯乙烷，5.0克98％浓硫酸，保持70℃～75℃之间，滴加所得氯代反应液体，2小时滴加完毕，此后，70℃～75℃搅拌反应3小时，冷却至10-15℃，加入100克水，静置分层，蒸馏有机相回收溶剂后，得到171.0克无色液体2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)，不经减压蒸馏，直接用于步骤(2)，收率为99.1％，气相纯度99.1％。
实施例2：2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克二氯甲烷，154.0克(1.0摩尔)3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯，135.6克(1.3摩尔)35％盐酸水溶液，保持30℃～35℃之间，搅拌反应2小时，冷却至10-15℃，分层，得到有机相为氯代反应液体，转移至恒压滴液漏斗中，备用。在另一个装有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，5.0克98％浓硫酸，保持35℃～40℃之间，滴加所得氯代反应液体，2小时滴加完毕，此后，35℃～40℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，加入100克水，静置分层，蒸馏有机相回收溶剂后，得到168.2克无色液体2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)，不经减压蒸馏，直接用于步骤(2)，收率为97.5％，气相纯度98.9％。
实施例3：2,6,6-三甲基-2-溴甲基环己烯(Ⅲ2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入500克二氯甲烷，154.0克(1.0摩尔)3,7-二甲基-3-羟基-1,6-辛二烯，220.0克(1.1摩尔)40％氢溴酸水溶液，保持30℃～35℃之间，搅拌反应2小时，冷却至10-15℃，分层，得到有机相为溴代反应液体，转移至恒压滴液漏斗中，备用。在另一个装有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中，加入100克二氯甲烷，5.0克98％浓硫酸，保持35℃～40℃之间，滴加所得溴代反应液体，2小时滴加完毕，此后，35℃～40℃搅拌反应3小时，冷却至10-15℃，加入100克水，静置分层，蒸馏有机相回收溶剂后，得到198.8克淡黄色液体2,6,6-三甲基-2-溴甲基环己烯(Ⅲ2)，不经减压蒸馏，直接用于步骤(2)，收率为91.6％，气相纯度98.6％。
实施例4：式Ⅳ1化合物的制备
式Ⅳ1化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入200克乙腈，34.5克(0.2摩尔)实施例1所得2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，60-65℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到82.3克式Ⅳ1化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为2.86克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.6％。
实施例5：式Ⅳ2化合物的制备
式Ⅳ2化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入34.5克(0.2摩尔)实施例2所得2,6,6-三甲基-2-氯甲基环己烯(Ⅲ1)，41.6克(0.25摩尔)亚磷酸三乙酯，105-110℃搅拌反应4小时(利用乙醇回收生成的副产物氯乙烷)，冷却至70-75℃，更换为减压蒸馏装置，回收过量亚磷酸三乙酯后，进一步减压蒸馏(110-130℃/0.5-1mmHg)得到50.5克式Ⅳ2化合物，收率为92.2％，气相纯度99.1％。
实施例6：式Ⅳ3化合物的制备
式Ⅳ3化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入250克正己烷，43.5克(0.2摩尔)实施例3所得2,6,6-三甲基-2-溴甲基环己烯(Ⅲ2)，52.5克(0.2摩尔)三苯基膦，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到89.93克式Ⅳ3化合物，滤液经液相外标法标定三苯基膦含量为3.28克，可直接套用于下批反应，以实际转化三苯基膦计算收率为99.9％，液相纯度99.3％。
实施例7：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)的制备
下述式Ⅴ1化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，43.5克(0.1摩尔)实施例4方法所得Ⅳ1，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，冷却，保持-5℃～0℃之间，滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和50克N,N-二甲基甲酰胺溶液，1小时滴加完毕，此后，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％硫酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.3克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，收率为92.7％，气相纯度99.5％。
实施例8：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，27.5克(0.1摩尔)实施例5方法所得Ⅳ2，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，冷却，保持0℃～10℃之间，滴加5.9克(0.11摩尔)固体甲醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，1小时滴加完毕，此后，10-15℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以甲苯萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到24.1克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，收率为92.0％，气相纯度99.1％。
实施例9：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克异丙醇，47.9克(0.1摩尔)实施例6方法所得Ⅳ3，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，冷却，保持-5℃～0℃之间，滴加6.2克(0.11摩尔)氢氧化钾和50克异丙醇的溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以甲苯萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到23.9克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，收率为91.2％，气相纯度99.7％。
实施例10：3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，26.2克(0.1摩尔)实施例7方法所制3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，22.5克(0.12摩尔)30％氢氧化钾水溶液，冷却，10-15℃搅拌反应3小时。加入17.0克(0.14摩尔)30％盐酸水溶液，20-25℃搅拌反应3小时。静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，得到3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ1)，不经减压蒸馏，直接用于步骤(5)。
