CN108084080A - 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108084080A CN108084080A CN201810058008.1A CN201810058008A CN108084080A CN 108084080 A CN108084080 A CN 108084080A CN 201810058008 A CN201810058008 A CN 201810058008A CN 108084080 A CN108084080 A CN 108084080A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrole radicals
- amine
- boc
- hexahydro cyclopentano
- cyclopentano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：采用环戊二甲酸酐为原料，与单保护的肼反应后，再通过红铝还原得到保护的六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺，最后水解得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简单，达到了绿色生产的要求，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
格列齐特(Gliclazide)在临床应用中具有很好的降低血糖和改善凝血功能的双重作用，作为第二代磺酰脲类口服降糖药物，抗药性较小，临床疗效显著。在我国人民生活水平日益提高的今天，作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，因此对降糖类药物的研究也是具有较重要的实际意义。
格列齐特(Gliclazide)目前应用较为广泛，特别对于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人效果显著，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，直接影响药品的受众面。
因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的研究热点之一，而六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐作为其关键中间体，主要有两种制备方法：一，采用环戊二酰胺作为原料，经过一系列的还原、亚硝化、还原等步骤制备得到，该工艺虽然目前已经工业化，但是期间用到亚硝酸盐，有一定的危险性，对设备和工人的要求都较高，而且总收率不尽如人意；二，采用环戊二甲酸酐作为原料与水合肼反应，再通过还原制备得到产物，该方法虽然较为简洁，但是容易生成二酰肼的副产物，同时也有偶联混合物的产生，导致后续分离困难，而且收率较为有限，目前尚无法应用于生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
本发明采用如下技术方案：
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法，以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得：
具体包括如下反应步骤：
A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中，按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF，搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌35-35分钟，过滤收集析出的固体，为1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14；
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中按照1:2-6的质量比加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯，搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液，滴加时间控制在3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述红铝的甲苯溶液与1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的质量比为1:1-2；
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六环和4N的稀盐酸，然后室温下搅拌反应6-8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌25-35分钟，冷却至0℃静置5-7小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品。
本发明的优点如下：
1.本发明采用环戊二甲酸酐为原料，通过与单保护的肼反应后，在进行还原和水解制备到产物，大大提高了反应的选择性，同时收率和产品质量也有较明显的提高，有效的控制了产品的成本。
2.本发明采用了一条全新的合成路线，可以避免形成二酰肼和偶联副产物，有效的提高了原料的利用率和总收率。
3.本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，在降低成本的同时提高了产品的竞争力。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和DMF(1400g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(158.4g，1.2mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品228.7g，收率约90.0％，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(1500g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(508g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)191.3g，收率约84.6％，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：1.35-1.63(17H，m)，2.62-2.80(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:255(M+H)。
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1800g)和4N的稀盐酸(1350g)，然后室温下搅拌反应8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体147.3g，收率约90.6％。
1H NMR(D2O，500MHz)δ：1.37-1.65(8H，m)，2.60-2.84(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:127(M-HCl+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和DMF(700g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(132g，1.0mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品203.6g，收率约80.2％，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和DMF(1000g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(145.2g，1.1mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品209.1g，收率约82.3％，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(510g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(254g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)162.6g，收率约71.9％，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：1.35-1.63(17H，m)，2.62-2.80(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:255(M+H)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(1000g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(380g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应15小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)180.7g，收率约80.0％，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1H NMR(d-DMSO，500MHz)δ：1.35-1.63(17H，m)，2.62-2.80(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:255(M+H)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(910g)和4N的稀盐酸(680g)，然后室温下搅拌反应6小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体135.2g，收率约83.2％。
1H NMR(D2O，500MHz)δ：1.37-1.65(8H，m)，2.60-2.84(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:127(M-HCl+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1000g)和4N的稀盐酸(850g)，然后室温下搅拌反应7小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体138.9g，收率约85.5％。
1H NMR(D2O，500MHz)δ：1.37-1.65(8H，m)，2.60-2.84(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:127(M-HCl+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1500g)和4N的稀盐酸(1200g)，然后室温下搅拌反应7小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体142.1g，收率约87.4％。
1H NMR(D2O，500MHz)δ：1.37-1.65(8H，m)，2.60-2.84(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:127(M-HCl+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得：
具体包括如下反应步骤：
A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中，按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF，搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌35-35分钟，过滤收集析出的固体，为1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14；
B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备
在反应器中按照1:2-6的质量比加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯，搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液，滴加时间控制在3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
所述红铝的甲苯溶液与1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的质量比为1:1-2；
C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备
在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六环和4N的稀盐酸，然后室温下搅拌反应6-8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌25-35分钟，冷却至0℃静置5-7小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810058008.1A CN108084080A (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810058008.1A CN108084080A (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108084080A true CN108084080A (zh) | 2018-05-29 |
Family
ID=62182733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810058008.1A Pending CN108084080A (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108084080A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110372568A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
| CN102584677A (zh) * | 2012-02-07 | 2012-07-18 | 安徽金鼎医药有限公司 | 一种格列齐特的制备方法 |
| WO2012170792A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Atazanavir metabolite derivatives |
| CN104540508A (zh) * | 2012-08-16 | 2015-04-22 | 西佳技术公司 | 制备特考韦瑞的方法 |
-
2018
- 2018-01-22 CN CN201810058008.1A patent/CN108084080A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101235011A (zh) * | 2008-03-11 | 2008-08-06 | 浙江大学 | N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺及其制备方法 |
| WO2012170792A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Atazanavir metabolite derivatives |
| CN102584677A (zh) * | 2012-02-07 | 2012-07-18 | 安徽金鼎医药有限公司 | 一种格列齐特的制备方法 |
| CN104540508A (zh) * | 2012-08-16 | 2015-04-22 | 西佳技术公司 | 制备特考韦瑞的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EVA TORRES ET AL.: "Azapropellanes with Anti-Influenza A Virus Activity", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110372568A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-10-25 | 山东海佑福瑞达制药有限公司 | 一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07224064A (ja) | ネビラピンの製造方法 | |
| CN113135971A (zh) | 一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途 | |
| CN108084080A (zh) | 一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法 | |
| JP2001322979A (ja) | ３−ブロモキノリンの製造法 | |
| US6559319B2 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| CN108164423A (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN111018833B (zh) | 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 | |
| JPS5925779B2 (ja) | 立体異性脂環ジアミンの異性化法 | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| US3397231A (en) | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline | |
| EP4013416A1 (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-2-carboxylates and 4-aminoquinoline compounds therefrom | |
| CN106831536B (zh) | 一种格列齐特合成工艺的制备方法 | |
| CN107698589B (zh) | 一种阿德呋啉的制备方法 | |
| CN112079772A (zh) | 一种4-三氟甲基烟酸中氨化反应的方法 | |
| CN110590576A (zh) | 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法 | |
| CN117164586B (zh) | 一种螺环双胺的制备方法 | |
| CN111233857B (zh) | 一种连续化生产培西达替尼的合成方法 | |
| CN114773316B (zh) | 2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚-1,3-二酮的制备方法 | |
| CN106866494A (zh) | 一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法 | |
| CN111072543B (zh) | 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用 | |
| EP4227297A1 (en) | Process for preparing diphenylureido-dihalokynurenic acids and tosylate addition salts thereof | |
| CN112521347A (zh) | 一锅法制备盐酸普莫卡因的方法 | |
| JPH01160969A (ja) | ２−置換イミダゾールの分離法 | |
| JP3545807B2 (ja) | ３，３’−ジフェニル−４，４’−ジヒドロキシビフェニルの製造方法 | |
| CN116621813A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180529 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |