CN102584677A - 一种格列齐特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列齐特的制备方法，采用N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺为原料，依次经过氢化还原、缩合和加成反应得到产品，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简单，氢化反应采用催化氢化，达到了绿色生产的要求，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物的制备方法领域，确切地说是一种格列齐特的制备方法。
背景技术
格列齐特（Gliclazide）作为第二代磺酰脲类口服降糖药物，具有很好的降低血糖和改善凝血功能的双重作用，在我国人民生活水平日益提高的今天，作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，因此对降糖类药物的研究也是具有较重要的实际意义。
格列齐特（Gliclazide）作为降糖药的一种，已经在国内外广泛应用，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，直接影响药品的受众面。
目前对于格列齐特的合成主要有以下几种路线：
1，日本专利（公开号：JP05065270，JP06041073）中公开了一种采用邻戊二甲酰亚胺为原料经过还原、亚硝化和缩合等步骤得到目标产物，该方法是比较傲传统和经典的方法，但是其中亚酰胺的还原难度较大，并且还原剂氢化铝锂和硼烷等价格较为昂贵，并且容易引起爆炸，在运输和使用中都有较大的危险。
2，中国专利（公开号：101235011）中虽然也采用邻戊二甲酰亚胺为原料，但是先通过与肼的反应，得到N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺，然后在通过还原，缩合等步骤得到目标，该方法避免了亚硝化的过程，但是在还原中还是需要用到硼氢化钾和路易斯酸等价格较为昂贵且有一定危险的还原试剂。
3，文献（Tetrahedron 1991.47（28），5161-5172）中采用了N取代的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷为原料，通过亚硝化、还原和缩合等步骤得到目标产物，该方法涉及的原料并非工业化产品，较为昂贵，暂时不具备工业化的前景。
发明内容
本发明的目的是针对现存缺陷，提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的格列齐特的制备方法。
上述目的通过以下方案实现：
一种格列齐特的制备方法，其特征在于: 包括以下步骤：
A、六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺的制备
在带有搅拌和加热装置的高压反应器中按重量份加入N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺1份，四氢呋喃8-12份和铜-锌氧化物催化剂0.1份左右，搅拌均匀后用氢气置换体系空气，再用氢气加压，在200-250℃、5-15MPa压力下搅拌反应4-10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，在去除溶剂后的剩余物中按重量份加入重量分数为10%左右的氢氧化钠水溶液10份左右和二氯甲烷15份左右，搅拌10分钟左右，分液，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B、八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯的制备
在反应器中按重量份加入二(三氯甲基) 碳酸酯0.82-0.95份和甲苯5-8份，搅拌均匀后用冰盐水浴降温至混合物温度为0-10℃之间，然后再滴加步骤A所得的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺1份左右和甲苯2-3份组成的混合溶液，滴加过程中，保持反应器内混合物温度不超过20℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，2小时内逐渐升温至110℃，保持此温度下继续搅拌反应4-6小时，反应结束，蒸馏除去溶剂，得到的褐色油状物即为八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯粗品，由于该八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯遇水容易分解，因此不作纯化须直接用于下一步反应；
C、格列齐特的制备
在反应器中按重量份加入对甲基苯磺酰胺1.18-1.24份、碳酸钾0.95-1.01份和丙酮10-15份，搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加步骤B所得的八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯1份和丙酮3-5份组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应3-6小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入浓度为5%左右的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12左右，析出白色固体，过滤收集干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特。
所述的一种格列齐特的制备方法，其特征在于: 所述的铜-锌氧化物催化剂中组分的重量配比为CuO/ZnO=50/50。
本发明的有益效果为：
本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用催化氢化的方法实现二酰胺的还原，避免了使用价格昂贵的氢化铝锂等还原试剂，并且在后续步骤中先制备异氰酸酯类的化合物，使得最后的缩合反应选择性更好，收率更高。
附图说明：
图1为本发明的工艺流程图，其中（I）表示的格列齐特，（Ⅱ）表示六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺，（Ⅲ）表示八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯。
具体实施方式
实施例1、
A．六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的高压反应器中加入N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺（154g，1mol），四氢呋喃 (1840g)和铜-锌氧化物催化剂（15.4g）。搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在250℃、15MPa压力下搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物中加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液（1540g）和二氯甲烷15倍（2310g），搅拌10分钟，分液，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品，得到115.1g，收率约91.3%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
其中铜-锌氧化物催化剂中组分为CuO/ZnO=50/50（重量比）
六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品（10g）溶于甲苯（30ml）中，搅拌下通入氯化氢气体，析出白色沉淀，过滤收集，干燥后得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的盐酸盐，约7.8g。1H NMR (CD3OD，500MHz) δ：1.58-1.73（6H，m），2.95（4H，s），3.62（2H，br t）。FAB-MS(m/z)：127(M+H-HCl)。
B．八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）的制备
在反应器中加入二(三氯甲基) 碳酸酯（119g，约0.4mol）和甲苯（1000g），搅拌均匀后用冰盐水浴降温至混合物温度为0-10℃之间，然后再滴加六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）（126g，1mol）和甲苯（378g）组成的混合溶液，滴加过程中，保持反应器内混合物温度不超过20℃，滴加完毕后撤去冰浴，2小时内逐渐升温至110℃，保持此温度下继续搅拌反应6小时，反应结束，蒸馏除去溶剂，得到的褐色油状物为八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）粗品，为145g，收率约95.4%。由于该异氰酸酯遇水容易分解，因此不作纯化须直接用于下一步反应。
C．格列齐特（Ⅰ）的制备
在反应器中加入对甲基苯磺酰胺（188g，约1.1mol）、碳酸钾（152g，约1.1mol）和丙酮（2280g），搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）（152g，1mol）和丙酮 (760g)组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应6小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入重量比为5%的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12，析出白色固体，过滤收集，干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特（Ⅰ），为303.8g，收率约94.1%。熔点：179-181℃。1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.35-1.54（5H，m），1.92-1.96（2H，d），2.44（3H，s），2.55-3.25（5H，m），6.24（1H，d），7.31（2H，d），7.93（2H，d），8.81（1H，d）。FAB-MS(m/z)：:324 (M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的高压反应器中加入N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺（154g，1mol），四氢呋喃 (1235g)和铜-锌氧化物催化剂（15.4g）。搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在200℃、5MPa压力下搅拌反应4小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物中加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液（1540g）和二氯甲烷15倍（2310g），搅拌10分钟，分液，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品，得到104.6g，收率约83.0%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
其中铜-锌氧化物催化剂中组分为CuO/ZnO=50/50（重量比）
六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品（10g）溶于甲苯（30ml）中，搅拌下通入氯化氢气体，析出白色沉淀，过滤收集，干燥后得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的盐酸盐，约7.8g。1H NMR (CD3OD，500MHz) δ：1.58-1.73（6H，m），2.95（4H，s），3.62（2H，br t）。FAB-MS(m/z)：127(M+H-HCl)。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的高压反应器中加入N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺（154g，1mol），四氢呋喃 (1500g)和铜-锌氧化物催化剂（15.4g）。搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在230℃、10MPa压力下搅拌反应7小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物中加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液（1540g）和二氯甲烷15倍（2310g），搅拌10分钟，分液，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品，得到110.4g，收率约87.6%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
其中铜-锌氧化物催化剂中组分为CuO/ZnO=50/50（重量比）
六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）粗品（10g）溶于甲苯（30ml）中，搅拌下通入氯化氢气体，析出白色沉淀，过滤收集，干燥后得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）的盐酸盐，约7.8g。1H NMR (CD3OD，500MHz) δ：1.58-1.73（6H，m），2.95（4H，s），3.62（2H，br t）。FAB-MS(m/z)：127(M+H-HCl)。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入二(三氯甲基) 碳酸酯（104g，约0.35mol）和甲苯（630g），搅拌均匀后用冰盐水浴降温至混合物温度为0-10℃之间，然后再滴加六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）（126g，1mol）和甲苯（252g）组成的混合溶液，滴加过程中，保持反应器内混合物温度不超过20℃，滴加完毕后撤去冰浴，2小时内逐渐升温至110℃，保持此温度下继续搅拌反应4小时，反应结束，蒸馏除去溶剂，得到的褐色油状物为八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）粗品，为129.5g，收率约85.2%。