实施例11：3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入150克二氯甲烷，26.2克(0.1摩尔)实施例8方法所制3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，24.0克(0.12摩尔)20％氢氧化钠水溶液，冷却，15-20℃搅拌反应3小时。加入26.5克(0.13摩尔)40％氢溴酸水溶液，20-25℃搅拌反应3小时。静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，得到3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ2)，不经减压蒸馏，直接用于步骤(5)。
实施例12：3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基氯化鏻(Ⅷ1)的制备
式Ⅷ1化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克异丙醇，26.5克(0.1摩尔)三苯基膦，23.9克(0.1摩尔)实施例10方法所制3-甲基-5-氯-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ1)，55-60℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到45.6克Ⅷ1，收率为91.1％，液相纯度99.3％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(D2O,400HZ):0.80(s,6H),1.26(m,2H),1.46(m,2H),1.35-1.40(s,3H),1.466(s,3H),1.79(m,2H),4.28-4.33(m,2H),5.27-5.25(d,1H),5.80-5.84(s,1H),5.94-5.97(d,1H),7.58-7.61(d,6H),7.66-7.71(d,6H),7.74-7.76(d,3H)
实施例13：3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基三苯基溴化鏻(Ⅷ2)的制备
式Ⅷ2化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中加入150克乙腈，26.5克(0.1摩尔)三苯基膦，28.3克(0.1摩尔)实施例11方法所制3-甲基-5-溴-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅶ2)，50-55℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，滤饼干燥后得到50.6克Ⅷ2，收率为92.8％，液相纯度99.2％。
实施例14：维生素A乙酸酯(Ⅰ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克异丙醇，50.1克(0.1摩尔)实施例12方法所得Ⅷ1，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，冷却，保持0℃～5℃之间，滴加8.0克(0.11摩尔)氢氧化钾和30克异丙醇溶液，1小时滴加完毕，此后，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克乙酸乙酯，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以乙酸乙酯萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收乙酸乙酯和异丙醇后，得到30.5克维生素A乙酸酯(Ⅰ1)，收率为92.8％，液相纯度99.6％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
6.63(dd,1H),6.26(d,1H),6.06-6.18(m,3H),5.58(t,1H),4.71(d,2H),2.03(s,3H),2.01(t,2H),1.93(s,3H),1.87(s,3H),1.69(s,3H),1.56-1.62(m,2H),1.44-1.47(m,2H),1.01(s,6H)
实施例15：维生素A乙酸酯(Ⅰ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，54.5克(0.1摩尔)实施例13方法所得Ⅷ2，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，冷却，保持-5℃～0℃之间，滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％磷酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺后，得到29.9克维生素A乙酸酯(Ⅰ1)，收率为91.0％，液相纯度99.5％。
实施例16：维生素A棕榈酸酯(Ⅰ2)的制备
下述式Ⅴ2化合物具有如下所示结构：
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克异丙醇，50.1克(0.1摩尔)实施例12方法所得Ⅷ1，33.8克(0.1摩尔)2-甲基-4-棕榈酰基氧基-2-丁烯醛(Ⅴ2)，冷却，保持5℃～10℃之间，滴加8.0克(0.11摩尔)氢氧化钾和30克异丙醇溶液，1小时滴加完毕，此后，10-20℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和异丙醇后，得到47.6克维生素A棕榈酸酯(Ⅰ2)，收率为90.8％，液相纯度99.3％。
实施例17：维生素A棕榈酸酯(Ⅰ2)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，54.5克(0.1摩尔)实施例13方法所得Ⅷ2，33.8克(0.1摩尔)2-甲基-4-棕榈酰基氧基-2-丁烯醛(Ⅴ2)，冷却，保持-5℃～0℃之间，滴加7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠和30克N,N-二甲基甲酰胺溶液，1小时滴加完毕，此后，0-5℃搅拌反应2小时。加入100克水和100克二氯甲烷，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，得到47.9克维生素A棕榈酸酯(Ⅰ2)，收率为91.3％，液相纯度99.5％。
对比例1：3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，43.5克(0.1摩尔)实施例4方法所得Ⅳ1，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，7.5克(0.11摩尔)固体乙醇钠，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克二氯甲烷，40％硫酸酸化，直至体系pH值为5.0-6.0，静置分液，水相以二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并有机相后，蒸馏有机相回收二氯甲烷后，减压蒸馏(115-130℃/1-2mmHg)得到21.7克无色透明液体3-甲基-5-乙酰氧基-1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1,3-戊二烯(Ⅵ)，收率为82.8％，气相纯度98.3％。
由本对比例对比可知，碱乙醇钠以滴加的方式加入反应体系有利于目标产物收率的提高。
对比例2：维生素A乙酸酯(Ⅰ1)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计和两个恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入130克异丙醇，50.1克(0.1摩尔)实施例12方法所得Ⅷ1，14.9克(0.105摩尔)2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯醛(Ⅴ1)，8.0克(0.11摩尔)氢氧化钾，冷却，5-10℃搅拌反应1小时。加入100克水和100克乙酸乙酯，30％氯化铵水溶液酸化，直至体系pH值为6.0-7.0，静置分液，水相以乙酸乙酯萃取两次，每次50克，合并有机相后，3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收乙酸乙酯和异丙醇后，得到26.8克维生素A乙酸酯(Ⅰ1)，收率为81.6％，液相纯度97.9％。
