JPH07224064A - ネビラピンの製造方法 - Google Patents
ネビラピンの製造方法Info
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- JPH07224064A JPH07224064A JP7039309A JP3930995A JPH07224064A JP H07224064 A JPH07224064 A JP H07224064A JP 7039309 A JP7039309 A JP 7039309A JP 3930995 A JP3930995 A JP 3930995A JP H07224064 A JPH07224064 A JP H07224064A
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- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 反応に必要なシクロプロピルアミンの量を減
らすことを可能にし且つ副生成物の生成を抑えた、ネビ
ラピンの製造方法を提供すること。 【構成】 ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル
−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドをシク
ロプロピルアミンと反応させ、次いで該反応生成物を閉
環することによるネビラピン 【化１】 の製造方法であって、該シクロプロピルアミンとの反応
を周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は水酸化
物の存在下に行うことを特徴とする製造方法。
らすことを可能にし且つ副生成物の生成を抑えた、ネビ
ラピンの製造方法を提供すること。 【構成】 ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル
−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドをシク
ロプロピルアミンと反応させ、次いで該反応生成物を閉
環することによるネビラピン 【化１】 の製造方法であって、該シクロプロピルアミンとの反応
を周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は水酸化
物の存在下に行うことを特徴とする製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ウイルス抑制剤である
ネビラピン（化学名：11−シクロプロピル−5, 11 −ジ
ヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2',
3'−ｅ〕〔1,４〕ジアゼピン−６−オン）（１）
ネビラピン（化学名：11−シクロプロピル−5, 11 −ジ
ヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2',
3'−ｅ〕〔1,４〕ジアゼピン−６−オン）（１）
【化４】 を製造するための改良された製造方法に関する。
【０００２】ネビラピンは、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の
非ヌクレオチド阻害剤である。
非ヌクレオチド阻害剤である。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】塩化２
−クロロ−３−ピリジンカルボニル（２）を３−アミノ
−２−クロロ−４−メチルピリジン（３）と反応させる
ネビラピンの製造方法は、先行技術より知られている
〔K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem. 34: 2231 (19
91) 及びM.H. Norman, D.J. Minick and G.E. Martin,
J. Heterocyclic Chem. 30: 771 (1993)〕。
−クロロ−３−ピリジンカルボニル（２）を３−アミノ
−２−クロロ−４−メチルピリジン（３）と反応させる
ネビラピンの製造方法は、先行技術より知られている
〔K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem. 34: 2231 (19
91) 及びM.H. Norman, D.J. Minick and G.E. Martin,
J. Heterocyclic Chem. 30: 771 (1993)〕。
【０００４】
【化５】
【０００５】アシル化剤（２）は、２−クロロ−３−ピ
リジンカルボン酸を塩化チオニルとと反応させることに
よって形成される。（２）の（３）との反応は、２−ク
ロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）を生成し、こ
れはシクロプロピルアミンと反応してＮ−（２−クロロ
−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプロピル
アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（５）を与え
る。最後の段階は、ネビラピン（１）を生成するための
閉環であり、それは（５）を水素化ナトリウムで処理す
ると起こる。
リジンカルボン酸を塩化チオニルとと反応させることに
よって形成される。（２）の（３）との反応は、２−ク
ロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）を生成し、こ
れはシクロプロピルアミンと反応してＮ−（２−クロロ
−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプロピル
アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（５）を与え
る。最後の段階は、ネビラピン（１）を生成するための
閉環であり、それは（５）を水素化ナトリウムで処理す
ると起こる。
【０００６】この先行技術の方法の欠点は、特に、Ｎ−
（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シ
クロプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
（５）の製造に大過剰のシクロプロピルアミン（約400
モル％）を使用しなければならないこと、及び、化合物
６のような望ましくない副生成物がこの反応において生
じることである。
（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シ
クロプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
（５）の製造に大過剰のシクロプロピルアミン（約400
モル％）を使用しなければならないこと、及び、化合物
６のような望ましくない副生成物がこの反応において生
じることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、比較的
高価なシクロプロピルアミンのこの大過剰が、もしこの
反応が、周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は
水酸化物の存在下に行われるならば、減少できることが
見いだされた。好ましくは、アルカリ土類金属または亜
鉛の酸化物又は水酸化物が使用され、酸化カルシウム
（ＣａＯ）が特に好ましい。２−クロロ−Ｎ−（２−ク
ロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカル
ボキサミド（４）をＮ−（２−クロロ−４−メチル−３
−ピリジル）−２−（シクロプピルアミノ）−３−ピリ
ジンカルボキサミド（５）へと変換するとき、化合物４
の１モル当たり0.5 乃至2.5 モルの酸化カルシウムを加
えることによって、化合物４の１モル当たりに使用する
シクロプロピルアミンの量を２乃至2.5 モルへと減らす
ことができる。更には、この反応では不純物や副生成物
が少ない。加えて、ネビラピンを生成するための次の閉
環段階において、水素化ナトリウムの必要量が10％少な
くなる。
高価なシクロプロピルアミンのこの大過剰が、もしこの
反応が、周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は
水酸化物の存在下に行われるならば、減少できることが
見いだされた。好ましくは、アルカリ土類金属または亜
鉛の酸化物又は水酸化物が使用され、酸化カルシウム
（ＣａＯ）が特に好ましい。２−クロロ−Ｎ−（２−ク
ロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカル
ボキサミド（４）をＮ−（２−クロロ−４−メチル−３
−ピリジル）−２−（シクロプピルアミノ）−３−ピリ
ジンカルボキサミド（５）へと変換するとき、化合物４
の１モル当たり0.5 乃至2.5 モルの酸化カルシウムを加
えることによって、化合物４の１モル当たりに使用する
シクロプロピルアミンの量を２乃至2.5 モルへと減らす
ことができる。更には、この反応では不純物や副生成物
が少ない。加えて、ネビラピンを生成するための次の閉
環段階において、水素化ナトリウムの必要量が10％少な
くなる。
【０００８】本発明の方法の更なる利点は、蒸留によっ
て溶媒が回収でき新たな反応経路にのために使用できる
ことである。反応溶媒としてジグリム（ジエチレングリ
コールジメチルエーテル）を用いた場合、上記の蒸留物
は約90モル％のシクロプロピルアミンを含有し、これ
は、蒸留物を次回の製造のための溶媒として再使用する
ならば、シクロプロピルアミンの節約をもたらす。この
反応は、更には、生成物の品質を低下させることなしに
産業的に大規模に行うことができる。
て溶媒が回収でき新たな反応経路にのために使用できる
ことである。反応溶媒としてジグリム（ジエチレングリ
コールジメチルエーテル）を用いた場合、上記の蒸留物
は約90モル％のシクロプロピルアミンを含有し、これ
は、蒸留物を次回の製造のための溶媒として再使用する
ならば、シクロプロピルアミンの節約をもたらす。この
反応は、更には、生成物の品質を低下させることなしに
産業的に大規模に行うことができる。
【０００９】例えば冷媒の供給が不足したときに起こる
ように該反応がもはや制御されていない場合には、該改
良した方法には更なる技術的利点がある。すなわち、40
0 モル％のシクロプロピルアミンが使用されていると
き、反応容器内の圧力は、28〜30バールに上昇し得る
が、250 モル％が使用されているときには僅かに８〜９
バールまで上昇するだけである。これは、装置に必要な
耐圧性が、従来に較べてはるかに低くて済むことを意味
する。
ように該反応がもはや制御されていない場合には、該改
良した方法には更なる技術的利点がある。すなわち、40
0 モル％のシクロプロピルアミンが使用されていると
き、反応容器内の圧力は、28〜30バールに上昇し得る
が、250 モル％が使用されているときには僅かに８〜９
バールまで上昇するだけである。これは、装置に必要な
耐圧性が、従来に較べてはるかに低くて済むことを意味
する。
【００１０】もしも最初の30分間に化合物４の量に対し
て100 〜150 モル％のシクロプロピルアミンが反応にか
けられ、その後に残りのシクロプロピルアミンが加えら
れる場合には、更なる利点が達成され得る。この場合に
は、６バールまでの圧力において使用するのに適してい
るDIN 28136 に従って攪拌装置を使用することが可能で
ある（実施例３）。
て100 〜150 モル％のシクロプロピルアミンが反応にか
けられ、その後に残りのシクロプロピルアミンが加えら
れる場合には、更なる利点が達成され得る。この場合に
は、６バールまでの圧力において使用するのに適してい
るDIN 28136 に従って攪拌装置を使用することが可能で
ある（実施例３）。
【００１１】Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリ
ジル）−２−（シクロプロピルアミン）−３−ピリジン
カルボキサミド（５）の製造、及び11−シクロプロピル
−5,11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−
〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1,4〕−ジアゼピン−６−
オン（１）を生成させるための閉環は、例えば、次のよ
うに産業的に大規模に行うことができる。
ジル）−２−（シクロプロピルアミン）−３−ピリジン
カルボキサミド（５）の製造、及び11−シクロプロピル
−5,11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−
〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1,4〕−ジアゼピン−６−
オン（１）を生成させるための閉環は、例えば、次のよ
うに産業的に大規模に行うことができる。
【００１２】不活性な溶媒好ましくはジグリム（ジエチ
レングリコールジメチルエーテル）中の、２−クロロ−
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−
ピリジンカルボキサミド（４）、周期表のIIａ族又はII
ｂ族の元素の酸化物好ましくは酸化カルシウム、及びシ
クロプロピルアミン（100 ：100 ：250 モル％）の混合
物が、ＶＡ鋼でてきたオートクレーブ中において５乃至
８時間、好ましくは６乃至７時間にわたって、130 乃至
150 ℃の温度、好ましくは135 乃至145 ℃まで加熱され
る。
レングリコールジメチルエーテル）中の、２−クロロ−
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−
ピリジンカルボキサミド（４）、周期表のIIａ族又はII
ｂ族の元素の酸化物好ましくは酸化カルシウム、及びシ
クロプロピルアミン（100 ：100 ：250 モル％）の混合
物が、ＶＡ鋼でてきたオートクレーブ中において５乃至
８時間、好ましくは６乃至７時間にわたって、130 乃至
150 ℃の温度、好ましくは135 乃至145 ℃まで加熱され
る。
【００１３】次いでこの反応混合物を40℃より低い温
度、好ましくは20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過