由于该异氰酸酯遇水容易分解，因此不作纯化须直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入二(三氯甲基) 碳酸酯（112.9g，约0.38mol）和甲苯（800g），搅拌均匀后用冰盐水浴降温至混合物温度为0-10℃之间，然后再滴加六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺（Ⅱ）（126g，1mol）和甲苯（320g）组成的混合溶液，滴加过程中，保持反应器内混合物温度不超过20℃，滴加完毕后撤去冰浴，2小时内逐渐升温至110℃，保持此温度下继续搅拌反应5小时，反应结束，蒸馏除去溶剂，得到的褐色油状物为八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）粗品，为137.6g，收率约90.5%。由于该异氰酸酯遇水容易分解，因此不作纯化须直接用于下一步反应。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的格列齐特（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入对甲基苯磺酰胺（180g，约1.05mol）、碳酸钾（145g，约1.05mol）和丙酮（1550g），搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）（152g，1mol）和丙酮 (460g)组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应3小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入重量比为5%的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12，析出白色固体，过滤收集，干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特（Ⅰ），为270.2g，收率约83.7%。熔点：179-181℃。1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.35-1.54（5H，m），1.92-1.96（2H，d），2.44（3H，s），2.55-3.25（5H，m），6.24（1H，d），7.31（2H，d），7.93（2H，d），8.81（1H，d）。FAB-MS(m/z)：:324 (M+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是格列齐特（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入对甲基苯磺酰胺（183g，约1.07mol）、碳酸钾（147.7g，约1.07mol）和丙酮（1800g），搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）（152g，1mol）和丙酮 (550g)组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应4小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入重量比为5%的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12，析出白色固体，过滤收集，干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特（Ⅰ），为285.6g，收率约88.4%。熔点：179-181℃。1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.35-1.54（5H，m），1.92-1.96（2H，d），2.44（3H，s），2.55-3.25（5H，m），6.24（1H，d），7.31（2H，d），7.93（2H，d），8.81（1H，d）。FAB-MS(m/z)：:324 (M+H)。
实施例8
在反应器中加入对甲基苯磺酰胺（186g，约1.09mol）、碳酸钾（150.1g，约1.09mol）和丙酮（2000g），搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯（Ⅲ）（152g，1mol）和丙酮 (650g)组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应6小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入重量比为5%的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12，析出白色固体，过滤收集，干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特（Ⅰ），为297.4g，收率约92.1%。熔点：179-181℃。1H NMR (CDCl3，500MHz) δ：1.35-1.54（5H，m），1.92-1.96（2H，d），2.44（3H，s），2.55-3.25（5H，m），6.24（1H，d），7.31（2H，d），7.93（2H，d），8.81（1H，d）。FAB-MS(m/z)：:324 (M+H)。
Claims (2)
1.一种格列齐特的制备方法，其特征在于: 包括以下步骤：
A、六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺的制备
在带有搅拌和加热装置的高压反应器中按重量份加入N-氨基-1,2-环戊二甲酰亚胺1份，四氢呋喃8-12份和铜-锌氧化物催化剂0.1份左右，搅拌均匀后用氢气置换体系空气，再用氢气加压，在200-250℃、5-15MPa压力下搅拌反应4-10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，在去除溶剂后的剩余物中按重量份加入重量分数为10%左右的氢氧化钠水溶液10份左右和二氯甲烷15份左右，搅拌10分钟左右，分液，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B、八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯的制备
在反应器中按重量份加入二(三氯甲基) 碳酸酯0.82-0.95份和甲苯5-8份，搅拌均匀后用冰盐水浴降温至混合物温度为0-10℃之间，然后再滴加步骤A所得的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺1份左右和甲苯2-3份组成的混合溶液，滴加过程中，保持反应器内混合物温度不超过20℃，滴加完毕后撤去冰盐水浴，2小时内逐渐升温至110℃，保持此温度下继续搅拌反应4-6小时，反应结束，蒸馏除去溶剂，得到的褐色油状物即为八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯粗品，由于该八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯遇水容易分解，因此不作纯化须直接用于下一步反应；
C、格列齐特的制备
在反应器中按重量份加入对甲基苯磺酰胺1.18-1.24份、碳酸钾0.95-1.01份和丙酮10-15份，搅拌均匀后加热至回流状态，在此温度下，再滴加步骤B所得的八氢环戊并[c]吡咯-2-异氰酸酯1份和丙酮3-5份组成的混合溶液，滴加完毕后继续在回流状态下搅拌反应3-6小时，反应结束后蒸馏除去大部分溶剂丙酮，残余物倒入浓度为5%左右的氢氧化钠水溶液中，调节pH至12左右，析出白色固体，过滤收集干燥后经乙酸乙酯重结晶后得到精品格列齐特。