由本对比例对比可知，碱氢氧化钾以滴加的方式加入反应体系有利于目标产物收率的提高。
Claims (10)
1.一种维生素A酯中间体C15的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应，然后经环化反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基X为氯或溴；
(2)通过使式Ⅲ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，取代基Y为P+(Ph)3X1-或PO(OR1)2，取代基R1为CnH2n+1,1≦n≦17，取代基X1与式Ⅲ化合物结构式中取代基X相同；
(3)通过使式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物反应；然后经酸化制备得到式Ⅵ化合物；
(4)通过使式Ⅵ化合物水解，然后经酸化制备式Ⅶ化合物；
其中，式Ⅶ化合物结构式中，取代基X2为氯或溴；
(5)通过使式Ⅶ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯经取代反应制备维生素A酯中间体C15(Ⅷ)；
其中，式Ⅷ化合物结构式中，取代基Y1为P+(Ph)3X3-或PO(OR2)2，取代基R2为CmH2m+1,1≦m≦17，取代基X3与式Ⅶ化合物结构式中取代基X2相同。
2.根据权利要求1所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、步骤(1)中，式Ⅲ化合物的制备包括步骤：于溶剂A中或无溶剂条件下，式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应，然后于催化剂作用下，经环化反应制备式Ⅲ化合物；
ii、步骤(2)中，式Ⅲ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂B中或无溶剂条件下进行的；
iii、步骤(3)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、碱1的存在下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物发生反应；然后于水和萃取剂1的存在下，经酸化制备得到式Ⅵ化合物；
iv、步骤(4)中，式Ⅵ化合物的水解反应是于溶剂D中、碱2的存在下进行的；
v、步骤(5)中，式Ⅶ化合物和三苯基膦或亚磷酸三酯的取代反应是于溶剂E中进行的。
3.根据权利要求2所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1；
b、所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸、氯化亚砜、光气、双光气、三光气、三氯氧磷或三氯化磷；优选的，所述卤代试剂为氯化亚砜、质量浓度为25-35％的盐酸水溶液或质量浓度为35-45％的氢溴酸水溶液；所述卤代试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，所述卤代试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1；
c、所述催化剂为苯磺酸、对甲基苯磺酸或质量浓度为90-98％的浓硫酸；所述催化剂是式Ⅱ化合物质量的1.0-10.0％；优选的，所述催化剂是式Ⅱ化合物质量的3.0-5.0％；
d、所述卤代反应温度为0-100℃；优选的，所述卤代反应温度为20-50℃；
e、所述环化反应温度为20-120℃；优选的，所述环化反应温度为30-80℃；
f、所述卤代反应和环化反应为“一锅法”完成；
g、所述卤代反应和环化反应可于保护气体保护下进行；所述保护气体为氮气或氩气；
h、式Ⅱ化合物和卤代试剂经卤代反应所得卤代反应液是以滴加的方式滴加入含催化剂的体系中进行环化反应。
4.根据权利要求2所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、正己烷、正庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为(5-12):1；
b、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1；
c、所述取代反应温度为20-140℃；优选的，三苯基膦与式Ⅲ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅲ化合物的取代反应温度为90-120℃；
d、所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯或亚磷酸三丁酯；
e、所述取代反应是于惰性气体保护下进行；所述惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求2所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂C与式Ⅴ1化合物的质量比为(5-11):1；
b、所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；优选的，所述碱1与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；
c、所述式Ⅴ1化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；优选的，式Ⅴ1化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1；
d、所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-30-50℃；优选的，所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅴ1化合物和式Ⅳ化合物的反应温度为-10-20℃；
e、所述萃取剂1为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂1与式Ⅴ1化合物的质量比为(4-20):1；所述水和萃取剂1的质量比为0.8-1.2:1；
f、所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；
g、式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物的反应包括步骤：将溶剂C1、式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物混合得混合液；向混合液中滴加碱1和溶剂C2的混合溶液，滴毕，于-30-50℃进行反应；所述溶剂C1、溶剂C2和溶剂C相同，溶剂C1、溶剂C2的质量和与溶剂C的质量相同，溶剂C1和溶剂C2的质量比为10:3-5；
h、式Ⅳ化合物和式Ⅴ1化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
6.根据权利要求2所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为甲基叔丁基醚，异丙基甲基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D与式Ⅵ化合物的质量比为(4-12):1；
b、所述碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一或组合；所述碱2与式Ⅵ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):1；优选的，所述碱2与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1；
c、所述水解反应温度为-10-70℃；优选的，所述水解反应温度为0-50℃；最优选的，所述水解反应温度为10-30℃；
d、所述酸化所用酸试剂为盐酸或氢溴酸；所述酸试剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
e、所述酸化反应温度为-10-60℃；优选的，所述酸化反应温度为0-40℃；最优选的，所述酸化反应温度为10-30℃。
7.根据权利要求2所述维生素A酯中间体C15的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、己烷、庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂E与式Ⅶ化合物的质量比为(3-10):1；
b、所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的摩尔比为(0.9-1.5):1；优选的，所述三苯基膦或亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；
c、所述取代反应温度为20-140℃；优选的，三苯基膦与式Ⅶ化合物的取代反应温度为40-70℃，亚磷酸三酯与式Ⅶ化合物的取代反应温度为80-140℃；
d、所述亚磷酸三酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯或亚磷酸三丁酯；
e、所述取代反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
8.一种维生素A酯(I)的制备方法，包括步骤：通过使式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物发生反应；然后经酸化制备得到维生素A酯(I)；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，取代基R3为氢、苯基、苄基或具有通式CnH2n+1的基团,1≦n≦17；式I化合物结构式中的取代基R与式Ⅴ化合物结构式中的取代基R3相同。
9.根据权利要求8所述维生素A酯(I)的制备方法，其特征在于，维生素A酯(I)的制备方法包括步骤：于溶剂F中、碱3的存在下，式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物发生反应；然后于水和萃取剂2的存在下，经酸化制备得到维生素A酯(I)。
10.根据权利要求9所述维生素A酯(I)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂F为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯或二甲亚砜之一或组合；所述溶剂F与式Ⅴ化合物的质量比为(3-10):1；
b、所述碱3为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠之一或组合；所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；优选的，所述碱3与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.1-1.2):1；
c、所述式Ⅴ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1；优选的，所述式Ⅴ化合物与式Ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.1):1；
d、所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-30-50℃；优选的，所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-20-30℃；最优选的，所述式Ⅴ化合物和式Ⅷ化合物的反应温度为-10-20℃；
e、所述萃取剂2为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述萃取剂2与式Ⅴ化合物的质量比为(2-20):1；所述水和萃取剂2的质量比为0.8-1.2:1；
f、所述酸化所用酸试剂为氯化铵、硫酸、盐酸或磷酸，使用酸试剂调节体系的pH值为2.0-8.0；
g、式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物的反应包括步骤：将溶剂F1、式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物混合得混合液；向混合液中滴加碱3和溶剂F2的混合溶液，滴毕，于-30-50℃进行反应；溶剂F1、溶剂F2与溶剂F相同，溶剂F1、溶剂F2的质量和与溶剂F的质量相同，溶剂F1和溶剂F2的质量比为10:1-5；
h、式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；所述惰性气体为氮气或氩气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910074736.6A CN111484525B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910074736.6A CN111484525B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111484525A true CN111484525A (zh) | 2020-08-04 |
| CN111484525B CN111484525B (zh) | 2023-01-06 |
Family
ID=71791353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910074736.6A Active CN111484525B (zh) | 2019-01-25 | 2019-01-25 | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111484525B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112457229A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a乙酸酯的制备方法 |
| WO2022241669A1 (zh) * | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 |
| WO2023060377A1 (zh) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种c15膦盐异构体及其制备方法和应用 |
| WO2023108327A1 (zh) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | 万华化学集团股份有限公司 | 浅色维生素a的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101219983A (zh) * | 2007-12-29 | 2008-07-16 | 安徽智新生化有限公司 | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 |
| CN103044302A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-04-17 | 新发药业有限公司 | 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法 |
| CN103724358A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-16 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 |
| CN104230879A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-12-24 | 新发药业有限公司 | 一种简便的2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
| JP2018131390A (ja) * | 2017-02-13 | 2018-08-23 | アスタファーマシューティカルズ株式会社 | 光学活性なアスタキサチンの製造方法 |
| CN109020881A (zh) * | 2018-06-28 | 2018-12-18 | 新发药业有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
-
2019
- 2019-01-25 CN CN201910074736.6A patent/CN111484525B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101219983A (zh) * | 2007-12-29 | 2008-07-16 | 安徽智新生化有限公司 | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 |
