CN110372545B - 一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法 - Google Patents

一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下反应步骤：按照式3所示的反应流程，首先向反应容器中填充氮气，置换反应容器中的空气，然后加入有机溶剂和对甲苯磺酰异氰酸酯，然后充入氨气，搅拌条件下低温反应生成对甲苯磺酰脲粗品，然后过滤并加入乙腈/水回流，程序降温(10℃/h)，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲。本发明用对甲苯磺酰异氰酸酯在甲苯中与氨气氨解制得对甲苯磺酰脲，收率可高达96.3％，产品纯度99.9％以上，而且为白色结晶固体，不含有其他杂质。该法操作简便、条件温和、易后处理，纯度高、收率高而且为白色晶体，易于储存。
Figure DDA0002157103080000011

Description

一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体而言，涉及一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法。
背景技术
对甲苯磺酰脲可用于合成降糖药格列齐特(Gliclazide)等。对甲苯磺酰脲的合成方法报道较多。文献报道主要是以对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯为起始原料，例如中国专利CN201210012306.X中公开了一种如式1所示的对甲苯磺酰脲的制备方法，采用对甲苯磺酰胺与尿素缩合制得，该法后处理繁琐，所需温度太高，而且产品质量差，且收率仅75.2％。
Figure BDA0002157103060000011
而如式2所示的磺酰脲的类Mannich反应研究报道对甲苯磺酰氯与尿素反应制得，该路线用丙酮为溶剂、收率仅62.3％，不适宜工业化生产。
Figure BDA0002157103060000012
就目前对甲苯磺酰脲工业化生产而言，其收率始终在60-80％之间，有的企业水平更低，导致成本更高，效益低，严重制约了对甲苯磺酰脲以及下游格列齐特产品的生产和发展。
同时，现有工艺生产的产品质量较低，纯度只有98％，而且为白色粉末，稳定性较差。
因此仍然迫切需要寻找更为简单、高效且环保的高质量对甲苯磺酰脲的合成路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高纯度的对甲苯磺酰脲的简便制备方法。该方法的中间体不需分离，操作简便、环境友好、收率高、质量好，具有工业化生产价值。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下反应步骤：
按照式3所示的反应流程，首先向反应容器中填充氮气，置换反应容器中的空气，然后加入有机溶剂和对甲苯磺酰异氰酸酯，然后充入氨气，搅拌条件下低温反应生成对甲苯磺酰脲粗品，然后过滤并加入乙腈/水回流，程序降温(10℃/h)，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲。
Figure BDA0002157103060000021
优选地，反应步骤中所述的低温为-5～5℃，进一步优选为-5～0℃。
优选地，反应步骤中反应时间在2～8h，进一步优选为4h。
优选地，反应步骤中反应容器内所述氨气保持为0.2MPa至0.8MPa，所述对甲苯磺酰异氰酸酯与所述氨气摩尔比为1:5～1:15，进一步优选为1:8。
优选地，反应步骤中有机溶剂是甲苯、二甲苯、丙酮或甲基乙基酮，进一步优选为甲苯。
优选地，反应步骤中乙腈/水的体积比例为2:1～1:1，进一步优选为1:1。
优选地，程序降温速率为5-20℃/h，进一步优选为10℃/h。
进一步优选地，根据本发明的所述对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入对甲苯磺酰异氰酸酯(国药集团化学试剂有限公司)(197kg，1000mol)和甲苯(1000L)，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入氨气(136kg，8000mol，约0.6MPa)，保温反应4h，缓慢放空(用1％盐酸溶液吸收)，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，得对甲苯磺酰脲粗品。然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入乙腈/水(体积比为1:1)2000L，加热至80±5℃，回流1h，程序降温(10℃/h)，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲(209Kg，产率96.3％)，mp189.5～191.2℃，HPLC法检测纯度99.9％。
有益效果
本发明用对甲苯磺酰异氰酸酯在甲苯中与氨气氨解制得对甲苯磺酰脲，收率可高达96.3％，产品纯度99.9％以上，而且为白色结晶固体，不含有其他杂质。该法操作简便、条件温和、易后处理，纯度高、收率高而且为白色晶体，易于储存。
附图说明
图1为实施例1制备的对甲苯磺酰脲的XRD谱图。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
根据本发明的对甲苯磺酰脲制备方法中反应容器内所述氨气保持需要保持一定的压力，例如可以为0.2MPa至0.8MPa，同时需要确保氨相对甲苯磺酰异氰酸酯过量，例如所述对甲苯磺酰异氰酸酯与所述氨气摩尔比为1:5～1:15，进一步优选为1:8。这是由于氨气保持一定压力并且过量的情况下，可以使反应物甲苯磺酰异氰酸酯反应完全，并且副产物降到最低。如果氨气压力太低(例如低于0.2MPa)或用量不足(例如对甲苯磺酰异氰酸酯与所述氨气摩尔比大于1:5)，则甲苯磺酰异氰酸酯反应不够完全，造成产物中杂质过多而分离困难；如果氨气压力太高(例如高于0.8MPa)或用量过量(例如对甲苯磺酰异氰酸酯与所述氨气摩尔比小于1:15)，则设备运行危险性增加，另外苯胺类杂质含量增多。因此控制氨气在本发明的上述范围内时，本发明的效果最佳。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例1：
一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入对甲苯磺酰异氰酸酯(国药集团化学试剂有限公司)(197kg，1000mol)和甲苯(1000L)，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入氨气(136kg，8000mol，约0.6MPa)，保温反应4h有白色固体析出，缓慢放空(用1％盐酸溶液吸收)，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，水洗至pH约为7，得对甲苯磺酰脲粗品。
然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入乙腈/水(体积比为1:1)2000L，加热至80±5℃，回流1h，程序降温(10℃/h)，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲(209Kg，产率96.3％)，mp189.5～191.2℃，HPLC法检测纯度99.9％。
图1为本实施例制备的对甲苯磺酰脲的XRD谱图。
另外，在40℃和相对湿度75％的条件下将本实施例制备的对甲苯磺酰脲放置6个月，考察产品对甲苯磺酰脲的外观和杂质含量变化的情况，结果如下表1所示。
表1
保存时间(月) 0 1 2 3 6
杂质含量(％) 0.10 0.10 0.10 0.11 0.11
外观 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体
实施例2：
一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入对甲苯磺酰异氰酸酯(国药集团化学试剂有限公司)(200kg，1015mol)和甲苯(1015L)，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入氨气(86.3kg，5075mol，约0.6MPa)，保温反应4h有白色固体析出，缓慢放空(用1％盐酸溶液吸收)，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，水洗至pH约为7，得对甲苯磺酰脲粗品。
然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入乙腈/水(体积比为1:1)2030L，加热至80±5℃，回流1h，程序降温(10℃/h)，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲(202Kg，收率91.8％)，mp189.5～191.2℃。纯度99.4％(HPLC法)。
实施例3：
一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入对甲苯磺酰异氰酸酯(国药集团化学试剂有限公司)(191kg，970mol)和甲苯(970L)，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入氨气(247kg，14550mol，约0.6MPa)，保温反应4h有白色固体析出，缓慢放空(用1％盐酸溶液吸收)，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，水洗至pH约为7，得对甲苯磺酰脲粗品。
然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入乙腈/水(体积比为1:1)1940L，加热至80±5℃，回流1h，程序降温(10℃/h)，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲(191Kg，收率91％)，mp189～191℃。纯度99.1％(HPLC法)。
实施例4：
一种对甲苯磺酰脲的简便制备方法，包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入对甲苯磺酰异氰酸酯(国药集团化学试剂有限公司)(197kg，1000mol)和甲苯(1000L)，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入氨气(170kg，10000mol，约0.6MPa)，保温反应4h有白色固体析出，缓慢放空(用1％盐酸溶液吸收)，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，水洗至pH约为7，得对甲苯磺酰脲粗品。
然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入乙腈/水(体积比为2:1)2000L，加热至80±5℃，回流1h，程序降温(10℃/h)，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲(200Kg，收率92％)，mp189～191.5℃。纯度99.6％(HPLC法)。
结论：该法操作简便、条件温和、易后处理，收率高。

Claims (1)

1.一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
先用氮气充入3000L不锈钢反应釜中置换其中的空气，然后加入197kg对甲苯磺酰异氰酸酯和1000L甲苯，搅拌下降温至-5～5℃，缓慢充入136kg氨气，保温反应4h，缓慢放空，用1％盐酸溶液吸收，通入氮气置换，停止制冷，慢慢升温至25～30℃，保温4h，过滤，得对甲苯磺酰脲粗品；然后将所述对甲苯磺酰脲粗品加入3000L反应釜中，然后加入2000L体积比为1:1的乙腈/水，加热至80±5℃，回流1h，以10℃/h的速度程序降温，降至20℃以下，离心，干燥得到白色晶体对甲苯磺酰脲209kg，产率96.3％，mp189.5～191.2℃，HPLC法检测纯度99.9％。
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