2.根据权利要求1所述的一种格列齐特的制备方法，其特征在于: 所述的铜-锌氧化物催化剂中组分的重量配比为CuO/ZnO=50/50。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833625A (zh) * | 2014-03-21 | 2014-06-04 | 华烁科技股份有限公司 | N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法 |
| CN105061293A (zh) * | 2015-07-28 | 2015-11-18 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法 |
| CN105622438A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-01 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种酪胺盐酸盐的合成方法 |
| CN106518747A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-22 | 安徽金鼎医药股份有限公司 | 一种制备格列齐特中间体的新方法 |
| CN106831536A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-13 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种格列齐特绿色合成工艺的制备方法 |
| CN106892856A (zh) * | 2017-02-06 | 2017-06-27 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种格列齐特粗品重结晶的制备方法 |
| CN108084080A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-05-29 | 安徽金鼎医药股份有限公司 | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 |
| CN110372545A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0565270A (ja) * | 1991-03-14 | 1993-03-19 | Honsyu Kagaku Kogyo Kk | Ｎ−アミノ−３−アザビシクロ〔３， ３， ０〕オクタンの製造方法 |
| JPH0641073A (ja) * | 1992-07-20 | 1994-02-15 | Honsyu Kagaku Kogyo Kk | Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−ｎ’−（３−アザビシクロ（３， ３， ０）オクタ−３−イル）尿素又はその塩の製造方法 |
| CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
-
2012
- 2012-02-07 CN CN201210025914.4A patent/CN102584677B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0565270A (ja) * | 1991-03-14 | 1993-03-19 | Honsyu Kagaku Kogyo Kk | Ｎ−アミノ−３−アザビシクロ〔３， ３， ０〕オクタンの製造方法 |
| JPH0641073A (ja) * | 1992-07-20 | 1994-02-15 | Honsyu Kagaku Kogyo Kk | Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニル）−ｎ’−（３−アザビシクロ（３， ３， ０）オクタ−３−イル）尿素又はその塩の製造方法 |
| CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 董海长等: "格列齐特缩合反应的工艺改进", 《山东化工》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833625A (zh) * | 2014-03-21 | 2014-06-04 | 华烁科技股份有限公司 | N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法 |
| CN103833625B (zh) * | 2014-03-21 | 2016-06-08 | 华烁科技股份有限公司 | N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法 |
| CN105061293A (zh) * | 2015-07-28 | 2015-11-18 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法 |
| CN105061293B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-11-07 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法 |
| CN105622438A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-01 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种酪胺盐酸盐的合成方法 |
| CN106518747A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-22 | 安徽金鼎医药股份有限公司 | 一种制备格列齐特中间体的新方法 |
| CN106892856A (zh) * | 2017-02-06 | 2017-06-27 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种格列齐特粗品重结晶的制备方法 |
| CN106831536A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-13 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种格列齐特绿色合成工艺的制备方法 |
| CN106831536B (zh) * | 2017-02-21 | 2020-04-03 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种格列齐特合成工艺的制备方法 |
| CN108084080A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-05-29 | 安徽金鼎医药股份有限公司 | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 |
| CN110372545A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法 |
| CN110372545B (zh) * | 2019-08-06 | 2022-01-04 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种高纯度的格列齐特中间体对甲苯磺酰脲的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
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