| CN103044302A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-04-17 | 新发药业有限公司 | 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法 |
| CN103724358A (zh) * | 2014-01-20 | 2014-04-16 | 新发药业有限公司 | （3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法 |
| CN104230879A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-12-24 | 新发药业有限公司 | 一种简便的2-((4r, 6s)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法 |
| JP2018131390A (ja) * | 2017-02-13 | 2018-08-23 | アスタファーマシューティカルズ株式会社 | 光学活性なアスタキサチンの製造方法 |
| CN109020881A (zh) * | 2018-06-28 | 2018-12-18 | 新发药业有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| UEBELHART PETER: "Optically active 4,5-epoxy-4,5-dihydro-α-ionones; synthesis of the stereoisomeric 4,5:4",5"-diepoxy-4,5,4",5"-tetrahydro-ε,ε-carotenes and the steric course of their hydrolysis", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 * |
| YAMANO YUMIKO: "Stereocontrolled First Total Syntheses of Salm oxanthin and Deep oxysalmoxanthin", 《CURRENT ORGANIC SYNTHESIS》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112457229A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a乙酸酯的制备方法 |
| CN112457229B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-11-08 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a乙酸酯的制备方法 |
| WO2022241669A1 (zh) * | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 |
| WO2023060377A1 (zh) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种c15膦盐异构体及其制备方法和应用 |
| WO2023108327A1 (zh) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | 万华化学集团股份有限公司 | 浅色维生素a的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111484525B (zh) | 2023-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111484525B (zh) | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 | |
| CN111484524B (zh) | 一种维生素a乙酸酯中间体c15及维生素a乙酸酯的制备方法 | |
| CN111484400B (zh) | 一种2-甲基-4-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)-2-丁烯醛的制备方法 | |
| CN103044302B (zh) | 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法 | |
| CN102942465A (zh) | 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体 | |
| CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
| CN101792374B (zh) | 1-甲氧基-2，6，10-三甲基-1，3，5，9-十一碳四烯及其制备方法和应用 | |
| CN108047036A (zh) | 一种苯甲酸苄酯的合成方法 | |
| Shen et al. | A novel and practical synthetic route for the total synthesis of lycopene | |
| Fadel et al. | Anhydrous ferric chloride dispersed on silica gel induced ring enlargement of tertiary cycloalkanols. II: a convenient homologation of cycloalkanones, preparation of spiro systems and propella-γ-lactones | |
| CN109232212B (zh) | 一种由异戊烯醇合成甲基庚烯酮的方法 | |
| WO2001060774A1 (en) | Synthesis of resveratrol | |
| CN107216298A (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| CN101602656A (zh) | 一种扁柏醇的合成方法 | |
| CN102603508B (zh) | 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN1332929C (zh) | 一种一锅法制备咖啡酸酯衍生物的方法 | |
| CN112457229A (zh) | 一种维生素a乙酸酯的制备方法 | |
| EP0129252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol | |
| CN110041214A (zh) | 一种Melphalan中间体及其制备方法 | |
| CN108586529A (zh) | 一种含有联苯骨架的手性化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111484510B (zh) | 一种(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)乙醛的制备方法 | |
| WO2021195751A1 (en) | Catalytic cannabigerol processes and precursors | |
| CN105622350A (zh) | 一种白黎芦醇的合成方法 | |
| US7897820B2 (en) | Process for preparing erianin | |
| JPH04225933A (ja) | カンタキサンチンおよびアスタキサンチンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for preparing vitamin A ester intermediate C15 and vitamin A ester Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20230106 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |