CN108084080A - 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺盐酸盐的制备方法,包括如下步骤:采用环戊二甲酸酐为原料,与单保护的肼反应后,再通过红铝还原得到保护的六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺,最后水解得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线,所用原料工艺成熟,市场供应充足且来源广泛,并且各步反应条件温和、工艺简单,达到了绿色生产的要求,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法,具体涉及一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
格列齐特(Gliclazide)在临床应用中具有很好的降低血糖和改善凝血功能的双重作用,作为第二代磺酰脲类口服降糖药物,抗药性较小,临床疗效显著。在我国人民生活水平日益提高的今天,作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注,因此对降糖类药物的研究也是具有较重要的实际意义。
格列齐特(Gliclazide)目前应用较为广泛,特别对于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人效果显著,并且副作用较小,但是生产工艺的陈旧导致成本较高,直接影响药品的受众面。
因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的研究热点之一,而六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐作为其关键中间体,主要有两种制备方法:一,采用环戊二酰胺作为原料,经过一系列的还原、亚硝化、还原等步骤制备得到,该工艺虽然目前已经工业化,但是期间用到亚硝酸盐,有一定的危险性,对设备和工人的要求都较高,而且总收率不尽如人意;二,采用环戊二甲酸酐作为原料与水合肼反应,再通过还原制备得到产物,该方法虽然较为简洁,但是容易生成二酰肼的副产物,同时也有偶联混合物的产生,导致后续分离困难,而且收率较为有限,目前尚无法应用于生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
为达上述目的,我们进行了一系列实验,提出了一条全新的合成路线。
本发明采用如下技术方案:
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法,以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得:
具体包括如下反应步骤:
A.1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中,按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF,搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼,加入过程中保持温度不超过35℃,然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时,反应完毕后降至室温,过滤除去不溶物,减压蒸馏除去大部分溶剂,得到的残余物加入到蒸馏水中,搅拌35-35分钟,过滤收集析出的固体,为1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品,经HPLC检测含量大于95%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应;
所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14;
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中按照1:2-6的质量比加入1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯,搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液,滴加时间控制在3小时,滴加过程中控制混合物温度不超过30℃,必要时用冰水浴冷却,滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时,反应完毕后冷却至室温,加入稀盐酸淬灭,再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性,过滤除去不溶物,分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,蒸馏除去大部分溶剂,残余物加入正己烷打浆,过滤收集析出的固体,固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ),经HPLC检测含量大于97%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应;
所述红铝的甲苯溶液与1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的质量比为1:1-2;
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六环和4N的稀盐酸,然后室温下搅拌反应6-8小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌25-35分钟,冷却至0℃静置5-7小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品。
本发明的优点如下:
1.本发明采用环戊二甲酸酐为原料,通过与单保护的肼反应后,在进行还原和水解制备到产物,大大提高了反应的选择性,同时收率和产品质量也有较明显的提高,有效的控制了产品的成本。
2.本发明采用了一条全新的合成路线,可以避免形成二酰肼和偶联副产物,有效的提高了原料的利用率和总收率。
3.本发明采用的原料均为市售,各步反应均为常规操作,并且反应条件温和,易于控制,在降低成本的同时提高了产品的竞争力。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
A.1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g,1.0mol)和DMF(1400g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(158.4g,1.2mol),加入过程中保持温度不超过35℃,然后升温至80℃继续搅拌反应12小时,反应完毕后降至室温,过滤除去不溶物,减压蒸馏除去大部分溶剂,得到的残余物加入到蒸馏水中,搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品228.7g,收率约90.0%,经HPLC检测含量大于95%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g,1.0mol)和甲苯(1500g),搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(508g),滴加过程约3小时,滴加过程中控制混合物温度不超过30℃,必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应20小时,反应完毕后冷却至室温,加入稀盐酸淬灭,再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性,过滤除去不溶物,分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,蒸馏除去大部分溶剂,残余物加入正己烷打浆,过滤收集析出的固体,固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)191.3g,收率约84.6%,经HPLC检测含量大于97%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测,1H NMR(d-DMSO,500MHz)δ:1.35-1.63(17H,m),2.62-2.80(4H,m)。FAB-MS(m/z)::255(M+H)。
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g,1.0mol)、1,4-二氧六环(1800g)和4N的稀盐酸(1350g),然后室温下搅拌反应8小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌30分钟,冷却至0℃静置6小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品,为白色或淡黄色固体147.3g,收率约90.6%。
1H NMR(D2O,500MHz)δ:1.37-1.65(8H,m),2.60-2.84(4H,m)。FAB-MS(m/z)::127(M-HCl+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备方法如下:
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g,1.0mol)和DMF(700g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(132g,1.0mol),加入过程中保持温度不超过35℃,然后升温至80℃继续搅拌反应8小时,反应完毕后降至室温,过滤除去不溶物,减压蒸馏除去大部分溶剂,得到的残余物加入到蒸馏水中,搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品203.6g,收率约80.2%,经HPLC检测含量大于95%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g,1.0mol)和DMF(1000g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(145.2g,1.1mol),加入过程中保持温度不超过35℃,然后升温至80℃继续搅拌反应10小时,反应完毕后降至室温,过滤除去不溶物,减压蒸馏除去大部分溶剂,得到的残余物加入到蒸馏水中,搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品209.1g,收率约82.3%,经HPLC检测含量大于95%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备方法如下:
在反应器中加入1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g,1.0mol)和甲苯(510g),搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(254g),滴加过程约3小时,滴加过程中控制混合物温度不超过30℃,必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应10小时,反应完毕后冷却至室温,加入稀盐酸淬灭,再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性,过滤除去不溶物,分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,蒸馏除去大部分溶剂,残余物加入正己烷打浆,过滤收集析出的固体,固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)162.6g,收率约71.9%,经HPLC检测含量大于97%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测,1H NMR(d-DMSO,500MHz)δ:1.35-1.63(17H,m),2.62-2.80(4H,m)。FAB-MS(m/z)::255(M+H)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备方法如下:
在反应器中加入1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g,1.0mol)和甲苯(1000g),搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(380g),滴加过程约3小时,滴加过程中控制混合物温度不超过30℃,必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应15小时,反应完毕后冷却至室温,加入稀盐酸淬灭,再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性,过滤除去不溶物,分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,蒸馏除去大部分溶剂,残余物加入正己烷打浆,过滤收集析出的固体,固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)180.7g,收率约80.0%,经HPLC检测含量大于97%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测,1H NMR(d-DMSO,500MHz)δ:1.35-1.63(17H,m),2.62-2.80(4H,m)。FAB-MS(m/z)::255(M+H)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同,只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g,1.0mol)、1,4-二氧六环(910g)和4N的稀盐酸(680g),然后室温下搅拌反应6小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌30分钟,冷却至0℃静置6小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品,为白色或淡黄色固体135.2g,收率约83.2%。
1H NMR(D2O,500MHz)δ:1.37-1.65(8H,m),2.60-2.84(4H,m)。FAB-MS(m/z)::127(M-HCl+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同,只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g,1.0mol)、1,4-二氧六环(1000g)和4N的稀盐酸(850g),然后室温下搅拌反应7小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌30分钟,冷却至0℃静置6小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品,为白色或淡黄色固体138.9g,收率约85.5%。
1H NMR(D2O,500MHz)δ:1.37-1.65(8H,m),2.60-2.84(4H,m)。FAB-MS(m/z)::127(M-HCl+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同,只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g,1.0mol)、1,4-二氧六环(1500g)和4N的稀盐酸(1200g),然后室温下搅拌反应7小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌30分钟,冷却至0℃静置6小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品,为白色或淡黄色固体142.1g,收率约87.4%。
1H NMR(D2O,500MHz)δ:1.37-1.65(8H,m),2.60-2.84(4H,m)。FAB-MS(m/z)::127(M-HCl+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举,应当理解,对于本领域一个熟练的技术人员来说,对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的,都不能脱离本发明精神的实质,本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解,并不能构成对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得:
具体包括如下反应步骤:
A.1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中,按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF,搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼,加入过程中保持温度不超过35℃,然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时,反应完毕后降至室温,过滤除去不溶物,减压蒸馏除去大部分溶剂,得到的残余物加入到蒸馏水中,搅拌35-35分钟,过滤收集析出的固体,为1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品,经HPLC检测含量大于95%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应;
所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14;
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中按照1:2-6的质量比加入1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯,搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液,滴加时间控制在3小时,滴加过程中控制混合物温度不超过30℃,必要时用冰水浴冷却,滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时,反应完毕后冷却至室温,加入稀盐酸淬灭,再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性,过滤除去不溶物,分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,蒸馏除去大部分溶剂,残余物加入正己烷打浆,过滤收集析出的固体,固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ),经HPLC检测含量大于97%,不需要进一步纯化可直接用于下一步反应;
所述红铝的甲苯溶液与1,3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的质量比为1:1-2;
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六环和4N的稀盐酸,然后室温下搅拌反应6-8小时,反应完毕后过滤除去不溶物,再将水相减压浓缩除去大部分溶剂,得到的残余物加入到丙酮中,搅拌25-35分钟,冷却至0℃静置5-7小时,趁冷过滤收集析出的固体,为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品,经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品。
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---|---|
CN (1) | CN108084080A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110372568A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
CN102584677A (zh) * | 2012-02-07 | 2012-07-18 | 安徽金鼎医药有限公司 | 一种格列齐特的制备方法 |
WO2012170792A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Atazanavir metabolite derivatives |
CN104540508A (zh) * | 2012-08-16 | 2015-04-22 | 西佳技术公司 | 制备特考韦瑞的方法 |
-
2018
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
WO2012170792A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Atazanavir metabolite derivatives |
CN102584677A (zh) * | 2012-02-07 | 2012-07-18 | 安徽金鼎医药有限公司 | 一种格列齐特的制备方法 |
CN104540508A (zh) * | 2012-08-16 | 2015-04-22 | 西佳技术公司 | 制备特考韦瑞的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EVA TORRES ET AL.: "Azapropellanes with Anti-Influenza A Virus Activity", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110372568A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法 |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180529 |
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