CN106496231A - 一种合成叶酸的环保型制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成叶酸的环保型制备方法。该方法利用2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐、1,1,2,2,3‑五氯丙烷和N‑对氨基苯甲酰基‑L‑谷氨酸反应制备叶酸。本发明用价廉易得的1,1,2,2,3‑五氯丙烷替代不易获得且纯度较低的1,1,3‑三氯丙酮，反应操作简便，反应具有区域选择性佳，环境友好，纯化简单，成本低等特点，具有很好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明属于叶酸合成技术领域。具体涉及一种合成叶酸的环保型制备方法。
背景技术
叶酸，英文名：Folic acid；是一种水溶性B族维生素，又可称为维生素M、维生素B9、维生素BC，化学名为：N-{-[(2-氨基-1,4-二氢-4-氧代-6-喋啶)甲氨基]苯甲酰基}-L-谷氨酸。叶酸的分子式：C19H19N7O6；相对分子质量：441.40，其结构如式下。
天然叶酸广泛存在于新鲜绿色蔬菜、水果、动物肝脏、酵母菌中，是B族维生素的一种。目前叶酸主要通过化学合成法进行制备，采用最多的是由2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸以及1,1,3-三氯丙酮制备叶酸粗品，再经酸碱精制得叶酸纯品。CN101182323A提供的叶酸制备方法为：采用对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠制备中间产物N-对氨基苯甲酰谷氨酸；再以氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇钠制备中间产物6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐；最后用上述两种中间产物与1,1,3-三氯丙酮进行环和反应得制备叶酸粗品。所用的1,1,3-三氯丙酮采用丙酮催化氯代制备。该方法反应条件难以控制，选择性不高，生成的产物纯化困难。目前在制备1,1,3-三氯丙酮的同时，会产生其他的氯代产物，反应产物中1,1,3-三氯丙酮的含量仅为17%左右。此外，该反应耗时较长，生产周期长达48小时，耗费大量的人力物力。目前市售1,1,3-三氯丙酮的含量仅在50%左右，其中包含的1,3-二氯丙酮，1,1-二氯丙酮和1,1,3,3-四氯丙酮等杂质，这些杂质均能与反应底物发生反应，造成产物复杂，分离纯化困难。
CN1096296A由2-取代丙二醛与对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应得到的相应的二亚胺，然后再在亚硫酸盐存在下，于pH值为3-8时与三氨基嘧啶酮反应转化为叶酸。虽然收率有所提高，但是产品成本较高，难以工业化。因此寻求一种简便且安全环保的制备叶酸的方法具有重要的意义。
发明内容
针对以上问题，本发明提供一种合成叶酸的环保型制备方法，该方法是利用1,1,2,2,3-五氯丙烷与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐缩合，与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸卤化脱氢制备叶酸。该叶酸制备方法至今未见报道，合成路线如下。
一种合成叶酸的环保型制备方法，包括以下步骤：在氮气保护下，将2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸与相转移催化剂装入反应器中，将物料搅拌均匀；再加入1,1,2,2,3-五氯丙烷和溶剂，用碱溶液调节物料的pH值为5～9进行反应；反应结束后，物料经冷却，静置，过滤，得滤饼；所得滤饼经洗涤，干燥后得叶酸粗品。叶酸粗品经过进一步提纯，可以得到纯度98%以上的叶酸。
在上述方法中，所述物料的反应温度为20～80℃，反应时间为2～8小时，反应结束后冷却至0～20℃。
在上述方法中，所述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,2,2,3-五氯丙烷、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的摩尔比为（1.0～2.0）：（0.95～3.05）：（1.0～1.5）。
在上述方法中，所述碱溶液可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液、三乙胺、吡啶、N, N-二甲基苯胺中的任一种。
在上述方法中，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任一种。所述相转移催化剂的加量为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,2,2,3-五氯丙烷和N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸总重量的1.4～2.8%。
在上述方法中，所述溶剂为水、C1～C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合。
本发明的积极效果：
1．本发明为一种合成叶酸的环保型制备方法，该方法利用价廉易得的1,1,2,2,3-五氯丙烷（替代不易获得且纯度较低的1,1,3-三氯丙酮）与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐缩合、与N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸卤化脱氢制备叶酸，1,1,2,2,3-五氯丙烷比1,1,3-三氯丙酮的制备方法更简单，而且反应的活性更高、选择性更好。
2．本发明方法反应速度较快，转化率高，反应结束后反应液中残存原料少，杂质含量少且水溶性较好易于去除，降低了后续纯化工艺的难度。
3．本发明方法原料易得，能够避免丙酮催化氯代产生的1,3-二氯丙酮，1,1-二氯丙酮，多氯丙酮等杂质，避免原料产生的污染。
4．本发明方法工艺简便，条件温和，反应易于操作，废水排放量减少，环境污染小。
具体实施方式
以下列举的仅是本发明的若干个具体实施例，本发明不限于以下实施例，还有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
实施例1
在氮气保护下，将2.43 g（0.011 摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、2.66 g（0.010 摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、40 ml去离子水与0.2 g相转移催化剂TEBA装入带温度计与搅拌的三口烧瓶中，将混合物于20℃下搅拌30分钟。然后，缓慢滴加2.05 g（0.0095 摩尔）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的四氢呋喃混合溶液，过程中加入碳酸氢钠溶液使物料的pH保持在4.0，在20℃反应8小时；反应结束后，将物料冷却至10℃，静置5小时后过滤，滤饼用20 ml无水乙醇洗涤，干燥得叶酸粗品，收率为62.4%；经液相色谱监测，叶酸粗品纯度为53.2%。
实施例2
在氮气保护下，将3.76 g（0.017 摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、3。72 g（0.014摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、20 ml去离子水与0.2 g相转移催化剂三辛基甲基氯化铵装入带温度计与搅拌的三口烧瓶中，将混合物于80℃下搅拌30分钟。然后，缓慢滴加6.48 g（0.030 摩尔）1,1,2,2,3-五氯丙烷和30 ml二甲基亚砜混合溶液，过程中加入碳酸钠溶液使物料的pH保持在9.0，在80℃反应2小时；反应结束后，将物料冷却至20℃，静置10小时后过滤，滤饼用30 ml无水乙醇洗涤，干燥得叶酸粗品，收率为73.1%；经液相色谱监测，叶酸粗品纯度为65.4%。
实施例3
在氮气保护下，将2.21 g（0.010 摩尔） 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、2.93 g（0.011 摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、40 ml去离子水与0.2 g相转移催化剂TBAB装入带温度计与搅拌的三口烧瓶中，将混合物于60℃下搅拌30分钟。然后，缓慢滴加2.16 g（0.010 摩尔）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，过程中加入三乙胺溶液使物料的pH保持在6.0，在60℃反应4小时；反应结束后，将物料冷却至15℃，静置2小时后过滤，滤饼用20 ml丙酮洗涤，干燥得叶酸粗品，收率为69.4%；经液相色谱监测，叶酸粗品纯度为58.5%。
实施例4
在氮气保护下，将4.42 g（0.020 摩尔）2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、3.46 g（0.013 摩尔）N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸、40 ml去离子水与0.27 g相转移催化剂四丁基氯化铵装入带温度计与搅拌的三口烧瓶中，将混合物于40℃下搅拌30分钟。然后，缓慢滴加5.4 g（0.025 摩尔）1,1,2,2,3-五氯丙烷和20 ml的无水乙醇混合溶液，过程中加入氢氧化钠溶液使物料的pH保持在8.0，在40℃反应6小时；反应结束后，将物料冷却至20℃，静置8小时后过滤，滤饼用20 ml无水乙醇洗涤，干燥得叶酸粗品，收率为79. 3%；经液相色谱监测，叶酸粗品纯度为72.6%。
将以上实施例1～4得到的叶酸粗品经过进一步提纯，所得叶酸纯度可以达到98%以上。
Claims (6)
1.一种合成叶酸的环保型制备方法，其特征在于：在氮气保护下，将2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸与相转移催化剂装入反应器中，将物料搅拌均匀；再加入1,1,2,2,3-五氯丙烷和溶剂，用碱溶液调节物料的pH值为5～9进行反应；反应结束后，物料经冷却，静置，过滤，得滤饼；所得滤饼经洗涤，干燥后得叶酸粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述物料的反应温度为20～80℃，反应时间为2～8小时，反应结束后冷却至0～20℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、1,1,2,2,3-五氯丙烷、N-对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸的摩尔比为（1.0～2.0）：（0.95～3.05）：（1.0～1.5）。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱溶液可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液、三乙胺、吡啶、N, N-二甲基苯胺中的任一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵TEBA、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵TBAB、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任一种。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为水、C1～C4醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺中的一种或多种组合。
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