する。フィルターケーキを、ジアルキルエーテル好まし
くはジグリムのような適当な不活性な溶媒で洗浄する。
合わせた濾液を濃縮し、次いで不活性な溶媒、好ましく
はジグリムで希釈する。得られた溶液を、120 乃至150
℃、好ましくは130 ℃の温度にて、塩基の懸濁液又は溶
液、好ましくは不活性な溶媒（好ましくはジグリム）中
の水素化ナトリウムの60％懸濁液に加える。この反応混
合物を次いで、120 乃至150 ℃、好ましくは130 乃至14
0 ℃の温度にて0.5 乃至1.5 時間、好ましくは0.5 乃至
1.0 時間攪拌する。反応混合物及び該反応混合物中の揮
発性成分を、できる限り多く溜去する。残った残渣を、
次いで20乃至90℃好ましくは50乃至80℃にて注意深く加
水分解する。約25℃の温度にまで冷却したのち、この加
水分解された残渣を不活性な溶媒（例えば炭化水素、好
ましくはシクロヘキサン）及び有機酸（好ましくは氷酢
酸）と混合し0.5 乃至1.5 時間、好ましくは１時間、５
乃至50℃、好ましくは10乃至25℃の温度にて、攪拌す
る。得られる懸濁液を、次いで遠心し、遠心された材料
をジアルキルエーテル又は炭化水素（好ましくはメチル
−tert−ブチルエーテル）のような不活性な溶媒で、次
に水で、そして最後はアルコール、好ましくはエタノー
ルで洗浄する。
度、好ましくは20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過
する。フィルターケーキを、ジアルキルエーテル好まし
くはジグリムのような適当な不活性な溶媒で洗浄する。
合わせた濾液を濃縮し、次いで不活性な溶媒、好ましく
はジグリムで希釈する。得られた溶液を、120 乃至150
℃、好ましくは130 ℃の温度にて、塩基の懸濁液又は溶
液、好ましくは不活性な溶媒（好ましくはジグリム）中
の水素化ナトリウムの60％懸濁液に加える。この反応混
合物を次いで、120 乃至150 ℃、好ましくは130 乃至14
0 ℃の温度にて0.5 乃至1.5 時間、好ましくは0.5 乃至
1.0 時間攪拌する。反応混合物及び該反応混合物中の揮
発性成分を、できる限り多く溜去する。残った残渣を、
次いで20乃至90℃好ましくは50乃至80℃にて注意深く加
水分解する。約25℃の温度にまで冷却したのち、この加
水分解された残渣を不活性な溶媒（例えば炭化水素、好
ましくはシクロヘキサン）及び有機酸（好ましくは氷酢
酸）と混合し0.5 乃至1.5 時間、好ましくは１時間、５
乃至50℃、好ましくは10乃至25℃の温度にて、攪拌す
る。得られる懸濁液を、次いで遠心し、遠心された材料
をジアルキルエーテル又は炭化水素（好ましくはメチル
−tert−ブチルエーテル）のような不活性な溶媒で、次
に水で、そして最後はアルコール、好ましくはエタノー
ルで洗浄する。
【００１４】以下の実施例は、本発明を説明するための
ものであり、本発明を限定するものと解釈してはならな
い。
ものであり、本発明を限定するものと解釈してはならな
い。
【００１５】
〔実施例１〕117.5 ｋｇの２−クロロ−Ｎ−（２−クロ
ロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボ
キサミド（４）、23.3ｋｇの酸化カルシウム及び59.4ｋ
ｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：１：2.5 ）
を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、235 Ｌの
ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）
中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間加熱した。
この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそ
して濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌのジグリムで
洗浄した。濾液を合わせ、そして最初に200 Ｌの溶媒を
溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希
釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の
60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分
かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを
更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130 乃至140
℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大
部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470
Ｌの水と注意深く混合した。約25℃の温度まで冷却した
後、反応混合物に235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの
氷酢酸とを加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度
にて約１時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心
された材料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチル
エーテル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエ
タノールで洗浄した。この方法により、乾燥後、92.5ｋ
ｇ（理論量の83.5％）の11−シクロプロピル−5, 11 −
ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：
2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピ
ン）が単離された。
ロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボ
キサミド（４）、23.3ｋｇの酸化カルシウム及び59.4ｋ
ｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：１：2.5 ）
を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、235 Ｌの
ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）
中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間加熱した。
この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそ
して濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌのジグリムで
洗浄した。濾液を合わせ、そして最初に200 Ｌの溶媒を
溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希
釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の
60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分
かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを
更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130 乃至140
℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大
部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470
Ｌの水と注意深く混合した。約25℃の温度まで冷却した
後、反応混合物に235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの
氷酢酸とを加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度
にて約１時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心
された材料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチル
エーテル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエ
タノールで洗浄した。この方法により、乾燥後、92.5ｋ
ｇ（理論量の83.5％）の11−シクロプロピル−5, 11 −
ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：
2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピ
ン）が単離された。
【００１６】〔実施例２〕117.5 ｋｇの２−クロロ−Ｎ
−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピ
リジンカルボキサミド（４）、46.7ｋｇの酸化カルシウ
ム及び47.5ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：
２：２）を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、
235 Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエー
テル）中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間の間
加熱した。この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度ま
で冷却しそして濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌの
ジグリムで洗浄した。濾液を合わせ、約188 Ｌの溶媒を
溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希
釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の
60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分
かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを
更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130乃至140
℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大
部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470.
0 Ｌの水と注意深く混合した。反応混合物を約25℃まで
冷却し、235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの氷酢酸と
を加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度にて約１
時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心された材
料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチルエーテ
ル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエタノー
ルで洗浄した。この方法により、乾燥後、90.6ｋｇ（理
論量の81.7％）の11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒド
ロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−
ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）が単
離された。
−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピ
リジンカルボキサミド（４）、46.7ｋｇの酸化カルシウ
ム及び47.5ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：
２：２）を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、
235 Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエー
テル）中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間の間
加熱した。この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度ま
で冷却しそして濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌの
ジグリムで洗浄した。濾液を合わせ、約188 Ｌの溶媒を
溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希
釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の
60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分
かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを
更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130乃至140
℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大
部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470.
0 Ｌの水と注意深く混合した。反応混合物を約25℃まで
冷却し、235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの氷酢酸と
を加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度にて約１
時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心された材
料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチルエーテ
ル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエタノー
ルで洗浄した。この方法により、乾燥後、90.6ｋｇ（理
論量の81.7％）の11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒド
ロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−
ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）が単
離された。
【００１７】〔実施例３〕287.2 ｋｇの２−クロロ−Ｎ
−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピ
リジンカルボキサミド（４）、57.0ｋｇの酸化カルシウ
ム及び87.1ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：
１：1.5 ）を、1200ＬのＶＡ攪拌装置中において、574
Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル）中、135 乃至145 ℃の温度に、約30分間加熱した。
これは1.2 〜1.5 バールの圧力を生じ、そして出発原料
（４）の約50％が反応した。この混合物に、約30分かけ
て、135 〜145 ℃にて、更なる58.1ｋｇのシクロプロピ
ルアミンを加えると、3.0 〜3.5 バールの圧力を生じ、
出発原料（４）の更に25％が反応した。この混合物を、
５乃至６時間135 〜145 ℃の温度に維持した。この反応
混合物を、次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾
過した。フィルターケーキを144 Ｌのジグリムで洗浄し
た。濾液を合わせ、400 Ｌの溶媒を溜去した。次いで残
渣を更なる287Ｌのジグリムで希釈した。得られた希釈
溶液を、862 Ｌのジグリム中の60％水素化ナトリウム11
0 ｋｇの懸濁液に、20乃至40分かけて加え、130 ℃まで
加熱した。貯蔵容器と導管とを更なる144 Ｌのジグリム
で濯ぎ、混合物を130 乃至140 ℃の温度にて更に30乃至
60分間攪拌した。ジグリムの大部分を、次いで溜去し
た。最後に、残った残渣を、1150Ｌの水と注意深く混合
した。反応混合物を約25℃まで冷却し、575 Ｌのシクロ
ヘキサンと147 Ｌの氷酢酸とを加えた。次いで混合物
を、10乃至25℃の温度にて約１時間攪拌した。得られた
懸濁液を遠心し、遠心された材料を、次いで575 Ｌのメ
チル−tert−ブチルエーテル、次いで862 Ｌの水そして
最後に575 Ｌのエタノールで洗浄した。この方法によ
り、乾燥後、225 ｋｇ（理論量の83.0％）の11−シクロ
プロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピ
リド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６
−オン（ネビラピン）が得られた。
−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピ
リジンカルボキサミド（４）、57.0ｋｇの酸化カルシウ
ム及び87.1ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：
１：1.5 ）を、1200ＬのＶＡ攪拌装置中において、574
Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル）中、135 乃至145 ℃の温度に、約30分間加熱した。
これは1.2 〜1.5 バールの圧力を生じ、そして出発原料
（４）の約50％が反応した。この混合物に、約30分かけ
て、135 〜145 ℃にて、更なる58.1ｋｇのシクロプロピ
ルアミンを加えると、3.0 〜3.5 バールの圧力を生じ、
出発原料（４）の更に25％が反応した。この混合物を、
５乃至６時間135 〜145 ℃の温度に維持した。この反応
混合物を、次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾
過した。フィルターケーキを144 Ｌのジグリムで洗浄し
た。濾液を合わせ、400 Ｌの溶媒を溜去した。次いで残
渣を更なる287Ｌのジグリムで希釈した。得られた希釈
溶液を、862 Ｌのジグリム中の60％水素化ナトリウム11
0 ｋｇの懸濁液に、20乃至40分かけて加え、130 ℃まで
加熱した。貯蔵容器と導管とを更なる144 Ｌのジグリム
で濯ぎ、混合物を130 乃至140 ℃の温度にて更に30乃至
60分間攪拌した。ジグリムの大部分を、次いで溜去し
た。最後に、残った残渣を、1150Ｌの水と注意深く混合
した。反応混合物を約25℃まで冷却し、575 Ｌのシクロ
ヘキサンと147 Ｌの氷酢酸とを加えた。次いで混合物
を、10乃至25℃の温度にて約１時間攪拌した。得られた
懸濁液を遠心し、遠心された材料を、次いで575 Ｌのメ
チル−tert−ブチルエーテル、次いで862 Ｌの水そして
最後に575 Ｌのエタノールで洗浄した。この方法によ
り、乾燥後、225 ｋｇ（理論量の83.0％）の11−シクロ
プロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピ
リド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６
−オン（ネビラピン）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルブレヒト、クリストマン ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン、イン デア デルヴィ ーゼ 33
Claims (14)
- 【請求項１】２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドをシ
クロプロピルアミンと反応させ、次いで該反応生成物を
閉環することによるネビラピン 【化１】 の製造方法であって、該シクロプロピルアミンとの反応
を周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は水酸化
物の存在下に行うことを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】該元素の酸化物又は水酸化物が、アルカリ
土類金属又は亜鉛の酸化物又は水酸化物である、請求項
１の製造方法。 - 【請求項３】該元素の酸化物又は水酸化物が酸化カルシ
ウムである、請求項１の製造方法。 - 【請求項４】２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドを、
この１モル当たり0.5 乃至2.5 モルの比率の酸化カルシ
ウムの存在下に、不活性な溶媒中において、シクロプロ
ピルアミンと共に130 乃至150 ℃の温度に５乃至８時間
加熱し、該反応混合物を次いで40℃より下の温度まで冷
却して濾過し、フィルターケーキを不活性な溶媒で洗浄
し、濾液を合わせて濃縮し、残渣を不活性な溶媒で希釈
し、該溶液を、不活性な溶媒中の塩基の溶液又は混合液
に加え、120 乃至150 ℃に加熱し、該反応混合物を次い
で120 乃至150℃の温度に30乃至90分間維持し、該反応
混合物を次いで溜去し、残渣を20乃至90℃の温度にて加
水分解し、該加水分解残渣を冷却し、そして不活性な溶
媒及び有機酸と混合し、該混合物を５乃至50℃にて30乃
至90分間攪拌し、懸濁物として存在している反応性生物
を分離して不活性な溶媒、水そしてアルコールで順次洗
浄してネビラピンを得ることを特徴とする、請求項３の
製造方法。 - 【請求項５】２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドを、
この１モル当たり１乃至２モルの比率の酸化カルシウム
の存在下に、ジグリム中において、シクロプロピルアミ
ンと共に135 乃至145 ℃の温度に６乃至７時間加熱し、
該反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却して濾
過し、フィルターケーキをジグリムで洗浄し、濾液を合
わせて濃縮し、残渣をジグリムで希釈し、該溶液を、ジ
グリム中の水素化ナトリウムの溶液又は混合液に加え、
130 乃至140 ℃に加熱し、該反応混合物を次いで130 乃
至140 ℃の温度に30乃至90分間維持し、該反応混合物を
次いで溜去し、残渣を50乃至80℃の温度にて加水分解
し、該加水分解残渣を約25℃に冷却し、そして不活性な
溶媒及び有機酸と混合し、該混合物を10乃至25℃にて30
乃至90分間攪拌し、懸濁物として存在している反応性生
物を分離して不活性な溶媒、水そしてアルコールで順次
洗浄してネビラピンを得ることを特徴とする、請求項３
の製造方法。 - 【請求項６】最初に該シクロプロピルアミンの一部のみ
を反応混合物中に加えて反応させ、反応の途中において
該シクロプロピルアミンの残りを加えることを特徴とす
る、請求項１乃至５の製造方法。 - 【請求項７】該最初に反応混合物中に加える該シクロプ
ロピルアミンの該一部が、２−クロロ−Ｎ−（２−クロ
ロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボ
キサミドの１モル当たり2.5 モルのシクロプロピルアミ
ン総量のうちの１乃至1.5 モルである、請求項６の製造
方法。 - 【請求項８】アミノ化反応の工程の後に反応溶媒を溜去
して該溶媒をリサイクルさせることを特徴とする、請求
項１乃至７の製造方法。 - 【請求項９】不活性な溶媒中、次式 【化２】 の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピ
リジル）−３−ピリジンカルボキサミドをシクロプロピ
ルアミンと反応させることよる、次式 【化３】 のＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２
−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサ
ミドを製造する方法であって、該反応を周期表のIIａ族
又はIIｂ族の元素の酸化物又は水酸化物の存在下に行う
ことを特徴とする方法。 - 【請求項１０】該元素の酸化物又は水酸化物が、アルカ
リ土類金属又は亜鉛の酸化物又は水酸化物である、請求
項９の方法。 - 【請求項１１】該元素の酸化物又は水酸化物が酸化カル
シウムである、請求項１０の方法。 - 【請求項１２】用いる酸化カルシウムの量が２−クロロ
−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３
−ピリジンカルボキサミドの１モル当たり0.5 乃至2.5
モルである、請求項１１の方法。 - 【請求項１３】該不活性な溶媒がジグリムである、請求
項９乃至１２のいずれかの方法。 - 【請求項１４】該反応が130 乃至150 ℃の温度にて行わ
れるものでる、請求項９乃至１３のいずれかの方法。
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